Darunavir Tillomed 600 mg Filmtabletten – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Darunavir Tillomed 400 mg, Filmtabletten Darunavir Tillomed 800 mg, Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Darunavir Tillomed 400 mg, Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 400 mg Darunavir.

Darunavir Tillomed 800 mg, Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 800 mg Darunavir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Darunavir Tillomed 400 mg, Filmtabletten Beigefarbene, oval geformte, bikonvexe Tablette, mit Prägung „D“ auf der einen Seite und „400“ auf der anderen Seite.

Darunavir Tillomed 800 mg, Filmtabletten Braune, oval geformte, bikonvexe Tablette, mit Prägung „D“ auf der einen Seite und „800“ auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Darunavir Tillomed zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1).

Darunavir Tillomed zusammen mit Cobicistat eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) bei erwachsenen und jugendlichen (ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg) Patienten (siehe Abschnitt 4.2).

Darunavir Tillomed 400 mg und 800 mg Tabletten können zur Erreichung der geeigneten Dosis zur Therapie der HIV-1-Infektion bei Erwachsenen und bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht angewendet werden, die: • antiretroviral nicht vorbehandelt (ART-naïv) sind (siehe Abschnitt 4.2). • ART-vorbehandelt sind und keine Darunavir-Resistenz-assoziierte Mutationen (DRV-RAMs) und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 × 106 Zellen/l besitzen. Die Entscheidung für einen Therapiebeginn mit Darunavir Tillomed bei solchen ART-vorbehandelten Patienten, und zum Einsatz von Darunavir Tillomed sollte auf Basis der Daten einer Genotypisierung getroffen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.4 und 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen

2 erfahren ist. Nach Beginn der Therapie mit Darunavir Tillomed sollten die Patienten angewiesen werden, nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt die Dosierung oder die Darreichungsform zu ändern oder die Therapie abzubrechen.

Das Interaktionsprofil von Darunavir hängt davon ab, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker verwendet wird. Daher können für Darunavir unterschiedliche Kontraindikationen und Empfehlungen zur Begleitmedikation vorliegen, je nachdem, ob der Wirkstoff mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Dosierung Darunavir Tillomed ist stets oral zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anzuwenden. Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir ist daher entsprechend entweder die Fachinformation von Cobicistat oder die von Ritonavir zu beachten. Cobicistat ist nicht für das zweimal tägliche Therapieregime oder die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahre oder mit einem Körpergewicht von unter 40 kg indiziert.

Darunavir könnte auch als Suspension zum Einnehmen für die Anwendung bei Patienten, die die Darunavir-Tabletten nicht schlucken können, verfügbar sein.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) erwachsene Patienten Die empfohlene Dosierung ist 800 mg einmal täglich mit Cobicistat 150 mg einmal täglich oder Ritonavir 100 mg einmal täglich mit dem Essen. Darunavir Tillomed 400 mg und 800 mg kann angewendet werden, um die Dosis von einmal täglich 800 mg zu erreichen.

ART-vorbehandelte erwachsene Patienten Die empfohlene Dosierung ist wie folgt: • Für ART-vorbehandelte Patienten ohne Virusmutationen, die mit Darunavir-Resistenz-assoziiert sind (DRV-RAMs)* mit < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+- Zellzahl von ≥ 100 × 106 Zellen/l (siehe Abschnitt 4.1) kann eine Dosierung von 800 mg einmal täglich mit Cobicistat 150 mg einmal täglich oder Ritonavir 100 mg einmal täglich zusammen mit dem Essen angewendet werden. Darunavir Tillomed 400 mg und 800 mg kann angewendet werden, um die Dosis von einmal täglich 800 mg zu erreichen. • Für jeden anderen ART-vorbehandelten Patienten oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, beträgt die empfohlene Dosierung 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit Essen. Siehe Fachinformation von Darunavir Tillomed 600 mg Filmtabletten. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht) Die empfohlene Dosierung ist 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich mit dem Essen oder 800 mg einmal täglich mit Cobicistat 150 mg einmal täglich zu einer Mahlzeit (bei jugendlichen Patienten ab 12 Jahren). Darunavir Tillomed 400 mg und 800 mg Tabletten können verwendet werden, um die einmal tägliche 800-mg-Therapie zu erstellen. Die Dosis von Cobicistat, die mit Darunavir bei Kindern unter 18 Jahren angewendet werden soll, ist nicht untersucht worden.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht) Die Dosis von Cobicistat, die mit Darunavir Tillomed bei Kindern unter 18 Jahren angewendet werden soll, ist nicht untersucht worden.

Die empfohlene Dosierung ist wie folgt: • Für ART-vorbehandelte Patienten ohne DRV-RAMs* und mit < 100.000 HIV-1-RNA- Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥ 100 × 106 Zellen/l (siehe Abschnitt 4.1) kann eine Dosierung von 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich zusammen mit dem Essen oder 800 mg einmal täglich mit Cobicistat 150 mg einmal täglich zu einer

3  Mahlzeit (bei jugendlichen Patienten ab 12 Jahren) angewendet werden. Darunavir Tillomed 400 mg und 800 mg Filmtabletten können angewendet werden, um die Dosis von einmal täglich 800 mg zu erreichen. Die Dosis von Cobicistat, die zusammen mit Darunvir bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden soll, wurde noch nicht untersucht. • Für jeden anderen ART-vorbehandelten Patienten oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, wird die empfohlene Dosierung in der Fachinformation von Darunavir Tillomed 600 mg Filmtabletten beschrieben. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Hinweis bei ausgelassenen Dosen Falls eine einmal täglich eingenommene Dosis Darunavir und/oder Cobicistat oder Ritonavir vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir Tillomed und Cobicistat oder Ritonavir zusammen mit dem Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen.

Diese Empfehlung basiert auf der Halbwertszeit von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von Cobicistat oder Ritonavir und dem empfohlenen Dosierungsintervall von ca. 24 Stunden.

Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels erbricht, sollte so bald wie möglich eine weitere Dosis von Darunavir Tillomed mit Cobicistat oder Ritonavir zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Wenn ein Patient mehr als 4 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels erbricht, muss der Patient bis zum nächsten planmäßigen Zeitpunkt keine weitere Dosis von Darunavir Tillomed mit Cobicistat oder Ritonavir einnehmen.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte Darunavir in dieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörungen Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder (Child-Pugh Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht zu empfehlen, jedoch sollte Darunavir Tillomed bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Schwere Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir führen und dessen Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf Darunavir bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Nierenfunktionsstörungen Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Cobicistat nicht untersucht, daher kann für die Anwendung von Darunavir/Cobicistat bei diesen Patienten keine Empfehlung gegeben werden.

Cobicistat hemmt die tubuläre Sekretion von Kreatinin und kann zu einer mäßigen Erhöhung des Serum-Kreatinins sowie einer mäßigen Verminderung der Kreatinin-Clearance führen. Daher kann die Verwendung der Kreatinin-Clearance zur Beurteilung der renalen Eliminationsrate falsche Ergebnisse liefern. Eine Behandlung mit Cobicistat als pharmakokinetischen Verstärker von Darunavir darf folglich bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min nicht eingeleitet werden, sofern für eine gleichzeitig angewendete Substanz eine Dosisanpassung aufgrund der Kreatinin-Clearance erforderlich ist: z. B. Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxil (als Fumarat, Phosphat oder Succinat) oder Adefovirdipivoxil.

4 Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Kinder und Jugendliche Darunavir Tillomed soll bei dem folgenden pädiatrischen Patienten nicht verwendete werden: - unter 3 Jahren (wegen der Patientensicherheit, (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3), - Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg, da die Dosis für diese Kindern nicht bei einer ausreichenden Anzahl von Patienten ermittelt wurde (siehe Abschnitte 5.1).

Darunavir Tillomed, das zusammen mit Cobicistat eingenommen wird, sollte bei Kindern im Alter von 3 bis 11 Jahren mit einem Körpergewicht < 40 kg nicht angewendet werden. Die Dosis von Cobicistat bei solchen Kindern wurde nicht bestimmt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Darunavir Tillomed 400 und 800 mg Tabletten sind für diese Patientenpopulation nicht geeignet. Andere Formulierungen sind verfügbar, ART-naïve pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht) siehe Fachinformation von Darunavir Tillomed 600 mg Filmtabletten.

Schwangerschaft und postpartale Phase Während der Schwangerschaft und postpartalen Phase ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nicht notwendig. Darunavir Tillomed/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.2).

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit Darunavir Tillomed/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit Darunavir Tillomed/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Darunavir Tillomed/Ritonavir kann als Alternative erwogen werden.

Art der Anwendung

Die Patienten sollten angewiesen werden, Darunavir Tillomed mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Die gleichzeitige Anwendung mit folgenden Arzneimitteln aufgrund der erwarteten Verminderung der Plasmakonzentrationen von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat sowie eines möglichen Verlusts der Wirksamkeit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Zutreffend für Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird: - Das Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5). - Die starken CYP3A-Induktoren Rifampicin und pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung die Plasmakonzentrationen von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat vermindert, was zum Verlust der Wirksamkeit und möglicher Resistenzentwicklung führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Zutreffend für Darunavir, das mit Cobicistat geboostert, aber nicht mit Ritonavir geboostert wird:

5 - Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A- Induktion, als Darunavir, das mit Ritonavir geboostert wird. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren ist kontraindiziert, da diese die Exposition gegenüber Cobicistat und Darunavir reduzieren könnten, was zum Verlust der Wirksamkeit führen würde. Starke CYP3A- Induktoren schließen z. B. Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin ein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird, hemmt die Elimination von Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist, was zu einer erhöhten Exposition gegenüber dem gleichzeitig angewendeten Wirkstoff führt. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen, bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, kontraindiziert (zutreffend für Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird). Zu diesen Wirkstoffen zählen z. B.: • Alfuzosin • Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin • Astemizol, Terfenadin • Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.5) • Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin) • Elbasvir/Grazoprevir • Cisaprid • Dapoxetin • Domperidon • Naloxegol • Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5) • Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem Midazolam siehe Abschnitt 4.5) • Sildenafil – wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewandt, Avanafil • Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5) • Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden.

Darunavir Tillomed 400 mg oder 800 mg ist stets oral zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2). Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir ist daher entweder die Fachinformation von Cobicistat oder die von Ritonavir zu beachten.

Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Abschnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf die Darunavir-Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Cobicistat oder Ritonavir zu verändern.

Darunavir bindet überwiegend an α1-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung ist konzentrationsabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass Arzneimittel, die auch stark an α1-saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindung verdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5).

ART-vorbehandelte Patienten – einmal tägliche Dosierung Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte Darunavir Tillomed in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich nicht angewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs), ≥ 100.000 HIV-1- RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 × 106 Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2). In dieser Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als ≥ 2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen

6 als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche Darunavir Tillomed wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

Schwangerschaft Darunavir Tillomed/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt. Vorsicht ist bei Schwangeren mit Begleitmedikation, die die Darunavirexposition weiter vermindern könnte, geboten (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich im zweiten und dritten Trimenon hat nachweislich zu niedriger Darunavir-Exposition geführt, mit einer Verringerung der Cmin-Spiegel von etwa 90 % (siehe Abschnitt 5.2). Die Cobicistat-Spiegel sinken und sorgen möglicherweise nicht mehr für ausreichendes Boosting. Die wesentliche Verringerung der Darunavir-Exposition kann zu virologischem Versagen und zu einem erhöhten Risiko der Übertragung der HIV-Infektion von der Mutter auf das Kind führen. Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit Darunavir Tillomed/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit Darunavir Tillomed/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.6). Darunavir Tillomed in Verbindung mit einer niedrigen Dosis Ritonavir kann als Alternative erwogen werden.

Ältere Patienten Da zur Anwendung von Darunavir bei Patienten ab 65 Jahren nur begrenzte Informationen verfügbar sind, sollte Darunavir bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und anderen Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Schwere Hautreaktionen Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurden schwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können, bei 0,4 % der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurden selten (< 0,1 %) beschrieben; Toxische epidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach Markteinführung berichtet. Darunavir Tillomed soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.

Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Darunavir/Ritonavir plus Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. Darunavir Tillomed sollte bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.

Hepatotoxizität Es wurde über Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter Darunavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurde Hepatitis bei 0,5 % der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungen einschließlich schwerer und potenziell tödlicher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel.

7 Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit Darunavir Tillomed in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung mit Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir.

Wenn es bei Patienten, die Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir einnehmen, Hinweise auf neue oder sich verschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Patienten mit Begleiterkrankungen

Leberfunktionsstörung Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist Darunavir Tillomed bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs von ungebundenem Darunavir in der Plasmakonzentration, sollte Darunavir Tillomed bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind für Darunavir/Ritonavir keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Darunavir und Ritonavir ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Cobicistat nicht untersucht, daher kann für die Anwendung von Darunavir/Cobicistat bei diesen Patienten keine Empfehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Dies muss berücksichtigt werden, wenn Darunavir mit Cobicistat bei Patienten anwendet wird, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance herangezogen wird, um die Dosis von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln anzupassen (siehe Abschnitt 4.2 und Fachinformation von Cobicistat).

Es liegen derzeit nur unzureichende Daten darüber vor, ob die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Cobicistat im Vergleich zu Therapieregimen, die Tenofovirdisoproxil ohne Cobicistat enthalten, mit einem erhöhten Risiko für renale Nebenwirkungen einhergeht.

Bluterkranken Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit Pis behandelt wurden, wurde eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken (Hämarthros), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit Pis fortgesetzt oder wieder aufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet; der Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.

Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

8 Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Osteonekrose Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und schwere klinische Zustände oder eine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Zytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (früher bekannt als Pneumocystis carinii). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenen durchgeführt. Die Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheitsparameter indiziert sein. Zur vollständigen Information über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5.

Pharmakokinetischer Verstärker und Begleitmedikation Darunavir besitzt unterschiedliche Interaktionsprofile, abhängig davon, ob der Wirkstoff mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird: • Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A- Induktion: daher ist eine gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat und starken CYP3A-Induktoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3); eine gleichzeitige Anwendung mit schwachen bis mäßigen CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Eine gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir und Darunavir/Cobicistat mit starken CYP3A-Induktoren wie zum Beispiel Lopinavir/Ritonavir, Rifampicin und pflanzlichen Produkten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5). • Im Gegensatz zu Ritonavir besitzt Cobicistat keine induzierenden Effekte auf Enzyme oder Transportproteine (siehe Abschnitt 4.5). Wenn der pharmakokinetische Verstärker von Ritonavir zu Cobicistat gewechselt wird, ist während der ersten zwei Wochen der Behandlung mit Darunavir/Cobicistat Vorsicht geboten, besonders wenn während der Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischen Verstärker Dosierungen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln titriert oder eingestellt wurden. In diesen Fällen kann eine Dosisreduktion des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels notwendig sein.

Efavirenz in Kombination mit geboostertem Darunavir einmal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir kombiniert werden muss, sollte eine Dosierung

9 von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden. Siehe Fachinformation von Darunavir Tillomed 600 mg Filmtabletten (siehe Abschnitt 4.5).

Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Das Interaktionsprofil von Darunavir kann unterschiedlich sein, abhängig davon, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird. Die Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und anderen Arzneimitteln können daher verschieden sein, abhängig davon, ob Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4); weiterhin ist zu Beginn der Behandlung Vorsicht geboten, wenn der pharmakokinetische Verstärker von Ritonavir zu Cobicistat gewechselt wird (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die die Darunavir-Exposition beeinflussen (Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker) Darunavir und Ritonavir werden durch CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A- Aktivität induzieren, ist zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Ritonavir erhöhen könnten; dies führt zu verminderten Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe und folglich auch von Darunavir, was zum Verlust der Wirksamkeit und möglicherweise zur Resistenzentwicklung führt (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). CYP3A-Induktoren, die kontraindiziert sind, schließen Rifampicin, Johanniskraut und Lopinavir ein.

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, kann die Clearance von Darunavir und Ritonavir vermindern, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führen kann. Eine gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen und Vorsicht ist geboten; diese Wechselwirkungen sind in der nachfolgenden Wechselwirkungstabelle beschrieben (z. B. Indinavir, Azol-Antimykotika wie Clotrimazol).

Arzneimittel, die die Darunavir-Exposition beeinflussen (Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker) Darunavir und Cobicistat werden durch CYP3A metabolisiert und daher kann die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Induktoren zu einer subtherapeutischen Plasmaexposition von Darunavir führen. Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A- Induktion als Ritonavir-geboostertes Darunavir: die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit Arzneimitteln, die starke CYP3A-Induktoren sind (z. B. Johanniskraut, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit schwachen oder mäßigen CYP3A-Induktoren (z. B. Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Fluticason und Bosentan) wird nicht empfohlen (siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Es gelten die gleichen Empfehlungen für die Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren, unabhängig davon, ob Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe vorherigen Abschnitt).

Arzneimittel, die durch Ritonavir-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A und/oder CYP2D6 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können.

10 Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhte systemische Exposition mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergeht (enge therapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Arzneimitteln, die aktive Metaboliten aufweisen, die von CYP3A gebildet werden, kann zu verringerten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metaboliten führen, was möglicherweise zu einem Verlust ihrer therapeutischen Wirkung führt (siehe nachstehende Wechselwirkungen).

Die gesamte pharmakokinetische Wirkungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca. 14- fache Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Deshalb darf Darunavir nur in Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine klinische „Cocktail-Studie“, in der eine Kombination von Arzneimitteln, die über die Cytochrome CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden, eingesetzt wurde, zeigte in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9- und CYP2C19-Aktivität und eine Hemmung der CYP2D6-Aktivität, die dem niedrig dosierten Ritonavir zugeschrieben werden kann. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2D6 (z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol) metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit und Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C9 (z. B. Warfarin) und CYP2C19 (z. B. Methadon) metabolisiert werden, kann bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit vermindert oder verkürzt werden kann.

Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur in vitro untersucht, dennoch kann die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid), bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, was deren therapeutische Wirksamkeit vermindern oder verkürzen kann.

Ritonavir hemmt die Transporter P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige Anwendung mit Substraten dieser Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen führen (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Arzneimittel, die durch Cobicistat-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten In Bezug auf die Substrate von CYP3A4, CYP2D6, P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3 stimmen die Empfehlungen für Darunavir geboostert mit Ritonavir mit den Empfehlungen für Darunavir geboostert mit Cobicistat überein (siehe Kontraindikationen und oben gegebene Empfehlungen). Cobicistat 150 mg mit Darunavir 800 mg einmal täglich erhöht die pharmakokinetischen Parameter von Darunavir in einer vergleichbaren Weise wie Ritonavir (siehe Abschnitt 5.2).

Im Gegensatz zu Ritonavir, induziert Cobicistat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder UGT1A1 nicht. Für weitere Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Wechselwirkungstabelle Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Mehrere der Interaktionsstudien (die mit # in der nachfolgenden Tabelle markiert sind) wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung). Die Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel könnten

11 daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheit kann angezeigt sein.

Das Interaktionsprofil von Darunavir ist abhängig davon, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird. Die Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung von Darunavir mit anderen Arzneimitteln können daher verschieden sein, abhängig davon, ob die Substanz mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird. Keine der in der Tabelle aufgeführten Studien wurde mit Cobicistat-geboostertem Darunavir durchgeführt. Soweit nicht anders angegeben, gelten die gleichen Empfehlungen. Für weitere Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Wechselwirkungen zwischen Darunavir/Ritonavir und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet. Die Richtung des Pfeils für jeden pharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90 % Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts, wobei (↔) innerhalb, (↓) unter oder (↑) über dem 80-125 %-Wert bedeutet (nicht untersucht als ND).

In der nachfolgenden Tabelle ist der pharmakokinetische Verstärker angegeben, wenn die Empfehlungen unterschiedlich sind. Wenn die Empfehlungen für Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir oder Cobicistat identisch sind, wird der Ausdruck „geboostertes/geboostertem Darunavir“ verwendet.

Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht vollständig, weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit Darunavir angewendet wird, konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen, potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich entsprechend Änderung des geometrischen einer gleichzeitigen Behandlungsgebieten Mittels (%) Verabreichung HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren Dolutegravir Dolutegravir AUC ↓ 22 % Die gleichzeitige Anwendung Dolutegravir C24h ↓ 38 % von geboostertem Darunavir Dolutegravir Cmax ↓ 11 % und Dolutegravir ist ohne Darunavir ↔* Dosisanpassungen möglich. * Bei Kreuzstudien-Vergleichen mit historischen pharmakokinetischen Daten Raltegravir Einige klinische Studien deuten darauf Derzeit scheint der Effekt von hin, dass Raltegravir eine mäßige Raltegravir auf die Darunavir- Verringerung der Darunavir- Plasmakonzentrationen Plasmakonzentrationen hervorrufen klinisch nicht relevant zu sein. kann. Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Raltegravir ist ohne Dosisanpassungen möglich. Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NRTIs) Didanosin Didanosin AUC ↓ 9 % Die gleichzeitige Anwendung 400 mg einmal täglich Didanosin Cmin ND von geboostertem Darunavir Didanosin Cmax ↓ 16 % mit Didanosin ist ohne Darunavir AUC ↔ Dosisanpassung möglich. Darunavir Cmin ↔ Darunavir Cmax ↔ Didanosin ist auf leeren Magen einzunehmen, demnach sollte es 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme von

12  geboostertem Darunavir mit Essen eingenommen werden. Tenofovirdisoproxil Tenofovir AUC ↑ 22 % Wird Tenofovirdisoproxil mit 245 mg einmal täglich‡ Tenofovir Cmin ↑ 37 % geboostertem Darunavir Tenofovir Cmax ↑ 24 % kombiniert, so ist ggf. eine # Darunavir AUC ↑ 21 % Überwachung der # Darunavir Cmin ↑ 24 % Nierenfunktion angezeigt, # Darunavir Cmax ↑ 16 % insbesondere bei Patienten mit (↑ Tenofovir durch den Effekt des zugrunde liegenden MDR1-Transports in den Nierenerkrankungen oder Nierentubuli) systemischen Erkrankungen sowie bei Einnahme nephrotoxischer Substanzen.

Darunavir zusammen mit Cobicistat vermindert die Kreatinin-Clearance. Siehe Abschnitt 4.4, wenn die Kreatinin-Clearance zur Dosiseinstellung von Tenofovirdisoproxil herangezogen wird. Emtricitabin/Tenofovira Tenofoviralafenamid ↔ Die empfohlene Dosis lafenamid Tenofovir ↑ Emtricitabin/Tenofovir- alafenamid beträgt 200/10 mg einmal täglich bei gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem Darunavir. Abacavir Nicht untersucht. Aufgrund der Die gleichzeitige Anwendung unterschiedlichen Eliminationswege von geboostertem Darunavir Emtricitabin der anderen NRTIs (Zidovudin, mit diesen NRTIs ist ohne Emtricitabin, Stavudin und Dosisanpassungen möglich. Lamivudin Lamivudin), welche primär über die Nieren ausgeschieden werden, sowie Darunavir zusammen mit Stavudin von Abacavir, dessen Metabolisierung Cobicistat vermindert die nicht durch CYP450 vermittelt wird, Kreatinin-Clearance. Siehe Zidovudin sind keine Wechselwirkungen dieser Abschnitt 4.4, wenn die Arzneimittel mit geboostertem Kreatinin-Clearance zur Darunavir zu erwarten. Dosiseinstellung von Emtricitabin oder Lamivudin herangezogen wird. Nicht-Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTIs) Efavirenz Efavirenz AUC ↑ 21 % Bei einer Kombination von 600 mg einmal täglich Efavirenz Cmin ↑ 17 % Efavirenz und Darunavir mit Efavirenz Cmax ↑ 15 % niedrig dosiertem Ritonavir ist # Darunavir AUC ↓ 13 % ggf. eine klinische # Darunavir Cmin ↓ 31 % Überwachung im Hinblick auf # Darunavir Cmax ↓ 15 % eine mit der erhöhten (↑ Efavirenz durch CYP3A-Inhibition) Verfügbarkeit von Efavirenz (↓ Darunavir durch CYP3A- einhergehende ZNS-Toxizität Induktion) angezeigt.

Efavirenz in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn

13  Efavirenz mit Darunavir/Ritonavir kombiniert werden muss, sollte Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung mit Darunavir zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Etravirin Etravirin AUC ↓ 37 % Darunavir kann zusammen mit 100 mg zweimal täglich Etravirin Cmin ↓ 49 % niedrig dosiertem Ritonavir Etravirin Cmax ↓ 32 % und Etravirin 200 mg zweimal Darunavir AUC ↑ 15 % täglich ohne Dosis-Anpassung Darunavir Cmin ↔ angewendet werden. Darunavir Cmax ↔ Die gleichzeitige Anwendung mit Darunavir zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Nevirapin Nevirapin AUC ↑ 27 % Die gleichzeitige Anwendung 200 mg zweimal täglich Nevirapin Cmin ↑ 47 % von Darunavir und niedrig Nevirapin Cmax ↑ 18 % dosiertem Ritonavir mit # Darunavir: Die Konzentrationen Nevirapin ist ohne waren konsistent zu historischen Dosisanpassungen möglich. Daten. (↑ Nevirapin durch CYP3A- Die gleichzeitige Anwendung Inhibition) mit Darunavir zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Rilpivirin Rilpivirin AUC ↑ 130 % Die gleichzeitige Anwendung 150 mg einmal täglich Rilpivirin Cmin ↑ 178 % von geboostertem Darunavir Rilpivirin Cmax ↑ 79 % mit Rilpivirin ist ohne Darunavir AUC ↔ Dosisanpassungen möglich. Darunavir Cmin ↓ 11 % Darunavir Cmax ↔ HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - ohne gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir † Atazanavir Atazanavir AUC ↔ Die gleichzeitige Anwendung 300 mg einmal täglich Atazanavir Cmin ↑ 52 % von Darunavir und niedrig Atazanavir Cmax ↓ 11 % dosiertem Ritonavir mit # Darunavir AUC ↔ Atazanavir ist ohne # Darunavir Cmin ↔ Dosisanpassungen möglich. # Darunavir Cmax ↔ Darunavir zusammen mit Atazanavir: Vergleich von Cobicistat soll nicht in Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg Kombination mit einer anderen einmal täglich mit Atazanavir 300 mg antiretroviralen Substanz einmal täglich in Kombination mit angewendet werden, die eine Darunavir/Ritonavir 400/100 mg pharmakokinetische zweimal täglich Verstärkung durch die Darunavir: Vergleich von gleichzeitige Anwendung mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg einem CYP3A4-Inhibitor

14  zweimal täglich mit benötigt (siehe Abschnitt 4.5). Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich in Kombination mit Atazanavir 300 mg einmal täglich. Indinavir Indinavir AUC ↑ 23 % Bei kombinierter Anwendung 800 mg zweimal täglich Indinavir Cmin ↑ 125 % von Darunavir zusammen mit Indinavir Cmax ↔ niedrig dosiertem Ritonavir ist # Darunavir AUC ↑ 24 % bei Unverträglichkeit # Darunavir Cmin ↑ 44 % gegebenenfalls eine # Darunavir Cmax ↑ 11 % Dosisanpassung von Indinavir von 800 mg zweimal täglich Indinavir: Vergleich von auf 600 mg zweimal täglich Indinavir/Ritonavir 800/100 mg gerechtfertigt. zweimal täglich mit Indinavir/Darunavir/Ritonavir Darunavir zusammen mit 800/400/100 mg zweimal täglich Cobicistat soll nicht in Darunavir: Vergleich von Kombination mit einer anderen Darunavir/Ritonavir 400/100 mg antiretroviralen Substanz zweimal täglich mit angewendet werden, die eine Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in pharmakokinetische Kombination mit Indinavir 800 mg Verstärkung durch die zweimal täglich. gleichzeitige Anwendung mit einem CYP3A4-Inhibitor benötigt (siehe Abschnitt 4.5). Saquinavir # Darunavir AUC ↓ 26 % Eine kombinierte Anwendung 1.000 mg zweimal # Darunavir Cmin ↓ 42 % von Darunavir zusammen mit täglich # Darunavir Cmax ↓ 17 % niedrig dosiertem Ritonavir Saquinavir AUC ↓ 6 % und Saquinavir wird nicht Saquinavir Cmin ↓ 18 % empfohlen. Saquinavir Cmax ↓ 6 % Darunavir zusammen mit Saquinavir: Vergleich von Cobicistat soll nicht in Saquinavir/Ritonavir 1.000/100 mg Kombination mit einer anderen zweimal täglich mit antiretroviralen Substanz Saquinavir/Darunavir/Ritonavir angewendet werden, die eine 1.000/400/100 mg zweimal täglich pharmakokinetische Verstärkung durch die Darunavir: Vergleich von gleichzeitige Anwendung mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg einem CYP3A4-Inhibitor zweimal täglich mit benötigt (siehe Abschnitt 4.5). Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Saquinavir 1.000 mg zweimal täglich. HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir † Lopinavir/Ritonavir Lopinavir AUC ↑ 9 % Aufgrund der Abnahme der 400/100 mg zweimal Lopinavir Cmin ↑ 23 % Darunavir-Verfügbarkeit täglich Lopinavir Cmax ↓ 2 % (AUC) um 40 % wurden Darunavir AUC ↓ 38 %‡ entsprechende Darunavir Cmin ↓ 51 % ‡ Dosierungsempfehlungen für Lopinavir/Ritonavir Darunavir Cmax ↓ 21 %‡ die Kombination nicht 533/133,3 mg zweimal Lopinavir AUC ↔ entwickelt. täglich Lopinavir Cmin ↑ 13 % Daher ist die gemeinsame Lopinavir Cmax ↑ 11 % Anwendung von geboostertem Darunavir AUC ↓ 41 % Darunavir und dem Darunavir Cmin ↓ 55 % Kombinationspräparat Darunavir Cmax ↓ 21 % Lopinavir/Ritonavir ‡ auf Basis nicht Dosis-angepasster Werte kontraindiziert (siehe

15  Abschnitt 4.3). CCR5-ANTAGONISTEN Maraviroc Maraviroc AUC ↑ 305 % Bei gleichzeitiger Anwendung 150 mg zweimal täglich Maraviroc Cmin ND mit geboostertem Darunavir Maraviroc Cmax ↑ 129 % sollte die Dosis von Maraviroc Die Darunavir/Ritonavir 150 mg zweimal täglich Konzentrationen waren konsistent zu betragen. historischen Daten α1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST Alfuzosin Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung Überlegungen ist zu erwarten, dass von geboostertem Darunavir Darunavir die Plasmakonzentrationen mit Alfuzosin ist von Alfuzosin erhöht. kontraindiziert (siehe (CYP3A-Inhibition) Abschnitt 4.3). ANÄSTHETIKUM Alfentanil Nicht untersucht. Der Metabolismus Bei gleichzeitiger Anwendung von Alfentanil wird durch CYP3A mit geboostertem Darunavir vermittelt und kann daher durch kann eine Verringerung der geboostertes Darunavir inhibiert Alfentanil-Dosis notwendig werden. sein, und es ist eine Überwachung hinsichtlich der Risiken für eine verlängerte oder verzögerte Atemdepression notwendig. ANTIANGINALE/ANTIARRHYTHMIKA Disopyramid Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Bei gleichzeitiger Anwendung Flecainid dass geboostertes Darunavir die dieser Antiarrhythmika mit systemisches Lidocain Plasmakonzentrationen dieser geboostertem Darunavir ist Mexiletin Antiarrhythmika erhöht. Vorsicht geboten und eine Propafenon Überwachung der (CYP3A- und/oder CYP2D6- therapeutischen Inhibition) Konzentrationen, falls möglich, wird empfohlen.

Amiodaron Die gleichzeitige Anwendung Bepridil von Amiodaron, Bepridil, Dronedaron Dronedaron, Ivabradin, Ivabradin Chinidin oder Ranolazin mit Chinidin geboostertem Darunavir ist Ranolazin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Digoxin Digoxin AUC ↑ 61 % Auf Grund der engen 0,4 mg Einzeldosis Digoxin Cmin ND therapeutischen Breite von Digoxin Cmax ↑ 29 % Digoxin wird empfohlen, bei (↑ Digoxin durch eine vermutliche P- mit geboostertem Darunavir gp-Inhibition) behandelten Patienten zunächst die geringstmögliche Dosis von Digoxin zu verordnen. Die Dosis von Digoxin ist sorgfältig zu titrieren, um die gewünschte klinische Wirkung bei gleichzeitiger Beurteilung des klinischen Allgemeinzustands des Patienten zu erzielen. ANTIBIOTIKA Clarithromycin Clarithromycin AUC ↑ 57 % Im Falle einer Kombination

16 500 mg zweimal täglich Clarithromycin Cmin ↑ 174 % von Clarithromycin mit Clarithromycin Cmax ↑ 26 % geboostertem Darunavir ist # Darunavir AUC ↓ 13 % Vorsicht geboten. # Darunavir Cmin ↑ 1 % # Darunavir Cmax ↓ 17 % Siehe Fachinformation von 14-OH-Clarithromycin Clarithromycin für Konzentrationen waren in Dosierungsempfehlungen bei Kombination mit Darunavir/Ritonavir Patienten mit nicht nachweisbar. Nierenfunktionsstörung. (↑ Clarithromycin durch CYP3A- Inhibition und mögliche P-gp- Inhibition) ANTIKOAGULANTIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER Apixaban Nicht untersucht. Die gleichzeitige Die gleichzeitige Anwendung Rivaroxaban Anwendung von geboostertem von geboostertem Daruniavir Darunavir mit diesen mit direkten oralen Antikoagulantien kann die Antikoagulanzien (DOAK), Konzentrationen der Antikoagulantien die durch CYP3A4 erhöhen. metabolisiert und durch P-gp (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) transportiert werden, wird nicht empfohlen, da dies zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Dabigatran Dabigatranetexilat (150 mg): Darunavir/Ritonavir: Edoxaban Darunavir/Ritonavir 800/100 mg Wenn ein DOAK, das durch P- Einzeldosis: gp transportiert aber nicht Dabigatran AUC ↑ 72% durch CYP3A4 metabolisiert Dabigatran Cmax ↑ 64% wird (einschließlich Dabigatranetexilat und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg Edoxaban), gleichzeitig mit einmal täglich: Darunavir/Ritonavir Dabigatran AUC ↑ 18% angewendet wird, soll eine Dabigatran Cmax ↑ 22% klinische Überwachung und/oder eine Dosisreduktion Darunavir/Cobicistat 800/150 mg des DOAK in Betracht Einzeldosis: gezogen werden. Dabigatran AUC ↑ 164% Dabigatran Cmax ↑ 164% Darunavir/Cobicistat: Wenn ein DOAK, das durch P- Darunavir/Cobicistat 800/150 mg gp transportiert aber nicht einmal täglich: durch CYP3A4 metabolisiert Dabigatran AUC ↑ 88% wird (einschließlich Dabigatran Cmax ↑ 99% Dabigatranetexilat und Edoxaban), gleichzeitig mit Darunavir/Cobicistat angewendet wird, ist eine klinische Überwachung und eine Dosisreduktion erforderlich.

Ticagrelor Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung Überlegungen kann die gleichzeitige von geboostertem Darunavir Anwendung von geboostertem mit Ticagrelor ist Darunavir mit Ticagrelor kontraindiziert (siehe die Konzentrationen von Ticagrelor Abschnitt 4.3). erhöhen (CYP3A- und/oder P-gp- Inhibition).

17 Clopidogrel Nicht untersucht. Die gleichzeitige Die gleichzeitige Anwendung Anwendung von Clopidogrel mit von Clopidogrel mit geboostertem Darunavir kann die geboostertem Darunavir wird Plasmakonzentration der aktiven nicht empfohlen. Es wird die Metabolite von Clopidogrel Anwendung von Anderen vermindern, was zu einer Abnahme Thrombozytenaggregationshe der gerinnungshemmenden Wirkung mmern empfohlen, die nicht von Clopidogrel führen kann. von einer CYP-Inhibition oder -Induktion betroffen sind (z. B. Prasugrel). Warfarin Nicht untersucht. Die Konzentration Im Falle einer Kombination von Warfarin kann bei gleichzeitiger von Warfarin mit geboostertem Anwendung mit geboostertem Darunavir wird eine Darunavir beeinflusst werden. Überwachung der INR-Werte (international normalized ratio) empfohlen. ANTIKONVULSIVA Phenobarbital Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Darunavir mit gleichzeitiger dass Phenobarbital und Phenytoin die Anwendung von niedrig Phenytoin Plasmakonzentrationen von Darunavir dosiertem Ritonavir sollte und seiner pharmakokinetischen nicht mit diesen Arzneimitteln Verstärker senken. kombiniert werden.

(Induktion der CYP450-Enzyme) Die Anwendung dieser Arzneimittel mit Darunavir/Cobicistat ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Carbamazepin Carbamazepin AUC ↑ 45 % Für Darunavir/Ritonavir wird Carbamazepin Cmin ↑ 54 % keine Dosisanpassung 200 mg zweimal täglich Carbamazepin Cmax ↑ 43 % empfohlen. Wenn die Darunavir AUC ↔ Notwendigkeit besteht, Darunavir Cmin ↓ 15 % Darunavir/Ritonavir und Darunavir Cmax ↔ Carbamazepin zu kombinieren, sollten die Patienten auf potentielle Carbamazepin- bezogene Nebenwirkungen hin überwacht werden. Die Carbamazepin- Konzentrationen sollten überwacht und die Dosis auf ein adäquates Ansprechen hin titriert werden. Basierend auf den Untersuchungsergebnissen kann es erforderlich sein, die Carbamazepin-Dosis in Anwesenheit von Darunavir/Ritonavir um 25 % bis 50 % zu reduzieren.

Die Anwendung von Carbamazepin und Darunavir zusammen mit Cobicistat ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

18 Clonazepam Nicht untersucht. Die gleichzeitige Bei gleichzeitiger Anwendung Anwendung von geboostertem von Clonazepam mit Darunavir mit Clonazepam kann die geboostertem Darunavir wird Konzentrationen von Clonazepam eine klinische Überwachung erhöhen. (CYP3A-Inhibition) empfohlen. ANTIDEPRESSIVA Paroxetin Paroxetin AUC ↓ 39 % Die empfohlene 20 mg einmal täglich Paroxetin Cmin ↓ 37 % Vorgehensweise bei Paroxetin Cmax ↓ 36 % gleichzeitiger Anwendung # Darunavir AUC ↔ dieser Antidepressiva mit # Darunavir Cmin ↔ geboostertem Darunavir ist # Darunavir Cmax ↔ eine Dosistitration des Antidepressivums, basierend auf der klinischen Auswertung Sertralin Sertralin AUC ↓ 49 % des Ansprechens auf das 50 mg einmal täglich Sertralin Cmin ↓ 49 % Antidepressivum. Außerdem Sertralin Cmax ↓ 44 % sollte bei Patienten, die stabil # Darunavir AUC ↔ auf eines dieser Antidepressiva # Darunavir Cmin ↓ 6 % eingestellt sind und die eine # Darunavir Cmax ↔ Behandlung mit geboostertem Darunavir beginnen, das Im Gegensatz zu den Daten mit Ansprechen auf das Darunavir/Ritonavir kann Antidepressivum überwacht Darunavir/Cobicistat die werden. Plasmakonzentrationen dieser Antidepressiva erhöhen. (CYP2D6- und/oder CYP3A- Inhibition)

Amitriptylin Die gleichzeitige Anwendung von Desipramin geboostertem Darunavir mit diesen Bei gleichzeitiger Anwendung Imipramin Antidepressiva kann die dieser Antidepressiva mit Nortriptylin Plasmakonzentrationen der geboostertem Darunavir wird Trazodon Antidepressiva erhöhen. eine klinische Überwachung (CYP2D6- und/oder CYP3A- empfohlen, und es kann eine Inhibition) Dosisanpassung des Antidepressivums notwendig sein. ANTIDIABETIKA Metformin Nicht untersucht. Basierend auf Es wird eine sorgfältige theoretischen Überlegungen ist zu Patientenüberwachung und erwarten, dass Darunavir zusammen eine Dosisanpassung von mit Cobicistat die Metformin bei Patienten, die Plasmakonzentrationen von Darunavir zusammen mit Metformin erhöht. Cobicistat anwenden, (MATE1-Inhibition) empfohlen. (nicht zutreffend für Darunavir zusammen mit Ritonavir) ANTIEMETIKA Domperidon Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert. ANTIMYKOTIKA Voriconazol Nicht untersucht. Ritonavir kann die Voriconazol sollte nicht Plasmakonzentration von Voriconazol gleichzeitig mit geboostertem vermindern. Darunavir angewendet werden,

19  (Induktion der CYP450-Enzyme) es sei denn, die Abschätzung des Nutzen/Risiko- Bei gleichzeitiger Anwendung mit Verhältnisses rechtfertigt die Darunavir zusammen mit Cobicistat Anwendung von Voriconazol. können die Plasmakonzentrationen von Voriconazol erhöht oder vermindert sein. (Inhibition der CYP450-Enzyme) Fluconazol Nicht untersucht. Geboostertes Vorsicht ist geboten und eine Isavuconazol Darunavir kann die klinische Überwachung wird Itraconazol Plasmakonzentrationen dieser empfohlen. Posaconazol Antimykotika erhöhen und Posaconazol, Isavuconazol, Ist eine gleichzeitige Itraconazol oder Fluconazol können Anwendung erforderlich, sollte die Konzentrationen von Darunavir die Tagesdosis von Itraconazol erhöhen. nicht über 200 mg liegen. (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition)

Clotrimazol Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger systemischer Anwendung von Clotrimazol und geboostertem Darunavir können sich die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Clotrimazol erhöhen. Darunavir AUC24h ↑ 33 % (basierend auf dem populationspharmakokinetischen Modell) GICHTTHERAPEUTIKA Colchicin Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Bei Patienten mit normaler Anwendung von Colchicin und Nieren- oder Leberfunktion geboostertem Darunavir kann die wird eine Reduktion der Exposition von Colchicin ansteigen. Colchicindosis oder eine Unterbrechung der Behandlung (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) mit Colchicin empfohlen, wenn eine Behandlung mit geboostertem Darunavir notwendig ist. Für Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist Colchicin zusammen mit geboostertem Darunavir kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). ANTIMALARIAMITTEL Artemether/Lumefantrin Artemether AUC ↓ 16 % Geboostertes Darunavir und 80/480 mg, 6 Dosen in Artemether Cmin ↔ Artemether/Lumefantrin der Stunde 0, 8, 24, 36, Artemether Cmax ↓ 18 % können ohne Dosisanpassung 48 und 60 Dihydroartemisinin AUC ↓ 18 % gleichzeitig angewendet Dihydroartemisinin Cmin ↔ werden; allerdings sollte Dihydroartemisinin Cmax ↓ 18 % wegen des Anstiegs der Lumefantrin AUC ↑ 175 % Exposition von Lumefantrin Lumefantrin Cmin ↑ 126 % die Kombination mit Vorsicht Lumefantrin Cmax ↑ 65 % angewendet werden. Darunavir AUC↔ Darunavir Cmin ↓ 13 % Darunavir Cmax ↔

20 TUBERKULOSTATIKA Rifampicin Nicht untersucht. Rifapentin und Die gleichzeitige Anwendung Rifapentin Rifampicin sind starke CYP3A- von Rifapentin und Induktoren und vermindern die geboostertem Darunavir wird Konzentrationen anderer nicht empfohlen. Proteaseinhibitoren erheblich. Dies kann virologisches Versagen und Die gleichzeitige Anwendung Resistenzentwicklung zur Folge haben von Rifampicin und (CYP450-Enzyminduktion). Beim geboostertem Darunavir ist Versuch, der verminderten Exposition kontraindiziert (siehe durch eine Erhöhung der Dosierung Abschnitt 4.3). anderer Proteaseinhibitoren in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zu begegnen, wurden mit Rifampicin sehr häufig unerwünschte Wirkungen an der Leber beobachtet. Rifabutin Rifabutin AUC** ↑ 55 % Eine Reduktion der 150 mg einmal jeden Rifabutin Cmin** ↑ ND Rifabutindosis um 75 % der zweiten Tag Rifabutin Cmax** ↔ normalen Dosis von Darunavir AUC ↑ 53 % 300 mg/Tag (d. h. Rifabutin Darunavir Cmin ↑ 68 % 150 mg einmal jeden zweiten Darunavir Cmax ↑ 39 % Tag) und ein verstärktes ** Summe der aktiven Fraktionen von Monitoring hinsichtlich Rifabutin (Ausgangsarzneistoff + 25-O- Rifabutin-bedingter Desacetyl-Metabolit) Nebenwirkungen ist bei Patienten, die eine Die Interaktionsstudie zeigte eine Kombination mit Darunavir vergleichbare systemische Rifabutin- zusammen mit Ritonavir Verfügbarkeit bei einer Behandlung erhalten, angezeigt. Im Falle mit 300 mg einmal täglich allein und von Sicherheitsbedenken, mit 150 mg einmal jeden zweiten Tag sollte eine weitere in Kombination mit Verlängerung des Darunavir/Ritonavir (600/100 mg Dosierungsintervalls von zweimal täglich), bei einem ca. 10- Rifabutin und/oder eine fachen Anstieg der Verfügbarkeit des Überwachung der Rifabutin- aktiven Metaboliten 25-O- Spiegel in Betracht gezogen Desacetylrifabutin. werden. Weiterhin war die AUC der Summe Offizielle Empfehlungen der aktiven Fraktion von Rifabutin bezüglich einer angemessenen (Ausgangsarzneistoff + 25-O- Behandlung von Tuberkulose Desacetyl-Metabolit) um das 1,6- bei HIV infizierten Patienten fache erhöht, während die Cmax sollten berücksichtigt werden. vergleichbar blieb. Basierend auf dem Sicherheitsprofil von Daten zum Vergleich mit einer Darunavir/Ritonavir 150 mg einmal täglichen Dosierung rechtfertigt der Anstieg der fehlen. Darunavir-Verfügbarkeit in Gegenwart von Rifabutin keine (Rifabutin ist ein Induktor und Dosisanpassung von Substrat von CYP3A.) Bei Darunavir/Ritonavir. gleichzeitiger Anwendung von Diese Dosisreduktion um 75 % Darunavir, das gemeinsam mit 100 mg ist auch anwendbar, wenn Ritonavir angewendet wurde, und Patienten andere Dosierungen Rifabutin (150 mg einmal jeden als 300 mg/Tag Rifabutin zweiten Tag) wurde ein Anstieg der erhalten (basierend auf systemischen Exposition von pharmakokinetischen Darunavir beobachtet. Modellierungen).

21  Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir zusammen mit Cobicistat und Rifabutin wird nicht empfohlen. ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL Dasatinib Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Bei gleichzeitiger Anwendung dass geboostertes Darunavir die mit geboostertem Darunavir Nilotinib Plasmakonzentrationen dieser könnten sich die antineoplastischen Arzneimittel Konzentrationen dieser Vinblastin erhöht. Arzneimittel erhöhen, was zu möglicherweise vermehrten Vincristin (CYP3A-Inhibition) Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln führt. Die Kombination von geboostertem Darunavir mit einem dieser antineoplastischen Arzneimittel sollte mit Everolimus Vorsicht erfolgen.

Irinotecan Eine gleichzeitige Anwendung von Everolimus oder Irinotecan und geboostertem Darunavir wird nicht empfohlen. ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA Quetiapin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Die gleichzeitige Anwendung dass geboostertes Darunavir die von geboostertem Darunavir Plasmakonzentrationen dieses und Quetiapin ist Antipsychotikums erhöht. kontraindiziert, da sie die Quetiapin-bedingte Toxizität (CYP3A-Inhibition) erhöhen kann. Erhöhte Quetiapin-Konzentrationen können zum Koma führen (siehe Abschnitt 4.3). Perphenazin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Bei gleichzeitiger Anwendung Risperidon dass geboostertes Darunavir die mit geboostertem Darunavir Thioridazin Plasmakonzentrationen dieser kann eine Dosisreduktion Antipsychotika erhöht. dieser Arzneimittel erforderlich sein. Lurasidon (CYP3A-, CYP2D6- und/oder P-gp- Pimozid Inhibition) Die gleichzeitige Anwendung Sertindol von Lurasidon, Pimozid oder Sertindol und geboostertem Darunavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). BETABLOCKER Carvedilol Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Bei gleichzeitiger Anwendung Metoprolol dass geboostertes Darunavir die von geboostertem Darunavir Timolol Plasmakonzentrationen dieser mit Betablockern wird eine Betablocker erhöht. klinische Überwachung empfohlen. Eine (CYP2D6-Inhibition) Dosisreduktion des Betablockers sollte in Betracht gezogen werden.

22 CALCIUMKANALBLOCKER Amlodipin Nicht untersucht. Bei Anwendung von Bei gleichzeitiger Anwendung Diltiazem geboostertem Darunavir ist mit einem von diesen Arzneimitteln und Felodipin Anstieg der Plasmakonzentrationen geboostertem Darunavir wird Nicardipin der Calciumkanalblocker zu rechnen. eine Klinische Überwachung Nifedipin der therapeutischen Wirkungen Verapamil (CYP3A- und/oder CYP2D6- und Nebenwirkungen Inhibition) empfohlen. CORTICOSTEROIDE In erster Linie durch Fluticason: In einer klinischen Studie, Die gleichzeitige Gabe von CYP3A metabolisierte in der Ritonavir 100 mg Kapseln geboostertem Darunavir und Corticosteroide zweimal täglich gleichzeitig mit 50 µg Corticosteroiden, (alle Arten (einschließlich Fluticasonpropionat intranasal viermal der Anwendung), die durch Betamethason, täglich über 7 Tage an gesunden CYP3A metabolisiert werden, Budesonid, Fluticason, Studienteilnehmern angewendet kann das Risiko systemischer Mometason, Prednison, wurde, stiegen die Corticosteroidwirkungen wie Triamcinolon) Fluticasonpropionat-Plasmaspiegel Morbus Cushing und adrenaler signifikant an, während die endogenen Suppression erhöhen. Kortisol-Spiegel um etwa 86 % absanken (90 %-Konfidenzintervall 82 Die gleichzeitige bis 89 %). Stärkere Wirkungen sind Verabreichung mit CYP3A- nach Inhalation von Fluticason zu metabolisierten erwarten. Systemische corticosteroide Corticosteroiden wird nicht Wirkungen einschließlich Morbus empfohlen, es sei denn, der Cushing und Suppression der potenzielle Nutzen für den Nebennierenfunktion sind bei Patienten überwiegt das Patienten berichtet worden, die Risiko; in diesem Fall sollten Ritonavir zusammen mit inhalativ die Patienten im Hinblick auf oder intranasal angewendetem systemische Fluticason erhalten hatten. Die Corticosteroidwirkungen Wirkungen einer hohen systemischen überwacht werden. Fluticason-Verfügbarkeit auf die Ritonavir-Plasmaspiegel sind bisher Alternative Corticosteroide, nicht bekannt. die weniger stark vom CYP3A-Metabolismus Andere Corticosteroide: abhängen, z. B. Beclomethason Wechselwirkungen nicht untersucht. sollten insbesondere für eine Die Plasmakonzentration dieser langfristige Anwendung in Arzneimittel kann erhöht werden, Erwägung gezogen werden. wenn sie zusammen mit geboostertem Darunavir verabreicht werden, was zu einer reduzierten Cortisolkonzentration im Serum führt. Dexamethason Nicht untersucht. Dexamethason kann Systemisches Dexamethason (systemisch) die Plasmakonzentrationen von sollte bei gleichzeitiger Darunavir verringern. Anwendung mit geboostertem Darunavir mit Vorsicht (CYP3A-Induktion) angewendet werden. ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Bosentan Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Die Verträglichkeit von Anwendung von Bosentan und Bosentan sollte bei Patienten geboostertem Darunavir können die überwacht werden, die Plasmakonzentrationen von Bosentan gleichzeitig Darunavir mit erhöht sein. niedrig dosiertem Ritonavir Es wird erwartet, dass Bosentan die anwenden. Plasmakonzentrationen von Darunavir Die gleichzeitige Anwendung und/oder seiner pharmakokinetischen von Bosentan und Darunavir

23  Verstärker vermindert. zusammen mit Cobicistat wird (CYP3A-Induktion) nicht empfohlen. DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL NS3-4 A-Proteaseinhibitoren Elbasvir/Grazoprevir Geboostertes Darunavir kann die Die gleichzeitige Anwendung Exposition von Grazoprevir erhöhen. von geboostertem Darunavir mit Elbasvir/Grazoprevir ist (CYP3A- und OATP1B-Inhibition) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Glecaprevir/Pibrentasvir Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung Überlegungen ist zu erwarten, dass von geboostertem Darunavir geboostertes Darunavir die Exposition mit Glecaprevir/Pibrentasvir von Glecaprevir und Pibrentasvir wird nicht empfohlen. erhöht. (P-gp-, BCRP- und/oder OATP1B1/3- Inhibition)

PFLANZLICHE PRODUKTE Johanniskraut Nicht untersucht. Es wird Geboostertes Darunavir darf (Hypericum perforatum) angenommen, dass Johanniskraut die nicht mit Präparaten Plasmakonzentrationen von Darunavir kombiniert werden, die oder seinen pharmakokinetischen Johanniskraut (Hypericum Verstärkern vermindert. perforatum) enthalten (siehe Abschnitt 4.3). Wenn ein (CYP450-Induktion) Patient bereits Johanniskraut anwendet, ist das Johanniskraut abzusetzen und wenn möglich die Viruslast zu überprüfen. Die Darunavir- (und auch Ritonavir-) Verfügbarkeit kann mit dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Der induzierende Effekt kann noch für mindestens 2 Wochen nach Therapieende von Johanniskraut anhalten. HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER Lovastatin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Erhöhte Simvastatin dass sich die Plasmakonzentrationen Plasmakonzentrationen von von Lovastatin und Simvastatin bei Lovastatin oder Simvastatin gleichzeitiger Anwendung von können zu einer Myopathie, geboostertem Darunavir deutlich einschließlich Rhabdomyolyse erhöhen. führen. Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem (CYP3A-Inhibition) Darunavir und Lovastatin bzw. Simvastatin ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin Atorvastatin AUC ↑ 3-4 fach Soll Atorvastatin gleichzeitig Atorvastatin Cmin ↑ ≈5,5-10 fach mit geboostertem Darunavir 10 mg einmal täglich Atorvastatin Cmax ↑ ≈2 fach angewendet werden, empfiehlt # Darunavir/Ritonavir sich für Atorvastatin eine Atorvastatin AUC ↑ 290 % Ω Anfangsdosis von 10 mg Atorvastatin Cmax ↑ 319 % Ω einmal täglich. In Atorvastatin Cmin ND Ω Abhängigkeit vom klinischen

24  Ω mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg Ansprechen des Patienten kann die Atorvastatin-Dosis dann allmählich erhöht werden. Pravastatin Pravastatin AUC ↑ 81 %¶ Ist eine gleichzeitige Pravastatin Cmin ND Anwendung von Pravastatin 40 mg Einzeldosis Pravastatin Cmax ↑ 63 % und geboostertem Darunavir ¶ eine bis zu 5-fache Erhöhung wurde bei erforderlich, so wird einer kleineren Untergruppe der empfohlen, mit der Studienteilnehmer beobachtet geringstmöglichen Dosis von Pravastatin zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. Rosuvastatin Rosuvastatin AUC ↑ 48 %║ Ist eine gleichzeitige Rosuvastatin Cmax ↑ 144 %║ Anwendung von Rosuvastatin 10 mg einmal täglich ║ basierend auf publizierten Daten mit und geboostertem Darunavir Darunavir/Ritonavir erforderlich, so wird Rosuvastatin AUC ↑ 93 %§ empfohlen, mit der Rosuvastatin Cmax ↑ 277 %§ geringstmöglichen Dosis von Rosuvastatin Cmin ND§ Rosuvastatin zu beginnen und § mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. ANDERE LIPID-MODIFIZIERENDE ARZNEIMITTEL Lomitapid Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung Überlegungen ist zu erwarten, dass ist kontraindiziert (siehe geboostertes Darunavir bei Abschnitt 4.3). gleichzeitiger Anwendung die Exposition von Lomitapid erhöht.

(CYP3A-Inhibition) H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Ranitidin # Darunavir AUC ↔ Geboostertes Darunavir kann gleichzeitig mit H2-Rezeptor- 150 mg zweimal täglich # Darunavir Cmin ↔ Antagonisten ohne Dosisanpassungen angewendet Darunavir Cmax ↔ # werden. IMMUNSUPPRESSIVA Ciclosporin Nicht untersucht. Die Verfügbarkeit Bei einer gleichzeitigen Sirolimus dieser Immunsuppressiva erhöht sich Anwendung muss der Tacrolimus bei gleichzeitiger Anwendung von Plasmaspiegel des jeweiligen geboostertem Darunavir. Immunsuppressivums überwacht werden. (CYP3A-Inhibition) Everolimus Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus und geboostertem Darunavir wird nicht empfohlen. INHALATIVE BETA-AGONISTEN Salmeterol Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Die gleichzeitige Anwendung Anwendung von Salmeterol und von Salmeterol und geboostertem Darunavir kann die geboostertem Darunavir wird Plasmakonzentration von Salmeterol nicht empfohlen. Die

25  ansteigen. Kombination kann zu einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen mit Salmeterol, einschließlich QT- Verlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie führen. NARKOTIKA / BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT Methadon individuelle R(-) Methadon AUC ↓ 16 % Es ist keine Dosisanpassung Dosisanpassung von R(-) Methadon Cmin ↓ 15 % von Methadon erforderlich, 55 mg bis 150 mg R(-) Methadon Cmax ↓ 24 % wenn eine gemeinsame Gabe einmal täglich mit geboostertem Darunavir Im Gegensatz dazu, kann begonnen wird. Darunavir/Cobicistat die Dennoch kann bei Plasmakonzentrationen von Methadon gemeinsamer Anwendung über erhöhen (siehe Fachinformation von einen längeren Zeitraum eine Cobicistat). Anpassung der Methadondosis notwendig sein. Da bei einigen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann, wird bei der Erhaltungstherapie eine klinische Überwachung empfohlen. Buprenorphin/Naloxon Buprenorphin AUC ↓ 11 % Die klinische Relevanz der 8/2 mg–16/4 mg einmal Buprenorphin Cmin ↔ Erhöhung der täglich Buprenorphin Cmax ↓ 8 % pharmakokinetischen Norbuprenorphin AUC ↑ 46 % Parameter bei Norbuprenorphin Cmin ↑ 71 % Norbuprenorphin wurde bisher Norbuprenorphin Cmax ↑ 36 % nicht nachgewiesen. Eine Naloxon AUC ↔ Dosisanpassung für Naloxon Cmin ND Buprenorphin bei Naloxon Cmax ↔ gleichzeitiger Anwendung von geboostertem Darunavir dürfte nicht erforderlich sein, es wird jedoch eine sorgfältige klinische Beobachtung auf Zeichen einer Opiattoxizität empfohlen. Fentanyl Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung Oxycodon Überlegungen kann geboostertes von geboostertem Darunavir Tramadol Darunavir die Plasmakonzentrationen mit diesen Analgetika wird dieser Analgetika erhöhen. eine klinische Überwachung empfohlen. (CYP2D6- und/oder CYP3A- Inhibition) ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA Drospirenon Drospirenon AUC ↑ 58 %€ Bei gleichzeitiger Anwendung Ethinylestradiol Drospirenon Cmin ND € von Darunavir mit einem (3 mg/0,02 mg einmal Drospirenon Cmax ↑ 15 %€ Drospirenonhaltigen Produkt täglich) Ethinylestradiol AUC ↓ 30 %€ wird aufgrund des möglichen Ethinylestradiol Cmin ND€ Risikos einer Hyperkaliämie Ethinylestradiol Cmax ↓ 14 %€ eine klinische Überwachung € mit Darunavir/Cobicistat empfohlen.

Ethinylestradiol Ethinylestradiol AUC ↓ 44 % β Bei gleichzeitiger Anwendung Norethisteron Ethinylestradiol Cmin ↓ 62 % β von estrogenhaltigen 35 µg/1 mg einmal Ehinylestradiol Cmax ↓ 32 % β Kontrazeptiva und

26 täglich Norethisteron AUC ↓ 14 % β geboostertem Darunavir sind Norethisteron Cmin ↓ 30 % β alternative oder zusätzliche Norethisteron Cmax ↔ β Methoden der β mit Darunavir/Ritonavir Empfängnisverhütung zu empfehlen. Patienten, die Estrogene als Hormonersatztherapie anwenden, sollten klinisch auf Anzeichen eines Estrogenmangels überwacht werden. OPIOIDANTAGONIST Naloxegol Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Naloxegol mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert. PHOSPHODIESTERASE, TYP-5-(PDE-5-) HEMMER Zur Behandlung der In einer Interaktionsstudie #, ergaben Die Kombination von Avanafil erektilen Dysfunktion sich vergleichbare Sildenafil- und geboostertem Darunavir Avanafil Verfügbarkeiten bei einer Einzeldosis ist kontraindiziert (siehe Sildenafil von 100 mg Sildenafil allein und einer Abschnitt 4.3). Tadalafil Einzeldosis von 25 mg Sildenafil mit Vardenafil gleichzeitiger Anwendung von Die gleichzeitige Anwendung Darunavir und niedrig dosiertem anderer PDE-5-Hemmer zur Ritonavir. Behandlung der erektilen Dysfunktion und geboostertem Darunavir sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist eine gleichzeitige Anwendung von Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil und geboostertem Darunavir indiziert, so empfiehlt sich für Sildenafil eine Einzeldosis von höchstens 25 mg in 48 Stunden, für Vardenafil eine Einzeldosis von höchstens 2,5 mg in 72 Std. und für Tadalafil eine Einzeldosis von höchstens 10 mg in 72 Std. Zur Behandlung der Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Eine sichere und wirksame pulmonalen arteriellen Anwendung von Sildenafil oder Dosis von Sildenafil zur Hypertonie Tadalafil zur Behandlung der Behandlung der pulmonalen pulmonalen arteriellen Hypertonie und arteriellen Hypertonie Sildenafil geboostertem Darunavir kann die zusammen mit geboostertem Tadalafil Plasmakonzentration von Sildenafil Darunavir wurde nicht oder Tadalafil ansteigen. ermittelt. Es gibt ein erhöhtes Potential für (CYP3A-Inhibition) sildenafilassoziierte Nebenwirkungen (einschließlich Sehstörungen, Hypotonie, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist eine gemeinsame Anwendung von geboostertem Darunavir und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

27  kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Eine gemeinsame Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie und geboostertem Darunavir wird nicht empfohlen. PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN Omeprazol # Darunavir AUC ↔ Geboostertes Darunavir kann 20 mg einmal täglich # Darunavir Cmin ↔ gleichzeitig mit # Darunavir Cmax ↔ Protonenpumpenhemmern ohne Dosisanpassungen angewendet werden. SEDATIVA/HYPNOTIKA Buspiron Nicht untersucht. Sedativa/Hypnotika Bei gleichzeitiger Anwendung Clorazepat werden weitgehend über CYP3A von geboostertem Darunavir Diazepam metabolisiert. Die gemeinsame mit diesen Sedativa/Hypnotika Estazolam Anwendung mit geboostertem wird eine klinische Flurazepam Darunavir kann zu einem Überwachung empfohlen, und Midazolam (parenteral) beträchtlichen Konzentrationsanstieg eine Dosisreduktion der Zolpidem dieser Arzneimittel führen. Sedativa/Hypnotika sollte in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung von parenteral verabreichtem Midazolam Wenn geboostertes Darunavir mit geboostertem Darunavir kann zu zusammen mit parenteral einem beträchtlichen verabreichtem Midazolam Konzentrationsanstieg dieses angewendet wird, soll dies in Benzodiazepins führen. Daten zur einer intensivmedizinischen gleichzeitigen Anwendung von oder vergleichbaren parenteralem Midazolam und anderen Einrichtung, die eine Proteaseinhibitoren weisen auf einen lückenlose klinische möglichen drei- bis vierfachen Überwachung und adäquate Anstieg der Midazolam-Plasmaspiegel medizinische Betreuung im hin. Falle von Atemdepression und/oder überlanger Sedierung sicherstellt, erfolgen. Eine Dosisanpassung für Midazolam muss erwogen werden, insbesondere wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird. Midazolam (oral) Die gleichzeitige Anwendung Triazolam von Triazolam oder oral eingenommenem Midazolam und geboostertem Darunavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION Dapoxetin Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Dapoxetin mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert. UROLOGIKA

28  Fesoterodin Nicht untersucht. Mit Vorsicht anwenden. Es ist auf Nebenwirkungen von Solifenacin Fesoterodin oder Solifenacin zu achten; eine Dosisreduktion von Fesoterodin oder Solifenacin kann notwendig sein. # Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung). † Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Darunavir mit 100 mg Ritonavir und anderen HIV- PIs (z. B. (Fos)amprenavir und Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen. Entsprechend den derzeitigen Therapierichtlinien wird im Allgemeinen eine Zweifach-Therapie mit Proteaseinhibitoren nicht empfohlen. ‡ Die Studie wurde mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Wenn über die Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion bei Schwangeren und somit die Reduktion des Risikos einer vertikalen HIV-Übertragung auf das Neugeborene entschieden wird, sollten grundsätzlich die tierexperimentellen Daten sowie die klinische Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt werden.

Zur Auswirkung von Darunavir auf die Schwangerschaft beim Menschen existieren keine geeigneten, hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Darunavir Tillomed sollte in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Schwangeren nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitt 5.2), was mit einem erhöhten Risiko des Therapieversagens und einem erhöhten Risiko der HIV-Übertragung auf das Kind verbunden sein kann. Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit Darunavir Tillomed/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit Darunavir Tillomed/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Darunavir in die Milch übergeht und bei hohen Dosierungen (1.000 mg/kg/Tag) zu einer Toxizität bei den Nachkommen führte.

Aufgrund von potenziellen Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten Frauen angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Darunavir Tillomed einnehmen.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass Frauen mit HIV nicht stillen.

Fertilität Humandaten über den Effekt von Darunavir auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die Behandlung mit Darunavir keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

29 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder Ritonavir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde jedoch im Rahmen von Behandlungsschemata, die Darunavir zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir enthielten, über Benommenheit berichtet; dies sollte in Bezug auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Während des klinischen Entwicklungsprogramms (N = 2.613 vorbehandelte Studienteilnehmer, die die Therapie mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich begonnen haben) trat bei 51,3 % der Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der Studienteilnehmer war 95,3 Wochen. Die am häufigsten in klinischen Studien und als Spontanberichte berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbrechen. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen, Myokardinfarkt, Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie.

In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich bei ART-naïven Studienteilnehmern ähnlich dem von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, die häufiger bei ART-naïven Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter Übelkeit auf. In der 192-Wochen-Analyse bei ART-naïven Studienteilnehmern mit einer mittleren Behandlungsdauer von 162,5 Wochen mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich wurden keine neuen sicherheitsrelevanten Befunde identifiziert.

Während der klinischen Phase-III-Studie GS-US-216-130 mit Darunavir/Cobicistat (N = 313 ART- naïve und ART-vorbehandelte Studienteilnehmer) trat bei 66,5 % der Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der Studienteilnehmer betrug 58,4 Wochen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Diarrhö (28 %), Übelkeit (23 %) und Hautausschlag (16 %). Schwerwiegende Nebenwirkungen sind Diabetes mellitus, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit, Immunrekonstitutionssyndrom, Hautausschlag und Erbrechen.

Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung mit Darunavir/Ritonavir

MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeitskategorie Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich Herpes simplex Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Leukopenie Selten Eosinophilie

30 Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit Endokrine Erkrankungen Gelegentlich Hypothyreose, TSH-Blutspiegel erhöht Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie Gelegentlich Gicht, Anorexie, verminderter Appetit, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Hyperglykämie, Insulinresistenz, vermindertes HDL, vermehrter Appetit, Polydipsie, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht Psychiatrische Erkrankungen Häufig Schlaflosigkeit Gelegentlich Depression, Desorientiertheit, Angstzustände, Schlafstörungen, abnorme Träume, Alpträume, verminderte Libido Selten Verwirrtheitszustände, Stimmungsveränderung, Unruhe Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Schwindel Gelegentlich Lethargie, Parästhesie, Hypästhesie, Dysgeusie, Aufmerksamkeitsstörung, Einschränkung der Gedächtnisleistung, Schläfrigkeit Selten Synkope, Krampfanfall, Ageusie, Störungen des Schlafrhythmus Augenerkrankungen Gelegentlich konjunktivale Hyperämie, trockenes Auge Selten Sehstörung Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich Drehschwindel Herzerkrankungen Gelegentlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, im Elektrokardiogramm verlängertes QT-Intervall, Tachykardie Selten akuter Myokardinfarkt, Sinusbradykardie, Palpitationen Gefäßerkrankungen Gelegentlich Hypertonie, Erröten Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Reizungen im Rachen Selten Rhinorrhö Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhö Häufig Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, erhöhte Amylase im Blut, Dyspepsie, aufgeblähter Bauch, Flatulenz Gelegentlich Pankreatitis, Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, aphtöse Stomatitis, Würgereiz, Mundtrockenheit, abdominelle Beschwerden, Obstipation, erhöhte Lipase, Aufstoßen, Empfindungsstörung im Mund Selten Stomatitis, Hämatemesis, Cheilitis, trockene Lippen, belegte Zunge

31  Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Alaninaminotransferase erhöht Gelegentlich Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Steatosis hepatis, Hepatomegalie, Transaminasen erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser und juckender Ausschlag), Pruritus Gelegentlich Angioödem, generalisierter Hautausschlag, allergische Dermatitis, Urtikaria, Ekzem, Erythem, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Alopezie, Akne, trockene Haut, Nagelpigmentierung Selten DRESS, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Dermatitis, seborrhoische Dermatitis, Hautläsionen, Xerodermie Nicht bekannt Toxisch epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich Myalgie, Osteonekrose, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Arthralgie, Extremitätenschmerzen, Osteoporose, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut Selten muskuloskelettale Steifigkeit, Arthritis, Gelenksteifigkeit Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich akutes Nierenversagen, Nierenversagen, Nephrolithiasis, erhöhtes Kreatinin im Blut, Proteinurie, Bilirubinurie, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie Selten verminderte renale Kreatinin-Clearance, Kristall- Nephropathie§ Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich erektile Dysfunktion, Gynäkomastie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Asthenie, Ermüdung (Fatigue) Gelegentlich Pyrexie, Thoraxschmerz, peripheres Ödem, allgemeines Unwohlsein, Hitzegefühl, Reizbarkeit, Schmerz Selten Schüttelfrost, anomales Gefühl, Xerosis § Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach Markteinführung mit der „Dreierregel“ berechnet.

Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Darunavir/Cobicistat bei Erwachsenen

MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeitskategorie Erkrankungen des Immunsystems Häufig (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit Gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Anorexie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie

32  Psychiatrische Erkrankungen Häufig abnorme Träume Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhö, Übelkeit Häufig Erbrechen, Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Dyspepsie, Flatulenz, Pankreasenzyme erhöht Gelegentlich akute Pankreatitis Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Leberenzyme erhöht Gelegentlich Hepatitis*, zytolytische Hepatitis* Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser, juckender, generalisierter Ausschlag und allergische Dermatitis) Häufig Angioödem, Pruritus, Urtikaria Selten DRESS*, Stevens-Johnson-Syndrom* Nicht bekannt Toxisch epidermale Nekrolyse*, akute generalisierte exanthematische Pustulose* Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig Myalgie Gelegentlich Osteonekrose* Erkrankungen der Nieren und Harnwege Selten Kristall-Nephropathie*§ Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich Gynäkomastie* Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Ermüdung (Fatigue) Gelegentlich Asthenie Untersuchungen Häufig Serumkreatinin erhöht * Diese Nebenwirkungen wurden nicht bei klinischen Studien mit Darunavir/Cobicistat berichtet, aber bei der Behandlung mit Darunavir/Ritonavir beobachtet, so dass sie auch mit Darunavir/Cobicistat erwartet werden können. § Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach Markteinführung mit der „Dreierregel“ berechnet.

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

Hautausschlag In klinischen Studien war der Hautausschlag meist leicht bis mäßig ausgeprägt, trat oft innerhalb der ersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab. Im Fall von schweren Hautreaktionen siehe Warnhinweise in Abschnitt 4.4. In einer einarmigen Studie, die Darunavir 800 mg einmal täglich in Kombination mit 150 mg Cobicistat einmal täglich und anderen antiretroviralen Arzneimitteln untersucht hat, brachen 2,2 % der Patienten die Behandlung wegen Hautausschlag ab.

Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Raltegravir für ART-vorbehandelte Patienten trat – ungeachtet der Kausalität – Hautausschlag unter Therapieregimen mit Darunavir/Ritonavir + Raltegravir häufiger auf als unter Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir/Ritonavir. Hautausschlag, der von den Prüfärzten als arzneimittelbedingt eingestuft wurde, trat jedoch mit ähnlicher Häufigkeit auf. Die Expositions-adjustierten Raten für das Auftreten von Hautausschlag (jeglicher Kausalität) lagen bei 10,9; 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Patientenjahren (PYR), und

33 von arzneimittelbedingtem Hautausschlag bei 2,4; 1,1 bzw. 2,3 pro 100 PYR. Diese in klinischen Studien beobachteten Hautausschläge waren vom Schweregrad leicht bis mäßig und führten nicht zum Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4).

Metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Muskuloskelettale Störungen Bei der Anwendung von Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.

Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der CART kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Blutungen bei Hämophilie-Patienten Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale Proteasehemmer erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche Die Sicherheitsbewertung von Darunavir mit Ritonavir bei pädiatrischen Patienten basiert auf der 48- Wochen-Analyse von Sicherheitsdaten dreier Phase-II–Studien. Die folgenden Patientenpopulationen wurden evaluiert (siehe Abschnitt 5.1): • 80 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 6 und 17 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten. • 21 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 3 bis < 6 Jahren und mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 20 kg (16 Teilnehmer von 15 kg bis < 20 kg), die Darunavir Suspension zum Einnehmen zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten. • 12 ART-naïve HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 12 und 17 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

Allgemein war das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem der Erwachsenenpopulation.

Die Sicherheitsbewertung von Darunavir mit Cobicistat bei pädiatrischen Patienten wurde bei Jugendlichen im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg im Rahmen der klinischen Studie GS-US-216-0128 (behandlungserfahren, virologisch supprimiert, N=7) untersucht. . Sicherheitsanalysen dieser Studie bei jugendlichen Probanden ergaben keine neuen Sicherheitsbedenken im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir und Cobicistat bei erwachsenen Probanden.

Sonstige spezielle Patientengruppen Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion Unter den 1.968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir

34 600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung erhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohne chronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de

4.9. Überdosierung

Zu einer akuten Überdosierung von Darunavir zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir beim Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg Darunavir als orale Lösung allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit Ritonavir wurden an gesunden Freiwilligen angewendet, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten.

Für eine Überdosierung mit Darunavir gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung mit Darunavir besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z. B. Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der hohen Proteinbindung von Darunavir erscheint eine Dialyse in Bezug auf eine signifikante Entfernung des Wirkstoffs wenig hilfreich.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer, ATC-Code: J05AE10.

Wirkmechanismus Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (KD-Wert von 4,5 × 10-12 M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.

Antivirale Aktivität in vitro Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7-5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50- Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM.

Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 µM bis > 100 µM für eine 50- prozentige Zelltoxizität.

Resistenz Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange (> 3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure- Substitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit der im Selektionsexperiment

35 aufgetretenen Viren gegen Darunavir kann nicht durch das Auftreten dieser Proteasemutationen erklärt werden.

Die Daten aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten Patienten (TITAN-Studie und gepoolte Analyse der POWER 1-, 2- und 3- und DUET 1- und 2-Studien) zeigten, dass das virologische Ansprechen auf Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder mehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V) bei Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlung entwickelten.

Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der EC50, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als unterer und oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤ 10 sind empfindlich; Isolate mit FC > 10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC > 40 sind resistent (siehe Klinische Ergebnisse).

Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavir empfindlich.

Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren wird bei ART-naïven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden.

Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber Pis bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und TITAN-Studien.

ARTEMIS ODIN TITAN Woche 192 Woche 48 Woche 48 Darunavir/ Darunavir/ Darunavir/ Darunavir/ Ritonavir Ritonavir Ritonavir Ritonavir 800/100 mg 800/100 mg 600/100 mg 600/100 mg einmal täglich einmal täglich zweimal täglich zweimal täglich N = 343 N = 294 N = 296 N = 298 Absolute Anzahl der 55 (16,0 %) 65 (22,1 %) 54 (18,2 %) 31 (10,4 %) virologischen Versagena, n (%) Rebound 39 (11,4 %) 11 (3,7 %) 11 (3,7 %) 16 (5,4 %) Viruslast nie 16 (4,7 %) 54 (18,4 %) 43 (14,5 %) 15 (5,0 %) supprimiert Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt- Genotypen, die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N Primäre (majore) PI- 0/43 1/60 0/42 6/28 Mutationen PI RAMs 4/43 7/60 4/42 10/28 Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt- Phänotypen, die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen PIs am Endpunkt im Vergleich zu Studienbeginn zeigen, n/N PI Darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 Amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22 Atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 Indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 Lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 Saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22

36  Tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25 a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml, außer für TITAN (HIV-1 RNA < 400 Kopien/ml) b IAS-USA-Liste

Niedrige Resistenzraten des HIV-1-Virus wurden bei ART-naïven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit Darunavir/Cobicistat einmal täglich in Kombination mit anderen ART behandelt werden und bei ART-vorbehandelten Patienten ohne Darunavir-RAMs, die Darunavir/Cobicistat in Kombination mit anderen ART erhalten haben. Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1- Protease-Mutationen und Resistenzen gegenüber HIV-PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der Studie GS-US-216-130.

GS-US-216-130 Woche 48 ART-naïv ART-vorbehandelt Darunavir/Cobicistat 800/150 mg Darunavir/Cobicistat einmal täglich 800/150 mg N = 295 einmal täglich N = 18 Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagena und Genotyp-Daten, die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N Primäre (große) PI- 0/8 1/7 Mutationen PI-RAMs 2/8 1/7 Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagena und Phänotyp-Daten, die Resistenzen gegenüber PIs am Endpunkt zeigenc, n/N HIV-PI Darunavir 0/8 0/7 Amprenavir 0/8 0/7 Atazanavir 0/8 0/7 Indinavir 0/8 0/7 Lopinavir 0/8 0/7 Saquinavir 0/8 0/7 Tipranavir 0/8 0/7 a virologisches Versagen war definiert als: niemals unterdrückt: bestätigte Verminderung der HIV-1-RNA gegenüber Baseline < 1 log10 und ≥ 50 Kopien/ml in Woche 8; Rebound: HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml gefolgt von einer bestätigten HIV-1-RNA bis ≥ 400 Kopien/ml oder einer bestätigten Steigerung um > 1 log10 der HIV-1-RNA gegenüber dem Nadir; Abbruch der Therapie mit einer HIV-1- RNA ≥ 400 Kopien/ml beim “last visit” b IAS-USA-Liste c In GS-US-216-130 war der Baseline-Phänotyp nicht verfügbar

Kreuzresistenz Die Darunavir-FC lag unterhalb 10 bei 90 % von 3.309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir; dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlich bleiben.

Bei den Fällen von virologischem Versagen in der ARTEMIS-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen PIs beobachtet. Bei den Fällen von virologischem Versagen in der GS-US-216-130-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen HIV-PIs beobachtet.

Klinische Ergebnisse Der Effekt der pharmakokinetischen Verstärkung von Cobicistat auf Darunavir wurde in einer Phase- I-Studie an gesunden Studienteilnehmern untersucht, die 800 mg Darunavir entweder mit 150 mg Cobicistat oder 100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten. Die pharmakokinetischen Parameter im Steady-State von Darunavir waren für Cobicistat-geboostertes und Ritonavir-geboostertes Darunavir

37 vergleichbar. Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Erwachsene Patienten

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 150 mg Cobicistat einmal täglich bei ART-naïven und ART-vorbehandelten Patienten GS-US-216-130 ist eine einarmige, offene, Phase-III-Studie, die die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit Cobicistat bei 313 HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten (295 ART-naïv und 18 ART-vorbehandelt) untersucht. Diese Patienten erhielten Darunavir 800 mg einmal täglich in Kombination mit Cobicistat 150 mg einmal täglich mit einem vom Prüfarzt festgelegten Basisregime bestehend aus 2 aktiven NRTIs.

HIV-1-infizierte Patienten, die geeignet für die Studie waren, hatten einen Genotyp, der keine Darunavir-RAMs und eine Plasma-HIV-1-RNA ≥ 1.000 Kopien/ml zeigte. Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der Woche-48-Analyse der GS-US-216-130-Studie:

GS-US-216-130 Behandlungserfolg in ART-naïv ART-vorbehandelt Alle Studienteilnehmer Woche 48 Darunavir/Cobicistat Darunavir/Cobicistat Darunavir/Cobicistat 800/150 mg 800/150 mg 800/150 mg einmal täglich einmal täglich einmal täglich + OBR + OBR + OBR N = 295 N = 18 N = 313 HIV-1 RNA 245 (83,1 %) 8 (44,4 %) 253 (80,8 %) < 50 Kopien/mla Mittlere Veränderung −3,01 −2,39 −2,97 der HIV-1-RNA gegenüber Baseline (log10 Kopien/ml) CD4+-Zellzahl: +174 +102 +170 Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b „Last Observation Carried Forward“-Bewertung

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-naïven Patienten Der Nachweis der Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich basiert auf den Analysen der 192-Wochen-Daten der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie ARTEMIS bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten, in der Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag (als zweimal tägliches Regime oder als einmal tägliches Regime gegeben) verglichen wurde. In beiden Armen wurde zusätzlich eine feste Kombination aus Tenofovir Disoproxilfumarat 300 mg einmal täglich und Emtricitabin 200 mg einmal täglich angewendet.

Die nachfolgende Tabelle zeigt die Daten zur Wirksamkeit der 48-Wochen-und 96-Wochen-Analyse der ARTEMIS-Studie:

ARTEMIS Woche 48a Woche 96b Behandlungserfol Darunavir/ Lopinavir/ Behandlung Darunavir/ Lopinavir/ Behandlungs g Ritonavir Ritonavir sunterschied Ritonavir Ritonavir unterschied 800/100 m 800/200 m (95 % 800/100 mg 800/200 mg (95 % g g Konfidenzin einmal pro Tag Konfidenzint einmal pro Tag tervall der täglich N = 346 ervall der täglich N = 346 Differenz) N = 343 Differenz) N = 343 HIV-1-RNA

38  < 50 Kopien/mlc

Alle Patienten 83,7 % 78,3 % 5,3 % 79,0 % 70,8 % 8,2 %

(287) (271) (−0,5; 11,2)d (271) (245) (1,7; 14,7)d

Mit Baseline 85,8 % 84,5 % 1,3 % 80,5 % 75,2 % 5,3 % HIV-RNA (194/226) (191/226) (−5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (−2,3; 13,0)d < 100.000 Mit Baseline 79,5 % 66,7 % 12,8 % 76,1 % 62,5 % 13,6 % HIV-RNA (93/117) (80/120) (1,6; 24,1)d (89/117) (75/120) (1,9; 25,3)d ≥ 100.000 Mit Baseline 79,4 % 70,3 % 9,2 % 78,7 % 64,9 % 13,9 % CD4+-Zellzahl (112/141) (104/148) (-0,8; 19,2)d (111/141) (96/148) (3,5; 24,2)d < 200 Mit Baseline 86,6 % 84,3 % 2,3 % 79,2 % 75,3 % 4,0 % CD4+-Zellzahl (175/202) (167/198) (−4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (−4,3; 12,2)d ≥ 200 Mittlere CD4+- 137 141 171 188 Zellzahl:- Veränderung gegenüber Baseline (× 106/l)e a Daten basierend auf Analysen in Woche 48 b Daten basierend auf Analysen in Woche 96 c Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus d Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort e Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt

In der 48-Wochen-Analyse wurde die Nicht-Unterlegenheit der Darunavir/Ritonavir-Behandlung bezüglich des virologischen Ansprechens, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, "Intent-To-Treat"- (ITT) und "On Protocol"-(OP), nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12 %). Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse der Daten aus der 96-Wochen-Behandlung der ARTEMIS-Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in der ARTEMIS-Studie über 192 Wochen der Behandlung aufrechterhalten.

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-vorbehandelten Patienten

ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1- infizierten Patienten vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (z. B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1 RNA > 1.000 Kopien/ml nachgewiesen wurden. Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide Arme wendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥ 2 NRTIs an.

ODIN Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Behandlungsunterschie 800/100 mg 600/100 mg d einmal täglich zweimal täglich (95 % + OBR + OBR Konfidenzintervall der N = 294 N = 296 Differenz) HIV-1 RNA 72,1 % (212) 70,9 % (210) 1,2 % (−6,1; 8,5)b < 50 Kopien/mla Baseline HIV-1 RNA (Kopien/ml)

39  < 100.000 77,6 % (198/255) 73,2 % (194/265) 4,4 % (−3,0; 11,9) ≥ 100.000 35,9 % (14/39) 51,6 % (16/31) −15,7 % (−39,2; 7,7) Baseline CD4+ Zellzahl (× 106/l) ≥ 100 75,1 % (184/245) 72,5 % (187/258) 2,6 % (−5,1; 10,3) < 100 57,1 % (28/49) 60,5 % (23/38) −3,4 % (−24,5; 17,8) HIV-1-Stamm Typ B 70,4 % (126/179) 64,3 % (128/199) 6,1 % (−3,4; 15,6) Typ AE 90,5 % (38/42) 91,2 % (31/34) −0,7 % (−14,0; 12,6) Typ C 72,7 % (32/44) 78,8 % (26/33) −6,1 % (−2,6; 13,7) Anderec 55,2 % (16/29) 83,3 % (25/30) −28,2 % (−51,0; −5,3) CD4+-Zellzahl: 108 112 −5d (−25; 16) Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (× 106/l)e a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort c Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPX d Differenz der Mittelwerte e „Last Observation Carried Forward“-Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht- Unterlegenheits-Grenze von 12 %).

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-vorbehandelten Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥ 100.000 HIV-1- RNA-Kopien/ml oder einer CD4+-Zellzahl von < 100 × 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.

Kinder und Jugendliche

ART-naïve pädiatrische Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht DIONE ist eine offene Phase-II-Studie, in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 12 ART-naïven HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten von 12 bis unter 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht evaluiert wurde. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen. Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert.

DIONE Behandlungserfolg in Woche 48 Darunavir/Ritonavir N = 12 HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla 83,3 % (10) CD4+ prozentuale Veränderung gegenüber Baselineb 14 CD4+-Zellzahl: mittlere Veränderung gegenüber Baselineb 221 ≥ 1,0 log10 Abnahme der Plasma-Viruslast gegenüber 100 % Baseline a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt.

In der offenen Phase-II/III-Studie GS-US-216-0128 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Darunavir 800 mg und Cobicistat 150 mg (verabreicht als separate Tabletten)

40 und mindestens 2 NRTIs bei 7 HIV -1 infizierte, therapieerfahrene, virologisch supprimierte Jugendliche mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg. Die Patienten erhielten ein stabiles antiretrovirales Regime (für mindestens 3 Monate), bestehend aus Darunavir, verabreicht mit Ritonavir, kombiniert mit 2 NRTIs. Sie wurden von Ritonavir auf Cobicistat 150 mg einmal täglich umgestellt und setzten Darunavir (N = 7) und 2 NRTIs fort.

Virologisches Ergebnis bei ART-erfahrenen, virologisch supprimierten Jugendlichen in Woche 48 GS-US-216-0128 Ergebnisse in Woche 48 Darunavir/cobicistat + mindestens 2 NRTIs (N=7) HIV-1 RNA < 50 Kopien/mL nach FDA 85,7% (6) Snapshot Approach CD4+ prozentuale Medianänderung von -6,1% baselinea CD4+ Mediane Veränderung der Zellzahl -342 Zellen/mm3 von baselinea a Keine Anrechnung (beobachtete Daten).

Für zusätzliche Ergebnisse aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten siehe die Fachinformation von Darunavir Tillomed 600 mg.

Schwangerschaft und postpartale Phase In einer klinischen Studie mit 36 Schwangeren (18 in jedem Arm) wurde während des zweiten und dritten Trimenons sowie in der postpartalen Phase die Einnahme von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) in Kombination mit einem Basisregime untersucht. Das virologische Ansprechen wurde während der Studiendauer in beiden Armen erfasst. Bei den Kindern der 31 Studienteilnehmerinnen, die bis zur Geburt die antiretrovirale Therapie fortführten, traten keine Mutter-Kind-Transmissionen auf. Es wurden keine neuen klinisch relevanten Sicherheitsaspekte im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir bei HIV-1- infizierten Erwachsenen gefunden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme von Cobicistat oder Ritonavir wurden an gesunden erwachsenen Freiwilligen sowie an HIV-infizierten Patienten untersucht. Die Darunavir-Exposition war bei den HIV-infizierten Patienten höher als bei den gesunden Studienteilnehmern. Die höhere Darunavir-Exposition bei HIV-infizierten Patienten im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern erklärt sich möglicherweise durch die höheren Konzentrationen von α1-saurem Glykoprotein (AAG) bei HIV-Infizierten, welche zu einer stärkeren Anbindung von Darunavir an Plasma-AAG und somit zu höheren Plasmakonzentrationen führen.

Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Cobicistat und Ritonavir hemmen CYP3A, was zu einem beträchtlichen Anstieg der Darunavir-Plasmakonzentration führt.

Für Informationen zu pharmakokinetischen Eigenschaften von Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Resorption Darunavir wurde bei oraler Anwendung rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von Darunavir wird in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir im Allgemeinen innerhalb von 2,5-4,0 Stunden erreicht.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir betrug ca. 37 % und stieg durch die Gabe von 100 mg Ritonavir zweimal täglich auf 82 % an. Die allgemeine pharmakokinetische Verstärkungswirkung von Ritonavir zeigte sich in einer ca.

41 14-fachen Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600-mg-Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die relative Bioverfügbarkeit von Darunavir in Gegenwart von Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir niedriger als bei Einnahme mit Nahrung. Deshalb sollten Darunavir-Tabletten zusammen mit Cobicistat oder Ritonavir und mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die Darunavir-Verfügbarkeit.

Verteilung Darunavir wird zu ca. 95 % an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das α1-saure Glykoprotein im Plasma.

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe 88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir 2 × täglich stieg der Wert auf 131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an.

Biotransformation In-vitro-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deuten auf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße über das CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4. Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasma vorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf die aktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die um mindestens das Zehnfache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV.

Elimination Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5 % und im Urin ca. 13,9 % der angewendeten 14C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca. 41,2 % bzw. 7,7 % der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden.

Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 74 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mit mindestens 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die angewendeten gewichtsbasierten Dosen von Darunavir/Ritonavir zu einer systemischen Verfügbarkeit von Darunavir führte, die vergleichbar der bei Erwachsenen war, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 14 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mit mindestens 15 kg bis < 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 12 ART-naïven pädiatrischen Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht zeigte, dass Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte. Daher kann dieselbe einmal tägliche Dosierung bei therapieerfahrenen Jugendlichen von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine Darunavir- Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma

42 und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 × 106 Zellen/l besitzen, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 10 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mindestens 14 kg bis zu < 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Zusätzlich wurde durch pharmakokinetische Modellierung und Simulation der systemischen Verfügbarkeit von Darunavir bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis < 18 Jahren die in den Studien beobachtete systemische Verfügbarkeit von Darunavir bestätigt. Dies erlaubte die Ermittlung eines gewichtsbasierten einmal täglichen Dosierungsschemas von Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten mit mindestens 15 kg Körpergewicht, die ART-naïv sind oder für behandlungserfahrene pädiatrische Patienten, die keine DRV-RAMs* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 × 106 Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir 800 mg zusammen mit Cobicistat 150 mg bei pädiatrischen Patienten wurde in der Studie GS-US-216-0128 bei 7 Jugendlichen im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg untersucht. Der geometrische Mittelwert der Exposition bei Jugendlichen (AUCtau) war für Darunavir ähnlich und stieg für Cobicistat um 19 % im Vergleich zu den Expositionen bei Erwachsenen an, die in Studie GS-US-216-0130 800 mg Darunavir zusammen mit 150 mg Cobicistat erhielten. Der für Cobicistat beobachtete Unterschied wurde als klinisch nicht relevant erachtet.

Adults in Study GS- Adolescents in Study GS- GLSM Ratio US-216-0130, week US-216-0128, day 10 (90% CI) 24 (Test)b (Test/Reference) (Reference)a Mean (%CV) Mean (%CV) GLSM GLSM N 60c 7 DRV PK Parameter AUCtau (h.ng/mL)d 81.646 (32,2) 80.877 (29,5) 1,00 (0,79- 77.534 77.217 1,26) Cmax(ng/mL) 7.663 (25,1) 7506 (21,7) 0,99 (0,83-1,17) 7422 7319 Ctau(ng/mL)d 1311 (74,0) 1087 (91,6) 0,71 (0,34-1,48) 947 676 COBI PK Parameter AUCtau (h.ng/mL)d 7596 (48,1) 8741 (34,9) 1,19 (0,95-1,48) 7022 8330 Cmax(ng/mL) 991 (33,4) 1116 (20,0) 1,16 (1,00-1,35) 945 1095 Ctau(ng/mL)d 32.8 (289,4) 28,3 (157,2) 1,28 (0,51-3,22) 17,2e 22.e a Intensive PK-Daten aus Woche 24 von Patienten, die DRV 800 mg + COBI 150 mg erhielten. b Tag 10 intensive PK-Daten von Probanden, die DRV 800 mg + COBI 150 mg erhielten. c N=59 für AUCtau und Ctau. d Die Konzentration vor der Dosis (0 Stunden) wurde als Surrogat für die Konzentration nach 24 Stunden zum Zwecke der Schätzung von AUCtau und Ctau in Studie GS-US-216-0128 verwendet. e N=57 und N=5 für GLSM von Ctau in Studie GS-US-216-0130 bzw. Studie GS-US-216-0128.

43 Ältere Patienten Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keine wesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis 75 Jahre), der bei HIV-Patienten untersucht wurde (n = 12, Alter ≥ 65) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagen jedoch nur begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor.

Geschlecht Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen eine geringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8 %) als bei Männern. Dieser Unterschied ist nicht klinisch relevant.

Nierenfunktionsstörung Aus einer Stoffbilanz-Studie mit 14C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7 % der angewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden.

Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine Untersuchungen vor; die populationsspezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min, n = 20) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Leberfunktionsstörung Darunavir wird primär über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studie mit Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg) 2 × täglich zeigte, dass die totalen Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, n = 8) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, n = 8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denen gesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr 55 % (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100 % (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Darunavir mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Schwangerschaft und postpartale Phase Die Darunavir- und Ritonavir-Gesamtexposition war nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes im Allgemeinen niedriger während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase. Allerdings waren für das ungebundene (d. h. aktive) Darunavir die pharmakokinetischen Parameter während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase weniger reduziert, da die ungebundene Fraktion des Darunavirs während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase erhöht ist.

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen) (Mittelwert ± SD) (n = 12)a (n = 12) (n = 12) Cmax, ng/ml 4.668 ± 1.097 5.328 ± 1.631 6.659 ± 2.364 AUC12h, ng×h/ml 39.370 ± 9.597 45.880 ± 17.360 56.890 ± 26.340 Cmin, ng/ml 1.922 ± 825 2.661 ± 1.269 2.851 ± 2.216 a n = 11 für AUC

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen)

44  (Mittelwert ± SD) (n = 17) (n = 15) (n = 16) Cmax, ng/ml 4.964 ± 1.505 5.132 ± 1.198 7.310 ± 1.704 AUC24h, ng×h/ml 62.289 ± 16.234 61.112 ± 13.790 92.116 ± 29.241 Cmin, ng/ml 1.248 ± 542 1.075 ± 594 1.473 ± 1.141

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt- Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 28 %, 26 % bzw. 26 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 18 % und 16 % niedriger bzw. 2 % höher im Vergleich zur postpartalen Phase.

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt- Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 33 %, 31 % bzw. 30 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 29 %, 32 % bzw. 50 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition. Bei Frauen, die Darunavir/Cobicistat im zweiten Trimenon der Schwangerschaft erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt- Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 49 %, 56 % bzw. 92 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 37 %, 50 % bzw. 89 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Die ungebundene Fraktion war ebenfalls wesentlich verringert, mit einer etwa 90 %igen Verringerung der Cmin-Werte. Der Hauptgrund für diese geringe Exposition ist eine deutliche Verringerung der Cobicistat-Exposition als Folge der schwangerschaftsbedingten Enzyminduktion (siehe unten).

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen) (Mittelwert ± SD) (n = 7) (n = 6) (n = 6) Cmax, ng/ml 4.340 ± 1.616 4.910 ± 970 7.918 ± 2.199 AUC24h, ng×h/ml 47.293 ± 19.058 47.991 ± 9.879 99.613 ± 34.862 Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1.538 ± 1.344

Die Exposition gegenüber Cobicistat war während der Schwangerschaft geringer, was potenziell zu einem suboptimalen Boosting von Darunavir führte. Während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte von Cobicistat Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 50 %, 63 % bzw. 83 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte von Cobicistat Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 27 %, 49 % bzw. 83 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierexperimentelle Studien wurden mit Darunavir an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der Kombination Darunavir/Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt. Die Dosierungen in diesen Studien führten zu ähnlichen Expositionen wie die in der humantherapeutischen Anwendung.

Studien nach wiederholter Gabe von Darunavir mit Mäusen, Ratten und Hunden zeigten nur eine moderate Toxizität. Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der 45 Erythrozyten-Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit beobachtet.

Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) und an der Schilddrüse (Follikelhypertrophie) wurden beobachtet. Bei Ratten führte die Kombination von Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zu alleiniger Anwendung von Darunavir zu einem geringfügigen Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüse und zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen Ratten). Beim Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosierung entsprachen, keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert und keine schwerwiegenden Toxizitäten beobachtet.

Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen bei maternaler Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhalten und Fertilität bei Darunavir-Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs (AUC–0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu den selben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalb des humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavir zu einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der Entwöhnung, und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit Ritonavir verursachte Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an Tag 15 der Laktation zeigten und zu einer verminderten Überlebensrate der Jungtiere während der Laktation. Dieses sind wahrscheinlich sekundäre Effekte ausgelöst über die Aufnahme der aktiven Substanz über die Milch und/oder durch maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich keine funktionellen Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Darunavir bis zum 23.-26. Lebenstag erhielten, wurde eine erhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Die Exposition in Plasma, Leber und Gehirn war, nach vergleichbaren Dosen in mg/kg zwischen dem 5. und 11. Lebenstag, erheblich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 Lebenstagen war die Exposition vergleichbar mit der in adulten Ratten.

Die erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich, zumindestens teilweise, auf der Unausgereiftheit der arzneimittelmetabolisierenden Enzyme bei juvenilen Ratten. Es wurde keine behandlungsbedingte Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir 1.000 mg/kg (Einzeldosis) am 26. Lebenstag oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23.-50. Lebenstag erhielten, und das Expositions- und Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten.

Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der Leberenzyme beim Menschen ist Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren anzuwenden.

Das kanzerogene Potential von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäusen und Ratten über eine Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450 und 1.000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Es wurden bei Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenz hepatozellulärer Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen Ratten wurden follikuläre Zelladenome der Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsentumoren bei Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von Darunavir an Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte Elimination von Schilddrüsenhormonen, was Ratten, nicht jedoch den Menschen für Schilddrüsenneoplasien prädisponiert. Bei den höchsten der untersuchten Dosierungen lag die systemische Exposition (basierend auf der AUC) von Darunavir zwischen dem 0,4- und 0,7-Fachen (Maus) und dem 0,7- und 1-Fachen (Ratte), verglichen mit denen, die bei den empfohlenen

46 therapeutischen Dosen bei Menschen beobachtet wurden.

Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen Exposition lagen, wurden Veränderungen der Nieren bei Mäusen (Nephrose) und Ratten (chronisch progressive Nephropathie) beobachtet.

Darunavir war bei einer Reihe von in vitro und in vivo Prüfungen, einschließlich der bakteriellen Rückmutation (Ames), der chromosomalen Aberration bei humanen Lymphozyten und bei dem in vivo Mikronukleus-Test an Mäusen weder mutagen noch genotoxisch.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Mikrokristalline Cellulose mit Siliciumdioxid Crospovidon Hyprolose Natriumchlorid Kolloidales Siliciumdioxid wasserfrei Magnesiumstearat Polacrilin-Kalium

Tabletten-Filmüberzug Poly(vinylalkohol) – teilhydrolysiert Macrogol 4000 Titandioxid Talkum Eisen(III)-hydroxid-oxid - nur für Darunavir Tillomed 400 mg, Filmtabletten Eisen(II,III)-oxid

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnet: 36 Monate.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Darunavir Tillomed 400 mg, Filmtabletten Undurchsichtige, weiße Plastik-Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit 30 Tabletten mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen (PP).

Packungsgröße: Bündelpackungen mit 60 (2 Packungen mit jeweils 30) Filmtabletten-

Darunavir Tillomed 800 mg, Filmtabletten Undurchsichtige, weiße Plastik-Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit 30 Tabletten mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen (PP).

Packungsgrößen: 30 Filmtabletten oder Bündelpackungen mit 90 (3 Packungen mit jeweils 30)

47 Filmtabletten.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind gemäß örtlichen Vorschriften zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Tillomed Pharma GmbH Mittelstraße 5/5a 12529 Schönefeld Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

400mg: 2202912.00.00 800 mg: 2202914.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 27 März 2020 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 07 Mai 2024

10. STAND DER INFORMATION

09 December 2024