Darunavir-ratiopharm 800 mg Filmtabletten – Fachinformation

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Darunavir-ratiopharm® 800 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 800 mg Darunavir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Rote, ovale, ca. 21 mm x 10 mm große Filmtablette mit Bruchkerbe auf der einen Seite und der Prägung „800“ auf der anderen Seite.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Darunavir-ratiopharm® zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1).

Darunavir-ratiopharm® 800 mg Tabletten können zur Erreichung der geeigneten Dosis zur Therapie der HIV-1-Infektion bei Erwachsenen und bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht angewendet werden, die: ● antiretroviral nicht vorbehandelt (ART-naiv) sind (siehe Abschnitt 4.2). ● ART-vorbehandelt sind und keine Darunavir-Resistenz-assoziierte Mutationen (DRV-RAMs) und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen. Die Entscheidung für einen Therapiebeginn mit Darunavir-ratiopharm® bei solchen ART-vorbehandelten Patienten sollte auf Basis der Daten einer Genotypisierung getroffen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.4 und 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist. Nach Beginn der Therapie mit Darunavir-ratiopharm® sollten die Patienten angewiesen werden, nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt die Dosierung oder die Darreichungsform zu ändern oder die Therapie abzubrechen.

Das Interaktionssprofil von Darunavir hängt davon ab, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker verwendet wird. Daher können für Darunavir unterschiedliche Kontraindikationen und Empfehlungen zur Begleitmedikation vorliegen, je nachdem, ob der Wirkstoff mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

1 Dosierung Darunavir-ratiopharm® ist stets oral zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anzuwenden. Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir-ratiopharm® ist daher entsprechend die Fachinformation von Ritonavir zu beachten.

Für die Anwendung an Kinder und Jugendliche oder an Patienten, die die Darunavir Tabletten nicht schlucken können, sind andere Darreichungsformen/Stärken möglicherweise besser geeignet.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) erwachsene Patienten Die empfohlene Dosierung ist 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich mit dem Essen. Darunavir-ratiopharm® 800 mg kann angewendet werden, um die Dosis von einmal täglich 800 mg zu erreichen.

ART-vorbehandelte erwachsene Patienten Die empfohlene Dosierung ist wie folgt: ● Für ART-vorbehandelte Patienten ohne Virusmutationen, die mit Darunavir-Resistenz assoziiert sind (DRV-RAMs)* mit < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l (siehe Abschnitt 4.1) kann eine Dosierung von 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich zusammen mit dem Essen angewendet werden. Darunavir- ratiopharm® 800 mg kann angewendet werden, um die Dosis von einmal täglich 800 mg zu erreichen. ● Für jeden anderen ART-vorbehandelten Patienten oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, beträgt die empfohlene Dosierung 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit Essen (siehe die Fachinformationen anderer Stärken von Darunavir Tabletten). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht) Die empfohlene Dosierung ist 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich mit dem Essen.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht) Die empfohlene Dosierung ist wie folgt: ● Für ART-vorbehandelte Patienten ohne DRV-RAMs* und mit < 100.000 HIV-1-RNA- Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l (siehe Abschnitt 4.1) kann eine Dosierung von 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich zusammen mit dem Essen angewendet werden. Darunavir-ratiopharm® 800 mg Tabletten können angewendet werden, um die Dosis von einmal täglich 800 mg zu erreichen. ● Für jeden anderen ART-vorbehandelten Patienten oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, wird die empfohlene Dosierung in den Fachinformationen anderer Stärken von Darunavir Tabletten beschrieben. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Hinweis bei ausgelassenen Dosen Falls eine einmal täglich eingenommene Dosis Darunavir-ratiopharm® und/oder Ritonavir vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir-ratiopharm® und Ritonavir zusammen mit dem Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen. Diese Empfehlung basiert auf der Halbwertszeit von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und dem empfohlenen Dosierungsintervall von ca. 24 Stunden.

Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels erbricht, sollte er so

2 schnell wie möglich eine weitere Dosis von Darunavir-ratiopharm® mit Ritonavir zusammen mit dem Essen einnehmen. Erbricht ein Patient mehr als 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels, braucht er bis zum nächsten regulär geplanten Zeitpunkt keine weitere Dosis von Darunavir- ratiopharm® mit Ritonavir einzunehmen.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte Darunavir in dieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörungen Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh- Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht zu empfehlen, jedoch sollte Darunavir bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zu Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Schwere Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir führen und dessen Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf Darunavir bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Nierenfunktionsstörungen Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche Darunavir soll bei Kindern nicht angewendet werden, - die unter 3 Jahre sind aufgrund von Sicherheitsbedenken (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3) oder - die weniger als 15 kg wiegen, da die Dosis für diese Population nicht an einer ausreichenden Anzahl Patienten untersucht werden konnte (siehe Abschnitt 5.1).

Schwangerschaft und postpartale Phase Während der Schwangerschaft und postpartalen Phase ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nicht notwendig. Darunavir/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.2).

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit Darunavir/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit Darunavir/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Darunavir/Ritonavir kann als Alternative erwogen werden.

Art der Anwendung Die Patienten sollten angewiesen werden, Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

3 Die gleichzeitige Anwendung mit folgenden Arzneimitteln aufgrund der erwarteten Verminderung der Plasmakonzentrationen von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat sowie eines möglichen Verlusts der Wirksamkeit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Zutreffend für Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird: - Das Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5). - Starke CYP3A-Induktoren wie zum Beispiel Rifampicin und pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung die Plasmakonzentrationen von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat vermindert, was zum Verlust der Wirksamkeit und möglicher Resistenzentwicklung führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Zutreffend für Darunavir, das mit Cobicistat geboostert, aber nicht mit Ritonavir geboostert wird: - Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A- Induktion als Darunavir, das mit Ritonavir geboostert wird. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren ist kontraindiziert, da diese die Exposition gegenüber Cobicistat und Darunavir reduzieren könnten, was zum Verlust der Wirksamkeit führen würde. Starke CYP3A-Induktoren schließen z. B. Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin ein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird, hemmt die Elimination von Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist, was zu einer erhöhten Exposition gegenüber dem gleichzeitig angewendeten Wirkstoff führt. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen, bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, kontraindiziert (zutreffend für Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird). Zu diesen Wirkstoffen zählen z. B.: - Alfuzosin - Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin - Astemizol, Terfenadin - Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.5) - Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin) - Elbasvir/Grazoprevir - Cisaprid - Dapoxetin - Domperidon - Naloxegol - Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5) - Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem Midazolam siehe Abschnitt 4.5) - Sildenafil – wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewandt, Avanafil - Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5) - Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden.

Darunavir ist stets oral zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2). Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir ist daher die Fachinformation von Ritonavir zu beachten.

Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Abschnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf die Darunavir-Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Ritonavir zu verändern.

4 Darunavir bindet überwiegend an α1-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung ist konzentrationsabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass Arzneimittel, die auch stark an α1-saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindung verdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5).

ART-vorbehandelte Patienten – einmal tägliche Dosierung Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich nicht angewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs), ≥ 100.000 HIV-1-RNA- Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2). In dieser Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als ≥ 2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche Darunavir wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt. Vorsicht ist bei Schwangeren mit Begleitmedikation, die die Darunavir-Exposition weiter vermindern könnte, geboten (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich im zweiten und dritten Trimenon hat nachweislich zu niedriger Darunavir-Exposition geführt, mit einer Verringerung der C min -Spiegel von etwa 90 % (siehe Abschnitt 5.2). Die Cobicistat-Spiegel sinken und sorgen möglicherweise nicht mehr für ausreichendes Boosting. Die wesentliche Verringerung der Darunavir-Exposition kann zu virologischem Versagen und zu einem erhöhten Risiko der Übertragung der HIV-Infektion von der Mutter auf das Kind führen. Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit Darunavir/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit Darunavir/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.6). Darunavir in Verbindung mit einer niedrigen Dosis Ritonavir kann als Alternative erwogen werden.

Ältere Patienten Da zur Anwendung von Darunavir bei Patienten ab 65 Jahren nur begrenzte Informationen verfügbar sind, sollte Darunavir bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen sowie von Begleiterkrankungen und anderen Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Schwere Hautreaktionen Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurden schwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können, bei 0,4% der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurden selten (< 0,1%) beschrieben; toxische epidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematöse Pustulose wurden nach Markteinführung berichtet. Darunavir soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.

Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Darunavir/Ritonavir plus Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

5 Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. Darunavir sollte bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.

Hepatotoxizität Es wurde über Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter Darunavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungen einschließlich schwerer und potentiell tödlicher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C beachten Sie bitte die relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel.

Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit Darunavir in Kombination mit einem Booster durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung mit Darunavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir oder einem anderen Booster.

Wenn es bei Patienten, die Darunavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir oder einem anderen Booster einnehmen, Hinweise auf neue oder sich verschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Patienten mit Begleiterkrankungen

Leberfunktionsstörungen Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist Darunavir bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs von ungebundenem Darunavir in der Plasmakonzentration sollte Darunavir bei Patienten mit leichten oder mäßigen Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionsstörungen Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind für Darunavir/Ritonavir keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Darunavir und Ritonavir ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Dies muss berücksichtigt werden, wenn Darunavir mit Cobicistat bei Patienten anwendet wird, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance herangezogen wird, um die Dosis von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln anzupassen (siehe Fachinformation von Cobicistat).

Es liegen derzeit nur unzureichende Daten darüber vor, ob die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Cobicistat im Vergleich zu Therapieregimen, die Tenofovirdisoproxil ohne Cobicistat enthalten, mit einem erhöhten Risiko für renale Nebenwirkungen einhergeht.

Bluter Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken

6 (Hämarthrose) berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit PIs fortgesetzt oder wieder aufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet; der Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.

Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Osteonekrose Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden, medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten, die zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) an einer schwerwiegenden Immunschwäche leiden, kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und ernsthafte Erkrankungen oder eine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer CART beobachtet. Relevante Beispiele sind Cytomegalievirus- Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen sowie Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jirovecii (früher bekannt als Pneumocystis carinii). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenen durchgeführt. Die Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheitsparameter indiziert sein. Zur vollständigen Information über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5.

Pharmakokinetischer Verstärker und Begleitmedikation Darunavir besitzt unterschiedliche Interaktionsprofile, abhängig davon, ob der Wirkstoff mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird: - Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A- Induktion: daher ist eine gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat und starken CYP3A-Induktoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3); eine gleichzeitige Anwendung mit schwachen bis mäßigen CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Eine gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir und Darunavir/Cobicistat mit starken CYP3A-Induktoren wie zum Beispiel Lopinavir/Ritonavir, Rifampicin und pflanzlichen Produkten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, ist kontraindiziert (siehe

7  Abschnitt 4.5). - Im Gegensatz zu Ritonavir besitzt Cobicistat keine induzierenden Effekte auf Enzyme oder Transportproteine (siehe Abschnitt 4.5). Wenn der pharmakokinetische Verstärker von Ritonavir zu Cobicistat gewechselt wird, ist während der ersten zwei Wochen der Behandlung mit Darunavir/Cobicistat Vorsicht geboten, besonders wenn während der Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker Dosierungen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln titriert oder eingestellt wurden. In diesen Fällen kann eine Dosisreduktion des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels notwendig sein.

Efavirenz in Kombination mit geboostertem Darunavir kann zu einer suboptimalen Darunavir C min führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir kombiniert werden muss, sollte eine Dosierung von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden. Siehe die Fachinformationen anderer Stärken von Darunavir Tabletten (siehe Abschnitt 4.5).

Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelwechselwirkungen wurde bei Patienten berichtet, die mit Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Das Wechselwirkungsprofil von Darunavir kann unterschiedlich sein, abhängig davon, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird. Die Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und anderen Arzneimitteln können daher verschieden sein, abhängig davon, ob Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4); weiterhin ist zu Beginn der Behandlung Vorsicht geboten, wenn der pharmakokinetische Verstärker von Ritonavir zu Cobicistat gewechselt wird (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die die Darunavir-Exposition beeinflussen (Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker) Darunavir und Ritonavir werden durch CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, ist zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Ritonavir erhöhen könnten; dies führt zu verminderten Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe und folglich auch von Darunavir, was zum Verlust der Wirksamkeit und möglicherweise zur Resistenzentwicklung führt (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). CYP3A-Induktoren, die kontraindiziert sind, schließen Rifampicin, Johanniskraut und Lopinavir ein.

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, kann die Clearance von Darunavir und Ritonavir vermindern, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führen kann. Eine gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen und Vorsicht ist geboten; diese Wechselwirkungen sind in der nachfolgenden Wechselwirkungstabelle beschrieben (z. B. Indinavir, Azol-Antimykotika wie Clotrimazol).

Arzneimittel, die die Darunavir-Exposition beeinflussen (Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker) Darunavir und Cobicistat werden durch CYP3A metabolisiert und daher kann die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Induktoren zu einer subtherapeutischen Plasmaexposition von Darunavir führen. Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A- Induktion als Ritonavir-geboostertes Darunavir: die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit Arzneimitteln, die starke CYP3A-Induktoren sind (z. B. Johanniskraut, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit schwachen oder mäßigen CYP3A-Induktoren (z. B. Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Fluticason und Bosentan) wird nicht empfohlen (siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Es gelten die gleichen Empfehlungen für die Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren, unabhängig davon, ob Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe vorherigen Abschnitt).

8 Arzneimittel, die durch Ritonavir-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A und/oder CYP2D6 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können.

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhte systemische Exposition mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergeht (enge therapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit anderen Arzneimitteln, deren aktive Metabolite durch CYP3A gebildet werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metabolite führen, wodurch deren therapeutische Wirkung verloren gehen kann (siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Die gesamte pharmakokinetische Wirkungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca. 14-fache Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Deshalb darf Darunavir nur in Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine klinische "Cocktail-Studie", in der eine Kombination von Arzneimitteln, die über die Cytochrome CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden, eingesetzt wurde, zeigte in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9- und CYP2C19-Aktivität und eine Hemmung der CYP2D6-Aktivität, die dem niedrig dosierten Ritonavir zugeschrieben werden kann. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2D6 (z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol) metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirkung und Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir mit Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C9 (z. B. Warfarin) und CYP2C19 (z. B. Methadon) metabolisiert werden, kann bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, wodurch ihre therapeutische Wirkung vermindert oder verkürzt werden kann.

Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur in-vitro untersucht, dennoch kann die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid), bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, was deren therapeutische Wirkung vermindern oder verkürzen kann.

Ritonavir hemmt die Transporter P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige Anwendung mit Substraten dieser Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen führen (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Arzneimittel, die durch Cobicistat-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten In Bezug auf die Substrate von CYP3A4, CYP2D6, P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3 sind die Empfehlungen für Darunavir geboostert mit Ritonavir ähnlich wie für Darunavir geboostert mit Cobicistat (siehe Gegenanzeigen und oben gegebene Empfehlungen).

Wechselwirkungstabelle Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Mehrere der Interaktionsstudien (die mit # in der nachfolgenden Tabelle markiert sind) wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung). Die Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel könnten

9 daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheit kann angezeigt sein.

Das Wechselwirkungsprofil von Darunavir ist abhängig davon, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird. Die Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung von Darunavir mit anderen Arzneimitteln können daher verschieden sein, abhängig davon, ob die Substanz mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird.

Wechselwirkungen zwischen Darunavir/Ritonavir und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet. Die Richtung des Pfeils für jeden pharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90%-Konfidenzintervall des Verhältnisses der geometrischen Mittelwerte, wobei (↔) innerhalb, (↓) unter oder (↑) über dem 80-125%-Bereich bedeutet (nicht untersucht als ND).

In der nachfolgenden Tabelle ist der pharmakokinetische Verstärker angegeben, wenn die Empfehlungen unterschiedlich sind. Wenn die Empfehlungen für Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir oder Cobicistat identisch sind, wird der Ausdruck „geboostertes/geboostertem Darunavir“ verwendet.

Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht vollständig, weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit Darunavir angewendet wird, konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen, potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Anwendung Behandlungsgebiet (%)

HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren Dolutegravir Dolutegravir AUC ↓ 22% Die gleichzeitige Anwendung von Dolutegravir C 24h ↓ 38% geboostertem Darunavir und Dolutegravir C max ↓ 11% Dolutegravir ist ohne Darunavir ↔* Dosisanpassungen möglich. * Bei Kreuzstudien-Vergleichen mit historischen pharmakokinetischen Daten Raltegravir Einige klinische Studien deuten darauf hin, Derzeit scheint der Effekt von dass Raltegravir eine mäßige Verringerung Raltegravir auf die Darunavir- der Darunavir-Plasmakonzentrationen Plasmakonzentrationen klinisch hervorrufen kann. nicht relevant zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Raltegravir ist ohne Dosisanpassungen möglich.

10 Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NRTIs) Didanosin Didanosin AUC ↓ 9% Die gleichzeitige Anwendung von 400 mg einmal täglich Didanosin C min ND geboostertem Darunavir mit Didanosin C max ↓ 16% Didanosin ist ohne Dosisanpassung Darunavir AUC ↔ möglich. Didanosin ist auf leeren Darunavir C min ↔ Magen einzunehmen, demnach Darunavir C max ↔ sollte es 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme von geboostertem Darunavir mit Essen eingenommen werden.

Tenofovirdisoproxil Tenofovir AUC ↑ 22% Wird Tenofovirdisoproxil mit 245 mg einmal täglich Tenofovir C min ↑ 37% geboostertem Darunavir kombiniert, Tenofovir C max ↑ 24% so ist ggf. eine Überwachung der #Darunavir AUC ↑ 21% Nierenfunktion angezeigt, #Darunavir C min ↑ 24% insbesondere bei Patienten mit #Darunavir C max ↑ 16% zugrunde liegenden (↑ Tenofovir durch den Effekt des MDR1- Nierenerkrankungen oder Transports in den Nierentubuli) systemischen Erkrankungen sowie bei Einnahme nephrotoxischer Substanzen.

Darunavir zusammen mit Cobicistat vermindert die Kreatinin-Clearance. Siehe Abschnitt 4.4, wenn die Kreatinin-Clearance zur Dosis- einstellung von Tenofovirdisoproxil herangezogen wird. Emtricitabin/Tenofoviralafe Tenofoviralafenamid ↔ Die empfohlene Dosis namid Tenofovir ↑ Emtricitabin/Tenofoviralafenamid beträgt 200/10 mg einmal täglich bei gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem Darunavir.

Abacavir Nicht untersucht. Aufgrund der Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin unterschiedlichen Eliminationswege der geboostertem Darunavir mit diesen Lamivudin anderen NRTIs (Zidovudin, Emtricitabin, NRTIs ist ohne Dosisanpassungen Stavudin Stavudin und Lamivudin), welche primär möglich. Zidovudin über die Nieren ausgeschieden werden, sowie von Abacavir, dessen Darunavir zusammen mit Cobicistat Metabolisierung nicht durch CYP450 vermindert die Kreatinin-Clearance. vermittelt wird, sind keine Siehe Abschnitt 4.4, wenn die Wechselwirkungen dieser Arzneimittel mit Kreatinin-Clearance zur geboostertem Darunavir zu erwarten. Dosiseinstellung von Emtricitabin oder Lamivudin herangezogen wird.

11 Nicht-Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTIs) Efavirenz Efavirenz AUC ↑ 21% Bei einer Kombination von 600 mg einmal täglich Efavirenz C min ↑ 17% Efavirenz und Darunavir mit niedrig Efavirenz C max ↑ 15% dosiertem Ritonavir ist ggf. eine #Darunavir AUC ↓ 13% klinische Überwachung im Hinblick #Darunavir C min ↓ 31% auf eine mit der erhöhten #Darunavir C max ↓ 15% Verfügbarkeit von Efavirenz (↑ Efavirenz durch CYP3A-Inhibition) einhergehende ZNS-Toxizität (↓ Darunavir durch CYP3A-Induktion) angezeigt.

Efavirenz in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir C min führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir/Ritonavir kombiniert werden muss, sollte Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung mit Darunavir zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Etravirin Etravirin AUC ↓ 37% Darunavir kann zusammen mit 100 mg zweimal täglich Etravirin C min ↓ 49% niedrig dosiertem Ritonavir und Etravirin C max ↓ 32% Etravirin 200 mg zweimal täglich Darunavir AUC ↑ 15% ohne Dosisanpassung angewendet Darunavir C min ↔ werden. Darunavir C max ↔ Die gleichzeitige Anwendung mit Darunavir zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Nevirapin Nevirapin AUC ↑ 27% Die gleichzeitige Anwendung von 200 mg zweimal täglich Nevirapin C min ↑ 47% Darunavir und niedrig dosiertem Nevirapin C max ↑ 18% Ritonavir mit Nevirapin ist ohne #Darunavir: Die Konzentrationen waren Dosisanpassungen möglich. konsistent zu historischen Daten. (↑ Nevirapin durch CYP3A-Inhibition) Die gleichzeitige Anwendung mit Darunavir zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Rilpivirin Rilpivirin AUC ↑ 130% Die gleichzeitige Anwendung von 150 mg einmal täglich Rilpivirin C min ↑ 178% geboostertem Darunavir mit Rilpivirin C max ↑ 79% Rilpivirin ist ohne Darunavir AUC ↔ Dosisanpassungen möglich. Darunavir C min ↓ 11% Darunavir C max ↔

12 HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) – ohne gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir † Atazanavir Atazanavir AUC ↔ Die gleichzeitige Anwendung von 300 mg einmal täglich Atazanavir C min ↑ 52% Darunavir und niedrig dosiertem Atazanavir C max ↓ 11% Ritonavir mit Atazanavir ist ohne #Darunavir AUC ↔ Dosisanpassungen möglich. #Darunavir C min ↔ #Darunavir C max ↔ Darunavir zusammen mit Cobicistat soll nicht in Kombination mit einer Atazanavir: Vergleich von anderen antiretroviralen Substanz Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg einmal angewendet werden, die eine täglich mit Atazanavir 300 mg einmal pharmakokinetische Verstärkung täglich in Kombination mit durch die gleichzeitige Anwendung Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal mit einem CYP3A4-Inhibitor täglich benötigt (siehe Abschnitt 4.5). Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich in Kombination mit Atazanavir 300 mg einmal täglich. Indinavir Indinavir AUC ↑ 23% Bei kombinierter Anwendung von 800 mg zweimal täglich Indinavir C min ↑ 125% Darunavir zusammen mit niedrig Indinavir C max ↔ dosiertem Ritonavir ist bei #Darunavir AUC ↑ 24% Unverträglichkeit gegebenenfalls #Darunavir C min ↑ 44% eine Dosisanpassung von Indinavir #Darunavir C max ↑ 11% von 800 mg zweimal täglich auf 600 mg zweimal täglich Indinavir: Vergleich von gerechtfertigt. Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich mit Indinavir/Darunavir/Ritonavir Darunavir zusammen mit Cobicistat 800/400/100 mg zweimal täglich. soll nicht in Kombination mit einer Darunavir: Vergleich von anderen antiretroviralen Substanz Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal angewendet werden, die eine täglich mit Darunavir/Ritonavir pharmakokinetische Verstärkung 400/100 mg in Kombination mit Indinavir durch die gleichzeitige Anwendung 800 mg zweimal täglich. mit einem CYP3A4-Inhibitor benötigt (siehe Abschnitt 4.5).

Saquinavir #Darunavir AUC ↓ 26% Eine kombinierte Anwendung von 1.000 mg zweimal täglich #Darunavir C min ↓ 42% Darunavir zusammen mit niedrig #Darunavir C max ↓ 17% dosiertem Ritonavir und Saquinavir Saquinavir AUC ↓ 6% wird nicht empfohlen. Saquinavir C min ↓ 18% Saquinavir C max ↓ 6% Darunavir zusammen mit Cobicistat soll nicht in Kombination mit einer Saquinavir: Vergleich von anderen antiretroviralen Substanz Saquinavir/Ritonavir 1.000/100 mg angewendet werden, die eine zweimal täglich mit pharmakokinetische Verstärkung Saquinavir/Darunavir/Ritonavir durch die gleichzeitige Anwendung 1.000/400/100 mg zweimal täglich mit einem CYP3A4-Inhibitor Darunavir: Vergleich von benötigt (siehe Abschnitt 4.5). Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Saquinavir 1.000 mg zweimal täglich.

13 HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) – mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir † Lopinavir/Ritonavir Lopinavir AUC ↑ 9% Aufgrund der Abnahme der 400/100 mg zweimal Lopinavir C min ↑ 23% Darunavir-Verfügbarkeit (AUC) um täglich Lopinavir C max ↓ 2% 40% wurden entsprechende Darunavir AUC ↓ 38%‡ Dosierungsempfehlungen für die Darunavir C min ↓ 51%‡ Kombination nicht entwickelt. Darunavir C max ↓ 21%‡ Daher ist die gemeinsame Lopinavir AUC ↔ Anwendung von geboostertem Lopinavir/Ritonavir Lopinavir C min ↑ 13% Darunavir mit dem 533/133,3 mg zweimal Lopinavir C max ↑ 11% Kombinationspräparat täglich Darunavir AUC ↓ 41% Lopinavir/Ritonavir kontraindiziert Darunavir C min ↓ 55% (siehe Abschnitt 4.3). Darunavir C max ↓ 21% ‡ auf Basis nicht Dosis-angepasster Werte CCR5-ANTAGONISTEN Maraviroc Maraviroc AUC ↑ 305% Bei gleichzeitiger Anwendung mit 150 mg zweimal täglich Maraviroc C min ND geboostertem Darunavir sollte die Maraviroc C max ↑ 129% Dosis von Maraviroc 150 mg Die Darunavir/Ritonavir Konzentrationen zweimal täglich betragen. waren konsistent zu historischen Daten α1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST Alfuzosin Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung von ist zu erwarten, dass Darunavir die geboostertem Darunavir und Plasmakonzentrationen von Alfuzosin Alfuzosin ist kontraindiziert (siehe erhöht. Abschnitt 4.3). (CYP3A-Inhibition) ANÄSTHETIKUM Alfentanil Nicht untersucht. Der Metabolismus von Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alfentanil wird durch CYP3A vermittelt geboostertem Darunavir kann eine und kann daher durch geboostertes Verringerung der Alfentanil-Dosis Darunavir inhibiert werden. notwendig sein, und es ist eine Überwachung hinsichtlich der Risiken für eine verlängerte oder verzögerte Atemdepression notwendig. ANTIANGINALE/ANTIARRHYTHMIKA Disopyramid Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Bei gleichzeitiger Anwendung Flecainid geboostertes Darunavir die dieser Antiarrhythmika mit systemisches Lidocain Plasmakonzentrationen dieser geboostertem Darunavir ist Vorsicht Mexiletin Antiarrhythmika erhöht. geboten und eine Überwachung der Propafenon (CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition) therapeutischen Konzentrationen, falls möglich, wird empfohlen.

Amiodaron Die gleichzeitige Anwendung von Bepridil Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Dronedaron Ivabradin, Chinidin oder Ranolazin Ivabradin mit geboostertem Darunavir ist Chinidin kontraindiziert (siehe Ranolazin Abschnitt 4.3).

14 Digoxin Digoxin AUC ↑ 61% Auf Grund der engen 0,4 mg Einzeldosis Digoxin C min ND therapeutischen Breite von Digoxin Digoxin C max ↑ 29% wird empfohlen, bei mit (↑ Digoxin durch eine vermutliche P-gp- geboostertem Darunavir Inhibition) behandelten Patienten zunächst die geringstmögliche Dosis von Digoxin zu verordnen. Die Dosis von Digoxin ist sorgfältig zu titrieren, um die gewünschte klinische Wirkung bei gleichzeitiger Beurteilung des klinischen Allgemeinzustands des Patienten zu erzielen. ANTIBIOTIKA Clarithromycin Clarithromycin AUC ↑ 57% Im Falle einer Kombination von 500 mg zweimal täglich Clarithromycin C min ↑ 174% Clarithromycin mit geboostertem Clarithromycin C max ↑ 26% Darunavir ist Vorsicht geboten. #Darunavir AUC ↓ 13% #Darunavir C min ↑ 1% Siehe Fachinformation von #Darunavir C max ↓ 17% Clarithromycin für 14-OH-Clarithromycin Konzentrationen Dosierungsempfehlungen bei waren in Kombination mit Patienten mit Darunavir/Ritonavir nicht nachweisbar. Nierenfunktionsstörungen. (↑ Clarithromycin durch CYP3A- Inhibition und mögliche P-gp-Inhibition)

ANTIKOAGULANZIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER Apixaban Nicht untersucht. Die gleichzeitige Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban Anwendung von geboostertem Darunavir geboostertem Darunavir mit mit diesen Antikoagulantien kann die direkten oralen Antikoagulanzien Konzentrationen der Antikoagulantien (DOAK), die durch CYP3A4 erhöhen (CYP3A- und/oder P-gp- metabolisiert und duch P-gp Inhibition). transportiert werden, wird nicht empfohlen, da dies zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann.

15 Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat (150 mg): Darunavir/Ritonavir: Edoxaban Darunavir/Ritonavir 800/100 mg Wenn ein DOAK, das durch P-gp Einzeldosis: transportiert aber nicht durch Dabigatran AUC ↑ 72% CYP3A4 metabolisiert wird Dabigatran C max ↑ 64% (einschließlich Dabigatranetexilat und Edoxaban), gleichzeitig mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal Darunavir/Ritonavir angewendet täglich: wird, soll eine klinische Dabigatran AUC ↑ 18% Überwachung und/oder eine Dabigatran C max ↑ 22% Dosisreduktion des DOAK in Betracht gezogen werden.

Darunavir/Cobicistat 800/150 mg Darunavir/Cobicistat: Einzeldosis: Wenn ein DOAK, das duch P-gp Dabigatran AUC ↑ 164% transportiert aber nicht durch Dabigatran C max ↑ 164% CYP3A4 metabolisiert wird (einschließlich Darunavir/Cobicistat 800/150 mg Dabigatranetexilat und Einzeldosis: Edoxaban), gleichzeitig mit Dabigatran AUC ↑ 88% Darunavir/Cobicistat Dabigatran C max ↑ 99% angewendet wird, ist eine klinische Überwachung und eine Dosisreduktion erforderlich.

Ticagrelor Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung von kann die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit geboostertem Darunavir mit Ticagrelor die Ticagrelor ist kontraindiziert (siehe Konzentrationen von Ticagrelor erhöhen Abschnitt 4.3). (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition).

Clopidogrel Nicht untersucht. Die gleichzeitige Die gleichzeitige Anwendung von Anwendung von Clopidogrel mit Clopidogrel mit geboostertem geboostertem Darunavir kann die Darunavir wird nicht empfohlen. Es Plasmakonzentration der aktiven wird die Anwendung von anderen Metabolite von Clopidogrel vermindern, Thrombozyten-aggregationshemmer was zu einer Abnahme der n empfohlen, die nicht von einer gerinnungshemmenden Wirkung von CYP-Inhibition oder -Induktion Clopidogrel führen kann. betroffen sind (z. B. Prasugrel). Warfarin Nicht untersucht. Die Konzentration von Im Falle einer Kombination von Warfarin kann bei gleichzeitiger Warfarin mit geboostertem Anwendung von geboostertem Darunavir Darunavir wird eine Überwachung beeinflusst werden. der INR-Werte (international normalized ratio) empfohlen. ANTIKONVULSIVA Phenobarbital Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Darunavir mit gleichzeitiger Phenytoin Phenobarbital und Phenytoin die Anwendung von niedrig dosiertem Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir sollte nicht mit diesen seiner pharmakokinetischen Verstärker Arzneimitteln kombiniert werden. senken. (Induktion der CYP450-Enzyme) Die Anwendung dieser Arzneimittel mit Darunavir/Cobicistat ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

16 Carbamazepin Carbamazepin AUC ↑ 45% Für Darunavir/Ritonavir wird keine 200 mg zweimal täglich Carbamazepin C min ↑ 54% Dosisanpassung empfohlen. Wenn Carbamazepin C max ↑ 43% die Notwendigkeit besteht, Darunavir AUC ↔ Darunavir/Ritonavir und Darunavir C min ↓ 15% Carbamazepin zu kombinieren, Darunavir C max ↔ sollten die Patienten auf potentielle Carbamazepin-bezogene Nebenwirkungen hin überwacht werden. Die Carbamazepin- Konzentrationen sollten überwacht und die Dosis auf ein adäquates Ansprechen hin titriert werden. Basierend auf den Untersuchungsergebnissen kann es erforderlich sein, die Carbamazepin- Dosis in Anwesenheit von Darunavir/Ritonavir um 25% bis 50% zu reduzieren.

Die Anwendung von Carbamazepin und Darunavir zusammen mit Cobicistat ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Clonazepam Nicht untersucht. Die gleichzeitige Bei gleichzeitiger Anwendung von Anwendung von geboostertem Darunavir Clonazepam mit geboostertem mit Clonazepam kann die Konzentrationen Darunavir wird eine klinische von Clonazepam erhöhen. (CYP3A Überwachung empfohlen. Inhibition)

17 ANTIDEPRESSIVA Paroxetin Paroxetin AUC ↓ 39% Die empfohlene Vorgehensweise 20 mg einmal täglich Paroxetin C min ↓ 37% bei gleichzeitiger Anwendung Paroxetin C max ↓ 36% dieser Antidepressiva mit #Darunavir AUC ↔ geboostertem Darunavir ist eine #Darunavir C min ↔ Dosistitration des #Darunavir C max ↔ Antidepressivums, basierend auf der klinischen Auswertung des Ansprechens auf das Antidepressivum. Außerdem sollte bei Patienten, die stabil auf eines dieser Antidepressiva eingestellt sind und die eine Behandlung mit geboostertem Darunavir beginnen, das Ansprechen auf das Antidepressivum überwacht werden. Sertralin Sertralin AUC ↓ 49% 50 mg einmal täglich Sertralin C min ↓ 49% Sertralin C max ↓ 44% #Darunavir AUC ↔ #Darunavir C min ↓ 6% #Darunavir C max ↔

Im Gegensatz zu den Daten mit Darunavir/Ritonavir kann Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser Antidepressiva erhöhen (CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition).

Amitriptylin Die gleichzeitige Anwendung von Bei gleichzeitiger Anwendung Desipramin geboostertem Darunavir mit diesen dieser Antidepressiva mit Imipramin Antidepressiva kann die geboostertem Darunavir wird eine Nortriptylin Plasmakonzentrationen der Antidepressiva klinische Überwachung empfohlen, Trazodon erhöhen (CYP2D6- und/oder CYP3A- und es kann eine Dosisanpassung Inhibition) des Antidepressivums notwendig sein. ANTIDIABETIKA Metformin Nicht untersucht. Basierend auf Es wird eine sorgfältige theoretischen Überlegungen ist zu Patientenüberwachung und eine erwarten, dass Darunavir zusammen mit Dosisanpassung von Metformin bei Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Patienten, die Darunavir zusammen Metformin erhöht. mit Cobicistat anwenden, (MATE1-Inhibition) empfohlen. (nicht zutreffend für Darunavir zusammen mit Ritonavir) ANTIEMETIKA Domperidon Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert.

18 ANTIMYKOTIKA Voriconazol Nicht untersucht. Ritonavir kann die Voriconazol sollte nicht gleichzeitig Plasmakonzentration von Voriconazol mit geboostertem Darunavir vermindern. (Induktion der CYP450- angewendet werden, es sei denn, die Enzyme) Abschätzung des Nutzen/Risiko- Verhältnisses rechtfertigt die Bei gleichzeitiger Anwendung mit Anwendung von Voriconazol. Darunavir zusammen mit Cobicistat können die Plasmakonzentrationen von Voriconazol erhöht oder vermindert sein. (Inhibition der CYP450-Enzyme)

Fluconazol Nicht untersucht. Geboostertes Darunavir Vorsicht ist geboten und eine Isovuconazol kann die Plasmakonzentrationen dieser klinische Überwachung wird Itraconazol Antimykotika erhöhen und Posaconazol, empfohlen. Posaconazol Isavuconazol, Itraconazol oder Fluconazol Ist eine gleichzeitige Anwendung können die Konzentrationen von erforderlich, sollte die Tagesdosis Darunavir erhöhen. von Itraconazol nicht über 200 mg (CYP3A-Inhibition und/oder P-gp liegen. Inhibition)

Clotrimazol Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger systemischer Anwendung von Clotrimazol und geboostertem Darunavir können sich die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Clotrimazol erhöhen. Darunavir AUC24h ↑ 33% (basierend auf dem populationspharmakokinetischen Modell) GICHTTHERAPEUTIKA Colchicin Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Bei Patienten mit normaler Nieren- Anwendung von Colchicin und oder Leberfunktion wird eine geboostertem Darunavir kann die Reduktion der Colchicindosis oder Exposition von Colchicin ansteigen. eine Unterbrechung der Behandlung (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) mit Colchicin empfohlen, wenn eine Behandlung mit geboostertem Darunavir notwendig ist. Für Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist Colchicin zusammen mit geboostertem Darunavir kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). ANTIMALARIAMITTEL Artemether/Lumefantrin Artemether AUC ↓ 16% Geboostertes Darunavir und 80/480 mg, 6 Dosen in der Artemether C min ↔ Artemether/Lumefantrin können Stunde 0, 8, 24, 36, 48 und Artemether C max ↓ 18% ohne Dosisanpassung gleichzeitig 60 Dihydroartemisinin AUC ↓ 18% angewendet werden; allerdings Dihydroartemisinin C min ↔ sollte wegen des Anstiegs der Dihydroartemisinin C max ↓ 18% Exposition von Lumefantrin die Lumefantrin AUC ↑ 175% Kombination mit Vorsicht Lumefantrin C min ↑ 126% angewendet werden. Lumefantrin C max ↑ 65% Darunavir AUC↔ Darunavir C min ↓ 13% Darunavir C max ↔ TUBERKULOSTATIKA

19 Rifampicin Nicht untersucht. Rifapentin und Die gleichzeitige Anwendung von Rifapentin Rifampicin sind starke CYP3A-Induktoren Rifapentin und geboostertem und vermindern die Konzentrationen Darunavir wird nicht empfohlen. anderer Proteaseinhibitoren erheblich. Dies kann virologisches Versagen und Die gleichzeitige Anwendung von Resistenzentwicklung zur Folge haben Rifampicin und geboostertem (CYP450-Enzyminduktion). Beim Darunavir ist kontraindiziert (siehe Versuch, der verminderten Exposition Abschnitt 4.3). durch eine Erhöhung der Dosierung anderer Proteaseinhibitoren in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zu begegnen, wurden mit Rifampicin sehr häufig unerwünschte Wirkungen an der Leber beobachtet. Rifabutin Rifabutin AUC** ↑ 55% Eine Reduktion der Rifabutindosis 150 mg einmal jeden Rifabutin C min ** ↑ ND um 75% der normalen Dosis von zweiten Tag Rifabutin C max ** ↔ 300 mg/Tag (d. h. Rifabutin 150 mg Darunavir AUC ↑ 53% einmal jeden zweiten Tag) und ein Darunavir C min ↑ 68% verstärktes Monitoring hinsichtlich Darunavir C max ↑ 39% Rifabutin-bedingter ** Summe der aktiven Fraktionen von Nebenwirkungen ist bei Patienten, Rifabutin (Ausgangsarzneistoff + 25-O- die eine Kombination mit Darunavir Desacetyl-Metabolit) zusammen mit Ritonavir erhalten, angezeigt. Im Falle von Die Interaktionsstudie zeigte eine Sicherheitsbedenken sollte eine vergleichbare tägliche systemische weitere Verlängerung des Rifabutin-Verfügbarkeit bei einer Dosierungsintervalls von Rifabutin Behandlung mit 300 mg einmal täglich und/oder eine Überwachung der allein und mit 150 mg einmal jeden Rifabutin-Spiegel in Betracht zweiten Tag in Kombination mit gezogen werden. Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal Offizielle Empfehlungen bezüglich täglich), bei einem ca. 10-fachen Anstieg einer angemessenen Behandlung der Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten von Tuberkulose bei HIV- 25-O-Desacetylrifabutin. Weiterhin war infizierten Patienten sollten die AUC der Summe der aktiven berücksichtigt werden. Fraktionen von Rifabutin Basierend auf dem Sicherheitsprofil (Ausgangsarzneistoff + 25-O-Desacetyl- von Darunavir/Ritonavir rechtfertigt Metabolit) um das 1,6-fache erhöht, der Anstieg der Darunavir- während die C max vergleichbar blieb. Verfügbarkeit in Gegenwart von Daten zum Vergleich mit einer Dosierung Rifabutin keine Dosisanpassung von von 150 mg einmal täglich fehlen. Darunavir/Ritonavir. Diese Dosisreduktion um 75% ist (Rifabutin ist ein Induktor und Substrat auch anwendbar, wenn Patienten von CYP3A.) Bei gleichzeitiger andere Dosierungen als 300 mg/Tag Anwendung von Darunavir, das Rifabutin erhalten (basierend auf gemeinsam mit 100 mg Ritonavir pharmakokinetischen angewendet wurde, und Rifabutin (150 mg Modellierungen). einmal jeden zweiten Tag) wurde ein Anstieg der systemischen Exposition von Darunavir beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir zusammen mit Cobicistat und Rifabutin wird nicht empfohlen. ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL

20 Dasatinib Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Bei gleichzeitiger Anwendung mit Nilotinib geboostertes Darunavir die geboostertem Darunavir könnten Vinblastin Plasmakonzentrationen dieser sich die Konzentrationen dieser Vincristin antineoplastischen Arzneimittel erhöht. Arzneimittel erhöhen, was zu (CYP3A-Inhibition) möglicherweise vermehrten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln führt. Die Kombination von geboostertem Darunavir mit einem dieser antineoplastischen Arzneimittel sollte mit Vorsicht erfolgen.

Everolimus Eine gleichzeitige Anwendung von Irinotecan Everolimus oder Irinotecan und geboostertem Darunavir wird nicht ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA Quetiapin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Die gleichzeitige Anwendung von geboostertes Darunavir die geboostertem Darunavir und Plasmakonzentrationen dieses Quetiapin ist kontraindiziert, da sie Antipsychotikums erhöht. die Quetiapin-bedingte Toxizität (CYP3A-Inhibition) erhöhen kann. Erhöhte Quetiapin- Konzentrationen können zum Koma führen (siehe Abschnitt 4.3). Perphenazin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Bei gleichzeitiger Anwendung mit Risperidon geboostertes Darunavir die geboostertem Darunavir kann eine Thioridazin Plasmakonzentrationen dieser Dosisreduktion dieser Arzneimittel Antipsychotika erhöht. erforderlich sein. (CYP3A-, CYP2D6- und/oder P-gp- Inhibition) Lurasidon Die gleichzeitige Anwendung von Pimozid Lurasidon, Pimozid oder Sertindol Sertindol und geboostertem Darunavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). BETABLOCKER Carvedilol Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprolol geboostertes Darunavir die geboostertem Darunavir mit Timolol Plasmakonzentrationen dieser Betablocker Betablockern wird eine klinische erhöht. Überwachung empfohlen. Eine (CYP2D6-Inhibition) Dosisreduktion des Betablockers sollte in Betracht gezogen werden. CALCIUMKANALBLOCKER Amlodipin Nicht untersucht. Bei Anwendung von Bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem geboostertem Darunavir ist mit einem diesen Arzneimitteln und Felodipin Anstieg der Plasmakonzentrationen der geboostertem Darunavir wird eine Nicardipin Calciumkanalblocker zu rechnen. klinische Überwachung der Nifedipin (CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition) therapeutischen Wirkungen und Verapamil Nebenwirkungen empfohlen.

21 CORTICOSTEROIDE In erster Linie durch Fluticason: In einer klinischen Studie, in Die gleichzeitige Gabe von CYP3A metabolisierte der Ritonavir 100 mg Kapseln zweimal geboostertem Darunavir und Corticosteroide täglich gleichzeitig mit Corticosteroiden (alle Arten der (einschließlich Fluticasonpropionat 50 µg intranasal Anwendung), die durch CYP3A Betamethason, viermal täglich über 7 Tage an gesunden metabolisiert werden, kann das Budesonid, Fluticason, Studienteilnehmern angewendet wurde, Risiko systemischer Mometason, Prednison, stiegen die Fluticasonpropionat- Corticosteroidwirkungen wie Triamcinolon) Plasmaspiegel signifikant an, während die Morbus Cushing und adrenaler endogenen Kortisol-Spiegel um etwa 86% Suppression erhöhen. absanken (90%-Konfidenzintervall 82 bis 89%). Stärkere Wirkungen sind nach Die gleichzeitige Verabreichung mit Inhalation von Fluticason zu erwarten. CYP3A-metabolisierten Systemische corticosteroide Wirkungen Corticosteroiden wird nicht einschließlich Morbus Cushing und empfohlen, es sei denn, der Suppression der Nebennierenfunktion sind potentielle Nutzen für den Patienten bei Patienten berichtet worden, die überwiegt das Risiko; in diesem Fall Ritonavir zusammen mit inhalativ oder sollten die Patienten im Hinblick intranasal angewendetem Fluticason auf systemische erhalten hatten. Die Wirkungen einer Corticosteroidwirkungen überwacht hohen systemischen Fluticason- werden. Verfügbarkeit auf die Ritonavir- Plasmaspiegel sind bisher nicht bekannt. Alternative Corticosteroide, die weniger stark vom CYP3A- Andere Corticosteroide: Metabolismus abhängen, z. B. Wechselwirkungen nicht untersucht. Die Beclomethason, sollten Plasmakonzentration dieser Arzneimittel insbesondere für eine langfristige kann erhöht sein, wenn sie zusammen mit Anwendung in Erwägung gezogen geboostertem Darunavir verabreicht werden. werden, was zu einer reduzierten Cortisolkonzentration im Serum führt.

Dexamethason Nicht untersucht. Dexamethason kann die Systemisches Dexamethason sollte (systemisch) Plasmakonzentrationen von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung mit verringern. geboostertem Darunavir mit (CYP3A-Induktion) Vorsicht angewendet werden. ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Bosentan Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Die Verträglichkeit von Bosentan Anwendung von Bosentan und sollte bei Patienten überwacht geboostertem Darunavir können die werden, die gleichzeitig Darunavir Plasmakonzentrationen von Bosentan mit niedrig dosiertem Ritonavir erhöht sein. anwenden. Es wird erwartet, dass Bosentan die Plasmakonzentrationen von Darunavir Die gleichzeitige Anwendung von und/oder seiner pharmakokinetischen Bosentan und Darunavir zusammen Verstärker vermindert. mit Cobicistat wird nicht (CYP3A-Induktion) empfohlen. DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL NS3-4A-Proteaseinhibitoren Elbasvir/Grazoprevir Geboostertes Darunavir kann die Die gleichzeitige Anwendung von Exposition von Grazoprevir erhöhen. geboostertem Darunavir und (CYP3A- und OATP1B-Inhibition) Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Glecaprevir/Pibrentasvir Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von Überlegungen ist zu erwarten, dass geboostertem Darunavir mit geboostertes Darunavir die Exposition Glecaprevir/Pibrentasvir wird nicht von Glecaprevir und Pibrentasvir erhöht. empfohlen. (P-gp-, BCRP- und/oder OATP1B1/3- Inhibition)

22 PFLANZLICHE PRODUKTE Johanniskraut Nicht untersucht. Es wird angenommen, Geboostertes Darunavir darf nicht (Hypericum perforatum) dass Johanniskraut die mit Präparaten kombiniert werden, Plasmakonzentrationen von Darunavir die Johanniskraut (Hypericum oder seinen pharmakokinetischen perforatum) enthalten (siehe Verstärkern vermindert. Abschnitt 4.3). Wenn ein Patient (CYP450-Induktion) bereits Johanniskraut anwendet, ist das Johanniskraut abzusetzen und wenn möglich die Viruslast zu überprüfen. Die Darunavir- (und auch Ritonavir-) Verfügbarkeit kann mit dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Der induzierende Effekt kann noch für mindestens 2 Wochen nach Therapieende von Johanniskraut anhalten. HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER Lovastatin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Erhöhte Plasmakonzentrationen von Simvastatin sich die Plasmakonzentrationen von Lovastatin oder Simvastatin können Lovastatin und Simvastatin bei zu einer Myopathie, einschließlich gleichzeitiger Anwendung von Rhabdomyolyse, führen. Die geboostertem Darunavir deutlich erhöhen. gleichzeitige Anwendung von (CYP3A-Inhibition) geboostertem Darunavir und Lovastatin bzw. Simvastatin ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin Atorvastatin AUC ↑ 3-4-fach Soll Atorvastatin gleichzeitig mit 10 mg einmal täglich Atorvastatin C min ↑ ≈5,5-10-fach geboostertem Darunavir Atorvastatin C max ↑ ≈2-fach angewendet werden, empfiehlt sich #Darunavir/Ritonavir für Atorvastatin eine Anfangsdosis von 10 mg einmal täglich. In Abhängigkeit vom klinischen Atorvastatin AUC ↑ 290% Ω Ansprechen des Patienten kann die Atorvastatin C max ↑ 319% Ω Atorvastatin-Dosis dann allmählich Atorvastatin C min ND Ω erhöht werden. Ω mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg Pravastatin Pravastatin AUC ↑ 81%¶ Ist eine gleichzeitige Anwendung 40 mg Einzeldosis Pravastatin C min ND von Pravastatin und geboostertem Pravastatin C max ↑ 63% Darunavir erforderlich, so wird ¶ eine bis zu 5-fache Erhöhung wurde bei einer empfohlen, mit der kleineren Untergruppe der Studienteilnehmer geringstmöglichen Dosis von beobachtet Pravastatin zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. Rosuvastatin Rosuvastatin AUC ↑ 48%║ Ist eine gleichzeitige Anwendung 10 mg einmal täglich Rosuvastatin C max ↑ 144%║ von Rosuvastatin und geboostertem ║ basierend auf publizierten Daten mit Darunavir erforderlich, so wird Darunavir/Ritonavir empfohlen, mit der geringstmöglichen Dosis von Rosuvastatin AUC ↑ 93%§ Rosuvastatin zu beginnen und dann Rosuvastatin C max ↑ 277%§ bei gleichzeitiger Überwachung der Rosuvastatin C min ND§ Sicherheitsparameter bis zur § mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. ANDERE LIPID-MODIFIZIERENDE ARZNEIMITTEL

23 Lomitapid Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung ist ist zu erwarten, dass geboostertes kontraindiziert (siehe Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung Abschnitt 4.3). die Exposition von Lomitapid erhöht. (CYP3A-Inhibition)

H 2 -REZEPTOR-ANTAGONISTEN Ranitidin #Darunavir AUC ↔ Geboostertes Darunavir kann 150 mg zweimal täglich #Darunavir C min ↔ gleichzeitig mit H 2 -Rezeptor- #Darunavir C max ↔ Antagonisten ohne Dosisanpassungen angewendet werden. IMMUNSUPPRESSIVA Ciclosporin Nicht untersucht. Die Verfügbarkeit dieser Bei einer gleichzeitigen Anwendung Sirolimus Immunsuppressiva erhöht sich bei muss der Plasmaspiegel des Tacrolimus gleichzeitiger Anwendung von jeweiligen Immunsuppressivums geboostertem Darunavir. überwacht werden. (CYP3A-Inhibition) Everolimus Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus und geboostertem Darunavir wird nicht empfohlen. INHALATIVE BETA-AGONISTEN Salmeterol Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Die gleichzeitige Anwendung von Anwendung von Salmeterol und Salmeterol und geboostertem geboostertem Darunavir kann die Darunavir wird nicht empfohlen. Plasmakonzentration von Salmeterol Die Kombination kann zu einem ansteigen. erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen mit Salmeterol, einschließlich QT-Verlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie, führen. NARKOTIKA / BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT Methadon R(-) Methadon AUC ↓ 16% Es ist keine Dosisanpassung von individuelle Dosis von R(-) Methadon C min ↓ 15% Methadon erforderlich, wenn eine 55 mg bis 150 mg einmal R(-) Methadon C max ↓ 24% gemeinsame Gabe mit geboostertem täglich Darunavir begonnen wird. Dennoch Im Gegensatz dazu kann kann bei gemeinsamer Anwendung Darunavir/Cobicistat die über einen längeren Zeitraum eine Plasmakonzentrationen von Methadon Anpassung der Methadondosis erhöhen (siehe Fachinformation von notwendig sein. Da bei einigen Cobicistat). Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann, wird bei der Erhaltungstherapie eine klinische Überwachung empfohlen.

Buprenorphin/Naloxon Buprenorphin AUC ↓ 11% Die klinische Relevanz der 8/2 mg–16/4 mg einmal Buprenorphin C min ↔ Erhöhung der pharmakokinetischen täglich Buprenorphin C max ↓ 8% Parameter von Norbuprenorphin Norbuprenorphin AUC ↑ 46% wurde bisher nicht nachgewiesen. Norbuprenorphin C min ↑ 71% Eine Dosisanpassung für Norbuprenorphin C max ↑ 36% Buprenorphin bei gleichzeitiger Naloxon AUC ↔ Anwendung von geboostertem Naloxon C min ND Darunavir dürfte nicht erforderlich Naloxon C max ↔ sein, es wird jedoch eine sorgfältige klinische Beobachtung auf Zeichen einer Opiattoxizität empfohlen.

24 Fentanyl Basierend auf theoretischen Überlegungen Bei gleichzeitiger Anwendung von Oxycodon kann geboostertes Darunavir die geboostertem Darunavir mit Tramadol Plasmakonzentrationen dieser Analgetika diesen Analgetika wird eine erhöhen. klinische Überwachung empfohlen. (CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition)

ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA Drospirenon Drospirenon AUC ↑ 58%€ Bei gleichzeitiger Anwendung von Ethinylestradiol Drospirenon C min ND€ Darunavir mit einem Drospirenon- (3 mg/0,02 mg einmal Drospirenon C max ↑ 15%€ haltigen Produkt wird aufgrund des täglich) Ethinylestradiol AUC ↓ 30%€ möglichen Risikos einer Ethinylestradiol C min ND€ Hyperkaliämie eine klinische Ethinylestradiol C max ↓ 14%€ Überwachung empfohlen. € mit Darunavir/Cobicistat

Ethinylestradiol Ethinylestradiol AUC ↓ 44% β Bei gleichzeitiger Anwendung von Norethisteron Ethinylestradiol C min ↓ 62% β estrogenhaltigen Kontrazeptiva und 35 µg/1 mg einmal täglich Ethinylestradiol C max ↓ 32% β geboostertem Darunavir sind Norethisteron AUC ↓ 14% β alternative oder zusätzliche Norethisteron C min ↓ 30% β Methoden der Norethisteron C max ↔ Empfängnisverhütung zu β mit Darunavir/Ritonavir empfehlen. Patienten, die Estrogene als Hormonersatztherapie anwenden, sollten klinisch auf Anzeichen eines Estrogenmangels überwacht werden. OPIOIDANTAGONIST Naloxegol Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Naloxegol mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert.

PHOSPHODIESTERASE-TYP-5-(PDE-5-)HEMMER Zur Behandlung der In einer Interaktionsstudie # ergaben sich Die Kombination von Avanafil und erektilen Dysfunktion vergleichbare Sildenafil-Verfügbarkeiten geboostertem Darunavir ist Avanafil bei einer Einzeldosis von 100 mg kontraindiziert (siehe Sildenafil Sildenafil allein und einer Einzeldosis von Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Tadalafil 25 mg Sildenafil mit gleichzeitiger Anwendung anderer PDE-5- Vardenafil Anwendung von Darunavir und niedrig Hemmer zur Behandlung der dosiertem Ritonavir. erektilen Dysfunktion und geboostertem Darunavir sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist eine gleichzeitige Anwendung von Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil und geboostertem Darunavir indiziert, so empfiehlt sich für Sildenafil eine Einzeldosis von höchstens 25 mg in 48 Stunden, für Vardenafil eine Einzeldosis von höchstens 2,5 mg in 72 Stunden und für Tadalafil eine Einzeldosis von höchstens 10 mg in 72 Stunden.

25 Zur Behandlung der Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Eine sichere und wirksame Dosis pulmonalen arteriellen Anwendung von Sildenafil oder Tadalafil von Sildenafil zur Behandlung der Hypertonie zur Behandlung der pulmonalen arteriellen pulmonalen arteriellen Hypertonie Sildenafil Hypertonie und geboostertem Darunavir zusammen mit geboostertem Tadalafil kann die Plasmakonzentration von Darunavir wurde nicht ermittelt. Es Sildenafil oder Tadalafil ansteigen. gibt ein erhöhtes Potential für (CYP3A-Inhibition) sildenafilassoziierte Nebenwirkungen (einschließlich Sehstörungen, Hypotonie, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist eine gemeinsame Anwendung von geboostertem Darunavir und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Eine gemeinsame Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie und geboostertem Darunavir wird nicht empfohlen. PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN Omeprazol #Darunavir AUC ↔ Geboostertes Darunavir kann 20 mg einmal täglich #Darunavir C min ↔ gleichzeitig mit #Darunavir C max ↔ Protonenpumpenhemmern ohne Dosisanpassungen angewendet werden. SEDATIVA/HYPNOTIKA Buspiron Nicht untersucht. Sedativa/Hypnotika Bei gleichzeitiger Anwendung von Clorazepat werden weitgehend über CYP3A geboostertem Darunavir mit diesen Diazepam metabolisiert. Die gemeinsame Sedativa/Hypnotika wird eine Estazolam Anwendung mit geboostertem Darunavir klinische Überwachung empfohlen, Flurazepam kann zu einem beträchtlichen und eine Dosisreduktion der Midazolam (parenteral) Konzentrationsanstieg dieser Arzneimittel Sedativa/Hypnotika sollte in Zolpidem führen. Betracht gezogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Wenn geboostertes Darunavir parenteral verabreichtem Midazolam mit zusammen mit parenteral geboostertem Darunavir kann zu einem verabreichtem Midazolam beträchtlichen Konzentrationsanstieg angewendet wird, soll dies in einer dieses Benzodiazepins führen. Daten zur intensivmedizinischen oder gleichzeitigen Anwendung von vergleichbaren Einrichtung, die eine parenteralem Midazolam und anderen lückenlose klinische Überwachung Proteaseinhibitoren weisen auf einen und adäquate medizinische möglichen drei- bis vierfachen Anstieg der Betreuung im Falle von Midazolam-Plasmaspiegel hin. Atemdepression und/oder überlanger Sedierung sicherstellt, erfolgen. Eine Dosisanpassung für Midazolam muss erwogen werden, insbesondere wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.

Midazolam (oral) Die gleichzeitige Anwendung von Triazolam Triazolam oder oral eingenommenem Midazolam und geboostertem Darunavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION

26  Dapoxetin Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Dapoxetin mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert.

UROLOGIKA Fesoterodin Nicht untersucht. Mit Vorsicht anwenden. Es ist auf Solifenacin Nebenwirkungen von Fesoterodin oder Solifenacin zu achten; eine Dosisreduktion von Fesoterodin oder Solifenacin kann notwendig sein.

# Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung). † Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Darunavir mit 100 mg Ritonavir und anderen HIV-PIs (z. B. (Fos)amprenavir und Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen. Entsprechend den derzeitigen Therapierichtlinien wird im Allgemeinen eine Zweifach-Therapie mit Proteaseinhibitoren nicht empfohlen. ‡ Die Studie wurde mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Wenn über die Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion bei Schwangeren und somit die Reduktion des Risikos einer vertikalen HIV-Übertragung auf das Neugeborene entschieden wird, sollten grundsätzlich die tierexperimentellen Daten sowie die klinische Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt werden.

Zur Auswirkung von Darunavir auf Schwangerschaftsausgänge beim Menschen existieren keine geeigneten, hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Darunavir sollte in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Schwangeren nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitt 5.2), was mit einem erhöhten Risiko des Therapieversagens und einem erhöhten Risiko der HIV-Übertragung auf das Kind verbunden sein kann. Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit Darunavir/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit Darunavir/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Darunavir in die Milch übertritt und bei hohen Dosierungen (1.000 mg/kg/Tag) zu einer Toxizität bei den Nachkommen führte. Aufgrund von potenziellen Nebenwirkungen bei gestillten Kindern sollten Frauen angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Darunavir einnehmen.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass Frauen mit HIV nicht stillen.

Fertilität Humandaten über den Effekt von Darunavir auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die

27 Behandlung mit Darunavir keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder Ritonavir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde jedoch im Rahmen von Behandlungsschemata, die Darunavir zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir enthielten, über Schwindel berichtet; dies sollte in Bezug auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Während des klinischen Entwicklungsprogramms (N = 2.613 vorbehandelte Studienteilnehmer, die die Therapie mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich begonnen haben) trat bei 51,3% der Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der Studienteilnehmer war 95,3 Wochen. Die am häufigsten in klinischen Studien und als Spontanberichte berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbrechen. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen, Myokardinfarkt, Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie.

In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich bei ART-naiven Studienteilnehmern ähnlich dem von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, die häufiger bei ART- naiven Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter Übelkeit auf. In der 192- Wochen-Analyse bei ART-naiven Studienteilnehmern mit einer mittleren Behandlungsdauer von 162,5 Wochen mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich wurden keine neuen sicherheitsrelevanten Befunde identifiziert.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

4.8. Nebenwirkungen von Darunavir/Ritonavir aus klinischen Studien und nach Markteinführung

MedDRA- Nebenwirkung Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich Herpes simplex Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Leukopenie

Selten Eosinophilie Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit Endokrine Erkrankungen Gelegentlich Hypothyreose, TSH-Blutspiegel erhöht Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

28 Häufig Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie

Gicht, Anorexie, verminderter Appetit, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Gelegentlich Hyperglykämie, Insulinresistenz, vermindertes HDL, vermehrter Appetit, Polydipsie, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht

Psychiatrische Erkrankungen Häufig Schlaflosigkeit

Gelegentlich Depression, Desorientiertheit, Angstzustände, Schlafstörungen, anomale Träume, Alpträume, verminderte Libido

Selten Verwirrtheitszustände, Stimmungsveränderung, Unruhe Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerz, periphere Neuropathie, Schwindel

Gelegentlich Lethargie, Parästhesie, Hypästhesie, Dysgeusie, Aufmerksamkeitsstörung, Einschränkung der Gedächtnisleistung, Schläfrigkeit

Selten Synkope, Krampfanfall, Ageusie, Störungen des Schlafrhythmus Augenerkrankungen Gelegentlich Konjunktivale Hyperämie, trockenes Auge

Selten Sehstörung Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich Drehschwindel Herzerkrankungen Gelegentlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, im Elektrokardiogramm verlängertes QT- Intervall, Tachykardie

Selten Akuter Myokardinfarkt, Sinusbradykardie, Palpitationen Gefäßerkrankungen Gelegentlich Hypertonie, Erröten Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Reizungen im Rachen

Selten Rhinorrhö Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhö

Häufig Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, erhöhte Amylase im Blut, Dyspepsie, aufgeblähter Bauch, Flatulenz

Gelegentlich Pankreatitis, Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, aphthöse Stomatitis, Würgereiz, Mundtrockenheit, abdominelle Beschwerden, Obstipation, erhöhte Lipase, Aufstoßen, Empfindungsstörung im Mund

Selten Stomatitis, Hämatemesis, Cheilitis, trockene Lippen, belegte Zunge Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Alaninaminotransferase erhöht

Gelegentlich Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Steatosis hepatis, Hepatomegalie, Transaminasen erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht

29  Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser und juckender Ausschlag), Pruritus

Gelegentlich Angioödem, generalisierter Hautausschlag, allergische Dermatitis, Urtikaria, Ekzem, Erythem, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Alopezie, Akne, trockene Haut, Nagelpigmentierung

Selten DRESS, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Dermatitis, seborrhoische Dermatitis, Hautläsionen, Xerodermie

Nicht bekannt Toxische epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematöse Pustulose

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich Myalgie, Osteonekrose, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Arthralgie, Extremitätenschmerzen, Osteoporose, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut

Selten Muskuloskelettale Steifigkeit, Arthritis, Gelenksteifigkeit Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich Akutes Nierenversagen, Nierenversagen, Nephrolithiasis, erhöhtes Kreatinin im Blut, Proteinurie, Bilirubinurie, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie

Selten Verminderte renale Kreatinin-Clearance, Kristall-Nephropathie§ Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Asthenie, Ermüdung (Fatigue)

Gelegentlich Pyrexie, Thoraxschmerz, peripheres Ödem, allgemeines Unwohlsein, Hitzegefühl, Reizbarkeit, Schmerz

Selten Schüttelfrost, anomales Gefühl, Xerosis § Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach Markteinführung mit der „Dreierregel“ berechnet.

Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Darunavir/Cobicistat bei Erwachsenen

MedDRA- Nebenwirkung Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Erkrankungen des Immunsystems Häufig (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit

Gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Anorexie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie Psychiatrische Erkrankungen Häufig Anomale Träume Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

30  Sehr häufig Diarrhö, Übelkeit

Häufig Erbrechen, Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Dyspepsie, Flatulenz, Pankreasenzyme erhöht

Gelegentlich Akute Pankreatitis Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Leberenzyme erhöht

Gelegentlich Hepatitis*, zytolytische Hepatitis* Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser, juckender, generalisierter Ausschlag und allergische Dermatitis)

Häufig Angioödem, Pruritus, Urtikaria

Selten DRESS*, Stevens-Johnson-Syndrom*

Nicht bekannt Toxische epidermale Nekrolyse*, akute generalisierte exanthematöse Pustulose*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig Myalgie

Gelegentlich Osteonekrose* Erkrankungen der Nieren und Harnwege Selten Kristall-Nephropathie*§ Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich Gynäkomastie* Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Ermüdung (Fatigue)

Gelegentlich Asthenie Untersuchungen Häufig Serumkreatinin erhöht * Diese Nebenwirkungen wurden nicht bei klinischen Studien mit Darunavir/Cobicistat berichtet, aber bei der Behandlung mit Darunavir/Ritonavir beobachtet, so dass sie auch mit Darunavir/Cobicistat erwartet werden können. § Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach Markteinführung mit der „Dreierregel“ berechnet.

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

Hautausschlag In klinischen Studien war der Hautausschlag meist leicht bis mäßig ausgeprägt, trat oft innerhalb der ersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab. Im Fall von schweren Hautreaktionen siehe Warnhinweise in Abschnitt 4.4. Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Raltegravir für ART-vorbehandelte Patienten trat – ungeachtet der Kausalität – Hautausschlag unter Therapieregimen mit Darunavir/Ritonavir + Raltegravir häufiger auf als unter Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir/Ritonavir.

Hautausschlag, der von den Prüfärzten als arzneimittelbedingt eingestuft wurde, trat jedoch mit ähnlicher Häufigkeit auf. Die Expositions-adjustierten Raten für das Auftreten von Hautausschlag (jeglicher Kausalität) lagen bei 10,9; 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Patientenjahren (PYR), und von

31 arzneimittelbedingtem Hautausschlag bei 2,4; 1,1 bzw. 2,3 pro 100 PYR. Diese in klinischen Studien beobachteten Hautausschläge waren vom Schweregrad leicht bis mäßig und führten nicht zum Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4).

Metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Muskuloskelettale Störungen Bei der Anwendung von Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.

Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART), wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerwiegender Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entstehen. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Blutungen bei Hämophilie-Patienten Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale Proteasehemmer erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche Die Beurteilung der Sicherheit von Darunavir mit Ritonavir bei Kindern und Jugendlichen basiert auf der 48-Wochen-Analyse von Sicherheitsdaten dreier Phase-II-Studien. Die folgenden Patientenpopulationen wurden evaluiert (siehe Abschnitt 5.1): ● 80 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte Kinder und Jugendliche zwischen 6 und 17 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten. ● 21 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte Kinder und Jugendliche zwischen 3 bis < 6 Jahren und mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 20 kg (16 Teilnehmer von 15 kg bis < 20 kg), die Darunavir Suspension zum Einnehmen zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten. ● 12 ART-naive HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 12 und 17 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

Allgemein war das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem der Erwachsenenpopulation.

Die Beurteilung der Sicherheit von Darunavir mit Cobicistat bei pädiatrischen Patienten wurde bei Jugendlichen im Alter zwischen 12 bis unter 18 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg im Rahmen der klinischen Studie GS-US-216-0128 (therapieerfahren, virologisch supprimiert, N=7) untersucht. Die Analyse von Sicherheitsdaten dieser Studie bei jugendlichen Patienten ergab keine neuen Sicherheitsbedenken im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir und Cobicistat bei erwachsenen Patienten.

Sonstige spezielle Patientengruppen Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion

32 Unter den 1.968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung erhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohne chronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Zu einer akuten Überdosierung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir beim Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg Darunavir als Lösung zum Einnehmen allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit Ritonavir wurden an gesunden Freiwilligen angewendet, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten.

Für eine Überdosierung von Darunavir gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung von Darunavir besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z. B. Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der hohen Proteinbindung von Darunavir erscheint eine Dialyse in Bezug auf eine signifikante Entfernung des Wirkstoffs wenig hilfreich.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer, ATC-Code: J05AE10

Wirkmechanismus Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (K D -Wert von 4,5 x 10-12 M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.

Antivirale Aktivität in-vitro Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC 50 -Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7-5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in-vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC 50 -Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM.

Diese EC 50 -Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 µM bis > 100 µM für eine 50-prozentige Zelltoxizität.

Resistenz Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp-HIV-1 dauerte sehr lange (> 3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte

33 Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure- Substitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit der im Selektionsexperiment aufgetretenen Viren gegen Darunavir kann nicht durch das Auftreten dieser Proteasemutationen erklärt werden. Die Daten aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten Patienten (TITAN-Studie und gepoolte Analyse der POWER-1-, -2- und -3- und DUET-1- und -2-Studien) zeigten, dass das virologische Ansprechen auf Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder mehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V) bei Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlung entwickelten.

Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der EC 50 , fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als unterer und oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer FC ≤ 10 zu Studienbeginn sind empfindlich; Isolate mit FC > 10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC > 40 sind resistent (siehe Klinische Ergebnisse).

Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavir empfindlich.

Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren wird bei ART-naiven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden.

Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und TITAN-Studien.

ARTEMIS ODIN TITAN Woche 192 Woche 48 Woche 48 Darunavir/ Darunavir/ Darunavir/ Darunavir/ Ritonavir Ritonavir Ritonavir Ritonavir 800/100 mg 800/100 mg 600/100 mg 600/100 mg einmal täglich einmal täglich zweimal täglich zweimal täglich N=343 N=294 N=296 N=298 Absolute Anzahl der 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) virologischen Versagena, n (%) Rebound 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%) Viruslast nie 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) supprimiert Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt- Genotypen, die am Endpunkt Mutationenb entwickelten, n/N Primäre (majore) PI- 0/43 1/60 0/42 6/28 Mutationen PI RAMs 4/43 7/60 4/42 10/28 Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt- Phänotypen, die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen PIs am Endpunkt im Vergleich zu Studienbeginn zeigten, n/N PI Darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 Amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22 Atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 Indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 Lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23

34  Saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 Tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25 a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml, außer für TITAN (HIV-1- RNA < 400 Kopien/ml) b IAS-USA-Liste

Kreuzresistenz Die Darunavir-FC lag unterhalb 10 bei 90% von 3.309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir; dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlich bleiben.

Bei den Fällen von virologischem Versagen in der ARTEMIS-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen PIs beobachtet. Bei den Fällen von virologischem Versagen in der GS-US-216-130-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen HIV-PIs beobachtet.

Erwachsene Patienten

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-naiven Patienten Der Nachweis der Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich basiert auf den Analysen der 192-Wochen-Daten der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie ARTEMIS bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten, in der Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag (als zweimal tägliches Regime oder als einmal tägliches Regime gegeben) verglichen wurde. In beiden Armen wurde zusätzlich eine feste Kombination aus Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich und Emtricitabin 200 mg einmal täglich angewendet.

Die nachfolgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen- und 96-Wochen-Analyse der ARTEMIS-Studie:

35  ARTEMIS Woche 48a Woche 96b Behandlungs- Darunavir/ Lopinavir/ Behandlungs Darunavir/ Lopinavir/ Behand- erfolg Ritonavir Ritonavir - unterschied Ritonavir Ritonavir lungsunter- 800/100 m 800/200 m (95%-Konfi- 800/100 mg 800/200 m schied g einmal g pro Tag denzintervall einmal täglich g pro Tag (95%-Kon- täglich N=346 der N=343 N=346 fidenzinter N=343 Differenz) -vall der Differenz) HIV-1-RNA >50 Kopien/mlc Alle Patienten 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 70,8% 8,2% (287) (271) (-0,5; 11,2)d (271) (245) (1,7; 14,7)d Mit Baseline 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3% HIV-RNA (194/226) (191/226) (-5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (-2,3; 13,0)d < 100.000 Mit Baseline 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6% HIV-RNA (93/117) (80/120) (1,6; 24,1)d (89/117) (75/120) (1,9; 25,3)d ≥ 100.000 Mit Baseline 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9% CD4+-Zellzahl (112/141) (104/148) (-0,8; 19,2)d (111/141) (96/148) (3,5; 24,2)d < 200 Mit Baseline 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0% CD4+-Zellzahl (175/202) (167/198) (-4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (-4,3; 12,2)d ≥ 200 Mittlere CD4+- Zellzahl: Ver- änderung gegen- 137 141 171 188 über Baseline (x 106/l)e a Daten basierend auf Analysen in Woche 48 b Daten basierend auf Analysen in Woche 96 c Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus d Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort e Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt

In der 48-Wochen-Analyse wurde die Nicht-Unterlegenheit der Darunavir/Ritonavir-Behandlung bezüglich des virologischen Ansprechens, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, Intent To Treat (ITT) und On Protocol (OP), nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse der Daten aus der 96-Wochen-Behandlung der ARTEMIS- Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in der ARTEMIS-Studie über 192 Wochen der Behandlung aufrechterhalten.

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-vorbehandelten Patienten ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1- infizierten Patienten vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1-RNA > 1.000 Kopien/ml nachgewiesen wurden. Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide Arme wendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥ 2 NRTIs an.

36  ODIN Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Behandlungsunterschied 800/100 mg einmal 600/100 mg zweimal (95%- täglich + OBR täglich + OBR Konfidenzintervall der N=294 N=296 Differenz) HIV-1-RNA 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b < 50 Kopien/mla Baseline HIV-1- RNA (Kopien/ml) < 100.000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9) ≥ 100.000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7) Baseline CD4+ Zellzahl (x 106/l) ≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3) < 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8) HIV-1-Stamm Typ B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6) Typ AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6) Typ C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7) Anderec 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3) CD4+-Zellzahl: 108 112 -5d (-25; 16) Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)e a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort c Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPX d Differenz der Mittelwerte e „Last-Observation-Carried-Forward“-Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma, unter Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht- Unterlegenheits-Grenze von 12%).

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-vorbehandelten Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥ 100.000 HIV-1-RNA- Kopien/ml oder einer CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.

Kinder und Jugendliche ART-naive pädiatrische Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht DIONE ist eine offene Phase-II-Studie, in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 12 ART-naiven HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten von 12 bis unter 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht evaluiert wurden. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen. Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der HIV- 1-RNA-Viruslast im Plasma von mindestens 1,0 log 10 versus Studienbeginn definiert.

37  DIONE Behandlungserfolg in Woche 48 Darunavir/Ritonavir N=12 HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla 83,3% (10) CD4+: prozentuale Veränderung gegenüber Baselineb 14 CD4+-Zellzahl: mittlere Veränderung gegenüber Baselineb 221 ≥ 1,0 log 10 Abnahme der Plasma-Viruslast gegenüber 100% Baseline a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt.

Für zusätzliche Ergebnisse aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten erwachsenen Patienten sowie pädiatrischen Patienten siehe die Fachinformationen anderer Stärken von Darunavir Tabletten und 100 mg/ml Suspension zum Einnehmen.

Schwangerschaft und postpartale Phase In einer klinischen Studie mit 36 Schwangeren (18 in jedem Arm) wurde während des zweiten und dritten Trimenons sowie in der postpartalen Phase die Einnahme von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) in Kombination mit einem Basisregime untersucht. Das virologische Ansprechen blieb während der Studiendauer in beiden Armen erfasst. Bei den Kindern der 31 Studienteilnehmerinnen, die bis zur Geburt die antiretrovirale Therapie fortführten, traten keine Mutter-Kind-Transmissionen auf. Es wurden keine neuen klinisch relevanten Sicherheitsaspekte im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir bei HIV-1-infizierten Erwachsenen gefunden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir wurden an gesunden erwachsenen Freiwilligen sowie an HIV-infizierten Patienten untersucht. Die Darunavir-Exposition war bei den HIV-infizierten Patienten höher als bei den gesunden Studienteilnehmern. Die höhere Darunavir-Exposition bei HIV-infizierten Patienten im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern erklärt sich möglicherweise durch die höheren Konzentrationen von α1- saurem Glykoprotein (AAG) bei HIV-Infizierten, welche zu einer stärkeren Anbindung von Darunavir an Plasma-AAG und somit zu höheren Plasmakonzentrationen führen.

Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt CYP3A, was zu einem beträchtlichen Anstieg der Darunavir-Plasmakonzentration führt.

Resorption Darunavir wurde bei oraler Anwendung rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von Darunavir wird in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir im Allgemeinen innerhalb von 2,5-4,0 Stunden erreicht.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir betrug ca. 37% und stieg durch die Gabe von 100 mg Ritonavir zweimal täglich auf 82% an. Die allgemeine pharmakokinetische Verstärkungswirkung von Ritonavir zeigte sich in einer ca. 14-fachen Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600-mg-Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die relative Bioverfügbarkeit von Darunavir in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir niedriger als bei Einnahme mit Nahrung. Deshalb sollten Darunavir Tabletten zusammen mit Ritonavir und mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die Verfügbarkeit von Darunavir.

Verteilung Darunavir wird zu ca. 95% an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das α1-saure

38 Glykoprotein im Plasma.

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe 88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir 2x täglich stieg der Wert auf 131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an.

Biotransformation In-vitro-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deuten auf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße über das CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4. Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasma vorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir überwiegend auf die aktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die um mindestens das Zehnfache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV.

Elimination Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5% und im Urin ca. 13,9% der angewendeten 14C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca. 41,2% bzw. 7,7% der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden.

Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 74 therapieerfahrenen Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren und mit mindestens 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die angewendeten gewichtsbasierten Dosen von Darunavir/Ritonavir zu einer systemischen Verfügbarkeit von Darunavir führte, die vergleichbar der bei Erwachsenen war, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 14 therapieerfahrenen Kindern und Jugendlichen von 3 bis < 6 Jahren und mit mindestens 15 kg bis < 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 12 ART-naiven Kindern und Jugendlichen von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht zeigte, dass Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte. Daher kann dieselbe einmal tägliche Dosierung bei therapieerfahrenen Jugendlichen von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine Darunavir-Resistenz- assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 10 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mindestens 14 kg bis < 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Zusätzlich wurde durch pharmakokinetische Modellierung und Simulation der systemischen Verfügbarkeit von Darunavir bei Kindern und Jugendlichen im Alter von

39 3 bis < 18 Jahren die in den Studien beobachtete systemische Verfügbarkeit von Darunavir bestätigt. Dies erlaubte die Ermittlung eines gewichtsbasierten einmal täglichen Dosierungsschemas von Darunavir/Ritonavir für Kinder und Jugendliche mit mindestens 15 kg Körpergewicht, die ART-naiv sind, oder für behandlungserfahrene Kinder und Jugendliche, die keine DRV-RAMs* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Ältere Patienten Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keine wesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis 75 Jahre), der bei HIV-Patienten untersucht wurde (n=12, Alter ≥ 65) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagen jedoch nur begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor.

Geschlecht Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen eine geringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8%) als bei Männern. Dieser Unterschied ist nicht klinisch relevant.

Nierenfunktionsstörungen Aus einer Stoffbilanz-Studie mit 14C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7% der angewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden.

Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine Untersuchungen vor; die populationsspezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mäßigen Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min, n=20) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Leberfunktionsstörungen Darunavir wird primär über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studie mit Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg) 2x täglich zeigte, dass die totalen Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichten (Child-Pugh-Klasse A, n=8) oder mäßigen (Child-Pugh-Klasse B, n=8) Leberfunktionsstörungen vergleichbar zu denen gesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr 55% (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Darunavir mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen von schweren Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Schwangerschaft und postpartale Phase Die Darunavir- und Ritonavir-Gesamtexposition war nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes im Allgemeinen niedriger während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase. Allerdings waren für das ungebundene (d.h. aktive) Darunavir die pharmakokinetischen Parameter während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase weniger reduziert, da die ungebundene Fraktion des Darunavirs während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase erhöht ist.

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase

Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen) (Mittelwert ± SD) (n=12)a (n=12) (n=12) C max , ng/ml 4.668 ± 1.097 5.328 ± 1.631 6.659 ± 2.364 40  AUC 12h , ng.h/ml 39.370 ± 9.597 45.880 ± 17.360 56.890± 26.340 C min , ng/mlb 1.922 ± 825 2.661 ± 1.269 2.851 ± 2.216 a n=11 für AUC 12h

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase

Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen) (Mittelwert ± SD) (n=17) (n=15) (n=16) C max , ng/ml 4.964± 1.505 5.132 ± 1.198 7.310 ± 1.704 AUC 24h , ng.h/ml 62.289± 16.234 61.112± 13.790 92.116± 29.241 C min , ng/mla 1.248± 542 1.075 ± 594 1.473 ± 1.141

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für C max , AUC 12h bzw. C min um 28%, 26% bzw. 26% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für C max , AUC 12h bzw. C min um 18% und 16% niedriger bzw. 2% höher im Vergleich zur postpartalen Phase.

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für C max , AUC 24h bzw. C min um 33%, 31% bzw. 30% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für C max , AUC 24h bzw. C min um 29%, 32% bzw. 50% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition. Bei Frauen, die Darunavir/Cobicistat im zweiten Trimenon der Schwangerschaft erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt- Darunavirs für C max , AUC 24h bzw. C min um 49%, 56% bzw. 92% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt- Darunavirs für C max , AUC 24h bzw. C min um 37%, 50% bzw. 89% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Die ungebundene Fraktion war ebenfalls wesentlich verringert, mit einer etwa 90%igen Verringerung der C min -Werte. Der Hauptgrund für diese geringe Exposition ist eine deutliche Verringerung der Cobicistat-Exposition als Folge der schwangerschaftsbedingten Enzyminduktion (siehe unten).

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase des Gesamt- Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen) Darunavirs (n=7) (n=6) (n=6) (Mittelwert ± SD) C max , ng/ml 4.340 ± 1.616 4.910 ± 970 7.918 ± 2.199 AUC 24h , ng.h/ml 47.293 ± 19.058 47.991 ± 9.879 99.613 ± 34.862 C min , ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1.538 ± 1.344

Die Exposition gegenüber Cobicistat war während der Schwangerschaft geringer, was potenziell zu einem suboptimalen Boosting von Darunavir führte. Während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte von Cobicistat C max , AUC 24h bzw. C min um 50%, 63% bzw. 83% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft

41 waren die Werte von Cobicistat C max , AUC 24h bzw. C min um 27%, 49% bzw. 83% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierexperimentelle toxikologische Studien wurden mit Darunavir allein an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der Kombination Darunavir/Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt. Die Dosierungen in diesen Studien führten zu ähnlichen Expositionen wie die in der humantherapeutischen Anwendung.

Studien nach wiederholter Gabe von Darunavir mit Mäusen, Ratten und Hunden zeigten nur eine begrenzte Toxizität. Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der Erythrozyten-Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit beobachtet.

Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) und an der Schilddrüse (Follikelhypertrophie) wurden beobachtet. Bei Ratten führte die Kombination von Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zu alleiniger Anwendung von Darunavir zu einem geringfügigen Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüse und zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen Ratten). Beim Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosierung entsprachen, keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert und keine schwerwiegenden Toxizitäten beobachtet.

Bei einer an Ratten durchgeführten Studie war die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen bei maternaler Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhalten und Fertilität bei Darunavir-Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs (AUC–0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu den gleichen Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalb des humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavir zu einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der Entwöhnung, und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit Ritonavir verursachte Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an Tag 15 der Laktation zeigten, und zu einer verminderten Überlebensrate der Jungtiere während der Laktation. Dieses sind wahrscheinlich sekundäre Effekte ausgelöst über die Aufnahme der aktiven Substanz über die Milch und/oder durch maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich keine funktionellen Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Darunavir bis zum 23.-26. Lebenstag erhielten, wurde eine erhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Die Exposition in Plasma, Leber und Gehirn war, nach vergleichbaren Dosen in mg/kg zwischen dem 5. und 11. Lebenstag, erheblich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 Lebenstagen war die Exposition vergleichbar mit der bei adulten Ratten. Die erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich, zumindestens teilweise, auf der Unausgereiftheit der arzneimittelmetabolisierenden Enzyme bei juvenilen Ratten. Es wurde keine behandlungsbedingte Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir 1.000 mg/kg (Einzeldosis) am 26. Lebenstag oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23.-50. Lebenstag erhielten, und das Expositions- und Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten.

Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der Leberenzyme beim Menschen ist Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht bei Kindern unter 3 Jahren anzuwenden.

Das kanzerogene Potential von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäusen und Ratten über eine Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450 und 1.000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Es wurden bei Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenz hepatozellulärer

42 Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen Ratten wurden follikuläre Zelladenome der Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsentumoren bei Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von Darunavir an Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte Elimination von Schilddrüsenhormonen, was Ratten, nicht jedoch den Menschen für Schilddrüsenneoplasien prädisponiert. Bei den höchsten der untersuchten Dosierungen lag die systemische Exposition (basierend auf der AUC) von Darunavir zwischen dem 0,4- und 0,7-Fachen (Maus) und dem 0,7- und 1-Fachen (Ratte), verglichen mit denen, die bei den empfohlenen therapeutischen Dosen bei Menschen beobachtet wurden.

Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen Exposition lagen, wurden Veränderungen der Nieren bei Mäusen (Nephrose) und Ratten (chronisch progressive Nephropathie) beobachtet.

Darunavir war bei einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Prüfungen, einschließlich der bakteriellen Rückmutation (Ames), der chromosomalen Aberration bei humanen Lymphozyten und bei dem In-vivo- Mikronukleus-Test an Mäusen weder mutagen noch genotoxisch.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose Hochdisperses Siliciumdioxid Copovidon Crospovidon Typ B Calciumhydrogenphosphat Magnesiumstearat

Tablettenüberzug: Poly(vinylalkohol) Macrogol 3350 Talkum Eisen(III)-oxid

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Flaschen: 2 Jahre Blisterpackungen: 2 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch HDPE-Flasche Das Produkt erwies sich nach 30 Tagen (30 Tabletten/Flasche) und nach 100 Tagen (100 Tabletten/Flasche) nach dem ersten Öffnen als stabil.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blisterpackungen: Nicht über 30 ºC lagern. Flaschen: Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

43 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/ACL/PVC-Aluminium-Blisterpackungen zu je 10, 30, 60, 90 oder 100 Filmtabletten. Perforierte PVC/ACL/PVC-Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen zu je 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1 oder 100 x 1 Filmtablette.

Weiße HDPE-Flasche mit kindergesichertem PP-Verschluss mit oder ohne Trockenmittel zu je 30, 90 (3 x 30) oder 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8. ZULASSUNGSNUMMER

98365.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. Oktober 2018 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. Juli 2022

10. STAND DER INFORMATION

Januar 2023

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig