Darunavir Krka – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Darunavir Krka 400 mg Filmtabletten Darunavir Krka 800 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Darunavir Krka 400 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 400 mg Darunavir. Darunavir Krka 800 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 800 mg Darunavir. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette). Darunavir Krka 400 mg Filmtabletten Gelbbraune, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der einseitigen Prägung S1. Tablettenmaße: 17 x 8,5 mm. Darunavir Krka 800 mg Filmtabletten Braunrote, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der einseitigen Prägung S3. Tablettenmaße: 20 x 10 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Darunavir Krka zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1). Darunavir Krka 400 mg und 800 mg Tabletten können zur Erreichung der geeigneten Dosis zur Therapie der HIV-1-Infektion bei Erwachsenen und bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht angewendet werden, die: antiretroviral nicht vorbehandelt (ART-naïv) sind (siehe Abschnitt 4.2). ART-vorbehandelt sind und keine Darunavir-Resistenz-assoziierte Mutationen (DRV-RAMs) und < 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen. Die Entscheidung für einen Therapiebeginn mit Darunavir bei solchen ART-vorbehandelten Patienten, und zum Einsatz von Darunavir sollte auf Basis der Daten einer Genotypisierung getroffen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.4 und 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist. Nach Beginn der Therapie mit Darunavir sollten die Patienten angewiesen werden, nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt die Dosierung oder die Darreichungsform zu ändern oder die Therapie abzubrechen.

Das Interaktionsprofil von Darunavir hängt davon ab, ob Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker verwendet wird. Daher können für Darunavir unterschiedliche Kontraindikationen und Empfehlungen zur Begleitmedikation vorliegen, je nachdem, ob der Wirkstoff mit Ritonavir geboostert wird (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5). Dosierung Darunavir ist stets oral zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anzuwenden. Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir ist daher entsprechend die Fachinformation von Ritonavir zu beachten. Dieses Arzneimittel ist nur als Filmtabletten verfügbar und es ist daher nicht geeignet für Patienten, die keine ganzen Tabletten schlucken können, z. B. junge Kinder. Für die Anwendung bei diesen Patienten sollte geprüft werden, ob geeignetere Darreichungsformen mit Darunavir zur Verfügung stehen. Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) erwachsene Patienten Die empfohlene Dosierung ist 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich mit dem Essen. Darunavir Krka 400 mg und 800 mg Tabletten können angewendet werden, um die Dosis von einmal täglich 800 mg zu erreichen. ART-vorbehandelte erwachsene Patienten Die empfohlene Dosierung ist wie folgt: Für ART-vorbehandelte Patienten ohne Virusmutationen, die mit Darunavir-Resistenzassoziiert sind (DRV-RAMs)* mit < 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l (siehe Abschnitt 4.1) kann eine Dosierung von 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich zusammen mit dem Essen angewendet werden. Darunavir Krka 400 mg und 800 mg Tabletten können angewendet werden, um die Dosis von einmal täglich 800 mg zu erreichen. Für jeden anderen ART-vorbehandelten Patienten oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, beträgt die empfohlene Dosierung 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit Essen (siehe Fachinformation von Darunavir Krka 600 mg Tabletten). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht) Die empfohlene Dosierung ist 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich mit dem Essen. ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht) Die empfohlene Dosierung ist wie folgt: Für ART-vorbehandelte Patienten ohne DRV-RAMs* und mit < 100 000 HIV-1-RNAKopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l (siehe Abschnitt 4.1) kann eine Dosierung von 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich zusammen mit dem Essen angewendet werden. Darunavir Krka 400 mg und 800 mg Tabletten können angewendet werden, um die Dosis von einmal täglich 800 mg zu erreichen. Für jeden anderen ART-vorbehandelten Patienten oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, wird die empfohlene Dosierung in der Fachinformation von Darunavir Krka 600 mg Tabletten beschrieben. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Hinweis bei ausgelassenen Dosen Falls eine einmal täglich eingenommene Dosis Darunavir und/oder Ritonavir vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir und Ritonavir

zusammen mit dem Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen. Diese Empfehlung basiert auf der Halbwertszeit von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und dem empfohlenen Dosierungsintervall von ca. 24 Stunden. Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels erbricht, sollte er so schnell wie möglich eine weitere Dosis von Darunavir mit Ritonavir zusammen mit dem Essen einnehmen. Erbricht ein Patient mehr als 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels, braucht er bis zum nächsten regulär geplanten Zeitpunkt keine weitere Dosis von Darunavir mit Ritonavir einzunehmen. Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte Darunavir in dieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Leberfunktionsstörungen Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder (Child-Pugh Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht zu empfehlen, jedoch sollte Darunavir bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Schwere Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir führen und dessen Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf Darunavir bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Nierenfunktionsstörungen Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Kinder und Jugendliche Darunavir Krka soll bei Kindern nicht angewendet werden, die unter 3 Jahre sind aufgrund von Sicherheitsbedenken (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3) oder die weniger als 15 kg wiegen, da die Dosis für diese Population nicht an einer ausreichenden Anzahl Patienten untersucht werden konnte (siehe Abschnitt 5.1). Zu weiteren Dosierungsempfehlungen für Kinder siehe Fachinformation von Darunavir Krka 600 mg Tabletten. Schwangerschaft und postpartale Phase Während der Schwangerschaft und postpartalen Phase ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nicht notwendig. Darunavir/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.2). Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit Darunavir/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit Darunavir/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Darunavir/Ritonavir kann als Alternative erwogen werden. Art der Anwendung

Die Patienten sollten angewiesen werden, Darunavir mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C). Die gleichzeitige Anwendung mit folgenden Arzneimitteln aufgrund der erwarteten Verminderung der Plasmakonzentrationen von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat sowie eines möglichen Verlusts der Wirksamkeit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Zutreffend für Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird: Das Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5). Die starken CYP3A-Induktoren Rifampicin und pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung die Plasmakonzentrationen von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat vermindert, was zum Verlust der Wirksamkeit und möglicher Resistenzentwicklung führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Zutreffend für Darunavir, das mit Cobicistat geboostert, aber nicht mit Ritonavir geboostert wird: Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3AInduktion, als Darunavir, das mit Ritonavir geboostert wird. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren ist kontraindiziert, da diese die Exposition gegenüber Cobicistat und Darunavir reduzieren könnten, was zum Verlust der Wirksamkeit führen würde. Starke CYP3A-Induktoren schließen z. Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin ein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird, hemmt die Elimination von Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist, was zu einer erhöhten Exposition gegenüber dem gleichzeitig angewendeten Wirkstoff führt. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen, bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, kontraindiziert (zutreffend für Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird). Zu diesen Wirkstoffen zählen z. B.: Alfuzosin Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin Astemizol, Terfenadin Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.5) Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin) Elbasvir/Grazoprevir Cisaprid Dapoxetin Domperidon Naloxegol Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5) Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem Midazolam siehe Abschnitt 4.5) Sildenafil – wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewandt, Avanafil Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5) Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden. Darunavir ist stets oral zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2). Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir ist daher entweder die Fachinformation von Cobicistat oder die von Ritonavir zu beachten. Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Abschnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf die Darunavir-Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Cobicistat oder Ritonavir zu verändern. Darunavir bindet überwiegend an 1-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung ist konzentrationsabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass Arzneimittel, die auch stark an 1-saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindung verdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5). ART-vorbehandelte Patienten – einmal tägliche Dosierung Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte Darunavir Krka in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich nicht angewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs), ≥ 100 000 HIV-1-RNAKopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2). In dieser Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als ≥ 2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1). Kinder und Jugendliche Darunavir wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3). Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt. Vorsicht ist bei Schwangeren mit Begleitmedikation, die die Darunavirexposition weiter vermindern könnte, geboten (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2). Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich im zweiten und dritten Trimenon hat nachweislich zu niedriger Darunavir-Exposition geführt, mit einer Verringerung der Cmin-Spiegel von etwa 90% (siehe Abschnitt 5.2). Die Cobicistat-Spiegel sinken und sorgen möglicherweise nicht mehr für ausreichendes Boosting. Die wesentliche Verringerung der Darunavir-Exposition kann zu virologischem Versagen und zu einem erhöhten Risiko der Übertragung der HIV-Infektion von der Mutter auf das Kind führen. Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit Darunavir/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit Darunavir/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.6). Darunavir in Verbindung mit einer niedrigen Dosis Ritonavir kann als Alternative erwogen werden. Ältere Patienten Da zur Anwendung von Darunavir bei Patienten ab 65 Jahren nur begrenzte Informationen verfügbar sind, sollte Darunavir bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die

Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und anderen Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Schwere Hautreaktionen Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3 063) wurden schwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können, bei 0,4% der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurden selten (< 0,1%) beschrieben; Toxische epidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach Markteinführung berichtet. Darunavir soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt. Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Darunavir/Ritonavir plus Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. Darunavir sollte bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden. Hepatotoxizität Es wurde über Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter Darunavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N=3 063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungen einschließlich schwerer und potenziell tödlicher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel. Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere Überwachung der Aspartataminotransferase/Alaninaminotransferase (AST/ALT) soll bei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung mit Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir. Wenn es bei Patienten, die Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir einnehmen, Hinweise auf neue oder sich verschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden. Patienten mit Begleiterkrankungen Leberfunktionsstörung Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist Darunavir bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.

Aufgrund eines Anstiegs von ungebundenem Darunavir in der Plasmakonzentration, sollte Darunavir bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2). Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen für Darunavir/Ritonavir erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Darunavir und Ritonavir ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Cobicistat nicht untersucht, daher kann für die Anwendung von Darunavir/Cobicistat keine Empfehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2). Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Dies muss berücksichtigt werden, wenn Darunavir mit Cobicistat bei Patienten anwendet wird, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance herangezogen wird, um die Dosis von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln anzupassen (siehe Abschnitt 4.2 und Fachinformationen von Cobicistat). Es liegen derzeit nur unzureichende Daten darüber vor, ob die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Cobicistat im Vergleich zu Therapieregimen, die Tenofovirdisoproxil ohne Cobicistat enthalten, mit einem erhöhten Risiko für renale Nebenwirkungen einhergeht. Bluter Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken (Hämarthrose), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit PIs fortgesetzt oder wieder aufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet; der Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden. Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipidund Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen. Osteonekrose Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren. Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten, die zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) an einer schwerwiegenden Immunschwäche leiden, kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und ernsthafte Erkrankungen oder eine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer CART beobachtet. Relevante Beispiele sind

Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen sowie Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jirovecii (früher bekannt als Pneumocystis carinii). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenen durchgeführt. Die Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheitsparameter indiziert sein. Zur vollständigen Information über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5. Pharmakokinetischer Verstärker und Begleitmedikation Darunavir besitzt unterschiedliche Interaktionsprofile, abhängig davon, ob der Wirkstoff mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird: Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3AInduktion: daher ist eine gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat und starken CYP3A-Induktoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3); eine gleichzeitige Anwendung mit schwachen bis mäßigen CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Eine gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir und Darunavir/Cobicistat mit Lopinavir/Ritonavir, Rifampicin und pflanzlichen Produkten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5). Im Gegensatz zu Ritonavir besitzt Cobicistat keine induzierenden Effekte auf Enzyme oder Transportproteine (siehe Abschnitt 4.5). Wenn der pharmakokinetische Verstärker von Ritonavir zu Cobicistat gewechselt wird, ist während der ersten zwei Wochen der Behandlung mit Darunavir/Cobicistat Vorsicht geboten, besonders wenn während der Anwendung mit Ritonavir als pharmakokinetischen Verstärker Dosierungen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln titriert oder eingestellt wurden. In diesen Fällen kann eine Dosisreduktion des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels notwendig sein. Efavirenz in Kombination mit geboostertem Darunavir kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir kombiniert werden muss, sollte eine Dosierung von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden. Siehe Fachinformation von Darunavir Krka 600 mg Tabletten (siehe Abschnitt 4.5). Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Das Interaktionsprofil von Darunavir kann unterschiedlich sein, abhängig davon, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird. Die Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und anderen Arzneimitteln können daher verschieden sein, abhängig davon, ob Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4); weiterhin ist zu Beginn der Behandlung Vorsicht geboten, wenn der pharmakokinetische Verstärker von Ritonavir zu Cobicistat gewechselt wird (siehe Abschnitt 4.4). Arzneimittel, die die Darunavir-Exposition beeinflussen (Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker)

Darunavir und Ritonavir werden durch CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3AAktivität induzieren, ist zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Ritonavir erhöhen könnten; dies führt zu verminderten Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe und folglich auch von Darunavir, was zum Verlust der Wirksamkeit und möglicherweise zur Resistenzentwicklung führt (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). CYP3A-Induktoren, die kontraindiziert sind, schließen Rifampicin, Johanniskraut und Lopinavir ein. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, kann die Clearance von Darunavir und Ritonavir vermindern, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führen kann. Eine gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen und Vorsicht ist geboten; diese Wechselwirkungen sind in der nachfolgenden Wechselwirkungstabelle beschrieben (z. B. Indinavir, Azol-Antimykotika wie Clotrimazol). Arzneimittel, die die Darunavir-Exposition beeinflussen (Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker) Darunavir und Cobicistat werden durch CYP3A metabolisiert und daher kann die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Induktoren zu einer subtherapeutischen Plasmaexposition von Darunavir führen. Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3AInduktion als Ritonavir-geboostertes Darunavir: die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit Arzneimitteln, die starke CYP3A-Induktoren sind (z. B. Johanniskraut, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit schwachen oder mäßigen CYP3AInduktoren (z. B. Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Fluticason und Bosentan) wird nicht empfohlen (siehe Wechselwirkungstabelle unten). Es gelten die gleichen Empfehlungen für die Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren, unabhängig davon, ob Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe vorherigen Abschnitt). Arzneimittel, die durch Ritonavir-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A und/oder CYP2D6 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können. Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit anderen Arzneimitteln, deren aktive Metabolite durch CYP3A gebildet werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metabolite führen, wodurch deren therapeutische Wirkung verloren gehen kann (siehe Wechselwirkungstabelle unten). Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhte systemische Exposition mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergeht (enge therapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3). Die gesamte pharmakokinetische Wirkungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca. 14fache Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Deshalb darf Darunavir nur in Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2). Eine klinische "Cocktail-Studie", in der eine Kombination von Arzneimitteln, die über die Cytochrome CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden, eingesetzt wurde, zeigte in

Gegenwart von Darunavir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9- und CYP2C19-Aktivität und eine Hemmung der CYP2D6-Aktivität, die dem niedrig dosierten Ritonavir zugeschrieben werden kann. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2D6 (z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol) metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit und Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C9 (z. B. Warfarin) und CYP2C19 (z. B. Methadon) metabolisier t werden, kann bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit vermindert oder verkürzt werden kann. Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur in vitro untersucht, dennoch kann die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid), bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, was deren therapeutische Wirksamkeit vermindern oder verkürzen kann. Ritonavir hemmt die Transporter P-Glycoproteine, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige Anwendung mit Substraten dieser Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen führen (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe Wechselwirkungstabelle unten). Arzneimittel, die durch Cobicistat-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten In Bezug auf die Substrate von CYP3A4, CYP2D6, P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3 stimmen die Empfehlungen für Darunavir geboostert mit Ritonavir mit den Empfehlungen für Darunavir geboostert mit Cobicistat überein (siehe Kontraindikationen und oben gegebene Empfehlungen). Cobicistat 150 mg mit Darunavir 800 mg einmal täglich erhöht die pharmakokinetishen Parameter von Darunavir in einer vergleichbaren Weise wie Ritonavir (siehe Abschnitt 5.2). Im Gegensatz zu Ritonavir induziert Cobicistat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder UGT1A1 nicht. Für weitere Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat. Wechselwirkungstabelle Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Mehrere der Interaktionsstudien (die mit # in der nachfolgenden Tabelle markiert sind) wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung). Die Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheit kann angezeigt sein. Das Interaktionsprofil von Darunavir ist abhängig davon, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird. Die Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung von Darunavir mit anderen Arzneimitteln können daher verschieden sein, abhängig davon, ob die Substanz mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird. Keine der in der Tabelle aufgeführten Studien wurde mit Cobicistat-geboostertem Darunavir durchgeführt. Soweit nicht anders angegeben, gelten die gleichen Empfehlungen. Für weitere Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat. Wechselwirkungen zwischen Darunavir/Ritonavir und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet. Die Richtung des Pfeils für jeden pharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90% Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts, wobei (↔) innerhalb, (↓) unter oder (↑) über dem 80-125%-Wert bedeutet (nicht untersucht als ND).

In der nachfolgenden Tabelle ist der pharmakokinetische Verstärker angegeben, wenn die Empfehlungen unterschiedlich sind. Wenn die Empfehlungen für Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir oder Cobicistat identisch sind, wird der Ausdruck „geboostertes/geboostertem Darunavir“ verwendet. Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht vollständig, weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit Darunavir angewendet wird, konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen, potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten. Tabelle 1. Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen bei Anwendung mit anderen Arzneimitteln Arzneimittel entsprechend Behandlungsgebieten

Wechselwirkung Änderung des geometrischen Mittels (%) HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren Dolutegravir Dolutegravir AUC ↓ 22% Dolutegravir C24h ↓ 38% Dolutegravir Cmax ↓ 11% Darunavir ↔*

Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen Verabreichung

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir und Dolutegravir ist ohne Dosisanpassungen möglich.

* Bei Kreuzstudien-Vergleichen mit historischen pharmakokinetischen Daten

Raltegravir

Einige klinische Studien deuten darauf hin, dass Raltegravir eine mäßige Verringerung der DarunavirPlasmakonzentrationen hervorrufen kann.

Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NRTIs) Didanosin Didanosin AUC ↓ 9% 400 mg einmal täglich Didanosin Cmin ND Didanosin Cmax ↓ 16% Darunavir AUC ↔ Darunavir Cmin ↔ Darunavir Cmax ↔

Tenofovirdisoproxil 245 mg einmal täglich

Tenofovir AUC ↑ 22% Tenofovir Cmin ↑ 37% Tenofovir Cmax ↑ 24% # Darunavir AUC ↑ 21% # Darunavir Cmin ↑ 24% # Darunavir Cmax ↑ 16% (↑ Tenofovir durch den Effekt des MDR1-Transports in den Nierentubuli)

Derzeit scheint der Effekt von Raltegravir auf die DarunavirPlasmakonzentrationen klinisch nicht relevant zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Raltegravir ist ohne Dosisanpassungen möglich. Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Didanosin ist ohne Dosisanpassung möglich. Didanosin ist auf leeren Magen einzunehmen, demnach sollte es 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme von geboostertem Darunavir mit Essen eingenommen werden. Wird Tenofovirdisoproxil mit geboostertem Darunavir kombiniert, so ist ggf. eine Überwachung der Nierenfunktion angezeigt, insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegenden Nierenerkrankungen oder systemischen Erkrankungen sowie bei Einnahme nephrotoxischer Substanzen.

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid ↔ Tenofovir ↑

Abacavir Emtricitabin Lamivudin Stavudin Zidovudin

Darunavir zusammen mit Cobicistat vermindert die Kreatinin-Clearance. Siehe Abschnitt 4.4, wenn die Kreatinin-Clearance zur Dosiseinstellung von Tenofovirdisoproxil herangezogen wird. Die empfohlene Dosis Emtricitabin/Tenofoviralafenamid beträgt 200/10 mg einmal täglich bei gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem Darunavir. Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit diesen NRTIs ist ohne Dosisanpassungen möglich.

Nicht untersucht. Aufgrund der unterschiedlichen Eliminationswege der anderen NRTIs (Zidovudin, Emtricitabin, Stavudin und Lamivudin), welche primär über die Nieren Darunavir zusammen mit Cobicistat ausgeschieden werden, sowie vermindert die Kreatinin-Clearance. von Abacavir, dessen Siehe Abschnitt 4.4, wenn die Metabolisierung nicht durch Kreatinin-Clearance zur CYP450 vermittelt wird, sind Dosiseinstellung von Emtricitabin keine Wechselwirkungen dieser oder Lamivudin herangezogen Arzneimittel mit geboostertem wird. Darunavir zu erwarten. Nicht-Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTIs) Efavirenz Efavirenz AUC ↑ 21% Bei einer Kombination von 600 mg einmal täglich Efavirenz Cmin ↑ 17% Efavirenz und Darunavir mit Efavirenz Cmax ↑ 15% niedrig dosiertem Ritonavir ist ggf. # Darunavir AUC ↓ 13% eine klinische Überwachung im # Darunavir Cmin ↓ 31% Hinblick auf eine mit der erhöhten # Darunavir Cmax ↓ 15% Verfügbarkeit von Efavirenz (↑ Efavirenz durch CYP3Aeinhergehende ZNS-Toxizität Inhibition) angezeigt. (↓ Darunavir durch CYP3AInduktion) Efavirenz in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir/Ritonavir kombiniert werden muss, sollte Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Etravirin 100 mg zweimal täglich

Etravirin AUC ↓ 37% Etravirin Cmin ↓ 49% Etravirin Cmax ↓ 32% Darunavir AUC ↑ 15% Darunavir Cmin ↔

Die gleichzeitige Anwendung mit Darunavir zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Darunavir kann zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und Etravirin 200 mg zweimal täglich ohne Dosis-Anpassung angewendet werden.

Darunavir Cmax ↔

Nevirapin 200 mg zweimal täglich

Nevirapin AUC ↑ 27% Nevirapin Cmin ↑ 47% Nevirapin Cmax ↑ 18% # Darunavir: Die Konzentrationen waren konsistent zu historischen Daten. (↑ Nevirapin durch CYP3AInhibition)

Rilpivirin 150 mg einmal täglich

Die gleichzeitige Anwendung mit Darunavir zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir mit Nevirapin ist ohne Dosisanpassungen möglich. Die gleichzeitige Anwendung mit Darunavir zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Rilpivirin ist ohne Dosisanpassungen möglich.

Rilpivirin AUC ↑ 130% Rilpivirin Cmin ↑ 178% Rilpivirin Cmax ↑ 79% Darunavir AUC ↔ Darunavir Cmin ↓ 11% Darunavir Cmax ↔ HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - ohne gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir† Atazanavir Atazanavir AUC ↔ Die gleichzeitige Anwendung von 300 mg einmal täglich Atazanavir Cmin ↑ 52% Darunavir und niedrig dosiertem Atazanavir Cmax ↓ 11% Ritonavir mit Atazanavir ist ohne # Darunavir AUC ↔ Dosisanpassungen möglich. # Darunavir Cmin ↔ # Darunavir Cmax ↔ Darunavir zusammen mit Cobicistat soll nicht in Kombination mit einer Atazanavir: Vergleich von anderen antiretroviralen Substanz Atazanavir/Ritonavir angewendet werden, die eine 300/100 mg einmal täglich mit pharmakokinetische Verstärkung Atazanavir 300 mg einmal durch die gleichzeitige Anwendung täglich in Kombination mit mit einem CYP3A4-Inhibitor Darunavir/Ritonavir 400/100 mg benötigt (siehe Abschnitt 4.5). zweimal täglich. Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich in Kombination mit Atazanavir 300 mg einmal täglich. Indinavir Indinavir AUC ↑ 23% Bei kombinierter Anwendung von 800 mg zweimal täglich Indinavir Cmin ↑ 125% Darunavir zusammen mit niedrig Indinavir Cmax ↔ dosiertem Ritonavir ist bei # Darunavir AUC ↑ 24% Unverträglichkeit gegebenenfalls # Darunavir Cmin ↑ 44% eine Dosisanpassung von Indinavir # Darunavir Cmax ↑ 11% von 800 mg zweimal täglich auf 600 mg zweimal täglich Indinavir: Vergleich von gerechtfertigt. Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich mit Darunavir zusammen mit Cobicistat Indinavir/Darunavir/Ritonavir soll nicht in Kombination mit einer 800/400/100 mg zweimal täglich anderen antiretroviralen Substanz Darunavir: Vergleich von angewendet werden, die eine

Saquinavir 1 000 mg zweimal täglich

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Indinavir 800 mg zweimal täglich. # Darunavir AUC ↓ 26% # Darunavir Cmin ↓ 42% # Darunavir Cmax ↓ 17% Saquinavir AUC ↓ 6% Saquinavir Cmin ↓ 18% Saquinavir Cmax ↓ 6%

pharmakokinetische Verstärkung durch die gleichzeitige Anwendung mit einem CYP3A4-Inhibitor benötigt (siehe Abschnitt 4.5). Eine kombinierte Anwendung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und Saquinavir wird nicht empfohlen. Darunavir zusammen mit Cobicistat soll nicht in Kombination mit einer anderen antiretroviralen Substanz angewendet werden, die eine pharmakokinetische Verstärkung durch die gleichzeitige Anwendung mit einem CYP3A4-Inhibitor benötigt (siehe Abschnitt 4.5).

Saquinavir: Vergleich von Saquinavir/Ritonavir 1 000/100 mg zweimal täglich mit Saquinavir/Darunavir/Ritonavir 1 000/400/100 mg zweimal täglich. Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Saquinavir 1 000 mg zweimal täglich. HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir† Lopinavir/Ritonavir Lopinavir AUC ↑ 9% Aufgrund der Abnahme der 400/100 mg zweimal Lopinavir Cmin ↑ 23% Darunavir-Verfügbarkeit (AUC) täglich Lopinavir Cmax ↓ 2% um 40% wurden entsprechende Darunavir AUC ↓ 38%‡ Dosierungsempfehlungen für die Darunavir Cmin ↓ 51%‡ Kombination nicht entwickelt. Darunavir Cmax ↓ 21%‡ Daher ist die gemeinsame Lopinavir AUC ↔ Anwendung von geboostertem Lopinavir/Ritonavir Lopinavir Cmin ↑ 13% Darunavir und dem 533/133,3 mg zweimal Lopinavir Cmax ↑ 11% Kombinationspräparat täglich Darunavir AUC ↓ 41% Lopinavir/Ritonavir kontraindiziert Darunavir Cmin ↓ 55% (siehe Abschnitt 4.3). Darunavir Cmax ↓ 21% ‡ auf Basis nicht Dosisangepasster Werte CCR5-ANTAGONISTEN Maraviroc Maraviroc AUC ↑ 305% Bei gleichzeitiger Anwendung mit 150 mg zweimal täglich Maraviroc Cmin ND geboostertem Darunavir sollte die Maraviroc Cmax ↑ 129% Dosis von Maraviroc 150 mg Die Darunavir/Ritonavir zweimal täglich betragen. Konzentrationen waren konsistent zu historischen Daten. α1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST Alfuzosin Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von Überlegungen ist zu erwarten, geboostertem Darunavir mit dass Darunavir die Alfuzosin ist kontraindiziert (siehe Plasmakonzentrationen von Abschnitt 4.3). Alfuzosin erhöht. (CYP3A-Inhibition) ANÄSTHETIKUM

Alfentanil

Nicht untersucht. Der Metabolismus von Alfentanil wird durch CYP3A vermittelt und kann daher durch geboostertes Darunavir inhibiert werden.

ANTIANGINALE/ANTIARRHYTHMIKA Disopyramid Nicht untersucht. Es ist zu Flecainid erwarten, dass geboostertes systemisches Lidocain Darunavir die Mexiletin Plasmakonzentrationen dieser Propafenon Antiarrhythmika erhöht. (CYP3A- und/oder CYP2D6Inhibition) Amiodaron Bepridil Dronedaron Ivabradin Chinidin Ranolazin Digoxin 0,4 mg Einzeldosis

Digoxin AUC ↑ 61% Digoxin Cmin ND Digoxin Cmax ↑ 29% (↑ Digoxin durch eine vermutliche P-gp-Inhibition)

ANTIBIOTIKA Clarithromycin 500 mg zweimal täglich

Bei gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem Darunavir kann eine Verringerung der Alfentanil-Dosis notwendig sein, und es ist eine Überwachung hinsichtlich der Risiken für eine verlängerte oder verzögerte Atemdepression notwendig. Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Antiarrhythmika mit geboostertem Darunavir ist Vorsicht geboten und eine Überwachung der therapeutischen Konzentrationen, falls möglich, wird empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin oder Ranolazin mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Auf Grund der engen therapeutischen Breite von Digoxin wird empfohlen, bei mit geboostertem Darunavir behandelten Patienten zunächst die geringstmögliche Dosis von Digoxin zu verordnen. Die Dosis von Digoxin ist sorgfältig zu titrieren, um die gewünschte klinische Wirkung bei gleichzeitiger Beurteilung des klinischen Allgemeinzustands des Patienten zu erzielen.

Clarithromycin AUC ↑ 57% Im Falle einer Kombination von Clarithromycin Cmin ↑ 174% Clarithromycin mit geboostertem Clarithromycin Cmax ↑ 26% Darunavir ist Vorsicht geboten. # Darunavir AUC ↓ 13% # Darunavir Cmin ↑ 1% Siehe Fachinformation von # Darunavir Cmax ↓ 17% Clarithromycin für 14-OH-Clarithromycin Dosierungsempfehlungen bei Konzentrationen waren in Patienten mit Kombination mit Darunavir Nierenfunktionsstörung. /Ritonavir nicht achweisbar. (↑ Clarithromycin durch CYP3A-Inhibition und mögliche P-gp-Inhibition) ANTIKOAGULANZIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER Apixaban Nicht untersucht. Die Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit geboostertem Darunavir mit direkten oralen Antikoagulanzien diesen Antikoagulanzien kann (DOAK), die durch CYP3A4

Dabigatranetexilat Edoxaban

die Konzentrationen der Antikoagulanzien erhöhen. (CYP3A- und/oder P-gpInhibition)

metabolisiert und durch P-gp transportiert werden, wird nicht empfohlen, da dies zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann.

Dabigatranetexilat (150 mg): Darunavir/Ritonavir 800/100 mg Einzeldosis: Dabigatran AUC ↑ 72% Dabigatran Cmax ↑ 64%

Darunavir/Ritonavir: Wenn ein DOAK, das durch P-gp transportiert aber nicht durch CYP3A4 metabolisiert wird (einschließlich Dabigatranetexilat und Edoxaban), gleichzeitig mit Darunavir/Ritonavir angewendet wird, soll eine klinische Überwachung und/oder eine Dosisreduktion des DOAK in Betracht gezogen werden.

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich: Dabigatran AUC ↑ 18% Dabigatran Cmax ↑ 22% Darunavir/Cobicistat 800/150 mg Einzeldosis: Dabigatran AUC ↑ 164% Dabigatran Cmax ↑ 164% Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich: Dabigatran AUC ↑ 88% Dabigatran Cmax ↑ 99%

Darunavir/Cobicistat: Wenn ein DOAK, das durch P-gp transportiert aber nicht durch CYP3A4 metabolisiert wird (einschließlich Dabigatranetexilat und Edoxaban), gleichzeitig mit Darunavir/Cobicistat angewendet wird, ist eine klinische Überwachung und eine Dosisreduktion erforderlich.

Ticagrelor

Basierend auf theoretischen Überlegungen kann die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Ticagrelor die Konzentrationen von Ticagrelor erhöhen (CYP3A- und/oder P-gpInhibition).

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Ticagrelor ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Clopidogrel

Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit geboostertem Darunavir kann die Plasmakonzentration der aktiven Metabolite von Clopidogrel vermindern, was zu einer Abnahme der gerinnungshemmenden Wirkung von Clopidogrel führen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit geboostertem Darunavir wird nicht empfohlen. Es wird die Anwendung von anderen Thrombozytenaggregationshemmern empfohlen, die nicht von einer CYP-Inhibition oder -Induktion betroffen sind (z. B. Prasugrel).

Warfarin

Nicht untersucht. Die Konzentration von Warfarin kann bei gleichzeitiger Anwendung von geboostertem Darunavir beeinflusst werden.

Im Falle einer Kombination von Warfarin mit geboostertem Darunavir wird eine Überwachung der INR-Werte (international normalized ratio) empfohlen.

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Phenobarbital und Phenytoin die

Darunavir mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem

ANTIKONVULSIVA Phenobarbital Phenytoin

Plasmakonzentrationen von Darunavir und seiner pharmakokinetischen Verstärker senken. (Induktion der CYP450-Enzyme) Carbamazepin 200 mg zweimal täglich

Clonazepam

ANTIDEPRESSIVA Paroxetin 20 mg einmal täglich

Sertralin

Carbamazepin AUC ↑ 45% Carbamazepin Cmin ↑ 54% Carbamazepin Cmax ↑ 43% Darunavir AUC ↔ Darunavir Cmin ↓ 15% Darunavir Cmax↔

Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Clonazepam kann die Konzentrationen von Clonazepam erhöhen. (CYP3AInhibition) Paroxetin AUC ↓ 39% Paroxetin Cmin ↓ 37% Paroxetin Cmax ↓ 36% # Darunavir AUC ↔ # Darunavir Cmin ↔ # Darunavir Cmax ↔

Sertralin AUC ↓ 49%

Ritonavir sollte nicht mit diesen Arzneimitteln kombiniert werden. Die Anwendung dieser Arzneimittel mit Darunavir/Cobicistat ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Für Darunavir/Ritonavir wird keine Dosisanpassung empfohlen. Wenn die Notwendigkeit besteht, Darunavir/Ritonavir und Carbamazepin zu kombinieren, sollten die Patienten auf potentielle Carbamazepin-bezogene Nebenwirkungen hin überwacht werden. Die CarbamazepinKonzentrationen sollten überwacht und die Dosis auf ein adäquates Ansprechen hin titriert werden. Basierend auf den Untersuchungsergebnissen kann es erforderlich sein, die Carbamazepin-Dosis in Anwesenheit von Darunavir/Ritonavir um 25% bis 50% zu reduzieren. Die Anwendung von Carbamazepin und Darunavir zusammen mit Cobicistat ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung von Clonazepam mit geboostertem Darunavir wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Die empfohlene Vorgehensweise bei gleichzeitiger Anwendung dieser Antidepressiva mit geboostertem Darunavir ist eine Dosistitration des Antidepressivums, basierend auf der klinischen Auswertung des Ansprechens auf das Antidepressivum. Außerdem sollte bei Patienten, die stabil auf eines dieser Antidepressiva eingestellt sind und die eine Behandlung mit geboostertem Darunavir beginnen, das Ansprechen auf das Antidepressivum überwacht werden.

50 mg einmal täglich

Sertralin Cmin ↓ 49% Sertralin Cmax ↓ 44% # Darunavir AUC ↔ # Darunavir Cmin ↓ 6% # Darunavir Cmax ↔ Im Gegensatz zu den Daten mit Darunavir/Ritonavir kann Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser Antidepressiva erhöhen. (CYP2D6- und/oder CYP3AInhibition)

Amitriptylin Desipramin Imipramin Nortriptylin Trazodon

ANTIEMETIKA Domperidon ANTIDIABETIKA Metformin

ANTIMYKOTIKA Voriconazol

Fluconazol Isavuconazol Itraconazol Posaconazol

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit diesen Antidepressiva kann die Plasmakonzentrationen der Antidepressiva erhöhen. (CYP2D6- und/oder CYP3AInhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Antidepressiva mit geboostertem Darunavir wird eine klinische Überwachung empfohlen, und es kann eine Dosisanpassung des Antidepressivums notwendig sein.

Nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert.

Nicht untersucht. Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir zusammen mit Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Metformin erhöht. (MATE1-Inhibition)

Es wird eine sorgfältige Patientenüberwachung und eine Dosisanpassung von Metformin bei Patienten, die Darunavir zusammen mit Cobicistat anwenden, empfohlen. (nicht zutreffend für Darunavir zusammen mit Ritonavir)

Nicht untersucht. Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Voriconazol vermindern. (Induktion der CYP450-Enzyme)

Voriconazol sollte nicht gleichzeitig mit geboostertem Darunavir angewendet werden, es sei denn, die Abschätzung des Nutzen/RisikoVerhältnisses rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir zusammen mit Cobicistat können die Plasmakonzentrationen von Voriconazol erhöht oder vermindert sein. (Inhibition der CYP450-Enzyme) Nicht untersucht. Geboostertes Darunavir kann die Plasmakonzentrationen dieser Antimykotika erhöhen und Posaconazol, Isavuconazol, Itraconazol oder Fluconazol

Vorsicht ist geboten und eine klinische Überwachung wird empfohlen. Ist eine gleichzeitige Anwendung erforderlich, sollte die Tagesdosis

können die Konzentrationen von Darunavir erhöhen. (CYP3A- und/oder P-gpInhibition) Clotrimazol

Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger systemischer Anwendung von Clotrimazol und geboostertem Darunavir können sich die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Clotrimazol erhöhen. Darunavir AUC24h ↑ 33% (basierend auf dem populationspharmakokinetischen Modell)

GICHTTHERAPEUTIKA Colchicin Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und geboostertem Darunavir kann die Exposition von Colchicin ansteigen. (CYP3A- und/oder P-gpInhibition)

ANTIMALARIAMITTEL Artemether/Lumefantrin 80/480 mg, 6 Dosen in der Stunde 0, 8, 24, 36, 48 und

TUBERKULOSTATIKA Rifampicin Rifapentin

von Itraconazol nicht über 200 mg liegen.

Bei Patienten mit normaler Nierenoder Leberfunktion wird eine Reduktion der Colchicindosis oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Colchicin empfohlen, wenn eine Behandlung mit geboostertem Darunavir notwendig ist. Für Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist Colchicin zusammen mit geboostertem Darunavir kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Artemether AUC ↓ 16% Artemether Cmin ↔ Artemether Cmax ↓ 18% Dihydroartemisinin AUC ↓ 18% Dihydroartemisinin Cmin ↔ Dihydroartemisinin Cmax ↓ 18% Lumefantrin AUC ↑ 175% Lumefantrin Cmin ↑ 126% Lumefantrin Cmax ↑ 65% Darunavir AUC ↔ Darunavir Cmin ↓ 13% Darunavir Cmax ↔

Geboostertes Darunavir und Artemether/Lumefantrin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden; allerdings sollte wegen des Anstiegs der Exposition von Lumefantrin die Kombination mit Vorsicht angewendet werden.

Nicht untersucht. Rifapentin und Rifampicin sind starke CYP3AInduktoren und vermindern die Konzentrationen anderer Proteaseinhibitoren erheblich. Dies kann virologisches Versagen und Resistenzentwicklung zur Folge haben (CYP450Enzyminduktion). Beim Versuch, der verminderten

Die gleichzeitige Anwendung von Rifapentin und geboostertem Darunavir wird nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und geboostertem Darunavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Rifabutin 150 mg einmal jeden zweiten Tag

Exposition durch eine Erhöhung der Dosierung anderer Proteaseinhibitoren in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zu begegnen, wurden mit Rifampicin sehr häufig unerwünschte Wirkungen an der Leber beobachtet. Rifabutin AUC** ↑ 55% Rifabutin Cmin** ↑ ND Rifabutin Cmax** ↔ Darunavir AUC ↑ 53% Darunavir Cmin ↑ 68% Darunavir Cmax ↑ 39%

Eine Reduktion der Rifabutindosis um 75% der normalen Dosis von 300 mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mg einmal jeden zweiten Tag) und ein verstärktes Monitoring hinsichtlich Rifabutin-bedingter **Summe der aktiven Fraktionen von Nebenwirkungen ist bei Patienten, Rifabutin die eine Kombination mit (Ausgangsarzneistoff + 25-O-DesacetylDarunavir zusammen mit Ritonavir Metabolit) erhalten, angezeigt. Im Falle von Die Interaktionsstudie zeigte eine Sicherheitsbedenken, sollte eine weitere Verlängerung des vergleichbare systemische Rifabutin-Verfügbarkeit bei einer Dosierungsintervalls von Rifabutin und/oder eine Überwachung der Behandlung mit 300 mg einmal Rifabutin-Spiegel in Betracht täglich allein und mit 150 mg gezogen werden. einmal jeden zweiten Tag in Offizielle Empfehlungen bezüglich Kombination mit Darunavir /Ritonavir (600/100 mg zweimal einer angemessenen Behandlung täglich), bei einem ca. 10-fachen von Tuberkulose bei HIV infizierten Patienten sollten Anstieg der Verfügbarkeit des berücksichtigt werden. aktiven Metaboliten 25-OBasierend auf dem Sicherheitsprofil Desacetylrifabutin. Weiterhin von Darunavir/Ritonavir war die AUC der Summe der rechtfertigt der Anstieg der aktiven Fraktion von Rifabutin Darunavir-Verfügbarkeit in (Ausgangsarzneistoff + 25-ODesacetyl-Metabolit) um das 1,6- Gegenwart von Rifabutin keine Dosisanpassung von fache erhöht, während die Cmax Darunavir/Ritonavir. vergleichbar blieb. Diese Dosisreduktion um 75% ist Daten zum Vergleich mit einer auch anwendbar, wenn Patienten 150 mg einmal täglichen andere Dosierungen als 300 mg/Tag Dosierung fehlen. Rifabutin erhalten (basierend auf pharmakokinetischen (Rifabutin ist ein Induktor und Modellierungen). Substrat von CYP3A.) Bei gleichzeitiger Anwendung von Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir, das gemeinsam mit Darunavir zusammen mit Cobicistat 100 mg Ritonavir angewendet und Rifabutin wird nicht wurde, und Rifabutin (150 mg empfohlen einmal jeden zweiten Tag) wurde ein Anstieg der systemischen Exposition von Darunavir beobachtet. ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL Dasatinib Nicht untersucht. Es ist zu Bei gleichzeitiger Anwendung mit Nilotinib erwarten, dass geboostertes geboostertem Darunavir könnten Vinblastin Darunavir die sich die Konzentrationen dieser

Vincristin

Plasmakonzentrationen dieser antineoplastischen Arzneimittel erhöht. (CYP3A-Inhibition)

Everolimus Irinotecan

Eine gleichzeitige Anwendung von Everolimus oder Irinotecan und geboostertem Darunavir wird nicht empfohlen.

ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA Quetiapin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass geboostertes Darunavir die Plasmakonzentrationen dieses Antipsychotikums erhöht. (CYP3A-Inhibition) Perphenazin Risperidon Thioridazin

Arzneimittel erhöhen, was zu möglicherweise vermehrten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln führt. Die Kombination von geboostertem Darunavir mit einem dieser antineoplastischen Arzneimittel sollte mit Vorsicht erfolgen.

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass geboostertes Darunavir die Plasmakonzentrationen dieser Antipsychotika erhöht. (CYP3A-, CYP2D6- und/oder Pgp-Inhibition)

Lurasidon Pimozid Sertindol

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir und Quetiapin ist kontraindiziert, da sie die Quetiapin-bedingte Toxizität erhöhen kann. Erhöhte QuetiapinKonzentrationen können zum Koma führen (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem Darunavir kann eine Dosisreduktion dieser Arzneimittel erforderlich sein.

Die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon, Pimozid oder Sertindol und geboostertem Darunavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

BETABLOCKER Carvedilol Metoprolol Timolol

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass geboostertes Darunavir die Plasmakonzentrationen dieser Betablocker erhöht. (CYP2D6-Inhibition) CALCIUMKANALBLOCKER Amlodipin Nicht untersucht. Bei Anwendung Diltiazem von geboostertem Darunavir ist Felodipin mit einem Anstieg der Nicardipin Plasmakonzentrationen der Nifedipin Calciumkanalblocker zu rechnen. Verapamil (CYP3A- und/oder CYP2D6Inhibition) CORTICOSTEROIDE In erster Linie durch Fluticason: In einer klinischen CYP3A metabolisierte Studie, in der Ritonavir 100 mg Corticosteroide Kapseln zweimal täglich (einschließlich gleichzeitig mit 50 μg

Bei gleichzeitiger Anwendung von geboostertem Darunavir mit Betablockern wird eine klinische Überwachung empfohlen. Eine Dosisreduktion des Betablockers sollte in Betracht gezogen werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von diesen Arzneimitteln und geboostertem Darunavir wird eine klinische Überwachung der therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen empfohlen.

Die gleichzeitige Gabe von geboostertem Darunavir und Corticosteroiden (alle Arten der Anwendung), die durch CYP3A

Betamethason, Budesonid, Fluticason, Mometason, Prednison, Triamcinolon)

Fluticasonpropionat intranasal viermal täglich über 7 Tage an gesunden Studienteilnehmern angewendet wurde, stiegen die FluticasonpropionatPlasmaspiegel signifikant an, während die endogenen KortisolSpiegel um etwa 86% absanken (90%-Konfidenzintervall 82 bis 89%). Stärkere Wirkungen sind nach Inhalation von Fluticason zu erwarten. Systemische corticosteroide Wirkungen einschließlich Morbus Cushing und Suppression der Nebennierenfunktion sind bei Patienten berichtet worden, die Ritonavir zusammen mit inhalativ oder intranasal angewendetem Fluticason erhalten hatten. Die Wirkungen einer hohen systemischen Fluticason-Verfügbarkeit auf die Ritonavir-Plasmaspiegel sind bisher nicht bekannt.

metabolisiert werden, kann das Risiko systemischer Corticosteroidwirkungen wie Morbus Cushing und adrenaler Suppression erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A-metabolisierten Corticosteroiden wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Corticosteroidwirkungen überwacht werden. Alternative Corticosteroide, die weniger stark vom CYP3AMetabolismus abhängen, z. B. Beclomethason sollten insbesondere für eine langfristige Anwendung in Erwägung gezogen werden.

Andere Corticosteroide: Wechselwirkungen nicht untersucht. Die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel kann erhöht werden, wenn sie zusammen mit geboostertem Darunavir verabreicht werden, was zu einer reduzierten Cortisolkonzentration im Serum führt. Dexamethason Nicht untersucht. Dexamethason Systemisches Dexamethason sollte (systemisch) kann die Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Anwendung mit von Darunavir verringern. geboostertem Darunavir mit (CYP3A-Induktion) Vorsicht angewendet werden. ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Bosentan Nicht untersucht. Bei Die Verträglichkeit von Bosentan gleichzeitiger Anwendung von sollte bei Patienten überwacht Bosentan und geboostertem werden, die gleichzeitig Darunavir Darunavir können die mit niedrig dosiertem Ritonavir Plasmakonzentrationen von anwenden. Bosentan erhöht sein. Es wird erwartet, dass Bosentan Die gleichzeitige Anwendung von die Plasmakonzentrationen von Bosentan und Darunavir zusammen Darunavir und/oder seiner mit Cobicistat wird nicht pharmakokinetischen Verstärker empfohlen. vermindert. (CYP3A-Induktion) DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL

NS3-4A-Proteaseinhibitoren Elbasvir/Grazoprevir Geboostertes Darunavir kann die Exposition von Grazoprevir erhöhen. (CYP3A- und OATP1BInhibition) Glecaprevir/Pibrentasvir Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass geboostertes Darunavir die Exposition von Glecaprevir und Pibrentasvir erhöht. (P-gp-, BCRP- und/oder OATP1B1/3-Inhibition) PFLANZLICHE PRODUKTE Johanniskraut Nicht untersucht. Es wird (Hypericum perforatum) angenommen, dass Johanniskraut die Plasmakonzentrationen von Darunavir oder seinen pharmakokinetischen Verstärkern vermindert. (CYP450-Induktion)

HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER Lovastatin Nicht untersucht. Es ist zu Simvastatin erwarten, dass sich die Plasmakonzentrationen von Lovastatin und Simvastatin bei gleichzeitiger Anwendung von geboostertem Darunavir deutlich erhöhen. (CYP3A-Inhibition) Atorvastatin 10 mg einmal täglich

Pravastatin 40 mg Einzeldosis

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Glecaprevir/Pibrentasvir wird nicht empfohlen.

Geboostertes Darunavir darf nicht mit Präparaten kombiniert werden, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten (siehe Abschnitt 4.3). Wenn ein Patient bereits Johanniskraut anwendet, ist das Johanniskraut abzusetzen und wenn möglich die Viruslast zu überprüfen. Die Darunavir- (und auch Ritonavir-) Verfügbarkeit kann mit dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Der induzierende Effekt kann noch für mindestens 2 Wochen nach Therapieende von Johanniskraut anhalten.

Erhöhte Plasmakonzentrationen von Lovastatin oder Simvastatin können zu einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse führen. Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir und Lovastatin bzw. Simvastatin ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin AUC ↑ 3-4 fach Soll Atorvastatin gleichzeitig mit Atorvastatin Cmin ↑ ≈5,5-10 fach geboostertem Darunavir Atorvastatin Cmax ↑ ≈2 fach angewendet werden, empfiehlt sich # Darunavir/Ritonavir für Atorvastatin eine Anfangsdosis von 10 mg einmal täglich. In Atorvastatin AUC ↑ 290% Ω Abhängigkeit vom klinischen Ω Atorvastatin Cmin ↑ 319% Ansprechen des Patienten kann die Atorvastatin Cmax ND Ω Atorvastatin-Dosis dann allmählich Ω mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg erhöht werden. Pravastatin AUC ↑ 81%¶ Ist eine gleichzeitige Anwendung Pravastatin Cmin ND von Pravastatin und geboostertem Pravastatin Cmax ↑ 63% Darunavir erforderlich, so wird ¶ eine bis zu 5-fache Erhöhung wurde bei empfohlen, mit der einer kleineren Untergruppe der geringstmöglichen Dosis von Studienteilnehmer beobachtet Pravastatin zu beginnen und dann

Rosuvastatin 10 mg einmal täglich

Rosuvastatin AUC ↑ 48%║ Rosuvastatin Cmax ↑ 144% ║

basierend auf publizierten Daten mit

Darunavir/Ritonavir

Rosuvastatin AUC ↑ 93%§ Rosuvastatin Cmax ↑ 277%§ Rosuvastatin Cmin ND§ §

mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg

ANDERE LIPID-MODIFIZIERENDE ARZNEIMITTEL Lomitapid Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass geboostertes Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung die Exposition von Lomitapid erhöht. (CYP3A-Inhibition) H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN # Ranitidin Darunavir AUC ↔ # 150 mg zweimal täglich Darunavir Cmin ↔ # Darunavir Cmax ↔ IMMUNSUPPRESSIVA Ciclosporin Sirolimus Tacrolimus

Nicht untersucht. Die Verfügbarkeit dieser Immunsuppressiva erhöht sich bei gleichzeitiger Anwendung von geboostertem Darunavir. (CYP3A-Inhibition)

bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. Ist eine gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und geboostertem Darunavir erforderlich, so wird empfohlen, mit der geringstmöglichen Dosis von Rosuvastatin zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Geboostertes Darunavir kann gleichzeitig mit H2-RezeptorAntagonisten ohne Dosisanpassungen angewendet werden. Bei einer gleichzeitigen Anwendung muss der Plasmaspiegel des jeweiligen Immunsuppressivums überwacht werden.

Everolimus Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus und geboostertem Darunavir wird nicht empfohlen. INHALATIVE BETA-AGONISTEN Salmeterol Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Salmeterol und geboostertem Darunavir kann die Plasmakonzentration von Salmeterol ansteigen.

Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und geboostertem Darunavir wird nicht empfohlen. Die Kombination kann zu einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen mit Salmeterol, einschließlich QT-Verlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie führen. NARKOTIKA/ BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT Methadon R(-) Methadon AUC ↓ 16% Es ist keine Dosisanpassung von individuelle R(-) Methadon Cmin ↓ 15% Methadon erforderlich, wenn eine Dosisanpassung von 55 mg R(-) Methadon Cmax ↓ 24% gemeinsame Gabe mit bis 150 mg einmal täglich geboostertem Darunavir begonnen wird. Dennoch kann bei

Im Gegensatz dazu, kann Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Methadon erhöhen (siehe Fachinformation von Cobicistat).

Buprenorphin/Naloxon 8/2 mg–16/4 mg einmal täglich

Buprenorphin AUC ↓ 11% Buprenorphin Cmin ↔ Buprenorphin Cmax ↓ 8% Norbuprenorphin AUC ↑ 46% Norbuprenorphin Cmin ↑ 71% Norbuprenorphin Cmax ↑ 36% Naloxon AUC ↔ Naloxon Cmin ND Naloxon Cmax ↔

Fentanyl Oxycodon Tramadol

Basierend auf theoretischen Überlegungen kann geboostertes Darunavir die Plasmakonzentrationen dieser Analgetika erhöhen. (CYP2D6- und/oder CYP3AInhibition) ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA Drospirenon Drospirenon AUC ↑ 58%€ Ethinylestradiol Drospirenon Cmin ND€ (3 mg/0,02 mg einmal Drospirenon Cmax ↑ 15%€ täglich) Ethinylestradiol AUC  30%€ Ethinylestradiol Cmin ND€ Ethinylestradiol Cmax  14%€ € mit Darunavir/Cobicistat

Ethinylestradiol Norethisteron 35 μg/1 mg einmal täglich

OPIOIDANTAGONIST Naloxegol

gemeinsamer Anwendung über einen längeren Zeitraum eine Anpassung der Methadondosis notwendig sein. Da bei einigen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann, wird bei der Erhaltungstherapie eine klinische Überwachung empfohlen. Die klinische Relevanz der Erhöhung der pharmakokinetischen Parameter bei Norbuprenorphin wurde bisher nicht nachgewiesen. Eine Dosisanpassung für Buprenorphin bei gleichzeitiger Anwendung von geboostertem Darunavir dürfte nicht erforderlich sein, es wird jedoch eine sorgfältige klinische Beobachtung auf Zeichen einer Opiattoxizität empfohlen. Bei der Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit diesen Analgetika wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir mit einem Drospirenonhaltigen Produkt wird aufgrund des möglichen Risikos einer Hyperkaliämie eine klinische Überwachung empfohlen.

Ethinylestradiol AUC ↓ 44% β Ethinylestradiol Cmin ↓ 62% β Ehinylestradiol Cmax ↓ 32% β Norethisteron AUC ↓ 14% β Norethisteron Cmin ↓ 30% β Norethisteron Cmax ↔ β β mit Darunavir/Ritonavir

Bei gleichzeitiger Anwendung von estrogenhaltigen Kontrazeptiva und geboostertem Darunavir sind alternative oder zusätzliche Methoden der Empfängnisverhütung zu empfehlen. Patienten, die Östrogene als Hormonersatztherapie anwenden, sollten klinisch auf Anzeichen eines Estrogenmangels überwacht werden.

Nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Naloxegol mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert.

PHOSPHODIESTERASE, TYP-5- (PDE-5-) HEMMER Zur Behandlung der In einer Interaktionsstudie#, erektilen Dysfunktion ergaben sich vergleichbare Avanafil Sildenafil-Verfügbarkeiten bei

Die Kombination von Avanafil und geboostertem Darunavir ist kontraindiziert (siehe

Sildenafil Tadalafil Vardenafil

einer Einzeldosis von 100 mg Sildenafil allein und einer Einzeldosis von 25 mg Sildenafil mit gleichzeitiger Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir.

Zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie Sildenafil Tadalafil

Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Sildenafil oder Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie und geboostertem Darunavir kann die Plasmakonzentration von Sildenafil oder Tadalafil ansteigen. (CYP3A-Inhibition)

PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN # Omeprazol Darunavir AUC ↔ # 20 mg einmal täglich Darunavir Cmin ↔ # Darunavir Cmax ↔ SEDATIVA/HYPNOTIKA Buspiron Nicht untersucht. Clorazepat Sedativa/Hypnotika werden Diazepam weitgehend über CYP3A Estazolam metabolisiert. Die gemeinsame Flurazepam Anwendung mit geboostertem Midazolam (parenteral) Darunavir kann zu einem Zolpidem beträchtlichen Konzentrationsanstieg dieser Arzneimittel führen.

Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung anderer PDE-5Hemmer zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und geboostertem Darunavir sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist eine gleichzeitige Anwendung von Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil und geboostertem Darunavir indiziert, so empfiehlt sich für Sildenafil eine Einzeldosis von höchstens 25 mg in 48 Stunden, für Vardenafil eine Einzeldosis von höchstens 2,5 mg in 72 Std. und für Tadalafil eine Einzeldosis von höchstens 10 mg in 72 Std. Eine sichere und wirksame Dosis von Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie zusammen mit geboostertem Darunavir wurde nicht ermittelt. Es gibt ein erhöhtes Potential für sildenafilassoziierte Nebenwirkungen (einschließlich Sehstörungen, Hypotonie, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist eine gemeinsame Anwendung von geboostertem Darunavir und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Eine gemeinsame Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie und geboostertem Darunavir wird nicht empfohlen. Geboostertes Darunavir kann gleichzeitig mit Protonenpumpenhemmern ohne Dosisanpassungen angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von geboostertem Darunavir mit diesen Sedativa/Hypnotika wird eine klinische Überwachung empfohlen, und eine Dosisreduktion der Sedativa/Hypnotika sollte in Betracht gezogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von parenteral verabreichtem Midazolam mit geboostertem Darunavir kann zu einem beträchtlichen Konzentrationsanstieg dieses Benzodiazepins führen. Daten zur gleichzeitigen Anwendung von parenteralem Midazolam und anderen Proteaseinhibitoren weisen auf einen möglichen dreibis vierfachen Anstieg der Midazolam-Plasmaspiegel hin.

Midazolam (oral) Triazolam

Die gleichzeitige Anwendung von Triazolam oder oral eingenommenem Midazolam und geboostertem Darunavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION Dapoxetin Nicht untersucht. UROLOGIKA Fesoterodin Solifenacin

#

†

‡

4.6

Wenn geboostertes Darunavir zusammen mit parenteral verabreichtem Midazolam angewendet wird, soll dies in einer intensivmedizinischen oder vergleichbaren Einrichtung, die eine lückenlose klinische Überwachung und adäquate medizinische Betreuung im Falle von Atemdepression und/oder überlanger Sedierung sicherstellt, erfolgen. Eine Dosisanpassung für Midazolam muss erwogen werden, insbesondere wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.

Nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Dapoxetin mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert. Mit Vorsicht anwenden. Es ist auf Nebenwirkungen von Fesoterodin oder Solifenacin zu achten; eine Dosisreduktion von Fesoterodin oder Solifenacin kann notwendig sein.

Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung). Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Darunavir mit 100 mg Ritonavir und anderen HIV-PIs (z.B. (Fos)amprenavir und Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen. Entsprechend den derzeitigen Therapierichtlinien wird im Allgemeinen eine Zweifach-Therapie mit Proteaseinhibitoren nicht empfohlen. Die Studie wurde mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Wenn über die Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion bei Schwangeren und somit die Reduktion des Risikos einer vertikalen HIV-Übertragung auf das Neugeborene entschieden wird, sollten grundsätzlich die tierexperimentellen Daten sowie die klinische Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt werden. Zur Auswirkung von Darunavir auf die Schwangerschaft beim Menschen existieren keine geeigneten, hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Darunavir sollte in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Schwangeren nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt. Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitt 5.2), was mit einem erhöhten Risiko des Therapieversagens und einem erhöhten Risiko der HIV-Übertragung auf das Kind verbunden sein kann. Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit Darunavir/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit Darunavir/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Darunavir in die Milch übergeht und bei hohen Dosierungen (1 000 mg/kg/Tag) zu einer Toxizität bei den Nachkommen führte. Aufgrund von potenziellenNebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten Frauen angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Darunavir Krka einnehmen. Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass Frauen mit HIV nicht stillen. Fertilität Humandaten über den Effekt von Darunavir auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die Behandlung mit Darunavir keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder Ritonavir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde jedoch im Rahmen von Behandlungsschemata, die Darunavir zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir enthielten, über Benommenheit berichtet; dies sollte in Bezug auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Während des klinischen Entwicklungsprogramms (N = 2 613 vorbehandelte Studienteilnehmer, die die Therapie mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich begonnen haben) trat bei 51,3% der Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der Studienteilnehmer war 95,3 Wochen. Die am häufigsten in klinischen Studien und als Spontanberichte berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbrechen. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen, Myokardinfarkt, Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie. In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich bei ART-naïven Studienteilnehmern ähnlich dem von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, die häufiger bei ART-naïven Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter Übelkeit auf. In der 192-Wochen-Analyse bei ART-naïven Studienteilnehmern mit einer mittleren

Behandlungsdauer von 162,5 Wochen mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich wurden keine neuen sicherheitsrelevanten Befunde identifiziert. Während der klinischen Phase-III-Studie GS-US-216-130 mit Darunavir/Cobicistat (N = 313 ARTnaïve und ART-vorbehandelte Studienteilnehmer) trat bei 66,5% der Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der Studienteilnehmer betrug 58,4 Wochen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Diarrhö (28%), Übelkeit (23%) und Hautausschlag (16%). Schwerwiegende Nebenwirkungen sind Diabetes mellitus, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit, Immunrekonstitutionssyndrom, Hautausschlag und Erbrechen. Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis <1/100), selten (≥ 1/10 000 bis <1/1 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 2. Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung mit Darunavir/Ritonavir MedDRANebenwirkung Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich Herpes simplex Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Leukopenie Selten Eosinophile Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit Endokrine Erkrankungen Gelegentlich Hypothyreose, TSH-Blutspiegel erhöht Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie Gelegentlich

Gicht, Anorexie, verminderter Appetit, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Hyperglykämie, Insulinresistenz, vermindertes HDL, vermehrter Appetit, Polydipsie, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht Psychiatrische Erkrankungen Häufig Schlaflosigkeit Gelegentlich

Depression, Desorientiertheit, Angstzustände, Schlafstörungen, abnorme Träume, Alpträume, verminderte Libido

Selten Verwirrtheitszustände, Stimmungsveränderung, Unruhe Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Schwindel Gelegentlich

Lethargie, Parästhesie, Hypästhesie, Dysgeusie, Aufmerksamkeitsstörung, Einschränkung der Gedächtnisleistung, Schläfrigkeit

Selten Augenerkrankungen Gelegentlich

Synkope, Krampfanfall, Ageusie, Störungen des Schlafrhythmus Konjunktivale Hyperämie, trockenes Auge

Selten Sehstörung Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich Drehschwindel Herzerkrankungen Gelegentlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, im Elektrokardiogramm verlängertes QTIntervall, Tachykardie Selten akuter Myokardinfarkt, Sinusbradykardie, Palpitationen Gefäßerkrankungen Gelegentlich Hypertonie, Erröten Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Reizungen im Rachen Selten Rhinorrhö Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhö Häufig

Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, erhöhte Amylase im Blut, Dyspepsie, aufgeblähter Bauch, Flatulenz

Gelegentlich

Pankreatitis, Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, aphtöse Stomatitis, Würgereiz, Mundtrockenheit, abdominelle Beschwerden, Obstipation, erhöhte Lipase, Aufstoßen, Empfindungsstörung im Mund

Selten Stomatitis, Hämatemesis, Cheilitis, trockene Lippen, belegte Zunge Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Alaninaminotransferase erhöht Gelegentlich

Hepatitis*, zytolytische Hepatitis*, Steatosis hepatis, Hepatomegalie, Transaminasen erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser und juckender Ausschlag), Pruritus Gelegentlich

Angioödem, generalisierter Hautausschlag, allergische Dermatitis, Urtikaria, Ekzem, Erythem, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Alopezie, Akne, trockene Haut, Nagelpigmentierung

Selten

DRESS*, Stevens-Johnson-Syndrom*, Erythema multiforme, Dermatitis, seborrhoische Dermatitis, Hautläsionen, Xerodermie

Nicht bekannt

Toxisch epidermale Nekrolyse*, akute generalisierte exanthematische Pustulose* Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich Myalgie, Osteonekrose*, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Arthralgie, Extremitätenschmerzen, Osteoporose, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut Selten muskuloskelettale Steifigkeit, Arthritis, Gelenksteifigkeit

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich akutes Nierenversagen, Nierenversagen, Nephrolithiasis, erhöhtes Kreatinin im Blut, Proteinurie, Bilirubinurie, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie Selten verminderte renale Kreatinin-Clearance, Kristall-Nephropathie§ Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich erektile Dysfunktion, Gynäkomastie* Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Asthenie, Ermüdung (Fatigue)

§

Gelegentlich

Pyrexie, Thoraxschmerz, peripheres Ödem, allgemeines Unwohlsein, Hitzegefühl, Reizbarkeit, Schmerz

Selten

Schüttelfrost, anomales Gefühl, Xerosis

Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach Markteinführung mit der „Dreierregel“ berechnet.

Tabelle 3. Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Darunavir/Cobicistat bei Erwachsenen MedDRANebenwirkung Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Erkrankungen des Immunsystems Häufig (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit Gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Anorexie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie Psychiatrische Erkrankungen Häufig anomale Träume Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhö, Übelkeit Häufig

Erbrechen, Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Dyspepsie, Flatulenz, Pankreasenzyme erhöht

Gelegentlich Akute Pankreatitis Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Leberenzyme erhöht Gelegentlich Hepatitis*, zytolytische Hepatitis* Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Sehr häufig Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser, juckender, generalisierter Ausschlag und allergische Dermatitis) Häufig

Angioödem, Pruritus, Urtikaria

Selten

DRESS*, Stevens-Johnson-Syndrom*

Nicht bekannt

Toxisch epidermale Nekrolyse*, akute generalisierte exanthematische Pustulose* Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig Myalgie Gelegentlich Osteonekrose* Erkrankungen der Nieren und Harnwege Selten Kristall-Nephropathie*§ Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich Gynäkomastie* Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Ermüdung (Fatigue) Gelegentlich Untersuchungen Häufig

Asthenie Serumkreatinin erhöht

* Diese Nebenwirkungen wurden nicht bei klinischen Studien mit Darunavir/Cobicistat berichtet, aber bei der Behandlung mit Darunavir/Ritonavir beobachtet, so dass sie auch mit Darunavir/Cobicistat erwartet werden können. § Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach Markteinführung mit der „Dreierregel“ berechnet.

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen Hautausschlag In klinischen Studien war der Hautausschlag meist leicht bis mäßig ausgeprägt, trat oft innerhalb der ersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab. Im Fall von schweren Hautreaktionen siehe Warnhinweise in Abschnitt 4.4. In einer einarmigen Studie, die Darunavir 800 mg einmal täglich in Kombination mit Cobicistat 150 mg einmal täglich und anderen antiretroviralen Arzneimitteln untersucht hat, brachen 2,2% der Patienten die Behandlung wegen Hautausschlag ab. Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Raltegravir für ART-vorbehandelte Patienten trat – ungeachtet der Kausalität – Hautausschlag unter Therapieregimen mit Darunavir/Ritonavir + Raltegravir häufiger auf als unter Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir/Ritonavir. Hautausschlag, der von den Prüfärzten als arzneimittelbedingt eingestuft wurde, trat jedoch mit ähnlicher Häufigkeit auf. Die Expositions-adjustierten Raten für das Auftreten von Hautausschlag (jeglicher Kausalität) lagen bei 10,9; 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Patientenjahren (PYR), und von arzneimittelbedingtem Hautausschlag bei 2,4; 1,1 bzw. 2,3 pro 100 PYR. Diese in klinischen Studien beobachteten Hautausschläge waren vom Schweregrad leicht bis mäßig und führten nicht zum Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4). Metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipidund Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Muskuloskelettale Störungen Bei der Anwendung von Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet. Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4). Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerwiegender Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale

opportunistische Infektionen entstehen. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Blutungen bei Hämophilie-Patienten Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale Proteasehemmer erhielten (siehe Abschnitt 4.4). Kinder und Jugendliche Die Beurteilung der Sicherheit von Darunavir mit Ritonavir bei pädiatrischen Patienten basiert auf der 48-Wochen-Analyse von Sicherheitsdaten dreier Phase-II–Studien. Die folgenden Patientenpopulationen wurden evaluiert (siehe Abschnitt 5.1): 80 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 6 und 17 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten. 21 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 3 bis < 6 Jahren und mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 20 kg (16 Teilnehmer von 15 kg bis < 20 kg), die Darunavir Suspension zum Einnehmen zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten. 12 ART-naïve HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 12 und 17 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (siehe Abschnitt 5.1). Allgemein war das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem der Erwachsenenpopulation. Sonstige spezielle Patientengruppen Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion Unter den 1.968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung erhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohne chronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4). Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das im Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen

4.9. Überdosierung

Zu einer akuten Überdosierung von Darunavir zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir beim Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg Darunavir als orale Lösung allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit Ritonavir wurden an gesunden Freiwilligen angewendet, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten. Für eine Überdosierung mit Darunavir gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung mit Darunavir besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z. B. Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der

hohen Proteinbindung von Darunavir erscheint eine Dialyse in Bezug auf eine signifikante Entfernung des Wirkstoffs wenig hilfreich.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer, ATC-Code: J05AE10. Wirkmechanismus Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (KD-Wert von 4,5 x 10-12 M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel. Antivirale Aktivität in vitro Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 - 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM. Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 μM bis > 100 μM für eine 50prozentige Zelltoxizität. Resistenz Die in-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange ( 3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 AminosäureSubstitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit der im Selektionsexperiment aufgetretenen Viren gegen Darunavir kann nicht durch das Auftreten dieser Proteasemutationen erklärt werden. Die Daten aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten Patienten (TITAN-Studie und gepoolte Analyse der POWER 1-, 2- und 3- und DUET 1- und 2-Studien) zeigten, dass das virologische Ansprechen auf in Kombination eingenommenes Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder mehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V) bei Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlung entwickelten. Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der EC50, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als unterer und oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤ 10 sind empfindlich; Isolate mit FC > 10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC > 40 sind resistent (siehe Klinische Ergebnisse). Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavir empfindlich.

Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren wird bei ART-naïven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden. Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und TITAN-Studien. Tabelle 4. Die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und der Verlust der Empfindlichkeit gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und TITANStudien ARTEMIS ODIN TITAN Woche 192 Woche 48 Woche 48 Darunavir/Ritonav Darunavir/Ritonav Darunavir/Ritonav Darunavir/Ritonav ir ir ir ir 800/100 mg 800/100 mg 600/100 mg 600/100 mg einmal täglich einmal täglich zweimal täglich zweimal täglich N=343 N=294 N=296 N=298 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%)

Absolute Anzahl der virologischen Versagena, n (%) Rebound 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%) Viruslast nie 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) supprimiert Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/EndpunktGenotypen, die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N Primäre 0/43 1/60 0/42 6/28 (majore) PIMutationen PI RAMs 4/43 7/60 4/42 10/28 Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/EndpunktPhänotypen, die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen PIs am Endpunkt im Vergleich zu Studienbeginn zeigen, n/N P Darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 I Amprenav 0/39 1/58 0/40 0/22 ir Atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 Indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 Lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 Saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 Tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25 a

TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml, außer für TITAN (HIV-1 RNA < 400 Kopien/ml) b IAS-USA-Liste

Kreuzresistenz Die Darunavir-FC lag unterhalb 10 bei 90% von 3.309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir; dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlich bleiben.

Bei den Fällen von virologischem Versagen in der ARTEMIS-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen PIs beobachtet. Bei den Fällen von virologischem Versagen in der GS-US-216-130-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen HIV-PIs beobachtet. Klinische Ergebnisse Der Effekt der pharmakokinetischen Verstärkung eines anderen pharmakokinetischen Verstärkers als Ritonavir auf Darunavir wurde in einer Phase-I-Studie an gesunden Studienteilnehmern untersucht, die 800 mg Darunavir mit 100 mg Ritonavir oder einem manderen pharmakokinetischen Verstärker einmal täglich erhielten. Die pharmakokinetischen Parameter im Steady-State von Darunavir waren für Ritonavir-geboostertes Darunavir vergleichbar. Erwachsene Patienten Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-naïven Patienten Der Nachweis der Wirksamkeit von Darunavir/Ritovair 800/100 mg einmal täglich basiert auf den Analysen der 192-Wochen-Daten der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie ARTEMIS bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten, in der Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag (als zweimal tägliches Regime oder als einmal tägliches Regime gegeben) verglichen wurde. In beiden Armen wurde zusätzlich eine feste Kombination aus Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich und Emtricitabin 200 mg einmal täglich angewendet. Die nachfolgende Tabelle zeigt die Daten zur Wirksamkeit der 48-Wochen- und 96-Wochen-Analyse der ARTEMIS-Studie: Tabelle 5. Die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen- und 96-Wochen-Analyse der ARTEMISStudie ARTEMIS a

Behandlungserfolg

HIV-1RNA  50 Kopien/mlc Alle Patienten Mit Baseline HIVRNA < 100 000 Mit Baseline HIVRNA ≥ 100 000 Mit Baseline CD4+Zellzahl < 200 Mit Baseline CD4+Zellzahl ≥ 200

Woche 48 Darunavir/ Lopinavir/ Ritonavir Ritonavir 800/100 mg 800/200 mg einmal pro Tag täglich N=346 N=343

Woche 96b Behandlungs- Darunavir/ Lopinavir/ unterschied Ritonavir Ritonavir (95% Konfi- 800/100 mg 800/200 mg denzintervall einmal täglich pro Tag der N=343 N=346 Differenz)

83,7% (287)

78,3% (271)

5,3% (-0,5; 11,2)d

79,0% (271)

70,8% (245)

Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall der Differenz) 8,2% (1,7; 14,7)d

85,8% (194/226)

84,5% (191/226)

1,3% (-5,2; 7,9)d

80,5% (182/226)

75,2% (170/226

5,3% (-2,3; 13,0)d

79,5% (93/117)

66,7% (80/120)

12,8% (1,6; 24,1)d

76,1% (89/117)

62,5% (75/120)

13,6% (1,9; 25,3)d

79,4% (112/141)

70,3% (104/148)

9,2% (-0,8; 19,2)d

78,7% (111/141)

64,9% (96/148)

13,9% (35,; 24,2)d

86,6% (175/202)

84,3% (167/198)

2,3% (-4,6; 9,2)d

79,2% (160/202)

75,3% (149/198)

4,0% (-4,3; 12,2)d

Mittlere CD4+Zellzahl: Veränderung gegenüber Baseline(x106/l)

e

a

Daten basierend auf Analysen in Woche 48 Daten basierend auf Analysen in Woche 96 c Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus d Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort e Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt b

In der 48-Wochen-Analyse wurde die Nicht-Unterlegenheit der Darunavir/Ritonavir-Behandlung bezüglich des virologischen Ansprechens, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert  50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, "Intent-To-Treat"- (ITT) und "On Protocol"-(OP), nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse der Daten aus der 96-Wochen-Behandlung der ARTEMIS-Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in der ARTEMIS-Studie über 192 Wochen der Behandlung aufrechterhalten. Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-vorbehandelten Patienten ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1infizierten Patienten vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1 RNA > 1 000 Kopien/ml nachgewiesen wurden. Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide Arme wendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥ 2 NRTIs an. Tabelle 6. Die Wirksamkeitsdaten der ODIN-Studie Behandlungserfolg

HIV-1 RNA < 50 Kopien/mla Baseline HIV-1 RNA (Kopien/ml) < 100 000 ≥ 100 000 Baseline CD4+Zellzahl (x 106/l) ≥ 100 < 100 HIV-1-Stamm Typ B Typ AE Typ C Anderee CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)e

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich + OBR N=294 72,1% (212)

ODIN Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich + OBR N=296 70,9% (210)

Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall der Differenz) 1,2% (-6,1; 8,5)b

77,6% (198/255) 35,9% (14/39)

73,2% (194/265) 51,6%(16/31)

4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7)

75,1% (184/245) 57,1% (28/49)

72,5% (187/258) 60,5% (23/38)

2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8)

70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29)

64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30)

(6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3) -5d (-25; 16)

a

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort c Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPX d Differenz der Mittelwerte e „Last Observation Carried Forward“-Bewertung b

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte NichtUnterlegenheits-Grenze von 12%). Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-vorbehandelten Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥ 100 000 HIV-1RNA-Kopien/ml oder einer CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung. Kinder und Jugendliche ART-naïve pädiatrische Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht DIONE ist eine offene Phase-II-Studie, in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 12 ART-naïven HIV-1-nfizierten pädiatrischen Patienten von 12 bis unter 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht evaluiert wurde. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen. Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert. Tabelle 7. Die Wirksamkeitsdaten der DIONE-Studie DIONE Behandlungserfolg in Woche 48 HIV-1-RNA  50 Kopien/mla CD4+ prozentuale Veränderung gegenüber Baselineb CD4+-Zellzahl: mittlere Veränderung gegenüber Baselineb ≥ 1,0 log10 Abnahme der Plasma-Viruslast gegenüber Baseline

Darunavir/Ritonavir N=12 83,3% (10) 100%

a

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt. b

Für zusätzliche Ergebnisse aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten siehe die Fachinformation von Darunavir Krka 600 mg Tabletten. Schwangerschaft und postpartale Phase In einer klinischen Studie mit 36 Schwangeren (18 in jedem Arm) wurde während des zweiten und dritten Trimenons sowie in der postpartalen Phase die Einnahme von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) in Kombination mit einem Basisregime untersucht. Das virologische Ansprechen wurde während der Studiendauer in beiden Armen erfasst. Bei den Kindern der 31 Studienteilnehmerinnen, die bis zur Geburt die antiretrovirale Therapie fortführten, traten keine Mutter-Kind-Transmissionen auf. Es wurden keine neuen klinisch relevanten Sicherheitsaspekte im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir bei HIV-1infizierten Erwachsenen gefunden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme von Cobicistat oder Ritonavir wurden an gesunden erwachsenen Freiwilligen sowie an HIV-infizierten Patienten untersucht. Die Darunavir-Exposition war bei den HIV-infizierten Patienten höher als bei den gesunden Studienteilnehmern. Die höhere Darunavir-Exposition bei HIV-infizierten Patienten im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern erklärt sich möglicherweise durch die höheren Konzentrationen von α1-saurem Glykoprotein (AAG) bei HIV-Infizierten, welche zu einer stärkeren Anbindung von Darunavir an Plasma-AAG und somit zu höheren Plasmakonzentrationen führen. Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Cobicistat und Ritonavir hemmen CYP3A, was zu einem beträchtlichen Anstieg der Darunavir-Plasmakonzentration führt. Für Informationen zu pharmakokinetischen Eigenschaften von Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat. Resorption Darunavir wurde bei oraler Anwendung rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von Darunavir wird in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir im Allgemeinen innerhalb von 2,5 4,0 Stunden erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir betrug ca. 37% und stieg durch die Gabe von 100 mg Ritonavir zweimal täglich auf 82% an. Die allgemeine pharmakokinetische Verstärkungswirkung von Ritonavir zeigte sich in einer ca. 14-fachen Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg-Einzeldosis Darunavir in Kombination 100 mg Ritonavir zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4). Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die relative Bioverfügbarkeit von Darunavir in Gegenwart von Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir niedriger als bei Einnahme mit Nahrung. Deshalb sollten Darunavir-Tabletten zusammen mit Cobicistat oder Ritonavir und mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die Darunavir-Verfügbarkeit. Verteilung Darunavir wird zu ca. 95% an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das α1-saure Glykoprotein im Plasma. Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe 88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich stieg der Wert auf 131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an. Biotransformation In-vitro-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deuten auf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße über das CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4. Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasma vorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir auf die aktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die um mindestens das Zehnfache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV. Elimination Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C-Darunavir waren im Stuhl ca. 79,5% und im Urin ca. 13,9% der angewendeten 14C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca. 41,2% bzw. 7,7% der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden.

Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir. Besondere Patientengruppen Kinder und Jugendliche Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 74 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mit mindestens 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die angewendeten gewichtsbasierten Dosen von Darunavir/Ritonavir zu einer systemischen Verfügbarkeit von Darunavir führte, die vergleichbar der bei Erwachsenen war, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 4.2). Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 14 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mit mindestens 15 kg bis < 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 12 ART-naïven pädiatrischen Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht zeigte, dass Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte. Daher kann dieselbe einmal tägliche Dosierung bei therapieerfahrenen Jugendlichen von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine DarunavirResistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und < 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 10 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mindestens 14 kg bis zu < 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Zusätzlich wurde durch pharmakokinetische Modellierung und Simulation der systemischen Verfügbarkeit von Darunavir bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis < 18 Jahren die in den Studien beobachtete systemische Verfügbarkeit von Darunavir bestätigt. Dies erlaubte die Ermittlung eines gewichtsbasierten einmal täglichen Dosierungsschemas von Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten mit mindestens 15 kg Körpergewicht, die ART-naïv sind oder für behandlungserfahrene pädiatrische Patienten, die keine DRV-RAMs* und < 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Ältere Patienten Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keine wesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis 75 Jahre), der bei HIV-Patienten untersucht wurde (n=12, Alter ≥ 65) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagen jedoch nur begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor. Geschlecht Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen eine geringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8%) als bei Männern. Dieser Unterschied ist nicht klinisch relevant. Nierenfunktionsstörung Aus einer Stoffbilanz-Studie mit 14C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7% der angewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden.

Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine Untersuchungen vor; die populationsspezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30 – 60 ml/min, n=20) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Leberfunktionsstörung Darunavir wird primär über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studie mit Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg) 2x täglich zeigte, dass die totalen Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, n=8) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, n=8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denen gesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr 55% (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Darunavir mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4). Schwangerschaft und postpartale Phase Die Darunavir- und Ritonavir-Gesamtexposition war nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes im Allgemeinen niedriger während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase. Allerdings waren für das ungebundene (d.h. aktive) Darunavir die pharmakokinetischen Parameter während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase weniger reduziert, da die ungebundene Fraktion des Darunavirs während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase erhöht ist. Tabelle 8. Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs (Mittelwert ± SD) Cmax, ng/ml AUC12h, ng.h/ml Cmin, ng/ml a

Trimenon der Schwangerschaft (n=12)a 4 668 ± 1 097 39 370 ± 9 597 1 922 ± 825

Trimenon der Schwangerschaft (n=12) 5 328 ± 1 631 45 880 ± 17 360 2 661 ± 1 269

Postpartale Phase (6-12 Wochen) (n=12) 6 659 ± 2 364 56 890 ± 26 340 2 851 ± 2 216

n=11 für AUC12h

Tabelle 9. Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs (Mittelwert ± SD) Cmax, ng/ml AUC24h, ng.h/ml Cmin, ng/ml

Trimenon der Schwangerschaft (n=17) 4 964 ± 1 505 62 289 ± 16 234 1 248 ± 542

Trimenon der Schwangerschaft (n=15) 5 132 ± 1 198 61 112 ± 13 790 1 075 ± 594

Postpartale Phase (6-12 Wochen) (n=16) 7 310 ± 1 704 92 116 ± 29 241 1 473 ± 1 141

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des GesamtDarunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 28%, 26% bzw. 26% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 18% und 16% niedriger bzw. 2% höher im Vergleich zur postpartalen Phase.

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des GesamtDarunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 33%, 31% bzw. 30% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 29%, 32% bzw. 50% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition. Bei Frauen, die Darunavir/Cobicistat im zweiten Trimenon der Schwangerschaft erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des GesamtDarunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 49%, 56% bzw. 92% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 37%, 50% bzw. 89% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Die ungebundene Fraktion war ebenfalls wesentlich verringert, mit einer etwa 90%igen Verringerung der Cmin-Werte. Der Hauptgrund für diese geringe Exposition ist eine deutliche Verringerung der Cobicistat-Exposition als Folge der schwangerschaftsbedingten Enzyminduktion (siehe unten). Tabelle 10. Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs (Mittelwert ± SD) Cmax, ng/ml AUC24h, ng.h/ml Cmin, ng/ml

Trimenon der Schwangerschaft (n=7) 4 340 ± 1 616 47 293 ± 19 058 168 ± 149

Trimenon der Schwangerschaft (n=6) 4 910 ± 970 47 991 ± 9 879 184 ± 99

Postpartale Phase (6-12 Wochen) (n=6) 7 918 ± 2 199 99 613 ± 34 862 1 538 ± 1 344

Die Exposition gegenüber Cobicistat war während der Schwangerschaft geringer, was potenziell zu einem suboptimalen Boosting von Darunavir führte. Während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte von Cobicistat Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 50%, 63% bzw. 83% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte von Cobicistat Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 27%, 49% bzw. 83% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierexperimentelle Studien wurden mit Darunavir an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der Kombination Darunavir/ pharmakokinetischer Verstärker an Ratten und Hunden durchgeführt. Die Dosierungen in diesen Studien führten zu ähnlichen Expositionen wie die in der humantherapeutischen Anwendung. Studien nach wiederholter Gabe von Darunavir mit Mäusen, Ratten und Hunden zeigten nur eine moderate Toxizität. Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der Erythrozyten-Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit beobachtet. Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) und an der Schilddrüse (Follikelhypertrophie) wurden beobachtet. Bei Ratten führte die Kombination von Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zu alleiniger Anwendung von Darunavir zu einem geringfügigen Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüse und zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen Ratten). Beim Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosierung

entsprachen, keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert und keine schwerwiegenden Toxizitäten beobachtet. Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen bei maternaler Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhalten und Fertilität bei Darunavir-Dosierungen bis zu 1 000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs (AUC –0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu den selben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in 206 Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalb des humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavir zu einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der Entwöhnung, und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit Ritonavir verursachte Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an Tag 15 der Laktation zeigten und zu einer verminderten Überlebensrate der Jungtiere während der Laktation. Dieses sind wahrscheinlich sekundäre Effekte ausgelöst über die Aufnahme der aktiven Substanz über die Milch und/oder durch maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich keine funktionellen Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Darunavir bis zum 23.-26. Lebenstag erhielten, wurde eine erhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Die Exposition in Plasma, Leber und Gehirn war, nach vergleichbaren Dosen in mg/kg zwischen dem 5. und 11. Lebenstag, erheblich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 Lebenstagen war die Exposition vergleichbar mit der in adulten Ratten. Die erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich, zumindestens teilweise, auf der Unausgereiftheit der arzneimittelmetabolisierenden Enzyme bei juvenilen Ratten. Es wurde keine behandlungsbedingte Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir 1 000 mg/kg (Einzeldosis) am 26. Lebenstag oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23.-50. Lebenstag erhielten, und das Expositions- und Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten. Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der Leberenzyme beim Menschen ist Darunavir mit Ritonavir nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren anzuwenden. Das kanzerogene Potential von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäusen und Ratten über eine Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450 und 1 000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Es wurden bei Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenz hepatozellulärer Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen Ratten wurden follikuläre Zelladenome der Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsentumoren bei Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von Darunavir an Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte Elimination von Schilddrüsenhormonen, was Ratten, nicht jedoch den Menschen für Schilddrüsenneoplasien prädisponiert. Bei den höchsten der untersuchten Dosierungen lag die systemische Exposition (basierend auf der AUC) von Darunavir zwischen dem 0,4- und 0,7-fachen (Maus) und dem 0,7- und 1-fachen (Ratte), verglichen mit denen, die bei den empfohlenen therapeutischen Dosen bei Menschen beobachtet wurden. Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen Exposition lagen, wurden Veränderungen der Nieren bei Mäusen (Nephrose) und Ratten (chronisch progressive Nephropathie) beobachtet. Darunavir war bei einer Reihe von in vitro und in vivo Prüfungen, einschließlich der bakteriellen Rückmutation (Ames), der chromosomalen Aberration bei humanen Lymphozyten und bei dem in Vivo Mikronukleus-Test an Mäusen weder mutagen noch genotoxisch.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose Crospovidon Typ A HyproloseHochdisperses Siliciumdioxid Mikrokristallline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] Tablettenüberzug: Poly(vinylalkohol) Macrogol 3350 Titandioxid (E171) Talkum Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) – nur in 400 mg Filmtabletten Eisen(III)-oxid (E172)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre Haltbarkeit nach Anbruch: 3 Monate.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Zur Lagerung des Arzneimittels nach Anbruch, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

400 mg Filmtabletten: Flasche (PP) mit kindersicherem PP Originalitätsverschluss und einem Trocknungsmittel: 30 Tabletten: 1 Flasche mit 30 Filmtabletten 60 Tabletten: 2 Flaschen mit 30 Filmtabletten 90 Tabletten: 3 Flaschen mit 30 Filmtabletten 180 Tabletten: 6 Flaschen mit 30 Filmtabletten 800 mg Filmtabletten: Flasche (PP) mit kindersicherem PP Originalitätsverschluss und einem Trocknungsmittel: 30 Tabletten: 1 Flasche mit 30 Filmtabletten 90 Tabletten: 3 Flaschen mit 30 Filmtabletten Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. INHABER DER ZULASSUNG

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

400 mg Filmtabletten: 30 Filmtabletten: EU/1/17/1249/001 60 Filmtabletten: EU/1/17/1298/002 90 Filmtabletten: EU/1/17/1249/003 180 Filmtabletten: EU/1/17/1249/004 800 mg Filmtabletten: 30 Filmtabletten: EU/1/17/1249/009 90 Filmtabletten: EU/1/17/1249/010

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Januar 2018 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09. November 2022

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Darunavir Krka 600 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 600 mg Darunavir. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette). Orangebraune, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der einseitigen Prägung S2. Tablettenmaße: 19,5 x 10 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Darunavir Krka zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) (siehe Abschnitt 4.2). Darunavir Krka 600 mg Tabletten können zur Erreichung der geeigneten Dosis angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2): Zur Therapie der HIV-1-Infektion bei antiretroviral (ART) vorbehandelten Erwachsenen, einschließlich derer, die mehrfach vorbehandelt wurden. Zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren und mindestens 15 kg Körpergewicht. Bei der Entscheidung, die Behandlung mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir aufzunehmen, sollten die Behandlungsgeschichte des einzelnen Patienten und die mit den verschiedenen Arzneimitteln zusammenhängenden Mutationsmuster besonders berücksichtigt werden. Die Anwendung von Darunavir sollte sich nach genotypischen oder phänotypischen Resistenzbestimmungen (soweit möglich) und der Behandlungsanamnese richten (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist. Nach Beginn der Therapie mit Darunavir sollten die Patienten angewiesen werden, nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt die Dosierung oder die Darreichungsform zu ändern oder die Therapie abzubrechen. Dosierung Darunavir ist stets oral zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anzuwenden. Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir ist daher die Fachinformation von Ritonavir zu beachten. Darunavir Krka 600 mg Filmtabletten dürfen nichr gekaut oder zerkleinert werden. Diese Stärke ist für Dosierungen unter 600 mg nicht geeignet. Es ist mit diesem Arzneimittel nicht möglich, alle

Dosierungen für Kinder und Jugendliche abzudecken. Hierfür sollte die Verfügbarkeit anderer Tablettenstärken und Formulierungen von Darunavir überprüft werden. ART-vorbehandelte erwachsene Patienten Die empfohlene Dosierung ist 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit dem Essen. Darunavir Krka 600 mg kann angewendet werden, um die Dosis von zweimal täglich 600 mg zu erreichen. Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) erwachsene Patienten Dosierungsempfehlungen für ART-naïve Patienten siehe Fachinformation von Darunavir Krka 400 mg und 800 mg Tabletten. Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 15 kg Körpergewicht) Die gewichtsbasierte Dosis von Darunavir und Ritonavir für pädiatrische Patienten ist in der folgenden Tabelle dargestellt. Tabelle 1. Dosierungsempfehlung für nicht vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für Darunavir-Tabletten und Ritonavira Körpergewicht (kg) ≥ 15 kg bis < 30 kg ≥ 30 kg bis < 40 kg ≥ 40 kg a

Dosis (einmal täglich eingenommen mit dem Essen) 600 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich 675 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich 800 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich

mit Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 15 kg Körpergewicht) Im Allgemeinen wird empfohlen, Darunavir zweimal täglich mit Ritonavir mit dem Essen einzunehmen. Es kann ein einmal tägliches Dosierungsschema von Darunavir mit Ritonavir zusammen mit dem Essen bei Patienten angewendet werden, die bereits mit antiretroviralen Mitteln behandelt wurden, aber keine Virusmutationen, die mit Darunavir-Resistenz assoziiert sind (DRV-RAMs)* und < 100 000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen. *DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die empfohlene Dosis von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir für pädiatrische Patienten basiert auf dem Körpergewicht und sollte die empfohlene Erwachsenendosis (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) nicht überschreiten. Tabelle 2. Dosierungsempfehlung für therapieerfahrene pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für Darunavir-Tabletten und Ritonavira Körpergewicht (kg) ≥ 15 kg bis < 30 kg ≥ 30 kg bis < 40 kg ≥ 40 kg a

Dosis (einmal täglich eingenommen mit dem Essen) 600 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich 675 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich 800 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich

Dosis (zweimal täglich eingenommen mit dem Essen) 375 mg Darunavir/50 mg Ritonavir zweimal täglich 450 mg Darunavir/60 mg Ritonavir zweimal täglich 600 mg Darunavir/100 mg Ritonavir zweimal täglich

mit Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

Für ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten wird eine HIV-Genotypisierung empfohlen. Wenn jedoch eine HIV-Genotypisierung nicht möglich ist, wird das einmal tägliche Dosierungsschema von Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten empfohlen, die noch nicht mit Proteaseinhibitoren

vorbehandelt sind; das zweimal tägliche Dosierungsschema wird für bereits mit Proteaseinhibitoren vorbehandelte Patienten empfohlen. Hinweis bei ausgelassenen Dosen Für den Fall, dass eine Dosis Darunavir und/oder Ritonavir vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir und Ritonavir zusammen mit dem Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen. Diese Empfehlung basiert auf der 15-stündigen Halbwertszeit von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und dem empfohlenen Dosierungsintervall von ca. 12 Stunden. Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels erbricht, sollte er so schnell wie möglich eine weitere Dosis von Darunavir mit Ritonavir zusammen mit dem Essen einnehmen. Erbricht ein Patient mehr als 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels, braucht er bis zum nächsten regulär geplanten Zeitpunkt keine weitere Dosis von Darunavir mit Ritonavir einzunehmen. Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte Darunavir in dieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Leberfunktionsstörungen Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder (Child-Pugh Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht zu empfehlen, jedoch sollte Darunavir bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Schwere Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir führen und dessen Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf Darunavir bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Nierenfunktionsstörungen Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Kinder und Jugendliche Darunavir/Ritonavir soll bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht angewendet werden, da die Dosis für diese Population nicht an einer ausreichenden Anzahl Patienten getestet werden konnte (siehe Abschnitt 5.1). Darunavir/Ritonavir soll aufgrund von Sicherheitsbedenken nicht bei Kindern unter 3 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3). Die gewichtsbasierten Dosisregime von Darunavir und Ritonavir sind in den Tabellen oben dargestellt. Schwangerschaft und postpartale Phase Während der Schwangerschaft und postpartalen Phase ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nicht notwendig. Darunavir/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.2). Art der Anwendung

Die Patienten sollten angewiesen werden, Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C). Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Darunavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung mit dem Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung mit pflanzlichen Arzneimitteln, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen. Zu diesen Wirkstoffen zählen z. B.: Alfuzosin Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin Astemizol, Terfenadin Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.5) Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin) Elbasvir/Grazoprevir Cisaprid Dapoxetin Domperidon Naloxegol Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5) Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem Midazolam siehe Abschnitt 4.5) Sildenafil - wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewandt, Avanafil Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5) Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5)

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden. Darunavir muss immer oral mit niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmakokinetischen Verstärkung und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir ist daher die Fachinformation von Ritonavir zu beachten. Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Abschnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf die Darunavir-Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Ritonavir zu verändern.

Darunavir bindet überwiegend an 1-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung ist konzentrationsabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass Arzneimittel, die auch stark an 1-saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindung verdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5). ART-vorbehandelte Patienten – einmal tägliche Dosierung Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich nicht angewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs), ≥ 100 000 HIV-1-RNAKopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2). In dieser Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als ≥ 2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1). Kinder und Jugendliche Darunavir wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3). Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt. Vorsicht ist bei Schwangeren mit Begleitmedikation, die die Darunavirexposition weiter vermindern könnte, geboten (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2). Ältere Patienten Da zur Anwendung von Darunavir bei Patienten ab 65 Jahren nur begrenzte Informationen verfügbar sind, sollte Darunavir bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und anderen Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Schwere Hautreaktionen Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3 063) wurden schwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können, bei 0,4% der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurden selten (< 0,1%) beschrieben; Toxische epidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach Markteinführung berichtet. Darunavir soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt. Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Darunavir/Ritonavir plus Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. Darunavir sollte bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden. Hepatotoxizität Es wurde über Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter Darunavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir

(N=3 063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungen einschließlich schwerer und potenziell tödlicher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel. Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit Darunavir/Ritonavir durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Darunavir/Ritonavir Behandlung. Wenn es bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir einnehmen, Hinweise auf neue oder sich verschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden. Patienten mit Begleiterkrankungen Leberfunktionsstörung Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist Darunavir bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs von ungebundenem Darunavir in der Plasmakonzentration, sollte Darunavir bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2). Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen für Darunavir/Ritonavir erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Darunavir und Ritonavir ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bluter Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken (Hämarthrose), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit PIs fortgesetzt oder wieder aufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet; der Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden. Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipidund Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen. Osteonekrose Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von

Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren. Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten, die zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) an einer schwerwiegenden Immunschwäche leiden, kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und ernsthafte Erkrankungen oder eine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer CART beobachtet. Relevante Beispiele sind Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen sowie Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jirovecii (früher bekannt als Pneumocystis carinii). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenen durchgeführt. Die Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheitsparameter indiziert sein. Zur vollständigen Information über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5. Efavirenz in Kombination mit geboostertem Darunavir einmal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir kombiniert werden muss, sollte eine Dosierung von Darunavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Arzneimittel, die durch Ritonavir-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/ Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A und/oder CYP2D6 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, deren aktive Metabolite durch CYP3A gebildet werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metabolite führen, wodurch deren therapeutische Wirkung verloren gehen kann (siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhte systemische Exposition mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergeht (enge therapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3). Die gesamte pharmakokinetische Wirkungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca. 14fache Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis Darunavir in Kombination Ritonavir 100 mg zweimal täglich. Deshalb darf Darunavir nur in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Eine klinische "Cocktail-Studie", in der eine Kombination von Arzneimitteln, die über die Cytochrome CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden, eingesetzt wurde, zeigte in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9- und CYP2C19-Aktivität und eine Hemmung der CYP2D6-Aktivität, die dem niedrig dosiertem Ritonavir zugeschrieben werden kann. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2D6 (z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol) metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit und Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir von Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C9 (z. B. Warfarin) und CYP2C19 (z. B. Methadon) metabolisiert werden, kann bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit vermindert oder verkürzt werden kann. Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur in vitro untersucht, dennoch kann die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid), bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, was deren therapeutische Wirksamkeit vermindern oder verkürzen kann. Ritonavir hemmt die Transporter P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige Anwendung mit Substraten dieser Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen führen (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe Wechselwirkungstabelle unten). Arzneimittel, die die Darunavir/Ritonavirverfügbarkeit beeinflussen Darunavir und Ritonavir werden über CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3AAktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Ritonavir erhöhen, was zu niedrigeren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führt (Beispiele sind Rifampicin, Johanniskraut, Lopinavir). Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir und anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, können die Clearance von Darunavir und Ritonavir vermindern und zu höheren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führen (Beispiele sind Indinavir, Azol-Antimykotika wie Clotrimazol). Diese Interaktionen sind in der nachfolgenden Tabelle beschrieben. Wechselwirkungstabelle Wechselwirkungen zwischen Darunavir/Ritonavir und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet. Die Richtung des Pfeils für jeden pharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90% Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts, wobei (↔) innerhalb, (↓) unter oder (↑) über dem 80-125%-Wert bedeutet (nicht untersucht als ND). Mehrere der Interaktionsstudien (die mit # in der nachfolgenden Tabelle markiert sind) wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung) durchgeführt. Die Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheit kann angezeigt

sein. Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht vollständig, weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit Darunavir angewendet wird, konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen, potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten. Tabelle 3. Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen bei Anwendung mit anderen Arzneimitteln Arzneimittel entsprechend Behandlungsgebieten

Wechselwirkung Änderung des geometrischen Mittels (%) HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren Dolutegravir Dolutegravir AUC ↓ 22% Dolutegravir C24h ↓ 38% Dolutegravir Cmax ↓ 11% Darunavir ↔* * Bei Kreuzstudien-Vergleichen mit historischen pharmakokinetischen Daten

Raltegravir

Einige klinische Studien deuten darauf hin, dass Raltegravir eine mäßige Verringerung der DarunavirPlasmakonzentrationen hervorrufen kann.

Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NRTIs) Didanosin Didanosin AUC ↓ 9% 400 mg einmal täglich Didanosin Cmin ND Didanosin Cmax ↓ 16% Darunavir AUC ↔ Darunavir Cmin ↔ Darunavir Cmax ↔ Tenofovirdisoproxil 245 mg einmal täglich

Tenofovir AUC ↑ 22% Tenofovir Cmin ↑ 37% Tenofovir Cmax ↑ 24% # Darunavir AUC ↑ 21% # Darunavir Cmin ↑ 24% # Darunavir Cmax ↑ 16% (↑ Tenofovir durch den Effekt des MDR1-Transports in den Nierentubuli)

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid ↔ Tenofovir ↑

Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen Verabreichung

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und Dolutegravir ist ohne Dosisanpassungen möglich. Derzeit scheint der Effekt von Raltegravir auf die DarunavirPlasmakonzentrationen klinisch nicht relevant zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir mit Raltegravir ist ohne Dosisanpassungen möglich. Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und Didanosin ist ohne Dosisanpassung möglich. Didanosin ist auf leeren Magen einzunehmen, demnach sollte es 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir mit Essen eingenommen werden. Wird Tenofovirdisoproxil mit Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir kombiniert, so ist ggf. eine Überwachung der Nierenfunktion angezeigt, insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegenden Nierenerkrankungen oder systemischen Erkrankungen sowie bei Einnahme nephrotoxischer Substanzen. Die empfohlene Dosis Emtricitabin/Tenofoviralafenamid beträgt 200/10 mg einmal täglich, wenn Darunavir zusammen mit

niedrig dosiertem Ritonavir angewendet wird. Die gleichzeitige Anwendung von Abacavir Nicht untersucht. Aufgrund der Darunavir und niedrig dosiertem Emtricitabin unterschiedlichen Ritonavir mit diesen NRTIs ist ohne Lamivudin Eliminationswege der anderen Stavudin NRTIs (Zidovudin, Emtricitabin, Dosisanpassungen möglich. Zidovudin Stavudin und Lamivudin), welche primär über die Nieren ausgeschieden werden, sowie von Abacavir, dessen Metabolisierung nicht durch CYP450 vermittelt wird, sind keine Wechselwirkungen dieser Arzneimittel mit Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir zu erwarten. Nicht-Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTIs) Efavirenz Efavirenz AUC ↑ 21% Bei einer Kombination von 600 mg einmal täglich Efavirenz Cmin ↑ 17% Efavirenz und Darunavir mit niedrig Efavirenz Cmax ↑ 15% dosiertem Ritonavir ist ggf. eine # Darunavir AUC ↓ 13% klinische Überwachung im Hinblick # Darunavir Cmin ↓ 31% auf eine mit der erhöhten # Darunavir Cmax ↓ 15% Verfügbarkeit von Efavirenz (↑ Efavirenz durch CYP3Aeinhergehende ZNS-Toxizität Inhibition) angezeigt. (↓ Darunavir durch CYP3AInduktion) Efavirenz in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir/Ritonavir kombiniert werden muss, sollte Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Etravirin Etravirin AUC ↓ 37% Darunavir kann zusammen mit 100 mg zweimal täglich Etravirin Cmin ↓ 49% niedrig dosiertem Ritonavir und Etravirin Cmax ↓ 32% Etravirin 200 mg zweimal täglich Darunavir AUC ↑ 15% ohne Dosis-Anpassung angewendet Darunavir Cmin ↔ werden. Darunavir Cmax ↔ Nevirapin Nevirapin AUC ↑ 27% Die gleichzeitige Anwendung von 200 mg zweimal täglich Nevirapin Cmin ↑ 47% Darunavir und niedrig dosiertem Nevirapin Cmax ↑ 18% Ritonavir mit Nevirapin ist ohne # Darunavir: Die Dosisanpassungen möglich. Konzentrationen waren konsistent zu historischen Daten. (↑ Nevirapin durch CYP3AInhibition) Die gleichzeitige Anwendung von Rilpivirin Rilpivirin AUC ↑ 130% Darunavir und niedrig dosiertem 150 mg einmal täglich Rilpivirin Cmin ↑ 178% Ritonavir mit Rilpivirin ist ohne Rilpivirin Cmax ↑ 79% Dosisanpassungen möglich. Darunavir AUC ↔ Darunavir Cmin ↓ 11%

Darunavir Cmax ↔ HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - ohne gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir† Atazanavir Atazanavir AUC ↔ Die gleichzeitige Anwendung von 300 mg einmal täglich Atazanavir Cmin ↑ 52% Darunavir und niedrig dosiertem Atazanavir Cmax ↓ 11% Ritonavir mit Atazanavir ist ohne # Darunavir AUC ↔ Dosisanpassungen möglich. # Darunavir Cmin ↔ # Darunavir Cmax ↔

Indinavir 800 mg zweimal täglich

Saquinavir 1 000 mg zweimal täglich

Atazanavir: Vergleich von Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg einmal täglich mit Atazanavir 300 mg einmal täglich in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich. Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich in Kombination mit Atazanavir 300 mg einmal täglich. Indinavir AUC ↑ 23% Indinavir Cmin ↑ 125% Indinavir Cmax ↔ # Darunavir AUC ↑ 24% # Darunavir Cmin ↑ 44% # Darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: Vergleich von Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich mit Indinavir/Darunavir/Ritonavir 800/400/100 mg zweimal täglich Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Indinavir 800 mg zweimal täglich. # Darunavir AUC ↓ 26% # Darunavir Cmin ↓ 42% # Darunavir Cmax ↓ 17% Saquinavir AUC ↓ 6% Saquinavir Cmin ↓ 18% Saquinavir Cmax ↓ 6% Saquinavir: Vergleich von Saquinavir/Ritonavir 1 000/100 mg zweimal täglich mit Saquinavir/Darunavir/Ritonavir 1 000/400/100 mg zweimal täglich.

Bei kombinierter Anwendung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir ist bei Unverträglichkeit gegebenenfalls eine Dosisanpassung von Indinavir von 800 mg zweimal täglich auf 600 mg zweimal täglich gerechtfertigt.

Eine kombinierte Anwendung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und Saquinavir wird nicht empfohlen.

Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Saquinavir 1 000 mg zweimal täglich. HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir† Lopinavir/Ritonavir Lopinavir AUC ↑ 9% Aufgrund der Abnahme der 400/100 mg zweimal Lopinavir Cmin ↑ 23% Darunavir-Verfügbarkeit (AUC) um täglich Lopinavir Cmax ↓ 2% 40% wurden entsprechende Darunavir AUC ↓ 38%‡ Dosierungsempfehlungen für die Darunavir Cmin ↓ 51%‡ Kombination nicht entwickelt. Darunavir Cmax ↓ 21%‡ Daher ist die gemeinsame Lopinavir AUC ↔ Anwendung von Darunavir Lopinavir/Ritonavir Lopinavir Cmin ↑ 13% zusammen mit niedrig dosiertem 533/133,3 mg zweimal Lopinavir Cmax ↑ 11% Ritonavir und dem täglich Darunavir AUC ↓ 41% Kombinationspräparat Darunavir Cmin ↓ 55% Lopinavir/Ritonavir kontraindiziert Darunavir Cmax ↓ 21% (siehe Abschnitt 4.3). ‡

auf Basis nicht Dosis-angepasster Werte

CCR5-ANTAGONISTEN Maraviroc 150 mg zweimal täglich

Maraviroc AUC ↑ 305% Maraviroc Cmin ND Maraviroc Cmax ↑ 129% Die Darunavir/Ritonavir Konzentrationen waren konsistent zu historischen Daten. α1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST Alfuzosin Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir die Plasmakonzentrationen von Alfuzosin erhöht. (CYP3A-Inhibition) ANÄSTHETIKUM Alfentanil Nicht untersucht. Der Metabolismus von Alfentanil wird durch CYP3A vermittelt und kann daher durch Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir inhibiert werden.

ANTIANGINALE/ANTIARRHYTHMIKA Disopyramid Nicht untersucht. Es ist zu Flecainid erwarten, dass Darunavir die systemisches Lidocain Plasmakonzentrationen dieser Mexiletin Antiarrhythmika erhöht. Propafenon (CYP3A- und/oder CYP2D6Inhibition)

Die Dosierung von Maraviroc sollte 150 mg zweimal täglich betragen, bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir und Alfuzosin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir kann eine Verringerung der Alfentanil-Dosis notwendig sein, und es ist eine Überwachung hinsichtlich der Risiken für eine verlängerte oder verzögerte Atemdepression notwendig. Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Antiarrhythmika mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir ist Vorsicht geboten und eine Überwachung der therapeutischen Konzentrationen, falls möglich, wird empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron, Bepridil, Dronedaron,

Amiodaron

Bepridil Dronedaron Ivabradin Chinidin Ranolazin Digoxin 0,4 mg Einzeldosis

Ivabradin, Chinidin oder Ranolazin mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Digoxin AUC ↑ 61% Digoxin Cmin ND Digoxin Cmax ↑ 29% (↑ Digoxin durch eine vermutliche P-gp-Inhibition)

Auf Grund der engen therapeutischen Breite von Digoxin empfiehlt sich, bei mit Darunavir/Ritonavir behandelten Patienten zunächst die geringstmögliche Dosis von Digoxin zu verordnen. Die Dosis von Digoxin ist sorgfältig zu titrieren, um die gewünschte klinische Wirkung bei gleichzeitiger Beurteilung des klinischen Allgemeinzustands des Patienten zu erzielen.

ANTIBIOTIKA Clarithromycin 500 mg zweimal täglich

Im Falle einer Kombination von Clarithromycin AUC ↑ 57% Clarithromycin mit Darunavir bei Clarithromycin Cmin ↑ 174% gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin Cmax ↑ 26% # niedrig dosiertem Ritonavir ist Darunavir AUC ↓ 13% # Vorsicht geboten. Darunavir Cmin ↑ 1% # Darunavir Cmax ↓ 17% Siehe Fachinformation von 14-OH-Clarithromycin Clarithromycin für Konzentrationen waren in Dosierungsempfehlungen bei Kombination mit Patienten mit Darunavir/Ritonavir nicht Nierenfunktionsstörung. nachweisbar. (↑ Clarithromycin durch CYP3A-Inhibition und mögliche P-gp-Inhibition ANTIKOAGULANZIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER Apixaban Nicht untersucht. Die Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit geboostertem Darunavir mit direkten oralen Antikoagulanzien diesen Antikoagulanzien kann (DOAK), die durch CYP3A4 die Konzentrationen der metabolisiert und durch P-gp Antikoagulanzien erhöhen. transportiert werden, und diesen (CYP3A- und/oder P-gpAntikoagulanzien wird nicht Inhibition) empfohlen, da dies zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann.. Dabigatranetexilat Edoxaban

Dabigatranetexilat (150 mg): Darunavir/Ritonavir 800/100 mg Einzeldosis: Dabigatran AUC ↑ 72% Dabigatran Cmax ↑ 64% Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich: Dabigatran AUC ↑ 18% Dabigatran Cmax ↑ 22%

Darunavir/Ritonavir: Wenn ein DOAK, das durch P-gp transportiert aber nicht durch CYP3A4 metabolisiert wird (einschließlich Dabigatranetexilat und Edoxaban), gleichzeitig mit Darunavir/Ritonavir angewendet wird, soll eine klinische Überwachung und/oder eine Dosisreduktion des DOAK in Betracht gezogen werden.

Ticagrelor

Clopidogrel

Warfarin

ANTIKONVULSIVA Phenobarbital Phenytoin

Carbamazepin 200 mg zweimal täglich

Basierend auf theoretischen Überlegungen kann die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Ticagrelor die Konzentrationen von Ticagrelor erhöhen (CYP3A- und/oder P-gpInhibition). Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit geboostertem Darunavir kann die Plasmakonzentration der aktiven Metabolite von Clopidogrel vermindern, was zu einer Abnahme der gerinnungshemmenden Wirkung von Clopidogrel führen kann. Nicht untersucht. Die Konzentration von Warfarin kann bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir beeinflusst werden. Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Phenobarbital und Phenytoin die Plasmakonzentrationen von Darunavir und seiner pharmakokinetischen Verstärker senken. (Induktion der CYP450Enzyme) Carbamazepin AUC ↑ 45% Carbamazepin Cmin ↑ 54% Carbamazepin Cmax ↑ 43% Darunavir AUC ↔ Darunavir Cmin ↓ 15% Darunavir Cmax↔

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Ticagrelor ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit geboostertem Darunavir wird nicht empfohlen. Es wird die Anwendung von anderen Thrombozytenaggregationshemmern empfohlen, die nicht von einer CYP-Inhibition oder -Induktion betroffen sind (z. B. Prasugrel). Im Falle einer Kombination von Warfarin mit Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir wird eine Überwachung der INR-Werte (international normalized ratio) empfohlen. Darunavir mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir sollte nicht mit diesen Arzneimitteln kombiniert werden.

Für Darunavir/Ritonavir wird keine Dosisanpassung empfohlen. Wenn die Notwendigkeit besteht, Darunavir/Ritonavir und Carbamazepin zu kombinieren, sollten die Patienten auf potentielle Carbamazepin-bezogene Nebenwirkungen hin überwacht werden. Die CarbamazepinKonzentrationen sollten überwacht und die Dosis auf ein adäquates Ansprechen hin titriert werden. Basierend auf den Untersuchungsergebnissen kann es erforderlich sein, die CarbamazepinDosis in Anwesenheit von Darunavir/Ritonavir um 25% bis 50% zu reduzieren.

Clonazepam

ANTIDEPRESSIVA Paroxetin 20 mg einmal täglich

Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Clonazepam kann die Konzentrationen von Clonazepam erhöhen. (CYP3AInhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Clonazepam mit geboopstertem Darunavir wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Paroxetin AUC ↓ 39% Paroxetin Cmin ↓ 37% Paroxetin Cmax ↓ 36% # Darunavir AUC ↔ # Darunavir Cmin ↔ # Darunavir Cmax ↔

Die empfohlene Vorgehensweise bei gleichzeitiger Anwendung dieser Antidepressiva mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir ist eine Dosistitration des Antidepressivums, basierend auf der klinischen Auswertung des Ansprechens auf das Antidepressivum. Außerdem sollte bei Patienten, die stabil auf eines dieser Antidepressiva eingestellt sind und die eine Behandlung mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir beginnen, das Ansprechen auf das Antidepressivum überwacht werden. Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Antidepressiva mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir wird eine klinische Überwachung empfohlen, und es kann eine Dosisanpassung des Antidepressivums notwendig sein.

Sertralin 50 mg einmal täglich

Sertralin AUC ↓ 49% Sertralin Cmin ↓ 49% Sertralin Cmax ↓ 44% # Darunavir AUC ↔ # Darunavir Cmin ↓ 6% # Darunavir Cmax ↔

Amitriptylin Desipramin Imipramin Nortriptylin Trazodon

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und diesen Antidepressiva kann die Konzentrationen der Antidepressiva erhöhen. (CYP2D6- und/oder CYP3A -Inhibition)

ANTIEMETIKA Domperidon ANTIMYKOTIKA Voriconazol

Fluconazol Isavuconazol Itraconazol Posaconazol

Clotrimazol

Nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert.

Nicht untersucht. Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Voriconazol vermindern. (Induktion der CYP450Enzyme)

Voriconazol sollte nicht gleichzeitig mit Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden, es sei denn, die Abschätzung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol. Vorsicht ist geboten und eine klinische Überwachung wird empfohlen. Ist eine gleichzeitige Anwendung erforderlich, so sollte die Tagesdosis von Itraconazol nicht über 200 mg liegen.

Nicht untersucht. Darunavir kann die Plasmakonzentration des Antimykotikums erhöhen und Posaconazol, Isavuconazol, Itraconazol oder Fluconazol können die Konzentrationen von Darunavir erhöhen. (CYP3A- und P-gp-Inhibition) Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger systemischer Anwendung von Clotrimazol

und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir können sich die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Clotrimazol erhöhen. Darunavir AUC24h ↑ 33% (basierend auf dem populationspharmakokinetischen Modell) GICHTTHERAPEUTIKA Nicht untersucht. Bei Colchicin gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir kann die Exposition von Colchicin ansteigen. (CYP3A- und/oder P-gpInhibition)

ANTIMALARIAMITTEL Artemether/Lumefantrin 80/480 mg, 6 Dosen in der Stunde 0, 8, 24, 36, 48 und

TUBERKULOSTATIKA Rifampicin Rifapentin

Bei Patienten mit normaler Nierenoder Leberfunktion wird eine Reduktion der Colchicindosis oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Colchicin empfohlen, wenn eine Behandlung mit Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir notwendig ist. Für Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist Colchicin und Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Artemether AUC ↓ 16% Artemether Cmin ↔ Artemether Cmax ↓ 18% Dihydroartemisinin AUC ↓ 18% Dihydroartemisinin Cmin ↔ Dihydroartemisinin Cmax ↓ 18% Lumefantrin AUC ↑ 175% Lumefantrin Cmin ↑ 126% Lumefantrin Cmax ↑ 65% Darunavir AUC ↔ Darunavir Cmin ↓ 13% Darunavir Cmax ↔

Darunavir und Artemether/Lumefantrin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden; allerdings sollte wegen des Anstiegs der Exposition von Lumefantrin die Kombination mit Vorsicht angewendet werden.

Nicht untersucht. Rifapentin und Rifampicin sind starke CYP3AInduktoren und vermindern die Konzentrationen anderer Proteaseinhibitoren erheblich. Dies kann virologisches Versagen und Resistenzentwicklung zur Folge haben (CYP450Enzyminduktion). Beim Versuch, der verminderten Exposition durch eine Erhöhung der Dosierung anderer Proteaseinhibitoren in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zu begegnen, wurden mit Rifampicin sehr häufig

Die gleichzeitige Anwendung von Rifapentin und Darunavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Darunavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Rifabutin 150 mg einmal jeden zweiten Tag

unerwünschte Wirkungen an der Leber beobachtet. Rifabutin AUC** ↑ 55% Rifabutin Cmin** ↑ ND Rifabutin Cmax** ↔ Darunavir AUC ↑ 53% Darunavir Cmin ↑ 68% Darunavir Cmax ↑ 39% **Summe der aktiven Fraktionen von Rifabutin (Ausgangsarzneistoff + 25-ODesacetyl-Metabolit)

Die Interaktionsstudie zeigte eine vergleichbare systemische Rifabutin-Verfügbarkeit bei einer Behandlung mit 300 mg einmal täglich allein und mit 150 mg einmal jeden zweiten Tag in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich), bei einem ca. 10-fachen Anstieg der Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten 25-ODesacetylrifabutin. Weiterhin war die AUC der Summe der aktiven Fraktion von Rifabutin (Ausgangsarzneistoff + 25-ODesacetyl-Metabolit) um das 1,6-fache erhöht, während die Cmax vergleichbar blieb. Daten zum Vergleich mit einer 150 mg einmal täglichen Dosierung fehlen. (Rifabutin ist ein Induktor und Substrat von CYP3A.) Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir, das gemeinsam mit 100 mg Ritonavir angewendet wurde, und Rifabutin (150 mg einmal jeden zweiten Tag) wurde ein Anstieg der systemischen Exposition von Darunavir beobachtet. ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL Dasatinib Nicht untersucht. Es ist zu Nilotinib erwarten, dass Darunavir die Vinblastin Plasmakonzentrationen dieser Vincristin antineoplastischen Arzneimittel erhöht. (CYP3A-Inhibition)

Eine Reduktion der Rifabutindosis um 75% der normalen Dosis von 300 mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mg einmal jeden zweiten Tag) und ein verstärktes Monitoring hinsichtlich Rifabutin-bedingter Nebenwirkungen ist bei Patienten, die eine Kombination mit Darunavir zusammen mit Ritonavir erhalten, angezeigt. Im Falle von Sicherheitsbedenken, sollte eine weitere Verlängerung des Dosierungsintervalls von Rifabutin und/oder eine Überwachung der Rifabutin-Spiegel in Betracht gezogen werden. Offizielle Empfehlungen bezüglich einer angemessenen Behandlung von Tuberkulose bei HIV infizierten Patienten sollten berücksichtigt werden. Basierend auf dem Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir rechtfertigt der Anstieg der DarunavirVerfügbarkeit in Gegenwart von Rifabutin keine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir. Diese Dosisreduktion um 75% ist auch anwendbar, wenn Patienten andere Dosierungen als 300 mg/Tag Rifabutin erhalten (basierend auf pharmakokinetischen Modellierungen).

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir könnten sich die Konzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen, was zu möglicherweise vermehrten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln führt.

Die Kombination von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir mit einem dieser antineoplastischen Arzneimittel sollte mit Vorsicht erfolgen. Everolimus Irinotecan

Eine gleichzeitige Anwendung von Everolimus oder Irinotecan und Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen.

ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA Nicht untersucht. Es ist zu Quetiapin erwarten, dass geboostertes Darunavir die Plasmakonzentrationen dieses Antipsychotikums erhöht. (CYP3A-Inhibition) Perphenazin Risperidon Thioridazin

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Darunavir die Plasmakonzentrationen dieser Antipsychotika erhöht. (CYP3A-, CYP2D6- und/oder P-gp-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon, Pimozid oder Sertindol und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Lurasidon Pimozid Sertindol BETABLOCKER Carvedilol Metoprolol Timolol

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und Quetiapin ist kontraindiziert, da sie die Quetiapin-bedingte Toxizität erhöhen kann. Erhöhte QuetiapinKonzentrationen können zum Koma führen (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir kann eine Dosisreduktion dieser Arzneimittel erforderlich sein.

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Darunavir die Plasmakonzentrationen dieser Betablocker erhöht. (CYP2D6-Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir mit Betablockern wird eine klinische Überwachung empfohlen. Eine Dosisreduktion des Betablockers sollte in Betracht gezogen werden.

CALCIUMKANALBLOCKER Nicht untersucht. Bei Anwendung Bei gleichzeitiger Anwendung von Amlodipin von Darunavir zusammen mit diesen Arzneimitteln und Darunavir Diltiazem niedrig dosiertem Ritonavir ist mit niedrig dosiertem Ritonavir wird Felodipin mit einem Anstieg der eine klinische Überwachung der Nicardipin Plasmakonzentrationen der therapeutischen Wirkungen und Nifedipin Calciumkanalblocker zu rechnen. Nebenwirkungen empfohlen. Verapamil (CYP3A- und/oder CYP2D6Inhibition) CORTICOSTEROIDE In erster Linie durch Fluticason: In einer klinischen Die gleichzeitige Gabe von CYP3A metabolisierte Studie, in der Ritonavir 100 mg Darunavir zusammen mit niedrig Corticosteroide Kapseln zweimal täglich dosiertem Ritonavir und (einschließlich gleichzeitig mit 50 μg Corticosteroiden (alle Arten der Betamethason, Budesonid, Fluticasonpropionat intranasal Anwendung), die durch CYP3A Fluticason, Mometason, viermal täglich über 7 Tage an metabolisiert werden, kann das Prednison, Triamcinolon) gesunden Studienteilnehmern Risiko systemischer

angewendet wurde, stiegen die FluticasonpropionatPlasmaspiegel signifikant an, während die endogenen Kortisol-Spiegel um etwa 86% absanken (90%Konfidenzintervall 82 bis 89%). Stärkere Wirkungen sind nach Inhalation von Fluticason zu erwarten. Systemische corticosteroide Wirkungen einschließlich Morbus Cushing und Suppression der Nebennierenfunktion sind bei Patienten berichtet worden, die Ritonavir zusammen mit inhalativ oder intranasal angewendetem Fluticason erhalten hatten. Die Wirkungen einer hohen systemischen Fluticason-Verfügbarkeit auf die Ritonavir-Plasmaspiegel sind bisher nicht bekannt.

Dexamethason (systemisch)

Andere Corticosteroide: Wechselwirkungen nicht untersucht. Die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel kann erhöht werden, wenn sie zusammen mit Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir verabreicht werden, was zu einer reduzierten Cortisolkonzentration im Serum führt. Nicht untersucht. Dexamethason kann die Plasmakonzentrationen von Darunavir verringern. (CYP3A-Induktion)

Corticosteroidwirkungen wie Morbus Cushing und adrenaler Suppression erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A-metabolisierten Corticosteroiden wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Corticosteroidwirkungen überwacht werden. Alternative Corticosteroide, die weniger stark vom CYP3AMetabolismus abhängen, z. B. Beclomethason sollten insbesondere für eine langfristige Anwendung in Erwägung gezogen werden.

Systemisches Dexamethason sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir mit Vorsicht angewendet werden.

ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Nicht untersucht. Bei Bosentan Die Verträglichkeit von Bosentan gleichzeitiger Anwendung von sollte bei Patienten überwacht Bosentan und Darunavir mit werden, die gleichzeitig Darunavir niedrig dosiertem Ritonavir mit niedrig dosiertem Ritonavir kann die Plasmakonzentration anwenden. von Bosentan ansteigen. Es wird erwartet, dass Bosentan die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder seiner pharmakokinetischen Verstärker vermindert. (CYP3A-Induktion) DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL NS3-4A-Proteaseinhibitoren

Elbasvir/Grazoprevir

Darunavir kann zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir die Exposition von Grazoprevir erhöhen. (CYP3A- und OATP1BInhibition) Glecaprevir/Pibrentasvir Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass geboostertes Darunavir die Exposition von Glecaprevir und Pibrentasvir erhöht. (P-gp-, BCRP- und/oder OATP1B1/3-Inhibition) PFLANZLICHE PRODUKTE Johanniskraut Nicht untersucht. Es wird (Hypericum perforatum) angenommen, dass Johanniskraut die Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir vermindert. (CYP450-Induktion)

HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER Lovastatin Nicht untersucht. Es ist zu Simvastatin erwarten, dass sich die Plasmakonzentrationen von Lovastatin und Simvastatin bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir mit niedrig-dosiertem Ritonavir deutlich erhöhen. (CYP3A-Inhibition) Atorvastatin 10 mg einmal täglich

Atorvastatin AUC ↑ 3-4 fach Atorvastatin Cmin ↑ ≈5,5-10 fach Atorvastatin Cmax ↑ ≈2 fach # Darunavir/Ritonavir Atorvastatin AUC ↑ 290% Ω Atorvastatin Cmax ↑ 319% Ω Atorvastatin Cmin ND Ω Ω

Pravastatin 40 mg Einzeldosis

mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg

Pravastatin AUC ↑ 81%¶ Pravastatin Cmin ND Pravastatin Cmax ↑ 63% ¶

eine bis zu 5-fache Erhöhung wurde bei einer kleineren Untergruppe der Studienteilnehmer beobachtet

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir mit Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Glecaprevir/Pibrentasvir wird nicht empfohlen.

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Präparaten kombiniert werden, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten (siehe Abschnitt 4.3). Wenn ein Patient bereits Johanniskraut anwendet, ist das Johanniskraut abzusetzen und wenn möglich die Viruslast zu überprüfen. Die Darunavir- (und auch Ritonavir-) Verfügbarkeit kann mit dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Der induzierende Effekt kann noch für mindestens 2 Wochen nach Therapieende von Johanniskraut anhalten. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Lovastatin oder Simvastatin können zu einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse führen. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir und Lovastatin bzw. Simvastatin ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Soll Atorvastatin gleichzeitig mit Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden, empfiehlt sich für Atorvastatin eine Anfangsdosis von 10 mg einmal täglich. In Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen des Patienten kann die Atorvastatin-Dosis dann allmählich erhöht werden. Ist eine gleichzeitige Anwendung von Pravastatin und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir erforderlich, so wird empfohlen, mit der geringstmöglichen Dosis von

Rosuvastatin 10 mg einmal täglich

Rosuvastatin AUC ↑ 48%║ Rosuvastatin Cmax ↑ 144% ║

basierend auf publizierten Daten mit Darunavuir/Ritonavir

Rosuvastatin AUC ↑ 93%§ Rosuvastatin Cmax ↑ 277%§ Rosuvastatin Cmin ND§ §

mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg

ANDERE LIPID-MODIFIZIERENDE ARZNEIMITTEL Lomitapid Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass geboostertes Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung die Exposition von Lomitapid erhöht. (CYP3A-Inhibition) H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN # Ranitidin Darunavir AUC ↔ # 150 mg zweimal täglich Darunavir Cmin ↔ # Darunavir Cmax ↔ IMMUNSUPPRESSIVA Ciclosporin Sirolimus Tacrolimus Everolimus

Nicht untersucht. Die Verfügbarkeit dieser Immunsuppressiva erhöht sich bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir. (CYP3A-Inhibition)

INHALATIVE BETA-AGONISTEN Salmeterol Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Salmeterol und Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Salmeterol ansteigen.

Pravastatin zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. Ist eine gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir erforderlich, so wird empfohlen, mit der geringstmöglichen Dosis von Rosuvastatin zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Darunavir kann mit niedrig dosiertem Ritonavir gleichzeitig mit H2-Rezeptor-Antagonisten ohne Dosisanpassungen angewendet werden. Bei einer gleichzeitigen Anwendung muss der Plasmaspiegel des jeweiligen Immunsuppressivums überwacht werden. Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus und Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen. Die Kombination kann zu einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen mit Salmeterol, einschließlich QT-Verlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie führen. NARKOTIKA/ BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT Es ist keine Dosisanpassung von Methadon R(-) Methadon AUC ↓ 16% Methadon erforderlich, wenn eine individuelle R(-) Methadon Cmin ↓ 15% gemeinsame Gabe mit Dosisanpassung von 55 mg R(-) Methadon Cmax ↓ 24% Darunavir/Ritonavir begonnen wird. bis 150 mg einmal täglich

Buprenorphin/Naloxon 8/2 mg–16/4 mg einmal täglich

Buprenorphin AUC ↓ 11% Buprenorphin Cmin ↔ Buprenorphin Cmax ↓ 8% Norbuprenorphin AUC ↑ 46% Norbuprenorphin Cmin ↑ 71% Norbuprenorphin Cmax ↑ 36% Naloxon AUC ↔ Naloxon Cmin ND Naloxon Cmax ↔

Fentanyl Oxycodon Tramadol

Basierend auf theoretischen Überlegungen kann geboostertes Darunavir die Plasmakonzentrationen dieser Analgetika erhöhen. (CYP2D6- und/oder CYP3AInhibition) ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA Drospirenon Nicht untersucht mit Ethinylestradiol Darunavir/Ritonavir. (3 mg/0,02 mg einmal täglich)

Ethinylestradiol Norethisteron 35 μg/1 mg einmal täglich

Ethinylestradiol AUC ↓ 44% β Ethinylestradiol Cmin ↓ 62% β Ehinylestradiol Cmax ↓ 32% β Norethisteron AUC ↓ 14% β Norethisteron Cmin ↓ 30% β Norethisteron Cmax ↔ β β mit Darunavir/Ritonavir

Aufgrund der Induktion des Metabolismus durch Ritonavir kann bei gemeinsamer Anwendung über einen längeren Zeitraum trotzdem eine höhere Methadondosis notwendig sein. Da bei einigen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann, wird bei der Erhaltungstherapie eine klinische Überwachung empfohlen. Die klinische Relevanz der Erhöhung der pharmakokinetischen Parameter bei Norbuprenorphin wurde bisher nicht nachgewiesen. Eine Dosisanpassung für Buprenorphin bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir/Ritonavir dürfte nicht erforderlich sein, es wird jedoch eine sorgfältige klinische Beobachtung auf Zeichen einer Opiattoxizität empfohlen. Bei der Anwendung von geboostertem Darunavir mit diesen Analgetika wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir mit einem Drospirenonhaltigen Produkt wird aufgrund des möglichen Risikos einer Hyperkaliämie eine klinische Überwachung empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von estrogenhaltigen Kontrazeptiva und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir sind alternative oder zusätzliche Methoden der Empfängnisverhütung zu empfehlen. Patienten, die Estrogene als Hormonersatztherapie anwenden, sollten klinisch auf Anzeichen eines Estrogenmangels überwacht werden.

OPIOIDANTAGONIST Naloxegol

Nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Naloxegol mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert.

PHOSPHODIESTERASE, TYP-5- (PDE-5-) HEMMER

Zur Behandlung der erektilen Dysfunktion Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil

In einer Interaktionsstudie#, ergaben sich vergleichbare Sildenafil-Verfügbarkeiten bei einer Einzeldosis von 100 mg Sildenafil allein und einer Einzeldosis von 25 mg Sildenafil mit gleichzeitiger Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir.

Zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie Sildenafil Tadalafil

Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Sildenafil oder Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Sildenafil oder Tadalafil ansteigen. (CYP3A-Inhibition)

PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN # Omeprazol Darunavir AUC ↔ # 20 mg einmal täglich Darunavir Cmin ↔ # Darunavir Cmax ↔ SEDATIVA/HYPNOTIKA Buspiron Clorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteral) Zolpidem

Nicht untersucht. Sedativa/Hypnotika werden weitgehend über CYP3A metabolisiert. Die gemeinsame Anwendung mit Darunavir/Ritonavir kann zu einem beträchtlichen

Die Kombination von Avanafil und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von anderen PDE-5Hemmern zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist eine gleichzeitige Anwendung von Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir indiziert, so empfiehlt sich für Sildenafil eine Einzeldosis von höchstens 25 mg in 48 Stunden, für Vardenafil eine Einzeldosis von höchstens 2,5 mg in 72 Std. und für Tadalafil eine Einzeldosis von höchstens 10 mg in 72 Std. Eine sichere und wirksame Dosis von Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie zusammen mit Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir wurde nicht ermittelt. Es gibt ein erhöhtes Potential für sildenafilassoziierte Nebenwirkungen (einschließlich Sehstörungen, Hypotonie, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist eine gemeinsame Anwendung von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Eine gemeinsame Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen. Darunavir kann mit niedrig dosiertem Ritonavir gleichzeitig mit Protonenpumpenhemmern ohne Dosisanpassungen angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir mit diesen Sedativa/Hypnotika wird eine klinische Überwachung empfohlen, und eine Dosisreduktion der Sedativa/Hypnotika sollte in Betracht gezogen werden.

Konzentrationsanstieg dieser Arzneimittel führen. Die gleichzeitige Anwendung von parenteral verabreichtem Midazolam mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir kann zu einem beträchtlichen Konzentrationsanstieg dieses Benzodiazepins führen. Daten zur gleichzeitigen Anwendung von parenteralem Midazolam und anderen Proteaseinhibitoren weisen auf einen möglichen drei- bis vierfachen Anstieg der Midazolam-Plasmaspiegel hin.

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und Triazolam oder oralem Midazolam ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Midazolam (oral) Triazolam BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION Dapoxetin Nicht untersucht. UROLOGIKA Fesoterodin Solifenacin

#

†

‡

4.6

Wenn Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit parenteral verabreichtem Midazolam angewendet wird, soll dies in einer intensivmedizinischen oder vergleichbaren Einrichtung, die eine lückenlose klinische Überwachung und adäquate medizinische Betreuung im Falle von Atemdepression und/oder überlanger Sedierung sicherstellt, erfolgen. Eine Dosisanpassung für Midazolam muss erwogen werden, insbesondere wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.

Nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Dapoxetin mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert. Mit Vorsicht anwenden. Es ist auf Nebenwirkungen von Fesoterodin oder Solifenacin zu achten; eine Dosisreduktion von Fesoterodin oder Solifenacin kann notwendig sein.

Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung). Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Darunavir mit 100 mg Ritonavir und anderen HIV-PIs (z.B. (Fos)amprenavir und Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen. Entsprechend den derzeitigen Therapierichtlinien wird im Allgemeinen eine Zweifach-Therapie mit Proteaseinhibitoren nicht empfohlen. Die Studie wurde mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Wenn über die Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion bei Schwangeren und somit die Reduktion des Risikos einer vertikalen HIV-Übertragung auf das Neugeborene entschieden wird, sollten grundsätzlich die tierexperimentellen Daten sowie die klinische Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt werden. Zur Auswirkung von Darunavir auf die Schwangerschaft beim Menschen existieren keine geeigneten, hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Darunavir sollte in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Schwangeren nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.

Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Darunavir in die Milch übergeht und bei hohen Dosierungen (1 000 mg/kg/Tag) zu einer Toxizität bei den Nachkommen führte. Aufgrund von potenziellen Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten Frauen angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Darunavir Krka einnehmen. Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass Frauen mit HIV nicht stillen. Fertilität Humandaten über den Effekt von Darunavir auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die Behandlung mit Darunavir keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Darunavir in Kombination mit Ritonavir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde jedoch im Rahmen von Behandlungsschemata, die Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir enthielten, über Benommenheit berichtet; dies sollte in Bezug auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Während des klinischen Entwicklungsprogramms (N = 2 613 vorbehandelte Studienteilnehmer, die die Therapie mit geboostertem Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich begonnen haben) trat bei 51,3% der Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der Studienteilnehmer war 95,3 Wochen. Die am häufigsten in klinischen Studien und als Spontanberichte berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbrechen. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen, Myokardinfarkt, Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie. In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich bei ART-naïven Studienteilnehmern ähnlich dem von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, die häufiger bei ART-naïven Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter Übelkeit auf. In der 192-Wochen-Analyse bei ART-naïven Studienteilnehmern mit einer mittleren Behandlungsdauer von 162,5 Wochen mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich wurden keine neuen sicherheitsrelevanten Befunde identifiziert. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis <1/100), selten (≥ 1/10 000 bis <1/1 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4. Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung mit Darunavir/Ritonavir MedDRANebenwirkung Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich Herpes simplex Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Leukopenie Selten Eosinophile Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit Endokrine Erkrankungen Gelegentlich Hypothyreose, TSH-Blutspiegel erhöht Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie Gelegentlich

Gicht, Anorexie, verminderter Appetit, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Hyperglykämie, Insulinresistenz, vermindertes HDL, vermehrter Appetit, Polydipsie, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht Psychiatrische Erkrankungen Häufig Schlaflosigkeit Gelegentlich

Depression, Desorientiertheit, Angstzustände, Schlafstörungen, abnorme Träume, Alpträume, verminderte Libido

Selten Verwirrtheitszustände, Stimmungsveränderung, Unruhe Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Schwindel Gelegentlich

Lethargie, Parästhesie, Hypästhesie, Dysgeusie, Aufmerksamkeitsstör