Darunavir Heumann 75 mg Filmtabletten – Fachinformation

Darunavir Heumann, 75 mg – 150 mg – 300 mg, film-coated tablets – ENR 2201812, 2201813, 2201862 DE SmPC DE/s/120/18/8

Fachinformation

1. Be ze ic h n u n g d e s Arzn e im itte ls

Darunavir Heumann 75 mg Filmtabletten Darunavir Heumann 150 mg Filmtabletten Darunavir Heumann 300 mg Filmtabletten

2. Qu a lita tive u n d q u a n tita tive Zu s a m m e n s e tzu n g

Darunavir Heumann 75 mg Filmtabletten Eine Filmtablette enthält 75 mg Darunavir (als Darunavir-Propylenglycol (1 : 1)).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Eine Filmtablette enthält 14,24 mg Lactose-Monohydrat und 10,42 mg Propylenglycol.

Darunavir Heumann 150 mg Filmtabletten Eine Filmtablette enthält 150 mg Darunavir (als Darunavir-Propylenglycol (1 : 1)).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Eine Filmtablette enthält 28,47 mg Lactose-Monohydrat und 20,84 mg Propylenglycol.

Darunavir Heumann 300 mg Filmtabletten Eine Filmtablette enthält 300 mg Darunavir (als Darunavir-Propylenglycol (1 : 1)).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Eine Filmtablette enthält 1,44 mg Gelborange-S-Aluminiumsalz (E 110), 56,96 mg Lactose- Monohydrat und 41,66 mg Propylenglycol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Da rre ic h u n g s fo rm

Filmtablette

Darunavir Heumann 75 mg Filmtabletten Weiße, kapselförmige Filmtablette, mit Prägung „75“ auf einer Seite und den Abmessungen: Länge: 9,4 ± 0,2 mm, Breite: 4,5 ± 0,2 mm und Dicke: 3,4 ± 0,3 mm.

Darunavir Heumann 150 mg Filmtabletten Weiße, ovale Filmtablette, mit Prägung „150“ auf einer Seite und den Abmessungen: Länge: 13,8 ± 0,2 mm, Breite: 7,0 ± 0,2 mm und Dicke: 3,6 ± 0,3 mm.

Darunavir Heumann 300 mg Filmtabletten Orange, ovale Filmtablette, mit Prägung „300“ auf einer Seite und den Abmessungen: Länge: 16,1 ± 0,2 mm, Breite: 8,1 ± 0,2 mm und Dicke: 5,2 ± 0,3 mm.

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4. Klin is c h e An g a b e n

4.1. Anwendungsgebiete

Darunavir Heumann zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) (siehe Abschnitt 4.2).

Darunavir Heumann 75 mg, 150 mg und 300 mg Filmtabletten können zur Erreichung der geeigneten Dosis angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2): - zur Therapie der HIV-1-Infektion bei antiretroviral (ART) vorbehandelten Erwachsenen, einschließlich derer, die mehrfach vorbehandelt wurden - zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren und mindestens 15 kg Körpergewicht

Bei der Entscheidung, die Behandlung mit Darunavir Heumann zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir aufzunehmen, sollten die Behandlungsgeschichte des einzelnen Patienten und die mit den verschiedenen Arzneimitteln zusammenhängenden Mutationsmuster besonders berücksichtigt werden. Die Anwendung von Darunavir Heumann sollte sich nach genotypischen oder phänotypischen Resistenzbestimmungen (soweit möglich) und der Behandlungsanamnese richten (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist. Nach Beginn der Therapie mit Darunavir Heumann sollten die Patienten angewiesen werden, nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt die Dosierung oder die Darreichungsform zu ändern oder die Therapie abzubrechen.

Dosierung Darunavir Heumann ist stets oral zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anzuwenden. Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir Heumann ist daher die Fachinformation von Ritonavir zu beachten.

Darunavir ist auch als Suspension zum Einnehmen für die Anwendung bei Patienten, die Darunavir- Tabletten nicht schlucken können, verfügbar.

ART-vorbehandelte erwachsene Patienten Die empfohlene Dosierung ist 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit dem Essen. Darunavir Heumann 75 mg, 150 mg und 300 mg kann angewendet werden, um die Dosis von zweimal täglich 600 mg zu erreichen.

Die Anwendung der 75 mg und 150 mg-Tabletten zur Erreichung der empfohlenen Dosis ist angebracht, wenn die Möglichkeit einer Überempfindlichkeit gegenüber bestimmten Farbstoffen besteht oder Schluckschwierigkeiten bei den 300 mg oder 600 mg-Tabletten vorliegen.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) erwachsene Patienten Dosierungsempfehlungen für ART-naive Patienten siehe Fachinformationen von Darunavir Heumann 400 mg und 800 mg Filmtabletten.

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Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 15 kg Körpergewicht) Die gewichtsbasierte Dosis von Darunavir und Ritonavir für pädiatrische Patienten ist in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1 Dosierungsempfehlung für nicht vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für Darunavir Heumann Tabletten und Ritonavira Körpergewicht (kg) Dosis (einmal täglich eingenommen mit dem Essen) ≥ 15 kg bis < 30 kg 600 mg Darunavir Heumann/100 mg Ritonavir einmal täglich ≥ 30 kg bis < 40 kg 675 mg Darunavir Heumann/100 mg Ritonavir einmal täglich ≥ 40 kg 800 mg Darunavir Heumann/100 mg Ritonavir einmal täglich a Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 15 kg Körpergewicht) Im Allgemeinen wird empfohlen, Darunavir Heumann zweimal täglich mit Ritonavir mit dem Essen einzunehmen.

Es kann ein einmal tägliches Dosierungsschema von Darunavir Heumann mit Ritonavir zusammen mit dem Essen bei Patienten angewendet werden, die bereits mit antiretroviralen Mitteln behandelt wurden, aber keine Virusmutationen, die mit Darunavir-Resistenz assoziiert sind (DRV-RAM)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen. * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die gewichtsbasierte Dosis von Darunavir Heumann und Ritonavir für pädiatrische Patienten ist in Tabelle 2 dargestellt. Die empfohlene Dosis von Darunavir Heumann mit niedrig dosiertem Ritonavir soll die für Erwachsene empfohlene Dosis (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) nicht überschreiten.

Tabelle 2 Dosierungsempfehlung für therapieerfahrene pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für Darunavir Heumann Filmtabletten und Ritonavira Körpergewicht Dosis (einmal täglich eingenommen Dosis (zweimal täglich eingenommen (kg) mit dem Essen) mit dem Essen) ≥ 15 kg bis < 30 kg 600 mg Darunavir Heumann/100 mg 375 mg Darunavir Heumann/50 mg Ritonavir einmal täglich Ritonavir zweimal täglich ≥ 30 kg bis < 40 kg 675 mg Darunavir Heumann/100 mg 450 mg Darunavir Heumann/60 mg Ritonavir einmal täglich Ritonavir zweimal täglich ≥ 40 kg 800 mg Darunavir Heumann/100 mg 600 mg Darunavir Heumann/100 mg Ritonavir einmal täglich Ritonavir zweimal täglich a Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

Für ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten wird eine HIV-Genotypisierung empfohlen. Wenn jedoch eine HIV-Genotypisierung nicht möglich ist, wird das einmal tägliche Dosierungsschema von Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten empfohlen, die noch nicht mit Protease-Inhibitoren vorbehandelt sind; das zweimal tägliche Dosierungsschema wird für bereits mit Protease-Inhibitoren vorbehandelte Patienten empfohlen.

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Die alleinige Anwendung von 75 mg und 150 mg-Tabletten zur Erreichung der empfohlenen Dosis von Darunavir Heumann kann bei einer möglichen Überempfindlichkeit gegenüber spezifischen Farbstoffen angezeigt sein.

Hinweis bei ausgelassenen Dosen Für den Fall, dass eine Dosis Darunavir Heumann und/oder Ritonavir vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir Heumann und Ritonavir zusammen mit dem Essen sobald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden, und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen.

Diese Empfehlung basiert auf der 15-stündigen Halbwertszeit von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und dem empfohlenen Dosierungsintervall von ca. 12 Stunden.

Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels erbricht, sollte er so schnell wie möglich eine weitere Dosis von Darunavir mit Ritonavir zusammen mit dem Essen einnehmen. Erbricht ein Patient mehr als 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels, braucht er bis zum nächsten regulär geplanten Zeitpunkt keine weitere Dosis von Darunavir mit Ritonavir einzunehmen.

Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte Darunavir Heumann in dieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörungen Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder (Child-Pugh- Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht zu empfehlen, jedoch sollte Darunavir Heumann bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Schwere Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir führen und dessen Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf Darunavir Heumann bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Nierenfunktionsstörungen Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche Darunavir/Ritonavir soll bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht angewendet werden, da die Dosis für diese Population nicht an einer ausreichenden Anzahl Patienten getestet werden konnte (siehe Abschnitt 5.1). Darunavir/Ritonavir soll aufgrund von Sicherheitsbedenken nicht bei Kindern unter 3 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Die gewichtsbasierten Dosisregime von Darunavir Heumann und Ritonavir sind in den Tabellen 1 und 2 dargestellt.

Schwangerschaft und postpartale Phase

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Während der Schwangerschaft und postpartalen Phase ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nicht notwendig. Darunavir Heumann/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.2).

Art der Anwendung Die Patienten sollten angewiesen werden, Darunavir Heumann mit niedrig dosiertem Ritonavir innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren wie zum Beispiel Rifampicin und Darunavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit dem Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit pflanzlichen Arzneimitteln, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist, und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen. Zu diesen Wirkstoffen zählen z. B.: - Alfuzosin - Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin - Astemizol, Terfenadin - Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.5) - Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin) - Elbasvir/Grazoprevir - Cisaprid - Dapoxetin - Domperidon - Naloxegol - Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5) - Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem Midazolam siehe Abschnitt 4.5) - Sildenafil – wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewandt, Avanafil - Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5) - Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

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Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden.

Darunavir Heumann muss immer oral mit niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmakokinetischen Verstärkung und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir ist daher die Fachinformation von Ritonavir zu beachten.

Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Abschnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf die Darunavir-Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Ritonavir zu verändern.

Darunavir bindet überwiegend an α1-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung ist konzentrationsabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass Arzneimittel, die auch stark an α1-saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindung verdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5).

ART-vorbehandelte Patienten – einmal tägliche Dosierung Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich nicht angewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAM), ≥ 100.000 HIV-1-RNA- Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2). In dieser Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als ≥ 2 NRTI nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche Darunavir Heumann wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

Schwangerschaft Darunavir Heumann/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt. Vorsicht ist bei Schwangeren mit Begleitmedikation, die die Darunavirexposition weiter vermindern könnte, geboten (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Ältere Patienten Da zur Anwendung von Darunavir bei Patienten ab 65 Jahren nur begrenzte Informationen verfügbar sind, sollte Darunavir Heumann bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und anderen Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Schwere Hautreaktionen Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurden schwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können, bei 0,4 % der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurden selten (< 0,1 %) beschrieben; toxisch epidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach Markteinführung berichtet. Darunavir Heumann soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen

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oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.

Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Darunavir/Ritonavir plus Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. Darunavir Heumann sollte bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.

Hepatotoxizität Es wurde über Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter Darunavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurde Hepatitis bei 0,5 % der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungen einschließlich schwerer und potentiell tödlicher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel.

Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit Darunavir Heumann/Ritonavir durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrundeliegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Darunavir/Ritonavir Behandlung.

Wenn es bei Patienten, die Darunavir Heumann/Ritonavir einnehmen, Hinweise auf neue oder sich verschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Patienten mit Begleiterkrankungen Leberfunktionsstörung Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir bei Patienten mit einer zugrundeliegenden schweren Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist Darunavir bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs von ungebundenem Darunavir in der Plasmakonzentration, sollte Darunavir bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen für Darunavir/Ritonavir erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Darunavir und Ritonavir ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bluter

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Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PI behandelt wurden, wurde eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken (Hämarthrose), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit PI fortgesetzt oder wieder aufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet; der Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.

Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Osteonekrose Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten, mit einer schwerwiegenden Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART), kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und schwere klinische Zustände oder eine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Zytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (früher bekannt als Pneumocystis carinii). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenen durchgeführt. Die Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheitsparameter indiziert sein. Zur vollständigen Information über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5.

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Efavirenz in Kombination mit geboostertem Darunavir einmal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir kombiniert werden muss, sollte eine Dosierung von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Darunavir Heumann 75 mg/150 mg/300 mg Filmtabletten enthalten Lactose Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose- Galactose-Malabsorption sollten Darunavir Heumann nicht einnehmen.

Darunavir Heumann 300 mg Filmtabletten enthalten Gelborange S-Aluminiumsalz (E 110) Gelborange S-Aluminiumsalz (E 110) kann allergische Reaktionen hervorrufen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Arzneimittel, die durch Ritonavir-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A und/oder CYP2D6 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können.

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, deren aktive Metabolite durch CYP3A gebildet werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metabolite führen, wodurch deren therapeutische Wirkung verloren gehen kann (siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhte systemische Exposition mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergeht (enge therapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3).

Die gesamte pharmakokinetische Wirkungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca. 14- fache Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Deshalb darf Darunavir nur in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmakokinetischen Verstärkung angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine klinische „Cocktail-Studie“, in der eine Kombination von Arzneimitteln, die über die Cytochrome CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden, eingesetzt wurde, zeigte in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9- und CYP2C19-Aktivität und eine Hemmung der CYP2D6-Aktivität, die dem niedrig dosierten Ritonavir zugeschrieben werden kann. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2D6 (z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol) metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit und Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln,

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die primär über CYP2C9 (z. B. Warfarin) und CYP2C19 (z. B. Methadon) metabolisiert werden, kann bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit vermindert oder verkürzt werden kann.

Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur in vitro untersucht, dennoch kann die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid), bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, was deren therapeutische Wirksamkeit vermindern oder verkürzen kann.

Ritonavir hemmt die Transporter P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige Anwendung mit Substraten dieser Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen führen (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Arzneimittel, die die Darunavir-/Ritonavir-Verfügbarkeit beeinflussen Darunavir und Ritonavir werden über CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Ritonavir erhöhen, was zu niedrigeren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führt (Beispiele sind Rifampicin, Johanniskraut, Lopinavir). Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir mit Ritonavir und anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, können die Clearance von Darunavir und Ritonavir vermindern und zu höheren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führen (Beispiele sind Indinavir, Azol-Antimykotika wie Clotrimazol). Diese Interaktionen sind in Tabelle 3 beschrieben.

Wechselwirkungstabelle Wechselwirkungen zwischen Darunavir/Ritonavir und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in Tabelle 3 gelistet. Die Richtung des Pfeils für jeden pharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90 %-Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts, wobei (↔) innerhalb, (↓) unter oder (↑) über dem 80 – 125 %-Wert bedeutet (nicht untersucht als „ND“).

Mehrere der Interaktionsstudien (die mit # in Tabelle 3 markiert sind) wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung) durchgeführt. Die Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheit kann angezeigt sein.

Die nachfolgende Tabelle 3 von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht vollständig, weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit Darunavir Heumann angewendet wird, konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen, potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten.

Tabelle 3 WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer Arzneimittel Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung entsprechend (%) dem Behandlungsg ebiet HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL

10 Darunavir Heumann, 75 mg – 150 mg – 300 mg, film-coated tablets – ENR 2201812, 2201813, 2201862 DE SmPC DE/s/120/18/8

Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren Dolutegravir Dolutegravir AUC ↓ 22 % Die gleichzeitige Anwendung von Dolutegravir C24h ↓ 38 % Darunavir zusammen mit niedrig Dolutegravir Cmax ↓ 11 % dosiertem Ritonavir und Darunavir ↔* Dolutegravir ist ohne * Bei Kreuzstudien-Vergleichen mit Dosisanpassungen möglich. historischen pharmakokinetischen Daten Raltegravir Einige klinische Studien deuten darauf hin, Derzeit scheint der Effekt von dass Raltegravir eine mäßige Verringerung Raltegravir auf die Darunavir- der Darunavir-Plasmakonzentrationen Plasmakonzentrationen klinisch hervorrufen kann. nicht relevant zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir mit Raltegravir ist ohne Dosisanpassungen möglich. Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NRTI) Didanosin Didanosin AUC ↓ 9 % Darunavir zusammen mit niedrig 400 mg einmal Didanosin Cmin ND dosiertem Ritonavir und Didanosin täglich Didanosin Cmax ↓ 16 % ist ohne Dosisanpassung möglich. Darunavir AUC ↔ Darunavir Cmin ↔ Didanosin ist auf leeren Magen Darunavir Cmax ↔ einzunehmen, demnach sollte es 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir mit Essen eingenommen werden. Tenofovirdisopr Tenofovir AUC ↑ 22 % Wird Tenofovirdisoproxil mit oxil Tenofovir Cmin ↑ 37 % Darunavir bei gleichzeitiger 245 mg einmal Tenofovir Cmax ↑ 24 % Anwendung von niedrig dosiertem täglich‡ #Darunavir AUC ↑ 21 % Ritonavir kombiniert, so ist ggf. eine #Darunavir C min ↑ 24 % Überwachung der Nierenfunktion #Darunavir C max ↑ 16 % angezeigt, insbesondere bei (↑Tenofovir durch den Effekt des MDR1- Patienten mit zugrundeliegenden Transports in den Nierentubuli) Nierenerkrankungen oder systemischen Erkrankungen sowie bei Einnahme nephrotoxischer Substanzen. Emtricitabin/Te Tenofoviralafenamid ↔ Die empfohlene Dosis nofoviralafena Tenofovir ↑ Emtricitabin/Tenofoviralafenamid mid beträgt 200/10 mg einmal täglich, wenn Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet wird. Abacavir Nicht untersucht. Aufgrund der Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin unterschiedlichen Eliminationswege der Darunavir und niedrig dosiertem Lamivudin anderen NRTI (Zidovudin, Emtricitabin, Ritonavir mit diesen NRTI ist ohne Stavudin Stavudin und Lamivudin), welche primär Dosisanpassungen möglich. Zidovudin über die Nieren ausgeschieden werden, sowie von Abacavir, dessen Metabolisierung nicht durch CYP450

11 Darunavir Heumann, 75 mg – 150 mg – 300 mg, film-coated tablets – ENR 2201812, 2201813, 2201862 DE SmPC DE/s/120/18/8

vermittelt wird, sind keine Wechselwirkungen dieser Arzneimittel mit Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir zu erwarten. Nicht-Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTI) Efavirenz Efavirenz AUC ↑ 21 % Bei einer Kombination von 600 mg einmal Efavirenz Cmin ↑ 17 % Efavirenz und Darunavir mit niedrig täglich Efavirenz Cmax ↑ 15 % dosiertem Ritonavir ist ggf. eine #Darunavir AUC ↓ 13 % klinische Überwachung im Hinblick #Darunavir C min ↓ 31 % auf eine mit der erhöhten #Darunavir C max ↓ 15 % Verfügbarkeit von Efavirenz (↑ Efavirenz durch CYP3A-Inhibition) einhergehende ZNS-Toxizität (↓ Darunavir durch CYP3A-Induktion) angezeigt.

Efavirenz in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir/Ritonavir kombiniert werden muss, sollte Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Etravirin Etravirin AUC ↓ 37 % Darunavir kann zusammen mit 100 mg Etravirin Cmin ↓ 49 % niedrig dosiertem Ritonavir und zweimal täglich Etravirin Cmax ↓ 32 % Etravirin 200 mg zweimal täglich Darunavir AUC ↑ 15 % ohne Dosis-Anpassung Darunavir Cmin ↔ angewendet werden. Darunavir Cmax ↔ Nevirapin Nevirapin AUC ↑ 27 % Die gleichzeitige Anwendung von 200 mg Nevirapin Cmin ↑ 47 % Darunavir und niedrig dosiertem zweimal täglich Nevirapin Cmax ↑ 18 % Ritonavir mit Nevirapin ist ohne #Darunavir: Die Konzentrationen waren Dosisanpassungen möglich. konsistent zu historischen Daten. (↑ Nevirapin durch CYP3A-Inhibition) Rilpivirin Rilpivirin AUC ↑ 130 % Die gleichzeitige Anwendung von 150 mg einmal Rilpivirin Cmin ↑ 178 % Darunavir und niedrig dosiertem täglich Rilpivirin Cmax ↑ 79 % Ritonavir mit Rilpivirin ist ohne Darunavir AUC ↔ Dosisanpassungen möglich. Darunavir Cmin ↓ 11 % Darunavir Cmax ↔ HIV-Proteaseinhibitoren (PI) – ohne gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir † Atazanavir Atazanavir AUC ↔ Die gleichzeitige Anwendung von 300 mg einmal Atazanavir Cmin ↑ 52 % Darunavir und niedrig dosiertem täglich Atazanavir Cmax ↓ 11 % Ritonavir mit Atazanavir ist ohne #Darunavir AUC ↔ Dosisanpassungen möglich. #Darunavir C min ↔

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#Darunavir C max ↔

Atazanavir: Vergleich von Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg einmal täglich mit Atazanavir 300 mg einmal täglich in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich in Kombination mit Atazanavir 300 mg einmal täglich. Indinavir Indinavir AUC ↑ 23 % Bei kombinierter Anwendung von 800 mg Indinavir Cmin ↑ 125 % Darunavir zusammen mit niedrig zweimal täglich Indinavir Cmax ↔ dosiertem Ritonavir ist bei #Darunavir AUC ↑ 24 % Unverträglichkeit gegebenenfalls #Darunavir C min ↑ 44 % eine Dosisanpassung von Indinavir #Darunavir C max ↑ 11 % von 800 mg zweimal täglich auf 600 mg zweimal täglich gerechtfertigt. Indinavir: Vergleich von Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich mit Indinavir/Darunavir/Ritonavir 800/400/100 mg zweimal täglich Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Indinavir 800 mg zweimal täglich. Saquinavir #Darunavir AUC ↓ 26 % Eine kombinierte Anwendung von 1.000 mg #Darunavir C min ↓ 42 % Darunavir zusammen mit niedrig zweimal täglich #Darunavir C max ↓ 17 % dosiertem Ritonavir und Saquinavir Saquinavir AUC ↓ 6 % wird nicht empfohlen. Saquinavir Cmin ↓ 18 % Saquinavir Cmax ↓ 6 %

Saquinavir: Vergleich von Saquinavir/Ritonavir 1.000/100 mg zweimal täglich mit Saquinavir/Darunavir/Ritonavir 1.000/400/100 mg zweimal täglich Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Saquinavir 1.000 mg zweimal täglich. HIV-Proteaseinhibitoren (PI) – mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir†

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Lopinavir/Riton Lopinavir AUC ↑ 9 % Aufgrund der Abnahme der avir Lopinavir Cmin ↑ 23 % Darunavir-Verfügbarkeit (AUC) um 400/100 mg Lopinavir Cmax ↓ 2 % 40 % wurden entsprechende zweimal täglich Darunavir AUC ↓ 38 %‡ Dosierungsempfehlungen für die Darunavir Cmin ↓ 51 %‡ Kombination nicht entwickelt. Daher Darunavir Cmax ↓ 21 %‡ ist die gemeinsame Anwendung Lopinavir/Riton Lopinavir AUC ↔ von Darunavir zusammen mit avir Lopinavir Cmin ↑ 13 % niedrig dosiertem Ritonavir und 533/133,3 mg Lopinavir Cmax ↑ 11 % dem Kombinationspräparat zweimal Darunavir AUC ↓ 41 % Lopinavir/Ritonavir kontraindiziert täglich Darunavir Cmin ↓ 55 % (siehe Abschnitt 4.3). Darunavir Cmax ↓ 21 % ‡ auf Basis nicht Dosis-angepasster Werte

CCR5-ANTAGONISTEN Maraviroc Maraviroc AUC ↑ 305 % Die Dosierung von Maraviroc sollte 150 mg Maraviroc Cmin ND 150 mg zweimal täglich betragen, zweimal täglich Maraviroc Cmax ↑ 129 % bei gleichzeitiger Anwendung mit Die Darunavir/Ritonavir Konzentrationen Darunavir zusammen mit niedrig waren konsistent zu historischen Daten dosiertem Ritonavir. α1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST Alfuzosin Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung von ist zu erwarten, dass Darunavir die Darunavir zusammen mit niedrig Plasmakonzentrationen von Alfuzosin dosiertem Ritonavir und Alfuzosin erhöht. ist kontraindiziert (siehe Abschnitt (CYP3A-Inhibition) 4.3). ANÄSTHETIKUM Alfentanil Nicht untersucht. Der Metabolismus von Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alfentanil wird durch CYP3A vermittelt und Darunavir zusammen mit niedrig kann daher durch Darunavir zusammen dosiertem Ritonavir kann eine mit niedrig dosiertem Ritonavir inhibiert Verringerung der Alfentanil-Dosis werden. notwendig sein, und es ist eine Überwachung hinsichtlich der Risiken für eine verlängerte oder verzögerte Atemdepression notwendig. ANTIANGINALE/ANTIARRHYTHMIKA Disopyramid Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Bei gleichzeitiger Anwendung Flecainid Darunavir die Plasmakonzentrationen dieser Antiarrhythmika mit systemisches dieser Antiarrhythmika erhöht. Darunavir zusammen mit niedrig Lidocain (CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition) dosiertem Ritonavir ist Vorsicht Mexiletin geboten und eine Überwachung der Propafenon therapeutischen Konzentrationen, falls möglich, wird empfohlen.

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Amiodaron Die gleichzeitige Anwendung von Bepridil Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Dronedaron Ivabradin, Chinidin oder Ranolazin Ivabradin mit Darunavir zusammen mit Chinidin niedrig dosiertem Ritonavir ist Ranolazin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Digoxin Digoxin AUC ↑ 61 % Auf Grund der engen 0,4 mg Digoxin Cmin ND therapeutischen Breite von Digoxin Einzeldosis Digoxin Cmax ↑ 29 % empfiehlt sich, bei mit (↑Digoxin durch eine vermutliche P-gp- Darunavir/Ritonavir behandelten Inhibition) Patienten zunächst die geringstmögliche Dosis von Digoxin zu verordnen. Die Dosis von Digoxin ist sorgfältig zu titrieren, um die gewünschte klinische Wirkung bei gleichzeitiger Beurteilung des klinischen Allgemeinzustands des Patienten zu erzielen. ANTIBIOTIKA Clarithromycin Clarithromycin AUC ↑ 57 % Im Falle einer Kombination von 500 mg Clarithromycin Cmin ↑ 174 % Clarithromycin mit Darunavir bei zweimal täglich Clarithromycin Cmax ↑ 26 % gleichzeitiger Anwendung von #Darunavir AUC ↓ 13 % niedrig dosiertem Ritonavir ist #Darunavir C min ↑ 1 % Vorsicht geboten. #Darunavir C max ↓ 17 %

14-OH-Clarithromycin Konzentrationen Siehe Fachinformation von waren in Kombination mit Clarithromycin für Darunavir/Ritonavir nicht nachweisbar. (↑ Dosierungsempfehlungen bei Clarithromycin durch CYP3A-Inhibition und Patienten mit mögliche P-gp-Inhibition) Nierenfunktionsstörung. ANTIKOAGULANTIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER Apixaban Nicht untersucht. Die gleichzeitige Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban Anwendung von geboostertem Darunavir geboostertem Darunavir mit mit diesen Antikoagulantien kann die direkten oralen Antikoagulantien Konzentrationen der Antikoagulantien (DOAK), die durch CYP3A4 erhöhen. metabolisiert und durch P-gp (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) transportiert werden, wird nicht empfohlen, da dies zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Dabigatran- Dabigatranetexilat (150 mg): Darunavir/Ritonavir: etexilat Darunavir/Ritonavir 800/100 mg Wenn ein DOAK, das durch P-gp Edoxaban Einzeldosis: transportiert aber nicht durch Dabigatran AUC ↑ 72 % CYP3A4 metabolisiert wird Dabigatran Cmax ↑ 64 % (einschließlich Dabigatranetexilat und Edoxaban), gleichzeitig mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal Darunavir/Ritonavir angewendet täglich: wird, soll eine klinische Dabigatran AUC ↑ 18 % Überwachung und/oder eine

15 Darunavir Heumann, 75 mg – 150 mg – 300 mg, film-coated tablets – ENR 2201812, 2201813, 2201862 DE SmPC DE/s/120/18/8

Dabigatran Cmax ↑ 22 % Dosisreduktion des DOAK in Betracht gezogen werden.

Ticagrelor Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung von kann die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit geboostertem Darunavir mit Ticagrelor die Ticagrelor ist kontraindiziert (siehe Konzentration von Ticagrelor erhöhen Abschnitt 4.3). (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition).

Clopidogrel Nicht untersucht. Die gleichzeitige Die gleichzeitige Anwendung von Anwendung von Clopidogrel mit Clopidogrel mit geboostertem geboostertem Darunavir kann die Darunavir wird nicht empfohlen. Plasmakonzentration der aktiven Es wird die Anwendung von Metabolite von Clopidogrel vermindern, anderen was zu einer Abnahme der Thrombozytenaggregationshemmer gerinnungshemmenden Wirkung von n empfohlen, die nicht von einer Clopidogrel führen kann. CYP-Inhibition oder -Induktion betroffen sind (z. B. Prasugrel). Warfarin Nicht untersucht. Die Konzentration von Im Falle einer Kombination von Warfarin kann bei gleichzeitiger Warfarin mit Darunavir bei Anwendung von Darunavir zusammen mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir beeinflusst niedrig dosiertem Ritonavir wird werden. eine Überwachung der INR-Werte (international normalized ratio) empfohlen. ANTIKONVULSIVA Phenobarbital Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Darunavir mit gleichzeitiger Phenytoin Phenobarbital und Phenytoin die Anwendung von niedrig dosiertem Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir sollte nicht mit diesen seiner pharmakokinetischen Verstärker Arzneimitteln kombiniert werden. senken. (Induktion der CYP450-Enzyme) Carbamazepin Carbamazepin AUC ↑ 45 % Für Darunavir/Ritonavir wird keine 200 mg Carbamazepin Cmin ↑ 54 % Dosisanpassung empfohlen. Wenn zweimal täglich Carbamazepin Cmax ↑ 43 % die Notwendigkeit besteht, Darunavir AUC ↔ Darunavir/Ritonavir und Darunavir Cmin ↓ 15 % Carbamazepin zu kombinieren, Darunavir Cmax ↔ sollten die Patienten auf potentielle Carbamazepin-bezogene Nebenwirkungen hin überwacht werden. Die Carbamazepin- Konzentrationen sollten überwacht und die Dosis auf ein adäquates Ansprechen hin titriert werden. Basierend auf den Untersuchungsergebnissen kann es erforderlich sein, die Carbamazepin-Dosis in Anwesenheit von

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Darunavir/Ritonavir um 25 % bis 50 % zu reduzieren. Clonazepam Nicht untersucht. Die gleichzeitige Bei gleichzeitiger Anwendung von Anwendung von geboostertem Darunavir niedrig dosiertem Ritonavir und mit Clonazepam kann die Konzentrationen Clonazepam mit Darunavir wird von Clonazepam erhöhen. (CYP3A- eine klinische Überwachung Inhibition) empfohlen. ANTIDEPRESSIVA Paroxetin Paroxetin AUC ↓ 39 % Die empfohlene Vorgehensweise 20 mg einmal Paroxetin Cmin ↓ 37 % bei gleichzeitiger Anwendung dieser täglich Paroxetin Cmax ↓ 36 % Antidepressiva mit Darunavir #Darunavir AUC ↔ zusammen mit niedrig dosiertem #Darunavir C min ↔ Ritonavir ist eine Dosistitration des #Darunavir C max ↔ Antidepressivums, basierend auf der klinischen Auswertung des Sertralin Sertralin AUC ↓ 49 % Ansprechens auf das 50 mg einmal Sertralin Cmin ↓ 49 % Antidepressivum. Außerdem sollte täglich Sertralin Cmax ↓ 44 % #Darunavir AUC ↔ bei Patienten, die stabil auf eines #Darunavir C dieser Antidepressiva eingestellt min ↓ 6 % #Darunavir C sind und die eine Behandlung mit max ↔ Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir beginnen, das Ansprechen auf das Antidepressivum überwacht werden. Amitriptylin Die gleichzeitige Anwendung von Bei gleichzeitiger Anwendung Desipramin Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem dieser Antidepressiva mit Darunavir Imipramin Ritonavir und diesen Antidepressiva kann zusammen mit niedrig dosiertem Nortriptylin die Konzentrationen der Antidepressiva Ritonavir wird eine klinische Trazodon erhöhen. Überwachung empfohlen, und es (CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition) kann eine Dosisanpassung des Antidepressivums notwendig sein.

ANTIEMETIKA Domperidon Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert ANTIMYKOTIKA Voriconazol Nicht untersucht. Ritonavir kann die Voriconazol sollte nicht gleichzeitig Plasmakonzentration von Voriconazol mit Darunavir und niedrig dosiertem vermindern. Ritonavir angewendet werden, es (Induktion der CYP450-Enzyme) sei denn, die Abschätzung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol. Fluconazol Nicht untersucht. Darunavir kann die Vorsicht ist geboten und eine Isavuconazol Plasmakonzentrationen dieser klinische Überwachung wird

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Itraconazol Antimykotika erhöhen und Posaconazol, empfohlen. Ist eine gleichzeitige Posaconazol Isavuconazol, Itraconazol oder Fluconazol Anwendung erforderlich, so sollte können die Konzentrationen von Darunavir die Tagesdosis von Itraconazol erhöhen. nicht über 200 mg liegen. (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition)

Clotrimazol Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger systemischer Anwendung von Clotrimazol und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir können sich die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Clotrimazol erhöhen. Darunavir AUC24h ↑ 33 % (basierend auf dem populationspharmakokinetischen Modell)

GICHTTHERAPEUTIKA Colchicin Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Bei Patienten mit normaler Nieren- Anwendung von Colchicin und Darunavir oder Leberfunktion wird eine mit niedrig dosiertem Ritonavir kann die Reduktion der Colchicindosis oder Exposition von Colchicin ansteigen. eine Unterbrechung der (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) Behandlung mit Colchicin empfohlen, wenn eine Behandlung mit Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir notwendig ist. Für Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist Colchicin und Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). ANTIMALARIAMITTEL Artemether/Lu Artemether AUC ↓ 16 % Darunavir und mefantrin Artemether Cmin ↔ Artemether/Lumefantrin können 80/480 mg, 6 Artemether Cmax ↓ 18 % ohne Dosisanpassung gleichzeitig Dosen in der Dihydroartemisinin AUC ↓ 18 % angewendet werden; allerdings Stunde 0, 8, Dihydroartemisinin Cmin ↔ sollte wegen des Anstiegs der 24, 36, 48 und Dihydroartemisinin Cmax ↓ 18 % Exposition von Lumefantrin die 60 Lumefantrin AUC ↑ 175 % Kombination mit Vorsicht Lumefantrin Cmin ↑ 126 % angewendet werden. Lumefantrin Cmax ↑ 65 % Darunavir AUC↔ Darunavir Cmin ↓ 13 % Darunavir Cmax ↔ TUBERKULOSTATIKA Rifampicin Nicht untersucht. Rifapentin und Rifampicin Die gleichzeitige Anwendung von Rifapentin sind starke CYP3A-Induktoren und Rifapentin und Darunavir in vermindern die Konzentrationen anderer Kombination mit niedrig dosiertem Protease-Inhibitoren erheblich. Dies kann Ritonavir wird nicht empfohlen. virologisches Versagen und

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Resistenzentwicklung zur Folge haben Die gleichzeitige Anwendung von (CYP450-Enzyminduktion). Beim Versuch, Rifampicin und Darunavir in der verminderten Exposition durch eine Kombination mit niedrig dosiertem Erhöhung der Dosierung anderer Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Protease-Inhibitoren in Kombination mit Abschnitt 4.3). niedrig dosiertem Ritonavir zu begegnen, wurden mit Rifampicin sehr häufig unerwünschte Wirkungen an der Leber beobachtet. Rifabutin Rifabutin AUC** ↑ 55 % Eine Reduktion der Rifabutindosis 150 mg einmal Rifabutin Cmin ** ↑ ND um 75 % der normalen Dosis von jeden zweiten Rifabutin Cmax ** ↔ 300 mg/Tag (d. h. Rifabutin 150 mg Tag Darunavir AUC ↑ 53 % einmal jeden zweiten Tag) und ein Darunavir Cmin ↑ 68 % verstärktes Monitoring hinsichtlich Darunavir Cmax ↑ 39 % Rifabutin-bedingter ** Summe der aktiven Fraktionen von Nebenwirkungen ist bei Patienten, Rifabutin (Ausgangsarzneistoff + 25-O- die eine Kombination mit Darunavir Desacetyl-Metabolit) zusammen mit Ritonavir erhalten, angezeigt. Im Falle von Die Interaktionsstudie zeigte eine Sicherheitsbedenken, sollte eine vergleichbare systemische Rifabutin- weitere Verlängerung des Verfügbarkeit bei einer Behandlung mit Dosierungsintervalls von Rifabutin 300 mg einmal täglich allein und mit 150 und/oder eine Überwachung der mg einmal jeden zweiten Tag in Rifabutin-Spiegel in Betracht Kombination mit Darunavir/Ritonavir gezogen werden. (600/100 mg zweimal täglich), bei einem Offizielle Empfehlungen bezüglich ca. 10-fachen Anstieg der Verfügbarkeit einer angemessenen Behandlung des aktiven Metaboliten 25-O- von Tuberkulose bei HIV infizierten Desacetylrifabutin. Weiterhin war die AUC Patienten sollten berücksichtigt der Summe der aktiven Fraktion von werden. Rifabutin (Ausgangsarzneistoff + 25-O- Basierend auf dem Sicherheitsprofil Desacetyl-Metabolit) um das 1,6-Fache von Darunavir/Ritonavir rechtfertigt erhöht, während die Cmax vergleichbar der Anstieg der Darunavir- blieb. Daten zum Vergleich mit einer 150 Verfügbarkeit in Gegenwart von mg einmal täglichen Vergleichsdosierung Rifabutin keine Dosisanpassung fehlen. von Darunavir/Ritonavir. Diese Dosisreduktion um 75 % ist (Rifabutin ist ein Induktor und Substrat von auch anwendbar, wenn Patienten CYP3A.) Bei gleichzeitiger Anwendung von andere Dosierungen als 300 Darunavir, das gemeinsam mit 100 mg mg/Tag Rifabutin erhalten Ritonavir angewendet wurde, und Rifabutin (basierend auf (150 mg einmal jeden zweiten Tag) wurde pharmakokinetischen ein Anstieg der systemischen Exposition Modelierungen). von Darunavir beobachtet. ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL Dasatinib Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Bei gleichzeitiger Anwendung mit Nilotinib Darunavir die Plasmakonzentrationen Darunavir zusammen mit niedrig Vinblastin dieser antineoplastischen Arzneimittel dosiertem Ritonavir könnten sich Vincristin erhöht. die Konzentrationen dieser (CYP3A-Inhibition) Arzneimittel erhöhen, was zu

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möglicherweise vermehrten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln führt. Die Kombination von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir mit einem dieser antineoplastischen Arzneimittel sollte mit Vorsicht erfolgen. Everolimus Eine gleichzeitige Anwendung von Irinotecan Everolimus oder Irinotecan und Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen.

ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA Quetiapin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir die Plasmakonzentrationen Darunavir zusammen mit niedrig dieser Antipsychotika erhöht. dosiertem Ritonavir und Quetiapin (CYP3A-Inhibition) ist kontraindiziert, da sie die Quetiapin-bedingte Toxizität erhöhen kann. Erhöhte Quetiapin- Konzentrationen können zum Koma führen (siehe Abschnitt 4.3). Perphenazin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Bei gleichzeitiger Anwendung mit Risperidon Darunavir die Plasmakonzentrationen Darunavir zusammen mit niedrig Thioridazin dieser Antipsychotika erhöht. dosiertem Ritonavir kann eine (CYP3A-, CYP2D6- und/oder P-gp- Dosisreduktion dieser Arzneimittel Inhibition) erforderlich sein. Lurasidon Die gleichzeitige Anwendung von Pimozid Lurasidon, Pimozid oder Sertindol Sertindol und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

BETABLOCKER Carvedilol Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprolol Darunavir die Plasmakonzentrationen Darunavir mit Betablockern wird Timolol dieser Betablocker erhöht. eine klinische Überwachung (CYP2D6-Inhibition) empfohlen. Eine Dosisreduktion des Betablockers sollte in Betracht gezogen werden. CALCIUMKANALBLOCKER Amlodipin Nicht untersucht. Bei Anwendung von Bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem diesen Arzneimitteln und Darunavir Felodipin Ritonavir ist mit einem Anstieg der mit niedrig dosiertem Ritonavir wird Nicardipin Plasmakonzentrationen der eine klinische Überwachung der Nifedipin Calciumkanalblocker zu rechnen. therapeutischen Wirkungen und Verapamil (CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition) Nebenwirkungen empfohlen.

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CORTICOSTEROIDE In erster Linie Fluticason: In einer klinischen Studie, in Die gleichzeitige Gabe von durch CYP3A der Ritonavir 100 mg Kapseln zweimal Darunavir mit niedrig dosiertem metabolisierte täglich gleichzeitig mit 50 μg Ritonavir und Corticosteroiden (alle Corticosteroide Fluticasonpropionat intranasal viermal Arten der Anwendung), die durch (einschließlich täglich über 7 Tage an gesunden CYP3A metabolisiert werden, kann Betamethason, Studienteilnehmern angewendet wurde, das Risiko systemischer Budesonid, stiegen die Fluticasonpropionat- Corticosteroidwirkungen wie Fluticason, Plasmaspiegel signifikant an, während die Morbus Cushing und adrenaler Mometason, endogenen Cortisol-Spiegel um etwa 86 % Suppression erhöhen. Prednison, absanken (90 %-Konfidenzintervall 82 bis Triamcinolon) 89 %). Stärkere Wirkungen sind nach Die gleichzeitige Verabreichung mit Inhalation von Fluticason zu erwarten. CYP3A-metabolisierten Systemische corticosteroide Wirkungen Corticosteroiden wird nicht einschließlich Morbus Cushing und empfohlen, es sei denn, der Suppression der Nebennierenfunktion sind potentielle Nutzen für den Patienten bei Patienten berichtet worden, die überwiegt das Risiko; in diesem Fall Ritonavir zusammen mit inhalativ oder sollten die Patienten im Hinblick auf intranasal angewendetem Fluticason systemische erhalten hatten. Die Wirkungen einer Corticosteroidwirkungen überwacht hohen systemischen Fluticason- werden. Verfügbarkeit auf die Ritonavir- Plasmaspiegel sind bisher nicht bekannt. Alternative Corticosteroide, die weniger stark vom CYP3A- Andere Corticosteroide: Metabolismus abhängen, z. B. Wechselwirkungen nicht untersucht. Die Beclomethason sollten Plasmakonzentration dieser Arzneimittel insbesondere für eine langfristige kann erhöht werden, wenn sie zusammen Anwendung in Erwägung gezogen mit Darunavir mit niedrig dosiertem werden. Ritonavir verabreicht werden, was zu einer reduzierten Cortisolkonzentration im Serum führt Dexamethason Nicht untersucht. Dexamethason kann die Systemisches Dexamethason sollte (systemisch) Plasmakonzentrationen von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung mit verringern. Darunavir in Kombination mit (CYP3A-Induktion) niedrig dosiertem Ritonavir mit Vorsicht angewendet werden. ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Bosentan Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Die Verträglichkeit von Bosentan Anwendung von Bosentan und Darunavir sollte bei Patienten überwacht mit niedrig dosiertem Ritonavir kann die werden, die gleichzeitig Darunavir Plasmakonzentration von Bosentan mit niedrig dosiertem Ritonavir ansteigen. anwenden. Es wird erwartet, dass Bosentan die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder seiner pharmakokinetischen Verstärker vermindert. (CYP3A-Induktion) DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL NS3-4A-Proteaseinhibitoren

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Elbasvir/Grazo Darunavir kann zusammen mit niedrig Die gleichzeitige Anwendung von previr dosiertem Ritonavir die Exposition von Darunavir und niedrig dosiertem Grazoprevir erhöhen. Ritonavir mit Elbasvir/Grazoprevir (CYP3A- und OATP1B-Inhibition) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Glecaprevir/Pib Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung von rentasvir ist zu erwarten, dass geboostertes geboostertem Darunavir mit Darunavir die Exposition von Glecaprevir Glecaprevir/Pibrentasvir wird nicht und Pibrentasvir erhöht. empfohlen. (P-gp-, BCRP- und/oder OATP1B1/3- Inhibition) PFLANZLICHE PRODUKTE Johanniskraut Nicht untersucht. Es wird angenommen, Darunavir zusammen mit niedrig (Hypericum dass Johanniskraut die dosiertem Ritonavir darf nicht mit perforatum) Plasmakonzentrationen von Darunavir und Präparaten kombiniert werden, die Ritonavir vermindert. Johanniskraut (Hypericum (CYP450-Induktion) perforatum) enthalten (siehe Abschnitt 4.3). Wenn ein Patient bereits Johanniskraut anwendet, ist das Johanniskraut abzusetzen und wenn möglich die Viruslast zu überprüfen. Die Darunavir- (und auch Ritonavir-) Verfügbarkeit kann mit dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Der induzierende Effekt kann noch für mindestens 2 Wochen nach Therapieende von Johanniskraut anhalten. HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER Lovastatin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Erhöhte Plasmakonzentrationen Simvastatin sich die Plasmakonzentrationen von von Lovastatin oder Simvastatin Lovastatin und Simvastatin bei können zu einer Myopathie, gleichzeitiger Anwendung von Darunavir einschließlich Rhabdomyolyse zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir führen. Die gleichzeitige deutlich erhöhen. Anwendung von Darunavir mit (CYP3A-Inhibition) niedrig dosiertem Ritonavir und Lovastatin bzw. Simvastatin ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin Atorvastatin AUC ↑ 3 – 4-fach Soll Atorvastatin gleichzeitig mit 10 mg einmal Atorvastatin Cmin ↑ ≈5,5 – 10-fach Darunavir mit niedrig dosiertem täglich Atorvastatin Cmax ↑ ≈2-fach Ritonavir angewendet werden, #Darunavir/Ritonavir empfiehlt sich für Atorvastatin eine Anfangsdosis von 10 mg einmal täglich. In Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen des Patienten kann die Atorvastatin- Dosis dann allmählich erhöht werden.

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Pravastatin Pravastatin AUC ↑ 81 %¶ Ist eine gleichzeitige Anwendung 40 mg Pravastatin Cmin ND von Pravastatin und Darunavir mit Einzeldosis Pravastatin Cmax ↑ 63 % niedrig dosiertem Ritonavir ¶ eine bis zu 5-fache Erhöhung wurde bei erforderlich, so wird empfohlen, mit einer kleineren Untergruppe der der geringstmöglichen Dosis von Studienteilnehmer beobachtet Pravastatin zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. Rosuvastatin Rosuvastatin AUC ↑ 48 %║ Ist eine gleichzeitige Anwendung 10 mg einmal Rosuvastatin Cmax ↑ 144 %║ von Rosuvastatin und Darunavir mit täglich ║ basierend auf publizierten Daten mit niedrig dosiertem Ritonavir Darunavir/Ritonavir erforderlich, so wird empfohlen, mit der geringstmöglichen Dosis von Rosuvastatin zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. ANDERE LIPID-MODIFIZIERENDE ARZNEIMITTEL Lomitapid Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung ist ist zu erwarten, dass geboostertes kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung die Exposition von Lomitapid erhöht. (CYP3A-Inhibition) H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Ranitidin #Darunavir AUC ↔ Darunavir kann mit niedrig 150 mg #Darunavir Cmin ↔ dosiertem Ritonavir gleichzeitig mit zweimal täglich #Darunavir Cmax ↔ H2-Rezeptor-Antagonisten ohne Dosisanpassungen angewendet werden. IMMUNSUPPRESSIVA Ciclosporin Nicht untersucht. Die Verfügbarkeit dieser Bei einer gleichzeitigen Anwendung Sirolimus Immunsuppressiva erhöht sich bei muss der Plasmaspiegel des Tacrolimus gleichzeitiger Anwendung von Darunavir jeweiligen Immunsuppressivums mit niedrig dosiertem Ritonavir. überwacht werden. (CYP3A-Inhibition) Everolimus Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus und Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen.

INHALATIVE BETA-AGONISTEN Salmeterol Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Die gleichzeitige Anwendung von Anwendung von Salmeterol und Darunavir Salmeterol und Darunavir mit mit niedrig dosiertem Ritonavir kann die niedrig dosiertem Ritonavir wird Plasmakonzentration von Salmeterol nicht empfohlen. Die Kombination ansteigen. kann zu einem erhöhten Risiko für

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kardiovaskuläre Nebenwirkungen mit Salmeterol, einschließlich QT- Verlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie führen. NARKOTIKA/BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT Methadon R(-) Methadon AUC ↓ 16 % Es ist keine Dosisanpassung von Individuelle R(-) Methadon Cmin ↓ 15 % Methadon erforderlich, wenn eine Dosisanpassun R(-) Methadon Cmax ↓ 24 % gemeinsame Gabe mit g von 55 mg Darunavir/Ritonavir begonnen wird. bis 150 mg Aufgrund der Induktion des einmal täglich Metabolismus durch Ritonavir kann bei gemeinsamer Anwendung über einen längeren Zeitraum trotzdem eine höhere Methadondosis notwendig sein. Da bei einigen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann, wird bei der Erhaltungstherapie eine klinische Überwachung empfohlen. Buprenorphin/ Buprenorphin AUC ↓ 11 % Die klinische Relevanz der Naloxon Buprenorphin Cmin ↔ Erhöhung der pharmakokinetischen 8/2 mg - 16/4 Buprenorphin Cmax ↓ 8 % Parameter bei Norbuprenorphin mg einmal Norbuprenorphin AUC ↑ 46 % wurde bisher nicht nachgewiesen. täglich Norbuprenorphin Cmin ↑ 71 % Eine Dosisanpassung für Norbuprenorphin Cmax ↑ 36 % Buprenorphin bei gleichzeitiger Naloxon AUC ↔ Anwendung von Darunavir/Ritonavir Naloxon Cmin ND dürfte nicht erforderlich sein, es Naloxon Cmax ↔ wird jedoch eine sorgfältige klinische Beobachtung auf Zeichen einer Opiattoxizität empfohlen. Fentanyl Basierend auf theoretischen Überlegungen Bei der Anwendung von Darunavir Oxycodon kann geboostertes Darunavir die und niedrig dosiertem Ritonavir Tramadol Plasmakonzentrationen dieser Analgetika zusammen mit diesen Analgetika erhöhen. wird eine klinische Überwachung (CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition) empfohlen. ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA Drospirenon Nicht untersucht mit Darunavir/Ritonavir. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ethinylestradiol Darunavir mit einem (3 mg/0,02 mg Drospirenonhaltigen Produkt wird einmal täglich) aufgrund des möglichen Risikos einer Hyperkaliämie eine klinische Überwachung empfohlen.

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Ethinylestradiol Ethinylestradiol AUC ↓ 44 % β Bei gleichzeitiger Anwendung von Norethisteron Ethinylestradiol Cmin ↓ 62 % β estrogenhaltigen Kontrazeptiva und 35 μg/1 mg Ethinylestradiol Cmax ↓ 32 % β Darunavir mit niedrig dosiertem einmal täglich Norethisteron AUC ↓ 14 % β Ritonavir sind alternative oder Norethisteron Cmin ↓ 30 % β zusätzliche Methoden der Norethisteron Cmax ↔ β Empfängnisverhütung zu β mit Darunavir/Ritonavir empfehlen.

Patienten, die Estrogene als Hormonersatztherapie anwenden, sollten klinisch auf Anzeichen eines Estrogenmangels überwacht werden.

OPIOIDANTAGONIST Naloxegol Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Naloxegol mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert. PHOSPHODIESTERASE, TYP-5-(PDE-5-)HEMMER Zur In einer Interaktionsstudie #, ergaben sich Die Kombination von Avanafil und Behandlung vergleichbare Sildenafil-Verfügbarkeiten Darunavir mit niedrig dosiertem der erektilen bei einer Einzeldosis von 100 mg Sildenafil Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Dysfunktion allein und einer Einzeldosis von 25 mg Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Avanafil Sildenafil mit gleichzeitiger Anwendung von Anwendung von anderen PDE-5- Sildenafil Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir. Hemmern zur Behandlung der Tadalafil erektilen Dysfunktion und Darunavir Vardenafil mit niedrig dosiertem Ritonavir sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist eine gleichzeitige Anwendung von Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir indiziert, so empfiehlt sich für Sildenafil eine Einzeldosis von höchstens 25 mg in 48 Stunden, für Vardenafil eine Einzeldosis von höchstens 2,5 mg in 72 Std. und für Tadalafil eine Einzeldosis von höchstens 10 mg in 72 Std. Zur Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Eine sichere und wirksame Dosis Behandlung Anwendung von Sildenafil oder Tadalafil von Sildenafil zur Behandlung der der pulmonalen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen pulmonalen arteriellen Hypertonie arteriellen Hypertonie und Darunavir mit niedrig zusammen mit Darunavir und Hypertonie dosiertem Ritonavir kann die niedrig dosiertem Ritonavir wurde Sildenafil Plasmakonzentration von Sildenafil oder nicht ermittelt. Es gibt ein erhöhtes Tadalafil Tadalafil ansteigen. Potential für sildenafilassoziierte (CYP3A-Inhibition) Nebenwirkungen (einschließlich Sehstörungen, Hypotonie, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist eine gemeinsame Anwendung von Darunavir mit

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niedrig dosiertem Ritonavir und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Eine gemeinsame Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen. PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN Omeprazol #Darunavir AUC ↔ Darunavir kann mit niedrig 20 mg einmal #Darunavir Cmin ↔ dosiertem Ritonavir gleichzeitig mit täglich #Darunavir C max ↔ Protonenpumpenhemmern ohne Dosisanpassungen angewendet werden. SEDATIVA/HYPNOTIKA Buspiron Nicht untersucht. Sedativa/Hypnotika Bei gleichzeitiger Anwendung von Clorazepat werden weitgehend über CYP3A Darunavir mit diesen Diazepam metabolisiert. Die gemeinsame Sedativa/Hypnotika wird eine Estazolam Anwendung mit Darunavir/Ritonavir kann klinische Überwachung empfohlen, Flurazepam zu einem beträchtlichen und eine Dosisreduktion der Midazolam Konzentrationsanstieg dieser Arzneimittel Sedativa/Hypnotika sollte in (parenteral) führen. Betracht gezogen werden. Zolpidem Die gleichzeitige Anwendung von Wenn Darunavir mit niedrig parenteral verabreichtem Midazolam mit dosiertem Ritonavir zusammen mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem parenteral verabreichtem Ritonavir kann zu einem beträchtlichen Midazolam angewendet wird, soll Konzentrationsanstieg dieses dies in einer intensivmedizinischen Benzodiazepins führen. Daten zur oder vergleichbaren Einrichtung, die gleichzeitigen Anwendung von eine lückenlose klinische parenteralem Midazolam und anderen Überwachung und adäquate Proteaseinhibitoren weisen auf einen medizinische Betreuung im Falle möglichen 3- bis 4-fachen Anstieg der von Atemdepression und/oder Midazolam-Plasmaspiegel hin. überlanger Sedierung sicherstellt, erfolgen. Eine Dosisanpassung für Midazolam muss erwogen werden, insbesondere wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird. Midazolam Darunavir zusammen mit niedrig (oral) dosiertem Ritonavir und Triazolam Triazolam oder oralem Midazolam ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION Dapoxetin Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Dapoxetin mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert.

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UROLOGIKA Fesoterodin Nicht untersucht. Mit Vorsicht anwenden. Es ist auf Solifenacin Nebenwirkungen von Fesoterodin oder Solifenacin zu achten; eine Dosisreduktion von Fesoterodin oder Solifenacin kann notwendig sein. # Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen

Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung). † Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Darunavir mit 100 mg Ritonavir und anderen HIV-PI (z. B. (Fos)amprenavir, Nelfinavir und Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen. Entsprechend den derzeitigen Therapierichtlinien wird im Allgemeinen eine Zweifach-Therapie mit Proteaseinhibitoren nicht empfohlen. ‡ Die Studie wurde mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Wenn über die Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion bei Schwangeren und somit die Reduktion des Risikos einer vertikalen HIV-Übertragung auf das Neugeborene entschieden wird, sollten grundsätzlich die tierexperimentellen Daten sowie die klinische Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt werden.

Zur Auswirkung von Darunavir auf die Schwangerschaft beim Menschen existieren keine geeigneten, hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Darunavir Heumann sollte in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Schwangeren nur dann angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt.

Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Darunavir in die Milch übergeht und bei hohen Dosierungen (1.000 mg/kg/Tag) zu einer Toxizität bei den Nachkommen führte.

Aufgrund von potentiellen Nebenwirkungen bei gestillten Kindern sollten Frauen angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Darunavir Heumann einnehmen.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass Frauen mit HIV nicht stillen.

Fertilität Humandaten über den Effekt von Darunavir auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die Behandlung mit Darunavir keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

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Darunavir in Kombination mit Ritonavir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde jedoch im Rahmen von Behandlungsschemata, die Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir enthielten, über Benommenheit berichtet; dies sollte in Bezug auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Während des klinischen Entwicklungsprogramms (N = 2.613 vorbehandelte Studienteilnehmer, die die Therapie mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich begonnen haben) trat bei 51,3 % der Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der Studienteilnehmer war 95,3 Wochen. Die am häufigsten in klinischen Studien und als Spontanberichte berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbrechen. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen, Myokardinfarkt, Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie.

In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich bei ART-naiven Studienteilnehmern ähnlich dem von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, die häufiger bei ART- naiven Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter Übelkeit auf. In der 192- Wochen-Analyse bei ART-naiven Studienteilnehmern mit einer mittleren Behandlungsdauer von 162,5 Wochen mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich wurden keine neuen sicherheitsrelevanten Befunde identifiziert.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen siehe Tabelle 4 Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung mit Darunavir/Ritonavir

Tabelle 4 MedDRA-Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeitskategorie Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich Herpes simplex Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Leukopenie

Selten Eosinophilie

Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit Endokrine Erkrankungen Gelegentlich Hypothyreose, TSH-Blutspiegel erhöht

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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie

Gelegentlich Gicht, Anorexie, verminderter Appetit, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Hyperglykämie, Insulinresistenz, vermindertes HDL, vermehrter Appetit, Polydipsie, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht Psychiatrische Erkrankungen Häufig Schlaflosigkeit

Gelegentlich Depression, Desorientiertheit, Angstzustände, Schlafstörungen, abnorme Träume, Alpträume, verminderte Libido

Selten Verwirrtheitszustände, Stimmungsveränderung, Unruhe

Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerz, periphere Neuropathie, Schwindel Gelegentlich Lethargie, Parästhesie, Hypästhesie, Dysgeusie, Aufmerksamkeitsstörung, Einschränkung der Gedächtnisleistung, Schläfrigkeit Selten Synkope, Krampfanfall, Ageusie, Störungen des Schlafrhythmus Augenerkrankungen Gelegentlich konjunktivale Hyperämie, trockenes Auge Selten Sehstörung Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich Drehschwindel Herzerkrankungen Gelegentlich Myokardinfarkt, Angina Pectoris, im Elektrokardiogramm verlängertes QT-Intervall, Tachykardie

Selten akuter Myokardinfarkt, Sinusbradykardie, Palpitationen Gefäßerkrankungen Gelegentlich Hypertonie, Erröten Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Reizungen im Rachen

Selten Rhinorrhö

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhö

Häufig Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, erhöhte Amylase im Blut, Dyspepsie, aufgeblähter Bauch, Flatulenz Gelegentlich Pankreatitis, Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, aphtöse Stomatitis, Würgereiz, Mundtrockenheit, abdominelle Beschwerden, Obstipation, erhöhte Lipase, Aufstoßen, Empfindungsstörung im Mund

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Selten Stomatitis, Hämatemesis, Cheilitis, trockene Lippen, belegte Zunge Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Alaninaminotransferase erhöht

Gelegentlich Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Steatosis hepatis, Hepatomegalie, Transaminasen erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht Erkrankungen der Haut und des Untergewebes Häufig Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser und juckender Ausschlag), Pruritus

Gelegentlich Angioödem, generalisierter Hautausschlag, allergische Dermatitis, Urtikaria, Ekzem, Erythem, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Alopezie, Akne, trockene Haut, Nagelpigmentierung

Selten DRESS, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Dermatitis, seborrhoische Dermatitis, Hautläsionen, Xerodermie Nicht bekannt toxisch epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich Myalgie, Osteonekrose, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Arthralgie, Extremitätenschmerzen, Osteoporose, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut

Selten muskuloskelettale Steifigkeit, Arthritis, Gelenksteifigkeit Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich akutes Nierenversagen, Nierenversagen, Nephrolithiasis, erhöhtes Kreatinin im Blut, Proteinurie, Bilirubinurie, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie

Selten verminderte renale Kreatinin-Clearance, Kristall- Nephropathie§ Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich erektile Dysfunktion, Gynäkomastie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Asthenie, Ermüdung (Fatigue)

Gelegentlich Pyrexie, Thoraxschmerz, peripheres Ödem, allgemeines Unwohlsein, Hitzegefühl, Reizbarkeit, Schmerz

Selten Schüttelfrost, anomales Gefühl, Xerosis

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§ Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of

Product Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach Markteinführung mit der „Dreierregel“ berechnet.

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

Hautausschlag In klinischen Studien war der Hautausschlag meist leicht bis mäßig ausgeprägt, trat oft innerhalb der ersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab. Im Fall von schweren Hautreaktionen siehe Warnhinweise in Abschnitt 4.4.

Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Raltegravir für ART-vorbehandelte Patienten trat – ungeachtet der Kausalität – Hautausschlag unter Therapieregimen mit Darunavir/Ritonavir + Raltegravir häufiger auf als unter Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir/Ritonavir. Hautausschlag, der von den Prüfärzten als arzneimittelbedingt eingestuft wurde, trat jedoch mit ähnlicher Häufigkeit auf. Die Expositions-adjustierten Raten für das Auftreten von Hautausschlag (jeglicher Kausalität) lagen bei 10,9; 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Patientenjahren (PYR), und von arzneimittelbedingtem Hautausschlag bei 2,4; 1,1 bzw. 2,3 pro 100 PYR. Diese in klinischen Studien beobachteten Hautausschläge waren vom Schweregrad leicht bis mäßig und führten nicht zum Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4).

Metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Muskuloskelettale Störungen Bei der Anwendung von Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit NRTI, wurden erhöhte CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.

Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der CART kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Blutungen bei Hämophilie-Patienten Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale Proteasehemmer erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche Die Beurteilung der Sicherheit bei pädiatrischen Patienten basiert auf der 48-Wochen-Analyse von Sicherheitsdaten dreier Phase-II–Studien. Die folgenden Patientenpopulationen wurden evaluiert (siehe Abschnitt 5.1):

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- 80 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 6 und 17 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten - 21 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 3 bis < 6 Jahren und mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 20 kg (16 Teilnehmer von 15 kg bis < 20 kg), die Darunavir Suspension zum Einnehmen zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten - 12 ART-naive HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 12 und 17 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (siehe Abschnitt 5.1)

Allgemein war das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem der Erwachsenenpopulation.

Sonstige spezielle Patientengruppen Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion Unter den 1.968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Co-Infektion mit Hepatitis B oder C. Bei co-infizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung erhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohne chronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Zu einer akuten Überdosierung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir beim Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg Darunavir als orale Lösung allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit Ritonavir wurden an gesunden Freiwilligen angewendet, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten.

Für eine Überdosierung mit Darunavir gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung mit Darunavir besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z. B. Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der hohen Proteinbindung von Darunavir erscheint eine Dialyse in Bezug auf eine signifikante Entfernung des Wirkstoffs wenig hilfreich.

5. P h a rm a ko lo g is c h e Eig e n s c h a fte n

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

32 Darunavir Heumann, 75 mg – 150 mg – 300 mg, film-coated tablets – ENR 2201812, 2201813, 2201862 DE SmPC DE/s/120/18/8

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer; ATC-Code: J05AE10.

Wirkmechanismus Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (KD-Wert von 4,5 x 10-12 M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.

Antivirale Aktivität in vitro Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 – 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50- Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM.

Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 μM bis > 100 μM für eine 50%ige Zelltoxizität.

Resistenz Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange (> 3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure- Substitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit der im Selektionsexperiment aufgetretenen Viren gegen Darunavir kann nicht durch das Auftreten dieser Proteasemutationen erklärt werden.

Die Daten aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten Patienten (TITAN-Studie und gepoolte Analyse der POWER 1-, 2- und 3- und DUET 1- und 2-Studien) zeigten, dass das virologische Ansprechen auf Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder mehr Darunavir-RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V) bei Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlung entwickelten.

Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der EC50, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als unterer und oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤ 10 sind empfindlich; Isolate mit FC > 10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC > 40 sind resistent (siehe Klinische Ergebnisse).

Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavir empfindlich.

Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren wird bei ART-naiven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden.

Tabelle 5 zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und TITAN-Studien.

33 Darunavir Heumann, 75 mg – 150 mg – 300 mg, film-coated tablets – ENR 2201812, 2201813, 2201862 DE SmPC DE/s/120/18/8

Tabelle 5 ARTEMIS ODIN TITAN Woche 192 Woche 48 Woche 48 Darunavir/ Darunavir/ Darunavir/ Darunavir/ Ritonavir Ritonavir Ritonavir Ritonavir 800/100 mg 800/100 mg 600/100 mg 600/100 mg einmal täglich einmal täglich zweimal täglich zweimal täglich N = 343 N = 294 N = 296 N = 298 Absolute Anzahl des 55 (16,0 %) 65 (22,1 %) 54 (18,2 %) 31 (10,4 %) virologischen Versagensa, n (%) Rebound 39 (11,4 %) 11 (3,7 %) 11 (3,7 %) 16 (5,4 %) Viruslast nie supprimiert 16 (4,7 %) 54 (18,4 %) 43 (14,5 %) 15 (5,0 %) Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt- Genotypen, die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N Primäre (major) PI- 0/43 1/60 0/42 6/28 Mutationen PI RAM 4/43 7/60 4/42 10/28 Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt- Phänotypen, die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen PIs am Endpunkt im Vergleich zu Studienbeginn zeigen, n/N PI Darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 Amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22 Atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 Indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 Lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 Saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 Tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25 a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA < 50

Kopien/ml, außer für TITAN (HIV-1 RNA < 400 Kopien/ml) b IAS-USA-Liste

Kreuzresistenz Die Darunavir-FC lag unterhalb 10 bei 90 % von 3.309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir; dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PI gegenüber Darunavir empfindlich bleiben.

Bei den Fällen von virologischem Versagen in der ARTEMIS-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen PI beobachtet.

Klinische Ergebnisse Erwachsene Patienten Für Ergebnisse aus klinischen Studien bei ART-naiven erwachsenen Patienten siehe die Fachinformationen von Darunavir 400 mg und 800 mg Filmtabletten.

Wirksamkeit von Darunavir 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich bei ART-vorbehandelten Patienten

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Die Nachweise für die Wirksamkeit von Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) bei ART-vorbehandelten Patienten basieren auf der 96-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie TITAN mit ART-vorbehandelten Lopinavir-naiven Patienten, auf der 48-Wochen-Analyse der Phase-III- Studie ODIN mit ART-vorbehandelten Patienten ohne DRV-RAM und auf den Analysen der 96- Wochen-Daten aus den Phase-IIb-Studien POWER 1 und 2 bei ART-vorbehandelten Patienten mit einem hohen Grad an PI-Resistenz.

TITAN ist eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, in der Darunavir, zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), bei ART- vorbehandelten Lopinavir-naiven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten verglichen wird.

Beide Studienarme erhielten eine optimierte Basistherapie (OBR), bestehend aus mindestens 2 antiretroviralen Substanzen (NRTI mit oder ohne NNRTI).

Tabelle 6 zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analyse der TITAN-Studie:

Tabelle 6 TITAN Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir Lopinavir/Ritonavir Behandlungsunterschied 600/100 mg 400/100 mg (95 %-Konfidenzintervall zweimal täglich + OBR zweimal täglich + OBR der Differenz) N = 298 N = 297 HIV-1 RNA 70,8 % (211) 60,3 % (179) 10,5 % (2,9; 18,1)b < 50 Kopien/mla CD4+-Zellzahl: 88 81 Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)c a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort

c NC=F

In Woche 48 wurde Nicht-Unterlegenheit bezüglich virologischen Ansprechens der Darunavir/Ritonavir-Behandlung, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1- RNA-Wert < 400 und < 50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, ITT- und OP, nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12 %). Diese Ergebnisse wurden bei der Analyse der Daten der TITAN-Studie nach 96 Wochen Behandlung bestätigt, wobei 60,4 % der Patienten im Darunavir/Ritonavir-Arm HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 96 aufwiesen, verglichen mit 55,2 % im Lopinavir/Ritonavir-Arm [Differenz: 5,2 %, 95 %-Konfidenzintervall (-2,8;13,1)].

ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir- RAM (z. B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1 RNA > 1.000 Kopien/ml nachgewiesen wurden. Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle 7). Beide Arme wendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥ 2 NRTI an.

Tabelle 7

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ODIN Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Behandlungsunterschied 800/100 mg einmal 600/100 mg zweimal (95 %-Konfidenzintervall täglich + OBR täglich + OBR der Differenz) N = 294 N = 296

HIV-1 RNA 72,1 % (212) 70,9 % (210) 1,2 % (-6,1; 8,5)b < 50 Kopien/mla Baseline HIV-1 RNA (Kopien/ml) < 100.000 77,6 % (198/255) 73,2 % (194/265) 4,4 % (-3,0; 11,9) ≥ 100.000 35,9 % (14/39) 51,6 % (16/31) -15,7 % (-39,2; 7,7) Baseline CD4+ Zellzahl (x 106/l) ≥ 100 75,1 % (184/245) 72,5 % (187/258) 2,6 % (-5,1; 10,3) < 100 57,1 % (28/49) 60 5 % (23/38) -3,4 % (-24,5; 17,8) HIV-1-Stamm Typ B 70,4 % (126/179) 64,3 % (128/199) 6,1 % (-3,4; 15,6) Typ AE 90,5 % (38/42) 91,2 % (31/34) -0,7 % (-14,0; 12,6) Typ C 72,7 % (32/44) 78,8 % (26/33) -6,1 % (-2,6; 13,7) Anderec 55,2 % (16/29) 83,3 % (25/30) -28,2 % (-51,0; -5,3)

CD4+-Zellzahl: Mittlere 108 112 -5d (-25; 16) Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)e a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort

c Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPX

d Differenz der Mittelwerte

e „Last Observation Carried Forward“-Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits- Grenze von 12 %).

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-vorbehandelten Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAM) oder ≥ 100.000 HIV-1-RNA- Kopien/ml oder einer CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.

POWER 1 und POWER 2 sind randomisierte, kontrollierte Studien, in denen Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit einer Kontrollgruppe verglichen wird, die ein vom Prüfer gewähltes PI(s)-Regime erhält; bei den HIV-1-infizierten Patienten war zuvor ein Therapieversagen unter mehr als einer PI-haltigen Therapie aufgetreten. In beiden Studien wurde ein OBR bestehend aus mindestens 2 NRTI mit oder ohne Enfuvirtid (ENF) angewendet.

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Tabelle 8 zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen- und 96-Wochen-Auswertungen der gepoolten POWER-1- und POWER-2-Studien.

Tabelle 8 Kombinierte Daten aus POWER 1 und POWER 2 Woche 48 Woche 96 Behandlungserfol Darunavir/ Kontroll Behandlungsunt Darunavir/ Kontroll Behandlungsu g Ritonavir e erschied Ritonavir e nterschied 600/100 mg n = 124 600/100 mg n = 124 zweimal zweimal täglich täglich n = 131 n = 131 HIV RNA 45,0 % 11,3 % 33,7 % 38,9 % 8,9 % 30,1 % < 50 Kopien/mla (59) (14) (23,4 %; 44,1 (51) (11) (20,1; 40,0)c %)c CD4+-Zellzahl: 103 17 86 133 15 118 Mittlere (57; 114) c (83,9; 153,4)c Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)b a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

b „Last Observation Carried Forward“-Bewertung

c 95 %-Konfidenzintervall

Eine Auswertung der Behandlungsdaten der POWER-Studien bis zur 96. Woche zeigte anhaltende antivirale Effektivität und immunologische Vorteile.

Von den 59 Patienten, die in der 48. Woche mit kompletter Virussuppression (< 50 Kopien/ml) ansprachen, blieben 47 Patienten (80 % der Responder in Woche 48) auch in der 96. Woche Responder.

Baseline-Genotyp/Phänotyp und virologischer Behandlungserfolg Baseline-Genotyp und Darunavir FC (Veränderung der Empfindlichkeit relativ zur Referenz) sind prädiktive Faktoren für den virologischen Behandlungserfolg.

Anteil (%) der Patienten mit einem Ansprechen (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 24) auf Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) nach Baseline-Genotypa und Baseline-Darunavir-FC und Anwendung von Enfuvirtid (ENF): “As treated”-Analyse der POWER- und DUET-Studien.

Tabelle 9 Anzahl der Baseline-Mutationena Baseline DRV-FCb

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Ansprechen (HIV-1- Alle Alle RNA < 50 0-2 3 ≥4 ≤ 10 10-40 > 40 Bereiche Bereiche Kopien/ml in Woche 24 %, n/N Alle 45 % 54 % 39 % 12 % 45 % 55 % 29 % 8% Patienten 455/1.014 359/660 67/172 20/171 455/1.014 364/659 59/203 9/118 Patienten ohne 39 % 50 % 29 % 7% 39 % 51 % 17 % 5% oder mit erneuter 290/741 238/477 35/120 10/135 290/741 244/477 25/147 5/94 Anwendung von ENFc Patienten mit 60 % 66 % 62 % 28 % 60 % 66 % 61 % 17 % erstmaliger 165/273 121/183 32/52 10/36 165/273 120/182 34/56 4/24 Anwendung von ENFd a Anzahl der Mutationen aus der Liste der Mutationen, die in Zusammenhang mit einer verminderten

Ansprechrate auf Darunavir/Ritonavir stehen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V oder L89V) b Veränderung der Empfindlichkeit als EC50

c „Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF nicht angewendet

oder ENF nicht zum ersten Mal angewendet haben d „Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF zum ersten Mal

angewendet haben

Kinder und Jugendliche Ergebnisse aus klinischen Prüfungen bei ART-naiven pädiatrischen Patienten zwischen 12 und 17 Jahren siehe Fachinformationen von Darunavir 400 mg und 800 mg Filmtabletten.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 6 bis < 18 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht DELPHI ist eine offene Phase-II-Studie in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 80 ART-vorbehandelten HIV-1infizierten pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht evaluiert wurde. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen (siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht). Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert.

In der Studie wurde Patienten, bei denen das Risiko eines Abbruchs der Therapie wegen einer Intoleranz gegenüber der Ritonavir-Lösung (z. B. Widerwille gegen den Geschmack) bestand, erlaubt, zu den Kapseln zu wechseln. Von den 44 Patienten, die die Ritonavir-Lösung einnahmen, haben 27 zu den 100 mg Kapseln gewechselt und die gewichtsbasierte Ritonavir-Dosis ohne Änderungen der beobachteten Sicherheitsaspekte überschritten.

Tabelle 10 DELPHI Darunavir/Ritonavir Behandlungserfolg in Woche 48 N = 80 HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla 47,5 % (38) CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber 147 Baselineb

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a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

b Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine

Veränderung = 0 angesetzt.

Ausgewertet nach dem TLOVR-Algorithmus (nicht virologisches Versagen wurde zensiert) kam es bei 24 (30,0 %) der Patienten zu einem virologischen Versagen, wovon 17 (21,3 %) Patienten einen Verlust des virologischen Ansprechens (sog. Rebound) und 7 (8,8 %) Patienten ein Nichtansprechen (Non-Response) hatten.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 3 bis < 6 Jahren In der offenen Phase-II-Studie ARIEL wurde die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen bei 21 ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und 10 kg bis < 20 kg Körpergewicht evaluiert. Die Patienten erhielten ein gewichtsbasiertes zweimal tägliches Behandlungsregime. Patienten mit 10 kg bis < 15 kg Körpergewicht erhielten Darunavir/Ritonavir 25/3 mg/kg zweimal täglich und Patienten mit 15 kg bis < 20 kg Körpergewicht erhielten Darunavir/Ritonavir 375/50 mg zweimal täglich. In Woche 48 wurde das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem bestätigten HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma bei 16 pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 15 kg bis < 20 kg und bei 5 Patienten mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 15 kg, die Darunavir/Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten, evaluiert (siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht).

Tabelle 11 ARIEL Behandlungserfolg in Woche Darunavir/Ritonavir 48 10 kg bis < 15 kg 15 kg bis < 20 kg N=5 N = 16 HIV-1 RNA < 50 Kopien/mla 80,0 % (4) 81,3 % (13) CD4+ prozentuale 4 4 Veränderung gegenüber Baselineb

CD4+ Zellzahl: Mittlere 16 241 Veränderung gegenüber Baselineb a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

b NC = F

Für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht unter 15 kg liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit vor, und es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Schwangerschaft und postpartale Phase In einer klinischen Studie mit 36 Schwangeren (18 in jedem Arm) wurde während des zweiten und dritten Trimenons sowie in der postpartalen Phase die Einnahme von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) in Kombination mit einem Basisregime untersucht. Das virologische Ansprechen wurde während der Studiendauer in beiden Armen erfasst. Bei den Kindern der 31 Studienteilnehmerinnen, die bis zur Geburt die antiretrovirale Therapie fortführten, traten keine Mutter-Kind-Transmissionen auf. Es wurden keine neuen klinisch relevanten

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Sicherheitsaspekte im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir bei HIV-1- infizierten Erwachsenen gefunden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir wurden an gesunden erwachsenen Freiwilligen sowie an HIV-infizierten Patienten untersucht. Die Darunavir-Exposition war bei den HIV-infizierten Patienten höher als bei den gesunden Studienteilnehmern. Die höhere Darunavir-Exposition bei HIV-infizierten Patienten im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern erklärt sich möglicherweise durch die höheren Konzentrationen von α1- saurem Glykoprotein (AAG) bei HIV-Infizierten, welche zu einer stärkeren Anbindung von Darunavir an Plasma-AAG und somit zu höheren Plasmakonzentrationen führen.

Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt CYP3A, was zu einem beträchtlichen Anstieg der Darunavir-Plasmakonzentration führt.

Resorption Darunavir wurde bei oraler Anwendung rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von Darunavir wird in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir im Allgemeinen innerhalb von 2,5 – 4,0 Stunden erreicht.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir betrug ca. 37 % und stieg durch die Gabe von 100 mg Ritonavir zweimal täglich auf 82 % an. Die allgemeine pharmakokinetische Verstärkungswirkung von Ritonavir zeigte sich in einer ca. 14-fachen Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg-Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die relative Bioverfügbarkeit von Darunavir in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir um 30 % niedriger als bei Einnahme mit Nahrung. Deshalb sollten Darunavir- Tabletten zusammen mit Ritonavir und mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die Darunavir-Verfügbarkeit.

Verteilung Darunavir wird zu ca. 95 % an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das α1-saure Glykoprotein im Plasma.

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe 88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir 2x täglich stieg der Wert auf 131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an.

Biotransformation In vitro-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deuten auf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße über das CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4. Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasma vorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf die aktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die um mindestens das Zehnfache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV.

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Elimination Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5 % und im Urin ca. 13,9 % der angewendeten 14C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca. 41,2 % bzw. 7,7 % der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden. Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir.

Besondere Patientengruppen Kinder und Jugendliche Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 74 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die angewendeten gewichtsbasierten Dosen von Darunavir/Ritonavir zu einer systemischen Verfügbarkeit von Darunavir führte, die vergleichbar der bei Erwachsenen war, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 14 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mit mindestens 15 kg bis < 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 12 ART-naiven pädiatrischen Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht zeigte, dass Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte. Daher kann dieselbe einmal tägliche Dosierung bei therapieerfahrenen Jugendlichen von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine Darunavir-Resistenz- assoziierten Mutationen (DRV-RAM)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 10 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mindestens 14 kg bis zu < 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Zusätzlich wurde durch pharmakokinetische Modellierung und Simulation der systemischen Verfügbarkeit von Darunavir bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis < 18 Jahren die in den Studien beobachtete systemische Verfügbarkeit von Darunavir bestätigt. Dies erlaubte die Ermittlung eines gewichtsbasierten einmal täglichen Dosierungsschemas von Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten mit mindestens 15 kg Körpergewicht, die ART-naiv sind oder für behandlungserfahrene pädiatrische Patienten, die keine DRV-RAM* und < 100.000 HIV-1- RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt 4.2). * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Ältere Patienten Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keine wesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis 75 Jahre),

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der bei HIV-Patienten untersucht wurde (n = 12, Alter ≥ 65) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagen jedoch nur begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor.

Geschlecht Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen eine geringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8 %) als bei Männern. Dieser Unterschied ist nicht klinisch relevant.

Nierenfunktionsstörung Aus einer Stoffbilanz-Studie mit 14C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7 % der angewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden. Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine Untersuchungen vor; die populationsspezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30 – 60 ml/min, n = 20) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Leberfunktionsstörung Darunavir wird primär über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studie mit Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg) 2x täglich zeigte, dass die totalen Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, n = 8) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, n = 8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denen gesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr 55 % (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100 % (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Darunavir mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Schwangerschaft und postpartale Phase Die Darunavir- und Ritonavir-Gesamtexposition war nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes im Allgemeinen niedriger während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase. Allerdings waren für das ungebundene (d. h. aktive) Darunavir die pharmakokinetischen Parameter während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase weniger reduziert, da die ungebundene Fraktion des Darunavirs während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase erhöht ist.

Tabelle 12 Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase (6 Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft – 12 Wochen) (Mittelwert ± SD) (n = 12)a (n = 12) (n = 12) Cmax, ng/ml 4.668 ± 1.097 5.328 ± 1.631 6.659 ± 2.364 AUC12h, ng.h/ml 39.370 ± 9.597 45.880 ± 17.360 56.890 ± 26.340 Cmin, ng/mlb 1.922 ± 825 2.661 ± 1.269 2.851 ± 2.216 a n = 11 für AUC 12h

Tabelle 13 Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von

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Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6 – 12 Wochen) (Mittelwert ± SD) (n = 17) (n = 15) (n = 16) Cmax, ng/ml 4.964 ± 1.505 5.132 ± 1.198 7.310 ± 1.704 AUC24h, ng.h/ml 62.289 ± 16.234 61.112 ± 13.790 92.116 ± 29.241 Cmin, ng/mla 1.248 ± 542 1.075 ± 594 1.473 ± 1.141

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 28 %, 26 % bzw. 26 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 18 % und 16 % niedriger bzw. 2 % höher im Vergleich zur postpartalen Phase.

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 33 %, 31 % bzw. 30 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 29 %, 32 % bzw. 50 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierexperimentelle Studien wurden mit Darunavir an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der Kombination Darunavir/Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt. Die Dosierungen in diesen Studien führten zu ähnlichen Expositionen wie die in der humantherapeutischen Anwendung.

Studien nach wiederholter Gabe von Darunavir mit Mäusen, Ratten und Hunden zeigten nur eine moderate Toxizität. Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der Erythrozyten-Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit beobachtet.

Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) und an der Schilddrüse (Follikelhypertrophie) wurden beobachtet. Bei Ratten führte die Kombination von Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zu alleiniger Anwendung von Darunavir zu einem geringfügigen Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüse und zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen Ratten). Beim Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosierung entsprachen, keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert und keine schwerwiegenden Toxizitäten beobachtet.

Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen bei maternaler Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhalten und Fertilität bei Darunavir-Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs (AUC–0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu denselben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalb des humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavir zu

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einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der Entwöhnung, und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit Ritonavir verursachte Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an Tag 15 der Laktation zeigten und zu einer verminderten Überlebensrate der Jungtiere während der Laktation. Dieses sind wahrscheinlich sekundäre Effekte ausgelöst über die Aufnahme der aktiven Substanz über die Milch und/oder durch maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich keine funktionellen Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Darunavir bis zum 23. – 26. Lebenstag erhielten, wurde eine erhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Die Exposition in Plasma, Leber und Gehirn war, nach vergleichbaren Dosen in mg/kg zwischen dem 5. und 11. Lebenstag, erheblich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 Lebenstagen war die Exposition vergleichbar mit der in adulten Ratten.

Die erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich, zumindestens teilweise, auf der Unausgereiftheit der arzneimittelmetabolisierenden Enzyme bei juvenilen Ratten. Es wurde keine behandlungsbedingte Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir 1.000 mg/kg (Einzeldosis) am 26. Lebenstag oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23. – 50. Lebenstag erhielten, und das Expositions- und Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten.

Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der Leberenzyme beim Menschen, ist Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren anzuwenden.

Das kanzerogene Potential von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäusen und Ratten über eine Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450 und 1.000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Es wurden bei Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenz hepatozellulärer Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen Ratten wurden follikuläre Zelladenome der Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsentumoren bei Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von Darunavir an Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte Elimination von Schilddrüsenhormonen, was Ratten, nicht jedoch den Menschen für Schilddrüsenneoplasien prädisponiert. Bei den höchsten der untersuchten Dosierungen lag die systemische Exposition (basierend auf der AUC) von Darunavir zwischen dem 0,4- und 0,7-Fachen (Maus) und dem 0,7- und 1-Fachen (Ratte), verglichen mit denen, die bei den empfohlenen therapeutischen Dosen bei Menschen beobachtet wurden.

Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen Exposition lagen, wurden Veränderungen der Nieren bei Mäusen (Nephrose) und Ratten (chronisch progressive Nephropathie) beobachtet.

Darunavir war bei einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Prüfungen, einschließlich der bakteriellen Rückmutation (Ames), der chromosomalen Aberration bei humanen Lymphozyten und bei dem in vivo Mikronukleus-Test an Mäusen weder mutagen noch genotoxisch.

6. P h a rm a ze u tis c h e An g a b e n

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

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Tablettenkern Lactose-Monohydrat Mikrokristalline Cellulose Povidon (K 30) Crospovidon (Typ A) hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Tablettenüberzug (75 mg/150 mg) (weiß) Poly(vinylalkohol) Titandioxid (E 171) Macrogol 3350 Talkum

Tablettenüberzug (300 mg) (orange-1) Poly(vinylalkohol) Macrogol 3350 Titandioxid (E 171) Talkum Gelborange-S-Aluminiumsalz (E 110)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Eine Faltschachtel, die eine weiße, undurchsichtige HDPE-Flasche mit kindersicherem Polypropylen(PP)-Schraubverschluss, Induktionsversiegelung und eine Gebrauchsinformation enthält.

Packungsgrößef Darunavir Heumann 75 mg Filmtabletten Eine Flasche mit 480 Filmtabletten.

Darunavir Heumann 150 mg Filmtabletten Eine Flasche mit 240 Filmtabletten

Darunavir Heumann 300 mg Filmtabletten Eine Flasche mit 120 Filmtabletten

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

45 Darunavir Heumann, 75 mg – 150 mg – 300 mg, film-coated tablets – ENR 2201812, 2201813, 2201862 DE SmPC DE/s/120/18/8

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. In h a b e r d e r Zu la s s u n g

HEUMANN P HARMA GmbH & Co. Generica KG Südwestpark 50 90449 Nürnberg E-Mail: [email protected]

Mitvertrieb: Heunet Pharma GmbH Südwestpark 50 90449 Nürnberg

8. Zu la s s u n g s n u m m e rn

Darunavir Heumann 75 mg Filmtabletten 2201812.00.00 Darunavir Heumann 150 mg Filmtabletten 2201813.00.00 Darunavir Heumann 300 mg Filmtabletten 2201862.00.00

9. Da tu m d e r Erte ilu n g d e r Zu la s s u n g e n /Ve rlä n g e ru n g d e r Zu la s s u n g e n

Datum der Erteilung der Zulassungen: 10. September 2018 Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 19. Januar 2023

10. S ta n d d e r In fo rm a tio n

06/2023

11. Ve rka u fs a b g re n zu n g

Verschreibungspflichtig