Darunavir Hormosan 600 mg Filmtabletten – Fachinformation

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Darunavir Hormosan 600 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 600 mg Darunavir (als Propylenglycol).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Jede Filmtablette enthält 2,88 mg Gelborange-S-Aluminiumsalz (E110). Jede Filmtablette enthält 113,90 mg Lactose-Monohydrat. Dieses Arzneimittel enthält 83,33 mg Propylenglycol (E1520) pro Filmtablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Orange, ovale Filmtablette mit Prägung „600“ auf der einen Seite und den Abmessungen: Länge: 20,2 ± 0,2 mm, Breite: 10,2 ± 0,2 mm und Dicke: 6,8 ± 0,4 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Darunavir Hormosan zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) (siehe Abschnitt 4.2).

Darunavir Hormosan 600 mg Filmtabletten können zur Erreichung der geeigneten Dosis angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2): • Zur Therapie der HIV-1-Infektion bei antiretroviral (ART) vorbehandelten Erwachsenen, einschließlich derer, die mehrfach vorbehandelt wurden. • Zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren und mindestens 15 kg Körpergewicht.

Bei der Entscheidung, die Behandlung mit Darunavir Hormosan zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir aufzunehmen, sollten die Behandlungsgeschichte des einzelnen Patienten und die mit den verschiedenen Arzneimitteln zusammenhängenden Mutationsmuster besonders berücksichtigt werden. Die Anwendung von Darunavir Hormosan sollte sich nach genotypischen oder phänotypischen Resistenzbestimmungen (soweit möglich) und der Behandlungsanamnese richten (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist. Nach Beginn der Therapie mit Darunavir Hormosan sollten die Patienten angewiesen werden, nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt die Dosierung oder die Darreichungsform zu ändern oder die Therapie abzubrechen.

Dosierung Darunavir Hormosan ist stets oral zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anzuwenden. Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir Hormosan ist daher die Fachinformation von Ritonavir zu beachten.

Zum Erreichen des geeigneten Dosierschemas bei einer möglichen Überempfindlichkeit gegen bestimmte Farbstoffe oder bei Schluckschwierigkeiten von Darunavir-Tabletten, sollte die Verfügbarkeit von Darunavir als orale Suspension und als Tabletten in anderen Stärken überprüft werden.

ART-vorbehandelte erwachsene Patienten Die empfohlene Dosierung ist 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit dem Essen. Darunavir Hormosan 600 mg kann angewendet werden, um die Dosis von zweimal täglich 600 mg zu erreichen.

Die Anwendung der auf dem Markt verfügbaren Darunavir 75 mg bzw. 150 mg Tabletten zur Erreichung der empfohlenen Dosis ist angebracht, wenn die Möglichkeit einer Überempfindlichkeit gegenüber bestimmten Farbstoffen besteht oder Schluckschwierigkeiten bei den 600 mg Tabletten vorliegen.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) erwachsene Patienten Dosierungsempfehlungen für ART-naïve Patienten siehe Fachinformation der auf dem Markt verfügbaren Darunavir400 mg Tabletten und Darunavir Hormosan 800 mg Filmtabletten.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 15 kg Körpergewicht) Die gewichtsbasierte Dosis von Darunavir und Ritonavir für pädiatrische Patienten ist in der folgenden Tabelle dargestellt. Andere Tablettenstärken (75 mg, 150 mg, 300 mg) sind auf dem Markt für Dosierungen verfügbar, die mit Darunavir Hormosan nicht erreicht werden können.

Dosierungsempfehlung für nicht vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für Darunavir-Tabletten und Ritonavira Körpergewicht (kg) Dosis (einmal täglich eingenommen mit dem Essen) ≥ 15 kg bis < 30 kg 600 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich ≥ 30 kg bis < 40 kg 675 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich ≥ 40 kg 800 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich a Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 15 kg Körpergewicht) Im Allgemeinen wird empfohlen, Darunavir Hormosan zweimal täglich mit Ritonavir mit dem Essen einzunehmen.

Es kann ein einmal tägliches Dosierungsschema von Darunavir Hormosan mit Ritonavir zusammen mit dem Essen bei Patienten angewendet werden, die bereits mit antiretroviralen Mitteln behandelt wurden, aber keine Virusmutationen, die mit Darunavir-Resistenz assoziiert sind (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die gewichtsbasierte Dosis von Darunavir und Ritonavir für pädiatrische Patienten ist in der folgenden Tabelle dargestellt. Die empfohlene Dosis von Darunavir Hormosan mit niedrig dosiertem Ritonavir soll die für Erwachsene empfohlene Dosis (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) nicht überschreiten. Andere Tablettenstärken (75 mg, 150 mg, 300 mg) sind auf dem Markt für Dosierungen verfügbar, die mit Darunavir Hormosan nicht erreicht werden können. 2  Dosierungsempfehlung für therapieerfahrene pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für Darunavir-Tabletten und Ritonavir a Körpergewicht (kg) Dosis (einmal täglich Dosis (zweimal täglich eingenommen mit dem Essen) eingenommen mit dem Essen) ≥ 15 kg- < 30 kg 600 mg Darunavir/100 mg 375 mg Darunavir/50 mg Ritonavir einmal täglich Ritonavir zweimal täglich ≥ 30 kg- < 40 kg 675 mg Darunavir/100 mg 450 mg Darunavir/60 mg Ritonavir einmal täglich Ritonavir zweimal täglich ≥ 40 kg 800 mg Darunavir/100 mg 600 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich Ritonavir zweimal täglich a Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

Für ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten wird eine HIV-Genotypisierung empfohlen. Wenn jedoch eine HIV-Genotypisierung nicht möglich ist, wird das einmal tägliche Dosierungsschema von Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten empfohlen, die noch nicht mit Protease-Inhibitoren vorbehandelt sind; das zweimal tägliche Dosierungsschema wird für bereits mit Protease-Inhibitoren vorbehandelte Patienten empfohlen.

Die alleinige Anwendung von 75 mg und 150 mg Tabletten oder der 100 mg/ml Suspension zum Einnehmen zur Erreichung der empfohlenen Dosis von Darunavir kann bei einer möglichen Überempfindlichkeit gegenüber spezifischen Farbstoffen angezeigt sein.

Hinweis bei ausgelassenen Dosen Für den Fall, dass eine Dosis Darunavir Hormosan und/oder Ritonavir vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir Hormosan und Ritonavir zusammen mit dem Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen.

Diese Empfehlung basiert auf der 15-stündigen Halbwertszeit von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und dem empfohlenen Dosierungsintervall von ca. 12 Stunden.

Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels erbricht, sollte er so schnell wie möglich eine weitere Dosis von Darunavir Hormosan mit Ritonavir zusammen mit dem Essen einnehmen. Erbricht ein Patient mehr als 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels, braucht er bis zum nächsten regulär geplanten Zeitpunkt keine weitere Dosis von Darunavir Hormosan mit Ritonavir einzunehmen.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte Darunavir Hormosan in dieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörungen Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder (Child-Pugh Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht zu empfehlen, jedoch sollte Darunavir Hormosan bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Schwere 3 Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir führen und dessen Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf Darunavir bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Nierenfunktionsstörungen Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche Darunavir/Ritonavir soll bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht angewendet werden, da die Dosis für diese Population nicht an einer ausreichenden Anzahl Patienten getestet werden konnte (siehe Abschnitt 5.1). Darunavir/Ritonavir soll aufgrund von Sicherheitsbedenken nicht bei Kindern unter 3 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Das gewichtsbasierten Dosisregime von Darunavir Hormosan und Ritonavir sind in den Tabellen oben dargestellt.

Schwangerschaft und postpartale Phase Während der Schwangerschaft und postpartalen Phase ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nicht notwendig. Darunavir Hormosan/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.2).

Art der Anwendung Die Patienten sollten angewiesen werden, Darunavir Hormosan mit niedrig dosiertem Ritonavir innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren wie zum Beispiel Rifampicin und Darunavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit dem Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit pflanzlichen Arzneimitteln, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen. Zu diesen Wirkstoffen zählen z. B.:

− Alfuzosin − Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin − Astemizol, Terfenadin

4  − Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.5) − Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin) − Elbasvir/Grazoprevir − Cisaprid − Dapoxetin − Domperidon − Naloxegol − Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5) − Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem Midazolam siehe Abschnitt 4.5) − Sildenafil - wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewandt, Avanafil − Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5) − Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden.

Darunavir Hormosan muss immer oral mit niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmakokinetischen Verstärkung und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir Hormosan ist daher die Fachinformation von Ritonavir zu beachten.

Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Abschnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf die Darunavir-Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Ritonavir zu verändern.

Darunavir bindet überwiegend an α1-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung ist konzentrationsabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass Arzneimittel, die auch stark an α1-saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindung verdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5).

ART-vorbehandelte Patienten – einmal tägliche Dosierung Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich nicht angewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs), ≥ 100.000 HIV-1-RNA- Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 × 106 Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2).

In dieser Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als ≥ 2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1- Stämmen als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche Darunavir wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt. Vorsicht ist bei Schwangeren mit Begleitmedikation, die die Darunavirexposition weiter vermindern könnte, geboten (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Ältere Patienten

5 Da zur Anwendung von Darunavir bei Patienten ab 65 Jahren nur begrenzte Informationen verfügbar sind, sollte Darunavir bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und anderen Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Schwere Hautreaktionen Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurden schwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können, bei 0,4 % der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurden selten (< 0,1 %) beschrieben; Toxische epidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach Markteinführung berichtet. Darunavir soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.

Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Darunavir/Ritonavir plus Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. Darunavir sollte bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.

Hepatotoxizität Es wurde über Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter Darunavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurde Hepatitis bei 0,5 % der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungen einschließlich schwerer und potenziell tödlicher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel.

Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit Darunavir/Ritonavir durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Darunavir/Ritonavir Behandlung.

Wenn es bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir einnehmen, Hinweise auf neue oder sich verschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Patienten mit Begleiterkrankungen

Leberfunktionsstörung Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist Darunavir Hormosan bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs von ungebundenem Darunavir in der Plasmakonzentration, sollte Darunavir bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung 6 Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen für Darunavir/Ritonavir erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Darunavir und Ritonavir ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bluter Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken (Hämarthros), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit PIs fortgesetzt oder wieder aufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet; der Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.

Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV- Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Osteonekrose Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART), kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und schwere klinische Zustände oder eine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet.

Entsprechende Beispiele sind Zytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (früher bekannt als Pneumocystis carinii). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenen durchgeführt. Die Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daher unterschätzt

7 werden und eine klinische Überwachung der Sicherheitsparameter indiziert sein. Zur vollständigen Information über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5.

Efavirenz in Kombination mit geboostertem Darunavir einmal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir kombiniert werden muss, sollte eine Dosierung von Darunavir/Ritonavir 600 mg/100 mg zweimal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Darunavir Hormosan 600 mg enthält Lactose Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose- Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Darunavir Hormosan 600 mg enthält Propylenglycol (E1520)

Darunavir Hormosan 600 mg Filmtabletten enthalten 83,33 mg Propylenglycol (E1520) in jeder Filmtablette. Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase - wie Ethanol – kann schwerwiegende Reaktionen bei Neugeborenen hervorrufen.

Darunavir Hormosan 600 mg enthält Gelborange-S-Aluminiumsalz (E110) Gelborange-S-Aluminiumsalz (E110) kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Darunavir Hormosan 600 mg enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Arzneimittel, die durch Ritonavir-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A und/oder CYP2D6 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können.

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, deren aktive Metabolite durch CYP3A gebildet werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metabolite führen, wodurch deren therapeutische Wirkung verloren gehen kann (siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhte systemische Exposition mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergeht (enge therapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3).

Die gesamte pharmakokinetische Wirkungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca. 14-fache Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Deshalb darf Darunavir nur in 8 Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmakokinetischen Verstärkung angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine klinische "Cocktail-Studie", in der eine Kombination von Arzneimitteln, die über die Cytochrome CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden, eingesetzt wurde, zeigte in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9- und CYP2C19-Aktivität und eine Hemmung der CYP2D6-Aktivität, die dem niedrig dosierten Ritonavir zugeschrieben werden kann. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2D6 (z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol) metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit und Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C9 (z. B. Warfarin) und CYP2C19 (z. B. Methadon) metabolisiert werden, kann bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit vermindert oder verkürzt werden kann.

Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur in vitro untersucht, dennoch kann die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid), bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, was deren therapeutische Wirksamkeit vermindern oder verkürzen kann.

Ritonavir hemmt die Transporter P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige Anwendung mit Substraten dieser Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen führen (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Arzneimittel, die die Darunavir/Ritonavirverfügbarkeit beeinflussen Darunavir und Ritonavir werden über CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A- Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Ritonavir erhöhen, was zu niedrigeren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führt (Beispiele sind Rifampicin, Johanniskraut, Lopinavir). Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir mit Ritonavir und anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, können die Clearance von Darunavir und Ritonavir vermindern und zu höheren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führen (Beispiele sind Indinavir, Azol-Antimykotika wie Clotrimazol). Diese Interaktionen sind in der nachfolgenden Tabelle beschrieben.

Wechselwirkungstabelle Wechselwirkungen zwischen Darunavir/Ritonavir und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet. Die Richtung des Pfeils für jeden pharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90% Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts, wobei (↔) innerhalb, (↓) unter oder (↑) über dem 80-125%-Wert bedeutet (nicht untersucht als ND).

Mehrere der Interaktionsstudien (die mit # in der nachfolgenden Tabelle markiert sind) wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung) durchgeführt. Die Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheit kann angezeigt sein.

Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht vollständig, weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit Darunavir Hormosan angewendet wird, konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen, potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN

9 Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer entsprechend dem Änderung des geometrischen gleichzeitigen Verabreichung Behandlungsgebiet Mittels (%) HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren Dolutegravir Dolutegravir AUC ↓ 22 % Die gleichzeitige Anwendung von Dolutegravir C24 h 38 % Darunavir zusammen mit niedrig Dolutegravir Cmax ↓ 11 % dosiertem Ritonavir und Dolutegravir Darunavir ↔* ist ohne Dosisanpassungen möglich. * Bei Kreuzstudien-Vergleichen mit historischen pharmakokinetischen Daten Raltegravir Einige klinische Studien deuten Derzeit scheint der Effekt von darauf hin, dass Raltegravir eine Raltegravir auf die Darunavir- mäßige Verringerung der Darunavir- Plasmakonzentrationen klinisch nicht Plasmakonzentrationen hervorrufen relevant zu sein. Die gleichzeitige kann. Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir mit Raltegravir ist ohne Dosisanpassungen möglich.

Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NRTIs) Didanosin Didanosin AUC ↓ 9 % Darunavir zusammen mit niedrig 400 mg einmal täglich Didanosin Cmin ND dosiertem Ritonavir und Didanosin ist Didanosin Cmax ↓ 16 % ohne Dosisanpassung möglich. Darunavir AUC ↔ Darunavir Cmin ↔ Didanosin ist auf leeren Magen Darunavir Cmax ↔ einzunehmen, demnach sollte es 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme von Darunavir /Ritonavir mit Essen eingenommen werden. Tenofovirdisoproxil Tenofovir AUC ↑ 22 % Wird Tenofovirdisoproxil mit 245 mg einmal täglich ‡ Tenofovir Cmin ↑ 37 % Darunavir bei gleichzeitiger Tenofovir Cmax ↑ 24 % Anwendung von niedrig dosiertem #Darunavir AUC ↑ 21 % Ritonavir kombiniert, so ist ggf. eine #Darunavir Cmin ↑ 24 % Überwachung der Nierenfunktion #Darunavir Cmax ↑ 16 % angezeigt, insbesondere bei Patienten (↑ Tenofovir durch den Effekt des mit zugrunde liegenden MDR1-Transports in den Nierenerkrankungen oder Nierentubuli) systemischen Erkrankungen sowie bei Einnahme nephrotoxischer Substanzen.

Emtricitabin/Tenofoviralafen Tenofoviralafenamid ↔ Die empfohlene Dosis amid Tenofovir ↑ Emtricitabin/Tenofoviralafenamid beträgt 200/10 mg einmal täglich, wenn Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet wird. Abacavir Nicht untersucht. Aufgrund der Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin unterschiedlichen Eliminationswege Darunavir und niedrig dosiertem Lamivudin der anderen NRTIs (Zidovudin, Ritonavir mit diesen NRTIs ist ohne Stavudin Emtricitabin, Stavudin und Dosisanpassungen möglich Zidovudin Lamivudin), welche primär über die Nieren ausgeschieden werden, sowie von Abacavir, dessen Metabolisierung nicht durch CYP450 vermittelt wird, sind keine Wechselwirkungen dieser Arzneimittel mit Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir zu erwarten. 10 Nicht-Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTIs) Efavirenz Efavirenz AUC ↑ 21 % Bei einer Kombination von 600 mg einmal täglich Efavirenz Cmin ↑ 17 % Efavirenz und Darunavir mit Efavirenz Cmax ↑ 15 % niedrig dosiertem Ritonavir ist #Darunavir AUC ↓ 13 % ggf. eine klinische #Darunavir Cmin ↓ 31 % Überwachung im Hinblick auf #Darunavir Cmax ↓ 15 % eine mit der erhöhten (↑ Efavirenz durch CYP3A- Verfügbarkeit von Efavirenz Inhibition) einhergehende ZNS-Toxizität (↓ Darunavir durch CYP3A- angezeigt. Induktion) Efavirenz in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir/Ritonavir kombiniert werden muss, sollte Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Etravirin Etravirin AUC ↓ 37 % Darunavir kann zusammen mit 100 mg zweimal täglich Etravirin Cmin ↓ 49 % niedrig dosiertem Ritonavir und Etravirin Cmax ↓ 32 % Etravirin 200 mg zweimal Darunavir AUC ↑ 15 % täglich ohne Dosis-Anpassung Darunavir Cmin ↔ angewendet werden. Darunavir Cmax ↔

Nevirapin Nevirapin AUC ↑ 27 % Die gleichzeitige Anwendung 200 mg zweimal täglich Nevirapin Cmin ↑ 47 % von Darunavir und niedrig Nevirapin Cmax ↑ 18 % dosiertem Ritonavir mit #Darunavir: Die Konzentrationen Nevirapin ist ohne waren konsistent zu historischen Dosisanpassungen möglich. Daten. (↑ Nevirapin durch CYP3A- Inhibition) Rilpivirin Rilpivirin AUC ↑ 130 % Die gleichzeitige Anwendung 150 mg einmal täglich Rilpivirin Cmin ↑ 178 % von Rilpivirin Cmax ↑ 79 % Darunavir und niedrig dosiertem Darunavir AUC ↔ Ritonavir mit Rilpivirin ist ohne Darunavir Cmin ↓ 11 % Dosisanpassungen möglich. Darunavir Cmax ↔

11 HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - ohne gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir † Atazanavir Atazanavir AUC ↔ Die gleichzeitige Anwendung 300 mg einmal täglich Atazanavir Cmin ↑ 52 % von Darunavir und niedrig Atazanavir Cmax ↓ 11 % dosiertem Ritonavir mit #Darunavir AUC ↔ Atazanavir ist ohne #Darunavir Cmin ↔ Dosisanpassungen möglich. #Darunavir Cmax ↔

Atazanavir: Vergleich von Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg einmal täglich mit Atazanavir 300 mg einmal täglich in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich in Kombination mit Atazanavir 300 mg einmal täglich Indinavir Indinavir AUC ↑ 23 % Bei kombinierter Anwendung 800 mg zweimal täglich Indinavir Cmin ↑ 125 % von Darunavir zusammen mit Indinavir Cmax ↔ niedrig dosiertem Ritonavir ist #Darunavir AUC ↑ 24 % bei Unverträglichkeit #Darunavir Cmin ↑ 44 % gegebenenfalls eine #Darunavir Cmax ↑ 11 % Dosisanpassung von Indinavir von 800 mg zweimal täglich auf Indinavir: Vergleich von 600 mg zweimal täglich Indinavir/Ritonavir 800/100 mg gerechtfertigt. zweimal täglich mit Indinavir/Darunavir/Ritonavir 800/400/100 mg zweimal täglich Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Indinavir 800 mg zweimal täglich Saquinavir #Darunavir AUC ↓ 26 % Eine kombinierte Anwendung 1.000 mg zweimal täglich #Darunavir Cmin ↓ 42 % von Darunavir zusammen mit #Darunavir Cmax ↓ 17 % niedrig dosiertem Ritonavir und Saquinavir AUC ↓ 6 % Saquinavir wird nicht Saquinavir Cmin ↓ 18 % empfohlen. Saquinavir Cmax ↓ 6 %

Saquinavir: Vergleich von Saquinavir/Ritonavir 1.000/100 mg zweimal täglich mit Saquinavir/Darunavir/Ritonavir 1.000/400/100 mg zweimal täglich Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Saquinavir 1.000 mg zweimal täglich

12 HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir † Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg Lopinavir AUC ↑ 9 % Aufgrund der Abnahme der zweimal täglich Lopinavir Cmin ↑ 23 % Darunavir-Verfügbarkeit (AUC) Lopinavir Cmax ↓ 2 % um Darunavir AUC ↓ 38 %‡ 40% wurden entsprechende Darunavir Cmin ↓ 51 %‡ Dosierungsempfehlungen für Darunavir Cmax ↓ 21 %‡ die Kombination nicht Lopinavir/Ritonavir 533/133,3 mg Lopinavir AUC ↔ entwickelt. Daher ist die zweimal täglich Lopinavir Cmin ↑ 13 % gemeinsame Anwendung von Lopinavir Cmax ↑ 11 % Darunavir zusammen mit Darunavir AUC ↓ 41 % niedrig dosiertem Ritonavir und Darunavir Cmin ↓ 55 % dem Kombinationspräparat Darunavir Cmax ↓ 21 % Lopinavir/Ritonavir ‡ auf Basis nicht Dosis-angepasster kontraindiziert (siehe Abschnitt Werte 4.3). CCR5-ANTAGONISTEN Maraviroc Maraviroc AUC ↑ 305 % Die Dosierung von Maraviroc 150 mg zweimal täglich Maraviroc Cmin ND sollte 150 mg zweimal täglich Maraviroc Cmax ↑ 129 % betragen, bei gleichzeitiger Die Anwendung mit Darunavir Darunavir/Ritonavir-Konzentrationen zusammen mit niedrig waren konsistent zu historischen dosiertem Ritonavir. Daten. α1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST Alfuzosin Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung Überlegungen ist zu erwarten, dass von Darunavir die Plasmakonzentrationen Darunavir zusammen mit von Alfuzosin erhöht. (CYP3A- niedrig dosiertem Ritonavir und Inhibition) Alfuzosin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). ANÄSTHETIKUM Alfentanil Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung Der Metabolismus von Alfentanil mit wird durch CYP3A vermittelt und Darunavir zusammen mit kann daher durch Darunavir niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit niedrig dosiertem kann eine Verringerung der Ritonavir inhibiert werden. Alfentanil-Dosis notwendig sein, und es ist eine Überwachung hinsichtlich der Risiken für eine verlängerte oder verzögerte Atemdepression notwendig.

13 ANTIANGINALE /ANTIARRHYTHMIKA Disopyramid Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung Flecainid Es ist zu erwarten, dass Darunavir die dieser Antiarrhythmika mit systemisches Lidocain Plasmakonzentrationen dieser Darunavir zusammen mit Mexiletin Antiarrhythmika erhöht. niedrig dosiertem Ritonavir ist Propafenon (CYP3A und/oder CYP2D6- Vorsicht geboten und eine Inhibition) Überwachung der therapeutischen Konzentrationen, falls möglich, Amiodaron wird empfohlen. Bepridil Dronedaron Die gleichzeitige Anwendung Ivabradin von Amiodaron, Bepridil, Chinidin Dronedaron, Ivabradin, Chinidin Ranolazin oder Ranolazin mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Digoxin Digoxin AUC ↑ 61 % Auf Grund der engen 0,4 mg Einzeldosis Digoxin Cmin ND therapeutischen Breite von Digoxin Cmax ↑ 29 % Digoxin empfiehlt sich, bei mit (↑ Digoxin durch eine vermutliche Darunavir/Ritonavir P-gp-Inhibition) behandelten Patienten zunächst die geringstmögliche Dosis von Digoxin zu verordnen. Die Dosis von Digoxin ist sorgfältig zu titrieren, um die gewünschte klinische Wirkung bei gleichzeitiger Beurteilung des klinischen Allgemeinzustands des Patienten zu erzielen. ANTIBIOTIKA Clarithromycin Clarithromycin AUC ↑ 57 % Im Falle einer Kombination von 500 mg zweimal täglichClarithromycin Cmin ↑ 174 % Clarithromycin mit Darunavir Clarithromycin Cmax ↑ 26 % bei gleichzeitiger Anwendung #Darunavir AUC ↓ 13 % von niedrig dosiertem Ritonavir #Darunavir Cmin ↑ 1 % ist Vorsicht geboten. #Darunavir Cmax ↓ 17 % 14-OH-Clarithromycin- Siehe Fachinformation von Konzentrationen waren in Clarithromycin für Kombination mit Darunavir/Ritonavir Dosierungsempfehlungen bei nicht nachweisbar. Patienten mit (↑ Clarithromycin durch CYP3A- Nierenfunktionsstörung. Inhibition und mögliche P-gp- Inhibition) ANTIKOAGULANZIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER Apixaban Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung Rivaroxaban Die gleichzeitige Anwendung von von geboostertem Darunavir mit geboostertem Darunavir mit diesen direkten oralen Antikoagulanzien kann die Antikoagulanzien (DOAK), die Konzentrationen der durch CYP3A4 metabolisiert Antikoagulanzien erhöhen. und durch P-gp transportiert (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) werden, wird nicht empfohlen, da dies zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann.

14 Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat (150 mg): Darunavir/Ritonavir: Edoxaban Darunavir/Ritonavir 800/100 mg Wenn ein DOAK, das durch P-gp Einzeldosis: transportiert aber nicht durch Dabigatran AUC ↑ 72% CYP3A4 metabolisiert wird Dabigatran Cmax ↑ 64% (einschließlich Dabigatranetexilat und Edoxaban), gleichzeitig mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg Darunavir/Ritonavir angewendet einmal täglich: wird, soll eine klinische Dabigatran AUC ↑ 18% Überwachung und/oder eine Dabigatran Cmax ↑ 22% Dosisreduktion des DOAK in Betracht gezogen werden.

Ticagrelor Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von Überlegungen kann die gleichzeitige geboostertem Darunavir mit Anwendung von geboostertem Ticagrelor ist kontraindiziert Darunavir mit Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.3). die Konzentrationen von Ticagrelor erhöhen (CYP3A- und/oder P-gp- Inhibition).

Clopidogrel Nicht untersucht. Die gleichzeitige Die gleichzeitige Anwendung von Anwendung von Clopidogrel mit Clopidogrel mit geboostertem geboostertem Darunavir kann die Darunavir wird nicht empfohlen. Plasmakonzentration der aktiven Es wird die Anwendung von Metabolite von Clopidogrel vermindern, anderen was zu einer Abnahme der Thrombozytenaggregationshemme gerinnungshemmenden Wirkung von rn empfohlen, die nicht von einer Clopidogrel führen kann. CYP-Inhibition oder -Induktion betroffen sind (z. B. Prasugrel).

Warfarin Nicht untersucht. Die Konzentration Im Falle einer Kombination von von Warfarin kann bei gleichzeitiger Warfarin mit Darunavir bei Anwendung von Darunavir gleichzeitiger Anwendung von zusammen mit niedrig dosiertem niedrig dosiertem Ritonavir Ritonavir beeinflusst werden. wird eine Überwachung der INR-Werte (international normalized ratio) empfohlen. ANTIKONVULSIVA Phenobarbital Nicht untersucht. Darunavir mit gleichzeitiger Phenytoin Es ist zu erwarten, dass Phenobarbital Anwendung von niedrig und Phenytoin die dosiertem Ritonavir sollte nicht Plasmakonzentrationen von mit diesen Arzneimitteln Darunavir und seiner kombiniert werden. pharmakokinetischen Verstärker senken. (Induktion der CYP450-Enzyme)

15 Carbamazepin Carbamazepin AUC ↑ 45 % Für Darunavir/Ritonavir wird 200 mg zweimal täglich Carbamazepin Cmin ↑ 54 % keine Dosisanpassung Carbamazepin Cmax ↑ 43 % empfohlen. Wenn die Darunavir AUC ↔ Notwendigkeit besteht, Darunavir Cmin ↓ 15 % Darunavir/Ritonavir und Darunavir Cmax ↔ Carbamazepin zu kombinieren, sollten die Patienten auf potentielle Carbamazepin- bezogene Nebenwirkungen hin überwacht werden. Die Carbamazepin-Konzentrationen sollten überwacht und die Dosis auf ein adäquates Ansprechen hin titriert werden. Basierend auf den Untersuchungsergebnissen kann es erforderlich sein, die Carbamazepin-Dosis in Anwesenheit von Darunavir/Ritonavir um 25 % bis 50 % zu reduzieren.

Clonazepam Nicht untersucht. Die gleichzeitige Bei gleichzeitiger Anwendung Anwendung von geboostertem von Clonazepam mit Darunavir mit Clonazepam kann die geboostertem Darunavir wird Konzentrationen von Clonazepam eine klinische Überwachung erhöhen. (CYP3A-Inhibition) empfohlen.

16 ANTIDEPRESSIVA Paroxetin Paroxetin AUC ↓ 39 % Die empfohlene 20 mg einmal täglich Paroxetin Cmin ↓ 37 % Vorgehensweise Paroxetin Cmax ↓ 36 % bei gleichzeitiger Anwendung #Darunavir AUC ↔ dieser Antidepressiva mit #Darunavir Cmin ↔ Darunavir zusammen mit #Darunavir Cmax ↔ niedrig dosiertem Ritonavir ist eine Dosistitration des Sertralin Sertralin AUC ↓ 49 % Antidepressivums, basierend auf 50 mg einmal täglich Sertralin Cmin ↓ 49 % der klinischen Auswertung des Sertralin Cmax ↓ 44 % Ansprechens auf das #Darunavir AUC ↔ Antidepressivum. Außerdem #Darunavir Cmin ↓ 6 % sollte bei Patienten, die stabil #Darunavir Cmax ↔ auf eines dieser Antidepressiva eingestellt sind und die eine Behandlung mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir beginnen, das Ansprechen auf das Antidepressivum überwacht werden.

Amitriptylin Die gleichzeitige Anwendung von Bei gleichzeitiger Anwendung Desipramin Darunavir zusammen mit niedrig dieser Antidepressiva mit Imipramin dosiertem Ritonavir und diesen Darunavir zusammen mit Nortriptylin Antidepressiva kann die niedrig dosiertem Ritonavir Trazodon Konzentrationen der Antidepressiva wird eine klinische erhöhen. Überwachung empfohlen, und (CYP2D6- und/oder CYP3A- es kann eine Dosisanpassung Inhibition) des Antidepressivums notwendig sein. ANTIEMETIKA Domperidon Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert. ANTIMYKOTIKA Voriconazol Nicht untersucht. Voriconazol sollte nicht Ritonavir kann die gleichzeitig mit Darunavir und Plasmakonzentration von niedrig dosiertem Ritonavir Voriconazol vermindern. angewendet werden, es sei denn, (Induktion der CYP450-Enzyme) die Abschätzung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol.

17 Fluconazol Nicht untersucht. Darunavir kann die Vorsicht ist geboten und eine Isavuconazol Plasmakonzentrationen dieser klinische Überwachung wird Itraconazol Antimykotika erhöhen und empfohlen. Posaconazol Posaconazol, Isavuconazol, Ist eine gleichzeitige Itraconazol oder Fluconazol können Anwendung erforderlich, so die Konzentrationen von Darunavir sollte die Tagesdosis von erhöhen. Itraconazol nicht über 200 mg (CYP3A-und/oder P-gp-Inhibition) liegen.

Clotrimazol Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger systemischer Anwendung von Clotrimazol und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir können sich die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Clotrimazol erhöhen. Darunavir AUC24h ↑ 33% (basierend auf dem populationspharmakokinetischen Modell) GICHTTHERAPEUTIKA Colchicin Nicht untersucht. Bei Patienten mit normaler Bei gleichzeitiger Anwendung von Nieren- Colchicin und Darunavir mit niedrig oder Leberfunktion wird eine dosiertem Ritonavir kann die Reduktion der Colchicindosis Exposition von Colchicin ansteigen oder eine Unterbrechung der (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition). Behandlung mit Colchicin empfohlen, wenn eine Behandlung mit Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir notwendig ist. Für Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist Colchicin und Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). ANTIMALARIAMITTEL Artemether/Lumefantrin Artemether AUC ↓ 16 % Darunavir und 80/480 mg, Artemether Cmin ↔ Artemether/Lumefantrin können 6 Dosen in der Stunde 0, 8, 24, Artemether Cmax ↓ 18 % ohne Dosisanpassung 36, 48 und 60 Dihydroartemisinin AUC ↓ 18 % gleichzeitig angewendet Dihydroartemisinin Cmin ↔ werden; allerdings sollte wegen Dihydroartemisinin Cmax ↓ 18 % des Anstiegs der Exposition von Lumefantrin AUC ↑ 175 % Lumefantrin die Kombination Lumefantrin Cmin ↑ 126 % mit Vorsicht angewendet Lumefantrin Cmax ↑ 65 % werden. Darunavir AUC ↔ Darunavir Cmin ↓ 13 % Darunavir Cmax ↔

18 TUBERKULOSTATIKA Rifampicin Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung Rifapentin Rifapentin und Rifampicin sind von starke CYP3A-Induktoren und Rifapentin und Darunavir in vermindern die Konzentrationen Kombination mit niedrig anderer Proteaseinhibitoren erheblich. dosiertem Ritonavir wird nicht Dies kann virologisches Versagen empfohlen. und Resistenzentwicklung zur Folge haben. (CYP450-Enzyminduktion). Die gleichzeitige Anwendung Beim Versuch, der verminderten von Rifampicin und Darunavir Exposition durch eine Erhöhung der in Kombination mit niedrig Dosierung anderer dosiertem Ritonavir ist Proteaseinhibitoren in Kombination kontraindiziert (siehe Abschnitt mit niedrig dosiertem Ritonavir zu 4.3). begegnen, wurden mit Rifampicin sehr häufig unerwünschte Wirkungen an der Leber beobachtet.

Rifabutin Rifabutin AUC** ↑ 55 % Eine Reduktion der 150 mg einmal jeden zweiten Tag Rifabutin Cmin** ↑ ND Rifabutindosis um 75 % der Rifabutin Cmax** ↔ normalen Dosis von Darunavir AUC ↑ 53 % 300 mg/Tag (d. h. Rifabutin Darunavir Cmin ↑ 68 % 150 mg einmal jeden zweiten Darunavir Cmax ↑ 39 % Tag) und ein verstärktes ** Summe der aktiven Fraktionen Monitoring hinsichtlich von Rifabutin (Ausgangsarzneistoff + Rifabutin-bedingter 25-O-Desacetyl-Metabolit) Nebenwirkungen ist bei Patienten, die eine Kombination Die Interaktionsstudie zeigte eine mit Darunavir zusammen mit vergleichbare systemische Rifabutin- Ritonavir erhalten, angezeigt. Verfügbarkeit bei einer Behandlung Im Falle von mit 300 mg einmal täglich allein und Sicherheitsbedenken, sollte eine mit 150 mg einmal jeden zweiten Tag weitere Verlängerung des in Kombination mit Dosierungsintervalls von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg Rifabutin und/oder eine zweimal täglich), bei einem ca. Überwachung der Rifabutin- 10-fachen Anstieg der Verfügbarkeit Spiegel in Betracht gezogen des aktiven Metaboliten werden. 25-O-Desacetylrifabutin. Offizielle Empfehlungen Weiterhin war die AUC der Summe bezüglich einer angemessenen der aktiven Fraktion von Rifabutin Behandlung von Tuberkulose (Ausgangsarzneistoff + bei HIV-infizierten Patienten 25-O-Desacetyl-Metabolit) um das sollten berücksichtigt werden. 1,6-fache erhöht, während die Cmax Basierend auf dem vergleichbar blieb. Daten zum Sicherheitsprofil von Vergleich mit einer 150 mg einmal Darunavir/Ritonavir rechtfertigt täglichen Vergleichsdosierung fehlen. der Anstieg der Darunavir- Verfügbarkeit in Gegenwart von (Rifabutin ist ein Induktor und Rifabutin keine Dosisanpassung Substrat von CYP3A.) Bei von Darunavir/Ritonavir. gleichzeitiger Anwendung von Diese Dosisreduktion um 75% Darunavir, das gemeinsam mit ist auch anwendbar, wenn 100 mg Ritonavir angewendet wurde Patienten andere Dosierungen und Rifabutin (150 mg einmal jeden als 300 mg/Tag Rifabutin zweiten Tag) wurde ein Anstieg der erhalten (basierend auf systemischen Exposition von pharmakokinetischen Darunavir beobachtet. Modellierungen).

19 ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL Dasatinib Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung Nilotinib Es ist zu erwarten, dass Darunavir die mit Vinblastin Plasmakonzentrationen dieser Darunavir zusammen mit Vincristin antineoplastischen Arzneimittel niedrig dosiertem Ritonavir erhöht. (CYP3A-Inhibition) könnten sich die Konzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen, was zu möglicherweise vermehrten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln führt. Die Kombination von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir mit einem dieser antineoplastischen Everolimus Arzneimittel sollte mit Vorsicht Irinotecan erfolgen.

Eine gleichzeitige Anwendung von Everolimus oder Irinotecan und Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen. ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA Quetiapin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Die gleichzeitige Anwendung dass Darunavir die von Darunavir zusammen mit Plasmakonzentrationen dieser niedrig dosiertem Ritonavir und Antipsychotika erhöht Quetiapin ist kontraindiziert, da (CYP3A-Inhibition). sie die Quetiapin-bedingte Toxizität erhöhen kann. Erhöhte Quetiapin-Konzentrationen können zum Koma führen (siehe Abschnitt 4.3). Perphenazin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Bei gleichzeitiger Anwendung Risperidon dass Darunavir die mit Darunavir zusammen mit Thioridazin Plasmakonzentrationen dieser niedrig dosiertem Ritonavir Antipsychotika erhöht. kann eine Dosisreduktion dieser (CYP3A-, CYP2D6- und/oder P-gp- Arzneimittel erforderlich sein. Inhibition)

Lurasidon Die gleichzeitige Anwendung Pimozid von Lurasidon, Pimozid oder Sertindol Sertindol und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). BETABLOCKER Carvedilol Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Bei gleichzeitiger Anwendung Metoprolol dass Darunavir die von Darunavir mit Betablockern Timolol Plasmakonzentrationen dieser wird eine klinische Betablocker erhöht. Überwachung empfohlen. Eine (CYP2D6-Inhibition) Dosisreduktion des Betablockers sollte in Betracht gezogen werden.

20 CALCIUMKANALBLOCKER Amlodipin Nicht untersucht. Bei Anwendung Bei gleichzeitiger Anwendung Diltiazem von Darunavir zusammen mit niedrig von diesen Arzneimitteln und Felodipin dosiertem Ritonavir ist mit einem Darunavir mit niedrig dosiertem Nicardipin Anstieg der Plasmakonzentrationen Ritonavir wird eine klinische Nifedipin der Calciumkanalblocker zu rechnen. Überwachung der Verapamil (CYP3A- und/oder CYP2D6- therapeutischen Wirkungen und Inhibition) Nebenwirkungen empfohlen. CORTICOSTEROIDE In erster Linie durch CYP3A Fluticason: In einer klinischen Studie, Die gleichzeitige Gabe von metabolisierte Corticosteroide in der Ritonavir 100 mg Kapseln Darunavir mit niedrig dosiertem (einschließlich Betamethason, zweimal täglich gleichzeitig mit 50 µg Ritonavir und Corticosteroiden Budesonid, Fluticason, Fluticasonpropionat intranasal viermal (alle Arten der Anwendung), die Mometason, Prednison, täglich über 7 Tage an gesunden durch CYP3A metabolisiert Triamcinolon) Studienteilnehmern angewendet werden, wurde, stiegen die kann das Risiko systemischer Fluticasonpropionat-Plasmaspiegel Corticosteroidwirkungen wie signifikant an, während die endogenen Morbus Cushing und adrenaler Kortisol-Spiegel um etwa 86% Suppression erhöhen. absanken (90%-Konfidenzintervall 82 bis 89%). Stärkere Wirkungen sind Die gleichzeitige Verabreichung nach Inhalation von Fluticason zu mit CYP3A-metabolisierten erwarten. Systemische corticosteroide Corticosteroiden wird nicht Wirkungen einschließlich Morbus empfohlen, es sei denn, der Cushing und Suppression der potenzielle Nutzen für den Nebennierenfunktion sind bei Patienten überwiegt das Risiko; Patienten berichtet worden, die in diesem Fall sollten die Ritonavir zusammen mit inhalativ Patienten im Hinblick oder intranasal angewendetem auf systemische Fluticason erhalten hatten. Die Corticosteroidwirkungen Wirkungen einer hohen systemischen überwacht werden. Fluticason-Verfügbarkeit auf die Ritonavir-Plasmaspiegel sind bisher Alternative Corticosteroide, die nicht bekannt. weniger stark vom CYP3A- Metabolismus abhängen, z.B. Andere Corticosteroide: Beclometason sollten Wechselwirkungen nicht untersucht. insbesondere für eine langfristige Die Plasmakonzentration dieser Anwendung in Erwägung Arzneimittel kann erhöht werden, gezogen werden. wenn sie zusammen mit Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir verabreicht werden, was zu einer reduzierten Cortisolkonzentration im Serum führt. Dexamethason Nicht untersucht. Systemisches Dexamethason (systemisch) Dexamethason kann die sollte Plasmakonzentrationen von bei gleichzeitiger Anwendung Darunavir verringern. mit Darunavir in Kombination (CYP3A-Induktion) mit niedrig dosiertem Ritonavir mit Vorsicht angewendet werden

21 ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Bosentan Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Die Verträglichkeit von Anwendung von Bosentan und Bosentan sollte bei Patienten Darunavir mit niedrig dosiertem überwacht werden, die Ritonavir kann die gleichzeitig Darunavir mit Plasmakonzentration von Bosentan niedrig dosiertem Ritonavir ansteigen. anwenden.

Es wird erwartet, dass Bosentan die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder seiner pharmakokinetischen Verstärker vermindert (CYP3A-Induktion). DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL NS3-4A-Proteaseinhibitoren Elbasvir/Grazoprevir Darunavir kann zusammen mit Die gleichzeitige Anwendung niedrig dosiertem Ritonavir die von Exposition von Grazoprevir erhöhen. Darunavir und niedrig dosiertem (CYP3A- und OATP1B-Inhibition) Ritonavir mit Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Glecaprevir/Pibrentasvir Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung Überlegungen ist zu erwarten, dass von geboostertem Darunavir mit geboostertes Darunavir die Glecaprevir/Pibrentasvir wird Exposition von Glecaprevir und nicht empfohlen. Pibrentasvir erhöht. (P-gp-, BCRP- und/oder OATP1B1/3-Inhibition) PFLANZLICHE PRODUKTE Johanniskraut Nicht untersucht. Darunavir zusammen mit (Hypericum perforatum) Es wird angenommen, dass niedrig Johanniskraut die dosiertem Ritonavir darf nicht Plasmakonzentrationen von mit Präparaten kombiniert Darunavir und Ritonavir vermindert. werden, die Johanniskraut (CYP450-Induktion) (Hypericum perforatum) enthalten (siehe Abschnitt 4.3). Wenn ein Patient bereits Johanniskraut anwendet, ist das Johanniskraut abzusetzen und wenn möglich die Viruslast zu überprüfen. Die Darunavir- (und auch Ritonavir-) Verfügbarkeit kann mit dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Der induzierende Effekt kann noch für mindestens 2 Wochen nach Therapieende von Johanniskraut anhalten.

22 HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER Lovastatin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Erhöhte Plasmakonzentrationen Simvastatin dass sich die Plasmakonzentrationen von von Lovastatin und Simvastatin bei Lovastatin oder Simvastatin gleichzeitiger Anwendung von können zu einer Myopathie, Darunavir zusammen mit niedrig einschließlich Rhabdomyolyse dosiertem Ritonavir deutlich erhöhen. führen. Die gleichzeitige (CYP3A-Inhibition) Anwendung von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir und Lovastatin bzw. Simvastatin ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin Atorvastatin AUC ↑ 3 – 4-fach Soll Atorvastatin gleichzeitig 10 mg einmal täglich Atorvastatin Cmin ↑ ≈ 5,5 –10-fach mit Darunavir mit niedrig Atorvastatin Cmax ↑ ≈ 2-fach dosiertem Ritonavir angewendet # Darunavir/Ritonavir werden, empfiehlt sich für Atorvastatin eine Anfangsdosis von 10 mg einmal täglich. In Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen des Patienten kann die Atorvastatin-Dosis dann allmählich erhöht werden. Pravastatin Pravastatin AUC ↑ 81 %* Ist eine gleichzeitige 40 mg Einzeldosis Pravastatin Cmin ND Anwendung Pravastatin Cmax ↑ 63 % von Pravastatin und Darunavir *eine bis zu 5-fache Erhöhung wurde mit niedrig dosiertem Ritonavir bei einer kleineren Untergruppe der erforderlich, so wird empfohlen, Studienteilnehmer beobachtet mit der geringstmöglichen Dosis von Pravastatin zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. Rosuvastatin Rosuvastatin AUC ↑ 48 %* Ist eine gleichzeitige 10 mg einmal täglich Rosuvastatin Cmax ↑ 144 %* Anwendung * basierend auf publizierten Daten von Rosuvastatin und Darunavir mit Darunavir/Ritonavir mit niedrig dosiertem Ritonavir erforderlich, so wird empfohlen, mit der geringstmöglichen Dosis von Rosuvastatin zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. ANDERE LIPID-MODIFIZIERENDE ARZNEIMITTEL Lomitapid Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung Überlegungen ist zu erwarten, dass ist kontraindiziert (siehe geboostertes Darunavir bei Abschnitt 4.3). gleichzeitiger Anwendung die Exposition von Lomitapid erhöht. (CYP3A-Inhibition) H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Ranitidin #Darunavir AUC ↔ Darunavir kann mit niedrig 150 mg zweimal täglich #Darunavir Cmin ↔ dosiertem Ritonavir gleichzeitig #Darunavir Cmax ↔ mit H2-Rezeptor-Antagonisten ohne Dosisanpassungen angewendet werden.

23 IMMUNSUPPRESSIVA Ciclosporin Nicht untersucht. Die Verfügbarkeit Bei einer gleichzeitigen Sirolimus dieser Immunsuppressiva erhöht sich Anwendung muss der Tacrolimus bei gleichzeitiger Anwendung von Plasmaspiegel des jeweiligen Darunavir mit niedrig dosiertem Immunsuppressivums Ritonavir. überwacht werden. (CYP3A-Inhibition) Everolimus Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus und Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen. INHALATIVE BETA-AGONISTEN Salmeterol Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Die gleichzeitige Anwendung Anwendung von Salmeterol und von Darunavir mit niedrig dosiertem Salmeterol und Darunavir mit Ritonavir kann die niedrig dosiertem Ritonavir Plasmakonzentration von Salmeterol wird nicht empfohlen. Die ansteigen. Kombination kann zu einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen mit Salmeterol, einschließlich QT- Verlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie führen. NARKOTIKA / BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT Methadon R(-) Methadon AUC ↓ 16 % Es ist keine Dosisanpassung von individuelle Dosisanpassung von R(-) Methadon Cmin ↓ 15 % Methadon erforderlich, wenn 55 mg bis 150 mg einmal täglich R(-) Methadon Cmax ↓ 24 % eine gemeinsame Gabe mit Darunavir /Ritonavir begonnen wird. Aufgrund der Induktion des Metabolismus durch Ritonavir kann bei gemeinsamer Anwendung über einen längeren Zeitraum trotzdem eine höhere Methadondosis notwendig sein. Da bei einigen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann, wird bei der Erhaltungstherapie eine klinische Überwachung empfohlen Buprenorphin/Naloxon Buprenorphin AUC ↓ 11 % Die klinische Relevanz der 8/2 mg – 16/4 mg einmal täglich Buprenorphin Cmin ↔ Erhöhung der Buprenorphin Cmax ↓ 8 % pharmakokinetischen Parameter Norbuprenorphin AUC ↑ 46 % bei Norbuprenorphin wurde Norbuprenorphin Cmin ↑ 71 % bisher nicht nachgewiesen. Eine Norbuprenorphin Cmax ↑ 36 % Dosisanpassung für Naloxon AUC ↔ Buprenorphin bei gleichzeitiger Naloxon Cmin ND Anwendung von Darunavir Naloxon Cmax ↔ /Rito- navir dürfte nicht erforderlich sein, es wird jedoch eine sorgfältige klinische Beobachtung auf Zeichen einer Opiattoxizität empfohlen.

24 Fentanyl Basierend auf theoretischen Bei der Anwendung von Oxycodon Überlegungen kann geboostertes geboostertem Darunavir mit Tramadol Darunavir die Plasmakonzentrationen diesen Analgetika wird eine dieser Analgetika erhöhen. klinische Überwachung (CYP2D6- und/oder CYP3A- empfohlen. Inhibition) ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA Drospirenon Nicht untersucht mit Bei gleichzeitiger Anwendung Ethinylestradiol Darunavir/Ritonavir. von Darunavir mit einem (3 mg/0,02 mg einmal Drospirenon-haltigen Produkt täglich) wird aufgrund des möglichen Risikos einer Hyperkaliämie eine klinische Überwachung empfohlen. Ethinylestradiol/ Ethinylestradiol AUC ↓ 44 %ß Norethisteron Ethinylestradiol Cmin ↓ 62 %ß Bei gleichzeitiger Anwendung 35 µg/1 mg einmal täglich Ehinylestradiol Cmax ↓ 32 %ß von Norethisteron AUC ↓ 14 %ß estrogenhaltigen Kontrazeptiva Norethisteron Cmin ↓ 30 %ß und Darunavir mit niedrig Norethisteron Cmax ↔ß dosiertem Ritonavir sind ß mit Darunavir/Ritonavir alternative oder zusätzliche Methoden der Empfängnisverhütung zu empfehlen.

Patienten, die Estrogene als Hormonersatztherapie anwenden, sollten klinisch auf Anzeichen eines Estrogenmangels überwacht werden. OPIOIDANTAGONIST Naloxegol Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Naloxegol mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert. PHOSPHODIESTERASE, TYP-5-(PDE-5-) HEMMER

25 Zur Behandlung der erektilen In einer Interaktionsstudie #, ergaben Die Kombination von Avanafil Dysfunktion sich vergleichbare Sildenafil- und Avanafil Verfügbarkeiten bei einer Einzeldosis Darunavir mit niedrig dosiertem Sildenafil von 100 mg Sildenafil allein und Ritonavir ist kontraindiziert Tadalafil einer Einzeldosis von 25 mg (siehe Abschnitt 4.3). Die Vardenafil Sildenafil mit gleichzeitiger gleichzeitige Anwendung von Anwendung von Darunavir und anderen niedrig dosiertem Ritonavir. PDE-5-Hemmern zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist eine gleichzeitige Anwendung von Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir indiziert, so empfiehlt sich für Sildenafil eine Einzeldosis von höchstens 25 mg in 48 Stunden, für Vardenafil eine Einzeldosis von höchstens 2,5 mg in 72 Std. und für Tadalafil eine Einzeldosis von höchstens 10 mg in 72 Std. Zur Behandlung der pulmonalen Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Eine sichere und wirksame arteriellen Hypertonie Anwendung von Sildenafil oder Dosis Sildenafil Tadalafil zur Behandlung der von Sildenafil zur Behandlung Tadalafil pulmonalen arteriellen Hypertonie der pulmonalen arteriellen und Darunavir mit niedrig dosiertem Hypertonie zusammen mit Ritonavir kann die Darunavir und niedrig dosiertem Plasmakonzentration von Sildenafil Ritonavir wurde nicht ermittelt. oder Tadalafil ansteigen Es gibt ein erhöhtes Potential (CYP3A-Inhibition). für sildenafilassoziierte Nebenwirkungen (einschließlich Sehstörungen, Hypotonie, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist eine gemeinsame Anwendung von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Eine gemeinsame Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen. PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN Omeprazol #Darunavir AUC ↔ Darunavir kann mit niedrig 20 mg einmal täglich #Darunavir Cmin ↔ dosiertem Ritonavir gleichzeitig #Darunavir Cmax ↔ mit Protonenpumpenhemmern ohne Dosisanpassungen angewendet werden.

26  SEDATIVA/HYPNOTIKA Buspiron Nicht untersucht. Sedativa/Hypnotika Bei gleichzeitiger Anwendung Clorazepat werden weitgehend über CYP3A von Diazepam metabolisiert. Die gemeinsame Darunavir mit diesen Estazolam Anwendung mit Darunavir/Ritonavir Sedativa/Hypnotika wird eine Flurazepam kann zu einem beträchtlichen klinische Überwachung Midazolam (parenteral) Konzentrationsanstieg dieser empfohlen, und eine Zolpidem Arzneimittel führen. Dosisreduktion der Sedativa/Hypnotika sollte in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung von parenteral verabreichtem Midazolam Wenn Darunavir mit niedrig mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen dosiertem Ritonavir kann zu einem mit parenteral verabreichtem beträchtlichen Konzentrationsanstieg Midazolam angewendet wird, dieses Benzodiazepins führen. Daten soll zur gleichzeitigen Anwendung von dies in einer parenteralem Midazolam und anderen intensivmedizinischen Proteaseinhibitoren weisen auf einen oder vergleichbaren möglichen drei- bis vierfachen Einrichtung, die eine lückenlose Anstieg der Midazolam- klinische Plasmaspiegel hin. Überwachung und adäquate medizinische Betreuung im Falle von Atemdepression und/oder überlanger Sedierung sicherstellt, erfolgen. Eine Dosisanpassung für Midazolam muss erwogen werden,insbesondere wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und Midazolam (oral) Triazolam oder oralem Triazolam Midazolam ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION Dapoxetin Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Dapoxetin mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert. UROLOGIKA Fesoterodin Nicht untersucht. Mit Vorsicht anwenden. Es ist Solifenacin auf Nebenwirkungen von Fesoterodin oder Solifenacin zu achten; eine Dosisreduktion von Fesoterodin oder Solifenacin kann notwendig sein. # Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung). † Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Darunavir mit 100 mg Ritonavir und anderen HIV-PIs (z. B. (Fos)amprenavir und Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen. Entsprechend den derzeitigen Therapierichtlinien wird im Allgemeinen eine Zweifach-Therapie mit Proteaseinhibitoren nicht empfohlen. 27 ‡ Die Studie wurde mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Wenn über die Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion bei Schwangeren und somit die Reduktion des Risikos einer vertikalen HIV-Übertragung auf das Neugeborene entschieden wird, sollten grundsätzlich die tierexperimentellen Daten sowie die klinische Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt werden.

Zur Auswirkung von Darunavir auf die Schwangerschaft beim Menschen existieren keine geeigneten, hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Darunavir Hormosan sollte in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Schwangeren nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.

Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Darunavir in die Milch übergeht und bei hohen Dosierungen (1.000 mg/kg/Tag) zu einer Toxizität bei den Nachkommen führte.

Aufgrund von potenziellen Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten Frauen angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Darunavir Hormosan einnehmen.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass Frauen mit HIV nicht stillen.

Fertilität Humandaten über den Effekt von Darunavir auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die Behandlung mit Darunavir keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Darunavir in Kombination mit Ritonavir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde jedoch im Rahmen von Behandlungsschemata, die Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir enthielten, über Benommenheit berichtet; dies sollte in Bezug auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Während des klinischen Entwicklungsprogramms (N = 2.613 vorbehandelte Studienteilnehmer, die die Therapie mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich begonnen haben) trat bei 51,3 % der Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der Studienteilnehmer war 95,3 Wochen. Die am häufigsten in klinischen Studien und als Spontanberichte berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbrechen. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen, Myokardinfarkt, Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie.

In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich bei ART-naiven Studienteilnehmern ähnlich dem von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich 28 bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, die häufiger bei ART-naiven Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter Übelkeit auf. In der 192-Wochen- Analyse bei ART-naiven Studienteilnehmern mit einer mittleren Behandlungsdauer von 162,5 Wochen mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich wurden keine neuen sicherheitsrelevanten Befunde identifiziert.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung mit Darunavir/Ritonavir MedDRA-System- Häufigkeitsk Nebenwirkung Organklasse ategorie Infektionen und parasitäre Gelegentlich Herpes simplex Erkrankungen Erkrankungen des Blutes Gelegentlich Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Leukopenie und des Lymphsystems Selten Eosinophilie Erkrankungen des Gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom, (Arzneimittel-) Immunsystems Überempfindlichkeit Endokrine Erkrankungen Gelegentlich Hypothyreose, TSH-Blutspiegel erhöht Stoffwechsel- und Häufig Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie, Ernährungsstörungen Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie Gelegentlich Gicht, Anorexie, verminderter Appetit, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Hyperglykämie, Insulinresistenz, vermindertes HDL, vermehrter Appetit, Polydipsie, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht Psychiatrische Häufig Schlaflosigkeit Erkrankungen Gelegentlich Depression, Desorientiertheit, Angstzustände, Schlafstörungen, abnorme Träume, Alpträume, verminderte Libido Selten Verwirrtheitszustände, Stimmungsveränderung, Unruhe Erkrankungen des Häufig Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Schwindel Nervensystems Gelegentlich Lethargie, Parästhesie, Hypoästhesie, Dysgeusie, Aufmerksamkeitsstörung, Einschränkung der Gedächtnisleistung, Schläfrigkeit Selten Synkope, Krampfanfall, Ageusie, Störungen des Schlafrhythmus Augenerkrankungen Gelegentlich konjunktivale Hyperämie, trockenes Auge Selten Sehstörung Erkrankungen des Ohrs Gelegentlich Drehschwindel und des Labyrinths Herzerkrankungen Gelegentlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, im Elektrokardiogramm verlängertes QT-Intervall, Tachykardie Selten akuter Myokardinfarkt, Sinusbradykardie, Palpitationen Gefäßerkrankungen Gelegentlich Hypertonie, Erröten Erkrankungen der Gelegentlich Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Reizungen im Rachen Atemwege, des Brustraums Selten Rhinorrhö 29  MedDRA-System- Häufigkeitsk Nebenwirkung Organklasse ategorie und Mediastinums Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhö Gastrointestinaltrakts Häufig Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, erhöhte Amylase im Blut, Dyspepsie, aufgeblähter Bauch, Flatulenz Gelegentlich Pankreatitis, Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, aphtöse Stomatitis, Würgereiz, Mundtrockenheit, abdominelle Beschwerden, Obstipation, erhöhte Lipase, Aufstoßen, Empfindungsstörung im Mund Selten Stomatitis, Hämatemesis, Cheilitis, trockene Lippen, belegte Zunge Leber- und Häufig Alaninaminotransferase erhöht Gallenerkrankungen Gelegentlich Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Steatosis hepatis, Hepatomegalie, Transaminasen erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht Erkrankungen der Haut Häufig Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, und des papulärer, erythematöser und juckender Ausschlag), Unterhautzellgewebes Pruritus Gelegentlich Angioödem, generalisierter Hautausschlag, allergische Dermatitis, Urtikaria, Ekzem, Erythem, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Alopezie, Akne, trockene Haut, Nagelpigmentierung Selten DRESS, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Dermatitis, seborrhoische Dermatitis, Hautläsionen, Xerodermie Nicht bekannt Toxisch epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematischePustulose Skelettmuskulatur-, Gelegentlich Myalgie, Osteonekrose, Muskelspasmen, Bindegewebs- und Muskelschwäche, Arthralgie, Extremitätenschmerzen, Knochenerkrankungen Osteoporose, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut Selten muskuloskelettale Steifigkeit, Arthritis, Gelenksteifigkeit Erkrankungen der Nieren Gelegentlich akutes Nierenversagen, Nierenversagen, und Harnwege Nephrolithiasis, erhöhtes Kreatinin im Blut, Proteinurie, Bilirubinurie, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie Selten verminderte renale Kreatinin-Clearance, Kristall- Nephropathie§ Erkrankungen der Gelegentlich erektile Dysfunktion, Gynäkomastie Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Allgemeine Erkrankungen Häufig Asthenie, Ermüdung (Fatigue) und Beschwerden am Gelegentlich Pyrexie, Thoraxschmerz, peripheres Ödem, Verabreichungsort allgemeines Unwohlsein, Hitzegefühl, Reizbarkeit, Schmerz Selten Schüttelfrost, anomales Gefühl, Xerosis § Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach 30 Markteinführung mit der „Dreierregel“ berechnet.

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen Hautausschlag In klinischen Studien war der Hautausschlag meist leicht bis mäßig ausgeprägt, trat oft innerhalb der ersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab. Im Fall von schweren Hautreaktionen siehe Warnhinweise in Abschnitt 4.4.

Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Raltegravir für ART-vorbehandelte Patienten trat – ungeachtet der Kausalität – Hautausschlag unter Therapieregimen mit Darunavir/Ritonavir + Raltegravir häufiger auf als unter Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir/Ritonavir. Hautausschlag, der von den Prüfärzten als arzneimittelbedingt eingestuft wurde, trat jedoch mit ähnlicher Häufigkeit auf. Die Expositions-adjustierten Raten für das Auftreten von Hautausschlag (jeglicher Kausalität) lagen bei 10,9; 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Patientenjahren (PYR), und von arzneimittelbedingtem Hautausschlag bei 2,4; 1,1 bzw. 2,3 pro 100 PYR. Diese in klinischen Studien beobachteten Hautausschläge waren vom Schweregrad leicht bis mäßig und führten nicht zum Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4).

Metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Muskuloskelettale Störungen Bei der Anwendung von Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.

Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der CART kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Blutungen bei Hämophilie-Patienten Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale Proteasehemmer erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche Die Beurteilung der Sicherheit bei pädiatrischen Patienten basiert auf der 48-Wochen-Analyse von Sicherheitsdaten dreier Phase-II–Studien. Die folgenden Patientenpopulationen wurden evaluiert (siehe Abschnitt 5.1): − 80 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 6 und 17 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten. − 21 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 3 bis < 6 Jahren und mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 20 kg (16 Teilnehmer von 15 kg bis < 20 kg), die Darunavir Suspension zum Einnehmen zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten. − 12 ART-naive HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 12 und 17 Jahren und mindestens 31  40 kg Körpergewicht, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

Allgemein war das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem der Erwachsenenpopulation.

Sonstige spezielle Patientengruppen Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion Unter den 1.968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung erhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohne chronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Zu einer akuten Überdosierung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir beim Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg Darunavir als orale Lösung allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit Ritonavir wurden an gesunden Freiwilligen angewendet, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten.

Für eine Überdosierung mit Darunavir gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung mit Darunavir besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z. B. Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der hohen Proteinbindung von Darunavir erscheint eine Dialyse in Bezug auf eine signifikante Entfernung des Wirkstoffs wenig hilfreich.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer; ATC-Code: J05AE10.

Wirkmechanismus Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (KD-Wert von 4,5 × 10-12 M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.

Antivirale Aktivität in vitro Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren 32 Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 bis 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM.

Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 µM bis > 100 für eine 50-prozentige Zelltoxizität.

Resistenz Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange (> 3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23 bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure- Substitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit der im Selektionsexperiment aufgetretenen Viren gegen Darunavir kann nicht durch das Auftreten dieser Proteasemutationen erklärt werden.

Die Daten aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten Patienten (TITAN-Studie und gepoolte Analyse der POWER 1-, 2- und 3- und DUET 1- und 2-Studien) zeigten, dass das virologische Ansprechen auf Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder mehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V) bei Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlung entwickelten.

Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der EC50, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als unterer und oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤ 10 sind empfindlich; Isolate mit FC > 10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC > 40 sind resistent (siehe Klinische Ergebnisse).

Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavir empfindlich. Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren wird bei ART-naiven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden.

Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und TITAN-Studien.

33  ARTEMIS ODIN TITAN Woche 192 Woche 48 Woche 48 Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 800/100 mg 600/100 mg 600/100 mg einmal einmal täglich zweimal zweimal täglich täglich N = 294 täglich N = 298 N = 343 N = 296 Absolute Anzahl der 55 (16,0 %) 65 (22,1 %) 54 (18,2 %) 31 (10,4 %) virologischen Versagena, n (%) Rebound 39 (11,4 %) 11 (3,7 %) 11 (3,7 %) 16 (5,4 %) Viruslast nie supprimiert 16 (4,7 %) 54 (18,4 %) 43 (14,5 %) 15 (5,0 %) Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen, die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N Primäre (majore) PI- 0/43 1/60 0/42 6/28 Mutationen PI-RAMs 4/43 7/60 4/42 10/28 Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Phänotypen, die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen PIs am Endpunkt im Vergleich zu Studienbeginn zeigen, n/N PI Darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 Amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22 Atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 Indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 Lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 Saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 Tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25 a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml, außer für TITAN (HIV-1 RNA < 400 Kopien/ml) b IAS-USA-Liste

Kreuzresistenz Die Darunavir FC lag unterhalb 10 bei 90% von 3.309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir; dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlich bleiben.

Bei den Fällen von virologischem Versagen in der ARTEMIS-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen PIs beobachtet.

Klinische Ergebnisse

Erwachsene Patienten Für Ergebnisse aus klinischen Studien bei ART-naïven erwachsenen Patienten siehe die Fachinformation von Darunavir Hormosan 800 mg Filmtabletten oder die Fachinformationen der auf dem Markt verfügbaren Präparate Darunavir 400 mg Tabletten oder Darunavir Suspension zum Einnehmen.

Wirksamkeit von Darunavir 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich bei ART-vorbehandelten Patienten

Die Nachweise für die Wirksamkeit von Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) bei ART-vorbehandelten Patienten basieren auf der 96-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie TITAN mit ART-vorbehandelten Lopinavir-naïven Patienten, auf der 48-Wochen-Analyse der Phase- III-Studie ODIN mit ART-vorbehandelten Patienten ohne DRV-RAMs und auf den Analysen der 96- Wochen-Daten aus den Phase-IIb-Studien POWER 1 und 2 bei ART-vorbehandelten Patienten mit einem hohen Grad an PI- 34 Resistenz.

TITAN ist eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, in der Darunavir, zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), bei ART- vorbehandelten Lopinavir-naïven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten verglichen wird.

Beide Studienarme erhielten eine optimierte Basistherapie (OBR), bestehend aus mindestens 2 antiretroviralen Substanzen (NRTIs mit oder ohne NNRTIs).

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analyse der TITAN-Studie:

TITAN Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir Lopinavir/Ritonavir Behandlungsunterschied 600/100 mg zweimal 400/100 mg zweimal (95% Konfidenzintervall täglich + OBR täglich + OBR der Differenz) N=298 N=297 HIV-1 RNA 70,8% (211) 60,3% (179) 10,5% (2,9; 18,1)b < 50 Kopien/mla CD4+-Zellzahl: 88 81 Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)c

Wirksamkea Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort c NC=F

In Woche 48 wurde Nicht-Unterlegenheit bezüglich virologischen Ansprechens der Darunavir- /Ritonavir-Behandlung, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 400 und < 50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, ITT- und OP, nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden bei der Analyse der Daten der TITAN-Studie nach 96 Wochen Behandlung bestätigt, wobei 60,4% der Patienten im Darunavir/Ritonavir-Arm HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 96 aufwiesen, verglichen mit 55,2% im Lopinavir/Ritonavir-Arm [Differenz: 5,2%, 95% Konfidenzintervall (-2,8; 13,1)].

ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1- infizierten Patienten vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir- RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1 RNA > 1.000 Kopien/ml nachgewiesen wurden. Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide Arme wendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥ 2 NRTIs an.

35  ODIN Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Behandlungsunterschied 800/100 mg 600/100 mg (95 %- einmal täglich + zweimal täglich + Konfidenzintervall der OBR OBR Differenz) N = 294 N = 296 HIV-1-RNA 72,1 % (212) 70,9 % (210) 1,2 % (-6,1; 8,5)b < 50 Kopien/mla Baseline HIV-1 RNA (Kopien/ml) < 100.000 77,6 % (198/255) 73,2 % (194/265) 4,4 % (-3,0; 11,9) ≥ 100.000 35,9 % (14/39) 51,6 % (16/31) -15,7 % (-39,2; 7,7) Baseline CD4+-Zellzahl (× 106/l) ≥ 100 75,1 % (184/245) 72,5 % (187/258) 2,6 % (-5,1; 10,3) < 100 57,1 % (28/49) 60,5 % (23/38) -3,4 % (-24,5; 17,8) HIV-1-Stamm Typ B Typ AE 70,4 % (126/179) 64,3 % (128/199) 6,1 % (-3,4; 15,6) Typ C 90,5 % (38/42) 91,2 % (31/34) -0,7 % (-14,0; 12,6) anderec 72,7 % (32/44) 78,8 % (26/33) -6,1 % (-2,6; 13,7) 55,2 % (16/29) 83,3 % (25/30) -28,2 % (-51,0; -5,3) CD4+-Zellzahl: Mittlere 108 112 -5d (-25; 16) Veränderung gegenüber Baseline (× 106/l)e a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort c Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPX d Differenz der Mittelwerte e „Last Observation Carried Forward“-Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits- Grenze von 12 %).

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-vorbehandelten Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥ 100.000 HIV-1-RNA- Kopien/ml oder einer CD4+-Zellzahl von < 100 × 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.

POWER 1 und POWER 2 sind randomisierte, kontrollierte Studien, in denen Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit einer Kontrollgruppe verglichen wird, die ein vom Prüfer gewähltes PI(s)-Regime erhält; bei den HIV-1-infizierten Patienten war zuvor ein Therapieversagen unter mehr als einer PI-haltigen Therapie aufgetreten. In beiden Studien wurde ein OBR bestehend aus mindestens 2 NRTIs mit oder ohne Enfuvirtid (ENF) angewendet.

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen- und 96-Wochen-Auswertungen der gepoolten POWER-1- und POWER-2-Studien.

36  Kombinierte Daten aus POWER 1 und POWER 2 Woche 48 Woche 96 Behandlungs- Darunavir/ Kontrolle Behandlungs- Darunavir/ Kontrolle Behand- erfolg Ritonavir n=124 unterschied Ritonavir n=124 lungs- 600/100 mg 600/100 mg Unter- zweimal zweimal schied täglich täglich n=131 n=131 HIV RNA 45,0% 11,3% 33,7% 38,9% 8,9% 30,1% < 50 Kopien/mla (59) (14) (23,4%; (51) (11) (20,1; 44,1%) c 40,0)c CD4+ Zellzahl: 103 17 86 133 15 118 Mittlere (57; 114)c (83,9; Veränderung 153,4)c gegenüber Baseline (x 106/l)b

a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b „Last Observation Carried Forward“-Bewertung c 95% Konfidenzintervall.

Eine Auswertung der Behandlungsdaten der POWER-Studien bis zur 96. Woche zeigte anhaltende antivirale Effektivität und immunologische Vorteile.

Von den 59 Patienten, die in der 48. Woche mit kompletter Virussuppression (< 50 Kopien/ml) ansprachen, blieben 47 Patienten (80% der Responder in Woche 48) auch in der 96. Woche Responder.

Baseline-Genotyp/Phänotyp und virologischer Behandlungserfolg Baseline-Genotyp und Darunavir-FC (Veränderung der Empfindlichkeit relativ zur Referenz) sind prädiktive Faktoren für den virologischen Behandlungserfolg.

Anteil (%) der Patienten mit einem Ansprechen (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 24) auf Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) nach Baseline-Genotypa und Baseline-Darunavir-FC und Anwendung von Enfuvirtid (ENF): “As treated”-Analyse der POWER und DUET-Studien.

Anzahl der Baseline-Mutationena Baseline DRV FCb

Ansprechen (HIV-1- RNA < 50 Alle Alle Kopien/ml 0-2 3 ≥4 ≤ 10 10-40 > 40 Bereiche Bereiche in Woche 24 %, n/N Alle 45% 54% 39% 12% 45% 55% 29% 8% Patienten 455/1.014 359/660 67/172 20/171 455/1.014 364/659 59/203 9/118 Patienten 39% 50% 29% 7% 39% 51% 17% 5% ohne oder 290/741 238/477 35/120 10/135 290/741 244/477 25/147 5/94 mit erneuter Anwendung von ENFc 37  Patienten 60% 66% 62% 28% 60% 66% 61% 17% mit 165/273 121/183 32/52 10/36 165/273 120/182 34/56 4/24 erstmaliger Anwendung von ENFd

a Anzahl der Mutationen aus der Liste der Mutationen, die in Zusammenhang mit einer verminderten Ansprechrate auf Darunavir/Ritonavir stehen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V oder L89V) b Veränderung der Empfindlichkeit als EC50 c „Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF nicht angewendet oder ENF nicht zum ersten Mal angewendet haben d „Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF zum ersten Mal angewendet haben

Kinder und Jugendliche Ergebnisse aus klinischen Prüfungen bei ART-naïven pädiatrischen Patienten zwischen 12 und 17 Jahren siehe Fachinformation von Darunavir Hormosan800 mg Filmtabletten oder die Fachinformationen der auf dem Markt verfügbaren Präparate Darunavir 400 mg Tabletten oder Darunavir Suspension zum Einnehmen.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 6 bis < 18 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht DELPHI ist eine offene Phase-II-Studie in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 80 ART-vorbehandelten HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht evaluiert wurde. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen (siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht). Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert.

In der Studie wurde Patienten, bei denen das Risiko eines Abbruchs der Therapie wegen einer Intoleranz gegenüber der Ritonavir-Lösung (z.B. Widerwille gegen den Geschmack) bestand, erlaubt, zu den Kapseln zu wechseln. Von den 44 Patienten, die die Ritonavir-Lösung einnahmen, haben 27 zu den 100 mg Kapseln gewechselt und die gewichtsbasierte Ritonavirdosis ohne Änderungen der beobachteten Sicherheitsaspekte überschritten.

DELPHI Darunavir/Ritonavir Behandlungserfolg in Woche 48 N=80 HIV-1 RNA < 50 Kopien/mla 47,5% (38) CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber 147 Baselineb a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt.

Ausgewertet nach dem TLOVR-Algorithmus (nicht virologisches Versagen wurde zensiert) kam es bei 24 (30,0%) der Patienten zu einem virologischen Versagen, wovon 17 (21,3%) Patienten einen Verlust des virologischen Ansprechens (sog. Rebound) und 7 (8,8%) Patienten ein Nichtansprechen (Non- Response) hatten.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 3 bis < 6 Jahren

38 In der offenen Phase-II-Studie ARIEL wurde die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen bei 21 ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und 10 kg bis < 20 kg Körpergewicht evaluiert. Die Patienten erhielten ein gewichtsbasiertes zweimal tägliches Behandlungsregime. Patienten mit 10 kg bis < 15 kg Körpergewicht erhielten Darunavir/Ritonavir 25/3 mg/kg zweimal täglich und Patienten mit 15 kg bis < 20 kg Körpergewicht erhielten Darunavir/Ritonavir 375/50 mg zweimal täglich. In Woche 48 wurde das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem bestätigten HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma bei 16 pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 15 kg bis < 20 kg und bei 5 Patienten mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 15 kg, die Darunavir/Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten, evaluiert (siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht).

ARIEL Behandlungserfolg in Woche 48 Darunavir/Ritonavir 10 kg bis < 15 kg 15 kg bis < 20 kg N=5 N=16 HIV-1 RNA < 50 Kopien/mla 80,0% (4) 81,3% (13) CD4+ Prozentuale Veränderung gegenüber 4 4 Baselineb CD4+ Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber 16 241 Baselineb

a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b NC=F

Für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht unter 15 kg liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit vor, und es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Schwangerschaft und postpartale Phase In einer klinischen Studie mit 36 Schwangeren (18 in jedem Arm) wurde während des zweiten und dritten Trimenons sowie in der postpartalen Phase die Einnahme von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) in Kombination mit einem Basisregime untersucht.

Das virologische Ansprechen wurde während der Studiendauer in beiden Armen erfasst. Bei den Kindern der 31 Studienteilnehmerinnen, die bis zur Geburt die antiretrovirale Therapie fortführten, traten keine Mutter-Kind-Transmissionen auf. Es wurden keine neuen klinisch relevanten Sicherheitsaspekte im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir bei HIV-1- infizierten Erwachsenen gefunden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

39 Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir wurden an gesunden erwachsenen Freiwilligen sowie an HIV-infizierten Patienten untersucht. Die Darunavir-Exposition war bei den HIV-infizierten Patienten höher als bei den gesunden Studienteilnehmern. Die höhere Darunavir-Exposition bei HIV-infizierten Patienten im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern erklärt sich möglicherweise durch die höheren Konzentrationen von α1- saurem Glykoprotein (AAG) bei HIV-Infizierten, welche zu einer stärkeren Anbindung von Darunavir an Plasma-AAG und somit zu höheren Plasmakonzentrationen führen.

Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt CYP3A, was zu einem beträchtlichen Anstieg der Darunavir-Plasmakonzentration führt.

Resorption Darunavir wurde bei oraler Anwendung rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von Darunavir wird in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir im Allgemeinen innerhalb von 2,5 bis 4,0 Stunden erreicht.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir betrug ca. 37 % und stieg durch die Gabe von 100 mg Ritonavir zweimal täglich auf 82 % an. Die allgemeine pharmakokinetische Verstärkungswirkung von Ritonavir zeigte sich in einer ca. 14-fachen Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg-Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die relative Bioverfügbarkeit von Darunavir in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir um 30% niedriger als bei Einnahme mit Nahrung. Deshalb sollten Darunavir Hormosan-Tabletten zusammen mit Ritonavir und mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die Darunavir-Verfügbarkeit.

Verteilung Darunavir wird zu ca. 95 % an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das α1-saure Glykoprotein im Plasma.

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe 88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich stieg der Wert auf 131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an.

Biotransformation In-vitro-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deuten auf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße über das CYP- System der Leber metabolisiert und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4. Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasma vorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf die aktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war.

Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die um mindestens das Zehnfache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV.

Elimination Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5 % und im Urin ca. 13,9 % der angewendeten 14C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca. 41,2 % bzw. 7,7 % der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden. Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir.

40 Besondere Patientengruppen Kinder und Jugendliche Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 74 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die angewendeten gewichtsbasierten Dosen von Darunavir/Ritonavir zu einer systemischen Verfügbarkeit von Darunavir führte, die vergleichbar der bei Erwachsenen war, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 14 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mit mindestens 15 bis < 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 12 ART-naiven pädiatrischen Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht zeigte, dass Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte. Daher kann dieselbe einmal tägliche Dosierung bei therapieerfahrenen Jugendlichen von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 × 106 Zellen/l besitzen, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 10 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mindestens 14 kg bis zu < 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Zusätzlich wurde durch pharmakokinetische Modellierung und Simulation der systemischen Verfügbarkeit von Darunavir bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis < 18 Jahren die in den Studien beobachtete, systemische Verfügbarkeit von Darunavir bestätigt. Dies erlaubte die Ermittlung eines gewichtsbasierten einmal täglichen Dosierungsschemas von Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten mit mindestens 15 kg Körpergewicht, die ART-naiv sind oder für behandlungserfahrene pädiatrische Patienten, die keine DRV-RAMs* und < 100.000 HIV-1- RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 × 106 Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Ältere Patienten Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keine wesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis 75 Jahre), der bei HIV-Patienten untersucht wurde (n = 12, Alter ≥ 65) (siehe Abschnitt 4.4).

Es lagen jedoch nur begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor.

Geschlecht Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen eine geringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8 %) als bei Männern. Dieser Unterschied ist nicht klinisch relevant.

Nierenfunktionsstörung Aus einer Stoffbilanz-Studie mit 14C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7 % der angewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden. Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine Untersuchungen vor; die populationsspezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante Beeinflussung der 41 Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30 – 60 ml/min, n = 20) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Leberfunktionsstörung Darunavir wird primär über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studie mit Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg) 2 x täglich zeigte, dass die totalen Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, N = 8) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, n = 8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denen gesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr 55 % (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100 % (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Darunavir mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Schwangerschaft und postpartale Phase Die Darunavir- und Ritonavir-Gesamtexposition war nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes im Allgemeinen niedriger während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase. Allerdings waren für das ungebundene (d. h. aktive) Darunavir die pharmakokinetischen Parameter während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase weniger reduziert, da die ungebundene Fraktion des Darunavirs während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase erhöht ist.

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik des Gesamt- 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase Darunavirs (Mittelwert ± SD) Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen) (n = 12)a (n = 12) (n = 12) Cmax, ng/ml 4.668 ± 1.097 5.328 ± 1.631 6.659 ± 2.364 AUC12 h, ng.h/ml 39.370 ± 9.597 45.880 ± 17.360 56.890 ± 26.340 Cmin, ng/mlb 1.922 ± 825 2.661 ± 1.269 2.851 ± 2.216 a n = 11 für AUC12 h

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik des Gesamt- 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase Darunavirs (Mittelwert ± SD) Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen) (n = 17) (n = 15) (n = 16) Cmax, ng/ml 4.964 ± 1.505 5.132 ± 1.198 7.310 ± 1.704 AUC24 h, ng.h/ml 62.289 ± 16.234 61.112 ± 13.790 92.116 ± 29.241 Cmin, ng/mla 1.248 ± 542 1.075 ± 594 1.473 ± 1.141

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC12 h bzw. Cmin um 28 %, 26 % bzw. 26 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC12 h bzw. Cmin um 18 %, und 16 % niedriger bzw. 2 % höher im Vergleich zur postpartalen Phase.

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24 h bzw. Cmin um 33 %, 31 % bzw. 30 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des

42 dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24 h bzw. Cmin um 29 %, 32 % bzw. 50 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierexperimentelle Studien wurden mit Darunavir an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der Kombination Darunavir/Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt. Die Dosierungen in diesen Studien führten zu ähnlichen Expositionen wie die in der humantherapeutischen Anwendung.

Studien nach wiederholter Gabe von Darunavir mit Mäusen, Ratten und Hunden zeigten nur eine moderate Toxizität. Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der Erythrozyten-Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit beobachtet.

Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) und an der Schilddrüse (Follikelhypertrophie) wurden beobachtet.

Bei Ratten führte die Kombination von Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zu alleiniger Anwendung von Darunavir zu einem geringfügigen Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüse und zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen Ratten). Beim Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosierung entsprachen, keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert und keine schwerwiegenden Toxizitäten beobachtet. Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen bei maternaler Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhalten und Fertilität bei Darunavir-Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs (AUC–0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu denselben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalb des humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavir zu einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der Entwöhnung, und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit Ritonavir verursachte Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an Tag 15 der Laktation zeigten und zu einer verminderten Überlebensrate der Jungtiere während der Laktation. Dieses sind wahrscheinlich sekundäre Effekte ausgelöst über die Aufnahme der aktiven Substanz über die Milch und/oder durch maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich keine funktionellen Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Darunavir bis zum 23. – 26. Lebenstag erhielten, wurde eine erhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Die Exposition in Plasma, Leber und Gehirn war, nach vergleichbaren Dosen in mg/kg zwischen dem 5. und 11. Lebenstag, erheblich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 Lebenstagen war die Exposition vergleichbar mit der in adulten Ratten. Die erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich, zumindestens teilweise, auf der Unausgereiftheit der arzneimittelmetabolisierenden Enzyme bei juvenilen Ratten. Es wurde keine behandlungsbedingte Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir 1.000 mg/kg (Einzeldosis) am 26. Lebenstag oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23. bis 50. Lebenstag erhielten, und das Expositions- und Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten.

Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der Leberenzyme beim Menschen ist Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren anzuwenden.

Das kanzerogene Potential von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäusen und Ratten über eine Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450 und 1.000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Es wurden bei 43 Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenz hepatozellulärer Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen Ratten wurden follikuläre Zelladenome der Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsentumoren bei Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von Darunavir an Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte Elimination von Schilddrüsenhormonen, was Ratten, nicht jedoch den Menschen für Schilddrüsenneoplasien prädisponiert. Bei den höchsten der untersuchten Dosierungen lag die systemische Exposition (basierend auf der AUC) von Darunavir zwischen dem 0,4- und 0,7-Fachen (Maus) und dem 0,7- und 1-Fachen (Ratte), verglichen mit denen, die bei den empfohlenen therapeutischen Dosen bei Menschen beobachtet wurden.

Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen Exposition lagen, wurden Veränderungen der Nieren bei Mäusen (Nephrose) und Ratten (chronisch progressive Nephropathie) beobachtet.

Darunavir war bei einer Reihe von in vitro und in vivo Prüfungen, einschließlich der bakteriellen Rückmutation (Ames), der chromosomalen Aberration bei humanen Lymphozyten und bei dem in vivo Mikronukleus-Test an Mäusen weder mutagen noch genotoxisch.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Lactose-Monohydrat Mikrokristalline Cellulose Povidon (K30) Crospovidon (Typ A) Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Tablettenüberzug

Tablettenüberzug (orange-1) bestehend aus: Poly(vinylalkohol) Macrogol 3350 Titandioxid (E171) Talkum Gelborange-S-Aluminiumsalz (E110)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses 44 Eine Faltschachtel mit einer weißen, undurchsichtigen Polyethylenflasche mit kindergesichertem Polypropylen (PP)–Schraubverschluss und Induktionsversiegelung sowie einer Gebrauchsinformation.

Packungsgrößen:

Eine oder drei Flasche(n) mit 60 Filmtabletten.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hormosan Pharma GmbH Hanauer Landstraße 139-143 60314 Frankfurt am Main Tel.: 0 69/47 87 30 Fax: 0 69 47 87 316 E-Mail: [email protected] www.hormosan.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

98728.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Juni 2018 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 6. Oktober 2022

10. STAND DER INFORMATION

August 2023

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig