Darunavir Amarox 400 mg Filmtabletten – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Darunavir Amarox 400 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 400 mg Darunavir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette. Gelbe, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „V“ auf der einen und „4“ auf der anderen Seite. Tablettenmaße: ca. 15,7 mm x 7,9 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Darunavir Amarox zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1).

Darunavir Amarox zusammen mit Cobicistat eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) bei erwachsenen Patienten (siehe Abschnitt 4.2).

Darunavir Amarox 400 mg Tabletten können zur Erreichung der geeigneten Dosis zur Therapie der HIV-1-Infektion bei Erwachsenen und bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht angewendet werden, die: • antiretroviral nicht vorbehandelt (ART-naïv) sind (siehe Abschnitt 4.2). • ART-vorbehandelt sind und keine Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+- Zellzahl von ≥ 100 x 106/Zellen/l besitzen. Die Entscheidung für einen Therapiebeginn mit Darunavir Amarox bei solchen ART-vorbehandelten Patienten, und zum Einsatz von Darunavir Amarox sollte auf Basis der Daten einer Genotypisierung getroffen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.4 und 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV- Infektionen erfahren ist. Nach Beginn der Therapie mit Darunavir Amarox sollten die Patienten angewiesen werden, nicht ohne Rücksprache mit ihrem Arzt die Dosierung oder die Darreichungsform zu ändern oder die Therapie abzubrechen.

Das Interaktionsprofil von Darunavir hängt davon ab, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker verwendet wird. Daher können für Darunavir unterschiedliche Kontraindikationen und Empfehlungen zur Begleitmedikation vorliegen, je nachdem, ob der Wirkstoff mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Dosierung Darunavir Amarox ist stets oral zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anzuwenden. Vor Aufnahme einer Therapie mit diesem Arzneimittel ist daher entsprechend die Fachinformation von Cobicistat bzw. Ritonavir zu beachten. Cobicistat ist nicht für das zweimal tägliche Therapieregime oder die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert.

Darunavir ist auch als Suspension zum Einnehmen für Patienten erhältlich, die Problemen beim Schlucken der Tabletten haben.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) erwachsene Patienten Die empfohlene Dosierung ist 800 mg einmal täglich mit Cobicistat 150 mg einmal täglich oder Ritonavir 100 mg einmal täglich mit dem Essen. Darunavir Amarox 400 mg Tabletten können angewendet werden, um die Dosis von einmal täglich 800 mg zu erreichen.

ART-vorbehandelte erwachsene Patienten Die empfohlene Dosierung ist wie folgt: • Für ART-vorbehandelte Patienten ohne Virusmutationen, die mit Darunavir- Resistenz assoziiert sind (DRV-RAMs)*, mit < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106Zellen/l (siehe Abschnitt 4.1) kann eine Dosierung von 800 mg einmal täglich mit Cobicistat 150 mg einmal täglich oder Ritonavir 100 mg einmal täglich zusammen mit dem Essen angewendet werden. Darunavir Amarox 400 mg Tabletten können angewendet werden, um die Dosis von einmal täglich 800 mg zu erreichen. • Für jeden anderen ART-vorbehandelten Patienten oder wenn eine HIV-1- Genotypisierung nicht möglich ist, beträgt die empfohlene Dosierung 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit Essen. Siehe Fachinformation von Darunavir Amarox 600 mg Tabletten. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht) Die empfohlene Dosierung ist 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich mit dem Essen. Die Dosis von Cobicistat, die mit Darunavir Amarox bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden soll, ist nicht untersucht worden.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht) Die Dosis von Cobicistat, die mit Darunavir Amarox bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden soll, ist nicht untersucht worden.

Die empfohlene Dosierung ist wie folgt: • Für ART-vorbehandelte Patienten ohne DRV-RAMs* und mit < 100.000 HIV-1- RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l (siehe Abschnitt 4.1) kann eine Dosierung von 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich zusammen mit dem Essen angewendet werden. Darunavir Amarox 400 mg Tabletten können angewendet werden, um die Dosis von einmal täglich 800 mg zu erreichen. • Für jeden anderen ART-vorbehandelten Patienten oder wenn eine HIV-1- Genotypisierung nicht möglich ist, wird die empfohlene Dosierung in der Fachinformation von Darunavir Amarox 600 mg Tabletten beschrieben. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V Hinweis bei ausgelassenen Dosen Falls eine einmal täglich eingenommene Dosis Darunavir Amarox und/oder Cobicistat oder Ritonavir vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir Amarox und Cobicistat oder Ritonavir zusammen mit dem Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen.

Diese Empfehlung basiert auf der Halbwertszeit von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von Cobicistat oder Ritonavir und dem empfohlenen Dosierungsintervall von ca. 24 Stunden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte Darunavir Amarox in dieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörungen Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht zu empfehlen, jedoch sollte Darunavir bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Schwere Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir führen und dessen Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf Darunavir Amarox bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Nierenfunktionsstörungen Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Cobicistat nicht untersucht, daher kann für die Anwendung von Darunavir/Cobicistat bei diesen Patienten keine Empfehlung gegeben werden.

Cobicistat hemmt die tubuläre Sekretion von Kreatinin und kann zu einer mäßigen Erhöhung des Serum-Kreatinins sowie einer mäßigen Verminderung der Kreatinin- Clearance führen. Daher kann die Verwendung der Kreatinin-Clearance zur Beurteilung der renalen Eliminationsrate falsche Ergebnisse liefern. Eine Behandlung mit Cobicistat als pharmakokinetischem Verstärker von Darunavir darf folglich bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min nicht eingeleitet werden, sofern für eine gleichzeitig angewendete Substanz eine Dosisanpassung aufgrund der Kreatinin-Clearance erforderlich ist: z. B. Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxil (als Fumarat, Phosphat oder Succinat) oder Adefovirdipivoxil. Für Informationen zu Cobicistat siehe Fachinformation von Cobicistat.

Kinder und Jugendliche Darunavir soll bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht) Die empfohlene Dosis beträgt 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit. ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht) Bei ART-erfahrenen Patienten, die keine DRV-RAMs* und < 100.000 HIV-1-RNA- Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen, kann ein Regime von 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit angewendet werden. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Zu Dosierungsempfehlungen für Kinder siehe Fachinformation von Darunavir Amarox 600 mg Tabletten.

In dieser Patientenpopulation wurde die Dosis von Cobicistat bei gemeinsamer Anwendung mit Darunavir nicht untersucht.

Schwangerschaft und postpartale Phase Während der Schwangerschaft und postpartalen Phase ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nicht notwendig. Darunavir/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.2).

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit Darunavir Amarox/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit Darunavir Amarox/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Darunavir Amarox/Ritonavir kann als Alternative erwogen werden.

Art der Anwendung Die Patienten sollten angewiesen werden, Darunavir Amarox mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh- Klasse C).

Die gleichzeitige Anwendung mit folgenden Arzneimitteln ist aufgrund der erwarteten Verminderung der Plasmakonzentrationen von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat sowie eines möglichen Verlusts der Wirksamkeit kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Zutreffend für Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird: - Das Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5). - Die starken CYP3A-Induktoren Rifampicin und pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung die Plasmakonzentrationen von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat vermindert, was zum Verlust der Wirksamkeit und möglicher Resistenzentwicklung führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Zutreffend für Darunavir, das mit Cobicistat geboostert, aber nicht mit Ritonavir geboostert wird:  - Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A-Induktion als Darunavir, das mit Ritonavir geboostert wird. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren ist kontraindiziert, da diese die Exposition gegenüber Cobicistat und Darunavir reduzieren könnten, was zum Verlust der Wirksamkeit führen würde. Starke CYP3A-Induktoren schließen z. B. Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin ein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird, hemmt die Elimination von Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist, was zu einer erhöhten Exposition gegenüber dem gleichzeitig angewendeten Wirkstoff führt. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen, bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, kontraindiziert (zutreffend für Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird). Zu diesen Wirkstoffen zählen z. B.: - Alfuzosin - Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin - Astemizol, Terfenadin - Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.5) - Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin) - Elbasvir/Grazoprevir - Cisaprid - Dapoxetin - Domperidon - Naloxegol - Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5) - Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem Midazolam siehe Abschnitt 4.5) - Sildenafil – wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewandt, Avanafil - Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5) - Dabigatran, Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtlinien getroffen werden.

Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden.

Darunavir 400 mg ist stets oral zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2). Vor Aufnahme einer Therapie mit diesem Arzneimittel ist daher entweder die Fachinformation von Cobicistat oder die von Ritonavir zu beachten.

Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Abschnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf die Darunavir-Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Cobicistat oder Ritonavir zu verändern.

Darunavir bindet überwiegend an α1-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung ist konzentrationsabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass Arzneimittel, die auch stark an α1-saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindung verdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5).

ART-vorbehandelte Patienten – einmal tägliche Dosierung Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich nicht angewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV- RAMs), ≥ 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 x 106Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2). In dieser Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als ≥ 2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche Darunavir wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt. Vorsicht ist bei Schwangeren mit Begleitmedikation, die die Darunavirexposition weiter vermindern könnte, geboten (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich im zweiten und dritten Trimenon hat nachweislich zu niedriger Darunavir-Exposition geführt, mit einer Verringerung der C min -Spiegel von etwa 90% (siehe Abschnitt 5.2). Die Cobicistat- Spiegel sinken und sorgen möglicherweise nicht mehr für ausreichendes Boosting. Die wesentliche Verringerung der Darunavir-Exposition kann zu virologischem Versagen und zu einem erhöhten Risiko der Übertragung der HIV-Infektion von der Mutter auf das Kind führen. Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit Darunavir/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit Darunavir/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.6). Darunavir in Verbindung mit einer niedrigen Dosis Ritonavir kann als Alternative erwogen werden.

Ältere Patienten Da zur Anwendung von Darunavir bei Patienten ab 65 Jahren nur begrenzte Informationen verfügbar sind, sollte Darunavir bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und anderen Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Schwere Hautreaktionen Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurden schwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können, bei 0,4% der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurden selten (< 0,1%) beschrieben; toxische epidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach Markteinführung berichtet. Darunavir soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.

Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Darunavir/Ritonavir plus Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. Es sollte bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.

Hepatotoxizität Es wurde über Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter Darunavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungen einschließlich schwerer und potenziell tödlicher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C beachten Sie bitte die relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel.

Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung mit Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir.

Wenn es bei Patienten, die Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir einnehmen, Hinweise auf neue oder sich verschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Patienten mit Begleiterkrankungen

Leberfunktionsstörung Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist Darunavir bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs von ungebundenem Darunavir in der Plasmakonzentration sollte Darunavir bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen für Darunavir/Ritonavir erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Darunavir und Ritonavir ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Cobicistat nicht untersucht, daher kann für die Anwendung von Darunavir/Cobicistat bei diesen Patienten keine Empfehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Dies muss berücksichtigt werden, wenn Darunavir mit Cobicistat bei Patienten anwendet wird, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance herangezogen wird, um die Dosis von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln anzupassen (siehe Abschnitt 4.2 und Fachinformation von Cobicistat). Es liegen derzeit nur unzureichende Daten darüber vor, ob die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Cobicistat im Vergleich zu Therapieregimen, die Tenofovirdisoproxil ohne Cobicistat enthalten, mit einem erhöhten Risiko für renale Nebenwirkungen einhergeht.

Bluter Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken (Hämarthrose), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit PIs fortgesetzt oder wieder aufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet; der Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.

Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Osteonekrose Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden, medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten, die zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) an einer schwerwiegenden Immunschwäche leiden, kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und ernsthafte Erkrankungen oder eine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer CART beobachtet. Relevante Beispiele sind Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen sowie Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jirovecii (früher bekannt als Pneumocystis carinii). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenen durchgeführt. Die Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheitsparameter kann indiziert sein. Zur vollständigen Information über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5.

Pharmakokinetischer Verstärker und Begleitmedikation Darunavir besitzt unterschiedliche Interaktionsprofile, abhängig davon, ob der Wirkstoff mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird: - Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A-Induktion: daher ist eine gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat und starken CYP3A-Induktoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3); eine gleichzeitige Anwendung mit schwachen bis mäßigen CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Eine gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir und Darunavir/Cobicistat mit Lopinavir/Ritonavir, Rifampicin und pflanzlichen Produkten, die Johanniskraut Hypericum perforatum enthalten, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5). - Im Gegensatz zu Ritonavir besitzt Cobicistat keine induzierenden Effekte auf Enzyme oder Transportproteine (siehe Abschnitt 4.5). Wenn der pharmakokinetische Verstärker von Ritonavir zu Cobicistat gewechselt wird, ist während der ersten zwei Wochen der Behandlung mit Darunavir/Cobicistat Vorsicht geboten, besonders wenn während der Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker Dosierungen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln titriert oder eingestellt wurden. In diesen Fällen kann eine Dosisreduktion des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels notwendig sein.

Efavirenz in Kombination mit Darunavir kann zu einer suboptimalen Darunavir C min führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir kombiniert werden muss, sollte eine Dosierung von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden. Siehe Fachinformation von Darunavir Amarox 600 mg Tabletten (siehe Abschnitt 4.5).

Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein (P- gp) behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Das Interaktionsprofil von Darunavir kann unterschiedlich sein, abhängig davon, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird. Die Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und anderen Arzneimitteln können daher verschieden sein, abhängig davon, ob Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4); weiterhin ist zu Beginn der Behandlung Vorsicht geboten, wenn der pharmakokinetische Verstärker von Ritonavir zu Cobicistat gewechselt wird (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die die Darunavir-Exposition beeinflussen (Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker) Darunavir und Ritonavir werden über CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, ist zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Ritonavir erhöhen könnten; dies führt zu verminderten Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe und folglich auch von Darunavir, was zum Verlust der Wirksamkeit und möglicherweise zur Resistenzentwicklung führt (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). CYP3A- Induktoren, die kontraindiziert sind, schließen Rifampicin, Johanniskraut und Lopinavir ein.

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, kann die Clearance von Darunavir und Ritonavir vermindern, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führen kann. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen und Vorsicht ist geboten; diese Wechselwirkungen sind in der nachfolgenden Wechselwirkungstabelle beschrieben (z. B. Indinavir, Azol-Antimykotika wie Clotrimazol).

Arzneimittel, die die Darunavir-Exposition beeinflussen (Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker) Darunavir und Cobicistat werden durch CYP3A metabolisiert und daher kann die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Induktoren zu einer subtherapeutischen Plasmaexposition von Darunavir führen. Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A-Induktion als Ritonavir-geboostertes Darunavir: die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit Arzneimitteln, die starke CYP3A-Induktoren sind (z. B. Johanniskraut, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit schwachen oder mäßigen CYP3A-Induktoren (z. B. Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Boceprevir, Fluticason und Bosentan) wird nicht empfohlen (siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Es gelten die gleichen Empfehlungen für die Anwendung von starken CYP3A4- Inhibitoren, unabhängig davon, ob Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe vorherigen Abschnitt).

Arzneimittel, die durch Ritonavir-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A und/oder CYP2D6 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können.

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhte systemische Exposition mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergeht (enge therapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3). Die gesamte pharmakokinetische Wirkungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca. 14-fache Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Deshalb darf Darunavir nur in Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine klinische „Cocktail-Studie“, in der eine Kombination von Arzneimitteln, die über die Cytochrome CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden, eingesetzt wurde, zeigte in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9- und CYP2C19- Aktivität und eine Hemmung der CYP2D6-Aktivität, die dem niedrig dosierten Ritonavir zugeschrieben werden kann. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2D6 (z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol) metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit und Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C9 (z. B. Warfarin) und CYP2C19 (z. B. Methadon) metabolisiert werden, kann bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit vermindert oder verkürzt werden kann.

Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur in vitro untersucht, dennoch kann die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid), bei solchen  Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, was deren therapeutische Wirksamkeit vermindern oder verkürzen kann.

Ritonavir hemmt die Transporter P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige Anwendung mit Substraten dieser Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen führen (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Arzneimittel, die durch Cobicistat-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten In Bezug auf die Substrate von CYP3A4, CYP2D6, P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3 stimmen die Empfehlungen für Darunavir geboostert mit Ritonavir und Darunavir geboostert mit Cobicistat überein (siehe Kontraindikationen und oben gegebene Empfehlungen). Cobicistat 150 mg mit Darunavir 800 mg einmal täglich erhöht die pharmakokinetischen Parameter von Darunavir in einer vergleichbaren Weise wie Ritonavir (siehe Abschnitt 5.2).

Im Gegensatz zu Ritonavir induziert Cobicistat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder UGT1A1 nicht. Für weitere Informationen zu Cobicistat siehe Fachinformation von Cobicistat.

Wechselwirkungstabelle Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Mehrere der Interaktionsstudien (die mit # in der nachfolgenden Tabelle markiert sind) wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung). Die Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheit kann angezeigt sein.

Das Interaktionsprofil von Darunavir ist abhängig davon, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird. Die Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung von Darunavir mit anderen Arzneimitteln können daher verschieden sein, abhängig davon, ob die Substanz mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird. Keine der in der Tabelle aufgeführten Studien wurde mit Cobicistat-geboostertem Darunavir durchgeführt. Soweit nicht anders angegeben, gelten die gleichen Empfehlungen. Für weitere Informationen zu Cobicistat siehe Fachinformation von Cobicistat.

Wechselwirkungen zwischen Darunavir/Ritonavir und antiretroviralen und nicht- antiretroviralen Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet (nicht untersucht als ND). Die Richtung des Pfeils für jeden pharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90% Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts, wobei (↔) innerhalb, (↓) unter oder (↑) über dem 80-125%-Wert bedeutet.

In der nachfolgenden Tabelle ist der pharmakokinetische Verstärker angegeben, wenn die Empfehlungen unterschiedlich sind. Wenn die Empfehlungen für Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir oder Cobicistat identisch sind, wird der Ausdruck „geboostertes/geboostertem Darunavir“ verwendet.

Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht vollständig, weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit Darunavir Amarox angewendet wird, konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen, potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich entsprechend Änderung des geometrischen Mittels einer gleichzeitigen Behandlungsgebieten (%) Verabreichung

HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren Dolutegravir Dolutegravir AUC ↓ 22% Die gleichzeitige Anwendung Dolutegravir C24h ↓ 38% von geboostertem Darunavir Dolutegravir Cmax ↓ 11% und Dolutegravir ist ohne Darunavir ↔* Dosisanpassungen möglich. * Bei Kreuzstudien-Vergleichen mit historischen pharmakokinetischen Daten

Raltegravir Einige klinische Studien deuten darauf Derzeit scheint der Effekt von hin, dass Raltegravir eine mäßige Raltegravir auf die Darunavir- Verringerung der Darunavir- Plasmakonzentrationen klinisch Plasmakonzentrationen hervorrufen nicht relevant zu sein. Die kann. gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Raltegravir ist ohne Dosisanpassungen möglich.

Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NRTIs) Didanosin Didanosin AUC ↓ 9% Die gleichzeitige Anwendung 400 mg einmal täglich Didanosin Cmin ND von geboostertem Darunavir Didanosin Cmax ↓ 16% mit Didanosin ist ohne Darunavir AUC ↔ Dosisanpassungen möglich. Darunavir Cmin ↔ Didanosin ist auf leeren Magen Darunavir Cmax ↔ einzunehmen, demnach sollte es 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme von geboostertem Darunavir mit Essen eingenommen werden.

Tenofovirdisoproxil Tenofovir AUC ↑ 22% Wird Tenofovirdisoproxil mit 245 mg einmal Tenofovir Cmin ↑ 37% geboostertem Darunavir täglich‡ Tenofovir Cmax ↑ 24% kombiniert, so ist ggf. eine # Darunavir AUC ↑ 21% Überwachung der Nierenfunktion # Darunavir Cmin ↑ 24% angezeigt, insbesondere bei # Darunavir Cmax↑ 16% Patienten mit zugrunde liegenden (↑ Tenofovir durch den Effekt des Nierenerkrankungen oder MDR1-Transports in den systemischen Erkrankungen Nierentubuli) sowie bei Einnahme nephrotoxischer Substanzen.

Darunavir zusammen mit Cobicistat vermindert die Kreatinin-Clearance. Siehe Abschnitt 4.4, wenn die Kreatinin-Clearance zur Dosiseinstellung von Tenofovir herangezogen wird. Emtricitabin/Tenofo- Tenofoviralafenamid ↔ Die empfohlene Dosis viralafenamid Tenofovir ↑ Emtricitabin/Tenofoviralafena mid beträgt 200/10 mg einmal täglich bei gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem Darunavir.  Abacavir Nicht untersucht. Aufgrund der Die gleichzeitige Anwendung Emtricitabin unterschiedlichen Eliminationswege der von geboostertem Darunavir mit Lamivudin anderen NRTIs (Zidovudin, diesen NRTIs ist ohne Stavudin Emtricitabin, Stavudin und Lamivudin), Dosisanpassungen möglich. Zidovudin welche primär über die Nieren ausgeschieden werden, sowie von Darunavir zusammen mit Abacavir, dessen Metabolisierung nicht Cobicistat vermindert die durch CYP450 vermittelt wird, sind Kreatinin-Clearance. Siehe keine Wechselwirkungen dieser Abschnitt 4.4, wenn die Kreatinin- Arzneimittel mit geboostertem Clearance zur Dosiseinstellung Darunavir zu erwarten. von Emtricitabin oder Lamivudin herangezogen wird.

Nicht-Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTIs) Efavirenz Efavirenz AUC ↑ 21% Bei einer Kombination von 600 mg einmal täglich Efavirenz Cmin ↑ 17% Efavirenz und Darunavir mit Efavirenz Cmax ↑ 15% niedrig dosiertem Ritonavir ist # Darunavir AUC ↓ 13% ggf. eine klinische Überwachung # Darunavir Cmin ↓ 31% im Hinblick auf eine mit der # Darunavir Cmax ↓ 15% erhöhten Verfügbarkeit von (↑ Efavirenz durch CYP3A- Efavirenz einhergehende ZNS- Inhibition) Toxizität angezeigt. (↓ Darunavir durch CYP3A- Induktion) Efavirenz in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir/Ritonavir kombiniert werden muss, sollte Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung mit Darunavir zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Etravirin Etravirin AUC ↓ 37% Darunavir kann zusammen mit 100 mg zweimal täglich Etravirin Cmin ↓ 49% niedrig dosiertem Ritonavir und Etravirin Cmax ↓ 32% Etravirin 200 mg zweimal Darunavir AUC ↑ 15% täglich ohne Dosis-Anpassung Darunavir Cmin ↔ angewendet werden. Darunavir Cmax ↔ Die gleichzeitige Anwendung mit Darunavir zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Nevirapin Nevirapin AUC ↑ 27% Die gleichzeitige Anwendung 200 mg zweimal täglich Nevirapin Cmin ↑ 47% von Darunavir und niedrig Nevirapin Cmax ↑ 18% dosiertem Ritonavir mit # Darunavir: Die Konzentrationen Nevirapin ist ohne waren konsistent zu historischen Dosisanpassungen möglich. Daten. (↑ Nevirapin durch CYP3A-Inhibition) Die gleichzeitige Anwendung mit Darunavir zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Rilpivirin Rilpivirin AUC ↑ 130% Die gleichzeitige Anwendung von 150 mg einmal täglich Rilpivirin Cmin ↑ 178% geboostertem Darunavir mit Rilpivirin Cmax ↑ 79% Rilpivirin ist ohne Darunavir AUC ↔ Dosisanpassungen möglich. Darunavir Cmin ↓ 11% Darunavir Cmax ↔ HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) – ohne gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir† Atazanavir Atazanavir AUC ↔ Die gleichzeitige Anwendung 300 mg einmal täglich Atazanavir Cmin ↑ 52% von Darunavir und niedrig Atazanavir Cmax ↓ 11% dosiertem Ritonavir mit # Darunavir AUC ↔ Atazanavir ist ohne # Darunavir Cmin ↔ Dosisanpassungen möglich. # Darunavir Cmax ↔ Darunavir zusammen mit Atazanavir: Vergleich von Cobicistat soll nicht in Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg Kombination mit einer anderen einmal täglich mit Atazanavir 300 mg antiretroviralen Substanz einmal täglich in Kombination mit angewendet werden, die eine Darunavir/Ritonavir 400/100 mg pharmakokinetische Verstärkung zweimal täglich. durch die gleichzeitige Darunavir: Vergleich von Anwendung mit einem Darunavir/Ritonavir 400/100 mg CYP3A4-Inhibitor benötigt zweimal täglich mit (siehe Abschnitt 4.5). Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich in Kombination mit Atazanavir 300 mg einmal täglich.

Indinavir Indinavir AUC ↑ 23% Bei kombinierter Anwendung 800 mg zweimal täglich Indinavir Cmin ↑ 125% von Darunavir zusammen mit Indinavir Cmax ↔ niedrig dosiertem Ritonavir # Darunavir AUC ↑ 24% ist bei Unverträglichkeit # Darunavir Cmin ↑ 44% gegebenenfalls eine # Darunavir Cmax ↑ 11% Dosisanpassung von Indinavir von 800 mg zweimal täglich Indinavir: Vergleich von auf 600 mg zweimal täglich Indinavir/Ritonavir 800/100 mg gerechtfertigt. zweimal täglich mit Indinavir/Darunavir/Ritonavir Darunavir zusammen mit 800/400/100 mg zweimal täglich. Cobicistat soll nicht in Darunavir: Vergleich von Kombination mit einer anderen Darunavir/Ritonavir 400/100 mg antiretroviralen Substanz zweimal täglich mit angewendet werden, die eine Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in pharmakokinetische Verstärkung Kombination mit Indinavir 800 mg durch die gleichzeitige zweimal täglich. Anwendung mit einem CYP3A4-Inhibitor benötigt (siehe Abschnitt 4.5).

Saquinavir # Darunavir AUC ↓ 26% Eine kombinierte Anwendung von 1.000 mg zweimal täglich # Darunavir Cmin ↓ 42% Darunavir zusammen mit niedrig # Darunavir Cmax ↓ 17% dosiertem Ritonavir und Saquinavir AUC ↓ 6% Saquinavir wird nicht empfohlen. Saquinavir Cmin ↓ 18% Saquinavir Cmax ↓ 6% Darunavir zusammen mit Cobicistat soll nicht in Saquinavir: Vergleich von Kombination mit einer anderen Saquinavir/Ritonavir 1.000/100 mg antiretroviralen Substanz zweimal täglich mit angewendet werden, die eine Saquinavir/Darunavir/Ritonavir pharmakokinetische Verstärkung 1.000/400/100 mg zweimal täglich. durch die gleichzeitige Darunavir: Vergleich von Anwendung mit einem Darunavir/Ritonavir 400/100 mg CYP3A4-Inhibitor benötigt zweimal täglich mit (siehe Abschnitt 4.5). Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Saquinavir 1.000 mg zweimal täglich. HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) – mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir† Lopinavir/Ritonavir Lopinavir AUC ↑ 9% Aufgrund der Abnahme 400/100 mg zweimal täglich Lopinavir Cmin ↑ 23% der Darunavir-Verfügbarkeit Lopinavir Cmax ↓ 2% wurden entsprechende Dosierungsempfehlungen Darunavir AUC ↓ 38%‡ für die Kombination nicht Darunavir Cmin ↓ 51%‡ entwickelt. Daher ist die Darunavir Cmax ↓ 21%‡ Anwendung von geboostertem Lopinavir/Ritonavir Lopinavir AUC ↔ Kombinationspräparat 533/133,3 mg zweimal täglich Lopinavir Cmin ↑ 13% Lopinavir/Ritonavir Lopinavir C max ↑ 11% kontraindiziert (siehe Abschnitt Darunavir AUC ↓ 41% 4.3). Darunavir Cmin ↓ 55% Darunavir Cmax ↓ 21% ‡ auf Basis nicht dosisangepasster Werte

CCR5-ANTAGONISTEN Maraviroc Maraviroc AUC ↑ Bei gleichzeitiger 150 mg zweimal täglich 305% Maraviroc Cmin Anwendung mit ND Maraviroc Cmax ↑ geboostertem Darunavir 129% sollte die Dosis von Die Darunavir/Ritonavir Maraviroc 150 mg zweimal Konzentrationen waren konsistent zu täglich betragen. historischen Daten.

α1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST Alfuzosin Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung Überlegungen ist zu erwarten, von geboostertem Darunavir mit dass Darunavir die Alfuzosin ist kontraindiziert Plasmakonzentrationen von (siehe Abschnitt 4.3). Alfuzosin erhöht. (CYP3A- Inhibition) ANÄSTHETIKUM Alfentanil Nicht untersucht. Der Metabolismus Bei gleichzeitiger Anwendung von Alfentanil wird durch CYP3A mit geboostertem Darunavir kann vermittelt und kann daher durch eine Verringerung der Alfentanil- geboostertes Darunavir inhibiert Dosis notwendig sein, und es ist werden. eine Überwachung hinsichtlich der Risiken für eine verlängerte oder verzögerte Atemdepression notwendig.

ANTIANGINALE/ANTIARRHYTHMIKA Disopyramid Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Bei gleichzeitiger Flecainid dass geboostertes Darunavir die Anwendung dieser systemisches Lidocain Plasmakonzentrationen dieser Antiarrhythmika mit Mexiletin Propafenon Antiarrhythmika erhöht. geboostertem Darunavir (CYP3A- und/oder CYP2D6- ist Vorsicht geboten und Inhibition) eine Überwachung der therapeutischen Konzentrationen, falls möglich, wird empfohlen. Amiodaron Bepridil Die gleichzeitige Anwendung von Dronedaron Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin Chinidin oder Ranolazin ist Chinidin kontraindiziert (siehe Abschnitt Ranolazin 4.3). Digoxin Digoxin AUC ↑ 61% Auf Grund der engen 0,4 mg Einzeldosis Digoxin Cmin ND therapeutischen Breite von Digoxin Cmax ↑ 29% Digoxin wird empfohlen, bei mit (↑ Digoxin durch eine vermutliche P- geboostertem Darunavir gp-Inhibition) behandelten Patienten zunächst die geringstmögliche Dosis von Digoxin zu verordnen. Die Dosis von Digoxin ist sorgfältig zu titrieren, um die gewünschte klinische Wirkung bei gleichzeitiger Beurteilung des klinischen Allgemeinzustands des Patienten zu erzielen. ANTIBIOTIKA Clarithromycin Clarithromycin AUC ↑ 57% Im Falle einer Kombination von 500 mg zweimal täglich Clarithromycin Cmin ↑ 174% Clarithromycin mit geboostertem Clarithromycin Cmax ↑ 26% Darunavir ist Vorsicht geboten. # Darunavir AUC ↓ 13% # Darunavir C min ↑ 1% Siehe Fachinformation von # Darunavir Cmax ↓ 17% Clarithromycin für 14-OH-Clarithromycin-Konzentrationen Dosierungsempfehlungen bei waren in Kombination mit Patienten mit Darunavir/Ritonavir nicht nachweisbar. Nierenfunktionsstörung. (↑ Clarithromycin durch CYP3A- Inhibition und mögliche P-gp-Inhibition)

ANTIKOAGULANTIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER Apixaban Nicht untersucht. Die gleichzeitige Die gleichzeitige Anwendung Edoxaban Anwendung von geboostertem von geboostertem Darunavir Rivaroxaban Darunavir mit diesen und diesen Antikoagulantien Antikoagulantien kann die wird nicht empfohlen. Konzentrationen der Antikoagulantien erhöhen, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. (CYP3A- und/oder P- gp-Inhibition)

Dabigatran Nicht untersucht. Die gleichzeitige Die gleichzeitige Ticagrelor Anwendung mit geboostertem Anwendung von Darunavir kann zu einer geboostertem Darunavir mit erheblichen Erhöhung der Dabigatran oder Ticagrelor Exposition von Dabigatran oder ist kontraindiziert (siehe Ticagrelor führen. Abschnitt 4.3).

Es wird die Anwendung von anderen Thrombozyten- aggregationshemmern empfohlen, die nicht von einer CYP-Inhibition oder -Induktion betroffen sind (z. B. Prasugrel).

Warfarin Nicht untersucht. Die Konzentration von Im Falle einer Kombination von Warfarin kann bei gleichzeitiger Warfarin mit geboostertem Anwendung mit geboostertem Darunavir Darunavir wird eine Überwachung beeinflusst werden. der INR-Werte (international normalized ratio) empfohlen.

ANTIKONVULSIVA Phenobarbital Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Darunavir mit gleichzeitiger Phenytoin Phenobarbital und Phenytoin die Anwendung von niedrig Plasmakonzentrationen von Darunavir dosiertem Ritonavir sollte nicht und seiner pharmakokinetischen mit diesen Arzneimitteln Verstärker senken. kombiniert werden. (Induktion der CYP450-Enzyme) Die Anwendung dieser Arzneimittel mit Darunavir/Cobicistat ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Carbamazepin Carbamazepin AUC ↑ 45% Für Darunavir/Ritonavir wird 200 mg zweimal Carbamazepin Cmin ↑ 54% keine Dosisanpassung empfohlen. täglich Carbamazepin Cmax ↑ 43% Wenn die Notwendigkeit besteht, Darunavir AUC ↔ Darunavir/Ritonavir und Darunavir Cmin ↓ 15% Carbamazepin zu kombinieren, Darunavir Cmax ↔ sollten die Patienten auf potentielle Carbamazepin- bezogene Nebenwirkungen hin überwacht werden. Die Carbamazepin-Konzentrationen sollten überwacht und die Dosis auf ein adäquates Ansprechen hin titriert werden. Basierend auf den Untersuchungsergebnissen kann es erforderlich sein, die Carbamazepin-Dosis in Anwesenheit von Darunavir/Ritonavir um 25% bis 50% zu reduzieren.

Die Anwendung von Carbamazepin und Darunavir zusammen mit Cobicistat ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Clonazepam Nicht untersucht. Die gleichzeitige Bei gleichzeitiger Anwendung von geboostertem Anwendung von Darunavir mit Clonazepam kann die geboostertem Darunavir und Konzentrationen von Clonazepam Clonazepam wird eine erhöhen. (CYP3A-Inhibition) klinische Überwachung empfohlen. ANTIDEPRESSIVA Paroxetin Paroxetin AUC ↓ 39% Bei gleichzeitiger Anwendung 20 mg einmal täglich Paroxetin Cmin ↓ 37% dieser Antidepressiva mit Paroxetin Cmax ↓ 36% geboostertem Darunavir wird eine # Darunavir AUC ↔ klinische Überwachung # Darunavir C min ↔ empfohlen, und es kann eine # Darunavir Cmax ↔ Dosisanpassung des Sertralin AUC ↓ 49% Antidepressivums notwendig sein. Sertralin Sertralin Cmin ↓ 49% Außerdem sollte bei Patienten, die 50 mg einmal täglich Sertralin Cmax ↓ 44% stabil auf eines dieser # Darunavir AUC ↔ # Darunavir Cmin ↓ 6% Antidepressiva eingestellt sind und die eine Behandlung mit # Darunavir Cmax ↔ geboostertem Darunavir beginnen, das Ansprechen auf das Im Gegensatz zu den Daten mit Antidepressivum überwacht Darunavir/Ritonavir kann werden. Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser Antidepressiva erhöhen (CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition).

Die gleichzeitige Anwendung von Bei gleichzeitiger Anwendung Amitriptylin geboostertem Darunavir mit diesen Desipramin dieser Antidepressiva mit Antidepressiva kann die geboostertem Darunavir wird Imipramin Plasmakonzentrationen der Nortriptylin eine klinische Überwachung Antidepressiva erhöhen. (CYP2D6- empfohlen, und es kann eine Trazodon und/oder CYP3A-Inhibition) Dosisanpassung des Antidepressivums notwendig sein.

ANTIDIABETIKA Metformin Nicht untersucht. Basierend auf Es wird eine sorgfältige theoretischen Überlegungen ist Patientenüberwachung und eine zu erwarten, dass Darunavir Dosisanpassung von Metformin zusammen mit Cobicistat die bei Patienten, die Darunavir Plasmakonzentrationen von zusammen mit Cobicistat Metformin erhöht. anwenden, empfohlen. (MATE1-Inhibition) (nicht zutreffend für Darunavir zusammen mit Ritonavir)

ANTIEMETIKA Domperidon Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert.

ANTIMYKOTIKA Voriconazol Nicht untersucht. Ritonavir kann die Voriconazol sollte nicht Plasmakonzentration von Voriconazol gleichzeitig mit geboostertem vermindern. (Induktion der CYP450- Darunavir angewendet werden, Enzyme) es sei denn, die Abschätzung des Nutzen/Risiko- Verhältnisses Bei gleichzeitiger Anwendung rechtfertigt die Anwendung von mit Darunavir zusammen mit Voriconazol. Cobicistat können die Plasmakonzentrationen von Voriconazol erhöht oder vermindert sein. (Inhibition der CYP450-Enzyme) Fluconazol Nicht untersucht. Geboostertes Darunavir Vorsicht ist geboten und eine Isavuconazol kann die Plasmakonzentrationen dieser klinische Überwachung wird Itraconazol Antimykotika erhöhen und Posaconazol, empfohlen. Posaconazol Isavuconazol, Itraconazol oder Ist eine gleichzeitige Fluconazol können die Konzentrationen Anwendung erforderlich, von Darunavir erhöhen. sollte die Tagesdosis von (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) Itraconazol nicht über 200 mg liegen. Clotrimazol Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger systemischer Anwendung von Clotrimazol und geboostertem Darunavir können sich die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Clotrimazol erhöhen. Darunavir AUC24h ↑ 33% (basierend auf dem populationspharmakokinetischen Modell) GICHTTHERAPEUTIKA Colchicin Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Bei Patienten mit normaler Anwendung von Colchicin und Nieren- oder Leberfunktion wird geboostertem Darunavir kann die eine Reduktion der Exposition von Colchicin ansteigen. Colchicindosis oder eine (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) Unterbrechung der Behandlung mit Colchicin empfohlen, wenn eine Behandlung mit geboostertem Darunavir notwendig ist. Für Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist Colchicin zusammen mit geboostertem Darunavir kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

ANTIMALARIAMITTEL Artemether/Lumefantrin Artemether AUC ↓ 16% Geboostertes Darunavir 80/480 mg, 6 Dosen in Artemether Cmin ↔ und der Stunde 0, 8, 24, 36, Artemether Cmax ↓ 18% Artemether/Lumefantrin 48 und 60 Dihydroartemisinin AUC ↓ 18% können ohne Dihydroartemisinin Cmin ↔ Dosisanpassung Dihydroartemisinin Cmax ↓ gleichzeitig angewendet 18% Lumefantrin AUC ↑ werden; allerdings sollte 175% Lumefantrin Cmin ↑ wegen des Anstiegs der 126% Lumefantrin Cmax ↑ 65% Exposition von Darunavir AUC ↔ Lumefantrin die Darunavir Cmin ↓ 13% Kombination mit Vorsicht Darunavir Cmax ↔ angewendet werden.

TUBERKULOSTATIKA Rifampicin Nicht untersucht. Rifapentin und Die gleichzeitige Anwendung von Rifapentin Rifampicin sind starke CYP3A- Rifapentin und geboostertem Induktoren und vermindern die Darunavir wird nicht empfohlen. Konzentrationen anderer Protease- Inhibitoren erheblich. Dies kann Die gleichzeitige Anwendung von virologisches Versagen und Rifampicin und geboostertem Resistenzentwicklung zur Folge haben Darunavir ist kontraindiziert (CYP450-Enzyminduktion). Beim (siehe Abschnitt 4.3). Versuch, der verminderten Exposition durch eine Erhöhung der Dosierung anderer Protease-Inhibitoren in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zu begegnen, wurden mit Rifampicin sehr häufig unerwünschte Wirkungen an der Leber beobachtet.  Rifabutin Rifabutin AUC** ↑ 55% Eine Reduktion der 150 mg einmal jeden Rifabutin C min ** ↑ ND Rifabutindosis um 75% der Rifabutin C max ** ↔ zweiten Tag normalen Dosis von 300 mg/Tag Darunavir AUC ↑ 53% (d.h. Rifabutin 150 mg einmal Darunavir Cmin ↑ 68% Darunavir Cmax ↑ 39% jeden zweiten Tag) und ein ** Summe der aktiven Fraktionen von Rifabutin verstärktes Monitoring (Ausgangsarzneistoff + 25-O-Desacetyl-Metabolit) hinsichtlich Rifabutin-bedingter Nebenwirkungen ist bei Patienten, Die Interaktionsstudie zeigte eine die eine Kombination mit vergleichbare systemische Rifabutin- Darunavir zusammen mit Verfügbarkeit bei einer Behandlung mit Ritonavir erhalten, angezeigt. 300 mg einmal täglich allein und mit Im Falle von Sicherheitsbedenken 150 mg einmal jeden zweiten Tag in sollte eine weitere Verlängerung Kombination mit Darunavir/Ritonavir des Dosierungsintervalls von (600/100 mg zweimal täglich), bei Rifabutin und/oder eine einem ca. 10-fachen Anstieg der Überwachung der Rifabutin- Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten Spiegel in Betracht gezogen 25-O-Desacetylrifabutin. werden. Weiterhin war die AUC der Summe Offizielle Empfehlungen der aktiven Fraktion von Rifabutin bezüglich einer angemessenen (Ausgangsarzneistoff + 25-O- Behandlung von Tuberkulose Desacetyl-Metabolit) um das 1,6- bei HIV-infizierten Patienten Fache erhöht, während die Cmax sollten berücksichtigt werden. vergleichbar blieb. Basierend auf dem Daten zum Vergleich mit einer 150 mg Sicherheitsprofil von einmal täglichen Dosierung fehlen. Darunavir/Ritonavir rechtfertigt der Anstieg der Darunavir- (Rifabutin ist ein Induktor und Substrat Verfügbarkeit in Gegenwart von von CYP3A.) Bei gleichzeitiger Rifabutin keine Dosisanpassung Anwendung von Darunavir, das von Darunavir/Ritonavir. gemeinsam mit 100 mg Ritonavir Diese Dosisreduktion um 75% ist angewendet wurde, und Rifabutin auch anwendbar, wenn Patienten (150 mg einmal jeden zweiten Tag) andere Dosierungen als wurde ein Anstieg der systemischen 300 mg/Tag Rifabutin erhalten. Exposition von Darunavir beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir zusammen mit Cobicistat und Rifabutin wird nicht empfohlen.

ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL Dasatinib Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Bei gleichzeitiger Anwendung Nilotinib dass geboostertes Darunavir die mit geboostertem Darunavir Vinblastin Plasmakonzentrationen dieser könnten sich die Konzentrationen Vincristin antineoplastischen Arzneimittel erhöht. dieser Arzneimittel erhöhen, was (CYP3A-Inhibition) zu möglicherweise vermehrten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln führt. Die Kombination von geboostertem Darunavir mit einem dieser antineoplastischen Arzneimittel sollte mit Vorsicht erfolgen.

Eine gleichzeitige Anwendung Everolimus von Everolimus und Irinotecan geboostertem Darunavir wird nicht empfohlen. ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA Quetiapin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Die gleichzeitige Anwendung von dass geboostertes Darunavir die geboostertem Darunavir und Plasmakonzentrationen dieses Quetiapin ist kontraindiziert, da sie Antipsychotikums erhöht. die Quetiapin-bedingte Toxizität (CYP3A-Inhibition) erhöhen kann. Erhöhte Quetiapin- Konzentrationen können zum Koma führen (siehe Abschnitt 4.3). Perphenazin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Bei gleichzeitiger Anwendung mit Risperidon dass geboostertes Darunavir die geboostertem Darunavir kann eine Thioridazin Plasmakonzentrationen dieser Dosisreduktion dieser Arzneimittel Antipsychotika erhöht. erforderlich sein. (CYP3A-, CYP2D6- und/oder Lurasidon P-gp- Inhibition) Die gleichzeitige Anwendung von Pimozid Lurasidon, Pimozid oder Sertindol Sertindol und geboostertem Darunavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). BETABLOCKER Carvedilol Nicht untersucht. Es ist zu Bei gleichzeitiger Anwendung Metoprolol erwarten, dass geboostertes von geboostertem Darunavir mit Timolol Darunavir die Betablockern wird eine klinische Plasmakonzentrationen dieser Überwachung empfohlen. Eine Betablocker erhöht. Dosisreduktion des Betablockers (CYP2D6-Inhibition) sollte in Betracht gezogen werden.

CALCIUMKANALBLOCKER Amlodipin Nicht untersucht. Bei Anwendung von Bei gleichzeitiger Anwendung Diltiazem geboostertem Darunavir ist mit einem von diesen Arzneimitteln und Felodipin Anstieg der Plasmakonzentrationen der geboostertem Darunavir wird Nicardipin Calciumkanalblocker zu rechnen. eine klinische Überwachung der Nifedipin (CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition) therapeutischen Wirkungen und Verapamil Nebenwirkungen empfohlen. CORTICOSTEROIDE In erster Linie durch Fluticason: In einer klinischen Studie, in Die gleichzeitige Gabe von CYP3A metabolisierte der Ritonavir 100 mg Kapseln zweimal geboostertem Darunavir und Corticosteroide täglich gleichzeitig mit 50 μg Corticosteroiden, die durch (einschließlich Fluticasonpropionat intranasal viermal CYP3A (z. B. Betamethason, täglich über 7 Tage an gesunden Fluticasonpropionat oder andere Budesonid, Fluticason, Studienteilnehmern angewendet wurde, inhalativ oder nasal verabreichte Mometason, Prednison, stiegen die Fluticasonpropionat- Corticoide) metabolisiert Triamcinolon) Plasmaspiegel signifikant an, während werden, kann das Risiko die endogenen Kortisol-Spiegel um etwa systemischer 86% absanken (90%- Konfidenzintervall Corticosteroidwirkungen wie 82 bis 89%). Stärkere Wirkungen sind Morbus Cushing und adrenaler nach Inhalation von Fluticason zu Suppression erhöhen. erwarten. Die gleichzeitige Verabreichung Systemische corticosteroide Wirkungen mit CYP3A-metabolisierten einschließlich Morbus Cushing und Corticosteroiden wird nicht Suppression der Nebennierenfunktion empfohlen, es sei denn, der sind bei Patienten berichtet worden, die potenzielle Nutzen für den Ritonavir zusammen mit inhalativ oder Patienten überwiegt das Risiko; in intranasal angewendetem Fluticason diesem Fall sollten die Patienten erhalten hatten. Die Wirkungen einer im Hinblick auf systemische hohen systemischen Fluticason- Corticosteroidwirkungen Verfügbarkeit auf die Ritonavir- überwacht werden. Plasmaspiegel sind bisher nicht bekannt. Alternative Corticosteroide, die weniger stark vom CYP3A- Andere Corticosteroide: Metabolismus abhängen, z. B. Wechselwirkungen nicht untersucht. Beclomethason für die Die Plasmakonzentration dieser intranasale oder inhalative Arzneimittel kann erhöht werden, Anwendung, sollten insbesondere wenn sie zusammen mit geboostertem für eine langfristige Anwendung Darunavir verabreicht werden, was zu in Erwägung gezogen werden. einer reduzierten Cortisolkonzentration im Serum führt. Dexamethason Nicht untersucht. Dexamethason Systemisches Dexamethason (systemisch) kann die Plasmakonzentrationen sollte bei gleichzeitiger von Darunavir verringern. Anwendung mit geboostertem (CYP3A-Induktion) Darunavir mit Vorsicht angewendet werden. ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Bosentan Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Die Verträglichkeit von Bosentan Anwendung von Bosentan und sollte bei Patienten überwacht geboostertem Darunavir können die werden, die gleichzeitig Plasmakonzentrationen von Bosentan Darunavir mit niedrig dosiertem erhöht sein. Ritonavir anwenden. Es wird erwartet, dass Bosentan die Plasmakonzentrationen von Darunavir Die gleichzeitige Anwendung von und/oder seiner pharmakokinetischen Bosentan und Darunavir Verstärker vermindert. zusammen mit Cobicistat wird (CYP3A-Induktion) nicht empfohlen.

DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL NS3-4A-Proteaseinhibitoren Elbasvir/Grazoprevir Geboostertes Darunavir kann die Die gleichzeitige Anwendung Exposition von Grazoprevir erhöhen. von geboostertem Darunavir mit (CYP3A- und OATP1B-Inhibition) Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Boceprevir Boceprevir AUC ↓ 32% Die gleichzeitige Anwendung von 800 mg dreimal täglich Boceprevir C min ↓ 35% geboostertem Darunavir und Boceprevir C max ↓ 25% Boceprevir wird nicht empfohlen. Darunavir AUC ↓ 44% Darunavir C min ↓ 59% Darunavir C max ↓ 36%

Glecaprevir/Pibrentasvir Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von Überlegungen ist zu erwarten, dass geboostertem Darunavir mit geboostertes Darunavir die Glecaprevir/Pibrentasvir wird nicht Exposition von Glecaprevir und empfohlen. Pibrentasvir erhöht. (P-gp-, BCRP- und/oder OATP1B1/3-Inhibition)

Simeprevir Simeprevir AUC ↑ 159% Die gleichzeitige Anwendung von Simeprevir C min ↑ 358% geboostertem Darunavir und Simeprevir C max ↑ 79% Simeprevir wird nicht empfohlen. Darunavir AUC ↑ 18% Darunavir C min ↑ 31% Darunavir C max ↔

Die Dosis von Simeprevir betrug in dieser Interaktionsstudie bei Kombination mit Darunavir/Ritonavir 50 mg, im Vergleich zu 150 mg in der Behandlungsgruppe mit Simeprevir allein.

PFLANZLICHE PRODUKTE  Johanniskraut Nicht untersucht. Es wird angenommen, Geboostertes Darunavir darf (Hypericum perforatum) dass Johanniskraut die nicht mit Präparaten kombiniert Plasmakonzentrationen von Darunavir werden, die Johanniskraut oder seinen pharmakokinetischen (Hypericum perforatum) Verstärkern vermindert. (CYP450- enthalten (siehe Abschnitt 4.3). Induktion) Wenn ein Patient bereits Johanniskraut anwendet, ist das Johanniskraut abzusetzen und wenn möglich die Viruslast zu überprüfen. Die Darunavir- (und auch Ritonavir-) Verfügbarkeit kann mit dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Der induzierende Effekt kann noch für mindestens 2 Wochen nach Therapieende von Johanniskraut anhalten.

HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER Lovastatin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Erhöhte Plasmakonzentrationen Simvastatin dass sich die Plasmakonzentrationen von Lovastatin oder Simvastatin von Lovastatin und Simvastatin bei können zu einer Myopathie, gleichzeitiger Anwendung von einschließlich Rhabdomyolyse geboostertem Darunavir deutlich führen. erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung (CYP3A-Inhibition) von geboostertem Darunavir und Lovastatin bzw. Simvastatin ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).  Atorvastatin Atorvastatin AUC ↑ 3-4-fach Soll Atorvastatin gleichzeitig mit 10 mg einmal täglich Atorvastatin Cmin ↑ ≈5,5-10-fach geboostertem Darunavir Atorvastatin Cmax ↑ ≈2-fach angewendet werden, empfiehlt # Darunavir/Ritonavir sich für Atorvastatin eine Anfangsdosis von 10 mg einmal Atorvastatin AUC ↑ 290% täglich. In Abhängigkeit vom Ω Atorvastatin Cmax ↑ 319% klinischen Ansprechen des Ω Atorvastatin Cmin ND Ω Patienten kann die Atorvastatin- Ω mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg Dosis dann allmählich erhöht werden.

Pravastatin Pravastatin AUC ↑ 81%¶ Ist eine gleichzeitige Anwendung 40 mg Einzeldosis Pravastatin Cmin ND von Pravastatin und geboostertem Pravastatin Cmax ↑ 63% Darunavir erforderlich, so wird ¶ eine bis zu 5-fache Erhöhung wurde bei einer empfohlen, mit der kleineren Untergruppe der Studienteilnehmer geringstmöglichen Dosis von beobachte Pravastatin zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. Rosuvastatin Rosuvastatin AUC ↑ 48%║ Ist eine gleichzeitige 10 mg einmal täglich Rosuvastatin Cmax ↑ 144%║ Anwendung von Rosuvastatin " basierend auf publizierten Daten mit und geboostertem Darunavir Darunavir/Ritonavir erforderlich, so wird Rosuvastatin AUC ↑ 93%§ empfohlen, mit der Rosuvastatin Cmax ↑ 277%§ geringstmöglichen Dosis von Rosuvastatin Cmin ND§ Rosuvastatin zu beginnen und § dann bei gleichzeitiger mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren.

ANDERE LIPID-MODIFIZIERENDE ARZNEIMITTEL Lomitapid Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung Überlegungen ist zu erwarten, dass ist kontraindiziert (siehe geboostertes Darunavir bei gleichzeitiger Abschnitt 4.3). Anwendung die Exposition von Lomitapid erhöht. H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Ranitidin # Darunavir AUC ↔ Geboostertes Darunavir kann 150 mg zweimal täglich # Darunavir Cmin ↔ gleichzeitig mit H2-Rezeptor- # Darunavir Cmax ↔ Antagonisten ohne Dosisanpassungen angewendet werden. IMMUNSUPPRESSIVA Ciclosporin Nicht untersucht. Die Verfügbarkeit Bei einer gleichzeitigen Sirolimus dieser Immunsuppressiva erhöht sich Anwendung muss der Tacrolimus bei gleichzeitiger Anwendung von Plasmaspiegel des jeweiligen geboostertem Darunavir. Immunsuppressivums überwacht (CYP3A-Inhibition) werden.

Everolimus Eine gleichzeitige Anwendung von Everolimus und geboostertem Darunavir wird nicht empfohlen.

INHALATIVE BETA-AGONISTEN Salmeterol Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Die gleichzeitige Anwendung von Anwendung von Salmeterol und Salmeterol und geboostertem geboostertem Darunavir kann die Darunavir wird nicht empfohlen. Plasmakonzentration von Salmeterol Die Kombination kann zu einem ansteigen. erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen mit Salmeterol, einschließlich QT- Verlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie führen. NARKOTIKA / BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT Methadon R(-) Methadon AUC ↓ 16% Es ist keine Dosisanpassung von individuelle R(-) Methadon Cmin ↓ 15% Methadon erforderlich, wenn eine Dosisanpassung von R(-) Methadon Cmax ↓ 24% gemeinsame Gabe mit 55 mg bis 150 mg geboostertem Darunavir begonnen einmal täglich Im Gegensatz dazu kann wird. Dennoch kann bei Darunavir/Cobicistat die gemeinsamer Anwendung über Plasmakonzentrationen von Methadon einen längeren Zeitraum eine erhöhen (siehe Fachinformation von Anpassung der Methadondosis Cobicistat). notwendig sein. Da bei einigen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann, wird bei der Erhaltungstherapie eine klinische Überwachung empfohlen. Buprenorphin/Naloxon Buprenorphin AUC ↓ 11% Die klinische Relevanz der 8/2 mg–16/4 mg einmal Buprenorphin Cmin ↔ Erhöhung der täglich Buprenorphin Cmax ↓ 8% pharmakokinetischen Parameter Norbuprenorphin AUC ↑ 46% bei Norbuprenorphin wurde Norbuprenorphin Cmin ↑ 71% bisher nicht nachgewiesen. Eine Norbuprenorphin Cmax ↑ 36% Dosisanpassung für Buprenorphin Naloxon AUC ↔ bei gleichzeitiger Anwendung von Naloxon Cmin ND geboostertem Darunavir dürfte Naloxon Cmax ↔ nicht erforderlich sein, es wird jedoch eine sorgfältige klinische Beobachtung auf Zeichen einer Opiattoxizität empfohlen.

Fentanyl Basierend auf theoretischen Überlegungen Bei gleichzeitiger Anwendung von kann geboostertes Darunavir die geboostertem Darunavir mit diesen Konzentrationen dieser Analgetika Analgetika wird eine klinische erhöhen. Überwachung empfohlen.

Oxycodon Tramadol

ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA Drospirenon Drospirenon AUC ↑ 58%€ Bei gleichzeitiger Anwendung Ethinylestradiol Drospirenon Cmin ND€ von Darunavir mit einem (3 mg/0,02 mg Drospirenon Cmax ↑ 15%€ Drospirenon-haltigen Produkt einmal täglich) Ethinylestradiol AUC ↓ 30%€ wird aufgrund des möglichen Ethinylestradiol Cmin ND€ Ethinylestradiol Cmax ↓ 14%€ Risikos einer Hyperkaliämie eine € mit Darunavir/Cobicistat klinische Überwachung empfohlen.

Ethinylestradiol Ethinylestradiol AUC ↓ Bei gleichzeitiger Anwendung von Norethindron 44%β Ethinylestradiol Cmin ↓ estrogenhaltigen Kontrazeptiva 35 μg/1 mg einmal täglich 62%β Ethinylestradiol Cmax ↓ und geboostertem Darunavir sind 32%β Norethindron AUC ↓ alternative oder zusätzliche 14%β Norethindron Cmin ↓ Methoden der 30%β Norethindron Cmax ↔β Empfängnisverhütung zu β mit Darunavir/Ritonavir empfehlen. Patienten, die Estrogene als Hormonersatztherapie anwenden, sollten klinisch auf Anzeichen eines Estrogenmangels überwacht werden. OPIOIDANTAGONIST  Naloxegol Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Naloxegol mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert. PHOSPHODIESTERASE, TYP-5- (PDE-5-) HEMMER Zur Behandlung In einer Interaktionsstudie # ergaben sich Die Kombination von Avanafil der erektilen vergleichbare Sildenafil-Verfügbarkeiten und geboostertem Darunavir ist Dysfunktion bei einer Einzeldosis von 100 mg kontraindiziert (siehe Abschnitt Avanafil Sildenafil allein und einer Einzeldosis von 4.3). Die gleichzeitige Sildenafil 25 mg Sildenafil mit gleichzeitiger Anwendung anderer PDE-5- Tadalafil Anwendung von Darunavir und niedrig Hemmer zur Behandlung der Vardenafil dosiertem Ritonavir. erektilen Dysfunktion und geboostertem Darunavir sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist eine gleichzeitige Anwendung von Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil und geboostertem Darunavir indiziert, so empfiehlt sich für Sildenafil eine Einzeldosis von höchstens 25 mg in 48 Stunden, für Vardenafil eine Einzeldosis von höchstens 2,5 mg in 72 Std. und für Tadalafil eine Einzeldosis von höchstens 10 mg in 72 Std.

Zur Behandlung Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Eine sichere und wirksame Dosis der pulmonalen Anwendung von Sildenafil oder von Sildenafil zur Behandlung arteriellen Tadalafil zur Behandlung der der pulmonalen arteriellen Hypertonie pulmonalen arteriellen Hypertonie und Hypertonie zusammen mit Sildenafil geboostertem Darunavir kann die geboostertem Darunavir wurde Tadalafil Plasmakonzentration von Sildenafil oder nicht ermittelt. Es gibt ein Tadalafil ansteigen. (CYP3A-Inhibition) erhöhtes Potential für Sildenafil- assoziierte Nebenwirkungen (einschließlich Sehstörungen, Hypotonie, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist eine gemeinsame Anwendung von geboostertem Darunavir und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Eine gemeinsame Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie und geboostertem Darunavir wird nicht empfohlen. PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN Omeprazol # Darunavir AUC ↔ Geboostertes Darunavir kann 20 mg einmal täglich # Darunavir C min ↔ gleichzeitig mit # Darunavir Cmax ↔ Protonenpumpenhemmern ohne Dosisanpassungen angewendet werden.

SEDATIVA/HYPNOTIKA  Buspiron Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung Clorazepat Sedativa/Hypnotika werden von geboostertem Darunavir Diazepam weitgehend über CYP3A mit diesen Sedativa/Hypnotika Estazolam metabolisiert. Die gleichzeitige wird eine klinische Flurazepam Anwendung mit geboostertem Überwachung empfohlen, und Midazolam (parenteral) Darunavir kann zu einem beträchtlichen eine Dosisreduktion der Zoldipem Konzentrationsanstieg dieser Sedativa/Hypnotika sollte in Arzneimittel führen. Betracht gezogen werden.

Wenn geboostertes Darunavir Die gleichzeitige Anwendung von zusammen mit parenteral parenteral verabreichtem Midazolam mit verabreichtem Midazolam geboostertem Darunavir kann zu einem angewendet wird, soll dies in beträchtlichen Konzentrationsanstieg einer intensivmedizinischen oder dieses Benzodiazepins führen. vergleichbaren Einrichtung, die Daten zur gleichzeitigen Anwendung eine lückenlose klinische von parenteralem Midazolam und Überwachung und adäquate anderen Proteaseinhibitoren weisen auf medizinische Betreuung im Falle einen möglichen drei- bis vierfachen von Atemdepression und/oder Anstieg der Midazolam-Plasmaspiegel überlanger Sedierung sicherstellt, hin. erfolgen. Eine Dosisanpassung für Midazolam (oral) Midazolam muss erwogen Triazolam werden, insbesondere wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.

Geboostertes Darunavir zusammen mit Triazolam oder oralem Midazolam ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION Dapoxetim Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Dapoxetin mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert. UROLOGIKA Fesoterodin Nicht untersucht. Mit Vorsicht anwenden. Es ist auf Solifenacin Nebenwirkungen von Fesoterodin oder Solifenacin zu achten; eine Dosisreduktion von Fesoterodin oder Solifenacin kann notwendig sein. # Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung). † Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Darunavir mit 100 mg Ritonavir und anderen HIV-PIs (z. B. (Fos)amprenavir, Nelfinavir und Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen. Entsprechend den derzeitigen Therapierichtlinien wird im Allgemeinen eine Zweifach-Therapie mit Proteaseinhibitoren nicht empfohlen. ‡ Die Studie wurde mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Wenn über die Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion bei Schwangeren und somit die Reduktion des Risikos einer vertikalen HIV-Übertragung auf das Neugeborene entschieden wird, sollten grundsätzlich die tierexperimentellen Daten sowie die klinische Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt werden. Zur Auswirkung von Darunavir auf die Schwangerschaft beim Menschen existieren keine geeigneten, hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Darunavir sollte in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Schwangeren nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitt 5.2), was mit einem erhöhten Risiko des Therapieversagens und einem erhöhten Risiko der HIV-Übertragung auf das Kind verbunden sein kann. Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit Darunavir/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit Darunavir/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übertritt. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Darunavir in die Milch übertritt und bei hohen Dosierungen (1.000 mg/kg/Tag) zu toxischen Reaktionen führt. Sowohl wegen der Möglichkeit einer HIV-Übertragung als auch der Möglichkeit von Nebenwirkungen bei gestillten Kindern sollten Mütter dazu angehalten werden, während einer Behandlung mit Darunavir unter keinen Umständen zu stillen.

Fertilität Humandaten über den Effekt von Darunavir auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die Behandlung mit Darunavir keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder Ritonavir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde jedoch im Rahmen von Behandlungsschemata, die Darunavir zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir enthielten, über Benommenheit berichtet; dies sollte in Bezug auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8)

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Während des klinischen Entwicklungsprogramms (N = 2.613 vorbehandelte Studienteilnehmer, die die Therapie mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich begonnen haben) trat bei 51,3% der Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der Studienteilnehmer war 95,3 Wochen. Die am häufigsten in klinischen Studien und als Spontanberichte berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbrechen. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen, Myokardinfarkt, Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie.

In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich bei ART-naïven Studienteilnehmern ähnlich dem von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, die häufiger bei ART-naïven Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat  in Form von leichter Übelkeit auf. In der 192-Wochen-Analyse bei ART-naïven Studienteilnehmern mit einer mittleren Behandlungsdauer von 162,5 Wochen mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich wurden keine neuen sicherheitsrelevanten Befunde identifiziert.

Während der klinischen Phase-III-Studie GS-US-216-130 mit Darunavir/Cobicistat (N = 313 ART-naïve und ART-vorbehandelte Studienteilnehmer) trat bei 66,5% der Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der Studienteilnehmer betrug 58,4 Wochen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Diarrhö (28%), Übelkeit (23%) und Hautausschlag (16%). Schwerwiegende Nebenwirkungen sind Diabetes mellitus, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit, Immunrekonstitutionssyndrom, Hautausschlag und Erbrechen.

Für Informationen zu Cobicistat siehe Fachinformation von Cobicistat.

Tabellarische Darstellung der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung mit Darunavir/Ritonavir

MedDRA- Nebenwirkung Systemorganklasse Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich Herpes simplex Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Leukopenie

Selten Eosinophilie

Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit Endokrine Erkrankungen Gelegentlich Hypothyreose, TSH-Blutspiegel erhöht

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie

Gelegentlich Gicht, Anorexie, verminderter Appetit, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Hyperglykämie, Insulinresistenz, vermindertes HDL, vermehrter Appetit, Polydipsie, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht Psychiatrische Erkrankungen Häufig Schlaflosigkeit

Gelegentlich Depression, Desorientiertheit, Angstzustände, Schlafstörungen, abnorme Träume, Albträume, verminderte Libido

Selten Verwirrtheitszustände, Stimmungsveränderung, Unruhe Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Schwindel Gelegentlich Lethargie, Parästhesie, Hypästhesie, Dysgeusie, Aufmerksamkeitsstörung, Einschränkung der Gedächtnisleistung, Schläfrigkeit Selten Synkope, Krampfanfall, Ageusie, Störungen des Schlafrhythmus Augenerkrankungen Gelegentlich Konjunktivale Hyperämie, trockenes Auge

Selten Sehstörung Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich Drehschwindel Herzerkrankungen Gelegentlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, im Elektrokardiogramm verlängertes QT- Intervall, Tachykardie Selten Akuter Myokardinfarkt, Sinusbradykardie, Palpitationen Gefäßerkrankungen Gelegentlich Hypertonie, Erröten

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Reizungen im Rachen

Selten Rhinorrhö Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhö

Häufig Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, erhöhte Amylase im Blut, Dyspepsie, aufgeblähter Bauch, Flatulenz

Gelegentlich Pankreatitis, Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, aphtöse Stomatitis, Würgereiz, Mundtrockenheit, abdominelle Beschwerden, Obstipation, erhöhte Lipase, Aufstoßen, Empfindungsstörung im Mund

Selten Stomatitis, Hämatemesis, Cheilitis, trockene Lippen, belegte Zunge Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Alaninaminotransferase erhöht

Gelegentlich Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Steatosis hepatis, Hepatomegalie, Transaminasen erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser und juckender Ausschlag), Pruritus Gelegentlich Angioödem, generalisierter Hautausschlag, allergische Dermatitis, Urtikaria, Ekzem, Erythem, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Alopezie, Akne, trockene Haut, Nagelpigmentierung

Selten DRESS, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Dermatitis, seborrhoische Dermatitis, Hautläsionen, Xerodermie

Nicht bekannt Toxisch epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich Myalgie, Osteonekrose, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Arthralgie, Extremitätenschmerzen, Osteoporose, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut

Selten Muskuloskelettale Steifigkeit, Arthritis, Gelenksteifigkeit Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich Akutes Nierenversagen, Nierenversagen, Nephrolithiasis, erhöhtes Kreatinin im Blut, Proteinurie, Bilirubinurie, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie

Selten Verminderte renale Kreatinin-Clearance

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Asthenie, Ermüdung (Fatigue)

Gelegentlich Pyrexie, Thoraxschmerz, peripheres Ödem, allgemeines Unwohlsein, Hitzegefühl, Reizbarkeit, Schmerz

Selten Schüttelfrost, anomales Gefühl, Xerosis

4.8. Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Darunavir/Cobicistat bei Erwachsenen

MedDRA- Nebenwirkung Systemorganklasse Erkrankungen des Immunsystems Häufig (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit

Gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Anorexie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie

Psychiatrische Erkrankungen Häufig Anomale Träume Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhö, Übelkeit

Häufig Erbrechen, Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Dyspepsie, Flatulenz, Pankreasenzyme erhöht

Gelegentlich Akute Pankreatitis Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Leberenzyme erhöht

Gelegentlich Hepatitis*, zytolytische Hepatitis* Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser, juckender, generalisierter Ausschlag und allergische Dermatitis) Gelegentlich Angioödem, Pruritus, Urtikaria Selten DRESS*, Stevens-Johnson-Syndrom*

Nicht bekannt Toxisch epidermale Nekrolyse*, akute generalisierte exanthematische Pustulose*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig Myalgie

Gelegentlich Osteonekrose* Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich Gynäkomastie* Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Ermüdung (Fatigue)

Gelegentlich Asthenie Untersuchungen Häufig Serumkreatinin erhöht * Diese Nebenwirkungen wurden nicht bei klinischen Studien mit Darunavir/Cobicistat berichtet, aber bei der Behandlung mit Darunavir/Ritonavir beobachtet, so dass sie auch mit Darunavir/Cobicistat erwartet werden können.

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

Hautausschlag In klinischen Studien war der Hautausschlag meist leicht bis mäßig ausgeprägt, trat oft innerhalb der ersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab. Im Fall von schweren Hautreaktionen siehe Warnhinweise in Abschnitt 4.4. In einer einarmigen Studie, die Darunavir 800 mg einmal täglich in Kombination mit 150 mg Cobicistat einmal täglich und anderen antiretroviralen Arzneimitteln untersucht hat, brachen 2,2% der Patienten die Behandlung wegen Hautausschlags ab.

Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Raltegravir für ART- vorbehandelte Patienten trat – ungeachtet der Kausalität – Hautausschlag unter Therapieregimen mit Darunavir/Ritonavir + Raltegravir häufiger auf als unter Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir/Ritonavir. Hautausschlag, der von den Prüfärzten als arzneimittelbedingt eingestuft wurde, trat jedoch mit ähnlicher Häufigkeit auf. Die expositionsadjustierten Raten für das Auftreten von Hautausschlag (jeglicher Kausalität) lagen bei 10,9; 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Patientenjahren (PYR), und von arzneimittelbedingtem Hautausschlag bei 2,4; 1,1 bzw. 2,3 pro 100 PYR. Diese in klinischen Studien beobachteten Hautausschläge waren vom Schweregrad leicht bis mäßig und führten nicht zum Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4).

Metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Muskuloskelettale Störungen Bei der Anwendung von Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.

Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART), wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerwiegender Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entstehen. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Blutungen bei Hämophilie-Patienten Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale Proteasehemmer erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche Die Beurteilung der Sicherheit bei pädiatrischen Patienten basiert auf der 48-Wochen- Analyse von Sicherheitsdaten dreier Phase-II-Studien. Die folgenden Patientenpopulationen wurden evaluiert (siehe Abschnitt 5.1): • 80 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 6 und 17 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten. • 21 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 3 und < 6 Jahren und mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 20 kg (16 Teilnehmer von 15 kg bis < 20 kg), die Darunavir Suspension zum Einnehmen zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten. • 12 ART-naïve HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 12 und 17 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

Allgemein war das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem der Erwachsenenpopulation.

Sonstige spezielle Patientengruppen Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion Unter den 1.968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung erhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohne chronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Zu einer akuten Überdosierung von Darunavir zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir beim Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg Darunavir als orale Lösung allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit Ritonavir wurden an gesunden Freiwilligen angewendet, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten.

Für eine Überdosierung mit Darunavir gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung mit Darunavir besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z. B. Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der hohen Proteinbindung von Darunavir erscheint eine Dialyse in Bezug auf eine signifikante Entfernung des Wirkstoffs wenig hilfreich.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer, ATC-Code: J05AE10.

Wirkmechanismus Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (K D -Wert von 4,5 x 10-12M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol- Polyproteine in virusinfizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.

Antivirale Aktivität in vitro Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC 50 -Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 - 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC 50 -Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM.

Diese EC 50 -Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 μM bis > 100 µM für eine 50-prozentige Zelltoxizität.

Resistenz Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange (> 3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-Substitutionen im Protease- Gen. Die verminderte Empfindlichkeit der im Selektionsexperiment aufgetretenen Viren gegen Darunavir kann nicht durch das Auftreten dieser Proteasemutationen erklärt werden.

Die Daten aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten Patienten (TITAN-Studie und gepoolte Analyse der POWER 1-, 2- und 3- und DUET 1- und 2-Studien) zeigten, dass das  virologische Ansprechen auf in Kombination eingenommenes Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder mehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V) bei Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlung entwickelten.

Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der EC 50 , fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als unterer und oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤ 10 sind empfindlich; Isolate mit FC > 10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC > 40 sind resistent (siehe Klinische Ergebnisse).

Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavir empfindlich.

Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren wird bei ART-naïven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden.

Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und TITAN-Studien.

ARTEMIS ODIN TITAN Woche 192 Woche 48 Woche 48 Darunavir/ Darunavir/ Darunavir/ Darunavir/ Ritonavir Ritonavir Ritonavir Ritonavir 800/100 m 800/100 m 600/100 m 600/100 m g einmal g einmal g zweimal g zweimal täglich täglich täglich täglich N=343 N=294 N=296 N=298

Absolute Anzahl der 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) virologischen (%) Rebound 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%) Nie supprimiert 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%)

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt- Genotypen, die am Endpunkt Mutationenb entwickeln

Primäre (majore) 0/43 1/60 0/42 6/28 Mutationen PI-RAMs 4/43 7/60 4/42 10/28 Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Phänotypen, die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen PIs am Endpunkt im Vergleich zu Studienbeginn zeigen, n/N PI Darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 Amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22 Atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 Indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 Lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 Saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 Tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25 a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml, außer für TITAN (HIV-1 RNA < 400 Kopien/ml) b IAS-USA-Liste  Niedrige Resistenzrate der HIV-1-Viren wurde bei ART-naïven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit Darunavir/Cobicistat einmal täglich in Kombination mit anderen ART behandelt wurden, und bei ART-vorbehandelten Patienten ohne Darunavir-RAMs, die Darunavir/Cobicistat in Kombination mit anderen ART erhielten. Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und Resistenzen gegenüber HIV-PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der Studie GS-US-216- 130.

GS-US-216-130 Woche 48 ART-naïv ART-vorbehandelt Darunavir/Cobicistat Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal 800/150 mg einmal täglich täglich N = 18 N = 295

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagena und Genotypen, die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N

Primäre (majore) PI- 0/8 1/7 Mutationen PI-RAMs 2/8 1/7 Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagena und Phänotypen, die Resistenzen gegenüber PIs am Endpunktc zeigen, n/N HIV-PI Darunavir 0/8 0/7 Amprenavir 0/8 0/7 Atazanavir 0/8 0/7 Indinavir 0/8 0/7 Lopinavir 0/8 0/7 Saquinavir 0/8 0/7 Tipranavir 0/8 0/7 a Virologisches Versagen war wie definiert: nie supprimiert: bestätigte Verminderung der HIV-110 RNA < 1 log gegenüber Baseline und ≥ 50 Kopien/ml in Woche 8; Rebound: HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml gefolgt von einer bestätigten HIV-1-RNA bis ≥ 400 Kopien/ml oder einer bestätigten Steigerung um > 1 log10 der HIV-1-RNA gegenüber dem Nadir; Abbruch der Therapie mit einer HIV-1-RNA ≥ 400 Kopien/ml beim „last visit“ b IAS-USA-Liste c In GS-US-216-130 war der Baseline-Phänotyp nicht verfügbar.

Kreuzresistenz Die Darunavir FC lag unterhalb 10 bei 90% von 3.309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir; dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlich bleiben.

Bei den Fällen von virologischem Versagen in der ARTEMIS-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen PIs beobachtet. Bei den Fällen von virologischem Versagen in der GS-US-216-130-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen HIV-PIs beobachtet.

Klinische Ergebnisse Der Effekt der pharmakokinetischen Verstärkung von Cobicistat auf Darunavir wurde in einer Phase-I-Studie an gesunden Studienteilnehmern untersucht, die 800 mg Darunavir entweder mit 150 mg Cobicistat oder 100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten. Die pharmakokinetischen Parameter im Steady-State von Darunavir waren für Cobicistat- geboostertes und Ritonavir-geboostertes Darunavir vergleichbar. Für Informationen zu Cobicistat siehe Fachinformation von Cobicistat.  Erwachsene Patienten

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 150 mg Cobicistat einmal täglich bei ART-naïven und ART-vorbehandelten Patienten GS-US-216-130 ist eine einarmige, offene Phase-III-Studie, die die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit Cobicistat bei 313 HIV- 1-infizierten erwachsenen Patienten (295 ART-naïv und 18 ART-vorbehandelt) untersucht. Diese Patienten erhielten Darunavir 800 mg einmal täglich in Kombination mit Cobicistat 150 mg einmal täglich mit einem vom Prüfarzt festgelegten Basisregime bestehend aus 2 aktiven NRTIs.

HIV-1-infizierte Patienten, die geeignet für die Studie waren, hatten einen Genotyp, der keine Darunavir-RAMs und eine Plasma-HIV-1-RNA ≥ 1.000 Kopien/ml zeigte. Die nachfolgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analysen der GS-US- 216-130-Studie:

GS-US-216-130 ART-naïv ART-vorbehandelt Alle Patienten Darunavir/Cobicista Darunavir/Cobicistat Darunavir/Cobicista Behandlungserfolg in t 800/150 mg einmal 800/150 mg einmal t 800/150 mg einmal Woche 48 täglich täglich täglich + + + OBR OBR OBR N=29 N=18 N=31 5 3 HIV-1 RNA < 50 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%) Kopien/mla Mittlere Veränderung der -3,01 -2,39 -2,97 HIV-RNA gegenüber Baseline (log10 Kopien/ml) CD4+-Zellzahl: +174 +102 +170 Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b „Last Observation Carried Forward“-Bewertung

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-naïven Patienten Der Nachweis der Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich basiert auf den Analysen der 192-Wochen-Daten der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie ARTEMIS bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1- infizierten Patienten, in der Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag (als zweimal tägliches Regime oder als einmal tägliches Regime gegeben) verglichen wurde. In beiden Armen wurde zusätzlich eine feste Kombination aus Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich und Emtricitabin 200 mg einmal täglich angewendet.

Die nachfolgende Tabelle zeigt die Daten zur Wirksamkeit der 48-Wochen-und 96-Wochen- Analyse der ARTEMIS-Studie:

ARTEMIS Woche 48a Woche 96b Behandlungserfolg Darunavir/ Lopinavir/ Behand- Darunavir/ Lopinavir Behand- Ritonavi Ritonavir lungs- Ritonavir / lungsunter- r 800/200 m unter- 800/100 m Ritonavir schied 800/100 g pro Tag schied g einmal 800/200 (95% mg N=346 (95% täglich mg pro Konfidenz- einmal Konfi- N=343 Tag intervall der täglich denz- N=346 Differenz) N=343 intervall der Differenz ) HIV-1-RNA < 50 Kopien/mlc Alle Patienten 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 70,8% 8,2% (287) (271) (-0,5; 11,2)d (271) (245) (1,7; 14,7) d Mit Baseline 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3% HIV-RNA (194/226 (191/226) (-5,2; 7,9) d (182/226) (170/226) (-2,3; 13,0) d < 100.000 Mit Baseline 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6% HIV-RNA (93/117) (80/120) (1,6; 24,1) d (89/117) (75/120) (1,9; 25,3) d ≥ 100.000 Mit Baseline 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9% CD4+-Zellzahl (112/141 (104/148) (-0,8; 19,2)d (111/141) (96/148) (3,5; 24,2) d < 200 Mit Baseline 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0% CD4+-Zellzahl (175/202 (167/198) (-4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (-4,3; 12,2) d < 200 ) CD4+-Zellzahl: 137 141 171 188 Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)e

a Daten basierend auf Analysen in Woche 48 b Daten basierend auf Analysen in Woche 96 c Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus d Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort e Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt.

In der 48-Wochen-Analyse wurde die Nicht-Unterlegenheit der Darunavir/Ritonavir- Behandlung bezüglich des virologischen Ansprechens, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, „Intent-To-Treat“ (ITT) und „On Protocol“ (OP), nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse der Daten aus der 96-Wochen-Behandlung der ARTEMIS-Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in der ARTEMIS-Studie über 192 Wochen der Behandlung aufrechterhalten.

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-vorbehandelten Patienten ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (z. B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1RNA > 1.000 Kopien/ml nachgewiesen wurden. Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide Arme wendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥ 2 NRTIs an.  ODIN Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Behandlungs- 800/100 mg einmal 600/100 mg zweimal unterschied (95% täglich + OBR täglich + OBR Konfidenzintervall N=294 N = 296 der Differenz) HIV-1-RNA 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b < 50 Kopien/mla Baseline HIV-1- RNA (Kopien/ml) < 100.000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9) ≥ 100.000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7) Baseline CD4+- Zellzahl (x 106/l) ≥ 100 2,6% (-5,1; 10,3) < 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8) HIV-1-Stamm Typ B 6,1% (-3,4; 15,6) Typ AE 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6) Typ C -6,1% (-2,6; 13,7) Anderec 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3)

CD4+-Zellzahl: 108 112 -5d (-25; 16) Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)e a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort c Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF und CRF06_CPX d Differenz der Mittelwerte e „Last Observation Carried Forward“-Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%).

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-vorbehandelten Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥ 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder einer CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.

Kinder und Jugendliche

ART-naïve pädiatrische Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht DIONE ist eine offene Phase-II-Studie, in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 12 ART-naïven HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten von 12 bis unter 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht evaluiert wurde. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich in Kombination mit anderen  antiretroviralen Wirkstoffen. Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert.

DIONE Darunavir/Ritonavir Behandlungserfolg in Woche 48 N=12

HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla 83,3% (10) CD4+ prozentuale Veränderung gegenüber Baselineb 14 CD4+-Zellzahl: mittlere Veränderung gegenüber 221 Baselineb

≥ 1,0 log10 Abnahme der Plasma-Viruslast gegenüber 100 % Baseline

a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt.

Für zusätzliche Ergebnisse aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten siehe die Fachinformation von Darunavir 600 mg Tabletten.

Schwangerschaft und postpartale Phase In einer klinischen Studie mit 36 Schwangeren (18 in jedem Arm) wurde während des zweiten und dritten Trimenons sowie in der postpartalen Phase die Einnahme von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) in Kombination mit einem Basisregime untersucht. Das virologische Ansprechen wurde während der Studiendauer in beiden Armen erfasst. Bei den Kindern der 31 Studienteilnehmerinnen, die bis zur Geburt die antiretrovirale Therapie fortführten, traten keine Mutter-Kind-Transmissionen auf. Es wurden keine neuen klinisch relevanten Sicherheitsaspekte im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir bei HIV-1-infizierten Erwachsenen gefunden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme von Cobicistat oder Ritonavir wurden an gesunden erwachsenen Freiwilligen sowie an HIV- infizierten Patienten untersucht. Die Darunavir-Exposition war bei den HIV-infizierten Patienten höher als bei den gesunden Studienteilnehmern. Die höhere Darunavir- Exposition bei HIV-infizierten Patienten im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern erklärt sich möglicherweise durch die höheren Konzentrationen von α1-saurem Glykoprotein (AAG) bei HIV-Infizierten, welche zu einer stärkeren Anbindung von Darunavir an Plasma-AAG und somit zu höheren Plasmakonzentrationen führen.

Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Cobicistat und Ritonavir hemmen CYP3A, was zu einem beträchtlichen Anstieg der Darunavir- Plasmakonzentration führt.

Für Informationen zu pharmakokinetischen Eigenschaften von Cobicistat siehe Fachinformation von Cobicistat.

Resorption Darunavir wurde bei oraler Anwendung rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von Darunavir wird in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir im Allgemeinen innerhalb von 2,5 - 4,0 Stunden erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir betrug ca. 37% und stieg durch die Gabe von 100 mg Ritonavir zweimal täglich auf 82% an. Die allgemeine pharmakokinetische Verstärkungswirkung von Ritonavir zeigte sich in einer ca. 14-fachen Zunahme der systemischen Darunavir- Exposition bei oraler Gabe einer 600-mg-Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die relative Bioverfügbarkeit von Darunavir in Gegenwart von Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir niedriger als bei Einnahme mit Nahrung. Deshalb sollten Darunavir Tabletten zusammen mit Cobicistat oder Ritonavir und mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die Darunavir-Verfügbarkeit.

Verteilung Darunavir wird zu ca. 95% an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das α1-saure Glykoprotein im Plasma.

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe 88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir 2x täglich stieg der Wert auf 131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an.

Biotransformation In-vitro-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deuten auf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße über das CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isoenzym CYP3A4. Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasma vorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf die aktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die um mindestens das Zehnfache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV.

Elimination Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5% und im Urin ca. 13,9% der angewendeten 14C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca. 41,2% bzw. 7,7% der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden. Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 74 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die angewendeten gewichtsbasierten Dosen von Darunavir/Ritonavir zu einer systemischen Verfügbarkeit von Darunavir führte, die vergleichbar der bei Erwachsenen war, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 14 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mit mindestens 15 kg bis < 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 12 ART-naïven pädiatrischen Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht zeigte, dass Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte. Daher kann dieselbe einmal tägliche Dosierung bei therapieerfahrenen Jugendlichen von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine Darunavir-Resistenz- assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106Zellen/l besitzen, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 10 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mindestens 14 kg bis zu < 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Zusätzlich wurde durch pharmakokinetische Modellierung und Simulation der systemischen Verfügbarkeit von Darunavir bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis < 18 Jahren die in den Studien beobachtete systemische Verfügbarkeit von Darunavir bestätigt. Dies erlaubte die Ermittlung eines gewichtsbasierten einmal täglichen Dosierungsschemas von Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten mit mindestens 15 kg Körpergewicht, die ART-naïv sind, oder für behandlungserfahrene pädiatrische Patienten, die keine DRV- RAMs* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Ältere Patienten Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keine wesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis 75 Jahre), der bei HIV-Patienten untersucht wurde (n=12, Alter ≥ 65) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagen jedoch nur begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor.

Geschlecht Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen eine geringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8%) als bei Männern. Dieser Unterschied ist nicht klinisch relevant.

Nierenfunktionsstörung Aus einer Stoffbilanz-Studie mit 14C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7% der angewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden.

Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine Untersuchungen vor; die populationsspezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30 - 60 ml/min, n=20) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Leberfunktionsstörung Darunavir wird primär über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studie mit Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg) 2x täglich zeigte, dass die totalen Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit  leichter (Child-Pugh-Klasse A, n=8) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, n=8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denen gesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr 55% (Child- Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Darunavir mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Schwangerschaft und postpartale Phase Die Darunavir- und Ritonavir-Gesamtexposition war nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes im Allgemeinen niedriger während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase. Allerdings waren für das ungebundene (d.h. aktive) Darunavir die pharmakokinetischen Parameter während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase weniger reduziert, da die ungebundene Fraktion des Darunavirs während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase erhöht ist.

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase

Pharmakokinetik 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale des Gesamt- Schwangerschaft Schwangerschaft Phase (6-12 Darunavirs (n=12)a (n=12) Wochen) C max , ng/ml 4.668 ± 1.097 5.328 ± 1.631 6.659 ± 2.364 AUC 12h , ng.h/ml 39.370 ± 9597 45.880 ± 17.360 56.890 ± 26.340 C min , ng/ml 1.922 ± 825 2.661 ± 1.269 2.851 ± 2.216 a n=11 für AUC 12h  Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase

Pharmakokinetik 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale des Gesamt- Schwangerschaft Schwangerschaft Phase (6-12 Darunavirs (n=17) (n=15) Wochen) C max , ng/ml 4.964 ± 1.505 5.132 ± 1.198 7.310 ± 1.704 AUC 24h , ng.h/ml 62.289 ± 16.234 61.112 ± 13.790 92.116 ± 29.241 C min , ng/ml 1.248 ± 542 1.075 ± 594 1.473 ± 1.141

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, waren die mittleren intraindividuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für C max , AUC12h und C min um 28%, 26% bzw. 26% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für C max , AUC12h und C min um 18% und 16% niedriger bzw. 2% höher im Vergleich zur postpartalen Phase.

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, waren die mittleren intraindividuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für C max , AUC24h und C min um 33%, 31% bzw. 30% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt- Darunavirs für C max , AUC24h und C min um 29%, 32% bzw. 50% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition. Bei Frauen, die Darunavir/Cobicistat im zweiten Trimenon der Schwangerschaft erhielten, waren die mittleren intraindividuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für C max , AUC24h und C min um 49%, 56% bzw. 92% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für C max , AUC24h und C min um 37%, 50% bzw. 89% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Die ungebundene Fraktion war ebenfalls wesentlich verringert, mit einer etwa 90%igen Verringerung der C min -Werte. Der Hauptgrund für diese geringe Exposition ist eine deutliche Verringerung der Cobicistat-Exposition als Folge der schwangerschaftsbedingten Enzyminduktion (siehe unten).

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik 2. Trimenon der 3. Trimenon Postpartale des Gesamt- Schwanger- der Phase (6-12 Darunavirs schaft (n=7) Schwanger- Wochen) C max (ng/ml) 4.340 ± 1.616 4.910 ± 970 7.918 ± 2.199 AUC24h, ng.h/ml 47.293 ± 19.058 47.991 ± 9.879 99.613 ± 34.862 C min , ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1.538 ± 1.344 Die Exposition gegenüber Cobicistat war während der Schwangerschaft geringer, was potenziell zu einem suboptimalen Boosting von Darunavir führte. Während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte von Cobicistat C max , AUC24h und C min um 50%, 63% bzw. 83% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte von Cobicistat C max , AUC24h und C min um 27%, 49% bzw. 83% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierexperimentelle Studien wurden mit Darunavir an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der Kombination Darunavir/Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt. Die Dosierungen in diesen Studien führten zu ähnlichen Expositionen wie die in der humantherapeutischen Anwendung.

Studien nach wiederholter Gabe von Darunavir mit Mäusen, Ratten und Hunden zeigten nur eine moderate Toxizität. Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der Erythrozyten-Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit beobachtet.

Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) und an der Schilddrüse (Follikelhypertrophie) wurden beobachtet. Bei Ratten führte die Kombination von Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zu alleiniger Anwendung von Darunavir zu einem geringfügigen Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüse und zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen Ratten). Beim Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosierung entsprachen, keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert und keine schwerwiegenden Toxizitäten beobachtet.

Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen bei maternaler Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhalten und Fertilität bei Darunavir- Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs (AUC -0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu denselben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalb des humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavir zu einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der Entwöhnung, und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit Ritonavir verursachte Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an Tag 15 der Laktation zeigten, und zu einer verminderten Überlebensrate der Jungtiere während der Laktation. Dieses sind wahrscheinlich sekundäre Effekte ausgelöst über die Aufnahme der aktiven Substanz über die Milch und/oder durch maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich keine funktionellen Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Darunavir bis zum 23. bis 26. Lebenstag erhielten, wurde eine erhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Die Exposition in Plasma, Leber und Gehirn war, nach vergleichbaren Dosen in mg/kg zwischen dem 5. und 11. Lebenstag, erheblich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 Lebenstagen war die Exposition vergleichbar mit der in adulten Ratten. Die erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich, zumindest teilweise, auf der Unausgereiftheit der arzneimittelmetabolisierenden Enzyme bei juvenilen Ratten. Es wurde keine behandlungsbedingte Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir 1.000 mg/kg (Einzeldosis) am 26. Lebenstag oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23. bis 50. Lebenstag erhielten, und das Expositions- und Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten.

Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn- Schranke und der Leberenzyme beim Menschen ist Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren anzuwenden.

Das kanzerogene Potential von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäuse und Ratten über eine Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450 und 1.000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Es wurden bei Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenz hepatozellulärer Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen Ratten wurden follikuläre Zelladenome der Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsentumoren bei Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von Darunavir an Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte Elimination von Schilddrüsenhormonen, was Ratten, nicht jedoch den Menschen für Schilddrüsenneoplasien prädisponiert. Bei den höchsten der untersuchten Dosierungen lag die systemische Exposition (basierend auf der AUC) von Darunavir zwischen dem 0,4- und 0,7-Fachen (Maus) und dem 0,7- und 1-Fachen (Ratte) verglichen mit denen, die bei den empfohlenen therapeutischen Dosen bei Menschen beobachtet wurden.

Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen Exposition lagen, wurden Veränderungen der Nieren bei Mäusen (Nephrose) und Ratten (chronisch progressive Nephropathie) beobachtet.

Darunavir war bei einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Prüfungen, einschließlich der bakteriellen Rückmutation (Ames), der chromosomalen Aberration bei humanen Lymphozyten und bei dem In-vivo- Mikronukleus- Test an Mäusen weder mutagen noch genotoxisch.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Hochdisperses Siliciumdioxid (E551) Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet (E460) Crospovidon (E1202) Magnesiumstearat (E470b)

Tablettenüberzug Poly(vinylalkohol) (zum Teil hydrolysiert) Macrogol Titandioxid (E171) Talkum (E553b) Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung: OPA-Aluminium-PVC/Aluminium-Einzeldosis-Blisterpackungen; Packungen zu 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1 oder 180 Filmtabletten.

HDPE-Flasche: Weiße, undurchsichtige Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit weißem, undurchsichtigem kindersicherem Polypropylenverschluss. Enthält einen zylindrischen Behälter mit Silicagel (Trockenmittel). Packungen zu 60 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Vorschriften zu entsorgen. 7. INHABER DER ZULASSUNG

Amarox Pharma GmbH Hans-Stießberger-Str. 2a 85540 Haar

8. ZULASSUNGSNUMMER

2203211.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

17.12.2020

10. STAND DER INFORMATION