Darunavir AL 800 mg Filmtabletten – Fachinformation

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Darunavir AL 400 mg Filmtabletten Darunavir AL 800 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Darunavir AL 400 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 400 mg Darunavir.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jede Filmtablette enthält 0,258 mg Gelborange S.

Darunavir AL 800 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 800 mg Darunavir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Darunavir AL 400 mg Filmtabletten Hell orangefarbene, ovale, ca. 17,1 mm x 8,6 mm große Filmtablette, mit der Prägung „400“ auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite.

Darunavir AL 800 mg Filmtabletten Dunkelrote, ovale, ca. 20,2 mm x 10,1 mm große Filmtablette, mit der Prägung „800“ auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete Darunavir AL zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1).

Darunavir AL zusammen mit Cobicistat eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) bei Erwachsenen

1 und bei Jugendlichen (ab 12 Jahren, die mindestens 40 kg wiegen) (siehe Abschnitt 4.2).

Darunavir AL 400 mg und 800 mg Filmtabletten können zur Erreichung der geeigneten Dosis zur Therapie der HIV-1-Infektion bei Erwachsenen und bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht angewendet werden, die: • antiretroviral nicht vorbehandelt (ART-naiv) sind (siehe Abschnitt 4.2), • ART-vorbehandelt sind und keine Darunavir-Resistenz-assoziierte Mutationen (DRV-RAMs) und <100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥100 x 106 Zellen/l besitzen. Die Entscheidung für einen Therapiebeginn mit Darunavir AL bei solchen ART-vorbehandelten Patienten und zum Einsatz von Darunavir AL sollte auf Basis der Daten einer Genotypisierung getroffen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.4 und 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist. Nach Beginn der Therapie mit Darunavir AL sollten die Patienten angewiesen werden, nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt die Dosierung oder die Darreichungsform zu ändern oder die Therapie abzubrechen.

Das Interaktionsprofil von Darunavir hängt davon ab, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker verwendet wird. Daher können für Darunavir unterschiedliche Kontraindikationen und Empfehlungen zur Begleitmedikation vorliegen, je nachdem, ob der Wirkstoff mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Dosierung Darunavir AL ist stets oral zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anzuwenden. Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir AL ist daher entsprechend entweder die Fachinformation von Cobicistat oder die von Ritonavir zu beachten. Cobicistat ist nicht für das zweimal tägliche Therapieregime oder die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren indiziert, die weniger als 40 kg wiegen.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) erwachsene Patienten Die empfohlene Dosierung ist 800 mg einmal täglich mit Cobicistat 150 mg einmal täglich oder Ritonavir 100 mg einmal täglich mit dem Essen. Darunavir AL 400 mg und 800 mg kann angewendet werden, um die Dosis von einmal täglich 800 mg zu erreichen.

ART-vorbehandelte erwachsene Patienten Die empfohlene Dosierung ist wie folgt:

2 • Für ART-vorbehandelte Patienten ohne Virusmutationen, die mit Darunavir- Resistenz assoziiert sind (DRV-RAMs)* mit <100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥100 x 106 Zellen/l (siehe Abschnitt 4.1) kann eine Dosierung von 800 mg einmal täglich mit Cobicistat 150 mg einmal täglich oder Ritonavir 100 mg einmal täglich zusammen mit dem Essen angewendet werden. Darunavir AL 400 mg und 800 mg kann angewendet werden, um die Dosis von einmal täglich 800 mg zu erreichen. • Für jeden anderen ART-vorbehandelten Patienten oder wenn eine HIV-1- Genotypisierung nicht möglich ist, beträgt die empfohlene Dosierung 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit Essen (siehe Fachinformation von Darunavir AL 600 mg Tabletten). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht) Die empfohlene Dosierung ist 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich mit dem Essen oder 800 mg einmal täglich zusammen mit Cobicistat 150 mg einmal täglich mit dem Essen (bei Jugendlichen ab 12 Jahren). Darunavir AL 400 mg und 800 mg Filmtabletten können angewendet werden, um die Dosis von einmal täglich 800 mg zu erreichen. Die Dosis von Cobicistat, die mit Darunavir bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden soll, ist nicht untersucht worden.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht) Die Dosis von Cobicistat, die mit Darunavir bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden soll, ist nicht untersucht worden.

Die empfohlene Dosierung ist wie folgt: • Für ART-vorbehandelte Patienten ohne DRV-RAMs* und mit <100.000 HIV- 1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥100 x 106 Zellen/l (siehe Abschnitt 4.1) kann eine Dosierung von 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich zusammen mit dem Essen oder von 800 mg einmal täglich mit Cobicistat 150 mg einmal täglich zusammen mit dem Essen (bei Jugendlichen ab 12 Jahren) angewendet werden. Darunavir AL 400 mg und 800 mg Tabletten können angewendet werden, um die Dosis von einmal täglich 800 mg zu erreichen. Die Dosis von Cobicistat, die mit Darunavir AL bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden soll, ist nicht untersucht worden. • Für jeden anderen ART-vorbehandelten Patienten oder wenn eine HIV-1- Genotypisierung nicht möglich ist, wird die empfohlene Dosierung in der Fachinformation von Darunavir AL 600 mg Tabletten beschrieben. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Hinweis bei ausgelassenen Dosen

3 Falls eine einmal täglich eingenommene Dosis Darunavir und/oder Cobicistat oder Ritonavir vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir und Cobicistat oder Ritonavir zusammen mit dem Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen.

Diese Empfehlung basiert auf der Halbwertszeit von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von Cobicistat oder Ritonavir und dem empfohlenen Dosierungsintervall von ca. 24 Stunden.

Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels erbricht, sollte er so schnell wie möglich eine weitere Dosis von Darunavir mit Cobicistat oder Ritonavir zusammen mit dem Essen einnehmen. Erbricht ein Patient mehr als 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels, braucht er bis zum nächsten regulär geplanten Zeitpunkt keine weitere Dosis von Darunavir mit Cobicistat oder Ritonavir einzunehmen.

Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte Darunavir AL in dieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörungen Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder (Child-Pugh Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht zu empfehlen, jedoch sollte Darunavir AL bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Schwere Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir führen und dessen Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf Darunavir AL bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Nierenfunktionsstörungen Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Cobicistat nicht untersucht, daher kann für die Anwendung von Darunavir/Cobicistat bei diesen Patienten keine Empfehlung gegeben werden.

4 Cobicistat hemmt die tubuläre Sekretion von Kreatinin und kann zu einer mäßigen Erhöhung des Serum-Kreatinins sowie einer mäßigen Verminderung der Kreatinin-Clearance führen. Daher kann die Verwendung der Kreatinin- Clearance zur Beurteilung der renalen Eliminationsrate falsche Ergebnisse liefern. Eine Behandlung mit Cobicistat als pharmakokinetischen Verstärker von Darunavir darf folglich bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min nicht eingeleitet werden, sofern für eine gleichzeitig angewendete Substanz eine Dosisanpassung aufgrund der Kreatinin-Clearance erforderlich ist: z.B. Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxil (als Fumarat, Phosphat oder Succinat) oder Adefovirdipivoxil.

Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Kinder und Jugendliche Darunavir soll bei Kindern nicht angewendet werden, • die unter 3 Jahre sind aufgrund von Sicherheitsbedenken (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3) oder • die weniger als 15 kg wiegen, da die Dosis für diese Population nicht an einer ausreichenden Anzahl Patienten untersucht werden konnte (siehe Abschnitt 5.1).

Darunavir AL mit Cobicistat darf bei Kindern im Alter von 3 bis 11 Jahren mit einem Körpergewicht <40 kg nicht angewendet werden, da die bei diesen Kindern anzuwendende Dosis von Cobicistat nicht untersucht wurde (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Für diese Patientenpopulation sind Darunavir AL 400 mg und 800 mg Tabletten nicht geeignet. Es sind andere Formulierungen verfügbar, siehe Fachinformation von Darunavir AL 600 mg Tabletten.

Schwangerschaft und postpartale Phase Während der Schwangerschaft und postpartalen Phase ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nicht notwendig. Darunavir/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.2).

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit Darunavir/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit Darunavir/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Darunavir/Ritonavir kann als Alternative erwogen werden.

Art der Anwendung

5 Die Patienten sollten angewiesen werden, Darunavir AL mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Die gleichzeitige Anwendung mit folgenden Arzneimitteln aufgrund der erwarteten Verminderung der Plasmakonzentrationen von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat sowie eines möglichen Verlusts der Wirksamkeit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Zutreffend für Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird: • Das Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5). • Starke CYP3A-Induktoren wie zum Beispiel Rifampicin und pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung die Plasmakonzentrationen von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat vermindert, was zum Verlust der Wirksamkeit und möglicher Resistenzentwicklung führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Zutreffend für Darunavir, das mit Cobicistat geboostert, aber nicht mit Ritonavir geboostert wird: • Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A-Induktion, als Darunavir, das mit Ritonavir geboostert wird. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren ist kontraindiziert, da diese die Exposition gegenüber Cobicistat und Darunavir reduzieren könnten, was zum Verlust der Wirksamkeit führen würde. Starke CYP3A- Induktoren schließen z.B. Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin ein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird, hemmt die Elimination von Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist, was zu einer erhöhten Exposition gegenüber dem gleichzeitig angewendeten Wirkstoff führt. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen, bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, kontraindiziert (zutreffend für Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird). Zu diesen Wirkstoffen zählen z.B.: • Alfuzosin, • Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin, • Astemizol, Terfenadin,

6 • Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.5), • Ergotaminderivate (z.B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin), • Elbasvir/Grazoprevir, • Cisaprid, • Dapoxetin, • Domperidon, • Naloxegol, • Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5), • Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem Midazolam siehe Abschnitt 4.5), • Sildenafil - wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewandt, Avanafil, • Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5), • Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden.

Darunavir 400 mg oder 800 mg ist stets oral zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2). Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir ist daher entweder die Fachinformation von Cobicistat oder die von Ritonavir zu beachten.

Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Abschnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf die Darunavir-Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Cobicistat oder Ritonavir zu verändern.

Darunavir bindet überwiegend an α1-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung ist konzentrationsabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass Arzneimittel, die auch stark an α1- saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindung verdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5).

ART-vorbehandelte Patienten – einmal tägliche Dosierung Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich nicht angewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit einer oder mehreren Darunavir- Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs), ≥100.000 HIV-1-RNA- Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von <100 x 106 Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2). In dieser Population wurden Kombinationen mit einem anderen

7 optimierten Basisregime (OBR) als ≥2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche Darunavir wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt. Vorsicht ist bei Schwangeren mit Begleitmedikation, die die Darunavirexposition weiter vermindern könnte, geboten (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich im zweiten und dritten Trimenon hat nachweislich zu niedriger Darunavir-Exposition geführt, mit einer Verringerung der Cmin-Spiegel von etwa 90% (siehe Abschnitt 5.2). Die Cobicistat-Spiegel sinken und sorgen möglicherweise nicht mehr für ausreichendes Boosting. Die wesentliche Verringerung der Darunavir- Exposition kann zu virologischem Versagen und zu einem erhöhten Risiko der Übertragung der HIV-Infektion von der Mutter auf das Kind führen. Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit Darunavir/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit Darunavir/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.6). Darunavir in Verbindung mit einer niedrigen Dosis Ritonavir kann als Alternative erwogen werden.

Ältere Patienten Da zur Anwendung von Darunavir bei Patienten ab 65 Jahren nur begrenzte Informationen verfügbar sind, sollte Darunavir bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und anderen Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Schwere Hautreaktionen Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (n = 3.063) wurden schwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können, bei 0,4% der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurden selten (<0,1%) beschrieben; Toxische epidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach Markteinführung berichtet.

Darunavir soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren

8 Hautausschlägen oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.

Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Darunavir/Ritonavir plus Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. Darunavir sollte bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.

Hepatotoxizität Es wurde über Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z.B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter Darunavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (n = 3.063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungen einschließlich schwerer und potenziell tödlicher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel.

Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung mit Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir.

Wenn es bei Patienten, die Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir einnehmen, Hinweise auf neue oder sich verschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Patienten mit Begleiterkrankungen Leberfunktionsstörung Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist Darunavir bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.

9 Aufgrund eines Anstiegs der Plasmakonzentration von ungebundenem Darunavir, sollte Darunavir bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind für Darunavir/Ritonavir keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Darunavir und Ritonavir ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Cobicistat nicht untersucht, daher kann für die Anwendung von Darunavir/Cobicistat bei diesen Patienten keine Empfehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Dies muss berücksichtigt werden, wenn Darunavir mit Cobicistat bei Patienten angewendet wird, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance herangezogen wird, um die Dosis von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln anzupassen (siehe Abschnitt 4.2 und Fachinformation von Cobicistat).

Es liegen derzeit nur unzureichende Daten darüber vor, ob die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Cobicistat im Vergleich zu Therapieregimen, die Tenofovirdisoproxil ohne Cobicistat enthalten, mit einem erhöhten Risiko für renale Nebenwirkungen einhergeht.

Bluter Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken (Hämarthrose), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit PIs fortgesetzt oder wieder aufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet; der Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.

Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die

10 anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Osteonekrose Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Kortikosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden, medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten, die zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) an einer schwerwiegenden Immunschwäche leiden, kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und ernsthafte Erkrankungen oder eine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer CART beobachtet. Relevante Beispiele sind Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen sowie Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jirovecii (früher bekannt als Pneumocystis carinii). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun- Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenen durchgeführt. Die Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheitsparameter indiziert sein. Zur vollständigen Information über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5.

Pharmakokinetischer Verstärker und Begleitmedikation Darunavir besitzt unterschiedliche Interaktionsprofile, abhängig davon, ob der Wirkstoff mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird: • Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A-Induktion: daher ist eine gleichzeitige Anwendung von

11  Darunavir/Cobicistat und starken CYP3A-Induktoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3); eine gleichzeitige Anwendung mit schwachen bis mäßigen CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Eine gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir und Darunavir/Cobicistat mit starken CYP3A4-Induktoren wie zum Beispiel Lopinavir/Ritonavir, Rifampicin und pflanzlichen Produkten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5). • Im Gegensatz zu Ritonavir besitzt Cobicistat keine induzierenden Effekte auf Enzyme oder Transportproteine (siehe Abschnitt 4.5). Wenn der pharmakokinetische Verstärker von Ritonavir zu Cobicistat gewechselt wird, ist während der ersten zwei Wochen der Behandlung mit Darunavir/Cobicistat Vorsicht geboten, besonders wenn während der Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischen Verstärker Dosierungen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln titriert oder eingestellt wurden. In diesen Fällen kann eine Dosisreduktion des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels notwendig sein.

Efavirenz in Kombination mit geboostertem Darunavir einmal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir kombiniert werden muss, sollte eine Dosierung von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden. Siehe Fachinformation von Darunavir AL 600 mg Tabletten (siehe Abschnitt 4.5).

Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P- Glykoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Darunavir AL 400 mg Filmtabletten enthält Gelborange S Gelborange S kann allergische Reaktionen hervorrufen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Das Interaktionsprofil von Darunavir kann unterschiedlich sein, abhängig davon, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird. Die Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und anderen Arzneimitteln können daher verschieden sein, abhängig davon, ob Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4); weiterhin ist zu Beginn der Behandlung Vorsicht geboten, wenn der pharmakokinetische Verstärker von Ritonavir zu Cobicistat gewechselt wird (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die die Darunavir-Exposition beeinflussen (Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker) Darunavir und Ritonavir werden durch CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, ist zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Ritonavir erhöhen könnten; dies führt zu verminderten

12 Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe und folglich auch von Darunavir, was zum Verlust der Wirksamkeit und möglicherweise zur Resistenzentwicklung führt (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). CYP3A-Induktoren, die kontraindiziert sind, schließen Rifampicin, Johanniskraut und Lopinavir ein.

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, kann die Clearance von Darunavir und Ritonavir vermindern, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führen kann. Eine gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4- Inhibitoren wird nicht empfohlen und Vorsicht ist geboten; diese Wechselwirkungen sind in der nachfolgenden Wechselwirkungstabelle beschrieben (z.B. Indinavir, Azol-Antimykotika wie Clotrimazol).

Arzneimittel, die die Darunavir-Exposition beeinflussen (Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker) Darunavir und Cobicistat werden durch CYP3A metabolisiert und daher kann die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Induktoren zu einer subtherapeutischen Plasmaexposition von Darunavir führen. Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A-Induktion als Ritonavir-geboostertes Darunavir: die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit Arzneimitteln, die starke CYP3A-Induktoren sind (z.B. Johanniskraut, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit schwachen oder mäßigen CYP3A-Induktoren (z.B. Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Fluticason und Bosentan) wird nicht empfohlen (siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Es gelten die gleichen Empfehlungen für die Anwendung von starken CYP3A4- Inhibitoren, unabhängig davon, ob Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe vorherigen Abschnitt).

Arzneimittel, die durch Ritonavir-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A und/oder CYP2D6 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können.

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen (enge therapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3).

13 Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit anderen Arzneimitteln, deren aktive Metabolite durch CYP3A gebildet werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metabolite führen, wodurch deren therapeutische Wirkung verloren gehen kann (siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Die gesamte pharmakokinetische Wirkungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca. 14-fache Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Deshalb darf Darunavir nur in Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine klinische „Cocktail-Studie“, in der eine Kombination von Arzneimitteln, die über die Cytochrome CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden, eingesetzt wurde, zeigte in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9- und CYP2C19-Aktivität und eine Hemmung der CYP2D6- Aktivität, die dem niedrig dosierten Ritonavir zugeschrieben werden kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2D6 (z.B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol) metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit und Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C9 (z.B. Warfarin) und CYP2C19 (z.B. Methadon) metabolisiert werden, kann bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit vermindert oder verkürzt werden kann.

Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur in vitro untersucht, dennoch kann die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z.B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid), bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, was deren therapeutische Wirksamkeit vermindern oder verkürzen kann.

Ritonavir hemmt die Transporter P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige Anwendung mit Substraten dieser Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen führen (z.B. Dabigatranetexilat, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Arzneimittel, die durch Cobicistat-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten In Bezug auf die Substrate von CYP3A4, CYP2D6, P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3 stimmen die Empfehlungen für Darunavir geboostert mit

14 Ritonavir mit den Empfehlungen für Darunavir geboostert mit Cobicistat überein (siehe Kontraindikationen und oben gegebene Empfehlungen). Cobicistat 150 mg mit Darunavir 800 mg einmal täglich erhöht die pharmakokinetischen Parameter von Darunavir in einer vergleichbaren Weise wie Ritonavir (siehe Abschnitt 5.2).

Im Gegensatz zu Ritonavir, induziert Cobicistat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder UGT1A1 nicht. Für weitere Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Wechselwirkungstabelle Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Mehrere der Interaktionsstudien (die mit # in der nachfolgenden Tabelle markiert sind) wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung). Die Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheit kann angezeigt sein.

Das Interaktionsprofil von Darunavir ist abhängig davon, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird. Die Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung von Darunavir mit anderen Arzneimitteln können daher verschieden sein, abhängig davon, ob die Substanz mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird. Keine der in der Tabelle aufgeführten Studien wurde mit Cobicistat-geboostertem Darunavir durchgeführt. Soweit nicht anders angegeben, gelten die gleichen Empfehlungen. Für weitere Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Wechselwirkungen zwischen Darunavir/Ritonavir und antiretroviralen und nicht- antiretroviralen Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet. Die Richtung des Pfeils für jeden pharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90% Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts, wobei (↔) innerhalb, (↓) unter oder (↑) über dem 80-125%-Wert bedeutet (nicht untersucht als ND).

In der nachfolgenden Tabelle ist der pharmakokinetische Verstärker angegeben, wenn die Empfehlungen unterschiedlich sind. Wenn die Empfehlungen für Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir oder Cobicistat identisch sind, wird der Ausdruck „geboostertes/geboostertem Darunavir“ verwendet.

Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht vollständig, weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit Darunavir angewendet wird, konsultiert werden sollte, um

15 Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen, potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer Arzneimittel Änderung des gleichzeitigen Verabreichung entsprechend dem geometrischen Mittels Behandlungsgebiet (%) HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren Dolutegravir Dolutegravir AUC ↓ 22% Die gleichzeitige Anwendung von Dolutegravir C24h ↓ 38% geboostertem Darunavir und Dolutegravir Cmax ↓ 11% Dolutegravir ist ohne Darunavir ↔* Dosisanpassungen möglich. * Bei Kreuzstudien- Vergleichen mit historischen pharmakokinetischen Daten Raltegravir Einige klinische Studien Derzeit scheint der Effekt von deuten darauf hin, dass Raltegravir auf die Darunavir- Raltegravir eine mäßige Plasmakonzentrationen klinisch Verringerung der Darunavir- nicht relevant zu sein. Die Plasmakonzentrationen gleichzeitige Anwendung von hervorrufen kann. geboostertem Darunavir mit Raltegravir ist ohne Dosisanpassungen möglich. Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NRTIs) Didanosin Didanosin AUC ↓ 9% Die gleichzeitige Anwendung von 400 mg einmal täglich Didanosin Cmin ND geboostertem Darunavir mit Didanosin Cmax ↓ 16% Didanosin ist ohne Darunavir AUC ↔ Dosisanpassung möglich. Darunavir Cmin ↔ Darunavir Cmax ↔ Didanosin ist auf leeren Magen einzunehmen, demnach sollte es 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme von geboostertem Darunavir mit Essen eingenommen werden. Tenofovirdisoproxil Tenofovir AUC ↑ 22% Wird Tenofovirdisoproxil mit 245 mg einmal Tenofovir Cmin ↑ 37% geboostertem Darunavir täglich‡ Tenofovir Cmax ↑ 24% kombiniert, so ist ggf. eine #Darunavir AUC ↑ 21% Überwachung der Nierenfunktion min ↑ 24% #Darunavir C angezeigt, insbesondere bei max ↑ 16% #Darunavir C Patienten mit zugrunde liegenden (↑ Tenofovir durch den Effekt Nierenerkrankungen oder des MDR1-Transports in den systemischen Erkrankungen sowie Nierentubuli) bei Einnahme nephrotoxischer Substanzen.

Darunavir zusammen mit Cobicistat vermindert die Kreatinin-Clearance. Siehe Abschnitt 4.4, wenn die Kreatinin- Clearance zur Dosiseinstellung von Tenofovirdisoproxil herangezogen wird.

16 Emtricitabin/Tenofovir- Tenofoviralafenamid ↔ Die empfohlene Dosis alafenamid Tenofovir ↑ Emtricitabin/Tenofoviralafenamid beträgt 200/10 mg einmal täglich bei gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem Darunavir. Abacavir Nicht untersucht. Aufgrund der Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin unterschiedlichen geboostertem Darunavir mit Lamivudin Eliminationswege der anderen diesen NRTIs ist ohne Stavudin NRTIs (Zidovudin, Dosisanpassungen möglich. Zidovudin Emtricitabin, Stavudin und Lamivudin), welche primär Darunavir zusammen mit über die Nieren Cobicistat vermindert die ausgeschieden werden, sowie Kreatinin-Clearance. Siehe von Abacavir, dessen Abschnitt 4.4, wenn die Kreatinin- Metabolisierung nicht durch Clearance zur Dosiseinstellung CYP450 vermittelt wird, sind von Emtricitabin oder Lamivudin keine Wechselwirkungen herangezogen wird. dieser Arzneimittel mit geboostertem Darunavir zu erwarten. Nicht-Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTIs) Efavirenz Efavirenz AUC ↑ 21% Bei einer Kombination von 600 mg einmal täglich Efavirenz Cmin ↑ 17% Efavirenz und Darunavir mit Efavirenz Cmax ↑ 15% niedrig dosiertem Ritonavir ist ggf. #Darunavir AUC ↓ 13% eine klinische Überwachung im min ↓ 31% #Darunavir C Hinblick auf eine mit der erhöhten max ↓ 15% #Darunavir C Verfügbarkeit von Efavirenz (↑ Efavirenz durch CYP3A- einhergehende ZNS-Toxizität Inhibition) angezeigt. (↓ Darunavir durch CYP3A- Induktion) Efavirenz in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir-Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir/Ritonavir kombiniert werden muss, sollte Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung mit Darunavir zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Etravirin Etravirin AUC ↓ 37% Darunavir kann zusammen mit 100 mg zweimal Etravirin Cmin ↓ 49% niedrig dosiertem Ritonavir und täglich Etravirin Cmax ↓ 32% Etravirin 200 mg zweimal täglich Darunavir AUC ↑ 15% ohne Dosis-Anpassung Darunavir Cmin ↔ angewendet werden. Darunavir Cmax ↔ Die gleichzeitige Anwendung mit Darunavir zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

17 Nevirapin Nevirapin AUC ↑ 27% Die gleichzeitige Anwendung von 200 mg zweimal Nevirapin Cmin ↑ 47% Darunavir und niedrig dosiertem täglich Nevirapin Cmax ↑ 18% Ritonavir mit Nevirapin ist ohne #Darunavir: Die Dosisanpassungen möglich. Konzentrationen waren konsistent mit historischen Die gleichzeitige Anwendung mit Daten. Darunavir zusammen mit (↑ Nevirapin durch CYP3A- Cobicistat wird nicht empfohlen Inhibition) (siehe Abschnitt 4.4). Rilpivirin Rilpivirin AUC ↑ 130% Die gleichzeitige Anwendung von 150 mg einmal täglich Rilpivirin Cmin ↑ 178% geboostertem Darunavir mit Rilpivirin Cmax ↑ 79% Rilpivirin ist ohne Darunavir AUC ↔ Dosisanpassungen möglich. Darunavir Cmin ↓ 11% Darunavir Cmax ↔ HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - ohne gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir† Atazanavir Atazanavir AUC ↔ Die gleichzeitige Anwendung von 300 mg einmal täglich Atazanavir Cmin ↑ 52% Darunavir und niedrig dosiertem Atazanavir Cmax ↓ 11% Ritonavir mit Atazanavir ist ohne #Darunavir AUC ↔ Dosisanpassungen möglich. min ↔ #Darunavir C

max ↔ #Darunavir C Darunavir zusammen mit Cobicistat soll nicht in Atazanavir: Vergleich von Kombination mit einer anderen Atazanavir/Ritonavir 300/100 antiretroviralen Substanz mg einmal täglich mit angewendet werden, die eine Atazanavir 300 mg einmal pharmakokinetische Verstärkung täglich in Kombination mit durch die gleichzeitige Darunavir/Ritonavir 400/100 Anwendung mit einem CYP3A4- mg zweimal täglich. Inhibitor benötigt (siehe Abschnitt Darunavir: Vergleich von 4.5). Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich in Kombination mit Atazanavir 300 mg einmal täglich. Indinavir Indinavir AUC ↑ 23% Bei kombinierter Anwendung von 800 mg zweimal Indinavir Cmin ↑ 125% Darunavir zusammen mit niedrig täglich Indinavir Cmax ↔ dosiertem Ritonavir ist bei #Darunavir AUC ↑ 24% Unverträglichkeit gegebenenfalls min ↑ 44% #Darunavir C eine Dosisanpassung von max ↑ 11% #Darunavir C Indinavir von 800 mg zweimal täglich auf 600 mg zweimal täglich Indinavir: Vergleich von gerechtfertigt. Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich mit Darunavir zusammen mit Indinavir/Darunavir/Ritonavir Cobicistat soll nicht in 800/400/100 mg zweimal Kombination mit einer anderen täglich. antiretroviralen Substanz Darunavir: Vergleich von angewendet werden, die eine Darunavir/Ritonavir 400/100 pharmakokinetische Verstärkung mg zweimal täglich mit durch die gleichzeitige Darunavir/Ritonavir 400/100 Anwendung mit einem CYP3A4- mg in Kombination mit

18  Indinavir 800 mg zweimal Inhibitor benötigt (siehe Abschnitt täglich. 4.5). Saquinavir #Darunavir AUC ↓ 26% Eine kombinierte Anwendung von min ↓ 42% 1.000 mg zweimal #Darunavir C Darunavir zusammen mit niedrig max ↓ 17% täglich #Darunavir C dosiertem Ritonavir und Saquinavir AUC ↓ 6% Saquinavir wird nicht empfohlen. Saquinavir Cmin ↓ 18% Saquinavir Cmax ↓ 6% Darunavir zusammen mit Cobicistat soll nicht in Saquinavir: Vergleich von Kombination mit einer anderen Saquinavir/Ritonavir 1.000/100 antiretroviralen Substanz mg zweimal täglich mit angewendet werden, die eine Saquinavir/Darunavir/Ritonavir pharmakokinetische Verstärkung 1.000/400/100 mg zweimal durch die gleichzeitige täglich. Anwendung mit einem CYP3A4- Darunavir: Vergleich von Inhibitor benötigt (siehe Abschnitt Darunavir/Ritonavir 400/100 4.5). mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Saquinavir 1.000 mg zweimal täglich. HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir† Lopinavir/Ritonavir Lopinavir AUC ↑ 9% Aufgrund der Abnahme der 400/100 mg zweimal Lopinavir Cmin ↑ 23% Darunavir-Verfügbarkeit (AUC) um täglich Lopinavir Cmax ↓ 2% 40% wurden entsprechende Darunavir AUC ↓ 38%‡ Dosierungsempfehlungen für die Darunavir Cmin ↓ 51%‡ Kombination nicht entwickelt. Darunavir Cmax ↓ 21%‡ Daher ist die gemeinsame Anwendung von geboostertem Lopinavir/Ritonavir Lopinavir AUC ↔ Darunavir und dem 533/133,3 mg zweimal Lopinavir Cmin ↑ 13% Kombinationspräparat täglich Lopinavir Cmax ↑ 11% Lopinavir/Ritonavir kontraindiziert Darunavir AUC ↓ 41% (siehe Abschnitt 4.3). Darunavir Cmin ↓ 55% Darunavir Cmax ↓ 21% ‡ auf Basis nicht Dosis-

angepasster Werte CCR5-ANTAGONISTEN Maraviroc Maraviroc AUC ↑ 305% Bei gleichzeitiger Anwendung mit 150 mg zweimal Maraviroc Cmin ND geboostertem Darunavir sollte die täglich Maraviroc Cmax ↑ 129% Dosis von Maraviroc 150 mg Die Darunavir/Ritonavir- zweimal täglich betragen. Konzentrationen waren konsistent mit historischen Daten α1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST Alfuzosin Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von Überlegungen ist zu erwarten, geboostertem Darunavir mit dass Darunavir die Alfuzosin ist kontraindiziert (siehe Plasmakonzentrationen von Abschnitt 4.3). Alfuzosin erhöht. (CYP3A-Inhibition) ANÄSTHETIKUM

19 Alfentanil Nicht untersucht. Der Bei gleichzeitiger Anwendung mit Metabolismus von Alfentanil geboostertem Darunavir kann eine wird durch CYP3A vermittelt Verringerung der Alfentanil-Dosis und kann daher durch notwendig sein, und es ist eine geboostertes Darunavir Überwachung hinsichtlich der inhibiert werden. Risiken für eine verlängerte oder verzögerte Atemdepression notwendig. ANTIANGINOSA/ANTIARRHYTHMIKA Disopyramid Nicht untersucht. Es ist zu Bei gleichzeitiger Anwendung Flecainid erwarten, dass geboostertes dieser Antiarrhythmika mit systemisches Lidocain Darunavir die geboostertem Darunavir ist Mexiletin Plasmakonzentrationen dieser Vorsicht geboten und eine Propafenon Antiarrhythmika erhöht Überwachung der therapeutischen (CYP3A- und/oder CYP2D6- Konzentrationen, falls möglich, Inhibition). wird empfohlen.

Amiodaron Die gleichzeitige Anwendung von Bepridil Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Dronedaron Ivabradin, Chinidin oder Ranolazin Ivabradin mit geboostertem Darunavir ist Chinidin kontraindiziert (siehe Abschnitt Ranolazin 4.3). Digoxin Digoxin AUC ↑ 61% Auf Grund der engen 0,4 mg Einzeldosis Digoxin Cmin ND therapeutischen Breite von Digoxin Cmax ↑ 29% Digoxin empfiehlt sich, bei mit (↑ Digoxin durch eine geboostertem Darunavir vermutliche P-gp-Inhibition) behandelten Patienten zunächst die geringstmögliche Dosis von Digoxin zu verordnen. Die Dosis von Digoxin ist bei gleichzeitiger Überprüfung des klinischen Allgemeinzustands des Patienten sorgfältig zu titrieren, um die gewünschte klinische Wirkung zu erzielen. ANTIBIOTIKA Clarithromycin Clarithromycin AUC ↑ 57% Im Falle einer Kombination von 500 mg zweimal Clarithromycin Cmin ↑ 174% Clarithromycin mit geboostertem täglich Clarithromycin Cmax ↑ 26% Darunavir ist Vorsicht geboten. #Darunavir AUC ↓ 13%

min ↑ 1% #Darunavir C Siehe Fachinformation von max ↓ 17% #Darunavir C Clarithromycin für 14-OH-Clarithromycin- Dosierungsempfehlungen bei Konzentrationen waren in Patienten mit Kombination mit Nierenfunktionsstörung. Darunavir/Ritonavir nicht nachweisbar. (↑ Clarithromycin durch CYP3A-Inhibition und mögliche P-gp-Inhibition) ANTIKOAGULANTIEN/ THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER Apixaban Nicht untersucht. Die Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit geboostertem Darunavir mit direkten oralen Antikoagulanzien diesen Antikoagulantien kann (DOAK), die durch CYP3A4

20  die Konzentrationen der metabolisiert und durch P-gp Antikoagulantien erhöhen. transportiert werden, wird nicht (CYP3A- und/oder P-gp- empfohlen, da dies zu einem Inhibition) erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat (150 mg): Darunavir/Ritonavir: Edoxaban Darunavir/Ritonavir 800/100 Wenn ein DOAK, das durch P-gp mg Einzeldosis: transportiert aber nicht durch Dabigatran AUC ↑ 72% CYP3A4 metabolisiert wird Dabigatran Cmax ↑ 64% (einschließlich Dabigatranetexilat und Edoxaban), gleichzeitig mit Darunavir/Ritonavir 800/100 Darunavir/Ritonavir angewendet mg einmal täglich: wird, soll eine klinische Dabigatran AUC ↑ 18% Überwachung und/oder eine Dabigatran Cmax ↑ 22% Dosisreduktion des DOAK in Betracht gezogen werden.

Darunavir/Cobicistat: Darunavir/Cobicistat 800/150 Wenn ein DOAK, das durch P-gp mg Einzeldosis: transportiert aber nicht durch Dabigatran AUC ↑ 164% CYP3A4 metabolisiert wird Dabigatran Cmax ↑ 164% (einschließlich Dabigatranetexilat und Edoxaban), gleichzeitig mit Darunavir/Cobicistat 800/150 Darunavir/Cobicistat angewendet mg einmal täglich: wird, ist eine klinische Dabigatran AUC ↑ 88% Überwachung und eine Dabigatran Cmax ↑ 99% Dosisreduktion erforderlich.

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit Basierend auf theoretischen Ticagrelor ist kontraindiziert (siehe Überlegungen kann die Abschnitt 4.3). gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor geboostertem Darunavir mit Ticagrelor die Konzentrationen von Ticagrelor erhöhen (CYP3A- und/oder P-gp- Inhibition). Die gleichzeitige Anwendung von Nicht untersucht. Die Clopidogrel mit geboostertem gleichzeitige Anwendung von Darunavir wird nicht empfohlen. Clopidogrel mit geboostertem Es wird die Anwendung von Darunavir kann die anderen Plasmakonzentration der Thrombozytenaggregationshemm Clopidogrel aktiven Metabolite von ern empfohlen, die nicht von einer Clopidogrel vermindern, was CYP-Inhibition oder –Induktion zu einer Abnahme der betroffen sind (z.B. Prasugrel). gerinnungshemmenden Wirkung von Clopidogrel führen kann. Warfarin Nicht untersucht. Die Im Falle einer Kombination von Konzentration von Warfarin Warfarin mit geboostertem kann bei gleichzeitiger Darunavir wird eine Überwachung Anwendung von geboostertem der INR-Werte (international Darunavir beeinflusst werden. normalized ratio) empfohlen.

21 ANTIKONVULSIVA Phenobarbital Nicht untersucht. Es ist zu Darunavir mit gleichzeitiger Phenytoin erwarten, dass Phenobarbital Anwendung von niedrig dosiertem und Phenytoin die Ritonavir sollte nicht mit diesen Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln kombiniert werden. Darunavir und seiner pharmakokinetischen Verstärker senken (Induktion der CYP450-Enzyme). Die Anwendung dieser Arzneimittel mit Darunavir/Cobicistat ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Carbamazepin Carbamazepin AUC ↑ 45% Für Darunavir/Ritonavir wird keine 200 mg zweimal Carbamazepin Cmin ↑ 54% Dosisanpassung empfohlen. täglich Carbamazepin Cmax ↑ 43% Wenn die Notwendigkeit besteht, Darunavir AUC ↔ Darunavir/Ritonavir und Darunavir Cmin ↓ 15% Carbamazepin zu kombinieren, Darunavir Cmax ↔ sollten die Patienten auf potenzielle Carbamazepin- bezogene Nebenwirkungen hin überwacht werden. Die Carbamazepin-Konzentrationen sollten überwacht und die Dosis auf ein adäquates Ansprechen hin titriert werden. Basierend auf den Untersuchungsergebnissen kann es erforderlich sein, die Carbamazepin-Dosis in Anwesenheit von Darunavir/Ritonavir um 25% bis 50% zu reduzieren.

Die Anwendung von Carbamazepin und Darunavir zusammen mit Cobicistat ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Clonazepam Nicht untersucht. Die Bei gleichzeitiger Anwendung von gleichzeitige Anwendung von Clonazepam mit geboostertem geboostertem Darunavir mit Darunavir wird eine klinische Clonazepam kann die Überwachung empfohlen. Konzentrationen von Clonazepam erhöhen. (CYP3AInhibition) ANTIDEPRESSIVA Paroxetin Paroxetin AUC ↓ 39% Die empfohlene Vorgehensweise 20 mg einmal täglich Paroxetin Cmin ↓ 37% bei gleichzeitiger Anwendung Paroxetin Cmax ↓ 36% dieser Antidepressiva mit #Darunavir AUC ↔ geboostertem Darunavir ist eine min ↔ #Darunavir C Dosistitration des max ↔ #Darunavir C Antidepressivums, basierend auf der klinischen Auswertung des Sertralin Sertralin AUC ↓ 49% Ansprechens auf das 50 mg einmal täglich Sertralin Cmin ↓ 49% Antidepressivum. Außerdem sollte Sertralin Cmax ↓ 44% bei Patienten, die stabil auf eines

22  #Darunavir AUC ↔ dieser Antidepressiva eingestellt min ↓ 6% #Darunavir C sind und die eine Behandlung mit max ↔ #Darunavir C geboostertem Darunavir beginnen, das Ansprechen auf das Im Gegensatz zu den Daten Antidepressivum überwacht mit Darunavir/Ritonavir kann werden. Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen dieser Antidepressiva erhöhen (CYP2D6- und/oder CYP3A- Inhibition).

Amitriptylin Die gleichzeitige Anwendung Bei gleichzeitiger Anwendung Desipramin von geboostertem Darunavir dieser Antidepressiva mit Imipramin mit diesen Antidepressiva geboostertem Darunavir wird eine Nortriptylin kann die Konzentrationen der klinische Überwachung Trazodon Antidepressiva erhöhen empfohlen, und es kann eine (CYP2D6- und/oder CYP3A- Dosisanpassung des Inhibition). Antidepressivums notwendig sein. ANTIDIABETIKA Metformin Nicht untersucht. Basierend Es wird eine sorgfältige auf theoretischen Patientenüberwachung und eine Überlegungen ist zu erwarten, Dosisanpassung von Metformin dass Darunavir zusammen mit bei Patienten, die Darunavir Cobicistat die zusammen mit Cobicistat Plasmakonzentrationen von anwenden, empfohlen (nicht Metformin erhöht (MATE1- zutreffend für Darunavir Inhibition). zusammen mit Ritonavir). ANTIEMETIKA Domperidon Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert. ANTIMYKOTIKA Voriconazol Nicht untersucht. Ritonavir Voriconazol sollte nicht kann die Plasmakonzentration gleichzeitig mit geboostertem von Voriconazol vermindern Darunavir angewendet werden, es (Induktion der CYP450- sei denn, die Abschätzung des Enzyme durch Ritonavir). Nutzen/Risiko-Verhältnisses rechtfertigt die Anwendung von Bei gleichzeitiger Anwendung Voriconazol. mit Darunavir zusammen mit Cobicistat können die Plasmakonzentrationen von Voriconazol erhöht oder vermindert sein (Inhibition der CYP450-Enzyme). Fluconazol Nicht untersucht. Vorsicht ist geboten und eine Isavuconazol Geboostertes Darunavir kann klinische Überwachung wird Itraconazol die Plasmakonzentrationen empfohlen. Posaconazol dieser Antimykotika erhöhen Ist eine gleichzeitige Anwendung und Posaconazol, erforderlich, sollte die Tagesdosis Isavuconazol, Itraconazol oder von Itraconazol nicht über 200 mg Fluconazol können die liegen. Konzentrationen von Darunavir erhöhen (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition).

23 Clotrimazol Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger systemischer Anwendung von Clotrimazol und geboostertem Darunavir können sich die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Clotrimazol erhöhen. Darunavir AUC24h ↑ 33% (basierend auf dem populationspharmakokinetisch en Modell) GICHTTHERAPEUTIKA Colchicin Nicht untersucht. Bei Bei Patienten mit normaler Nieren- gleichzeitiger Anwendung von oder Leberfunktion wird eine Colchicin und geboostertem Reduktion der Colchicindosis oder Darunavir kann die Exposition eine Unterbrechung der von Colchicin ansteigen Behandlung mit Colchicin (CYP3A- und/oder P-gp- empfohlen, wenn eine Behandlung Inhibition). mit geboostertem Darunavir notwendig ist. Für Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist Colchicin zusammen mit geboostertem Darunavir kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4) ANTIMALARIAMITTEL Artemether/Lumefantri Artemether AUC ↓ 16% Geboostertes Darunavir und n Artemether Cmin ↔ Artemether/Lumefantrin können 80/480 mg, 6 Dosen Artemether Cmax ↓ 18% ohne Dosisanpassung gleichzeitig in der Stunde 0, 8, 24, Dihydroartemisinin AUC ↓ angewendet werden; allerdings 36, 48 und 60 18% sollte wegen des Anstiegs der Dihydroartemisinin Cmin ↔ Exposition von Lumefantrin die Dihydroartemisinin Cmax ↓ 18% Kombination mit Vorsicht Lumefantrin AUC ↑ 175% angewendet werden. Lumefantrin Cmin ↑ 126% Lumefantrin Cmax ↑ 65% Darunavir AUC ↔ Darunavir Cmin ↓ 13% Darunavir Cmax ↔ TUBERKULOSTATIKA Rifampicin Nicht untersucht. Rifapentin Die gleichzeitige Anwendung von Rifapentin und Rifampicin sind starke Rifapentin und geboostertem CYP3A-Induktoren und Darunavir wird nicht empfohlen. vermindern die Konzentrationen anderer Die gleichzeitige Anwendung von Protease-Inhibitoren erheblich. Rifampicin und geboostertem Dies kann virologisches Darunavir ist kontraindiziert (siehe Versagen und Abschnitt 4.3). Resistenzentwicklung zur Folge haben (CYP450- Enzyminduktion). Beim Versuch, der verminderten Exposition durch eine

24  Erhöhung der Dosierung anderer Protease-Inhibitoren in Kombination mit Ritonavir zu begegnen, wurden mit Rifampicin sehr häufig unerwünschte Wirkungen an der Leber beobachtet. Rifabutin Rifabutin AUC** ↑ 55% Eine Reduktion der Rifabutindosis 150 mg einmal jeden Rifabutin Cmin** ↑ ND um 75% der normalen Dosis von zweiten Tag Rifabutin Cmax** ↔ 300 mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 Darunavir AUC ↑ 53% mg einmal jeden zweiten Tag) und Darunavir Cmin ↑ 68% ein verstärktes Monitoring Darunavir Cmax ↑ 39% hinsichtlich Rifabutin-bedingter ** Summe der aktiven Nebenwirkungen ist bei Patienten, Fraktionen von Rifabutin die eine Kombination mit (Ausgangsarzneistoff + 25-O- Darunavir zusammen mit Ritonavir Desacetyl-Metabolit) erhalten, angezeigt. Im Falle von Sicherheitsbedenken sollte eine Die Interaktionsstudie zeigte weitere Verlängerung des eine vergleichbare Dosierungsintervalls von Rifabutin systemische Rifabutin- und/oder eine Überwachung der Verfügbarkeit bei einer Rifabutin-Spiegel in Betracht Behandlung mit 300 mg gezogen werden. einmal täglich allein und mit Offizielle Empfehlungen bezüglich 150 mg einmal jeden zweiten einer angemessenen Behandlung Tag in Kombination mit von Tuberkulose bei HIV- Darunavir/Ritonavir (600/100 infizierten Patienten sollten mg zweimal täglich), bei einem berücksichtigt werden. ca. 10-fachen Anstieg der Basierend auf dem Verfügbarkeit des aktiven Sicherheitsprofil von Metaboliten 25-O- Darunavir/Ritonavir rechtfertigt der Desacetylrifabutin. Weiterhin Anstieg der Darunavir- war die AUC der Summe der Verfügbarkeit in Gegenwart von aktiven Fraktion von Rifabutin Rifabutin keine Dosisanpassung (Ausgangsarzneistoff + 25-O- von Darunavir/Ritonavir. Desacetyl-Metabolit) um das Diese Dosisreduktion um 75% ist 1,6-Fache erhöht, während die auch anwendbar, wenn Patienten Cmax vergleichbar blieb. Daten andere Dosierungen als 300 zum Vergleich mit einer mg/Tag Rifabutin erhalten Vergleichsdosierung von 150 (basierend auf mg einmal täglich fehlen. pharmakokinetischen Modellen).

(Rifabutin ist ein Induktor und Die gleichzeitige Anwendung von Substrat von CYP3A.) Bei Darunavir zusammen mit gleichzeitiger Anwendung von Cobicistat und Rifabutin wird nicht Darunavir, das gemeinsam mit empfohlen. 100 mg Ritonavir angewendet wurde, und Rifabutin (150 mg einmal jeden zweiten Tag) wurde ein Anstieg der systemischen Exposition von Darunavir beobachtet. ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL Dasatinib Nicht untersucht. Es ist zu Bei gleichzeitiger Anwendung mit Nilotinib erwarten, dass geboostertes geboostertem Darunavir könnten Vinblastin Darunavir die sich die Konzentrationen dieser

25 Vincristin Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen, was zu antineoplastischen möglicherweise vermehrten Arzneimittel erhöht (CYP3A- Nebenwirkungen im Inhibition). Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln führt. Die Kombination von geboostertem Darunavir mit einem dieser antineoplastischen Arzneimittel sollte mit Vorsicht erfolgen.

Everolimus Eine gleichzeitige Anwendung von Irinotecan Everolimus oder Irinotecan und geboostertem Darunavir wird nicht empfohlen. ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA Quetiapin Nicht untersucht. Es ist zu Die gleichzeitige Anwendung von erwarten, dass geboostertes geboostertem Darunavir und Darunavir die Quetiapin ist kontraindiziert, da sie Plasmakonzentrationen dieses die Quetiapin-bedingte Toxizität Antipsychotikums erhöht erhöhen kann. Erhöhte Quetiapin- (CYP3A-Inhibition). Konzentrationen können zum Koma führen (siehe Abschnitt 4.3). Perphenazin Nicht untersucht. Es ist zu Bei gleichzeitiger Anwendung mit Risperidon erwarten, dass geboostertes geboostertem Darunavir kann eine Thioridazin Darunavir die Dosisreduktion dieser Arzneimittel Plasmakonzentrationen dieser erforderlich sein. Antipsychotika erhöht (CYP3A-, CYP2D6- und/oder P-gp-Inhibition). Lurasidon Die gleichzeitige Anwendung von Pimozid Lurasidon, Pimozid oder Sertindol Sertindol und geboostertem Darunavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). BETABLOCKER Carvedilol Nicht untersucht. Es ist zu Bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprolol erwarten, dass geboostertes geboostertem Darunavir mit Timolol Darunavir die Betablockern wird eine klinische Plasmakonzentrationen dieser Überwachung empfohlen. Eine Betablocker erhöht (CYP2D6- Dosisreduktion des Betablockers Inhibition). sollte in Betracht gezogen werden. CALCIUMKANALBLOCKER Amlodipin Nicht untersucht. Bei Bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem Anwendung von geboostertem diesen Arzneimitteln und Felodipin Darunavir ist mit einem geboostertem Darunavir wird eine Nicardipin Anstieg der klinische Überwachung der Nifedipin Plasmakonzentrationen der therapeutischen Wirkungen und Verapamil Calciumkanalblocker zu Nebenwirkungen empfohlen. rechnen (CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition). CORTICOSTEROIDE In erster Linie durch Fluticason: In einer klinischen Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A metabolisierte Studie, in der Ritonavir 100 geboostertem Darunavir und Corticosteroide mg Kapseln zweimal täglich Corticosteroiden (alle Arten der (einschließlich gleichzeitig mit 50 μg Anwendung), die durch CYP3A

26 Betamethason, Fluticasonpropionat intranasal metabolisiert werden, kann das Budesonid, viermal täglich über 7 Tage an Risiko systemischer Fluticason, gesunden Studienteilnehmern Corticosteroidwirkungen wie Mometason, angewendet wurde, stiegen Morbus Cushing und adrenaler Prednison, die Fluticasonpropionat- Suppression erhöhen. Triamcinolon) Plasmaspiegel signifikant an, während die endogenen Die gleichzeitige Verabreichung Kortisol-Spiegel um etwa 86% mit CYP3A-metabolisierten absanken (90%- Corticosteroiden wird nicht Konfidenzintervall 82 bis empfohlen, es sei denn, der 89%). Stärkere Wirkungen potenzielle Nutzen für den sind nach Inhalation von Patienten überwiegt das Risiko; in Fluticason zu erwarten. diesem Fall sollten die Patienten Systemische corticosteroide im Hinblick auf systemische Wirkungen einschließlich Corticosteroidwirkungen Morbus Cushing und überwacht werden. Suppression der Nebennierenfunktion sind bei Alternative Corticosteroide, die Patienten berichtet worden, weniger stark vom CYP3A- die Ritonavir zusammen mit Metabolismus abhängen, z.B. inhalativ oder intranasal Beclomethason sollten angewendetem Fluticason insbesondere für eine langfristige erhalten hatten. Die Anwendung in Erwägung gezogen Wirkungen einer hohen werden. systemischen Fluticason- Verfügbarkeit auf die Ritonavir-Plasmaspiegel sind bisher nicht bekannt.

Andere Corticosteroide: Wechselwirkungen nicht untersucht. Die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel kann erhöht werden, wenn sie zusammen mit geboostertem Darunavir verabreicht werden, was zu einer reduzierten Kortisolkonzentration im Serum führt. Dexamethason Nicht untersucht. Systemisches Dexamethason (systemisch) Dexamethason kann die sollte bei gleichzeitiger Plasmakonzentrationen von Anwendung mit geboostertem Darunavir verringern (CYP3A- Darunavir mit Vorsicht Induktion). angewendet werden. ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Bosentan Nicht untersucht. Bei Die Verträglichkeit von Bosentan gleichzeitiger Anwendung von sollte bei Patienten überwacht Bosentan und geboostertem werden, die gleichzeitig Darunavir Darunavir können die mit niedrig dosiertem Ritonavir Plasmakonzentrationen von anwenden. Bosentan erhöht sein. Es wird erwartet, dass Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan die Bosentan und Darunavir Plasmakonzentrationen von zusammen mit Cobicistat wird Darunavir und/oder seiner nicht empfohlen.

27  pharmakokinetischen Verstärker vermindert (CYP3A-Induktion). DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL NS3-4A-Proteaseinhibitoren Elbasvir/Grazoprevir Geboostertes Darunavir kann Die gleichzeitige Anwendung von die Exposition von Grazoprevir geboostertem Darunavir mit erhöhen. Elbasvir/Grazoprevir ist (CYP3A- und OATP1B- kontraindiziert (siehe Abschnitt Inhibition) 4.3). Glecaprevir/Pibrentas Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von vir Überlegungen ist zu erwarten, geboostertem Darunavir mit dass geboostertes Darunavir Glecaprevir/Pibrentasvir wird nicht die Exposition von Glecaprevir empfohlen. und Pibrentasvir erhöht. (P-gp- , BCRP- und/oder OATP1B1/3- Inhibition) PFLANZLICHE PRODUKTE Johanniskraut Nicht untersucht. Es wird Geboostertes Darunavir darf nicht (Hypericum angenommen, dass mit Präparaten kombiniert werden, perforatum) Johanniskraut die die Johanniskraut (Hypericum Plasmakonzentrationen von perforatum) enthalten (siehe Darunavir oder seinen Abschnitt 4.3). Wenn ein Patient pharmakokinetischen bereits Johanniskraut anwendet, Verstärkern vermindert ist das Johanniskraut abzusetzen (CYP450-Induktion). und wenn möglich die Viruslast zu überprüfen. Die Darunavir- (und auch Ritonavir-) Verfügbarkeit kann mit dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Der induzierende Effekt kann noch für mindestens 2 Wochen nach Therapieende von Johanniskraut anhalten. HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER Lovastatin Nicht untersucht. Es ist zu Erhöhte Plasmakonzentrationen Simvastatin erwarten, dass sich die von Lovastatin oder Simvastatin Plasmakonzentrationen von können zu einer Myopathie Lovastatin und Simvastatin bei einschließlich Rhabdomyolyse gleichzeitiger Anwendung von führen. Die gleichzeitige geboostertem Darunavir Anwendung von geboostertem deutlich erhöhen (CYP3A- Darunavir und Lovastatin bzw. Inhibition). Simvastatin ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin Atorvastatin AUC ↑ 3- bis 4- Soll Atorvastatin gleichzeitig mit 10 mg einmal täglich fach geboostertem Darunavir Atorvastatin Cmin ↑ ≈5,5- bis10- angewendet werden, empfiehlt fach sich für Atorvastatin eine Atorvastatin Cmax ↑ ≈2-fach Anfangsdosis von 10 mg einmal #Darunavir/Ritonavir täglich. In Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen des Atorvastatin AUC ↑ 290%Ω Patienten kann die Atorvastatin- Atorvastatin Cmax ↑ 319%Ω Dosis dann allmählich erhöht Atorvastatin Cmin NDΩ werden.

28  Ω mit Darunavir/Cobicistat

800/150 mg Pravastatin Pravastatin AUC ↑ 81%¶ Ist eine gleichzeitige Anwendung 40 mg Einzeldosis Pravastatin Cmin ND von Pravastatin und geboostertem Pravastatin Cmax ↑ 63% Darunavir erforderlich, so wird ¶ eine bis zu 5-fache Erhöhung empfohlen, mit der wurde bei einer kleineren geringstmöglichen Dosis von Untergruppe der Pravastatin zu beginnen und dann Studienteilnehmer beobachtet bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. Rosuvastatin Rosuvastatin AUC ↑ 48%║ Ist eine gleichzeitige Anwendung 10 mg einmal täglich Rosuvastatin Cmax ↑ 144%║ von Rosuvastatin und ║ basierend auf publizierten geboostertem Darunavir Daten erforderlich, so wird empfohlen, mit der geringstmöglichen Dosis Rosuvastatin AUC ↑ 93%§ von Rosuvastatin zu beginnen und Rosuvastatin Cmax ↑ 277%§ dann bei gleichzeitiger Rosuvastatin Cmin ND§ Überwachung der § mit Darunavir/Cobicistat Sicherheitsparameter bis zur 800/150 mg gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. ANDERE LIPID-MODIFIZIERENDE ARZNEIMITTEL Lomitapid Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung ist Überlegungen ist zu erwarten, kontraindiziert (siehe Abschnitt dass geboostertes Darunavir 4.3). bei gleichzeitiger Anwendung die Exposition von Lomitapid erhöht. (CYP3A-Inhibition) H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Ranitidin #Darunavir AUC ↔ Geboostertes Darunavir kann min ↔ 150 mg zweimal #Darunavir C gleichzeitig mit H2-Rezeptor- max ↔ täglich #Darunavir C Antagonisten ohne Dosisanpassungen angewendet werden. IMMUNSUPPRESSIVA Ciclosporin Nicht untersucht. Die Bei einer gleichzeitigen Sirolimus Verfügbarkeit dieser Anwendung muss der Tacrolimus Immunsuppressiva erhöht sich Plasmaspiegel des jeweiligen bei gleichzeitiger Anwendung Immunsuppressivums überwacht von geboostertem Darunavir werden. (CYP3A-Inhibition). Everolimus Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus und geboostertem Darunavir wird nicht empfohlen. INHALATIVE BETA-AGONISTEN Salmeterol Nicht untersucht. Bei Die gleichzeitige Anwendung von gleichzeitiger Anwendung von Salmeterol und geboostertem Salmeterol und geboostertem Darunavir wird nicht empfohlen. Darunavir kann die Die Kombination kann zu einem Plasmakonzentration von erhöhten Risiko für Salmeterol ansteigen. kardiovaskuläre Nebenwirkungen von Salmeterol, einschließlich QT- Verlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie führen.

29 NARKOTIKA / BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT Methadon R(-) Methadon AUC ↓ 16% Es ist keine Dosisanpassung von individuelle R(-) Methadon Cmin ↓ 15% Methadon erforderlich, wenn eine Dosisanpassung von R(-) Methadon Cmax ↓ 24% gemeinsame Gabe mit 55 mg bis 150 mg geboostertem Darunavir einmal täglich Im Gegensatz dazu kann begonnen wird. Dennoch kann bei Darunavir/Cobicistat die gemeinsamer Anwendung über Plasmakonzentrationen von einen längeren Zeitraum eine Methadon erhöhen (siehe Anpassung der Methadondosis Fachinformation von notwendig sein. Da bei einigen Cobicistat). Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann, wird bei der Erhaltungstherapie eine klinische Überwachung empfohlen. Buprenorphin/Naloxon Buprenorphin AUC ↓ 11% Die klinische Relevanz der 8/2 mg - 16/4 mg Buprenorphin Cmin ↔ Erhöhung der einmal täglich Buprenorphin Cmax ↓ 8% pharmakokinetischen Parameter Norbuprenorphin AUC ↑ 46% bei Norbuprenorphin wurde bisher Norbuprenorphin Cmin ↑ 71% nicht nachgewiesen. Eine Norbuprenorphin Cmax ↑ 36% Dosisanpassung für Buprenorphin Naloxon AUC ↔ bei gleichzeitiger Anwendung von Naloxon Cmin ND geboostertem Darunavir dürfte Naloxon Cmax ↔ nicht erforderlich sein, es wird jedoch eine sorgfältige klinische Beobachtung auf Zeichen einer Opiattoxizität empfohlen. Fentanyl Basierend auf theoretischen Bei gleichzeitiger Anwendung von Oxycodon Überlegungen kann geboostertem Darunavir mit Tramadol geboostertes Darunavir die diesen Analgetika wird eine Plasmakonzentrationen dieser klinische Überwachung Analgetika erhöhen. empfohlen. (CYP2D6- und/oder CYP3A- Inhibition) ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA Drospirenon Drospirenon AUC ↑ 58%€ Bei gleichzeitiger Anwendung von Ethinylestradiol Drospirenon Cmin ND€ Darunavir mit einem (3 mg/0,02 mg einmal Drospirenon Cmax ↑ 15%€ Drospirenonhaltigen Produkt wird täglich) Ethinylestradiol AUC ↓ 30%€ aufgrund des möglichen Risikos Ethinylestradiol Cmin ND€ einer Hyperkaliämie eine klinische Ethinylestradiol Cmax ↓ 14%€ Überwachung empfohlen. € mit Darunavir/Cobicistat

Ethinylestradiol Ethinylestradiol AUC ↓ 44%ß Bei gleichzeitiger Anwendung von Norethisteron Ethinylestradiol Cmin ↓ 62%ß estrogenhaltigen Kontrazeptiva 35 μg/1 mg einmal Ethinylestradiol Cmax ↓ 32%ß und geboostertem Darunavir sind täglich Norethisteron AUC ↓ 14%ß alternative oder zusätzliche Norethisteron Cmin ↓ 30%ß Methoden der Norethisteron Cmax ↔ß Empfängnisverhütung zu ß mit Darunavir/Ritonavir empfehlen. Patienten, die Estrogene als Hormonersatztherapie anwenden, sollten klinisch auf Anzeichen eines Estrogenmangels überwacht werden. OPIOIDANTAGONIST

30 Naloxegol Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Naloxegol mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert. PHOSPHODIESTERASE, TYP-5- (PDE-5-) HEMMER Zur Behandlung der In einer Interaktionsstudie# Die Kombination von Avanafil und erektilen Dysfunktion ergaben sich vergleichbare geboostertem Darunavir ist Avanafil Sildenafil-Verfügbarkeiten bei kontraindiziert (siehe Abschnitt Sildenafil einer Einzeldosis von 100 mg 4.3). Die gleichzeitige Anwendung Tadalafil Sildenafil allein und einer anderer PDE-5-Hemmer zur Vardenafil Einzeldosis von 25 mg Behandlung der erektilen Sildenafil mit gleichzeitiger Dysfunktion und geboostertem Anwendung von Darunavir Darunavir sollte mit Vorsicht und niedrig dosiertem erfolgen. Ist eine gleichzeitige Ritonavir. Anwendung von Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil und geboostertem Darunavir indiziert, so empfiehlt sich für Sildenafil eine Einzeldosis von höchstens 25 mg in 48 Stunden, für Vardenafil eine Einzeldosis von höchstens 2,5 mg in 72 Std. und für Tadalafil eine Einzeldosis von höchstens 10 mg in 72 Std. Zur Behandlung der Nicht untersucht. Bei Eine sichere und wirksame Dosis pulmonalen arteriellen gleichzeitiger Anwendung von von Sildenafil zur Behandlung der Hypertonie Sildenafil oder Tadalafil zur pulmonalen arteriellen Hypertonie Sildenafil Behandlung der pulmonalen zusammen mit geboostertem Tadalafil arteriellen Hypertonie und Darunavir wurde nicht ermittelt. Es geboostertem Darunavir kann gibt ein erhöhtes Potenzial für die Plasmakonzentration von Sildenafil-assoziierte Sildenafil oder Tadalafil Nebenwirkungen (einschließlich ansteigen. Sehstörungen, Hypotonie, (CYP3A-Inhibition) verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist eine gemeinsame Anwendung von geboostertem Darunavir und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Eine gemeinsame Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie und geboostertem Darunavir wird nicht empfohlen. PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN Omeprazol #Darunavir AUC ↔ Geboostertes Darunavir kann min ↔ 20 mg einmal täglich #Darunavir C gleichzeitig mit max ↔ #Darunavir C Protonenpumpenhemmern ohne Dosisanpassungen angewendet werden. SEDATIVA/HYPNOTIKA Buspiron Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Clorazepat Sedativa/Hypnotika werden geboostertem Darunavir mit Diazepam weitgehend über CYP3A diesen Sedativa/Hypnotika wird Estazolam metabolisiert. Die eine klinische Überwachung

31  Flurazepam gemeinsame Anwendung mit empfohlen, und eine Midazolam geboostertem Darunavir kann Dosisreduktion der (parenteral) zu einem beträchtlichen Sedativa/Hypnotika sollte in Zolpidem Konzentrationsanstieg dieser Betracht gezogen werden. Arzneimittel führen. Wenn geboostertes Darunavir Die gleichzeitige Anwendung zusammen mit parenteral von parenteral verabreichtem verabreichtem Midazolam Midazolam mit geboostertem angewendet wird, soll dies in einer Darunavir kann zu einem intensivmedizinischen oder beträchtlichen vergleichbaren Einrichtung, die Konzentrationsanstieg dieses eine lückenlose klinische Benzodiazepins führen. Daten Überwachung und adäquate zur gleichzeitigen Anwendung medizinische Betreuung im Falle von parenteralem Midazolam von Atemdepression und/oder und anderen überlanger Sedierung sicherstellt, Proteaseinhibitoren weisen auf erfolgen. Eine Dosisanpassung für einen möglichen drei- bis Midazolam muss erwogen vierfachen Anstieg der werden, insbesondere wenn mehr Midazolam-Plasmaspiegel hin. als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.

Midazolam (oral) Die gleichzeitige Anwendung von Triazolam Triazolam oder oral eingenommenem Midazolam und geboostertem Darunavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION Dapoxetin Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Dapoxetin mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert. UROLOGIKA Fesoterodin Nicht untersucht. Mit Vorsicht anwenden. Es ist auf Solifenacin Nebenwirkungen von Fesoterodin oder Solifenacin zu achten; eine Dosisreduktion von Fesoterodin oder Solifenacin kann notwendig sein.

# Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung). † Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Darunavir mit 100 mg Ritonavir und

anderen HIV-PIs (z.B. (Fos)amprenavir, Nelfinavir und Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen. Entsprechend den derzeitigen Therapieempfehlungen wird im Allgemeinen eine Zweifach-Therapie mit Proteaseinhibitoren nicht empfohlen. ‡ Die Studie wurde mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Wenn über die Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion bei Schwangeren und somit die Reduktion des Risikos einer vertikalen HIV-Übertragung auf das Neugeborene entschieden wird, sollten grundsätzlich die tierexperimentellen Daten sowie die klinische Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt werden.

32 Zur Auswirkung von Darunavir auf die Schwangerschaft beim Menschen existieren keine geeigneten, hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Darunavir sollte in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Schwangeren nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitt 5.2), was mit einem erhöhten Risiko des Therapieversagens und einem erhöhten Risiko der HIV-Übertragung auf das Kind verbunden sein kann. Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit Darunavir/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit Darunavir/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übertritt. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Darunavir in die Milch übertritt und bei hohen Dosierungen (1.000 mg/kg/Tag) zu einer Toxizität bei den Nachkommen führte.

Aufgrund von potenziellen Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten Frauen angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Darunavir einnehmen.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass Frauen mit HIV nicht stillen.

Fertilität Humandaten über den Effekt von Darunavir auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die Behandlung mit Darunavir keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder Ritonavir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde jedoch im Rahmen von Behandlungsschemata, die Darunavir zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir enthielten, über Benommenheit berichtet; dies sollte in Bezug auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

33 4.8 Nebenwirkungen Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil Während des klinischen Entwicklungsprogramms (n = 2.613 vorbehandelte Studienteilnehmer, die die Therapie mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich begonnen haben) trat bei 51,3% der Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der Studienteilnehmer war 95,3 Wochen. Die am häufigsten in klinischen Studien und als Spontanberichte berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbrechen. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen, Myokardinfarkt, Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie.

In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich bei ART-naiven Studienteilnehmern ähnlich dem von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, die häufiger bei ART-naiven Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter Übelkeit auf. In der 192-Wochen-Analyse bei ART-naiven Studienteilnehmern mit einer mittleren Behandlungsdauer von 162,5 Wochen mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich wurden keine neuen sicherheitsrelevanten Befunde identifiziert.

Während der klinischen Phase-III-Studie GS-US-216-130 mit Darunavir/Cobicistat (n = 313 ART-naive und ART-vorbehandelte Studienteilnehmer) trat bei 66,5% der Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der Studienteilnehmer betrug 58,4 Wochen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Diarrhö (28%), Übelkeit (23%) und Hautausschlag (16%). Schwerwiegende Nebenwirkungen sind Diabetes mellitus, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit, Immunrekonstitutionssyndrom, Hautausschlag und Erbrechen.

Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung mit Darunavir/Ritonavir

34 MedDRA- Nebenwirkung Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich Herpes simplex Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Leukopenie Selten Eosinophilie Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit Endokrine Erkrankungen Gelegentlich Hypothyreose, TSH-Blutspiegel erhöht Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Häufig Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie Gelegentlich Gicht, Anorexie, verminderter Appetit, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Hyperglykämie, Insulinresistenz, vermindertes HDL, vermehrter Appetit, Polydipsie, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht Psychiatrische Erkrankungen Häufig Schlaflosigkeit Gelegentlich Depression, Desorientiertheit, Angstzustände, Schlafstörungen, anomale Träume, Alpträume, verminderte Libido Selten Verwirrtheitszustände, Stimmungsveränderung, Unruhe Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Schwindel Gelegentlich Lethargie, Parästhesie, Hypästhesie, Dysgeusie, Aufmerksamkeitsstörung, Einschränkung der Gedächtnisleistung, Schläfrigkeit Selten Synkope, Krampfanfall, Ageusie, Störungen des Schlafrhythmus Augenerkrankungen Gelegentlich konjunktivale Hyperämie, trockenes Auge Selten Sehstörung Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich Drehschwindel Herzerkrankungen Gelegentlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, im Elektrokardiogramm verlängertes QT-Intervall, Tachykardie Selten akuter Myokardinfarkt, Sinusbradykardie, Palpitationen Gefäßerkrankungen Gelegentlich Hypertonie, Erröten Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Reizungen im Rachen Selten Rhinorrhö Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhö Häufig Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, erhöhte Amylase im Blut, Dyspepsie, aufgeblähter Bauch, Flatulenz Gelegentlich Pankreatitis, Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, aphtöse Stomatitis, Würgereiz, Mundtrockenheit, abdominelle Beschwerden, Obstipation, erhöhte Lipase, Aufstoßen, Empfindungsstörung im Mund Selten Stomatitis, Hämatemesis, Cheilitis, trockene Lippen, belegte Zunge Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Alaninaminotransferase erhöht

35  Gelegentlich Hepatitis, zytolytische Hepatitis, hepatische Steatose, Hepatomegalie, Transaminasen erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser und juckender Ausschlag), Pruritus Gelegentlich Angioödem, generalisierter Hautausschlag, allergische Dermatitis, Urtikaria, Ekzem, Erythem, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Alopezie, Akne, trockene Haut, Nagelpigmentierung Selten DRESS, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Dermatitis, seborrhoische Dermatitis, Hautläsionen, Xerodermie Nicht bekannt Toxisch epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich Myalgie, Osteonekrose, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Arthralgie, Extremitätenschmerzen, Osteoporose, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut Selten: muskuloskelettale Steifigkeit, Arthritis, Gelenksteifigkeit Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich akutes Nierenversagen, Nierenversagen, Nephrolithiasis, erhöhtes Kreatinin im Blut, Proteinurie, Bilirubinurie, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie Selten verminderte renale Kreatinin-Clearance, Kristall-Nephropathie§ Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich erektile Dysfunktion, Gynäkomastie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Asthenie, Ermüdung (Fatigue) Gelegentlich Pyrexie, Thoraxschmerz, peripheres Ödem, allgemeines Unwohlsein, Hitzegefühl, Reizbarkeit, Schmerz Selten Schüttelfrost, anomales Gefühl, Xerosis §Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on

Summary of Product Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach Markteinführung mit der „Dreierregel“ berechnet.

Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Darunavir/Cobicistat bei Erwachsenen MedDRA- Nebenwirkung Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Erkrankungen des Immunsystems Häufig (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit Gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Häufig Anorexie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie , Hyperlipidämie Psychiatrische Erkrankungen Häufig anomale Träume Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhö, Übelkeit Häufig Erbrechen, Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Dyspepsie, Flatulenz, Pankreasenzyme erhöht Gelegentlich akute Pankreatitis

36  Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Leberenzyme erhöht Gelegentlich Hepatitis*, zytolytische Hepatitis* Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Sehr häufig Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser, juckender, generalisierter Ausschlag und allergische Dermatitis) Häufig Angioödem, Pruritus, Urtikaria Selten DRESS*, Stevens-Johnson-Syndrom* Nicht bekannt Toxisch epidermale Nekrolyse*, akute generalisierte exanthematische Pustulose* Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig Myalgie Gelegentlich Osteonekrose* Erkrankungen der Nieren und Harnwege Selten Kristall-Nephropathie*§ Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich Gynäkomastie* Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Ermüdung (Fatigue) Gelegentlich Asthenie Untersuchungen Häufig Serumkreatinin erhöht * Diese Nebenwirkungen wurden nicht bei klinischen Studien mit Darunavir/Cobicistat berichtet, aber bei der Behandlung mit Darunavir/Ritonavir beobachtet, so dass sie auch mit Darunavir/Cobicistat erwartet werden können. § Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on

Summary of Product Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach Markteinführung mit der „Dreierregel“ berechnet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Hautausschlag In klinischen Studien war der Hautausschlag meist leicht bis mäßig ausgeprägt, trat oft innerhalb der ersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab. Im Fall von schweren Hautreaktionen siehe Warnhinweise in Abschnitt 4.4. In einer einarmigen Studie, die Darunavir 800 mg einmal täglich in Kombination mit 150 mg Cobicistat einmal täglich und anderen antiretroviralen Arzneimitteln untersucht hat, brachen 2,2% der Patienten die Behandlung wegen Hautausschlag ab.

Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Raltegravir für ART- vorbehandelte Patienten trat – ungeachtet der Kausalität – Hautausschlag unter Therapieregimen mit Darunavir/Ritonavir + Raltegravir häufiger auf als unter Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir/Ritonavir. Hautausschlag, der von den Prüfärzten als arzneimittelbedingt eingestuft wurde, trat jedoch mit ähnlicher Häufigkeit auf. Die Expositions-adjustierten Raten für das Auftreten von Hautausschlag (jeglicher Kausalität) lagen bei 10,9, 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Patientenjahren (PYR), und von arzneimittelbedingtem Hautausschlag bei 2,4; 1,1 bzw. 2,3 pro 100 PYR. Diese in klinischen Studien beobachteten Hautausschläge waren vom Schweregrad leicht bis mäßig und führten nicht zum Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4).

37 Metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Muskuloskelettale Störungen Bei der Anwendung von Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.

Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit- Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerwiegender Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entstehen. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Blutungen bei Hämophilie-Patienten Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale Proteasehemmer erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche Die Beurteilung der Sicherheit von Darunavir mit Ritonavir bei pädiatrischen Patienten basiert auf der 48-Wochen-Analyse von Sicherheitsdaten dreier Phase-II-Studien. Die folgenden Patientenpopulationen wurden evaluiert (siehe Abschnitt 5.1): • 80 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 6 und 17 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten. • 21 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von 10 kg bis <20 kg (16 Teilnehmer von 15 kg bis <20 kg), die Darunavir Suspension zum Einnehmen zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten. • 12 ART-naive HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 12 und 17 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

38 Allgemein war das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem der Erwachsenenpopulation.

Die Beurteilung der Sicherheit von Darunavir mit Cobicistat bei pädiatrischen Patienten wurde bei Jugendlichen im Alter zwischen 12 bis unter 18 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg im Rahmen der klinischen Studie GS-US-216-0128 (therapieerfahren, virologisch supprimiert, N=7) untersucht. Die Analyse von Sicherheitsdaten dieser Studie bei jugendlichen Patienten ergab keine neuen Sicherheitsbedenken im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir und Cobicistat bei erwachsenen Patienten.

Sonstige spezielle Patientengruppen Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion Unter den 1.968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung erhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohne chronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung Zu einer akuten Überdosierung von Darunavir zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir beim Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg Darunavir als orale Lösung allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit Ritonavir wurden an gesunden Freiwilligen angewendet, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten.

Für eine Überdosierung mit Darunavir AL gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung mit Darunavir AL besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z.B. Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

39 Aufgrund der hohen Proteinbindung von Darunavir erscheint eine Dialyse in Bezug auf eine signifikante Entfernung des Wirkstoffs wenig hilfreich.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; Protease-Inhibitoren, ATC-Code: J05AE10

Wirkmechanismus Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1- Protease (KD-Wert von 4,5 x 10-12 M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV- kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.

Antivirale Aktivität in vitro Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 - 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von <0,1 bis 4,3 nM.

Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 μM bis >100 μM für eine 50-prozentige Zelltoxizität.

Resistenz Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange (>3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir- Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-Substitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit der im Selektionsexperiment aufgetretenen Viren gegen Darunavir kann nicht durch das Auftreten dieser Proteasemutationen erklärt werden.

Die Daten aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten Patienten (TITAN- Studie und gepoolte Analyse der POWER 1-, 2- und 3- und DUET 1- und 2- Studien) zeigten, dass das virologische Ansprechen auf Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder mehr Darunavir- RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V) bei Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlung entwickelten.

40 Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der EC50, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als unterer und oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤10 sind empfindlich; Isolate mit FC >10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC >40 sind resistent (siehe Klinische Ergebnisse).

Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavir empfindlich.

Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren wird bei ART-naiven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden.

Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und TITAN-Studien.

ARTEMIS ODIN TITAN Woche 192 Woche 48 Woche 48 Darunavir/Ritonav Darunavir/Ritonav Darunavir/Riton Darunavir/Ritonav ir ir avir ir 800/100 mg 800/100 mg 600/100 mg 600/100 mg einmal täglich einmal täglich zweimal täglich zweimal täglich N = 343 N = 294 N = 296 N = 298 Absolute 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) Anzahl der virologischen Versagena, n (%) Rebound 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%) Viruslast nie 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) supprimiert Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen, die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N Primäre 0/43 1/60 0/42 6/28 (majore) PI- Mutationen PI RAMs 4/43 7/60 4/42 10/28 Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen, die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen PIs am Endpunkt im Vergleich zu Studienbeginn zeigen, n/N PI Darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 Amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22 Atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 Indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 Lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 Saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 Tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25

41 a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1-RNA <50

Kopien/ml, außer für TITAN (HIV-1-RNA <400 Kopien/ml) b IAS-USA-Liste

Niedrige Resistenzraten des HIV-1-Virus wurden bei ART-naiven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit Darunavir/Cobicistat einmal täglich in Kombination mit anderen ART behandelt werden und bei ART-vorbehandelten Patienten ohne Darunavir-RAMs, die Darunavir/Cobicistat in Kombination mit anderen ART erhalten haben. Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und Resistenzen gegenüber HIV-PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der Studie GS-US-216-130.

GS-US-216-130 Woche 48 ART-naiv ART-vorbehandelt Darunavir/Cobicistat Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich 800/150 mg einmal täglich N = 295 N = 18 Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagena und Genotyp-Daten, die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N Primäre (große) PI- 0/8 1/7 Mutationen PI-RAMs 2/8 1/7 Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagena und Phänotyp-Daten, die Resistenzen gegenüber PIs am Endpunkt zeigenc, n/N HIV-PI Darunavir 0/8 0/7 Amprenavir 0/8 0/7 Atazanavir 0/8 0/7 Indinavir 0/8 0/7 Lopinavir 0/8 0/7 Saquinavir 0/8 0/7 Tipranavir 0/8 0/7 * virologisches Versagen war definiert als: niemals unterdrückt: bestätigte Verminderung der HIV-1-RNA gegenüber Baseline <1 log10 und ≥50 Kopien/ml in Woche 8; Rebound: HIV-1-RNA <50 Kopien/ml gefolgt von einer bestätigten HIV-1-RNA bis ≥400 Kopien/ml oder einer bestätigten Steigerung um >1 log10 der HIV-1-RNA gegenüber dem Nadir; Abbruch der Therapie mit einer HIV-1-RNA ≥400 Kopien/ml beim “last visit” b IAS-USA-Liste c In GS-US-216-130 war der Baseline-Phänotyp nicht verfügbar

Kreuzresistenz Die Darunavir FC lag unterhalb 10 bei 90% von 3.309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir; dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlich bleiben.

Bei den Fällen von virologischem Versagen in der ARTEMIS-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen PIs beobachtet. Bei den Fällen von virologischem Versagen in der GS-US-216-130-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen HIV-PIs beobachtet.

42 Klinische Ergebnisse Der Effekt der pharmakokinetischen Verstärkung von Cobicistat auf Darunavir wurde in einer Phase-I-Studie an gesunden Studienteilnehmern untersucht, die 800 mg Darunavir entweder mit 150 mg Cobicistat oder 100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten. Die pharmakokinetischen Parameter im Steady State von Darunavir waren für Cobicistat-geboostertes und Ritonavir-geboostertes Darunavir vergleichbar. Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Erwachsene Patienten Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 150 mg Cobicistat einmal täglich bei ART-naiven und ART-vorbehandelten Patienten GS-US-216-130 ist eine einarmige, offene Phase-III-Studie, die die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit Cobicistat bei 313 HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten (295 ART-naiv und 18 ART-vorbehandelt) untersucht. Diese Patienten erhielten Darunavir 800 mg einmal täglich in Kombination mit Cobicistat 150 mg einmal täglich mit einem vom Prüfarzt festgelegten Basisregime bestehend aus 2 aktiven NRTIs.

HIV-1-infizierte Patienten, die geeignet für die Studie waren, hatten einen Genotyp, der keine Darunavir-RAMs und eine Plasma-HIV-1-RNA ≥1.000 Kopien/ml zeigte. Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der Woche- 48-Analyse der GS-US-216-130-Studie:

GS US 216 130 Behandlungserfolg in ART-naiv ART-vorbehandelt Alle Woche 48 Darunavir/Cobicistat Darunavir/Cobicistat Studienteilnehmer 800/150 mg einmal 800/150 mg einmal Darunavir/Cobicistat täglich + OBR täglich + OBR 800/150 mg einmal n = 295 n = 18 täglich + OBR n = 313 HIV-1 RNA 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%) <50 Kopien/mla Mittlere Veränderung -3,01 -2,39 -2,97 der HIV-1-RNA gegenüber Baseline (log10 Kopien/ml) CD4+-Zellzahl: +174 +102 +170 Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b „Last Observation Carried Forward“-Bewertung

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-naiven Patienten Der Nachweis der Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich basiert auf den Analysen der 192-Wochen-Daten der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie ARTEMIS bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten, in der Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag (als zweimal

43 tägliches Regime oder als einmal tägliches Regime gegeben) verglichen wurde. In beiden Armen wurde zusätzlich eine feste Kombination aus Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich und Emtricitabin 200 mg einmal täglich angewendet.

Die nachfolgende Tabelle zeigt die Daten zur Wirksamkeit der 48-Wochen- und 96-Wochen-Analyse der ARTEMIS-Studie:

ARTEMIS Woche 48a Woche 96b Behandlungs Darunavir Lopinavir/ Behandlun Darunavir/ Lopinavir/ Behandlung erfolg /Ritonavir Ritonavir gsunterschi Ritonavir Ritonavir sunterschie 800/100 800/200 ed 800/100 mg 800/200 d mg mg pro (95% einmal mg pro (95% einmal Tag Konfidenzin täglich Tag Konfidenzin täglich n = 346 tervall der n = 343 n = 346 tervall der n = 343 Differenz) Differenz) HIV-1-RNA 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 70,8% 8,2% <50 (287) (271) (-0,5; 11,2)d (271) (245) (1,7; 14,7)d Kopien/mlc Alle Patienten Mit 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3% Baseline (194/226) (191/226) (-5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (-2,3; 13,0)d HIV-RNA <100.000 Mit 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6% Baseline (93/117) (80/120) (1,6; 24,1)d (89/117) (75/120) (1,9; 25,3)d HIV-RNA ≥100.000 Mit 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9% Baseline (112/141) (104/148) (-0,8; 19,2)d (111/141) (96/148) (3,5; 24,2)d CD4+- Zellzahl <200 Mit 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0% Baseline (175/202) (167/198) (-4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (-4,3; 12,2)d CD4+- Zellzahl ≥200 Mittlere 137 141 171 188 CD4+- Zellzahl: Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)e a Daten basierend auf Analysen in Woche 48 b Daten basierend auf Analysen in Woche 96 c Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus d Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort e Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch

wird eine Veränderung = 0 angesetzt

44 In der 48-Wochen-Analyse wurde die Nicht-Unterlegenheit der Darunavir/Ritonavir-Behandlung bezüglich des virologischen Ansprechens, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, "Intent-To-Treat" (ITT) und "On Protocol" (OP), nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht- Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse der Daten aus der 96-Wochen-Behandlung der ARTEMIS-Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in der ARTEMIS-Studie über 192 Wochen der Behandlung aufrechterhalten.

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-vorbehandelten Patienten ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1- RNA >1.000 Kopien/ml nachgewiesen wurden. Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide Arme wendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥2 NRTIs an.

ODIN Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Behandlungsunterschied 800/100 mg einmal 600/100 mg (95% Konfidenzintervall täglich + OBR zweimal täglich + der Differenz) n = 294 OBR n = 296 HIV-1-RNA 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b <50 Kopien/ml a

Baseline HIV-1- RNA (Kopien/ml) <100.000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9) ≥100.000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7) Baseline CD4+- Zellzahl (x 106/l) ≥100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3) <100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8) HIV-1-Stamm Typ B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6) Typ AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6) Typ C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7) Anderec 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3) CD4+-Zellzahl: 108 112 -5d (-25; 16) Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)e a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort c Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF und CRF06_CPX

45 d Differenz der Mittelwerte e „Last Observation Carried Forward“-Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml im Plasma bei Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht- Unterlegenheits-Grenze von 12%).

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-vorbehandelten Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder einer CD4+-Zellzahl von <100 x 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.

Kinder und Jugendliche ART-naive pädiatrische Patienten von 12 bis <18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht DIONE ist eine offene Phase-II-Studie, in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 12 ART-naiven HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten von 12 bis unter 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht evaluiert wurde. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen. Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert.

DIONE Behandlungserfolg in Woche 48 Darunavir/Ritonavir n = 12 HIV-1-RNA <50 Kopien/mla 83,3% (10) CD4+ prozentualeVeränderung gegenüber Baselineb 14 CD4+-Zellzahl: mittlere Veränderung gegenüber Baselineb 221 ≥1,0 log10 Abnahme der Plasma-Viruslast gegenüber Baseline 100% a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch

wird eine Veränderung = 0 angesetzt.

In der offenen Phase-II/III-Studie GS-US-216-0128 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Darunavir 800 mg und Cobicistat 150 mg (als separate Tabletten angewendet) und mindestens 2 NRTIs bei 7 HIV-1- infizierten, therapieerfahrenen, virologisch supprimierten Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg untersucht. Die Patienten erhielten ein stabiles antiretrovirales Dosierungsschema (mindestens 3 Monate lang), bestehend aus Darunavir in Kombination mit Ritonavir und 2 NRTIs. Sie wurden von Ritonavir auf Cobicistat 150 mg einmal täglich umgestellt und setzten die Behandlung mit Darunavir (N = 7) und 2 NRTIs fort.

46  Virologischer Behandlungserfolg bei ART-vorbehandelten, virologisch supprimierten Jugendlichen in Woche 48 GS-US-216-0128 Behandlungserfolg in Woche 48 Darunavir/Cobicistat + mindestens 2 NRTIs HIV-1 RNA <50 Kopien/ml nach Snapshot- 85,7% (6) Algorithmus gemäß FDA-Empfehlung CD4+ Prozentuale mediane Veränderung gegenüber -6,1% Baselinea CD4+-Zellzahl: Mediane Veränderung gegenüber -342 Zellen/mm3 Baselinea a Keine Bewertung (beobachtete Daten).

Für zusätzliche Ergebnisse aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten siehe die Fachinformation von Darunavir AL 600 mg Tabletten.

Schwangerschaft und postpartale Phase In einer klinischen Studie mit 36 Schwangeren (18 in jedem Arm) wurde während des zweiten und dritten Trimenons sowie in der postpartalen Phase die Einnahme von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) in Kombination mit einem Basisregime untersucht. Das virologische Ansprechen wurde während der Studiendauer in beiden Armen erfasst. Bei den Kindern der 31 Studienteilnehmerinnen, die bis zur Geburt die antiretrovirale Therapie fortführten, traten keine Mutter-Kind- Transmissionen auf. Es wurden keine neuen klinisch relevanten Sicherheitsaspekte im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir bei HIV-1-infizierten Erwachsenen gefunden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme von Cobicistat oder Ritonavir wurden an gesunden erwachsenen Freiwilligen sowie an HIV-1-infizierten Patienten untersucht. Die Darunavir- Exposition war bei den HIV-1-infizierten Patienten höher als bei den gesunden Studienteilnehmern. Die höhere Darunavir-Exposition bei HIV-1-infizierten Patienten im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern erklärt sich möglicherweise durch die höheren Konzentrationen von α1-saurem Glykoprotein (AAG) bei HIV-1-Infizierten, welche zu einer stärkeren Anbindung von Darunavir an Plasma-AAG und somit zu höheren Plasmakonzentrationen führen.

Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Cobicistat und Ritonavir hemmen CYP3A, was zu einem beträchtlichen Anstieg der Darunavir- Plasmakonzentration führt.

47 Für Informationen zu pharmakokinetischen Eigenschaften von Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Resorption Darunavir wurde bei oraler Anwendung rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von Darunavir wird in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir im Allgemeinen innerhalb von 2,5 - 4,0 Stunden erreicht.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir betrug ca. 37% und stieg durch die Gabe von 100 mg Ritonavir zweimal täglich auf 82% an. Die allgemeine pharmakokinetische Verstärkungswirkung von Ritonavir zeigte sich in einer ca. 14-fachen Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600-mg- Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die relative Bioverfügbarkeit von Darunavir in Gegenwart von Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir niedriger als bei Einnahme mit Nahrung. Deshalb sollten Darunavir-Tabletten zusammen mit Cobicistat oder Ritonavir und mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die Darunavir-Verfügbarkeit.

Verteilung Darunavir wird zu ca. 95% an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das α1-saure Glykoprotein im Plasma.

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe 88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir 2x täglich stieg der Wert auf 131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an.

Biotransformation In-vitro-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deuten auf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße über das CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4. Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasma vorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf die aktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die um mindestens das Zehnfache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV.

Elimination Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5% und im Urin ca. 13,9% der angewendeten 14C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca. 41,2% bzw. 7,7% der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale

48 Eliminationshalbwertszeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden. Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir.

Besondere Patientengruppen Kinder und Jugendliche Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 74 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die angewendeten gewichtsbasierten Dosen von Darunavir/Ritonavir zu einer systemischen Verfügbarkeit von Darunavir führte, die vergleichbar der bei Erwachsenen war, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 14 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis <6 Jahren und mit mindestens 15 kg bis <20 kg Körpergewicht zeigte, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 12 ART-naiven pädiatrischen Patienten von 12 bis <18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht zeigte, dass Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte. Daher kann dieselbe einmal tägliche Dosierung bei therapieerfahrenen Jugendlichen von 12 bis <18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und <100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+- Zellzahl von ≥100 x 106 Zellen/l besitzen, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 10 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis <6 Jahren und mindestens 14 kg bis zu <20 kg Körpergewicht zeigte, dass die gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Zusätzlich wurde durch pharmakokinetische Modellierung und Simulation der systemischen Verfügbarkeit von Darunavir bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis <18 Jahren die in den Studien beobachtete systemische Verfügbarkeit von Darunavir bestätigt. Dies erlaubte die Ermittlung eines gewichtsbasierten einmal täglichen Dosierungsschemas von Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten mit mindestens 15 kg Körpergewicht, die ART-naiv sind oder für

49 behandlungserfahrene pädiatrische Patienten, die keine DRV-RAMs* und <100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥100 x 106 Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir 800 mg in Kombination mit Cobicistat 150 mg bei pädiatrischen Patienten wurde in der Studie GS-US-216-0128 bei 7 Jugendlichen im Alter von 12 bis unter 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht untersucht. Der geometrische Mittelwert der Exposition (AUCtau) bei Jugendlichen war bei Darunavir ähnlich und stieg bei Cobicistat um 19% im Vergleich zu den Expositionen, die bei Erwachsenen erreicht wurden, die in der Studie GS-US-216-0130 Darunavir 800 mg in Kombination mit Cobicistat 150 mg erhielten. Der für Cobicistat beobachtete Unterschied wurde als klinisch nicht relevant betrachtet.

Erwachsene in Studie Jugendliche in Studie GLSM Ratio GS-US-216-0130, GS-US-216-0128, (90%-KI) Woche 24 Tag 10 (Test)b (Test/Referenz) (Referenz)a Mittelwert (%CV) Mittelwert (%CV) GLSM GLSM N 60c 7

DRV PK- Parameter AUCtau (h.ng/ml)d 81.646 (32,2) 80.877 (29,5) 1,00 (0,79-1,26) 77.534 77.217 Cmax (ng/ml) 7.663 (25,1) 7.506 (21,7) 0,99 (0,83-1,17) 7.422 7.319 Ctau (ng/ml)d 1.311 (74,0) 1.087 (91.6) 0,71 (0,34-1,48) 947 676 COBI PK- Parameter AUCtau (h.ng/ml)d 7.596 (48,1) 8.741 (34,9) 1,19 (0,95-1,48) 7,022 8.330 Cmax (ng/ml) 991 (33,4) 1.116 (20,0) 1,16 (1,00-1,35) 945 1.095 Ctau (ng/ml)d 32,8 (289.4) 28,3 (157,2) 1,28 (0,51-3,22) 17,2e 22,0e a Woche 24 intensive PK-Daten von Studienteilnehmern, die DRV 800 mg + COBI 150 mg

erhielten. b Tag 10 intensive PK-Daten von Studienteilnehmern, die DRV 800 mg + COBI 150 mg

erhielten. c N=59 für AUCtau und Ctau. d Die Konzentration zur Stunde 0 (Prädosis) wurde in der Studie GS-US-216-0128 als Surrogat

für die Konzentration nach 24 Stunden zur Schätzung der AUCtau und Ctau verwendet. e N=57 und N=5 für den geometrischen kQ-Mittelwert (GLSM) der Ctau in der Studie GS-US-

216-0130 bzw. der Studie GS-US-216-0128.

50 Ältere Patienten Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keine wesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis 75 Jahre), der bei HIV-Patienten untersucht wurde (n = 12, Alter ≥ 65) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagen jedoch nur begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor.

Geschlecht Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV- infizierten Frauen eine geringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8%) als bei Männern. Dieser Unterschied ist nicht klinisch relevant.

Nierenfunktionsstörung Aus einer Stoffbilanz-Studie mit 14C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7% der angewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden.

Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine Untersuchungen vor; die populationsspezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30 - 60 ml/min, n = 20) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Leberfunktionsstörung Darunavir wird primär über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studie mit Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg) 2x täglich zeigte, dass die totalen Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, n = 8) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, n = 8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denen gesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr 55% (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Darunavir mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Schwangerschaft und postpartale Phase Die Darunavir- und -Ritonavir-Gesamtexposition war nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes im Allgemeinen niedriger während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase. Allerdings waren für das ungebundene (d.h. aktive) Darunavir die pharmakokinetischen Parameter während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase weniger reduziert, da die ungebundene Fraktion des Darunavirs während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase erhöht ist.

51  Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase des Gesamt- Schwangerschaft Schwangerschaft (6 - 12 Wochen) Darunavirs (n = 12)a (n = 12) (n=12) (Mittelwert ± SD) Cmax, ng/ml 4.668 ± 1.097 5.328 ± 1.631 6.659 ± 2.364 AUC12h, ng•h/ml 39.370 ± 9.597 45.880 ± 17.360 56.890 ± 26.340 Cmin, ng/ml 1.922 ± 825 2.661 ± 1.269 2.851 ± 2.216 a n = 11 für AUC 12h

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase des Gesamt- Schwangerschaft Schwangerschaft (6 - 12 Wochen) Darunavirs (n = 17) (n = 15) (n=16) (Mittelwert ± SD) Cmax, ng/ml 4.964 ± 1.505 5.132 ± 1.198 7.310 ± 1.704 AUC24h, ng•h/ml 62.289 ± 16.234 61.112 ± 13.790 92.116 ± 29.241 Cmin, ng/mla 1.248 ± 542 1.075 ± 594 1.473 ± 1.141

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 28%, 26% bzw. 26% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt- Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 18% und 16% niedriger bzw. 2% höher im Vergleich zur postpartalen Phase.

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 33%, 31% bzw. 30% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt- Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 29%, 33% bzw. 50% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition. Bei Frauen, die Darunavir/Cobicistat im zweiten Trimenon der Schwangerschaft erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 49%, 56% bzw. 92% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 37%, 50% bzw. 89% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Die ungebundene Fraktion war ebenfalls wesentlich verringert, mit einer etwa 90%igen Verringerung der Cmin-Werte. Der Hauptgrund für diese geringe

52 Exposition ist eine deutliche Verringerung der Cobicistat-Exposition als Folge der schwangerschaftsbedingten Enzyminduktion (siehe unten).

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase des Gesamt- Schwangerschaft Schwangerschaft (6 - 12 Wochen) Darunavirs (n = 7) (n = 6) (n=6) (Mittelwert ± SD) Cmax, ng/ml 4.340 ± 1.616 4.910 ± 970 7.918 ± 2.199 AUC24h, ng•h/ml 47.293 ± 19.058 47.991 ± 9.879 99.613 ± 34.862 Cmin, ng/mla 168 ± 149 184 ± 99 1.538 ± 1.344

Die Exposition gegenüber Cobicistat war während der Schwangerschaft geringer, was potenziell zu einem suboptimalen Boosting von Darunavir führte. Während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte von Cobicistat Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 50%, 63% bzw. 83% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte von Cobicistat Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 27%, 49% bzw. 83% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Tierexperimentelle Studien wurden mit Darunavir an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der Kombination Darunavir/Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt. Die Dosierungen in diesen Studien führten zu ähnlichen Expositionen wie die in der humantherapeutischen Anwendung.

Studien nach wiederholter Gabe von Darunavir mit Mäusen, Ratten und Hunden zeigten nur eine moderate Toxizität. Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der Erythrozyten- Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit beobachtet.

Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) und an der Schilddrüse (Follikelhypertrophie) wurden beobachtet. Bei Ratten führte die Kombination von Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zu alleiniger Anwendung von Darunavir zu einem geringfügigen Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüse und zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen Ratten). Beim Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosierung entsprachen, keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert und keine schwerwiegenden Toxizitäten beobachtet.

Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen bei maternaler Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben

53 sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhalten und Fertilität bei Darunavir- Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs (AUC–0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu denselben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalb des humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavir zu einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der Entwöhnung, und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit Ritonavir verursachte Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an Tag 15 der Laktation zeigten, und eine verminderte Überlebensrate der Jungtiere während der Laktation. Dieses sind wahrscheinlich sekundäre Effekte, ausgelöst durch die Aufnahme der aktiven Substanz über die Milch und/oder durch maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich keine funktionellen Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Darunavir bis zum 23. - 26. Lebenstag erhielten, wurde eine erhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Die Exposition in Plasma, Leber und Gehirn war, nach vergleichbaren Dosen in mg/kg zwischen dem 5. und 11. Lebenstag, erheblich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 Lebenstagen war die Exposition vergleichbar mit der in adulten Ratten. Die erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich, zumindest teilweise, auf der Unausgereiftheit der arzneimittelmetabolisierenden Enzyme bei juvenilen Ratten. Es wurde keine behandlungsbedingte Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir 1.000 mg/kg (Einzeldosis) am 26. Lebenstag oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23. - 50. Lebenstag erhielten, und das Expositions- und Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten.

Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn- Schranke und der Leberenzyme beim Menschen ist Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren anzuwenden.

Das kanzerogene Potenzial von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäusen und Ratten über eine Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450 und 1.000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Es wurden bei Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenz hepatozellulärer Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen Ratten wurden follikuläre Zelladenome der Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsentumoren bei Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von Darunavir an

54 Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte Elimination von Schilddrüsenhormonen, was Ratten, nicht jedoch den Menschen für Schilddrüsenneoplasien prädisponiert. Bei den höchsten der untersuchten Dosierungen lag die systemische Exposition (basierend auf der AUC) von Darunavir zwischen dem 0,4- und 0,7-Fachen (Maus) und dem 0,7- und 1-Fachen (Ratte), verglichen mit denen, die bei den empfohlenen therapeutischen Dosen bei Menschen beobachtet wurden.

Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen Exposition lagen, wurden Veränderungen der Nieren bei Mäusen (Nephrose) und Ratten (chronisch progressive Nephropathie) beobachtet.

Darunavir war bei einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Prüfungen, einschließlich der bakteriellen Rückmutation (Ames), der chromosomalen Aberration bei humanen Lymphozyten und bei dem In-vivo-Mikronukleus-Test an Mäusen weder mutagen noch genotoxisch.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Tablettenkern Mikrokristalline Cellulose (E 460a) Crospovidon (Typ A) (E 1202) Hochdisperses Siliciumdioxid (E 551) Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E 470b)

Darunavir AL 400 mg Filmtabletten Tablettenüberzug Poly(vinylalkohol) Titandioxid (E 171) Macrogol 3350 (E 1521) Talkum (E 553b) Gelborange S (E 110)

Darunavir AL 800 mg Filmtabletten Tablettenüberzug Poly(vinylalkohol) Titandioxid (E 171) Macrogol 3350 (E 1521) Talkum (E 553) Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2. Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

55 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Flasche: Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Blister: Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Weiße HDPE-Flasche mit weißen (PP) kindergesichertem Verschluss. Aluminium-PVC/PE/PVDC-Blister.

Darunavir AL 400 mg Filmtabletten Flasche: Originalpackung mit 60 Filmtabletten.

Blister: Originalpackung mit 30, 35, 70 und 90 Filmtabletten oder 30x1, 35x1, 70x1, 90x1 Filmtabletten (Einzeldosisblister).

Darunavir AL 800 mg Filmtabletten Flasche: Originalpackung mit 30 und 90 (3 x 30) Filmtabletten.

Blister: Originalpackung mit 35, 60 und 70 Filmtabletten oder 35x1, 60x1, 70x1 Filmtabletten (Einzeldosisblister).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. Inhaber der Zulassung

ALIUD PHARMA GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 D-89150 Laichingen Telefon: 07333 9651-0 Telefax: 07333 9651-6004 [email protected]

56 8. Zulassungsnummern

96580.00.00 96582.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 07. Februar 2018 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. November 2021

10. Stand der Information

November 2023

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig