Darunavir HEXAL 600 mg Filmtabletten – Fachinformation

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Darunavir HEXAL 600 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Filmtablette enthält 600 mg Darunavir.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jede Filmtablette enthält 2,592 mg Gelborange S (E 110).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM Filmtablette

Orangefarbene, ovale Filmtablette mit der Prägung „600“ auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite. Größe: ca. 20,1 x 10,1 mm

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete Darunavir HEXAL zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) (siehe Abschnitt 4.2).

Darunavir HEXAL 600 mg Filmtabletten können zur Erreichung der geeigneten Dosis angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2): • zur Therapie der HIV-1-Infektion bei antiretroviral (ART) vorbehandelten Erwachsenen, einschließlich derer, die mehrfach vorbehandelt wurden • zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren und mindestens 15 kg Körpergewicht

Bei der Entscheidung, die Behandlung mit Darunavir HEXAL zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir aufzunehmen, sollten die Behandlungsgeschichte des einzelnen Patienten und die mit den verschiedenen Arzneimitteln zusammenhängenden Mutationsmuster besonders berücksichtigt werden. Die Anwendung von Darunavir HEXAL sollte sich nach genotypischen oder phänotypischen Resistenzbestimmungen (soweit möglich) und der Behandlungsanamnese richten (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist. Nach Beginn der Therapie mit Darunavir HEXAL sollten die Patienten angewiesen werden, nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt die Dosierung oder die Darreichungsform zu ändern oder die Therapie abzubrechen.

Dosierung Darunavir HEXAL ist stets oral zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anzuwenden. Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir HEXAL ist daher die Fachinformation von Ritonavir zu beachten.

ART-vorbehandelte erwachsene Patienten Die empfohlene Dosierung ist 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit dem Essen. Darunavir HEXAL 600 mg Filmtabletten können angewendet werden, um die Dosis von zweimal täglich 600 mg zu erreichen.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) erwachsene Patienten Dosierungsempfehlungen für ART-naive Patienten siehe Fachinformation von Darunavir HEXAL 800 mg Filmtabletten. Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 15 kg Körpergewicht) Die gewichtsbasierte Dosis von Darunavir HEXAL und Ritonavir für pädiatrische Patienten ist in der folgenden Tabelle dargestellt.

Dosierungsempfehlung für nicht vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für Darunavir Filmtabletten und Ritonavira Körpergewicht (kg) Dosis (einmal täglich eingenommen mit dem Essen) ≥ 15 kg bis < 30 kg 600 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich ≥ 30 kg bis < 40 kg 675 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich ≥ 40 kg 800 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich a Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 15 kg Körpergewicht) Im Allgemeinen wird empfohlen, Darunavir HEXAL zweimal täglich mit Ritonavir mit dem Essen einzunehmen.

Es kann ein einmal tägliches Dosierungsschema von Darunavir HEXAL mit Ritonavir zusammen mit dem Essen bei Patienten angewendet werden, die bereits mit antiretroviralen Mitteln behandelt wurden, aber keine Virusmutationen, die mit Darunavir-Resistenz assoziiert sind (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x106 Zellen/l besitzen. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die gewichtsbasierte Dosis von Darunavir HEXAL und Ritonavir für pädiatrische Patienten ist in der folgenden Tabelle dargestellt. Die empfohlene Dosis von Darunavir HEXAL mit niedrig dosiertem Ritonavir soll die für Erwachsene empfohlene Dosis (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) nicht überschreiten.

Dosierungsempfehlung für therapieerfahrene pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für Darunavir Filmtabletten und Ritonavira Körpergewicht Dosis Dosis (kg) (einmal täglich eingenommen mit dem Essen) (zweimal täglich eingenommen mit dem Essen) ≥ 15 kg bis < 30 kg 600 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich 375 mg Darunavir/50 mg Ritonavir zweimal täglich ≥ 30 kg bis < 40 kg 675 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich 450 mg Darunavir/60 mg Ritonavir zweimal täglich ≥ 40 kg 800 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich 600 mg Darunavir/100 mg Ritonavir zweimal täglich a Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

Für ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten wird eine HIV-Genotypisierung empfohlen. Wenn jedoch eine HIV- Genotypisierung nicht möglich ist, wird das einmal tägliche Dosierungsschema von Darunavir HEXAL/Ritonavir für pädiatrische Patienten empfohlen, die noch nicht mit Proteaseinhibitoren vorbehandelt sind; das zweimal tägliche Dosierungsschema wird für bereits mit Proteaseinhibitoren vorbehandelte Patienten empfohlen.

Hinweis bei ausgelassenen Dosen Für den Fall, dass eine Dosis Darunavir HEXAL und/oder Ritonavir vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir HEXAL und Ritonavir zusammen mit dem Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wiederaufnehmen.

Diese Empfehlung basiert auf der 15-stündigen Halbwertszeit von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und dem empfohlenen Dosierungsintervall von ca. 12 Stunden.

Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels erbricht, sollte er so schnell wie möglich eine weitere Dosis von Darunavir HEXAL mit Ritonavir zusammen mit dem Essen einnehmen. Erbricht ein Patient mehr als 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels, braucht er bis zum nächsten regulär geplanten Zeitpunkt keine weitere Dosis von Darunavir HEXAL mit Ritonavir einzunehmen. Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte Darunavir HEXAL in dieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörungen Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder (Child-Pugh Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht zu empfehlen, jedoch sollte Darunavir HEXAL bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Schwere Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir führen und dessen Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf Darunavir HEXAL bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Nierenfunktionsstörungen Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche Darunavir HEXAL/Ritonavir soll bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht angewendet werden, da die Dosis für diese Population nicht an einer ausreichenden Anzahl Patienten getestet werden konnte (siehe Abschnitt 5.1). Darunavir HEXAL/Ritonavir soll aufgrund von Sicherheitsbedenken nicht bei Kindern unter 3 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Die gewichtsbasierten Dosisregime von Darunavir HEXAL und Ritonavir sind in den Tabellen oben dargestellt.

Schwangerschaft und postpartale Phase Während der Schwangerschaft und postpartalen Phase ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nicht notwendig. Darunavir HEXAL/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.2).

Art der Anwendung Die Patienten sollten angewiesen werden, Darunavir HEXAL mit niedrig dosiertem Ritonavir innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren wie z. B. Rifampicin und Darunavir HEXAL in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit dem Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit pflanzlichen Arzneimitteln, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir HEXAL und niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen. Zu diesen Wirkstoffen zählen z. B.: • Alfuzosin • Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin • Astemizol, Terfenadin • Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.5) • Ergotaminderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin) • Elbasvir/Grazoprevir • Cisaprid • Dapoxetin • Domperidon • Naloxegol • Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5) • Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem Midazolam siehe Abschnitt 4.5) • Sildenafil - wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewandt, Avanafil • Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5) • Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden.

Darunavir HEXAL muss immer oral mit niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmakokinetischen Verstärkung und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir HEXAL ist daher die Fachinformation von Ritonavir zu beachten.

Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Abschnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf die Darunavir-Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Ritonavir zu verändern.

Darunavir bindet überwiegend an α1-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung ist konzentrationsabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass Arzneimittel, die auch stark an α1- saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindung verdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5).

ART-vorbehandelte Patienten – einmal tägliche Dosierung Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte Darunavir HEXAL in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich nicht angewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit einer oder mehreren Darunavir- Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs), ≥ 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2). In dieser Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als ≥ 2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche Darunavir HEXAL wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

Schwangerschaft Darunavir HEXAL/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt. Vorsicht ist bei Schwangeren mit Begleitmedikation, die die Darunavir-Exposition weiter vermindern könnte, geboten (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Ältere Patienten Da zur Anwendung von Darunavir bei Patienten ab 65 Jahren nur begrenzte Informationen verfügbar sind, sollte Darunavir HEXAL bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und anderen Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Schwere Hautreaktionen Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N=3.063) wurden schwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können, bei 0,4 % der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurden selten (< 0,1 %) beschrieben; toxische epidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach Markteinführung berichtet. Darunavir HEXAL soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt. Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Darunavir/Ritonavir plus Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. Darunavir HEXAL sollte bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.

Hepatotoxizität Es wurde über Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter Darunavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N=3.063) wurde Hepatitis bei 0,5 % der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungen, einschließlich schwerer und potenziell tödlicher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel.

Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit Darunavir HEXAL/Ritonavir durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrundeliegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Darunavir HEXAL/Ritonavir Behandlung.

Wenn es bei Patienten, die Darunavir HEXAL/Ritonavir einnehmen, Hinweise auf neue oder sich verschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Patienten mit Begleiterkrankungen Leberfunktionsstörung Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir bei Patienten mit einer zugrundeliegenden schweren Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist Darunavir HEXAL bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs der Plasmakonzentration von ungebundenem Darunavir, sollte Darunavir HEXAL bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen für Darunavir/Ritonavir erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Darunavir und Ritonavir ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bluter Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken (Hämarthrose), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit PIs fortgesetzt oder wiederaufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet; der Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.

Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen. Osteonekrose Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und schwere klinische Zustände oder eine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (früher bekannt als Pneumocystis carinii). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenen durchgeführt. Die Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheitsparameter indiziert sein. Zur vollständigen Information über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5.

Efavirenz in Kombination mit geboostertem Darunavir einmal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir kombiniert werden muss, sollte eine Dosierung von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Darunavir HEXAL 600 mg Filmtabletten enthalten Gelborange S. Kann allergische Reaktionen hervorrufen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Arzneimittel, die durch Ritonavir-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A und/oder CYP2D6 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können.

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, deren aktive Metaboliten durch CYP3A gebildet werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metaboliten führen, wodurch deren therapeutische Wirkung verloren gehen kann (siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Darunavir HEXAL zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhte systemische Exposition mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergeht (enge therapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3).

Die gesamte pharmakokinetische Wirkungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca. 14-fache Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Deshalb darf Darunavir HEXAL nur in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmakokinetischen Verstärkung angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Eine klinische „Cocktail-Studie“, in der eine Kombination von Arzneimitteln, die über die Cytochrome CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden, eingesetzt wurde, zeigte in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9- und CYP2C19-Aktivität und eine Hemmung der CYP2D6-Aktivität, die dem niedrig dosierten Ritonavir zugeschrieben werden kann. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2D6 (z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol) metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit und Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C9 (z. B. Warfarin) und CYP2C19 (z. B. Methadon) metabolisiert werden, kann bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit vermindert oder verkürzt werden kann.

Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur in vitro untersucht, dennoch kann die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid), bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, was deren therapeutische Wirksamkeit vermindern oder verkürzen kann.

Ritonavir hemmt die Transporter P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige Anwendung mit Substraten dieser Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen führen (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Arzneimittel, die die Darunavir/Ritonavir-Verfügbarkeit beeinflussen Darunavir und Ritonavir werden über CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Ritonavir erhöhen, was zu niedrigeren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führt (Beispiele sind Rifampicin, Johanniskraut, Lopinavir). Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir mit Ritonavir und anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, können die Clearance von Darunavir und Ritonavir vermindern und zu höheren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führen (Beispiele sind Indinavir, Azol-Antimykotika wie Clotrimazol). Diese Interaktionen sind in der nachfolgenden Tabelle beschrieben.

Wechselwirkungstabelle Wechselwirkungen zwischen Darunavir/Ritonavir und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet. Die Richtung des Pfeils für jeden pharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90 %- Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts, wobei (↔) innerhalb, (↓) unter oder (↑) über dem 80 bis 125 %- Wert bedeutet (nicht untersucht als ND).

Mehrere der Interaktionsstudien (die mit # in der nachfolgenden Tabelle markiert sind) wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung) durchgeführt. Die Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheit kann angezeigt sein.

Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht vollständig, weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit Darunavir angewendet wird, konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen, potenzielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren Dolutegravir Dolutegravir AUC ↓ 22 % Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Dolutegravir C24h ↓ 38 % HEXAL zusammen mit niedrig dosiertem Dolutegravir Cmax ↓ 11 % Ritonavir und Dolutegravir ist ohne Darunavir ↔* Dosisanpassungen möglich. * Bei Kreuzstudien-Vergleichen mit historischen pharmakokinetischen Daten WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet Raltegravir Einige klinische Studien deuten darauf hin, dass Derzeit scheint der Effekt von Raltegravir auf Raltegravir eine mäßige Verringerung der die Darunavir-Plasmakonzentrationen klinisch Darunavir-Plasmakonzentrationen hervorrufen nicht relevant zu sein. Die gleichzeitige kann. Anwendung von Darunavir HEXAL und niedrig dosiertem Ritonavir mit Raltegravir ist ohne Dosisanpassungen möglich. Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NRTIs) Didanosin Didanosin AUC ↓ 9 % Darunavir HEXAL zusammen mit niedrig 400 mg einmal täglich Didanosin Cmin ND dosiertem Ritonavir und Didanosin ist ohne Didanosin Cmax ↓ 16 % Dosisanpassung möglich. Darunavir AUC ↔ Darunavir Cmin ↔ Didanosin ist auf leeren Magen einzunehmen, Darunavir Cmax ↔ demnach sollte es 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme von Darunavir HEXAL/Ritonavir mit Essen eingenommen werden. Tenofovirdisoproxil Tenofovir AUC ↑ 22 % Wird Tenofovirdisoproxil mit Darunavir 245 mg einmal täglich‡ Tenofovir Cmin ↑ 37 % HEXAL bei gleichzeitiger Anwendung von Tenofovir Cmax ↑ 24 % niedrig dosiertem Ritonavir kombiniert, so ist #Darunavir AUC ↑ 21 % ggf. eine Überwachung der Nierenfunktion #Darunavir C min ↑ 24 % angezeigt, insbesondere bei Patienten mit #Darunavir C max ↑ 16 % zugrunde liegenden Nierenerkrankungen oder (↑ Tenofovir durch den Effekt des MDR1- systemischen Erkrankungen sowie bei Transports in den Nierentubuli) Einnahme nephrotoxischer Substanzen. Emtricitabin/Tenofoviralafen- Tenofoviralafenamid ↔ Die empfohlene Dosis amid Tenofovir ↑ Emtricitabin/Tenofoviralafenamid beträgt 200/10 mg einmal täglich, wenn Darunavir HEXAL zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet wird. Abacavir Nicht untersucht. Aufgrund der unterschiedlichen Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Emtricitabin Eliminationswege der anderen NRTIs (Zidovudin, HEXAL und niedrig dosiertem Ritonavir mit Lamivudin Emtricitabin, Stavudin und Lamivudin), welche diesen NRTIs ist ohne Dosisanpassungen Stavudin primär über die Nieren ausgeschieden werden, möglich. Zidovudin sowie von Abacavir, dessen Metabolisierung nicht durch CYP450 vermittelt wird, sind keine Wechselwirkungen dieser Arzneimittel mit Darunavir HEXAL bei gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir zu erwarten. Nicht-Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTIs) Efavirenz Efavirenz AUC ↑ 21 % Bei einer Kombination von Efavirenz und 600 mg einmal täglich Efavirenz Cmin ↑ 17 % Darunavir HEXAL mit niedrig dosiertem Efavirenz Cmax ↑ 15 % Ritonavir ist ggf. eine klinische Überwachung #Darunavir AUC ↓ 13 % im Hinblick auf eine mit der erhöhten #Darunavir C min ↓ 31 % Verfügbarkeit von Efavirenz einhergehende #Darunavir C max ↓ 15 % ZNS-Toxizität angezeigt. (↑ Efavirenz durch CYP3A-Inhibition) (↓ Darunavir durch CYP3A-Induktion) Efavirenz in Kombination mit Darunavir HEXAL/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir HEXAL/Ritonavir kombiniert werden muss, sollte Darunavir HEXAL/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet Etravirin Etravirin AUC ↓ 37 % Darunavir HEXAL kann zusammen mit niedrig 100 mg zweimal täglich Etravirin Cmin ↓ 49 % dosiertem Ritonavir und Etravirin 200 mg Etravirin Cmax ↓ 32 % zweimal täglich ohne Dosis-Anpassung Darunavir AUC ↑ 15 % angewendet werden. Darunavir Cmin ↔ Darunavir Cmax ↔ Nevirapin Nevirapin AUC ↑ 27 % Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir 200 mg zweimal täglich Nevirapin Cmin ↑ 47 % HEXAL und niedrig dosiertem Ritonavir mit Nevirapin Cmax ↑ 18 % Nevirapin ist ohne Dosisanpassungen möglich. #Darunavir: Die Konzentrationen waren

konsistent zu historischen Daten. (↑ Nevirapin durch CYP3A-Inhibition) Rilpivirin Rilpivirin AUC ↑ 130 % Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir 150 mg einmal täglich Rilpivirin Cmin ↑ 178 % HEXAL und niedrig dosiertem Ritonavir mit Rilpivirin Cmax ↑ 79 % Rilpivirin ist ohne Dosisanpassungen möglich. Darunavir AUC ↔ Darunavir Cmin ↓ 11 % Darunavir Cmax ↔ HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - ohne gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir† Atazanavir Atazanavir AUC ↔ Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir 300 mg einmal täglich Atazanavir Cmin ↑ 52 % HEXAL und niedrig dosiertem Ritonavir mit Atazanavir Cmax ↓ 11 % Atazanavir ist ohne Dosisanpassungen möglich. #Darunavir AUC ↔ #Darunavir C min ↔ #Darunavir C max ↔

Atazanavir: Vergleich von Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg einmal täglich mit Atazanavir 300 mg einmal täglich in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich in Kombination mit Atazanavir 300 mg einmal täglich Indinavir Indinavir AUC ↑ 23 % Bei kombinierter Anwendung von Darunavir 800 mg zweimal täglich Indinavir Cmin ↑ 125 % HEXAL zusammen mit niedrig dosiertem Indinavir Cmax ↔ Ritonavir ist bei Unverträglichkeit #Darunavir AUC ↑ 24 % gegebenenfalls eine Dosisanpassung von #Darunavir C min ↑ 44 % Indinavir von 800 mg zweimal täglich auf #Darunavir C max ↑ 11 % 600 mg zweimal täglich gerechtfertigt.

Indinavir: Vergleich von Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich mit Indinavir/Darunavir/Ritonavir 800/400/100 mg zweimal täglich Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Indinavir 800 mg zweimal täglich WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet Saquinavir #Darunavir AUC ↓ 26 % Eine kombinierte Anwendung von Darunavir 1.000 mg zweimal täglich #Darunavir C min ↓ 42 % HEXAL zusammen mit niedrig dosiertem #Darunavir C max ↓ 17 % Ritonavir und Saquinavir wird nicht empfohlen. Saquinavir AUC ↓ 6 % Saquinavir Cmin ↓ 18 % Saquinavir Cmax ↓ 6 %

Saquinavir: Vergleich von Saquinavir/Ritonavir 1.000/100 mg zweimal täglich mit Saquinavir/Darunavir/Ritonavir 1.000/400/100 mg zweimal täglich Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Saquinavir 1.000 mg zweimal täglich HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir† Lopinavir/Ritonavir Lopinavir AUC ↑ 9 % Aufgrund der Abnahme der Darunavir- 400/100 mg zweimal täglich Lopinavir Cmin ↑ 23 % Verfügbarkeit (AUC) um 40 % wurden Lopinavir Cmax ↓ 2 % entsprechende Dosierungsempfehlungen für die Darunavir AUC ↓ 38 %‡ Kombination nicht entwickelt. Daher ist die Darunavir Cmin ↓ 51 %‡ gemeinsame Anwendung von Darunavir Darunavir Cmax ↓ 21 %‡ HEXAL zusammen mit niedrig dosiertem Lopinavir AUC ↔ Ritonavir und dem Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir Lopinavir Cmin ↑ 13 % Lopinavir/Ritonavir kontraindiziert (siehe 533/133,3 mg zweimal täglich Lopinavir Cmax ↑ 11 % Abschnitt 4.3). Darunavir AUC ↓ 41 % Darunavir Cmin ↓ 55 % Darunavir Cmax ↓ 21 % ‡ auf Basis nicht Dosis-angepasster Werte

CCR5-ANTAGONISTEN Maraviroc Maraviroc AUC ↑ 305 % Die Dosierung von Maraviroc sollte 150 mg 150 mg zweimal täglich Maraviroc Cmin ND zweimal täglich betragen, bei gleichzeitiger Maraviroc Cmax ↑ 129 % Anwendung mit Darunavir HEXAL zusammen Die Darunavir/Ritonavir-Konzentrationen waren mit niedrig dosiertem Ritonavir. konsistent zu historischen Daten. α1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST Alfuzosin Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir erwarten, dass Darunavir HEXAL die HEXAL zusammen mit niedrig dosiertem Plasmakonzentrationen von Alfuzosin erhöht. Ritonavir und Alfuzosin ist kontraindiziert (CYP3A-Inhibition) (siehe Abschnitt 4.3). ANÄSTHETIKUM Alfentanil Nicht untersucht. Der Metabolismus von Bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir Alfentanil wird durch CYP3A vermittelt und kann HEXAL zusammen mit niedrig dosiertem daher durch Darunavir HEXAL zusammen mit Ritonavir kann eine Verringerung der niedrig dosiertem Ritonavir inhibiert werden. Alfentanil-Dosis notwendig sein, und es ist eine Überwachung hinsichtlich der Risiken für eine verlängerte oder verzögerte Atemdepression notwendig. ANTIANGINALE/ANTIARRHYTHMIKA WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet Disopyramid Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Flecainid Darunavir HEXAL die Plasmakonzentrationen Antiarrhythmika mit Darunavir HEXAL systemisches Lidocain dieser Antiarrhythmika erhöht. zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir ist Mexiletin (CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition) Vorsicht geboten und eine Überwachung der Propafenon therapeutischen Konzentrationen, falls möglich, wird empfohlen. Amiodaron Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron, Bepridil Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin oder Dronedaron Ranolazin mit Darunavir HEXAL zusammen Ivabradin mit niedrig dosiertem Ritonavir ist Chinidin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Ranolazin Digoxin Digoxin AUC ↑ 61 % Auf Grund der engen therapeutischen Breite 0,4 mg Einzeldosis Digoxin Cmin ND von Digoxin empfiehlt sich, bei mit Darunavir Digoxin Cmax ↑ 29 % HEXAL/Ritonavir behandelten Patienten (↑ Digoxin durch eine vermutliche P-gp- zunächst die geringstmögliche Dosis von Inhibition) Digoxin zu verordnen. Die Dosis von Digoxin ist sorgfältig zu titrieren, um die gewünschte klinische Wirkung bei gleichzeitiger Beurteilung des klinischen Allgemeinzustands des Patienten zu erzielen. ANTIBIOTIKA Clarithromycin Clarithromycin AUC ↑ 57 % Im Falle einer Kombination von Clarithromycin 500 mg zweimal täglich Clarithromycin Cmin ↑ 174 % mit Darunavir HEXAL bei gleichzeitiger Clarithromycin Cmax ↑ 26 % Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir ist #Darunavir AUC ↓ 13 % Vorsicht geboten. #Darunavir C min ↑ 1 % #Darunavir C max ↓ 17 % Siehe Fachinformation von Clarithromycin für 14-OH-Clarithromycin-Konzentrationen waren in Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit Kombination mit Darunavir/Ritonavir nicht Nierenfunktionsstörung. nachweisbar. (↑ Clarithromycin durch CYP3A-Inhibition und mögliche P-gp-Inhibition) ANTIKOAGULANZIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER Apixaban Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Rivaroxaban von geboostertem Darunavir HEXAL mit diesen Darunavir HEXAL und diesen oralen Antikoagulanzien kann die Konzentrationen der Antikoagulanzien (DOAK), die durch CYP3A4 Antikoagulanzien erhöhen. metabolisiert und durch P-gp transportiert (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) werden, wird nicht empfohlen, da dies zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat (150 mg): Darunavir/Ritonavir: Edoxaban Darunavir/Ritonavir 800/100 mg Einzeldosis: Wenn ein DOAK, das durch P-gp transportiert Dabigatran AUC ↑ 72 % aber nicht durch CYP3A4 metabolisiert wird Dabigatran Cmax ↑ 64 % (einschließlich Dabigatranetexilat und Edoxaban), gleichzeitig mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich: Darunavir/Ritonavir angewendet wird, soll eine Dabigatran AUC ↑ 18 % klinische Überwachung und/oder eine Dabigatran Cmax ↑ 22 % Dosisreduktion des DOAK in Betracht gezogen werden. Ticagrelor Basierend auf theoretischen Überlegungen kann Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir HEXAL mit Ticagrelor ist Darunavir HEXAL mit Ticagrelor die kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Konzentrationen von Ticagrelor erhöhen (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition). WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet Clopidogrel Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel von Clopidogrel mit geboostertem Darunavir mit geboostertem Darunavir HEXAL wird nicht HEXAL kann die Plasmakonzentration der empfohlen. aktiven Metaboliten von Clopidogrel vermindern, Es wird die Anwendung von anderen was zu einer Abnahme der gerinnungshemmenden Thrombozytenaggregationshemmern Wirkung von Clopidogrel führen kann. empfohlen, die nicht von einer CYP-Inhibition oder -Induktion betroffen sind (z. B. Prasugrel). Warfarin Nicht untersucht. Die Konzentration von Warfarin Im Falle einer Kombination von Warfarin mit kann bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir HEXAL bei gleichzeitiger Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir Ritonavir beeinflusst werden. wird eine Überwachung der INR-Werte (international normalized ratio) empfohlen. ANTIKONVULSIVA Phenobarbital Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Darunavir HEXAL mit gleichzeitiger Phenytoin Phenobarbital und Phenytoin die Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir Plasmakonzentrationen von Darunavir und seiner sollte nicht mit diesen Arzneimitteln kombiniert pharmakokinetischen Verstärker senken. werden. (Induktion der CYP450-Enzyme) Carbamazepin Carbamazepin AUC ↑ 45 % Für Darunavir HEXAL/Ritonavir wird keine 200 mg zweimal täglich Carbamazepin Cmin ↑ 54 % Dosisanpassung empfohlen. Wenn die Carbamazepin Cmax ↑ 43 % Notwendigkeit besteht, Darunavir Darunavir AUC ↔ HEXAL/Ritonavir und Carbamazepin zu Darunavir Cmin ↓ 15 % kombinieren, sollten die Patienten auf Darunavir Cmax ↔ potenzielle Carbamazepin-bezogene Nebenwirkungen hin überwacht werden. Die Carbamazepin-Konzentrationen sollten überwacht und die Dosis auf ein adäquates Ansprechen hin titriert werden. Basierend auf den Untersuchungsergebnissen kann es erforderlich sein, die Carbamazepin-Dosis in Anwesenheit von Darunavir HEXAL/Ritonavir um 25 bis 50 % zu reduzieren. Clonazepam Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung Bei gleichzeitiger Anwendung von Clonazepam von geboostertem Darunavir HEXAL mit mit geboostertem Darunavir HEXAL wird eine Clonazepam kann die Konzentrationen von klinische Überwachung empfohlen. Clonazepam erhöhen. (CYP3A- Inhibition) WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet ANTIDEPRESSIVA Paroxetin Paroxetin AUC ↓ 39 % Die empfohlene Vorgehensweise bei 20 mg einmal täglich Paroxetin Cmin ↓ 37 % gleichzeitiger Anwendung dieser Paroxetin Cmax ↓ 36 % Antidepressiva mit Darunavir HEXAL #Darunavir AUC ↔ zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir ist #Darunavir C min ↔ eine Dosistitration des Antidepressivums, #Darunavir C max ↔ basierend auf der klinischen Auswertung des Ansprechens auf das Antidepressivum. Sertralin Außerdem sollte bei Patienten, die stabil auf 50 mg einmal täglich eines dieser Antidepressiva eingestellt sind und die eine Behandlung mit Darunavir HEXAL zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir beginnen, das Ansprechen auf das Antidepressivum überwacht werden. Amitriptylin Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Desipramin HEXAL zusammen mit niedrig dosiertem Antidepressiva mit Darunavir HEXAL Imipramin Ritonavir und diesen Antidepressiva kann die zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir wird Nortriptylin Konzentrationen der Antidepressiva erhöhen. eine klinische Überwachung empfohlen, und es Trazodon (CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition) kann eine Dosisanpassung des Antidepressivums notwendig sein. ANTIEMETIKA Domperidon Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit geboostertem Darunavir HEXAL ist kontaindiziert. ANTIMYKOTIKA Voriconazol Nicht untersucht. Ritonavir kann die Voriconazol sollte nicht gleichzeitig mit Plasmakonzentration von Voriconazol Darunavir HEXAL und niedrig dosiertem vermindern. Ritonavir angewendet werden, es sei denn, die (Induktion der CYP450-Enzyme) Abschätzung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol. Fluconazol Nicht untersucht. Darunavir HEXAL kann die Vorsicht ist geboten und eine klinische Isavuconazol Plasmakonzentrationen dieser Antimykotika Überwachung wird empfohlen. Itraconazol erhöhen und Posaconazol, Isavuconazol, Ist eine gleichzeitige Anwendung erforderlich, Posaconazol Itraconazol oder Fluconazol können die so sollte die Tagesdosis von Itraconazol nicht Konzentrationen von Darunavir erhöhen. über 200 mg liegen. (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) Clotrimazol Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger systemischer Anwendung von Clotrimazol und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir können sich die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Clotrimazol erhöhen. Darunavir AUC24h ↑ 33 % (basierend auf dem populationspharmakokinetischen Modell) WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet GICHTTHERAPEUTIKA Colchicin Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung Bei Patienten mit normaler Nieren- oder von Colchicin und Darunavir mit niedrig Leberfunktion wird eine Reduktion der dosiertem Ritonavir kann die Exposition von Colchicin-Dosis oder eine Unterbrechung der Colchicin ansteigen. Behandlung mit Colchicin empfohlen, wenn (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) eine Behandlung mit Darunavir HEXAL mit niedrig dosiertem Ritonavir notwendig ist. Für Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist Colchicin und Darunavir HEXAL zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). ANTIMALARIAMITTEL Artemether/Lumefantrin Artemether AUC ↓ 16 % Darunavir HEXAL und 80/480 mg, 6 Dosen in Artemether Cmin ↔ Artemether/Lumefantrin können ohne der Stunde 0, 8, 24, 36, 48 und Artemether Cmax ↓ 18 % Dosisanpassung gleichzeitig angewendet 60 Dihydroartemisinin AUC ↓ 18 % werden; allerdings sollte wegen des Anstiegs Dihydroartemisinin Cmin ↔ der Exposition von Lumefantrin die Dihydroartemisinin Cmax ↓ 18 % Kombination mit Vorsicht angewendet werden. Lumefantrin AUC ↑ 175 % Lumefantrin Cmin ↑ 126 % Lumefantrin Cmax ↑ 65 % Darunavir AUC ↔ Darunavir Cmin ↓ 13 % Darunavir Cmax ↔ TUBERKULOSTATIKA Rifampicin Nicht untersucht. Rifapentin und Rifampicin sind Die gleichzeitige Anwendung von Rifapentin Rifapentin starke CYP3A-Induktoren und vermindern die und Darunavir HEXAL in Kombination mit Konzentrationen anderer Proteaseinhibitoren niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht erheblich. Dies kann virologisches Versagen und empfohlen. Resistenzentwicklung zur Folge haben (CYP450- Enzyminduktion). Beim Versuch, der Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin verminderten Exposition durch eine Erhöhung der und Darunavir HEXAL in Kombination mit Dosierung anderer Proteaseinhibitoren in niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zu (siehe Abschnitt 4.3). begegnen, wurden mit Rifampicin sehr häufig unerwünschte Wirkungen an der Leber beobachtet. WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet Rifabutin Rifabutin AUC** ↑ 55 % Eine Reduktion der Rifabutin-Dosis um 75 % 150 mg einmal jeden Rifabutin Cmin** ↑ ND der normalen Dosis von 300 mg/Tag (d. h. zweiten Tag Rifabutin Cmax** ↔ Rifabutin 150 mg einmal jeden zweiten Tag) Darunavir AUC ↑ 53 % und ein verstärktes Monitoring hinsichtlich Darunavir Cmin ↑ 68 % Rifabutin-bedingter Nebenwirkungen ist Darunavir Cmax ↑ 39 % bei Patienten, die eine Kombination mit ** Summe der aktiven Fraktionen von Rifabutin Darunavir HEXAL zusammen mit Ritonavir (Ausgangsarzneistoff + 25-O-Desacetyl-Metabolit) erhalten, angezeigt. Im Falle von Sicherheitsbedenken, sollte eine weitere Die Interaktionsstudie zeigte eine vergleichbare Verlängerung des Dosierungsintervalls von systemische Rifabutin-Verfügbarkeit bei einer Rifabutin und/oder eine Überwachung der Behandlung mit 300 mg einmal täglich allein und Rifabutin-Spiegel in Betracht gezogen werden. mit 150 mg einmal jeden zweiten Tag in Kombination mit Darunavir/Ritonavir Offizielle Empfehlungen bezüglich einer (600/100 mg zweimal täglich), bei einem ca. angemessenen Behandlung von Tuberkulose bei 10-fachen Anstieg der Verfügbarkeit des aktiven HIV-infizierten Patienten sollten berücksichtigt Metaboliten 25-O-Desacetylrifabutin. Weiterhin werden. war die AUC der Summe der aktiven Fraktion von Rifabutin (Ausgangsarzneistoff + Basierend auf dem Sicherheitsprofil von 25-O-Desacetyl-Metabolit) um das 1,6-Fache Darunavir HEXAL/Ritonavir rechtfertigt der erhöht, während die Cmax vergleichbar blieb. Anstieg der Darunavir-Verfügbarkeit in Gegenwart von Rifabutin keine Dosisanpassung Daten zum Vergleich mit einer 150 mg einmal von Darunavir HEXAL/Ritonavir. täglichen Vergleichsdosierung fehlen. Diese Dosisreduktion um 75 % ist auch (Rifabutin ist ein Induktor und Substrat von anwendbar, wenn Patienten andere Dosierungen CYP3A) Bei gleichzeitiger Anwendung von als 300 mg/Tag Rifabutin erhalten (basierend Darunavir, das gemeinsam mit 100 mg Ritonavir auf pharmakokinetischen Modellierungen). angewendet wurde, und Rifabutin (150 mg einmal jeden zweiten Tag) wurde ein Anstieg der systemischen Exposition von Darunavir beobachtet. ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL Dasatinib Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir Nilotinib Darunavir HEXAL die Plasmakonzentrationen HEXAL zusammen mit niedrig dosiertem Vinblastin dieser antineoplastischen Arzneimittel erhöht. Ritonavir könnten sich die Konzentrationen Vincristin (CYP3A-Inhibition) dieser Arzneimittel erhöhen, was zu möglicherweise vermehrten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln führt.

Die Kombination von Darunavir HEXAL zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir mit einem dieser antineoplastischen Arzneimittel sollte mit Vorsicht erfolgen. Everolimus Eine gleichzeitige Anwendung von Everolimus Irinotecan oder Irinotecan und Darunavir HEXAL zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen. ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA Quetiapin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir Darunavir HEXAL die Plasmakonzentrationen HEXAL zusammen mit niedrig dosiertem dieser Antipsychotika erhöht. Ritonavir und Quetiapin ist kontraindiziert, da (CYP3A-Inhibition) sie die Quetiapin-bedingte Toxizität erhöhen kann. Erhöhte Quetiapin-Konzentrationen können zum Koma führen (siehe Abschnitt 4.3). WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet Perphenazin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir Risperidon Darunavir HEXAL die Plasmakonzentrationen HEXAL zusammen mit niedrig dosiertem Thioridazin dieser Antipsychotika erhöht. Ritonavir kann eine Dosisreduktion dieser (CYP3A-, CYP2D6- und/oder P-gp-Inhibition) Arzneimittel erforderlich sein. Lurasidon Die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon, Pimozid Pimozid oder Sertindol und Darunavir HEXAL Sertindol mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). BETABLOCKER Carvedilol Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir Metoprolol Darunavir HEXAL die Plasmakonzentrationen HEXAL mit Betablockern wird eine klinische Timolol dieser Betablocker erhöht. Überwachung empfohlen. Eine Dosisreduktion (CYP2D6-Inhibition) des Betablockers sollte in Betracht gezogen werden. CALCIUMKANALBLOCKER Amlodipin Nicht untersucht. Bei Anwendung von Darunavir Bei gleichzeitiger Anwendung von diesen Diltiazem HEXAL zusammen mit niedrig dosiertem Arzneimitteln und Darunavir HEXAL mit Felodipin Ritonavir ist mit einem Anstieg der niedrig dosiertem Ritonavir wird eine klinische Nicardipin Plasmakonzentrationen der Calciumkanalblocker Überwachung der therapeutischen Wirkungen Nifedipin zu rechnen. und Nebenwirkungen empfohlen. Verapamil (CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition) CORTICOSTEROIDE In erster Linie durch CYP3A Fluticason: In einer klinischen Studie, in der Die gleichzeitige Gabe von Darunavir HEXAL metabolisierte Corticosteroide Ritonavir 100 mg Kapseln zweimal täglich mit niedrig dosiertem Ritonavir und (einschließlich Betamethason, gleichzeitig mit 50 µg Fluticasonpropionat Corticosteroiden (alle Arten der Anwendung), Budesonid, Fluticason, intranasal viermal täglich über 7 Tage an die durch CYP3A metabolisiert werden, kann Mometason, Prednison, gesunden Studienteilnehmern angewendet wurde, das Risiko systemischer Triamcinolon) stiegen die Fluticasonpropionat-Plasmaspiegel Corticosteroidwirkungen wie Morbus Cushing signifikant an, während die endogenen Kortisol- und adrenaler Suppression erhöhen. Spiegel um etwa 86 % absanken (90 %- Konfidenzintervall 82 bis 89 %). Stärkere Die gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A- Wirkungen sind nach Inhalation von Fluticason zu metabolisierten Corticosteroiden wird nicht erwarten. Systemische corticosteroide Wirkungen empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen einschließlich Morbus Cushing und Suppression für den Patienten überwiegt das Risiko; in der Nebennierenfunktion sind bei Patienten diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick berichtet worden, die Ritonavir zusammen mit auf systemische Corticosteroidwirkungen inhalativ oder intranasal angewendetem überwacht werden. Fluticason erhalten hatten. Die Wirkungen einer hohen systemischen Fluticason-Verfügbarkeit auf Alternative Corticosteroide, die weniger stark die Ritonavir-Plasmaspiegel sind bisher nicht vom CYP3A-Metabolismus abhängen, z. B. bekannt. Beclomethason, sollten insbesondere für eine langfristige Anwendung in Erwägung gezogen Andere Corticosteroide: Wechselwirkungen nicht werden. untersucht. Die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel kann erhöht werden, wenn sie zusammen mit Darunavir HEXAL mit niedrig dosiertem Ritonavir verabreicht werden, was zu einer reduzierten Cortisolkonzentration im Serum führt. Dexamethason (systemisch) Nicht untersucht. Dexamethason kann die Systemisches Dexamethason sollte bei Plasmakonzentrationen von Darunavir verringern. gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir (CYP3A-Induktion) HEXAL in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir mit Vorsicht angewendet werden. WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Bosentan Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung Die Verträglichkeit von Bosentan sollte von Bosentan und Darunavir mit niedrig bei Patienten überwacht werden, die dosiertem Ritonavir kann die gleichzeitig Darunavir HEXAL mit niedrig Plasmakonzentration von Bosentan ansteigen. dosiertem Ritonavir anwenden. Es wird erwartet, dass Bosentan die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder seiner pharmakokinetischen Verstärker vermindert. (CYP3A-Induktion) DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL NS3-4A-Proteaseinhibitoren Elbasvir/Grazoprevir Darunavir HEXAL kann zusammen mit niedrig Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir dosiertem Ritonavir die Exposition von HEXAL und niedrig dosiertem Ritonavir mit Grazoprevir erhöhen. Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert (siehe (CYP3A- und OATP1B-Inhibition) Abschnitt 4.3). Glecaprevir/Pibrentasvir Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu Die gleichzeitge Anwendung von geboostertem erwarten, dass geboostertes Darunavir HEXAL Darunavir HEXAL mit Glecaprevir/Pibrentasvir die Exposition von Glecaprevir und Pibrentasvir wird nicht empfohlen. erhöht. (P-gp, BCRP- und/oder OATP1B1/3-Inhibition) PFLANZLICHE PRODUKTE Johanniskraut Nicht untersucht. Es wird angenommen, dass Darunavir HEXAL zusammen mit niedrig (Hypericum perforatum) Johanniskraut die Plasmakonzentrationen von dosiertem Ritonavir darf nicht mit Präparaten Darunavir und Ritonavir vermindert. kombiniert werden, die Johanniskraut (CYP450-Induktion) (Hypericum perforatum) enthalten (siehe Abschnitt 4.3). Wenn ein Patient bereits Johanniskraut anwendet, ist das Johanniskraut abzusetzen und wenn möglich die Viruslast zu überprüfen. Die Darunavir- (und auch Ritonavir-) Verfügbarkeit kann mit dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Der induzierende Effekt kann noch für mindestens 2 Wochen nach Therapieende von Johanniskraut anhalten. HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER Lovastatin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass sich die Erhöhte Plasmakonzentrationen von Lovastatin Simvastatin Plasmakonzentrationen von Lovastatin und oder Simvastatin können zu einer Myopathie, Simvastatin bei gleichzeitiger Anwendung von einschließlich Rhabdomyolyse führen. Die Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem gleichzeitige Anwendung von Darunavir Ritonavir deutlich erhöhen. HEXAL mit niedrig dosiertem Ritonavir und (CYP3A-Inhibition) Lovastatin bzw. Simvastatin ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin Atorvastatin AUC ↑ 3-4-fach Soll Atorvastatin gleichzeitig mit Darunavir 10 mg einmal täglich Atorvastatin Cmin ↑ ≈ 5,5-10-fach HEXAL mit niedrig dosiertem Ritonavir Atorvastatin Cmax ↑ ≈ 2-fach angewendet werden, empfiehlt sich für #Darunavir/Ritonavir Atorvastatin eine Anfangsdosis von 10 mg einmal täglich. In Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen des Patienten kann die Atorvastatin-Dosis dann allmählich erhöht werden. WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet Pravastatin Pravastatin AUC ↑ 81 %¶ Ist eine gleichzeitige Anwendung von 40 mg Einzeldosis Pravastatin Cmin ND Pravastatin und Darunavir HEXAL mit niedrig Pravastatin Cmax ↑ 63 % dosiertem Ritonavir erforderlich, so wird ¶ eine bis zu 5-fache Erhöhung wurde bei einer empfohlen, mit der geringstmöglichen Dosis kleineren Untergruppe der Studienteilnehmer von Pravastatin zu beginnen und dann bei beobachtet gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. Rosuvastatin Rosuvastatin AUC ↑ 48 %║ Ist eine gleichzeitige Anwendung von 10 mg einmal täglich Rosuvastatin Cmax ↑ 144 %║ Rosuvastatin und Darunavir HEXAL mit ║ basierend auf publizierten Daten mit niedrig dosiertem Ritonavir erforderlich, so Darunavir/Ritonavir wird empfohlen, mit der geringstmöglichen Dosis von Rosuvastatin zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. ANDERE LIPID-MODIFIZIERENDE ARZNEIMITTEL Lomitapid Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert erwarten, dass geboostertes Darunavir HEXAL (siehe Abschnitt 4.3). bei gleichzeitiger Anwendung die Exposition von Lomitapid erhöht. (CYP3A-Inhibition) H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Ranitidin #Darunavir AUC ↔ Darunavir HEXAL kann mit niedrig dosiertem 150 mg zweimal täglich #Darunavir C min ↔ Ritonavir gleichzeitig mit H2-Rezeptor- #Darunavir C max ↔ Antagonisten ohne Dosisanpassungen angewendet werden. IMMUNSUPPRESSIVA Ciclosporin Nicht untersucht. Die Verfügbarkeit dieser Bei einer gleichzeitigen Anwendung muss der Sirolimus Immunsuppressiva erhöht sich bei gleichzeitiger Plasmaspiegel des jeweiligen Tacrolimus Anwendung von Darunavir HEXAL mit niedrig Immunsuppressivums überwacht werden. dosiertem Ritonavir. (CYP3A-Inhibition) Everolimus Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus und Darunavir HEXAL zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen. INHALATIVE BETA-AGONISTEN Salmeterol Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol von Salmeterol und Darunavir mit niedrig und Darunavir HEXAL mit niedrig dosiertem dosiertem Ritonavir kann die Ritonavir wird nicht empfohlen. Die Plasmakonzentration von Salmeterol ansteigen. Kombination kann zu einem erhöhtem Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen mit Salmeterol, einschließlich QT-Verlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie führen. WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet NARKOTIKA/BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT Methadon R(-) Methadon AUC ↓ 16 % Es ist keine Dosisanpassung von Methadon individuelle Dosisanpassung R(-) Methadon Cmin ↓ 15 % erforderlich, wenn eine gemeinsame Gabe mit von 55 bis 150 mg einmal R(-) Methadon Cmax ↓ 24 % Darunavir HEXAL/Ritonavir begonnen wird. täglich Aufgrund der Induktion des Metabolismus durch Ritonavir kann bei gemeinsamer Anwendung über einen längeren Zeitraum trotzdem eine höhere Methadon-Dosis notwendig sein. Da bei einigen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann, wird bei der Erhaltungstherapie eine klinische Überwachung empfohlen. Buprenorphin/Naloxon Buprenorphin AUC ↓ 11 % Die klinische Relevanz der Erhöhung der 8/2 bis 16/4 mg einmal täglich Buprenorphin Cmin ↔ pharmakokinetischen Parameter bei Buprenorphin Cmax ↓ 8 % Norbuprenorphin wurde bisher nicht Norbuprenorphin AUC ↑ 46 % nachgewiesen. Eine Dosisanpassung für Norbuprenorphin Cmin ↑ 71 % Buprenorphin bei gleichzeitiger Anwendung Norbuprenorphin Cmax ↑ 36 % von Darunavir HEXAL/Ritonavir dürfte nicht Naloxon AUC ↔ erforderlich sein, es wird jedoch eine sorgfältige Naloxon Cmin ND klinische Beobachtung auf Zeichen einer Naloxon Cmax ↔ Opiattoxizität empfohlen. Fentanyl Basierend auf theoretischen Überlegungen kann Bei der Anwendung von geboostertem Oxycodon geboostertes Darunavir HEXAL die Darunavir HEXAL zusammen mit diesen Tramadol Plasmakonzentrationen dieser Analgetika Analgetika wird eine klinische Überwachung erhöhen. empfohlen. (CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition) ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA Drospirenon Nicht untersucht mit Darunavir/Ritonavir. Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir Ethinylestradiol HEXAL mit einem Drospirenon-haltigen (3 mg/0,02 mg einmal täglich) Produkt wird aufgrund des möglichen Risikos einer Hyperkaliämie eine klinische Überwachung empfohlen. Ethinylestradiol Ethinylestradiol AUC ↓ 44 % β Bei gleichzeitiger Anwendung von Norethisteron Ethinylestradiol Cmin ↓ 62 % β estrogenhaltigen Kontrazeptiva und Darunavir 35 µg/1 mg einmal täglich Ethinylestradiol Cmax ↓ 32 % β HEXAL mit niedrig dosiertem Ritonavir sind Norethisteron AUC ↓ 14 % β alternative oder zusätzliche Methoden der Norethisteron Cmin ↓ 30 % β Empfängnisverhütung zu empfehlen. Norethisteron Cmax ↔ β mit Darunavir/Ritonavir Patienten, die Estrogene als Hormonersatztherapie anwenden, sollten klinisch auf Anzeichen eines Estrogenmangels überwacht werden. OPIODANTAGONISTEN Naloxegol Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Naloxegol mit geboostertem Darunavir HEXAL ist kontraindiziert. WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet PHOSPHODIESTERASE TYP-5-(PDE-5-)HEMMER Zur Behandlung der erektilen In einer Interaktionsstudie#, ergaben sich Die Kombination von Avanafil und Darunavir Dysfunktion vergleichbare Sildenafil-Verfügbarkeiten bei einer HEXAL mit niedrig dosiertem Ritonavir ist Avanafil Einzeldosis von 100 mg Sildenafil allein und einer kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Sildenafil Einzeldosis von 25 mg Sildenafil mit gleichzeitige Anwendung von anderen PDE-5- Tadalafil gleichzeitiger Anwendung von Darunavir und Hemmern zur Behandlung der erektilen Vardenafil niedrig dosiertem Ritonavir. Dysfunktion und Darunavir HEXAL mit niedrig dosiertem Ritonavir sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist eine gleichzeitige Anwendung von Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil und Darunavir HEXAL mit niedrig dosiertem Ritonavir indiziert, so empfiehlt sich für Sildenafil eine Einzeldosis von höchstens 25 mg in 48 Stunden, für Vardenafil eine Einzeldosis von höchstens 2,5 mg in 72 Stunden und für Tadalafil eine Einzeldosis von höchstens 10 mg in 72 Stunden. Zur Behandlung der Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung Eine sichere und wirksame Dosis von Sildenafil pulmonalen arteriellen von Sildenafil oder Tadalafil zur Behandlung der zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie pulmonalen arteriellen Hypertonie und Darunavir Hypertonie zusammen mit Darunavir HEXAL Sildenafil mit niedrig dosiertem Ritonavir kann die und niedrig dosiertem Ritonavir wurde nicht Tadalafil Plasmakonzentration von Sildenafil oder Tadalafil ermittelt. Es gibt ein erhöhtes Potenzial für ansteigen. Sildenafil-assoziierte Nebenwirkungen (CYP3A-Inhibition) (einschließlich Sehstörungen, Hypotonie, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist eine gemeinsame Anwendung von Darunavir HEXAL mit niedrig dosiertem Ritonavir und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Eine gemeinsame Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie und Darunavir HEXAL mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen. PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN Omeprazol #Darunavir AUC ↔ Darunavir HEXAL kann mit niedrig dosiertem 20 mg einmal täglich #Darunavir C min ↔ Ritonavir gleichzeitig mit #Darunavir C max ↔ Protonenpumpenhemmern ohne Dosisanpassungen angewendet werden.  WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen entsprechend dem Änderung des geometrischen Mittels (%) Verabreichung Behandlungsgebiet SEDATIVA/HYPNOTIKA Buspiron Nicht untersucht. Sedativa/Hypnotika werden Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir Clorazepat weitgehend über CYP3A metabolisiert. Die HEXAL mit diesen Sedativa/Hypnotika wird Diazepam gemeinsame Anwendung mit Darunavir eine klinische Überwachung empfohlen, und Estazolam HEXAL/Ritonavir kann zu einem beträchtlichen eine Dosisreduktion der Sedativa/Hypnotika Flurazepam Konzentrationsanstieg dieser Arzneimittel führen. sollte in Betracht gezogen werden. Midazolam (parenteral) Zolpidem Die gleichzeitige Anwendung von parenteral Wenn Darunavir HEXAL mit niedrig dosiertem verabreichtem Midazolam mit Darunavir HEXAL Ritonavir zusammen mit parenteral zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir kann verabreichtem Midazolam angewendet wird, zu einem beträchtlichen Konzentrationsanstieg soll dies in einer intensivmedizinischen oder dieses Benzodiazepins führen. Daten zur vergleichbaren Einrichtung, die eine lückenlose gleichzeitigen Anwendung von parenteralem klinische Überwachung und adäquate Midazolam und anderen Proteaseinhibitoren medizinische Betreuung im Falle von weisen auf einen möglichen 3- bis 4-fachen Atemdepression und/oder überlanger Sedierung Anstieg der Midazolam-Plasmaspiegel hin. sicherstellt, erfolgen. Eine Dosisanpassung für Midazolam muss erwogen werden, insbesondere, wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird. Midazolam (oral) Darunavir HEXAL zusammen mit niedrig Triazolam dosiertem Ritonavir und Triazolam oder oralem Midazolam ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION Dapoxetin Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Dapoxetin mit geboostertem Darunavir HEXAL ist kontaindiziert. UROLOGIKA Fesoterodin Nicht untersucht. Mit Vorsicht anwenden. Es ist auf Solifenacin Nebenwirkungen von Fesoterodin oder Solifenacin zu achten; eine Dosisreduktion von Fesoterodin oder Solifenacin kann notwendig sein. # Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung). † Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Darunavir mit 100 mg Ritonavir und anderen HIV-PIs (z. B. (Fos-)Amprenavir und Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen. Entsprechend den derzeitigen Therapierichtlinien wird im Allgemeinen eine Zweifach-Therapie mit Proteaseinhibitoren nicht empfohlen. ‡ Die Studie wurde mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Wenn über die Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion bei Schwangeren und somit die Reduktion des Risikos einer vertikalen HIV-Übertragung auf das Neugeborene entschieden wird, sollten grundsätzlich die tierexperimentellen Daten sowie die klinische Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt werden.

Zur Auswirkung von Darunavir auf die Schwangerschaft beim Menschen existieren keine geeigneten, hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Darunavir HEXAL sollte in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Schwangeren nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Darunavir in die Milch übergeht und bei hohen Dosierungen (1.000 mg/kg/Tag) zu einer Toxizität bei den Nachkommen führte.

Aufgrund von potenziellen Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten Frauen angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Darunavir HEXAL einnehmen.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass Frauen mit HIV nicht stillen.

Fertilität Humandaten über den Effekt von Darunavir auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die Behandlung mit Darunavir keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Darunavir in Kombination mit Ritonavir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde jedoch im Rahmen von Behandlungsschemata, die Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir enthielten, über Benommenheit berichtet; dies sollte in Bezug auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Während des klinischen Entwicklungsprogramms (N=2.613 vorbehandelte Studienteilnehmer, die die Therapie mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich begonnen haben) trat bei 51,3 % der Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der Studienteilnehmer war 95,3 Wochen. Die am häufigsten in klinischen Studien und als Spontanberichte berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbrechen. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen, Myokardinfarkt, Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie.

In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich bei ART- naiven Studienteilnehmern ähnlich dem von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, die häufiger bei ART-naiven Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter Übelkeit auf. In der 192-Wochen-Analyse bei ART-naiven Studienteilnehmern mit einer mittleren Behandlungsdauer von 162,5 Wochen mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich wurden keine neuen sicherheitsrelevanten Befunde identifiziert.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung mit Darunavir/Ritonavir MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeitskategorie Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich Herpes simplex Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Leukopenie Selten Eosinophilie Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeitskategorie Endokrine Erkrankungen Gelegentlich Hypothyreose, TSH-Blutspiegel erhöht Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie Gelegentlich Gicht, Anorexie, verminderter Appetit, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Hyperglykämie, Insulinresistenz, vermindertes HDL, vermehrter Appetit, Polydipsie, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht Psychiatrische Erkrankungen Häufig Schlaflosigkeit Gelegentlich Depression, Desorientiertheit, Angstzustände, Schlafstörungen, abnorme Träume, Alpträume, verminderte Libido Selten Verwirrtheitszustände, Stimmungsveränderung, Unruhe Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Schwindel Gelegentlich Lethargie, Parästhesie, Hypästhesie, Dysgeusie, Aufmerksamkeitsstörung, Einschränkung der Gedächtnisleistung, Schläfrigkeit Selten Synkope, Krampfanfall, Ageusie, Störungen des Schlafrhythmus Augenerkrankungen Gelegentlich konjunktivale Hyperämie, trockenes Auge Selten Sehstörung Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich Drehschwindel Herzerkrankungen Gelegentlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, im Elektrokardiogramm verlängertes QT-Intervall, Tachykardie Selten akuter Myokardinfarkt, Sinusbradykardie, Palpitationen Gefäßerkrankungen Gelegentlich Hypertonie, Erröten Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Reizungen im Rachen Selten Rhinorrhö Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhö Häufig Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, erhöhte Amylase im Blut, Dyspepsie, aufgeblähter Bauch, Flatulenz Gelegentlich Pankreatitis, Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, aphtöse Stomatitis, Würgereiz, Mundtrockenheit, abdominelle Beschwerden, Obstipation, erhöhte Lipase, Aufstoßen, Empfindungsstörung im Mund Selten Stomatitis, Hämatemesis, Cheilitis, trockene Lippen, belegte Zunge  MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeitskategorie Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Alaninaminotransferase erhöht Gelegentlich Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Steatosis hepatis, Hepatomegalie, Transaminasen erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser und juckender Ausschlag), Pruritus Gelegentlich Angioödem, generalisierter Hautausschlag, allergische Dermatitis, Urtikaria, Ekzem, Erythem, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Alopezie, Akne, trockene Haut, Nagelpigmentierung Selten DRESS, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Dermatitis, seborrhoische Dermatitis, Hautläsionen, Xerodermie Nicht bekannt toxisch epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich Myalgie, Osteonekrose, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Arthralgie, Extremitätenschmerzen, Osteoporose, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut Selten muskuloskelettale Steifigkeit, Arthritis, Gelenksteifigkeit Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich akutes Nierenversagen, Nierenversagen, Nephrolithiasis, erhöhtes Kreatinin im Blut, Proteinurie, Bilirubinurie, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie Selten verminderte renale Kreatinin-Clearance, Kristall-Nephropathie§ Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich erektile Dysfunktion, Gynäkomastie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Asthenie, Ermüdung (Fatigue) Gelegentlich Pyrexie, Thoraxschmerz, peripheres Ödem, allgemeines Unwohlsein, Hitzegefühl, Reizbarkeit, Schmerz Selten Schüttelfrost, anomales Gefühl, Xerosis § Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach Markteinführung mit der „Dreierregel“ berechnet.

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen Hautausschlag In klinischen Studien war der Hautausschlag meist leicht bis mäßig ausgeprägt, trat oft innerhalb der ersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab. Im Fall von schweren Hautreaktionen siehe Warnhinweise in Abschnitt 4.4.

Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Raltegravir für ART-vorbehandelte Patienten trat – ungeachtet der Kausalität – Hautausschlag unter Therapieregimen mit Darunavir/Ritonavir + Raltegravir häufiger auf als unter Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir/Ritonavir. Hautausschlag, der von den Prüfärzten als arzneimittelbedingt eingestuft wurde, trat jedoch mit ähnlicher Häufigkeit auf. Die Expositions- adjustierten Raten für das Auftreten von Hautausschlag (jeglicher Kausalität) lagen bei 10,9; 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Patientenjahren (PYR), und von arzneimittelbedingtem Hautausschlag bei 2,4; 1,1 bzw. 2,3 pro 100 PYR. Diese in klinischen Studien beobachteten Hautausschläge waren vom Schweregrad leicht bis mäßig und führten nicht zum Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4).

Metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Muskuloskelettale Störungen Bei der Anwendung von Proteaseinhibitoren, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.

Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der CART kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Blutungen bei Hämophilie-Patienten Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale Proteaseinhibitoren erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche Die Beurteilung der Sicherheit bei pädiatrischen Patienten basiert auf der 48-Wochen-Analyse von Sicherheitsdaten dreier Phase-II-Studien. Die folgenden Patientenpopulationen wurden evaluiert (siehe Abschnitt 5.1): • 80 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 6 und 17 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten. • 21 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 3 bis < 6 Jahren und mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 20 kg (16 Teilnehmer von 15 kg bis < 20 kg), die Darunavir Suspension zum Einnehmen zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten. • 12 ART-naive HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 12 und 17 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

Allgemein war das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem der Erwachsenenpopulation.

Sonstige spezielle Patientengruppen Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion Unter den 1.968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung erhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohne chronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen. 4.9 Überdosierung Zu einer akuten Überdosierung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir beim Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg Darunavir als orale Lösung allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit Ritonavir wurden an gesunden Freiwilligen angewendet, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten.

Für eine Überdosierung mit Darunavir HEXAL gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung mit Darunavir HEXAL besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z. B. Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der hohen Proteinbindung von Darunavir erscheint eine Dialyse in Bezug auf eine signifikante Entfernung des Wirkstoffs wenig hilfreich.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer ATC-Code: J05AE10

Wirkmechanismus Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (KD-Wert von 4,5 x 10-12 M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.

Antivirale Aktivität in vitro Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 bis 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM.

Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 µM bis > 100 µM für eine 50-prozentige Zelltoxizität.

Resistenz Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange (> 3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-Substitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit der im Selektionsexperiment aufgetretenen Viren gegen Darunavir kann nicht durch das Auftreten dieser Proteasemutationen erklärt werden.

Die Daten aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten Patienten (TITAN-Studie und gepoolte Analyse der POWER 1-, 2- und 3- und DUET 1- und 2-Studien) zeigten, dass das virologische Ansprechen auf Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder mehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V) bei Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlung entwickelten.

Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der EC50, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als unterer und oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤ 10 sind empfindlich; Isolate mit FC > 10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC > 40 sind resistent (siehe Klinische Ergebnisse).

Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavir empfindlich.

Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren wird bei ART-naïven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden. Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und TITAN-Studien.

ARTEMIS ODIN TITAN Woche 192 Woche 48 Woche 48 Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 800/100 mg 600/100 mg 600/100 mg einmal täglich einmal täglich zweimal täglich zweimal täglich N=343 N=294 N=296 N=298 Absolute Anzahl der 55 (16,0 %) 65 (22,1 %) 54 (18,2 %) 31 (10,4 %) virologischen Versagena, n (%) Rebound 39 (11,4 %) 11 (3,7 %) 11 (3,7 %) 16 (5,4 %) Viruslast nie supprimiert 16 (4,7 %) 54 (18,4 %) 43 (14,5 %) 15 (5,0 %) Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen, die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N Primäre (majore) PI- 0/43 1/60 0/42 6/28 Mutationen PI-RAMs 4/43 7/60 4/42 10/28 Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Phänotypen, die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen PIs am Endpunkt im Vergleich zu Studienbeginn zeigen, n/N PI Darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 Amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22 Atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 Indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 Lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 Saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 Tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25 a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml, außer für TITAN (HIV-1-RNA < 400 Kopien/ml) b IAS-USA-Liste

Kreuzresistenz Die Darunavir FC lag unterhalb 10 bei 90 % von 3.309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir; dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlich bleiben.

Bei den Fällen von virologischem Versagen in der ARTEMIS-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen PIs beobachtet.

Klinische Ergebnisse Erwachsene Patienten Für Ergebnisse aus klinischen Studien bei ART-naiven erwachsenen Patienten siehe die Fachinformation von Darunavir 400 mg und 800 mg Tabletten oder 100 mg/ml Suspension zum Einnehmen.

Wirksamkeit von Darunavir 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich bei ART- vorbehandelten Patienten Die Nachweise für die Wirksamkeit von Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) bei ART- vorbehandelten Patienten basieren auf der 96-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie TITAN mit ART-vorbehandelten Lopinavir-naiven Patienten, auf der 48-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie ODIN mit ART-vorbehandelten Patienten ohne DRV-RAMs und auf den Analysen der 96-Wochen-Daten aus den Phase-IIb-Studien POWER 1 und 2 bei ART- vorbehandelten Patienten mit einem hohen Grad an PI-Resistenz.

TITAN ist eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, in der Darunavir, zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), bei ART-vorbehandelten Lopinavir- naiven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten verglichen wird. Beide Studienarme erhielten eine optimierte Basistherapie (OBR), bestehend aus mindestens 2 antiretroviralen Substanzen (NRTIs mit oder ohne NNRTIs). Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analyse der TITAN-Studie:

TITAN Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir Lopinavir/Ritonavir Behandlungsunterschied 600/100 mg zweimal täglich 400/100 mg zweimal täglich (95 %-Konfidenzintervall der + OBR + OBR Differenz) N=298 N=297 HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla 70,8 % (211) 60,3 % (179) 10,5 % (2,9; 18,1)b CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber 88 81 Baseline (x 106/l)c a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort c NC=F

In Woche 48 wurde Nicht-Unterlegenheit bezüglich virologischen Ansprechens der Darunavir/Ritonavir-Behandlung, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 400 und < 50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, ITT und OP, nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12 %). Diese Ergebnisse wurden bei der Analyse der Daten der TITAN-Studie nach 96 Wochen Behandlung bestätigt, wobei 60,4 % der Patienten im Darunavir/Ritonavir-Arm HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 96 aufwiesen, verglichen mit 55,2 % im Lopinavir/Ritonavir-Arm [Differenz: 5,2 %, 95 %-Konfidenzintervall (-2,8; 13,1)].

ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (d. h. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1-RNA > 1.000 Kopien/ml nachgewiesen wurden. Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide Arme wendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥ 2 NRTIs an.

ODIN Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Behandlungsunterschied 800/100 mg einmal täglich 600/100 mg zweimal täglich (95 %-Konfidenzintervall + OBR + OBR der Differenz) N=294 N=296 HIV-1-RNA 72,1 % (212) 70,9 % (210) 1,2 % (-6,1; 8,5)b < 50 Kopien/mla Baseline HIV-1-RNA (Kopien/ml) < 100.000 77,6 % (198/255) 73,2 % (194/265) 4,4 % (-3,0; 11,9) ≥ 100.000 35,9 % (14/39) 51,6 % (16/31) -15,7 % (-39,2; 7,7) Baseline CD4+-Zellzahl (x 106/l) ≥ 100 75,1 % (184/245) 72,5 % (187/258) 2,6 % (-5,1; 10,3) < 100 57,1 % (28/49) 60,5 % (23/38) -3,4 % (-24,5; 17,8) HIV-1-Stamm Typ B 70,4 % (126/179) 64,3 % (128/199) 6,1 % (-3,4; 15,6) Typ AE 90,5 % (38/42) 91,2 % (31/34) -0,7 % (-14,0; 12,6) Typ C 72,7 % (32/44) 78,8 % (26/33) -6,1 % (-2,6; 13,7) Anderec 55,2 % (16/29) 83,3 % (25/30) -28,2 % (-51,0; -5,3) CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung 108 112 -5d (-25; 16) gegenüber Baseline (x 106/l)e a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort c Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPX d Differenz der Mittelwerte e „Last Observation Carried Forward“-Bewertung In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12 %).

Darunavir HEXAL/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-vorbehandelten Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥ 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder einer CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.

POWER 1 und POWER 2 sind randomisierte, kontrollierte Studien, in denen Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit einer Kontrollgruppe verglichen wird, die ein vom Prüfer gewähltes PI(s)-Regime erhält; bei den HIV-1-infizierten Patienten war zuvor ein Therapieversagen unter mehr als einer PI-haltigen Therapie aufgetreten. In beiden Studien wurde ein OBR bestehend aus mindestens 2 NRTIs mit oder ohne Enfuvirtid (ENF) angewendet.

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen- und 96-Wochen-Auswertungen der gepoolten POWER-1- und POWER-2-Studien.

Kombinierte Daten aus POWER 1 und POWER 2 Woche 48 Woche 96 Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir Kontrolle Behandlungs- Darunavir/Ritonavir Kontrolle Behandlungs- 600/100 mg zweimal unterschied 600/100 mg zweimal unterschied täglich täglich N=131 N=124 N=131 N=124 HIV-RNA 45,0 % 11,3 % 33,7 % 38,9 % 8,9 % 30,1 % < 50 Kopien/mla (59) (14) (23,4 %; 44,1 %)c (51) (11) (20,1; 40,0)c CD4+-Zellzahl: 103 17 86 133 15 118 mittlere Veränderung (57; 114)c (83,9; 153,4)c gegenüber Baseline (x 106/l)b a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b „Last Observation Carried Forward“-Bewertung c 95 %-Konfidenzintervall

Eine Auswertung der Behandlungsdaten der POWER-Studien bis zur 96. Woche zeigte anhaltende antivirale Effektivität und immunologische Vorteile.

Von den 59 Patienten, die in der 48. Woche mit kompletter Virussuppression (< 50 Kopien/ml) ansprachen, blieben 47 Patienten (80 % der Responder in Woche 48) auch in der 96. Woche Responder.

Baseline-Genotyp/Phänotyp und virologischer Behandlungserfolg Baseline-Genotyp und Darunavir-FC (Veränderung der Empfindlichkeit relativ zur Referenz) sind prädiktive Faktoren für den virologischen Behandlungserfolg. Anteil (%) der Patienten mit einem Ansprechen (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 24) auf Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) nach Baseline-Genotypa und Baseline-Darunavir-FC und Anwendung von Enfuvirtid (ENF): “As treated”-Analyse der POWER- und DUET-Studien. Anzahl der Baseline-Mutationena Baseline DRV-FCb Ansprechen (HIV-1-RNA Alle 0-2 3 ≥4 Alle ≤ 10 10-40 > 40 < 50 Kopien/ml in Woche 24) Bereiche Bereiche %, n/N Alle Patienten 45 % 54 % 39 % 12 % 45 % 55 % 29 % 8% 455/1.014 359/660 67/172 20/171 455/1.014 364/659 59/203 9/118 Patienten ohne oder mit 39 % 50 % 29 % 7% 39 % 51 % 17 % 5% erneuter Anwendung von ENFc 290/741 238/477 35/120 10/135 290/741 244/477 25/147 5/94 Patienten mit erstmaliger 60 % 66 % 62 % 28 % 60 % 66 % 61 % 17 % Anwendung von ENFd 165/273 121/183 32/52 10/36 165/273 120/182 34/56 4/24 a Anzahl der Mutationen aus der Liste der Mutationen, die in Zusammenhang mit einer verminderten Ansprechrate auf Darunavir/Ritonavir stehen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V oder L89V) b Veränderung der Empfindlichkeit als EC50 c „Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF nicht angewendet oder ENF nicht zum ersten Mal angewendet haben d „Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF zum ersten Mal angewendet haben

Kinder und Jugendliche Ergebnisse aus klinischen Prüfungen bei ART-naiven pädiatrischen Patienten zwischen 12 und 17 Jahren siehe Fachinformation von Darunavir 400 mg und 800 mg Tabletten und Darunavir 100 mg/ml Suspension zum Einnehmen.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 6 bis < 18 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht DELPHI ist eine offene Phase-II-Studie in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 80 ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht evaluiert wurde. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen (siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht). Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert.

In der Studie wurde Patienten, bei denen das Risiko eines Abbruchs der Therapie wegen einer Intoleranz gegenüber der Ritonavir-Lösung (z. B. Widerwille gegen den Geschmack) bestand, erlaubt, zu den Kapseln zu wechseln. Von den 44 Patienten, die die Ritonavir-Lösung einnahmen, haben 27 zu den 100 mg Kapseln gewechselt und die gewichtsbasierte Ritonavir-Dosis ohne Änderungen der beobachteten Sicherheitsaspekte überschritten.

DELPHI Behandlungserfolg in Woche 48 Darunavir/Ritonavir N=80 HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla 47,5 % (38)

CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb 147 a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt.

Ausgewertet nach dem TLOVR-Algorithmus (nicht virologisches Versagen wurde zensiert) kam es bei 24 (30,0 %) der Patienten zu einem virologischen Versagen, wovon 17 (21,3 %) Patienten einen Verlust des virologischen Ansprechens (sog. Rebound) und 7 (8,8 %) Patienten ein Nichtansprechen (Non-Response) hatten.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 3 bis < 6 Jahren In der offenen Phase-II-Studie ARIEL wurde die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen bei 21 ART- vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und 10 kg bis < 20 kg Körpergewicht evaluiert. Die Patienten erhielten ein gewichtsbasiertes zweimal tägliches Behandlungsregime. Patienten mit 10 kg bis < 15 kg Körpergewicht erhielten Darunavir/Ritonavir 25/3 mg/kg zweimal täglich und Patienten mit 15 kg bis < 20 kg Körpergewicht erhielten Darunavir/Ritonavir 375/50 mg zweimal täglich. In Woche 48 wurde das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem bestätigten HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma bei 16 pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 15 kg bis < 20 kg und bei 5 Patienten mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 15 kg, die Darunavir/Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten, evaluiert (siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht).

ARIEL Behandlungserfolg in Woche 48 Darunavir/Ritonavir 10 kg bis < 15 kg 15 kg bis < 20 kg N=5 N=16 HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla 80,0 % (4) 81,3 % (13) b 4 4 CD4+ prozentuale Veränderung gegenüber Baseline CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb 16 241 a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b NC=F

Für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht unter 15 kg liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit vor, und es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Schwangerschaft und postpartale Phase In einer klinischen Studie mit 36 Schwangeren (18 in jedem Arm) wurde während des zweiten und dritten Trimenons sowie in der postpartalen Phase die Einnahme von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) in Kombination mit einem Basisregime untersucht. Das virologische Ansprechen wurde während der Studiendauer in beiden Armen erfasst. Bei den Kindern der 31 Studienteilnehmerinnen, die bis zur Geburt die antiretrovirale Therapie fortführten, traten keine Mutter-Kind-Transmissionen auf. Es wurden keine neuen klinisch relevanten Sicherheitsaspekte im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir bei HIV-1- infizierten Erwachsenen gefunden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir wurden an gesunden erwachsenen Freiwilligen sowie an HIV-infizierten Patienten untersucht. Die Darunavir-Exposition war bei den HIV- infizierten Patienten höher als bei den gesunden Studienteilnehmern. Die höhere Darunavir-Exposition bei HIV- infizierten Patienten im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern erklärt sich möglicherweise durch die höheren Konzentrationen von α1-saurem Glykoprotein (AAG) bei HIV-Infizierten, welche zu einer stärkeren Anbindung von Darunavir an Plasma-AAG und somit zu höheren Plasmakonzentrationen führen.

Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt CYP3A, was zu einem beträchtlichen Anstieg der Darunavir-Plasmakonzentration führt.

Resorption Darunavir wurde bei oraler Anwendung rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von Darunavir wird in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir im Allgemeinen innerhalb von 2,5 bis 4,0 Stunden erreicht.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir betrug ca. 37 % und stieg durch die Gabe von 100 mg Ritonavir zweimal täglich auf 82 % an. Die allgemeine pharmakokinetische Verstärkungswirkung von Ritonavir zeigte sich in einer ca. 14-fachen Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600-mg-Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die relative Bioverfügbarkeit von Darunavir in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir um 30 % niedriger als bei Einnahme mit Nahrung. Deshalb sollten Darunavir HEXAL Filmtabletten zusammen mit Ritonavir und mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die Darunavir-Verfügbarkeit.

Verteilung Darunavir wird zu ca. 95 % an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das α1-saure Glykoprotein im Plasma. Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe 88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich stieg der Wert auf 131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an.

Biotransformation In-vitro-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deuten auf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße über das CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4. Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasma vorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf die aktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die um mindestens das 10-Fache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV.

Elimination Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5 % und im Urin ca. 13,9 % der angewendeten 14C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca. 41,2 % bzw. 7,7 % der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden.

Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir.

Besondere Patientengruppen Kinder und Jugendliche Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 74 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die angewendeten gewichtsbasierten Dosen von Darunavir/Ritonavir zu einer systemischen Verfügbarkeit von Darunavir führte, die vergleichbar der bei Erwachsenen war, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 14 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mit mindestens 15 kg bis < 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 12 ART-naiven pädiatrischen Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht zeigte, dass Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte. Daher kann dieselbe einmal tägliche Dosierung bei therapieerfahrenen Jugendlichen von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine Darunavir- Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+- Zellzahl von ≥ 100 x106 Zellen/l besitzen, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 10 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mindestens 14 kg bis zu < 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Zusätzlich wurde durch pharmakokinetische Modellierung und Simulation der systemischen Verfügbarkeit von Darunavir bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis < 18 Jahren die in den Studien beobachtete systemische Verfügbarkeit von Darunavir bestätigt. Dies erlaubte die Ermittlung eines gewichtsbasierten einmal täglichen Dosierungsschemas von Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten mit mindestens 15 kg Körpergewicht, die ART-naiv sind oder für behandlungserfahrene pädiatrische Patienten, die keine DRV-RAMs* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Ältere Patienten Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keine wesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis 75 Jahre), der bei HIV-Patienten untersucht wurde (N=12, Alter ≥ 65) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagen jedoch nur begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor.

Geschlecht Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen eine geringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8 %) als bei Männern. Dieser Unterschied ist nicht klinisch relevant.

Nierenfunktionsstörung Aus einer Stoffbilanz-Studie mit 14C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7 % der angewendeten Darunavir- Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden. Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine Untersuchungen vor; die populationsspezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min, N=20) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Leberfunktionsstörung Darunavir wird primär über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studie mit Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg) zweimal täglich zeigte, dass die totalen Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, N=8) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, N=8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denen gesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr 55 % (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100 % (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Darunavir HEXAL mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Schwangerschaft und postpartale Phase Die Darunavir- und Ritonavir-Gesamtexposition war nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes im Allgemeinen niedriger während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase. Allerdings waren für das ungebundene (d. h. aktive) Darunavir die pharmakokinetischen Parameter während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase weniger reduziert, da die ungebundene Fraktion des Darunavirs während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase erhöht ist.

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen) (Mittelwert ± SD) (N=12)a (N=12) (N=12) Cmax, ng/ml 4.668 ± 1.097 5.328 ± 1.631 6.659 ± 2.364 AUC12h, ng·h/ml 39.370 ± 9.597 45.880 ± 17.360 56.890 ± 26.340 Cmin, ng/ml 1.922 ± 825 2.661 ± 1.269 2.851 ± 2.216 a N=11 für AUC12h

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen) (Mittelwert ± SD) (N=17) (N=15) (N=16) Cmax, ng/ml 4.964 ± 1.505 5.132 ± 1.198 7.310 ± 1.704 AUC24h, ng·h/ml 62.289 ± 16.234 61.112 ± 13.790 92.116 ± 29.241 Cmin, ng/ml 1.248 ± 542 1.075 ± 594 1.473 ± 1.141

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 28 %, 26 % bzw. 26 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 18 % und 16 % niedriger bzw. 2 % höher im Vergleich zur postpartalen Phase.

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 33 %, 31 % bzw. 30 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 29 %, 32 % bzw. 50 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Tierexperimentelle Studien wurden mit Darunavir an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der Kombination Darunavir/Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt. Die Dosierungen in diesen Studien führten zu ähnlichen Expositionen wie die in der humantherapeutischen Anwendung.

Studien nach wiederholter Gabe von Darunavir mit Mäusen, Ratten und Hunden zeigten nur eine moderate Toxizität. Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der Erythrozyten-Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit beobachtet.

Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) und an der Schilddrüse (Follikelhypertrophie) wurden beobachtet. Bei Ratten führte die Kombination von Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zu alleiniger Anwendung von Darunavir zu einem geringfügigen Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüse und zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen Ratten). Beim Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosierung entsprachen, keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert und keine schwerwiegenden Toxizitäten beobachtet.

Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen bei maternaler Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhalten und Fertilität bei Darunavir- Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs (AUC-0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu denselben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalb des humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavir zu einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der Entwöhnung, und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit Ritonavir verursachte Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an Tag 15 der Laktation zeigten und zu einer verminderten Überlebensrate der Jungtiere während der Laktation. Dieses sind wahrscheinlich sekundäre Effekte ausgelöst über die Aufnahme der aktiven Substanz über die Milch und/oder durch maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich keine funktionellen Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Darunavir bis zum 23. bis 26. Lebenstag erhielten, wurde eine erhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Die Exposition in Plasma, Leber und Gehirn war, nach vergleichbaren Dosen in mg/kg zwischen dem 5. und 11. Lebenstag, erheblich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 Lebenstagen war die Exposition vergleichbar mit der in adulten Ratten.

Die erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich, zumindestens teilweise, auf der Unausgereiftheit der arzneimittelmetabolisierenden Enzyme bei juvenilen Ratten. Es wurde keine behandlungsbedingte Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir 1.000 mg/kg (Einzeldosis) am 26. Lebenstag oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23. bis 50. Lebenstag erhielten, und das Expositions- und Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten.

Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der Leberenzyme beim Menschen, ist Darunavir HEXAL mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren anzuwenden.

Das kanzerogene Potenzial von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäusen und Ratten über eine Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450 und 1.000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Es wurden bei Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenz hepatozellulärer Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen Ratten wurden follikuläre Zelladenome der Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsentumoren bei Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von Darunavir an Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte Elimination von Schilddrüsenhormonen, was Ratten, nicht jedoch den Menschen für Schilddrüsenneoplasien prädisponiert. Bei den höchsten der untersuchten Dosierungen lag die systemische Exposition (basierend auf der AUC) von Darunavir zwischen dem 0,4- und 0,7-Fachen (Maus) und dem 0,7- und 1-Fachen (Ratte), verglichen mit denen, die bei den empfohlenen therapeutischen Dosen bei Menschen beobachtet wurden.

Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen Exposition lagen, wurden Veränderungen der Nieren bei Mäusen (Nephrose) und Ratten (chronisch progressive Nephropathie) beobachtet.

Darunavir war bei einer Reihe von in vitro und in vivo Prüfungen, einschließlich der bakteriellen Rückmutation (Ames), der chromosomalen Aberration bei humanen Lymphozyten und bei dem in vivo Mikronukleus-Test an Mäusen weder mutagen noch genotoxisch.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Tablettenkern • mikrokristalline Cellulose • Crospovidon (Typ A) • hochdisperses Siliciumdioxid • Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Tablettenüberzug • Poly(vinylalkohol) • Titandioxid (E 171) • Macrogol 3350 • Talkum • Gelborange S (E 110)

6.2. Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit Blisterpackung: 18 Monate

HDPE-Flaschen: 30 Monate Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen der Flasche: 6 Monate

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Blisterpackung: Nicht über 30 °C lagern.

HDPE-Flaschen: Für dieses Arzneimittel sind vor dem ersten Öffnen der Flasche keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Lagerungsbedingungen nach dem ersten Öffnen der Flasche: nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Die Filmtabletten sind in HDPE-Flaschen mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen (PP) oder in perforierten Aluminium-PVC/PE/PVDC-Blisterpackungen verpackt. Packungsgrößen HDPE-Flaschen: 60, 180 (3x60) Filmtabletten Blisterpackung: 60 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: [email protected]

8. ZULASSUNGSNUMMER 96574.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Februar 2018 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28. Juli 2021

10. STAND DER INFORMATION Januar 2023

11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig