Darunavir HEXAL 800 mg Filmtabletten – Fachinformation

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Darunavir HEXAL 800 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Filmtablette enthält 800 mg Darunavir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM Filmtablette

Dunkelrote, ovale Filmtablette mit der Prägung „800“ auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite. Größe: ca. 20,2 x 10,1 mm

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete Darunavir HEXAL zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1).

Darunavir HEXAL zusammen mit Cobicistat eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) bei Erwachsenen und bei Jugendlichen (ab 12 Jahren, die mindestens 40 kg wiegen) (siehe Abschnitt 4.2).

Darunavir HEXAL 800 mg Filmtabletten können zur Erreichung der geeigneten Dosis zur Therapie der HIV-1-Infektion bei Erwachsenen und bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht angewendet werden, die • antiretroviral nicht vorbehandelt (ART-naiv) sind (siehe Abschnitt 4.2). • ART-vorbehandelt sind und keine Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen. Die Entscheidung für einen Therapiebeginn mit Darunavir HEXAL bei solchen ART-vorbehandelten Patienten, und zum Einsatz von Darunavir HEXAL sollte auf Basis der Daten einer Genotypisierung getroffen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.4 und 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist. Nach Beginn der Therapie mit Darunavir HEXAL sollten die Patienten angewiesen werden, nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt die Dosierung oder die Darreichungsform zu ändern oder die Therapie abzubrechen.

Das Interaktionsprofil von Darunavir hängt davon ab, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker verwendet wird. Daher können für Darunavir unterschiedliche Kontraindikationen und Empfehlungen zur Begleitmedikation vorliegen, je nachdem, ob der Wirkstoff mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Dosierung Darunavir HEXAL 800 mg ist stets oral zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anzuwenden. Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir HEXAL ist daher entsprechend entweder die Fachinformation von Cobicistat oder die von Ritonavir zu beachten. Cobicistat ist nicht für das 2-mal tägliche Therapieregime oder die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren indiziert, die weniger als 40 kg wiegen. Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) erwachsene Patienten Die empfohlene Dosierung ist 800 mg 1-mal täglich eingenommen mit Cobicistat 150 mg 1-mal täglich oder Ritonavir 100 mg 1-mal täglich mit dem Essen.

Darunavir HEXAL 800 mg kann angewendet werden, um die Dosis von 1-mal täglich 800 mg zu erreichen.

ART-vorbehandelte erwachsene Patienten Die empfohlene Dosierung ist wie folgt: • Für ART-vorbehandelte Patienten ohne Virusmutationen, die mit Darunavir-Resistenz assoziiert sind (DRV- RAMs)* mit < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l (siehe Abschnitt 4.1) kann eine Dosierung von 800 mg 1-mal täglich mit Cobicistat 150 mg 1-mal täglich oder Ritonavir 100 mg 1-mal täglich zusammen mit dem Essen angewendet werden. Darunavir HEXAL 800 mg kann angewendet werden, um die Dosis von 1-mal täglich 800 mg zu erreichen. • Für jeden anderen ART-vorbehandelten Patienten oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, beträgt die empfohlene Dosierung 600 mg 2-mal täglich mit Ritonavir 100 mg 2-mal täglich mit dem Essen (siehe Fachinformation von Darunavir HEXAL 600 mg Filmtabletten). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht) Die empfohlene Dosierung ist 800 mg 1-mal täglich mit Ritonavir 100 mg 1-mal täglich mit dem Essen oder 800 mg 1-mal täglich zusammen mit Cobicistat 150 mg 1-mal täglich mit dem Essen (bei Jugendlichen ab 12 Jahren). Darunavir HEXAL 800 mg Filmtabletten können angewendet werden, um die Dosis von 1-mal täglich 800 mg zu erreichen. Die Dosis von Cobicistat, die mit Darunavir HEXAL bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden soll, ist nicht untersucht worden.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht) Die Dosis von Cobicistat, die mit Darunavir HEXAL bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden soll, ist nicht untersucht worden.

Die empfohlene Dosierung ist wie folgt: • Für ART-vorbehandelte Patienten ohne DRV-RAMs* und mit < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l (siehe Abschnitt 4.1) kann eine Dosierung von 800 mg 1-mal täglich mit Ritonavir 100 mg 1-mal täglich zusammen mit dem Essen oder von 800 mg 1-mal täglich mit Cobicistat 150 mg 1-mal täglich zusammen mit dem Essen (bei Jugendlichen ab 12 Jahren) angewendet werden. Darunavir HEXAL 800 mg Filmtabletten können angewendet werden, um die Dosis von 1-mal täglich 800 mg zu erreichen. Die Dosis von Cobicistat, die mit Darunavir HEXAL bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden soll, ist nicht untersucht worden • Für jeden anderen ART-vorbehandelten Patienten oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, wird die empfohlene Dosierung in der Fachinformation von Darunavir HEXAL 600 mg Filmtabletten beschrieben. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Hinweis bei ausgelassenen Dosen Falls eine 1-mal täglich eingenommene Dosis Darunavir HEXAL und/oder Cobicistat oder Ritonavir vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir HEXAL und Cobicistat oder Ritonavir zusammen mit dem Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wiederaufnehmen.

Diese Empfehlung basiert auf der Halbwertszeit von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von Cobicistat oder Ritonavir und dem empfohlenen Dosierungsintervall von ca. 24 Stunden.

Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels erbricht, sollte er so schnell wie möglich eine weitere Dosis von Darunavir HEXAL mit Cobicistat oder Ritonavir zusammen mit dem Essen einnehmen. Erbricht ein Patient mehr als 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels, braucht er bis zum nächsten regulär geplanten Zeitpunkt keine weitere Dosis von Darunavir HEXAL mit Cobicistat oder Ritonavir einzunehmen. Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte Darunavir HEXAL in dieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörungen Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder (Child-Pugh Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht zu empfehlen, jedoch sollte Darunavir HEXAL bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Schwere Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir führen und dessen Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf Darunavir HEXAL bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Nierenfunktionsstörungen Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Cobicistat nicht untersucht, daher kann für die Anwendung von Darunavir/Cobicistat bei diesen Patienten keine Empfehlung gegeben werden. Cobicistat hemmt die tubuläre Sekretion von Kreatinin und kann zu einer mäßigen Erhöhung des Serum-Kreatinins sowie einer mäßigen Verminderung der Kreatinin-Clearance führen. Daher kann die Verwendung der Kreatinin-Clearance zur Beurteilung der renalen Eliminationsrate falsche Ergebnisse liefern.

Eine Behandlung mit Cobicistat als pharmakokinetischem Verstärker von Darunavir darf folglich bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min nicht eingeleitet werden, sofern für eine gleichzeitig angewendete Substanz eine Dosisanpassung aufgrund der Kreatinin-Clearance erforderlich ist: z. B. Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxil (als Fumarat, Phosphat oder Succinat) oder Adefovirdipivoxil. Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Kinder und Jugendliche Darunavir HEXAL soll bei Kindern nicht angewendet werden, • die unter 3 Jahren sind aufgrund von Sicherheitsbedenken (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3) oder • die weniger als 15 kg wiegen, da die Dosis für diese Population nicht an einer ausreichenden Anzahl Patienten untersucht werden konnte (siehe Abschnitt 5.1).

Darunavir HEXAL mit Cobicistat darf bei Kindern im Alter von 3 bis 11 Jahren mit einem Körpergewicht < 40 kg nicht angewendet werden, da die bei diesen Kindern anzuwendende Dosis von Cobicistat nicht untersucht wurde (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Für diese Patientenpopulation sind Darunavir HEXAL 800 mg Filmtabletten nicht geeignet. Es sind andere Formulierungen verfügbar, siehe Fachinformation von Darunavir HEXAL 600 mg Filmtabletten.

Schwangerschaft und postpartale Phase Während der Schwangerschaft und postpartalen Phase ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nicht notwendig. Darunavir HEXAL/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.2).

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir- Exposition (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit Darunavir HEXAL/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit Darunavir HEXAL/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Darunavir HEXAL/Ritonavir kann als Alternative erwogen werden.

Art der Anwendung Die Patienten sollten angewiesen werden, Darunavir HEXAL mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2). 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C).

Die gleichzeitige Anwendung mit folgenden Arzneimitteln aufgrund der erwarteten Verminderung der Plasmakonzentrationen von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat sowie eines möglichen Verlusts der Wirksamkeit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Zutreffend für Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird: • Das Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5). • Die starken CYP3A-Induktoren wie z. B. Rifampicin und pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung die Plasmakonzentrationen von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat vermindert, was zum Verlust der Wirksamkeit und möglicher Resistenzentwicklung führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Zutreffend für Darunavir, das mit Cobicistat geboostert, aber nicht mit Ritonavir geboostert wird: • Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A-Induktion als Darunavir, das mit Ritonavir geboostert wird. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren ist kontraindiziert, da diese die Exposition gegenüber Cobicistat und Darunavir reduzieren könnten, was zum Verlust der Wirksamkeit führen würde. Starke CYP3A-Induktoren schließen z. B. Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin ein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird, hemmt die Elimination von Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist, was zu einer erhöhten Exposition gegenüber dem gleichzeitig angewendeten Wirkstoff führt. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen, bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, kontraindiziert (zutreffend für Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird). Zu diesen Wirkstoffen zählen z. B.: • Alfuzosin • Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabrandin, Chinidin, Ranolazin • Astemizol, Terfenadin • Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.5) • Ergotaminderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin) • Elbasvir/Grazoprevir • Cisaprid • Dapoxetin • Domperidon • Naloxegol • Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5) • Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem Midazolam siehe Abschnitt 4.5) • Sildenafil - wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewandt, Avanafil • Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5) • Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden.

Darunavir HEXAL 800 mg ist stets oral zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2). Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir HEXAL ist daher entweder die Fachinformation von Cobicistat oder die von Ritonavir zu beachten.

Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Abschnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf die Darunavir-Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Cobicistat oder Ritonavir zu verändern. Darunavir bindet überwiegend an α1-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung ist konzentrationsabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass Arzneimittel, die auch stark an α1-saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindung verdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5).

ART-vorbehandelte Patienten – 1-mal tägliche Dosierung Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte Darunavir HEXAL in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir 1-mal täglich nicht angewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit einer oder mehreren Darunavir- Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs), ≥ 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2). In dieser Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als ≥ 2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche Darunavir HEXAL wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

Schwangerschaft Darunavir HEXAL/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt. Vorsicht ist bei Schwangeren mit Begleitmedikation, die die Darunavir-Exposition weiter vermindern könnte, geboten (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg 1-mal täglich im zweiten und dritten Trimenon hat nachweislich zu niedriger Darunavir-Exposition geführt, mit einer Verringerung der Cmin-Spiegel von etwa 90 % (siehe Abschnitt 5.2). Die Cobicistat-Spiegel sinken und sorgen möglicherweise nicht mehr für ausreichendes Boosting. Die wesentliche Verringerung der Darunavir-Exposition kann zu virologischem Versagen und zu einem erhöhten Risiko der Übertragung der HIV-Infektion von der Mutter auf das Kind führen. Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit Darunavir HEXAL/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit Darunavir HEXAL/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.6). Darunavir HEXAL in Verbindung mit einer niedrigen Dosis Ritonavir kann als Alternative erwogen werden.

Ältere Patienten Da zur Anwendung von Darunavir bei Patienten ab 65 Jahren nur begrenzte Informationen verfügbar sind, sollte Darunavir HEXAL bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und anderen Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Schwere Hautreaktionen Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N=3.063) wurden schwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können, bei 0,4 % der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurden selten (< 0,1 %) beschrieben; toxische epidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach Markteinführung berichtet. Darunavir HEXAL soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.

Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Darunavir/Ritonavir plus Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. Darunavir HEXAL sollte bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.

Hepatotoxizität Es wurde über Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter Darunavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N=3.063) wurde Hepatitis bei 0,5 % der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungen, einschließlich schwerer und potenziell tödlicher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel.

Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit Darunavir HEXAL in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrundeliegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung mit Darunavir HEXAL in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir.

Wenn es bei Patienten, die Darunavir HEXAL in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir einnehmen, Hinweise auf neue oder sich verschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptomen wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Patienten mit Begleiterkrankungen Leberfunktionsstörung Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir bei Patienten mit einer zugrundeliegenden schweren Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist Darunavir HEXAL bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs der Plasmakonzentration von ungebundenem Darunavir, sollte Darunavir HEXAL bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind für Darunavir/Ritonavir keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Darunavir und Ritonavir ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Cobicistat nicht untersucht, daher kann für die Anwendung von Darunavir/Cobicistat bei diesen Patienten keine Empfehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Dies muss berücksichtigt werden, wenn Darunavir mit Cobicistat bei Patienten anwendet wird, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance herangezogen wird, um die Dosis von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln anzupassen (siehe Abschnitt 4.2 und Fachinformation von Cobicistat).

Es liegen derzeit nur unzureichende Daten darüber vor, ob die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Cobicistat im Vergleich zu Therapieregimen, die Tenofovirdisoproxil ohne Cobicistat enthalten, mit einem erhöhten Risiko für renale Nebenwirkungen einhergeht.

Bluter Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken (Hämarthrose), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit PIs fortgesetzt oder wiederaufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet; der Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.

Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen. Osteonekrose Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und schwere klinische Zustände oder eine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (früher bekannt als Pneumocystis carinii). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenen durchgeführt. Die Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheitsparameter indiziert sein. Zur vollständigen Information über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5.

Pharmakokinetischer Verstärker und Begleitmedikation Darunavir besitzt unterschiedliche Interaktionsprofile, abhängig davon, ob der Wirkstoff mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird: • Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A-Induktion: daher ist eine gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat und starken CYP3A-Induktoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3); eine gleichzeitige Anwendung mit schwachen bis mäßigen CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Eine gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir und Darunavir/Cobicistat mit starken CYP3A-Induktoren wie z. B. Lopinavir/Ritonavir, Rifampicin und pflanzlichen Produkten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5). • Im Gegensatz zu Ritonavir besitzt Cobicistat keine induzierenden Effekte auf Enzyme oder Transportproteine (siehe Abschnitt 4.5). Wenn der pharmakokinetische Verstärker von Ritonavir zu Cobicistat gewechselt wird, ist während der ersten 2 Wochen der Behandlung mit Darunavir/Cobicistat Vorsicht geboten, besonders wenn während der Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker Dosierungen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln titriert oder eingestellt wurden. In diesen Fällen kann eine Dosisreduktion des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels notwendig sein.

Efavirenz in Kombination mit geboostertem Darunavir 1-mal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir kombiniert werden muss, sollte eine Dosierung von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2- mal täglich angewendet werden. Siehe Fachinformation von Darunavir HEXAL 600 mg Filmtabletten (siehe Abschnitt 4.5).

Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Das Interaktionsprofil von Darunavir kann unterschiedlich sein, abhängig davon, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird. Die Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und anderen Arzneimitteln können daher verschieden sein, abhängig davon, ob Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4); weiterhin ist zu Beginn der Behandlung Vorsicht geboten, wenn der pharmakokinetische Verstärker von Ritonavir zu Cobicistat gewechselt wird (siehe Abschnitt 4.4). Arzneimittel, die die Darunavir-Exposition beeinflussen (Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker) Darunavir und Ritonavir werden durch CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, ist zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Ritonavir erhöhen könnten; dies führt zu verminderten Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe und folglich auch von Darunavir, was zum Verlust der Wirksamkeit und möglicherweise zur Resistenzentwicklung führt (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). CYP3A-Induktoren, die kontraindiziert sind, schließen Rifampicin, Johanniskraut und Lopinavir ein.

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, kann die Clearance von Darunavir und Ritonavir vermindern, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führen kann. Eine gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen und Vorsicht ist geboten; diese Wechselwirkungen sind in der nachfolgenden Wechselwirkungstabelle beschrieben (z. B. Indinavir, Azol-Antimykotika wie Clotrimazol).

Arzneimittel, die die Darunavir-Exposition beeinflussen (Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker) Darunavir und Cobicistat werden durch CYP3A metabolisiert und daher kann die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Induktoren zu einer subtherapeutischen Plasmaexposition von Darunavir führen. Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A-Induktion als Ritonavir-geboostertes Darunavir: die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit Arzneimitteln, die starke CYP3A-Induktoren sind (z. B. Johanniskraut, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit schwachen oder mäßigen CYP3A-Induktoren (z. B. Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Fluticason und Bosentan) wird nicht empfohlen (siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Es gelten die gleichen Empfehlungen für die Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren, unabhängig davon, ob Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe vorherigen Abschnitt).

Arzneimittel, die durch Ritonavir-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A und/oder CYP2D6 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können.

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhte systemische Exposition mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergeht (enge therapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit anderen Arzneimitteln, deren aktive Metaboliten durch CYP3A gebildet werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metaboliten führen, wodurch deren therapeutische Wirkung verloren gehen kann (siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Die gesamte pharmakokinetische Wirkungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca. 14-fache Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir 2-mal täglich. Deshalb darf Darunavir nur in Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine klinische „Cocktail-Studie“, in der eine Kombination von Arzneimitteln, die über die Cytochrome CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden, eingesetzt wurde, zeigte in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9- und CYP2C19-Aktivität und eine Hemmung der CYP2D6-Aktivität, die dem niedrig dosierten Ritonavir zugeschrieben werden kann. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2D6 (z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol) metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit und Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C9 (z. B. Warfarin) und CYP2C19 (z. B. Methadon) metabolisiert werden, kann bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit vermindert oder verkürzt werden kann.

Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur in vitro untersucht, dennoch kann die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid), bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, was deren therapeutische Wirksamkeit vermindern oder verkürzen kann. Ritonavir hemmt die Transporter P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige Anwendung mit Substraten dieser Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen führen (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Arzneimittel, die durch Cobicistat-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten In Bezug auf die Substrate von CYP3A4, CYP2D6, P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3 stimmen die Empfehlungen für Darunavir geboostert mit Ritonavir mit den Empfehlungen für Darunavir geboostert mit Cobicistat überein (siehe Kontraindikationen und oben gegebene Empfehlungen). Cobicistat 150 mg mit Darunavir 800 mg 1-mal täglich erhöht die pharmakokinetischen Parameter von Darunavir in einer vergleichbaren Weise wie Ritonavir (siehe Abschnitt 5.2).

Im Gegensatz zu Ritonavir induziert Cobicistat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder UGT1A1 nicht. Für weitere Informationen zu Cobicistat siehe Fachinformation von Cobicistat.

Wechselwirkungstabelle Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Mehrere der Interaktionsstudien (die mit # in der nachfolgenden Tabelle markiert sind) wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung). Die Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheit kann angezeigt sein.

Das Interaktionsprofil von Darunavir ist abhängig davon, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird. Die Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung von Darunavir mit anderen Arzneimitteln können daher verschieden sein, abhängig davon, ob die Substanz mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird. Keine der in der Tabelle aufgeführten Studien wurde mit Cobicistat-geboostertem Darunavir durchgeführt. Soweit nicht anders angegeben, gelten die gleichen Empfehlungen. Für weitere Informationen zu Cobicistat siehe Fachinformation von Cobicistat.

Wechselwirkungen zwischen Darunavir/Ritonavir und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet. Die Richtung des Pfeils für jeden pharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90 %- Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts, wobei (↔) innerhalb, (↓) unter oder (↑) über dem 80 bis 125 %- Wert bedeutet (nicht untersucht als „ND“).

In der nachfolgenden Tabelle ist der pharmakokinetische Verstärker angegeben, wenn die Empfehlungen unterschiedlich sind. Wenn die Empfehlungen für Darunavir HEXAL zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir oder Cobicistat identisch sind, wird der Ausdruck „geboostertes/geboostertem Darunavir HEXAL“ verwendet.

Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht vollständig, weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit Darunavir HEXAL angewendet wird, konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen, potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren Dolutegravir Dolutegravir AUC ↓ 22 % Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Dolutegravir C24h ↓ 38 % Darunavir HEXAL und Dolutegravir ist ohne Dolutegravir Cmax ↓ 11 % Dosisanpassungen möglich. Darunavir ↔* * Bei Kreuzstudien-Vergleichen mit historischen pharmakokinetischen Daten WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet Raltegravir Einige klinische Studien deuten darauf hin, Derzeit scheint der Effekt von Raltegravir auf die dass Raltegravir eine mäßige Verringerung der Darunavir- Plasmakonzentrationen klinisch nicht Darunavir-Plasmakonzentrationen hervorrufen relevant zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von kann. geboostertem Darunavir HEXAL mit Raltegravir ist ohne Dosisanpassungen möglich. Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NRTIs) Didanosin Didanosin AUC ↓ 9 % Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem 400 mg 1-mal täglich Didanosin Cmin ND Darunavir HEXAL mit Didanosin ist ohne Didanosin Cmax ↓ 16 % Dosisanpassung möglich. Darunavir AUC ↔ Darunavir Cmin ↔ Didanosin ist auf leeren Magen einzunehmen, Darunavir Cmax ↔ demnach sollte es 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme von geboostertem Darunavir HEXAL mit Essen eingenommen werden. Tenofovirdisoproxil Tenofovir AUC ↑ 22 % Wird Tenofovirdisoproxil mit geboostertem 245 mg 1-mal täglich‡ Tenofovir Cmin ↑ 37 % Darunavir HEXAL kombiniert, so ist ggf. eine Tenofovir Cmax ↑ 24 % Überwachung der Nierenfunktion angezeigt, #Darunavir AUC ↑ 21 % insbesondere bei Patienten mit zugrundeliegenden #Darunavir C min ↑ 24 % Nierenerkrankungen oder systemischen #Darunavir C max ↑ 16 % Erkrankungen sowie bei Einnahme nephrotoxischer (↑ Tenofovir durch den Effekt des MDR1- Substanzen. Transports in den Nierentubuli) Darunavir HEXAL zusammen mit Cobicistat vermindert die Kreatinin-Clearance. Siehe Abschnitt 4.4, wenn die Kreatinin-Clearance zur Dosiseinstellung von Tenofovirdisoproxil herangezogen wird. Emtricitabin/Tenofoviralafen- Tenofoviralafenamid ↔ Die empfohlene Dosis amid Tenofovir ↑ Emtricitabin/Tenofoviralafenamid beträgt 200/10 mg 1-mal täglich bei gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem Darunavir HEXAL. Abacavir Nicht untersucht. Aufgrund der Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Emtricitabin unterschiedlichen Eliminationswege der Darunavir HEXAL mit diesen NRTIs ist ohne Lamivudin anderen NRTIs (Zidovudin, Emtricitabin, Dosisanpassungen möglich. Stavudin Stavudin und Lamivudin), welche primär über Zidovudin die Nieren ausgeschieden werden, sowie von Darunavir HEXAL zusammen mit Cobicistat Abacavir, dessen Metabolisierung nicht durch vermindert die Kreatinin-Clearance. Siehe CYP450 vermittelt wird, sind keine Abschnitt 4.4, wenn die Kreatinin-Clearance zur Wechselwirkungen dieser Arzneimittel mit Dosiseinstellung von Emtricitabin oder Lamivudin geboostertem Darunavir HEXAL zu erwarten. herangezogen wird. WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet Nicht-Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTIs) Efavirenz Efavirenz AUC ↑ 21 % Bei einer Kombination von Efavirenz und Darunavir 600 mg 1-mal täglich Efavirenz Cmin ↑ 17 % HEXAL mit niedrig dosiertem Ritonavir ist ggf. Efavirenz Cmax ↑ 15 % eine klinische Überwachung im Hinblick auf eine #Darunavir AUC ↓ 13 % mit der erhöhten Verfügbarkeit von Efavirenz #Darunavir C min ↓ 31 % einhergehende ZNS-Toxizität angezeigt. #Darunavir C max ↓ 15 % (↑ Efavirenz durch CYP3A-Inhibition) Efavirenz in Kombination mit Darunavir (↓ Darunavir durch CYP3A-Induktion) HEXAL/Ritonavir 800/100 mg 1-mal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir HEXAL/Ritonavir kombiniert werden muss, sollte Darunavir HEXAL/Ritonavir 600/100 mg 2-mal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung mit Darunavir HEXAL zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Etravirin Etravirin AUC ↓ 37 % Darunavir HEXAL kann zusammen mit niedrig 100 mg 2-mal täglich Etravirin Cmin ↓ 49 % dosiertem Ritonavir und Etravirin 200 mg 2-mal Etravirin Cmax ↓ 32 % täglich ohne Dosis-Anpassung angewendet werden. Darunavir AUC ↑ 15 % Darunavir Cmin ↔ Die gleichzeitige Anwendung mit Darunavir Darunavir Cmax ↔ HEXAL zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Nevirapin Nevirapin AUC ↑ 27 % Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir 200 mg 2-mal täglich Nevirapin Cmin ↑ 47 % HEXAL und niedrig dosiertem Ritonavir mit Nevirapin Cmax ↑ 18 % Nevirapin ist ohne Dosisanpassungen möglich. #Darunavir: Die Konzentrationen waren

konsistent zu historischen Daten. Die gleichzeitige Anwendung mit Darunavir (↑ Nevirapin durch CYP3A-Inhibition) HEXAL zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Rilpivirin Rilpivirin AUC ↑ 130 % Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem 150 mg 1-mal täglich Rilpivirin Cmin ↑ 178 % Darunavir HEXAL mit Rilpivirin ist ohne Rilpivirin Cmax ↑ 79 % Dosisanpassungen möglich. Darunavir AUC ↔ Darunavir Cmin ↓ 11 % Darunavir Cmax ↔ WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - ohne gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir† Atazanavir Atazanavir AUC ↔ Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir 300 mg 1-mal täglich Atazanavir Cmin ↑ 52 % HEXAL und niedrig dosiertem Ritonavir mit Atazanavir Cmax ↓ 11 % Atazanavir ist ohne Dosisanpassungen möglich. #Darunavir AUC ↔ #Darunavir C min ↔ Darunavir HEXAL zusammen mit Cobicistat soll #Darunavir C max ↔ nicht in Kombination mit einer anderen antiretroviralen Substanz angewendet werden, die Atazanavir: Vergleich von Atazanavir/ eine pharmakokinetische Verstärkung durch die Ritonavir 300/100 mg 1-mal täglich mit gleichzeitige Anwendung mit einem CYP3A4- Atazanavir 300 mg 1-mal täglich in Inhibitor benötigt (siehe Abschnitt 4.5). Kombination mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg 2-mal täglich

Darunavir: Vergleich von Darunavir/ Ritonavir 400/100 mg 2-mal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg 2-mal täglich in Kombination mit Atazanavir 300 mg 1-mal täglich Indinavir Indinavir AUC ↑ 23 % Bei kombinierter Anwendung von Darunavir 800 mg 2-mal täglich Indinavir Cmin ↑ 125 % HEXAL zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir Indinavir Cmax ↔ ist bei Unverträglichkeit gegebenenfalls eine #Darunavir AUC ↑ 24 % Dosisanpassung von Indinavir von 800 mg 2-mal #Darunavir C min ↑ 44 % täglich auf 600 mg 2-mal täglich gerechtfertigt. #Darunavir C max ↑ 11 % Darunavir HEXAL zusammen mit Cobicistat soll Indinavir: Vergleich von Indinavir/Ritonavir nicht in Kombination mit einer anderen 800/100 mg 2-mal täglich mit antiretroviralen Substanz angewendet werden, die Indinavir/Darunavir/Ritonavir 800/400/100 mg eine pharmakokinetische Verstärkung durch die 2-mal täglich gleichzeitige Anwendung mit einem CYP3A4- Inhibitor benötigt (siehe Abschnitt 4.5). Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg 2-mal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Indinavir 800 mg 2-mal täglich Saquinavir #Darunavir AUC ↓ 26 % Eine kombinierte Anwendung von Darunavir 1.000 mg 2-mal täglich #Darunavir C min ↓ 42 % HEXAL zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir #Darunavir C max ↓ 17 % und Saquinavir wird nicht empfohlen. Saquinavir AUC ↓ 6 % Saquinavir Cmin ↓ 18 % Darunavir HEXAL zusammen mit Cobicistat soll Saquinavir Cmax ↓ 6 % nicht in Kombination mit einer anderen antiretroviralen Substanz angewendet werden, die Saquinavir: Vergleich von eine pharmakokinetische Verstärkung durch die Saquinavir/Ritonavir 1.000/100 mg 2-mal gleichzeitige Anwendung mit einem CYP3A4- täglich mit Saquinavir/Darunavir/Ritonavir Inhibitor benötigt (siehe Abschnitt 4.5). 1.000/400/100 mg 2-mal täglich

Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg 2-mal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Saquinavir 1.000 mg 2-mal täglich WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir† Lopinavir/Ritonavir Lopinavir AUC ↑ 9 % Aufgrund der Abnahme der Darunavir- 400/100 mg 2-mal täglich Lopinavir Cmin ↑ 23 % Verfügbarkeit (AUC) um 40 % wurden Lopinavir Cmax ↓ 2 % entsprechende Dosierungsempfehlungen für die Darunavir AUC ↓ 38 %‡ Kombination nicht entwickelt. Daher ist die Darunavir Cmin ↓ 51 %‡ gemeinsame Anwendung von geboostertem Darunavir Cmax ↓ 21 %‡ Darunavir HEXAL und dem Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir kontraindiziert (siehe Lopinavir/Ritonavir Lopinavir AUC ↔ Abschnitt 4.3). 533/133,3 mg 2-mal täglich Lopinavir Cmin ↑ 13 % Lopinavir Cmax ↑ 11 % Darunavir AUC ↓ 41 % Darunavir Cmin ↓ 55 % Darunavir Cmax ↓ 21 % ‡ auf Basis nicht Dosis-angepasster Werte

CCR5-ANTAGONISTEN Maraviroc Maraviroc AUC ↑ 305 % Bei gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem 150 mg 2-mal täglich Maraviroc Cmin ND Darunavir HEXAL sollte die Dosis von Maraviroc Maraviroc Cmax ↑ 129 % 150 mg 2-mal täglich betragen. Die Darunavir/Ritonavir-Konzentrationen waren konsistent zu historischen Daten. α1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST Alfuzosin Basierend auf theoretischen Überlegungen ist Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem zu erwarten, dass Darunavir HEXAL die Darunavir HEXAL mit Alfuzosin ist kontraindiziert Plasmakonzentrationen von Alfuzosin erhöht. (siehe Abschnitt 4.3). (CYP3A-Inhibition) ANÄSTHETIKUM Alfentanil Nicht untersucht. Der Metabolismus von Bei gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem Alfentanil wird durch CYP3A vermittelt und Darunavir HEXAL kann eine Verringerung der kann daher durch geboostertes Darunavir Alfentanil-Dosis notwendig sein, und es ist eine HEXAL inhibiert werden. Überwachung hinsichtlich der Risiken für eine verlängerte oder verzögerte Atemdepression notwendig. ANTIANGINALE/ANTIARRHYTHMIKA Disopyramid Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Flecainid geboostertes Darunavir HEXAL die Antiarrhythmika mit geboostertem Darunavir systemisches Lidocain Plasmakonzentrationen dieser Antiarrhythmika HEXAL ist Vorsicht geboten und eine Mexiletin erhöht. Überwachung der therapeutischen Konzentrationen, Propafenon (CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition) falls möglich, wird empfohlen. Amiodaron Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron, Bepridil Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin oder Dronedaron Ranolazin mit geboostertem Darunavir HEXAL ist Ivabradin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Chinidin Ranolazin Digoxin Digoxin AUC ↑ 61 % Auf Grund der engen therapeutischen Breite von 0,4 mg Einzeldosis Digoxin Cmin ND Digoxin wird empfohlen, bei mit geboostertem Digoxin Cmax ↑ 29 % Darunavir HEXAL behandelten Patienten zunächst (↑ Digoxin durch eine vermutliche P-gp- die geringstmögliche Dosis von Digoxin zu Inhibition) verordnen. Die Dosis von Digoxin ist sorgfältig zu titrieren, um die gewünschte klinische Wirkung bei gleichzeitiger Beurteilung des klinischen Allgemeinzustands des Patienten zu erzielen. WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet ANTIBIOTIKA Clarithromycin Clarithromycin AUC ↑ 57 % Im Falle einer Kombination von Clarithromycin mit 500 mg 2-mal täglich Clarithromycin Cmin ↑ 174 % Clarithromycin geboostertem Darunavir HEXAL ist Vorsicht Cmax ↑ 26 % geboten. #Darunavir AUC ↓ 13 % #Darunavir C min ↑ 1 % Siehe Fachinformation von Clarithromycin für #Darunavir C max ↓ 17 % Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit 14-OH-Clarithromycin-Konzentrationen waren Nierenfunktionsstörung. in Kombination mit Darunavir/Ritonavir nicht nachweisbar. (↑ Clarithromycin durch CYP3A-Inhibition und mögliche P-gp-Inhibition) ANTIKOAGULANZIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER Apixaban Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Rivaroxaban von geboostertem Darunavir HEXAL mit Darunavir HEXAL mit direkten oralen diesen Antikoagulanzien kann die Antikoagulanzien (DOAK), die durch CYP3A4 Konzentrationen der Antikoagulanzien metabolisiert und durch P-gp transportiert werden, erhöhen. wird nicht empfohlen, da dies zu einem erhöhten (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) Blutungsrisiko führen kann. Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat (150 mg): Darunavir/Ritonavir: Edoxaban Darunavir/Ritonavir 800/100 mg Einzeldosis: Wenn ein DOAK, das durch P-gp transportiert aber Dabigatran AUC ↑ 72 % nicht durch CYP3A4 metabolisiert wird Dabigatran Cmax ↑ 64 % (einschließlich Dabigatranetexilat und Edoxaban), gleichzeitig mit Darunavir/Ritonavir angewendet Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal wird, soll eine klinische Überwachung und/oder täglich: eine Dosisreduktion des DOAK in Betracht gezogen Dabigatran AUC ↑ 18 % werden. Dabigatran Cmax ↑ 22 % Darunavir/Cobicistat: Darunavir/Cobicistat 800/150 mg Einzeldosis: Wenn ein DOAK, das durch P-gp transportiert aber Dabigatran AUC ↑ 164 % nicht durch CYP3A4 metabolisiert wird Dabigatran Cmax ↑ 164 % (einschließlich Dabigatranetexilat und Edoxaban), gleichzeitig mit Darunavir/Cobicistat angewendet Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal wird, ist eine klinische Überwachung und eine täglich: Dosisreduktion erforderlich. Dabigatran AUC ↑ 88 % Dabigatran Cmax ↑ 99 % Ticagrelor Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem kann die gleichzeitige Anwendung von PREZISTA mit Ticagrelor ist kontraindiziert (siehe geboostertem PREZISTA mit Ticagrelor die Abschnitt 4.3). Konzentrationen von Ticagrelor erhöhen (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition). Clopidogrel Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit von Clopidogrel mit geboostertem Darunavir geboostertem Darunavir HEXAL wird nicht HEXAL kann die Plasmakonzentration der empfohlen. aktiven Metaboliten von Clopidogrel Es wird die Anwendung von anderen vermindern, was zu einer Abnahme der Thrombozytenaggregationshemmern empfohlen, die gerinnungshemmenden Wirkung von nicht von einer CYP-Inhibition oder -Induktion Clopidogrel führen kann. betroffen sind (z. B. Prasugrel). Warfarin Nicht untersucht. Die Konzentration von Im Falle einer Kombination von Warfarin mit Warfarin kann bei gleichzeitiger Anwendung geboostertem Darunavir HEXAL wird eine mit geboostertem Darunavir HEXAL Überwachung der INR-Werte (international beeinflusst werden. normalized ratio) empfohlen. ANTIKONVULSIVA WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet Phenobarbital Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Darunavir HEXAL mit gleichzeitiger Anwendung Phenytoin Phenobarbital und Phenytoin die von niedrig dosiertem Ritonavir sollte nicht mit Plasmakonzentrationen von Darunavir und diesen Arzneimitteln kombiniert werden. seiner pharmakokinetischen Verstärker senken. (Induktion der CYP450-Enzyme) Die Anwendung dieser Arzneimittel mit Darunavir HEXAL/Cobicistat ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Carbamazepin Carbamazepin AUC ↑ 45 % Für Darunavir HEXAL/Ritonavir wird keine 200 mg 2-mal täglich Carbamazepin Cmin ↑ 54 % Dosisanpassung empfohlen. Wenn die Carbamazepin Cmax ↑ 43 % Notwendigkeit besteht, Darunavir Darunavir AUC ↔ HEXAL/Ritonavir und Carbamazepin zu Darunavir Cmin ↓ 15 % kombinieren, sollten die Patienten auf potenzielle Darunavir Cmax ↔ Carbamazepin-bezogene Nebenwirkungen hin überwacht werden. Die Carbamazepin- Konzentrationen sollten überwacht und die Dosis auf ein adäquates Ansprechen hin titriert werden. Basierend auf den Untersuchungsergebnissen kann es erforderlich sein, die Carbamazepin-Dosis in Anwesenheit von Darunavir HEXAL/Ritonavir um 25 bis 50 % zu reduzieren.

Die Anwendung von Carbamazepin und Darunavir HEXAL zusammen mit Cobicistat ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Clonazepam Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung Bei gleichzeitiger Anwendung von Clonazepam mit von geboostertem Darunavir HEXAL mit geboostertem Darunavir HEXAL wird eine Clonazepam kann die Konzentrationen von klinische Überwachung empfohlen. Clonazepam erhöhen. (CYP3A- Inhibition) ANTIDEPRESSIVA Paroxetin Paroxetin AUC ↓ 39 % Die empfohlene Vorgehensweise bei gleichzeitiger 20 mg 1-mal täglich Paroxetin Cmin ↓ 37 % Anwendung dieser Antidepressiva mit geboostertem Paroxetin Cmax ↓ 36 % Darunavir HEXAL ist eine Dosistitration des #Darunavir AUC ↔ Antidepressivums, basierend auf der klinischen #Darunavir C min ↔ Auswertung des Ansprechens auf das #Darunavir C max ↔ Antidepressivum. Außerdem sollte bei Patienten, die stabil auf eines dieser Antidepressiva eingestellt sind und die eine Behandlung mit geboostertem Darunavir HEXAL beginnen, das Ansprechen auf das Antidepressivum überwacht werden. Sertralin Sertralin AUC ↓ 49 % 50 mg 1-mal täglich Sertralin Cmin ↓ 49 % Sertralin Cmax ↓ 44 % #Darunavir AUC ↔ #Darunavir C min ↓ 6 % #Darunavir C max ↔

Im Gegensatz zu den Daten mit Darunavir HEXAL/Ritonavir kann Darunavir HEXAL/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser Antidepressiva erhöhen. (CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition) WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet Amitriptylin Die gleichzeitige Anwendung von Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Antidepressiva Desipramin geboostertem Darunavir HEXAL mit diesen mit geboostertem Darunavir HEXAL wird eine Imipramin Antidepressiva kann die klinische Überwachung empfohlen, und es kann Nortriptylin Plasmakonzentrationen der Antidepressiva eine Dosisanpassung des Antidepressivums Trazodon erhöhen. notwendig sein. (CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition) ANTIDIABETIKA Metformin Nicht untersucht. Basierend auf theoretischen Es wird eine sorgfältige Patientenüberwachung und Überlegungen ist zu erwarten, dass Darunavir eine Dosisanpassung von Metformin bei Patienten, HEXAL zusammen mit Cobicistat die die Darunavir HEXAL zusammen mit Cobicistat Plasmakonzentrationen von Metformin erhöht. anwenden, empfohlen. (MATE1-Inhibition) (nicht zutreffend für Darunavir HEXAL zusammen mit Ritonavir) ANTIEMETIKA Domperidon Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit geboostertem Darunavir HEXAL ist kontraindiziert. ANTIMYKOTIKA Voriconazol Nicht untersucht. Ritonavir kann die Voriconazol sollte nicht gleichzeitig mit Plasmakonzentration von Voriconazol geboostertem Darunavir HEXAL angewendet vermindern. werden, es sei denn, die Abschätzung des (Induktion der CYP450-Enzyme) Nutzen/Risiko-Verhältnisses rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir HEXAL zusammen mit Cobicistat können die Plasmakonzentrationen von Voriconazol erhöht oder vermindert sein. (Inhibition der CYP450-Enzyme) Fluconazol Nicht untersucht. Geboostertes Darunavir Vorsicht ist geboten und eine klinische Isavuconazol HEXAL kann die Plasmakonzentrationen Überwachung wird empfohlen. Itraconazol dieser Antimykotika erhöhen und Posaconazol, Posaconazol Isavuconazol, Itraconazol oder Fluconazol Ist eine gleichzeitige Anwendung erforderlich, sollte können die Konzentrationen von Darunavir die Tagesdosis von Itraconazol nicht über 200 mg erhöhen. liegen. (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) Clotrimazol Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger systemischer Anwendung von Clotrimazol und geboostertem Darunavir HEXAL können sich die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Clotrimazol erhöhen. Darunavir AUC24h ↑ 33 % (basierend auf dem populationspharmakokinetischen Modell) GICHTTHERAPEUTIKA Colchicin Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Bei Patienten mit normaler Nieren- oder Anwendung von Colchicin und geboostertem Leberfunktion wird eine Reduktion der Colchicin- Darunavir HEXAL kann die Exposition von Dosis oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Colchicin ansteigen. Colchicin empfohlen, wenn eine Behandlung mit (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) geboostertem Darunavir HEXAL notwendig ist. Für Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist Colchicin zusammen mit geboostertem Darunavir HEXAL kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet ANTIMALARIAMITTEL Artemether/Lumefantrin Artemether AUC ↓ 16 % Geboostertes Darunavir HEXAL und 80/480 mg, 6 Dosen in der Artemether Cmin ↔ Artemether/Lumefantrin können ohne Stunde 0, 8, 24, 36, 48 und 60 Artemether Cmax ↓ 18 % Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden; Dihydroartemisinin AUC ↓ 18 % allerdings sollte wegen des Anstiegs der Exposition Dihydroartemisinin Cmin ↔ von Lumefantrin die Kombination mit Vorsicht Dihydroartemisinin Cmax ↓ 18 % angewendet werden. Lumefantrin AUC ↑ 175 % Lumefantrin Cmin ↑ 126 % Lumefantrin Cmax ↑ 65 % Darunavir AUC ↔ Darunavir Cmin ↓ 13 % Darunavir Cmax ↔ TUBERKULOSTATIKA Rifampicin Nicht untersucht. Rifapentin und Rifampicin Die gleichzeitige Anwendung von Rifapentin und Rifapentin sind starke CYP3A-Induktoren und vermindern geboostertem Darunavir HEXAL wird nicht die Konzentrationen anderer empfohlen. Proteaseinhibitoren erheblich. Dies kann virologisches Versagen und Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Resistenzentwicklung zur Folge haben geboostertem Darunavir HEXAL ist kontraindiziert (CYP450-Enzyminduktion). Beim Versuch, (siehe Abschnitt 4.3). der verminderten Exposition durch eine Erhöhung der Dosierung anderer Proteaseinhibitoren in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zu begegnen, wurden mit Rifampicin sehr häufig unerwünschte Wirkungen an der Leber beobachtet. WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet Rifabutin Rifabutin AUC** ↑ 55 % Eine Reduktion der Rifabutin-Dosis um 75 % der 150 mg 1-mal jeden Rifabutin Cmin** ↑ ND normalen Dosis von 300 mg/Tag (d. h. Rifabutin zweiten Tag Rifabutin Cmax** ↔ 150 mg 1-mal jeden zweiten Tag) und ein Darunavir AUC ↑ 53 % verstärktes Monitoring hinsichtlich Rifabutin- Darunavir Cmin ↑ 68 % bedingter Nebenwirkungen ist bei Patienten, die Darunavir Cmax ↑ 39 % eine Kombination mit Darunavir HEXAL ** Summe der aktiven Fraktionen von Rifabutin zusammen mit Ritonavir erhalten, angezeigt. Im (Ausgangsarzneistoff + 25-O-Desacetyl- Falle von Sicherheitsbedenken sollte eine weitere Metabolit) Verlängerung des Dosierungsintervalls von Rifabutin und/oder eine Überwachung der Die Interaktionsstudie zeigte eine vergleichbare Rifabutin-Spiegel in Betracht gezogen werden. systemische Rifabutin-Verfügbarkeit bei einer Behandlung mit 300 mg 1-mal täglich allein Offizielle Empfehlungen bezüglich einer und mit 150 mg 1-mal jeden zweiten Tag in angemessenen Behandlung von Tuberkulose bei Kombination mit Darunavir/Ritonavir HIV-infizierten Patienten sollten berücksichtigt (600/100 mg 2-mal täglich), bei einem ca. 10- werden. fachen Anstieg der Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten 25-O-Desacetylrifabutin. Basierend auf dem Sicherheitsprofil von Darunavir Weiterhin war die AUC der Summe der HEXAL/Ritonavir rechtfertigt der Anstieg der aktiven Fraktion von Rifabutin Darunavir-Verfügbarkeit in Gegenwart von (Ausgangsarzneistoff + 25-O-Desacetyl- Rifabutin keine Dosisanpassung von Darunavir Metabolit) um das 1,6-Fache erhöht, während HEXAL/Ritonavir. die Cmax vergleichbar blieb. Diese Dosisreduktion um 75 % ist auch anwendbar, Daten zum Vergleich mit einer 150 mg 1-mal wenn Patienten andere Dosierungen als 300 mg/Tag täglichen Dosierung fehlen. Rifabutin erhalten (basierend auf pharmakokinetischen Modellierungen). (Rifabutin ist ein Induktor und Substrat von CYP3A) Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir HEXAL zusammen mit Cobicistat und Rifabutin Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir, wird nicht empfohlen. das gemeinsam mit 100 mg Ritonavir angewendet wurde, und Rifabutin (150 mg 1- mal jeden zweiten Tag) wurde ein Anstieg der systemischen Exposition von Darunavir beobachtet. ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL Dasatinib Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Bei gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem Nilotinib geboostertes Darunavir HEXAL die Darunavir HEXAL könnten sich die Vinblastin Plasmakonzentrationen dieser Konzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen, was Vincristin antineoplastischen Arzneimittel erhöht. zu möglicherweise vermehrten Nebenwirkungen im (CYP3A-Inhibition) Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln führt. Die Kombination von geboostertem Darunavir HEXAL mit einem dieser antineoplastischen Arzneimittel sollte mit Vorsicht erfolgen. Everolimus Eine gleichzeitige Anwendung von Everolimus oder Irinotecan Irinotecan und geboostertem Darunavir HEXAL wird nicht empfohlen. ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA Quetiapin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem geboostertes Darunavir HEXAL die Darunavir HEXAL und Quetiapin ist Plasmakonzentrationen dieses kontraindiziert, da sie die Quetiapin-bedingte Antipsychotikums erhöht. Toxizität erhöhen kann. Erhöhte Quetiapin- (CYP3A-Inhibition) Konzentrationen können zum Koma führen (siehe Abschnitt 4.3). WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet Perphenazin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Bei gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem Risperidon geboostertes Darunavir HEXAL die Darunavir HEXAL kann eine Dosisreduktion dieser Thioridazin Plasmakonzentrationen dieser Antipsychotika Arzneimittel erforderlich sein. erhöht. (CYP3A-, CYP2D6- und/oder P-gp-Inhibition) Lurasidon Die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon, Pimozid Pimozid oder Sertindol und geboostertem Darunavir Sertindol HEXAL ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). BETABLOCKER Carvedilol Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Bei gleichzeitiger Anwendung von geboostertem Metoprolol geboostertes Darunavir HEXAL die Darunavir HEXAL mit Betablockern wird eine Timolol Plasmakonzentrationen dieser Betablocker klinische Überwachung empfohlen. Eine erhöht. Dosisreduktion des Betablockers sollte in Betracht (CYP2D6-Inhibition) gezogen werden. CALCIUMKANALBLOCKER Amlodipin Nicht untersucht. Bei Anwendung von Bei gleichzeitiger Anwendung von diesen Diltiazem geboostertem Darunavir HEXAL ist mit einem Arzneimitteln und geboostertem Darunavir HEXAL Felodipin Anstieg der Plasmakonzentrationen der wird eine klinische Überwachung der Nicardipin Calciumkanalblocker zu rechnen. therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen Nifedipin (CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition) empfohlen. Verapamil CORTICOSTEROIDE In erster Linie durch CYP3A Fluticason: In einer klinischen Studie, in der Die gleichzeitige Gabe von geboostertem Darunavir metabolisierte Corticosteroide Ritonavir 100 mg Kapseln 2-mal täglich HEXAL und Corticosteroiden(alle Arten der (einschließlich Betamethason, gleichzeitig mit 50 µg Fluticasonpropionat Anwendung), die durch CYP3A metabolisiert Budesonid, Fluticason, intranasal 4-mal täglich über 7 Tage an werden, kann das Risiko systemischer Mometason, Prednison, gesunden Studienteilnehmern angewendet Corticosteroidwirkungen wie Morbus Cushing und Triamcinolon) wurde, stiegen die Fluticasonpropionat- adrenaler Suppression erhöhen. Plasmaspiegel signifikant an, während die Die gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A- endogenen Kortisol-Spiegel um etwa 86 % metabolisierten Corticosteroiden wird nicht absanken (90 %-Konfidenzintervall 82 bis empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für 89 %). Stärkere Wirkungen sind nach den Patienten überwiegt das Risiko; in diesem Fall Inhalation von Fluticason zu erwarten. sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Systemische corticosteroide Wirkungen, Corticosteroidwirkungen überwacht werden. einschließlich Morbus Cushing und Alternative Corticosteroide, die weniger stark vom Suppression der Nebennierenfunktion, sind CYP3A-Metabolismus abhängen, z. B. bei Patienten berichtet worden, die Ritonavir Beclomethason sollten insbesondere für eine zusammen mit inhalativ oder intranasal langfristige Anwendung in Erwägung gezogen angewendetem Fluticason erhalten hatten. Die werden. Wirkungen einer hohen systemischen Fluticason-Verfügbarkeit auf die Ritonavir- Plasmaspiegel sind bisher nicht bekannt.

Andere Corticosteroide: Wechselwirkungen nicht untersucht. Die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel kann erhöht werden, wenn sie zusammen mit geboostertem Darunavir HEXAL verabreicht werden, was zu einer reduzierten Cortisolkonzentration im Serum führt. Dexamethason (systemisch) Nicht untersucht. Dexamethason kann die Systemisches Dexamethason sollte bei Plasmakonzentrationen von Darunavir gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem verringern. Darunavir HEXAL mit Vorsicht angewendet (CYP3A-Induktion) werden. WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Bosentan Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Die Verträglichkeit von Bosentan sollte Anwendung von Bosentan und geboostertem bei Patienten überwacht werden, die gleichzeitig Darunavir HEXAL können die Darunavir HEXAL mit niedrig dosiertem Ritonavir Plasmakonzentrationen von Bosentan erhöht anwenden. sein. Es wird erwartet, dass Bosentan die Plasmakonzentrationen von Darunavir Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan und und/oder seiner pharmakokinetischen Darunavir HEXAL zusammen mit Cobicistat wird Verstärker vermindert. nicht empfohlen. (CYP3A-Induktion) DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL NS3-4A-Proteaseinhibitoren Elbasvir/Grazoprevir Geboostertes Darunavir HEXAL kann die Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Exposition von Grazoprevir erhöhen. (CYP3A- Darunavir HEXAL mit Elbasvir/Grazoprevir ist und OATP1B-Inhibition) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Glecaprevir/Pibrentasvir Basierend auf theoretischen Überlegungen ist Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem zu erwarten, dass geboostertes Darunavir Darunavir HEXAL und Glecaprevir/Pibrentasvir HEXAL die Exposition von Glecaprevir und wird nicht empfohlen. Pibrentasvir erhöht (P-gp-, BCRP- und/oder OATP1B1/3- Inhibition) PFLANZLICHE PRODUKTE Johanniskraut Nicht untersucht. Es wird angenommen, dass Geboostertes Darunavir HEXAL darf nicht mit (Hypericum perforatum) Johanniskraut die Plasmakonzentrationen von Präparaten kombiniert werden, die Johanniskraut Darunavir oder seinen pharmakokinetischen (Hypericum perforatum) enthalten (siehe Verstärkern vermindert. Abschnitt 4.3). Wenn ein Patient bereits (CYP450-Induktion) Johanniskraut anwendet, ist das Johanniskraut abzusetzen und wenn möglich die Viruslast zu überprüfen. Die Darunavir- (und auch Ritonavir-) Verfügbarkeit kann mit dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Der induzierende Effekt kann noch für mindestens 2 Wochen nach Therapieende von Johanniskraut anhalten. HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER Lovastatin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass sich Erhöhte Plasmakonzentrationen von Lovastatin oder Simvastatin die Plasmakonzentrationen von Lovastatin und Simvastatin können zu einer Myopathie, Simvastatin bei gleichzeitiger Anwendung von einschließlich Rhabdomyolyse, führen. Die geboostertem Darunavir HEXAL deutlich gleichzeitige Anwendung von geboostertem erhöhen. Darunavir HEXAL und Lovastatin bzw. Simvastatin (CYP3A-Inhibition) ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin Atorvastatin AUC ↑ 3- bis 4-fach Soll Atorvastatin gleichzeitig mit geboostertem 10 mg 1-mal täglich Atorvastatin Cmin ↑ ≈ 5,5- bis 10-fach Darunavir HEXAL angewendet werden, empfiehlt Atorvastatin Cmax ↑ ≈ 2-fach sich für Atorvastatin eine Anfangsdosis von 10 mg #Darunavir/Ritonavir 1-mal täglich. In Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen des Patienten kann die Atorvastatin- Atorvastatin AUC ↑ 290 %Ω Dosis dann allmählich erhöht werden. Atorvastatin Cmax ↑ 319 %Ω Atorvastatin Cmin NDΩ Ω mit Darunavir/Cobicistat 800 mg/150 mg WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet Pravastatin Pravastatin AUC ↑ 81 %¶ Ist eine gleichzeitige Anwendung von Pravastatin 40 mg Einzeldosis Pravastatin Cmin ND und geboostertem Darunavir HEXAL erforderlich, Pravastatin Cmax ↑ 63 % so wird empfohlen, mit der geringstmöglichen Dosis ¶ eine bis zu 5-fache Erhöhung wurde bei einer von Pravastatin zu beginnen und dann bei kleineren Untergruppe der Studienteilnehmer gleichzeitiger Überwachung der beobachtet Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. Rosuvastatin Rosuvastatin AUC ↑ 48 %║ Ist eine gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin 10 mg 1-mal täglich Rosuvastatin Cmax ↑ 144 %║ und geboostertem Darunavir HEXAL erforderlich, ║ basierend auf publizierten Daten mit so wird empfohlen, mit der geringstmöglichen Dosis Darunavir/Ritonavir von Rosuvastatin zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Rosuvastatin AUC ↑ 93 %§ Sicherheitsparameter bis zur gewünschten Rosuvastatin Cmax ↑ 277 %§ klinischen Wirkung aufzutitrieren. Rosuvastatin Cmin ND§ § mit Darunavir/Cobicistat 800 mg/150 mg

ANDERE LIPID-MODIFIZIERENDE ARZNEIMITTEL Lomitapid Basierend auf theoretischen Überlegungen ist Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert zu erwarten, dass geboostertes Darunavir (siehe Abschnitt 4.3). HEXAL bei gleichzeitiger Anwendung die Exposition von Lomitapid erhöht. (CYP3A- Inhibition) H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Ranitidin #Darunavir AUC ↔ Geboostertes Darunavir HEXAL kann gleichzeitig 150 mg 2-mal täglich #Darunavir C min ↔ mit H2-Rezeptor-Antagonisten ohne #Darunavir C max ↔ Dosisanpassungen angewendet werden. IMMUNSUPPRESSIVA Ciclosporin Nicht untersucht. Die Verfügbarkeit dieser Bei einer gleichzeitigen Anwendung muss der Sirolimus Immunsuppressiva erhöht sich bei Plasmaspiegel des jeweiligen Immunsuppressivums Tacrolimus gleichzeitiger Anwendung von geboostertem überwacht werden. Darunavir HEXAL. (CYP3A-Inhibition) Everolimus Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus und geboostertem Darunavir HEXAL wird nicht empfohlen. INHALATIVE BETA-AGONISTEN Salmeterol Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und Anwendung von Salmeterol und geboostertem geboostertem Darunavir HEXAL wird nicht Darunavir kann die Plasmakonzentration von empfohlen. Die Kombination kann zu einem Salmeterol ansteigen. erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen mit Salmeterol, einschließlich QT- Verlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie führen. WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet NARKOTIKA/BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT Methadon R(-) Methadon AUC ↓ 16 % Es ist keine Dosisanpassung von Methadon individuelle Dosisanpassung R(-) Methadon Cmin ↓ 15 % erforderlich, wenn eine gemeinsame Gabe mit von 55 bis 150 mg 1-mal R(-) Methadon Cmax ↓ 24 % geboostertem Darunavir HEXAL begonnen wird. täglich Dennoch kann bei gemeinsamer Anwendung über Im Gegensatz dazu, kann Darunavir einen längeren Zeitraum eine Anpassung der HEXAL/Cobicistat die Plasmakonzentrationen Methadon-Dosis notwendig sein. Da bei von Methadon erhöhen (siehe Fachinformation einigen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich von Cobicistat). sein kann, wird bei der Erhaltungstherapie eine klinische Überwachung empfohlen. Buprenorphin/Naloxon Buprenorphin AUC ↓ 11 % Die klinische Relevanz der Erhöhung der 8/2 bis 16/4 mg 1-mal täglich Buprenorphin Cmin ↔ pharmakokinetischen Parameter bei Buprenorphin Cmax ↓ 8 % Norbuprenorphin wurde bisher nicht nachgewiesen. Norbuprenorphin AUC ↑ 46 % Eine Dosisanpassung für Buprenorphin bei Norbuprenorphin Cmin ↑ 71 % gleichzeitiger Anwendung von geboostertem Norbuprenorphin Cmax ↑ 36 % Darunavir HEXAL dürfte nicht erforderlich sein, es Naloxon AUC ↔ wird jedoch eine sorgfältige klinische Beobachtung Naloxon Cmin ND auf Zeichen einer Opiattoxizität empfohlen. Naloxon Cmax ↔ Fentanyl Basierend auf theoretischen Überlegungen Bei gleichzeitiger Anwendung von geboostertem Oxycodon kann geboostertes Darunavir HEXAL die Darunavir HEXAL mit diesen Analgetika wird eine Tramadol Plasmakonzentrationen dieser Analgetika klinische Überwachung empfohlen. erhöhen. (CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition) ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA Drospirenon Ethinylestradiol Drospirenon AUC ↑ 58 %€ Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir (3 mg/0,02 mg 1-mal täglich) Drospirenon Cmin ND€ HEXAL mit einem Drospirenon-haltigen Produkt Drospirenon Cmax ↑ 15 %€ wird aufgrund des möglichen Risikos einer Ethinylestradiol AUC ↓ 30 %€ Hyperkaliämie eine klinische Überwachung Ethinylestradiol Cmin ND€ empfohlen. Ethinylestradiol Cmax ↓ 14 %€ € mit Darunavir/Cobicistat

Ethinylestradiol Ethinylestradiol AUC ↓ 44 % β Bei gleichzeitiger Anwendung von estrogenhaltigen Norethisteron Ethinylestradiol Cmin ↓ 62 % β Kontrazeptiva und geboostertem Darunavir HEXAL 35 µg/1 mg 1-mal täglich Ethinylestradiol Cmax ↓ 32 % β sind alternative oder zusätzliche Methoden der Norethisteron AUC ↓ 14 % β Empfängnisverhütung zu empfehlen. Patienten, die Norethisteron Cmin ↓ 30 % β Estrogene als Hormonersatztherapie anwenden, Norethisteron Cmax ↔ β sollten klinisch auf Anzeichen eines β mit Darunavir/Ritonavir Estrogenmangels überwacht werden. OPIOIDANTAGONIST Naloxegol Nicht untersucht Die gleichzeitige Anwendung von Naloxegol mit geboostertem Darunavir HEXAL ist kontraindiziert. WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet PHOSPHODIESTERASE TYP-5-(PDE-5-)HEMMER Zur Behandlung der erektilen In einer Interaktionsstudie# ergaben sich Die Kombination von Avanafil und geboostertem Dysfunktion vergleichbare Sildenafil-Verfügbarkeiten bei Darunavir HEXAL ist kontraindiziert (siehe Avanafil einer Einzeldosis von 100 mg Sildenafil allein Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung Sildenafil und einer Einzeldosis von 25 mg Sildenafil mit anderer PDE-5-Hemmer zur Behandlung der Tadalafil gleichzeitiger Anwendung von Darunavir erektilen Dysfunktion und geboostertem Darunavir Vardenafil HEXAL und niedrig dosiertem Ritonavir. HEXAL sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist eine gleichzeitige Anwendung von Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil und geboostertem Darunavir HEXAL indiziert, so empfiehlt sich für Sildenafil eine Einzeldosis von höchstens 25 mg in 48 Stunden, für Vardenafil eine Einzeldosis von höchstens 2,5 mg in 72 Stunden und für Tadalafil eine Einzeldosis von höchstens 10 mg in 72 Stunden. Zur Behandlung der Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Eine sichere und wirksame Dosis von Sildenafil zur pulmonalen arteriellen Anwendung von Sildenafil oder Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie Hypertonie Behandlung der pulmonalen arteriellen zusammen mit geboostertem Darunavir HEXAL Sildenafil Hypertonie und geboostertem Darunavir wurde nicht ermittelt. Es gibt ein erhöhtes Potenzial Tadalafil HEXAL kann die Plasmakonzentration von für sildenafilassoziierte Nebenwirkungen Sildenafil oder Tadalafil ansteigen. (einschließlich Sehstörungen, Hypotonie, (CYP3A-Inhibition) verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist eine gemeinsame Anwendung von geboostertem Darunavir HEXAL und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Eine gemeinsame Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie und geboostertem Darunavir HEXAL wird nicht empfohlen. PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN Omeprazol #Darunavir AUC ↔ Geboostertes Darunavir HEXAL kann gleichzeitig 20 mg 1-mal täglich #Darunavir C min ↔ mit Protonenpumpenhemmern ohne #Darunavir C max ↔ Dosisanpassungen angewendet werden. SEDATIVA/HYPNOTIKA Buspiron Nicht untersucht. Sedativa/Hypnotika werden Bei gleichzeitiger Anwendung von geboostertem Clorazepat weitgehend über CYP3A metabolisiert. Die Darunavir HEXAL mit diesen Sedativa/Hypnotika Diazepam gemeinsame Anwendung mit geboostertem wird eine klinische Überwachung empfohlen, und Estazolam Darunavir HEXAL kann zu einem eine Dosisreduktion der Sedativa/Hypnotika sollte Flurazepam beträchtlichen Konzentrationsanstieg dieser in Betracht gezogen werden. Midazolam (parenteral) Arzneimittel führen. Zolpidem Die gleichzeitige Anwendung von parenteral Wenn geboostertes Darunavir HEXAL zusammen verabreichtem Midazolam mit geboostertem mit parenteral verabreichtem Midazolam Darunavir HEXAL kann zu einem angewendet wird, soll dies in einer beträchtlichen Konzentrationsanstieg dieses intensivmedizinischen oder vergleichbaren Benzodiazepins führen. Daten zur Einrichtung, die eine lückenlose klinische gleichzeitigen Anwendung von parenteralem Überwachung und adäquate medizinische Betreuung Midazolam und anderen Proteaseinhibitoren im Falle von Atemdepression und/oder überlanger weisen auf einen möglichen 3- bis 4-fachen Sedierung sicherstellt, erfolgen. Eine Anstieg der Midazolam-Plasmaspiegel hin. Dosisanpassung für Midazolam muss erwogen werden, insbesondere wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.  WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet Midazolam (oral) Die gleichzeitige Anwendung von Triazolam oder Triazolam oral eingenommenem Midazolam und geboostertem Darunavir HEXAL ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION Dapoxetin Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Dapoxetin mit geboostertem Darunavir HEXAL ist kontraindiziert. UROLOGIKA Fesoterodin Nicht untersucht. Mit Vorsicht anwenden. Es ist auf Nebenwirkungen Solifenacin von Fesoterodin oder Solifenacin zu achten; eine Dosisreduktion von Fesoterodin oder Solifenacin kann notwendig sein. # Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung). † Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Darunavir mit 100 mg Ritonavir und anderen HIV-PIs (z. B. (Fos-)Amprenavir und Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen. Entsprechend den derzeitigen Therapierichtlinien wird im Allgemeinen eine Zweifach-Therapie mit Proteaseinhibitoren nicht empfohlen. ‡ Die Studie wurde mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg 1-mal täglich durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Wenn über die Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion bei Schwangeren und somit die Reduktion des Risikos einer vertikalen HIV-Übertragung auf das Neugeborene entschieden wird, sollten grundsätzlich die tierexperimentellen Daten sowie die klinische Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt werden.

Zur Auswirkung von Darunavir auf die Schwangerschaft beim Menschen existieren keine geeigneten, hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Darunavir HEXAL sollte in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Schwangeren nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800 mg/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitt 5.2), was mit einem erhöhten Risiko des Therapieversagens und einem erhöhten Risiko der HIV-Übertragung auf das Kind verbunden sein kann. Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit Darunavir HEXAL/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit Darunavir HEXAL/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Darunavir in die Milch übergeht und bei hohen Dosierungen (1.000 mg/kg/Tag) zu einer Toxizität bei den Nachkommen führte.

Aufgrund von potenziellen Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten Frauen angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Darunavir HEXAL einnehmen.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass Frauen mit HIV nicht stillen.

Fertilität Humandaten über den Effekt von Darunavir auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die Behandlung mit Darunavir keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder Ritonavir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde jedoch im Rahmen von Behandlungsschemata, die Darunavir zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir enthielten, über Benommenheit berichtet; dies sollte in Bezug auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Während des klinischen Entwicklungsprogramms (N=2.613 vorbehandelte Studienteilnehmer, die die Therapie mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2-mal täglich begonnen haben) trat bei 51,3 % der Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der Studienteilnehmer war 95,3 Wochen. Die am häufigsten in klinischen Studien und als Spontanberichte berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbrechen. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen, Myokardinfarkt, Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie.

In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 1-mal täglich bei ART- naiven Studienteilnehmern ähnlich dem von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2-mal täglich bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, die häufiger bei ART-naiven Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter Übelkeit auf. In der 192-Wochen-Analyse bei ART-naiven Studienteilnehmern mit einer mittleren Behandlungsdauer von 162,5 Wochen mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 1-mal täglich wurden keine neuen sicherheitsrelevanten Befunde identifiziert.

Während der klinischen Phase-III-Studie GS-US-216-130 mit Darunavir/Cobicistat (N=313 ART-naive und ART- vorbehandelte Studienteilnehmer) trat bei 66,5 % der Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der Studienteilnehmer betrug 58,4 Wochen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Diarrhö (28 %), Übelkeit (23 %) und Hautausschlag (16 %). Schwerwiegende Nebenwirkungen sind Diabetes mellitus, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit, Immunrekonstitutionssyndrom, Hautausschlag und Erbrechen.

Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung mit Darunavir/Ritonavir MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeitskategorie Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich Herpes simplex Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Leukopenie Selten Eosinophilie Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit Endokrine Erkrankungen Gelegentlich Hypothyreose, TSH-Blutspiegel erhöht MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeitskategorie Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie Gelegentlich Gicht, Anorexie, verminderter Appetit, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Hyperglykämie, Insulinresistenz, vermindertes HDL, vermehrter Appetit, Polydipsie, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht Psychiatrische Erkrankungen Häufig Schlaflosigkeit Gelegentlich Depression, Desorientiertheit, Angstzustände, Schlafstörungen, abnorme Träume, Alpträume, verminderte Libido Selten Verwirrtheitszustände, Stimmungsveränderung, Unruhe Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Schwindel Gelegentlich Lethargie, Parästhesie, Hypästhesie, Dysgeusie, Aufmerksamkeitsstörung, Einschränkung der Gedächtnisleistung, Schläfrigkeit Selten Synkope, Krampfanfall, Ageusie, Störungen des Schlafrhythmus Augenerkrankungen Gelegentlich konjunktivale Hyperämie, trockenes Auge Selten Sehstörung Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich Drehschwindel Herzerkrankungen Gelegentlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, im Elektrokardiogramm verlängertes QT-Intervall, Tachykardie Selten akuter Myokardinfarkt, Sinusbradykardie, Palpitationen Gefäßerkrankungen Gelegentlich Hypertonie, Erröten Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Reizungen im Rachen Selten Rhinorrhö Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhö Häufig Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, erhöhte Amylase im Blut, Dyspepsie, aufgeblähter Bauch, Flatulenz Gelegentlich Pankreatitis, Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, aphtöse Stomatitis, Würgereiz, Mundtrockenheit, abdominelle Beschwerden, Obstipation, erhöhte Lipase, Aufstoßen, Empfindungsstörung im Mund Selten Stomatitis, Hämatemesis, Cheilitis, trockene Lippen, belegte Zunge Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Alaninaminotransferase erhöht Gelegentlich Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Steatosis hepatis, Hepatomegalie, Transaminasen erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht  MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeitskategorie Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser und juckender Ausschlag), Pruritus Gelegentlich Angioödem, generalisierter Hautausschlag, allergische Dermatitis, Urtikaria, Ekzem, Erythem, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Alopezie, Akne, trockene Haut, Nagelpigmentierung Selten DRESS, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Dermatitis, seborrhoische Dermatitis, Hautläsionen, Xerodermie Nicht bekannt toxisch epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich Myalgie, Osteonekrose, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Arthralgie, Extremitätenschmerzen, Osteoporose, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut Selten muskuloskelettale Steifigkeit, Arthritis, Gelenksteifigkeit Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich akutes Nierenversagen, Nierenversagen, Nephrolithiasis, erhöhtes Kreatinin im Blut, Proteinurie, Bilirubinurie, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie Selten verminderte renale Kreatinin-Clearance, Kristall-Nephropathie§ Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich erektile Dysfunktion, Gynäkomastie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Asthenie, Ermüdung (Fatigue) Gelegentlich Pyrexie, Thoraxschmerz, peripheres Ödem, allgemeines Unwohlsein, Hitzegefühl, Reizbarkeit, Schmerz Selten Schüttelfrost, anomales Gefühl, Xerosis § Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach Markteinführung mit der „Dreierregel“ berechnet.

Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Darunavir/Cobicistat bei Erwachsenen MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeitskategorie Erkrankungen des Immunsystems Häufig (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit Gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Anorexie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie Psychiatrische Erkrankungen Häufig abnorme Träume Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhö, Übelkeit Häufig Erbrechen, Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Dyspepsie, Flatulenz, Pankreasenzyme erhöht Gelegentlich akute Pankreatitis  MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeitskategorie Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Leberenzyme erhöht Gelegentlich Hepatitis*, zytolytische Hepatitis* Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser, juckender, generalisierter Ausschlag und allergische Dermatitis) Häufig Angioödem, Pruritus, Urtikaria Selten DRESS*, Stevens-Johnson-Syndrom* Nicht bekannt toxisch epidermale Nekrolyse*, akute generalisierte exanthematische Pustulose* Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig Myalgie Gelegentlich Osteonekrose* Erkrankungen der Nieren und Harnwege Selten Kristall-Nephropathie*§ Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich Gynäkomastie* Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Ermüdung (Fatigue) Gelegentlich Asthenie Untersuchungen Häufig Serumkreatinin erhöht * Diese Nebenwirkungen wurden nicht bei klinischen Studien mit Darunavir/Cobicistat berichtet, aber bei der Behandlung mit Darunavir/Ritonavir beobachtet, sodass sie auch mit Darunavir/Cobicistat erwartet werden können. § Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach Markteinführung mit der „Dreierregel“ berechnet.

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen Hautausschlag In klinischen Studien war der Hautausschlag meist leicht bis mäßig ausgeprägt, trat oft innerhalb der ersten 4 Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab. Im Fall von schweren Hautreaktionen siehe Warnhinweise in Abschnitt 4.4. In einer einarmigen Studie, die Darunavir 800 mg 1-mal täglich in Kombination mit 150 mg Cobicistat 1-mal täglich und anderen antiretroviralen Arzneimitteln untersucht hat, brachen 2,2 % der Patienten die Behandlung wegen Hautausschlag ab.

Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Raltegravir für ART-vorbehandelte Patienten trat – ungeachtet der Kausalität – Hautausschlag unter Therapieregimen mit Darunavir/Ritonavir + Raltegravir häufiger auf als unter Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir/Ritonavir. Hautausschlag, der von den Prüfärzten als arzneimittelbedingt eingestuft wurde, trat jedoch mit ähnlicher Häufigkeit auf. Die Expositions- adjustierten Raten für das Auftreten von Hautausschlag (jeglicher Kausalität) lagen bei 10,9; 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Patientenjahren (PYR), und von arzneimittelbedingtem Hautausschlag bei 2,4; 1,1 bzw. 2,3 pro 100 PYR. Diese in klinischen Studien beobachteten Hautausschläge waren vom Schweregrad leicht bis mäßig und führten nicht zum Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4).

Metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Muskuloskelettale Störungen Bei der Anwendung von Proteaseinhibitoren, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet. Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4). Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der CART kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Blutungen bei Hämophilie-Patienten Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale Proteaseinhibitoren erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche Die Beurteilung der Sicherheit von Darunavir mit Ritonavir bei pädiatrischen Patienten basiert auf der 48-Wochen- Analyse von Sicherheitsdaten dreier Phase-II-Studien. Die folgenden Patientenpopulationen wurden evaluiert (siehe Abschnitt 5.1): • 80 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 6 und 17 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir 2-mal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten. • 21 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 3 bis < 6 Jahren und mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 20 kg (16 Teilnehmer von 15 kg bis < 20 kg), die Darunavir Suspension zum Einnehmen zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir 2-mal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten. • 12 ART-naive HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 12 und 17 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir 1-mal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (siehe Abschnitt 5.1). Allgemein war das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem der Erwachsenenpopulation. Die Beurteilung der Sicherheit von Darunavir mit Cobicistat bei pädiatrischen Patienten wurde bei Jugendlichen im Alter zwischen 12 bis unter 18 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg im Rahmen der klinischen Studie GS-US-216-0128 (therapieerfahren, virologisch supprimiert, N=7) untersucht. Die Analyse von Sicherheitsdaten dieser Studie bei jugendlichen Patienten ergab keine neuen Sicherheitsbedenken im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir und Cobicistat bei erwachsenen Patienten.

Sonstige spezielle Patientengruppen Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion Unter den 1.968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir 600/100 mg 2-mal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung erhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohne chronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de anzuzeigen. 4.9 Überdosierung Zu einer akuten Überdosierung von Darunavir zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir beim Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg Darunavir als orale Lösung allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit Ritonavir wurden an gesunden Freiwilligen angewendet, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten.

Für eine Überdosierung mit Darunavir HEXAL gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung mit Darunavir HEXAL besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z. B. Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der hohen Proteinbindung von Darunavir erscheint eine Dialyse in Bezug auf eine signifikante Entfernung des Wirkstoffs wenig hilfreich.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer ATC-Code: J05AE10

Wirkmechanismus Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (KD-Wert von 4,5 x 10-12 M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.

Antivirale Aktivität in vitro Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 bis 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM.

Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 µM bis > 100 µM für eine 50-prozentige Zelltoxizität.

Resistenz Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange (> 3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-Substitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit der im Selektionsexperiment aufgetretenen Viren gegen Darunavir kann nicht durch das Auftreten dieser Proteasemutationen erklärt werden.

Die Daten aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten Patienten (TITAN-Studie und gepoolte Analyse der POWER 1-, 2- und 3- und DUET 1- und 2-Studien) zeigten, dass das virologische Ansprechen auf Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder mehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V) bei Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlung entwickelten.

Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der EC50, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als unterer und oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤ 10 sind empfindlich; Isolate mit FC > 10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC > 40 sind resistent (siehe „Klinische Ergebnisse“).

Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2-mal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavir empfindlich.

Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren wird bei ART-naiven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden. Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und TITAN-Studien.

ARTEMIS ODIN TITAN Woche 192 Woche 48 Woche 48 Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 800/100 mg 600/100 mg 600/100 mg 1-mal täglich 1-mal täglich 2-mal täglich 2-mal täglich N=343 N=294 N=296 N=298 Absolute Anzahl der 55 (16,0 %) 65 (22,1 %) 54 (18,2 %) 31 (10,4 %) virologischen Versagena, n (%) Rebound 39 (11,4 %) 11 (3,7 %) 11 (3,7 %) 16 (5,4 %) Viruslast nie supprimiert 16 (4,7 %) 54 (18,4 %) 43 (14,5 %) 15 (5,0 %) Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen, die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N Primäre (majore) PI- 0/43 1/60 0/42 6/28 Mutationen PI-RAMs 4/43 7/60 4/42 10/28 Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Phänotypen, die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen PIs am Endpunkt im Vergleich zu Studienbeginn zeigen, n/N PI Darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 Amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22 Atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 Indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 Lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 Saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 Tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25 a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml, außer für TITAN (HIV-1-RNA < 400 Kopien/ml) b IAS-USA-Liste

Niedrige Resistenzraten des HIV-1-Virus wurden bei ART-naiven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit Darunavir/Cobicistat 1-mal täglich in Kombination mit anderen ART behandelt werden und bei ART- vorbehandelten Patienten ohne Darunavir-RAMs, die Darunavir/Cobicistat in Kombination mit anderen ART erhalten haben. Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und Resistenzen gegenüber HIV-PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der Studie GS-US-216-130.  GS-US-216-130 Woche 48 ART-naiv ART-vorbehandelt Darunavir/Cobicistat Darunavir/Cobicistat 800/150 mg 1-mal täglich 800/150 mg 1-mal täglich N=295 N=18 Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagena und Genotyp-Daten, die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N Primäre (große) PI-Mutationen 0/8 1/7 PI-RAMs 2/8 1/7 Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagena und Phänotyp-Daten, die Resistenzen gegenüber PIs am Endpunkt zeigenc, n/N HIV-PI Darunavir 0/8 0/7 Amprenavir 0/8 0/7 Atazanavir 0/8 0/7 Indinavir 0/8 0/7 Lopinavir 0/8 0/7 Saquinavir 0/8 0/7 Tipranavir 0/8 0/7 a virologisches Versagen war definiert als: niemals unterdrückt: bestätigte Verminderung der HIV-1-RNA gegenüber Baseline < 1 log10 und ≥ 50 Kopien/ml in Woche 8; Rebound: HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml gefolgt von einer bestätigten HIV-1-RNA bis ≥ 400 Kopien/ml oder einer bestätigten Steigerung um > 1 log10 der HIV-1-RNA gegenüber dem Nadir; Abbruch der Therapie mit einer HIV-1-RNA ≥ 400 Kopien/ml beim „last visit” b IAS-USA-Liste c in GS-US-216-130 war der Baseline-Phänotyp nicht verfügbar

Kreuzresistenz Die Darunavir-FC lag unterhalb 10 bei 90 % von 3.309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir; dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlich bleiben.

Bei den Fällen von virologischem Versagen in der ARTEMIS-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen PIs beobachtet. Bei den Fällen von virologischem Versagen in der GS-US-216-130-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen HIV-PIs beobachtet.

Klinische Ergebnisse Der Effekt der pharmakokinetischen Verstärkung von Cobicistat auf Darunavir wurde in einer Phase-I-Studie an gesunden Studienteilnehmern untersucht, die 800 mg Darunavir entweder mit 150 mg Cobicistat oder 100 mg Ritonavir 1-mal täglich erhielten. Die pharmakokinetischen Parameter im Steady State von Darunavir waren für Cobicistat- geboostertes und Ritonavir-geboostertes Darunavir vergleichbar. Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Erwachsene Patienten Wirksamkeit von Darunavir 800 mg 1-mal täglich zusammen mit 150 mg Cobicistat 1-mal täglich bei ART-naiven und ART-vorbehandelten Patienten GS-US-216-130 ist eine einarmige, offene, Phase-III-Studie, die die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit Cobicistat bei 313 HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten (295 ART-naiv und 18 ART-vorbehandelt) untersucht. Diese Patienten erhielten Darunavir 800 mg 1-mal täglich in Kombination mit Cobicistat 150 mg 1-mal täglich mit einem vom Prüfarzt festgelegten Basisregime bestehend aus 2 aktiven NRTIs. HIV-1-infizierte Patienten, die geeignet für die Studie waren, hatten einen Genotyp, der keine Darunavir-RAMs und eine Plasma-HIV-1-RNA ≥ 1.000 Kopien/ml zeigte. Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der Woche-48- Analyse der GS-US-216-130-Studie:

GS-US-216-130 Behandlungserfolg in Woche 48 ART-naiv ART-vorbehandelt Alle Studienteilnehmer Darunavir/Cobicistat Darunavir/Cobicistat Darunavir/Cobicistat 800/150 mg 1-mal täglich + 800/150 mg 1-mal täglich + 800/150 mg 1-mal täglich + OBR OBR OBR N=295 N=18 N=313 HIV-1 RNA < 50 Kopien/mla 245 (83,1 %) 8 (44,4 %) 253 (80,8 %) Mittlere Veränderung der HIV- 1-RNA gegenüber Baseline -3,01 -2,39 -2,97 (log10 Kopien/ml) CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber +174 +102 +170 Baselineb a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b „Last Observation Carried Forward“-Bewertung

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg 1-mal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir 1-mal täglich bei ART- naiven Patienten Der Nachweis der Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir 800 mg/100 mg 1-mal täglich basiert auf den Analysen der 192-Wochen-Daten der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie ARTEMIS bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten, in der Darunavir/Ritonavir 800 mg/100 mg 1-mal täglich mit Lopinavir/Ritonavir 800 mg/200 mg pro Tag (als 2-mal tägliches Regime oder als 1-mal tägliches Regime gegeben) verglichen wurde. In beiden Armen wurde zusätzlich eine feste Kombination aus Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg 1-mal täglich und Emtricitabin 200 mg 1-mal täglich angewendet. Die nachfolgende Tabelle zeigt die Daten zur Wirksamkeit der 48-Wochen- und 96-Wochen-Analyse der ARTEMIS- Studie:

ARTEMIS Woche 48a Woche 96b Behandlungserfolg Darunavir/Rito- Lopinavir/Rito- Behandlungs- Darunavir/Rito- Lopinavir/Rito- Behandlungs- navir navir unterschied navir navir unterschied 800/100 mg 1- 800/200 mg (95 %-Konfi- 800/100 mg 1- 800/200 mg (95 %-Kon- mal täglich pro Tag denzintervall der mal täglich pro Tag fidenzintervall N=343 N=346 Differenz) N=343 N=346 der Differenz) HIV-1-RNA < 50 Kopien/mlc Alle Patienten 83,7 % 78,3 % 5,3 % 79,0 % 70,8 % 8,2 % (287) (271) (-0,5; 11,2)d (271) (245) (1,7; 14,7)d Mit Baseline 85,8 % 84,5 % 1,3 % 80,5 % 75,2 % 5,3 % HIV-RNA (194/226) (191/226) (-5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (-2,3; 13,0)d < 100.000

Mit Baseline 79,5 % 66,7 % 12,8 % 76,1 % 62,5 % 13,6 % HIV-RNA (93/117) (80/120) (1,6; 24,1)d (89/117) (75/120) (1,9; 25,3)d ≥ 100.000

Mit Baseline 79,4 % 70,3 % 9,2 % 78,7 % 64,9 % 13,9 % CD4+-Zellzahl (112/141) (104/148) (-0,8; 19,2)d (111/141) (96/148) (3,5; 24,2)d < 200

Mit Baseline 86,6 % 84,3 % 2,3 % 79,2 % 75,3 % 4,0 % CD4+-Zellzahl (175/202) (167/198) (-4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (-4,3; 12,2)d ≥ 200 Mittlere CD4+- 137 141 171 188 Zellzahl: Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)e a Daten basierend auf Analysen in Woche 48 b Daten basierend auf Analysen in Woche 96 c Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus d basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort e Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt

In der 48-Wochen-Analyse wurde die Nicht-Unterlegenheit der Darunavir/Ritonavir-Behandlung bezüglich des virologischen Ansprechens, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, „Intent-To-Treat“ (ITT) und „On Protocol“ (OP), nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12 %). Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse der Daten aus der 96-Wochen-Behandlung der ARTEMIS-Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in der ARTEMIS- Studie über 192 Wochen der Behandlung aufrechterhalten.

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg 1-mal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir 1-mal täglich bei ART- vorbehandelten Patienten ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 1-mal täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2-mal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (d. h. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1-RNA > 1.000 Kopien/ml nachgewiesen wurden. Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide Arme wendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥ 2 NRTIs an.  ODIN Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Behandlungsunterschied 800/100 mg 1-mal täglich 600/100 mg 2-mal täglich (95 %-Konfidenzintervall + OBR + OBR der Differenz) N=294 N=296 HIV-1-RNA 72,1 % (212) 70,9 % (210) 1,2 % (-6,1; 8,5)b < 50 Kopien/mla Baseline HIV-1-RNA (Kopien/ml) < 100.000 77,6 % (198/255) 73,2 % (194/265) 4,4 % (-3,0; 11,9) ≥ 100.000 35,9 % (14/39) 51,6 % (16/31) -15,7 % (-39,2; 7,7) Baseline CD4+-Zellzahl (x 106/l) ≥ 100 75,1 % (184/245) 72,5 % (187/258) 2,6 % (-5,1; 10,3) < 100 57,1 % (28/49) 60,5 % (23/38) -3,4 % (-24,5; 17,8) HIV-1-Stamm Typ B 70,4 % (126/179) 64,3 % (128/199) 6,1 % (-3,4; 15,6) Typ AE 90,5 % (38/42) 91,2 % (31/34) -0,7 % (-14,0; 12,6) Typ C 72,7 % (32/44) 78,8 % (26/33) -6,1 % (-2,6; 13,7) Anderec 55,2 % (16/29) 83,3 % (25/30) -28,2 % (-51,0; -5,3) CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung 108 112 -5d (-25; 16) gegenüber Baseline (x 106/l)e a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort c Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPX d Differenz der Mittelwerte e „Last Observation Carried Forward“-Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir 800 mg/100 mg 1-mal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600 mg/100 mg 2-mal täglich, sowohl für die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12 %).

Darunavir/Ritonavir 800 mg/100 mg 1-mal täglich sollte bei ART-vorbehandelten Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥ 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder einer CD4+- Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.

Kinder und Jugendliche ART-naive pädiatrische Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht DIONE ist eine offene Phase-II-Studie, in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 12 ART-naiven HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten von 12 bis unter 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht evaluiert wurde. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 1-mal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen. Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert.

DIONE Behandlungserfolg in Woche 48 Darunavir/Ritonavir N=12 HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla 83,3 % (10) CD4+ prozentuale Veränderung gegenüber Baselineb 14 CD4+-Zellzahl: mittlere Veränderung gegenüber Baselineb 221 ≥ 1,0 log10 Abnahme der Plasma-Viruslast gegenüber Baseline 100 % a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt. In der offenen Phase-II/III-Studie GS-US-216-0128 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Darunavir 800 mg und Cobicistat 150 mg (als separate Tabletten angewendet) und mindestens 2 NRTIs bei 7 HIV-1- infizierten, therapieerfahrenen, virologisch supprimierten Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg untersucht. Die Patienten erhielten ein stabiles antiretrovirales Dosierungsschema (mindestens 3 Monate lang), bestehend aus Darunavir in Kombination mit Ritonavir und 2 NRTIs. Sie wurden von Ritonavir auf Cobicistat 150 mg 1-mal täglich umgestellt und setzten die Behandlung mit Darunavir (N=7) und 2 NRTIs fort.

Virologischer Behandlungserfolg bei ART-vorbehandelten, virologisch supprimierten Jugendlichen in Woche 48 GS-US-216-0128 Behandlungserfolg in Woche 48 Darunavir/Cobicistat + mindestens 2 NRTIs (N=7) HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml nach Snapshot-Algorithmus gemäß FDA-Empfehlung 85,7 % (6) CD4+ prozentuale mediane Veränderung gegenüber Baselinea -6,1 % CD4+-Zellzahl: mediane Veränderung gegenüber Baselinea -342 Zellen/mm³ a keine Bewertung (beobachtete Daten)

Für zusätzliche Ergebnisse aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten siehe die Fachinformation von Darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg oder 600 mg Tabletten und 100 mg/ml Suspension zum Einnehmen.

Schwangerschaft und postpartale Phase In einer klinischen Studie mit 36 Schwangeren (18 in jedem Arm) wurde während des zweiten und dritten Trimenons sowie in der postpartalen Phase die Einnahme von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2-mal täglich oder 800/100 mg 1-mal täglich) in Kombination mit einem Basisregime untersucht. Das virologische Ansprechen wurde während der Studiendauer in beiden Armen erfasst. Bei den Kindern der 31 Studienteilnehmerinnen, die bis zur Geburt die antiretrovirale Therapie fortführten, traten keine Mutter-Kind-Transmissionen auf. Es wurden keine neuen klinisch relevanten Sicherheitsaspekte im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir bei HIV-1- infizierten Erwachsenen gefunden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme von Cobicistat oder Ritonavir wurden an gesunden erwachsenen Freiwilligen sowie an HIV-infizierten Patienten untersucht. Die Darunavir- Exposition war bei den HIV-infizierten Patienten höher als bei den gesunden Studienteilnehmern. Die höhere Darunavir-Exposition bei HIV-infizierten Patienten im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern erklärt sich möglicherweise durch die höheren Konzentrationen von α1-saurem Glykoprotein (AAG) bei HIV-Infizierten, welche zu einer stärkeren Anbindung von Darunavir an Plasma-AAG und somit zu höheren Plasmakonzentrationen führen.

Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Cobicistat und Ritonavir hemmen CYP3A, was zu einem beträchtlichen Anstieg der Darunavir-Plasmakonzentration führt.

Für Informationen zu pharmakokinetischen Eigenschaften von Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Resorption Darunavir wurde bei oraler Anwendung rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von Darunavir wird in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir im Allgemeinen innerhalb von 2,5 bis 4,0 Stunden erreicht.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir betrug ca. 37 % und stieg durch die Gabe von 100 mg Ritonavir 2-mal täglich auf 82 % an. Die allgemeine pharmakokinetische Verstärkungswirkung von Ritonavir zeigte sich in einer ca. 14-fachen Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600-mg-Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir 2-mal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die relative Bioverfügbarkeit von Darunavir in Gegenwart von Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir niedriger als bei Einnahme mit Nahrung. Deshalb sollten Darunavir HEXAL Filmtabletten zusammen mit Cobicistat oder Ritonavir und mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die Darunavir-Verfügbarkeit.

Verteilung Darunavir wird zu ca. 95 % an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das α1-saure Glykoprotein im Plasma.

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe 88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir 2-mal täglich stieg der Wert auf 131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an.

Biotransformation In-vitro-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deuten auf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße über das CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4. Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasma vorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf die aktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die um mindestens das 10-Fache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV.

Elimination Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5 % und im Urin ca. 13,9 % der angewendeten 14C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca. 41,2 % bzw. 7,7 % der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden.

Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir.

Besondere Patientengruppen Kinder und Jugendliche Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir 2-mal täglich eingenommen bei 74 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mit mindestens 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die angewendeten gewichtsbasierten Dosen von Darunavir/Ritonavir zu einer systemischen Verfügbarkeit von Darunavir führte, die vergleichbar der bei Erwachsenen war, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2-mal täglich erhielten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir 2-mal täglich eingenommen bei 14 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mit mindestens 15 kg bis < 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2-mal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir 1-mal täglich eingenommen bei 12 ART-naiven pädiatrischen Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht zeigte, dass Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 1-mal täglich zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 1-mal täglich erhielten, führte. Daher kann dieselbe 1-mal tägliche Dosierung bei therapieerfahrenen Jugendlichen von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine Darunavir- Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+- Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir 1-mal täglich eingenommen bei 10 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mindestens 14 kg bis zu < 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 1-mal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Zusätzlich wurde durch pharmakokinetische Modellierung und Simulation der systemischen Verfügbarkeit von Darunavir bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis < 18 Jahren die in den Studien beobachtete systemische Verfügbarkeit von Darunavir bestätigt. Dies erlaubte die Ermittlung eines gewichtsbasierten 1-mal täglichen Dosierungsschemas von Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten mit mindestens 15 kg Körpergewicht, die ART-naiv sind oder für behandlungserfahrene pädiatrische Patienten, die keine DRV-RAMs* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir 800 mg in Kombination mit Cobicistat 150 mg bei pädiatrischen Patienten wurde in der Studie GS-US-216-0128 bei 7 Jugendlichen im Alter von 12 bis unter 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht untersucht. Der geometrische Mittelwert der Exposition (AUCtau) bei Jugendlichen war bei Darunavir ähnlich und stieg bei Cobicistat um 19 % im Vergleich zu den Expositionen, die bei Erwachsenen erreicht wurden, die in der Studie GS-US-216-0130 Darunavir 800 mg in Kombination mit Cobicistat 150 mg erhielten. Der für Cobicistat beobachtete Unterschied wurde als klinisch nicht relevant betrachtet.

Erwachsene in Studie Jugendliche in Studie GLSM-Ratio (90 %-KI) GS-US-216-0130, GS-US-216-0128, (Test/Referenz) Woche 24 (Referenz)a Tag 10 (Test)b Mittelwert (%CV) Mittelwert (%CV) GLSM GLSM N 60c 7 DRV PK-Parameter AUCtau (ng.h/ml)d 81.646 (32,2) 80.877 (29,5) 1,00 (0,79-1,26) 77.534 77.217 Cmax (ng/ml) 7.663 (25,1) 7.506 (21,7) 0,99 (0,83-1,17) 7.422 7.319 Ctau (ng/ml)d 1.311 (74,0) 1.087 (91,6) 0,71 (0,34-1,48) 947 676 COBI PK-Parameter AUCtau (ng.h/ml)d 7.596 (48,1) 8.741 (34,9) 1,19 (0,95-1,48) 7.022 8.330 Cmax (ng/ml) 991 (33,4) 1.116 (20,0) 1,16 (1,00-1,35) 945 1.095 Ctau (ng/ml)d 32,8 (289,4) 28,3 (157,2) 1,28 (0,51-3,22) 17,2e 22,0e a Woche 24 intensive PK-Daten von Studienteilnehmern, die DRV 800 mg + COBI 150 mg erhielten b Tag 10 intensive PK-Daten von Studienteilnehmern, die DRV 800 mg + COBI 150 mg erhielten. c N=59 für AUCtau und Ctau. d Die Konzentration zur Stunde 0 (Prädosis) wurde in der Studie GS-US-216-0128 als Surrogat für die Konzentration nach 24 Stunden zur Schätzung der AUCtau und Ctau verwendet. e N=57 und N=5 für den geometrischen kQ-Mittelwert (GLSM) der Ctau in der Studie GS-US-216-0130 bzw. der Studie GS-US-216-0128.

Ältere Patienten Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keine wesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis 75 Jahre), der bei HIV-Patienten untersucht wurde (N=12, Alter ≥ 65) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagen jedoch nur begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor.

Geschlecht Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen eine geringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8 %) als bei Männern. Dieser Unterschied ist nicht klinisch relevant.

Nierenfunktionsstörung Aus einer Stoffbilanz-Studie mit 14C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7 % der angewendeten Darunavir- Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden.

Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine Untersuchungen vor; die populationsspezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min, N=20) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Leberfunktionsstörung Darunavir wird primär über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studie mit Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg) 2-mal täglich zeigte, dass die totalen Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, N=8) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, N=8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denen gesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr 55 % (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100 % (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Darunavir mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Schwangerschaft und postpartale Phase Die Darunavir- und Ritonavir-Gesamtexposition war nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2-mal täglich und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 1-mal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes im Allgemeinen niedriger während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase. Allerdings waren für das ungebundene (d. h. aktive) Darunavir die pharmakokinetischen Parameter während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase weniger reduziert, da die ungebundene Fraktion des Darunavirs während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase erhöht ist.

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2-mal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen) (Mittelwert ± SD) (N=12)a (N=12) (N=12)

Cmax, ng/ml 4.668 ± 1.097 5.328 ± 1.631 6.659 ± 2.364

AUC12h, ng·h/ml 39.370 ± 9.597 45.880 ± 17.360 56.890 ± 26.340

Cmin, ng/ml 1.922 ± 825 2.661 ± 1.269 2.851 ± 2.216 a N=11 für AUC12h

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 1-mal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen) (Mittelwert ± SD) (N=17) (N=15) (N=16) Cmax, ng/ml 4.964 ± 1.505 5.132 ± 1.198 7.310 ± 1.704

AUC24h, ng·h/ml 62.289 ± 16.234 61.112 ± 13.790 92.116 ± 29.241

Cmin, ng/ml 1.248 ± 542 1.075 ± 594 1.473 ± 1.141

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2-mal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 28 %, 26 % bzw. 26 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 18 % und 16 % niedriger bzw. 2 % höher im Vergleich zur postpartalen Phase.

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 1-mal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 33 %, 31 % bzw. 30 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 29 %, 32 % bzw. 50 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg 1-mal täglich während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition. Bei Frauen, die Darunavir/Cobicistat im zweiten Trimenon der Schwangerschaft erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 49 %, 56 % bzw. 92 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 37 %, 50 % bzw. 89 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Die ungebundene Fraktion war ebenfalls wesentlich verringert, mit einer etwa 90%igen Verringerung der Cmin-Werte. Der Hauptgrund für diese geringe Exposition ist eine deutliche Verringerung der Cobicistat-Exposition als Folge der schwangerschaftsbedingten Enzyminduktion (siehe unten).

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg 1-mal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase (6-12 Wochen) Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (N=6) (Mittelwert ± SD) (N=7) (N=6) Cmax, ng/ml 4.340 ± 1.616 4.910 ± 970 7.918 ± 2.199 AUC24h, ng·h/ml 47.293 ± 19.058 47.991 ± 9.879 99.613 ± 34.862 Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1.538 ± 1.344

Die Exposition gegenüber Cobicistat war während der Schwangerschaft geringer, was potenziell zu einem suboptimalen Boosting von Darunavir führte. Während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte von Cobicistat Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 50 %, 63 % bzw. 83 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte von Cobicistat Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 27 %, 49 % bzw. 83 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Tierexperimentelle Studien wurden mit Darunavir an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der Kombination Darunavir/Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt. Die Dosierungen in diesen Studien führten zu ähnlichen Expositionen wie die in der humantherapeutischen Anwendung.

Studien nach wiederholter Gabe von Darunavir mit Mäusen, Ratten und Hunden zeigten nur eine moderate Toxizität. Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der Erythrozyten-Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit beobachtet.

Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) und an der Schilddrüse (Follikelhypertrophie) wurden beobachtet. Bei Ratten führte die Kombination von Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zu alleiniger Anwendung von Darunavir zu einem geringfügigen Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüse und zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen Ratten). Beim Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosierung entsprachen, keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert und keine schwerwiegenden Toxizitäten beobachtet.

Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen bei maternaler Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhalten und Fertilität bei Darunavir- Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs (AUC-0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu denselben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalb des humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavir zu einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der Entwöhnung, und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit Ritonavir verursachte Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an Tag 15 der Laktation zeigten und zu einer verminderten Überlebensrate der Jungtiere während der Laktation. Dieses sind wahrscheinlich sekundäre Effekte ausgelöst über die Aufnahme der aktiven Substanz über die Milch und/oder durch maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich keine funktionellen Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Darunavir bis zum 23. bis 26. Lebenstag erhielten, wurde eine erhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Die Exposition in Plasma, Leber und Gehirn war, nach vergleichbaren Dosen in mg/kg zwischen dem 5. und 11. Lebenstag, erheblich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 Lebenstagen war die Exposition vergleichbar mit der in adulten Ratten. Die erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich, zumindestens teilweise, auf der Unausgereiftheit der arzneimittelmetabolisierenden Enzyme bei juvenilen Ratten. Es wurde keine behandlungsbedingte Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir 1.000 mg/kg (Einzeldosis) am 26. Lebenstag oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23. bis 50. Lebenstag erhielten, und das Expositions- und Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten.

Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der Leberenzyme beim Menschen ist Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren anzuwenden.

Das kanzerogene Potenzial von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäusen und Ratten über eine Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450 und 1.000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Es wurden bei Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenz hepatozellulärer Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen Ratten wurden follikuläre Zelladenome der Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsentumoren bei Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von Darunavir an Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte Elimination von Schilddrüsenhormonen, was Ratten, nicht jedoch den Menschen für Schilddrüsenneoplasien prädisponiert. Bei den höchsten der untersuchten Dosierungen lag die systemische Exposition (basierend auf der AUC) von Darunavir zwischen dem 0,4- und 0,7-Fachen (Maus) und dem 0,7- und 1-Fachen (Ratte), verglichen mit denen, die bei den empfohlenen therapeutischen Dosen bei Menschen beobachtet wurden.

Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen Exposition lagen, wurden Veränderungen der Nieren bei Mäusen (Nephrose) und Ratten (chronisch progressive Nephropathie) beobachtet.

Darunavir war bei einer Reihe von in vitro und in vivo Prüfungen, einschließlich der bakteriellen Rückmutation (Ames), der chromosomalen Aberration bei humanen Lymphozyten und bei dem in vivo Mikronukleus-Test an Mäusen weder mutagen noch genotoxisch.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Tablettenkern • mikrokristalline Cellulose • Crospovidon (Typ A) • hochdisperses Siliciumdioxid • Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Tablettenüberzug • Poly(vinylalkohol) • Titandioxid (E 171) • Macrogol 3350 • Talkum • Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2. Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit Blisterpackung: 2 Jahre

HDPE-Flaschen: 30 Monate Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen der Flasche: 6 Monate 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Blisterpackung: Nicht über 30 °C lagern.

HDPE-Flaschen: Für dieses Arzneimittel sind vor dem ersten Öffnen der Flasche keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Lagerungsbedingungen nach dem ersten Öffnen der Flasche: nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Die Filmtabletten sind in HDPE-Flaschen mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen (PP) oder perforierten Aluminium-PVC/PE/PVDC-Blisterpackungen verpackt.

Packungsgrößen HDPE-Flaschen: 30, 90 (3x30) Filmtabletten Blisterpackung: 30, 90 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: [email protected]

8. ZULASSUNGSNUMMER 96575.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Februar 2018 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28. Juli 2021

10. STAND DER INFORMATION Januar 2023

11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig