Darunavir AL 600 mg Filmtabletten – Fachinformation

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Darunavir AL 600 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 600 mg Darunavir.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jede Filmtablette enthält 2,592 mg Gelborange S (E 110).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Orangefarbene, ovale, ca. 20,1 mm x 10,1 mm große Filmtablette, mit der Prägung „600“ auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete Darunavir AL zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) (siehe Abschnitt 4.2).

Darunavir AL 600 mg Filmtabletten können zur Erreichung der geeigneten Dosis angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2): • zur Therapie der HIV-1-Infektion bei antiretroviral (ART) vorbehandelten Erwachsenen, einschließlich derer, die mehrfach vorbehandelt wurden, • zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren und mindestens 15 kg Körpergewicht.

Bei der Entscheidung, die Behandlung mit Darunavir AL zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir aufzunehmen, sollten die Behandlungsgeschichte des einzelnen Patienten und die mit den verschiedenen Arzneimitteln zusammenhängenden Mutationsmuster besonders berücksichtigt werden. Die Anwendung von Darunavir AL sollte sich nach genotypischen oder

1 phänotypischen Resistenzbestimmungen (soweit möglich) und der Behandlungsanamnese richten (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist. Nach Beginn der Therapie mit Darunavir AL sollten die Patienten angewiesen werden, nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt die Dosierung oder die Darreichungsform zu ändern oder die Therapie abzubrechen.

Dosierung Darunavir AL ist stets oral zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anzuwenden. Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir AL ist daher die Fachinformation von Ritonavir zu beachten.

ART-vorbehandelte erwachsene Patienten Die empfohlene Dosierung ist 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit dem Essen. Darunavir AL 600 mg Filmtabletten können angewendet werden, um die Dosis von zweimal täglich 600 mg zu erreichen.

Die Anwendung von 75 mg und 150 mg Tabletten zur Erreichung der empfohlenen Dosis ist angebracht, wenn die Möglichkeit einer Überempfindlichkeit gegenüber bestimmten Farbstoffen besteht oder Schluckschwierigkeiten bei 300 mg oder 600 mg Tabletten vorliegen.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) erwachsene Patienten Dosierungsempfehlungen für ART-naive Patienten siehe Fachinformation von Darunavir AL 400 mg und 800 mg Tabletten.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 15 kg Körpergewicht) Die gewichtsbasierte Dosis von Darunavir und Ritonavir für pädiatrische Patienten ist in der folgenden Tabelle dargestellt.

Dosierungsempfehlung für nicht vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für Darunavir-Tabletten und Ritonavira Körpergewicht (kg) Dosis (einmal täglich eingenommen mit dem Essen) ≥15 kg bis <30 kg 600 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich ≥30 kg bis <40 kg 675 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich ≥40 kg 800 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich a Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 15 kg Körpergewicht)

2 Im Allgemeinen wird empfohlen, Darunavir AL zweimal täglich mit Ritonavir mit dem Essen einzunehmen.

Es kann ein einmal tägliches Dosierungsschema von Darunavir mit Ritonavir zusammen mit dem Essen bei Patienten angewendet werden, die bereits mit antiretroviralen Mitteln behandelt wurden, aber keine Virusmutationen, die mit Darunavir-Resistenz assoziiert sind (DRV-RAMs)*, und <100.000 HIV-1-RNA- Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥100 x 106 Zellen/l besitzen. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die gewichtsbasierte Dosis von Darunavir und Ritonavir für pädiatrische Patienten ist in der folgenden Tabelle dargestellt. Die empfohlene Dosis von Darunavir AL mit niedrig dosiertem Ritonavir soll die für Erwachsene empfohlene Dosis (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) nicht überschreiten.

Dosierungsempfehlung für therapieerfahrene pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für Darunavir-Tabletten und Ritonavira Körpergewicht (kg) Dosis (einmal täglich Dosis (zweimal täglich eingenommen mit dem Essen) eingenommen mit dem Essen) ≥15 kg - <30 kg 600 mg Darunavir/100 mg 375 mg Darunavir/50 mg Ritonavir einmal täglich Ritonavir zweimal täglich ≥30 kg - <40 kg 675 mg Darunavir/100 mg 450 mg Darunavir/60 mg Ritonavir einmal täglich Ritonavir zweimal täglich ≥40 kg 800 mg Darunavir/100 mg 600 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich Ritonavir zweimal täglich a Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

Für ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten wird eine HIV-Genotypisierung empfohlen. Wenn jedoch eine HIV-Genotypisierung nicht möglich ist, wird das einmal tägliche Dosierungsschema von Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten empfohlen, die noch nicht mit Protease-Inhibitoren vorbehandelt sind; das zweimal tägliche Dosierungsschema wird für bereits mit Protease- Inhibitoren vorbehandelte Patienten empfohlen.

Die alleinige Anwendung von 75 mg und 150 mg Tabletten zur Erreichung der empfohlenen Dosis von Darunavir kann bei einer möglichen Überempfindlichkeit gegenüber spezifischen Farbstoffen angezeigt sein.

Hinweis bei ausgelassenen Dosen Für den Fall, dass eine Dosis Darunavir und/oder Ritonavir vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir und Ritonavir zusammen mit dem Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen.

3 Diese Empfehlung basiert auf der 15-stündigen Halbwertszeit von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und dem empfohlenen Dosierungsintervall von ca. 12 Stunden.

Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels erbricht, sollte er so schnell wie möglich eine weitere Dosis von Darunavir mit Ritonavir zusammen mit dem Essen einnehmen. Erbricht ein Patient mehr als 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels, braucht er bis zum nächsten regulär geplanten Zeitpunkt keine weitere Dosis von Darunavir mit Ritonavir einzunehmen.

Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte Darunavir AL in dieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörungen Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen, jedoch sollte Darunavir AL bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Schwere Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir führen und dessen Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf Darunavir AL bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Nierenfunktionsstörungen Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche Darunavir/Ritonavir soll bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht angewendet werden, da die Dosis für diese Population nicht an einer ausreichenden Anzahl Patienten getestet werden konnte (siehe Abschnitt 5.1). Darunavir/Ritonavir soll aufgrund von Sicherheitsbedenken nicht bei Kindern unter 3 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Die gewichtsbasierten Dosisregime von Darunavir AL und Ritonavir sind in den Tabellen oben dargestellt.

Schwangerschaft und postpartale Phase Während der Schwangerschaft und postpartalen Phase ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nicht notwendig. Darunavir AL soll

4 während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.2).

Art der Anwendung Die Patienten sollten angewiesen werden, Darunavir AL mit niedrig dosiertem Ritonavir innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren wie zum Beispiel Rifampicin und Darunavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit dem Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit pflanzlichen Arzneimitteln, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen. Zu diesen Wirkstoffen zählen z.B.: • Alfuzosin, • Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin, • Astemizol, Terfenadin, • Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.5), • Ergotaminderivate (z.B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin), • Elbasvir/Grazoprevir, • Cisaprid, • Dapoxetin, • Domperidon, • Naloxegol, • Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5), • Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem Midazolam siehe Abschnitt 4.5),

5 • Sildenafil - wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewandt, Avanafil, • Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5), • Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden.

Darunavir muss immer oral mit niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmakokinetischen Verstärkung und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir AL ist daher die Fachinformation von Ritonavir zu beachten.

Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Abschnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf die Darunavir-Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Ritonavir zu verändern.

Darunavir bindet überwiegend an α1-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung ist konzentrationsabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass Arzneimittel, die auch stark an α1- saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindung verdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5).

ART-vorbehandelte Patienten – einmal tägliche Dosierung Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich nicht angewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit einer oder mehreren Darunavir- Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs), ≥100.000 HIV-1-RNA- Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von <100 x 106 Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2). In dieser Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als ≥2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche Darunavir wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.

6 Vorsicht ist bei Schwangeren mit Begleitmedikation, die die Darunavirexposition weiter vermindern könnte, geboten (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Ältere Patienten Da zur Anwendung von Darunavir bei Patienten ab 65 Jahren nur begrenzte Informationen verfügbar sind, sollte Darunavir bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und anderen Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Schwere Hautreaktionen Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (n = 3.063) wurden schwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können, bei 0,4% der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurden selten (<0,1%) beschrieben; Toxische epidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach Markteinführung berichtet. Darunavir soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.

Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Darunavir/Ritonavir plus Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. Darunavir sollte bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.

Hepatotoxizität Es wurde über Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z.B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter Darunavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (n = 3.063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungen einschließlich schwerer und potenziell tödlicher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel.

Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit Darunavir/Ritonavir durchgeführt und die Patienten während der Behandlung

7 überwacht werden. Eine besondere Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Darunavir/Ritonavir-Behandlung.

Wenn es bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir einnehmen, Hinweise auf neue oder sich verschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Patienten mit Begleiterkrankungen Leberfunktionsstörung Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist Darunavir bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs der Plasmakonzentration von ungebundenem Darunavir, sollte Darunavir bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen für Darunavir/Ritonavir erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Darunavir und Ritonavir ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bluter Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken (Hämarthrose), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit PIs fortgesetzt oder wieder aufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet; der Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.

Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem

8 Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Osteonekrose Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Kortikosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden, medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten, die zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) an einer schwerwiegenden Immunschwäche leiden, kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und ernsthafte Erkrankungen oder eine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer CART beobachtet. Relevante Beispiele sind Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen sowie Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jirovecii (früher bekannt als Pneumocystis carinii). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun- Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenen durchgeführt. Die Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheitsparameter indiziert sein. Zur vollständigen Information über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5.

9 Efavirenz in Kombination mit geboostertem Darunavir einmal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir kombiniert werden muss, sollte eine Dosierung von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P- Glykoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Darunavir AL enthält Gelborange S Gelborange S kann allergische Reaktionen hervorrufen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Arzneimittel, die durch Ritonavir-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A und/oder CYP2D6 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können.

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, deren aktive Metabolite durch CYP3A gebildet werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metabolite führen, wodurch deren therapeutische Wirkung verloren gehen kann (siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen (enge therapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3).

Die gesamte pharmakokinetische Wirkungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca. 14-fache Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Deshalb darf Darunavir nur in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmakokinetischen Verstärkung angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine klinische „Cocktail-Studie“, in der eine Kombination von Arzneimitteln, die über die Cytochrome CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden,

10 eingesetzt wurde, zeigte in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9- und CYP2C19-Aktivität und eine Hemmung der CYP2D6- Aktivität, die dem niedrig dosierten Ritonavir zugeschrieben werden kann.

Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2D6 (z.B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol) metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit und Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C9 (z.B. Warfarin) und CYP2C19 (z.B. Methadon) metabolisiert werden, kann bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit vermindert oder verkürzt werden kann.

Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur in vitro untersucht, dennoch kann die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z.B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid), bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, was deren therapeutische Wirksamkeit vermindern oder verkürzen kann.

Ritonavir hemmt die Transporter P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige Anwendung mit Substraten dieser Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen führen (z.B. Dabigatranetexilat, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Arzneimittel, die die Darunavir/Ritonavirverfügbarkeit beeinflussen Darunavir und Ritonavir werden über CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Ritonavir erhöhen, was zu niedrigeren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führt (Beispiele sind Rifampicin, Johanniskraut, Lopinavir). Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir mit Ritonavir und anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, können die Clearance von Darunavir und Ritonavir vermindern und zu höheren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führen (Beispiele sind Indinavir, Azol-Antimykotika wie Clotrimazol). Diese Interaktionen sind in der nachfolgenden Tabelle beschrieben.

Wechselwirkungstabelle Wechselwirkungen zwischen Darunavir/Ritonavir und antiretroviralen und nicht- antiretroviralen Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet. Die Richtung des Pfeils für jeden pharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90% Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts, wobei (↔) innerhalb, (↓) unter oder (↑) über dem 80 - 125%-Wert bedeutet (nicht untersucht als ND).

11 Mehrere der Interaktionsstudien (die mit # in der nachfolgenden Tabelle markiert sind) wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung) durchgeführt. Die Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheit kann angezeigt sein.

Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht vollständig, weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit Darunavir angewendet wird, konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen, potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Beispiele für Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich entsprechend dem Änderung des einer gleichzeitigen Behandlungsgebiet geometrischen Mittels Verabreichung (%) HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren Dolutegravir Dolutegravir AUC ↓ 22% Die gleichzeitige Anwendung Dolutegravir C24h 38% von Darunavir zusammen mit Dolutegravir Cmax ↓ 11% niedrig dosiertem Ritonavir Darunavir ↔* und Dolutegravir ist ohne * Bei Kreuzstudien- Dosisanpassungen möglich. Vergleichen mit historischen pharmakokinetischen Daten Raltegravir Einige klinische Studien Derzeit scheint der Effekt von deuten darauf hin, dass Raltegravir auf die Darunavir- Raltegravir eine mäßige Plasmakonzentrationen Verringerung der klinisch nicht relevant zu sein. Darunavir- Die gleichzeitige Anwendung Plasmakonzentrationen von Darunavir und niedrig hervorrufen kann. dosiertem Ritonavir mit Raltegravir ist ohne Dosisanpassungen möglich. Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NRTIs) Didanosin Didanosin AUC ↓ 9% Darunavir zusammen mit 400 mg einmal täglich Didanosin Cmin ND niedrig dosiertem Ritonavir Didanosin Cmax ↓ 16% und Didanosin ist ohne Darunavir AUC ↔ Dosisanpassung möglich. Darunavir Cmin ↔ Didanosin ist auf leeren Darunavir Cmax ↔ Magen einzunehmen, demnach sollte es 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir mit Essen eingenommen werden. Tenofovirdisoproxil Tenofovir AUC ↑ 22% Wird Tenofovirdisoproxil mit 245 mg einmal täglich‡ Tenofovir Cmin ↑ 37% Darunavir bei gleichzeitiger Tenofovir Cmax ↑ 24% Anwendung von niedrig

12  #Darunavir AUC ↑ 21% dosiertem Ritonavir min ↑ 24% #Darunavir C kombiniert, so ist ggf. eine max ↑ 16% #Darunavir C Überwachung der (↑ Tenofovir durch den Nierenfunktion angezeigt, Effekt des MDR1- insbesondere bei Patienten mit Transports in den zugrunde liegenden Nierentubuli) Nierenerkrankungen oder systemischen Erkrankungen sowie bei Einnahme nephrotoxischer Substanzen. Emtricitabin/Tenofoviralafena Tenofoviralafenamid ↔ Die empfohlene Dosis mid Tenofovir ↑ Emtricitabin/Tenofoviralafen- amid beträgt 200/10 mg einmal täglich, wenn Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet wird. Abacavir Nicht untersucht. Aufgrund Die gleichzeitige Anwendung Emtricitabin der unterschiedlichen von Darunavir und niedrig Lamivudin Eliminationswege der dosiertem Ritonavir mit diesen Stavudin anderen NRTIs (Zidovudin, NRTIs ist ohne Zidovudin Emtricitabin, Stavudin und Dosisanpassungen möglich. Lamivudin), welche primär über die Nieren ausgeschieden werden, sowie von Abacavir, dessen Metabolisierung nicht durch CYP450 vermittelt wird, sind keine Wechselwirkungen dieser Arzneimittel mit Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir zu erwarten. Nicht-Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTIs) Efavirenz Efavirenz AUC ↑ 21% Bei einer Kombination von 600 mg einmal täglich Efavirenz Cmin ↑ 17% Efavirenz und Darunavir mit Efavirenz Cmax ↑ 15% niedrig dosiertem Ritonavir ist #Darunavir AUC ↓ 13% ggf. eine klinische min ↓ 31% #Darunavir C Überwachung im Hinblick auf max ↓ 15% #Darunavir C eine mit der erhöhten (↑ Efavirenz durch CYP3A- Verfügbarkeit von Efavirenz Inhibition) einhergehende ZNS-Toxizität (↓ Darunavir durch CYP3A- angezeigt. Induktion) Efavirenz in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir- Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir/Ritonavir kombiniert werden muss, sollte Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich

13  angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Etravirin Etravirin AUC ↓ 37% Darunavir kann zusammen mit 100 mg zweimal täglich Etravirin Cmin ↓ 49% niedrig dosiertem Ritonavir Etravirin Cmax ↓ 32% und Etravirin 200 mg zweimal Darunavir AUC ↑ 15% täglich ohne Dosis- Darunavir Cmin ↔ Anpassung angewendet Darunavir Cmax ↔ werden. Nevirapin Nevirapin AUC ↑ 27% Die gleichzeitige Anwendung 200 mg zweimal täglich Nevirapin Cmin ↑ 47% von Darunavir und niedrig Nevirapin Cmax ↑ 18% dosiertem Ritonavir mit #Darunavir: Die Nevirapin ist ohne Konzentrationen waren Dosisanpassungen möglich. konsistent mit historischen Daten. (↑ Nevirapin durch CYP3A- Inhibition) Rilpivirin Rilpivirin AUC ↑ 130% Die gleichzeitige Anwendung 150 mg einmal täglich Rilpivirin Cmin ↑ 178% von Darunavir und niedrig Rilpivirin Cmax ↑ 79% dosiertem Ritonavir mit Darunavir AUC ↔ Rilpivirin ist ohne Darunavir Cmin ↓ 11% Dosisanpassungen möglich. Darunavir Cmax ↔ HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - ohne gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir† Atazanavir Atazanavir AUC ↔ Die gleichzeitige Anwendung 300 mg einmal täglich Atazanavir Cmin ↑ 52% von Darunavir und niedrig Atazanavir Cmax ↓ 11% dosiertem Ritonavir mit #Darunavir AUC ↔ Atazanavir ist ohne min ↔ #Darunavir C Dosisanpassungen möglich. max ↔ #Darunavir C

Atazanavir: Vergleich von Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg einmal täglich mit Atazanavir 300 mg einmal täglich in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich. Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich in Kombination mit Atazanavir 300 mg einmal täglich. Indinavir Indinavir AUC ↑ 23% Bei kombinierter Anwendung 800 mg zweimal täglich Indinavir Cmin ↑ 125% von Darunavir zusammen mit Indinavir Cmax ↔ niedrig dosiertem Ritonavir ist #Darunavir AUC ↑ 24% bei Unverträglichkeit min ↑ 44% #Darunavir C gegebenenfalls eine max ↑ 11% #Darunavir C Dosisanpassung von Indinavir von 800 mg zweimal täglich

14  Indinavir: Vergleich von auf 600 mg zweimal täglich Indinavir/Ritonavir 800/100 gerechtfertigt. mg zweimal täglich mit Indinavir/Darunavir/Ritonavi r 800/400/100 mg zweimal täglich. Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Indinavir 800 mg zweimal täglich. Saquinavir #Darunavir AUC ↓ 26% Eine kombinierte Anwendung min ↓ 42% 1.000 mg zweimal täglich #Darunavir C von Darunavir zusammen mit max ↓ 17% #Darunavir C niedrig dosiertem Ritonavir Saquinavir AUC ↓ 6% und Saquinavir wird nicht Saquinavir Cmin ↓ 18% empfohlen. Saquinavir Cmax ↓ 6%

Saquinavir: Vergleich von Saquinavir/Ritonavir 1.000/100 mg zweimal täglich mit Saquinavir/Darunavir/Riton avir 1.000/400/100 mg zweimal täglich. Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Saquinavir 1.000 mg zweimal täglich. HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir† Lopinavir/Ritonavir Lopinavir AUC ↑ 9% Aufgrund der Abnahme der 400/100 mg zweimal täglich Lopinavir Cmin ↑ 23% Darunavir-Verfügbarkeit (AUC) Lopinavir Cmax ↓ 2% um 40% wurden Darunavir AUC ↓ 38%‡ entsprechende Darunavir Cmin ↓ 51%‡ Dosierungsempfehlungen für Darunavir Cmax ↓ 21%‡ die Kombination nicht entwickelt. Daher ist die Lopinavir/Ritonavir Lopinavir AUC ↔ gemeinsame Anwendung von 533/133,3 mg zweimal Lopinavir Cmin ↑ 13% Darunavir zusammen mit täglich Lopinavir Cmax ↑ 11% niedrig dosiertem Ritonavir Darunavir AUC ↓ 41% und dem Darunavir Cmin ↓ 55% Kombinationspräparat Darunavir Cmax ↓ 21% Lopinavir/Ritonavir ‡ auf Basis nicht Dosis- kontraindiziert (siehe Abschnitt angepasster Werte 4.3). CCR5-ANTAGONISTEN Maraviroc Maraviroc AUC ↑ 305% Die Dosierung von Maraviroc 150 mg zweimal täglich Maraviroc Cmin ND sollte bei gleichzeitiger Maraviroc Cmax ↑ 129% Anwendung mit Darunavir zusammen mit niedrig

15  Die Darunavir/Ritonavir- dosiertem Ritonavir 150 mg Konzentrationen waren zweimal täglich betragen. konsistent mit historischen Daten α1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST Alfuzosin Basierend auf Die gleichzeitige Anwendung theoretischen von Darunavir zusammen mit Überlegungen ist zu niedrig dosiertem Ritonavir erwarten, dass Darunavir und Alfuzosin ist die Plasmakonzentrationen kontraindiziert (siehe Abschnitt von Alfuzosin erhöht. 4.3). (CYP3A-Inhibition) ANÄSTHETIKUM Alfentanil Nicht untersucht. Der Bei gleichzeitiger Anwendung Metabolismus von mit Darunavir zusammen mit Alfentanil wird durch niedrig dosiertem Ritonavir CYP3A vermittelt und kann kann eine Verringerung der daher durch Darunavir Alfentanil-Dosis notwendig zusammen mit niedrig sein, und es ist eine dosiertem Ritonavir Überwachung hinsichtlich der inhibiert werden. Risiken für eine verlängerte oder verzögerte Atemdepression notwendig. ANTIANGINOSA/ANTIARRHYTHMIKA Disopyramid Nicht untersucht. Es ist zu Bei gleichzeitiger Anwendung Flecainid erwarten, dass Darunavir dieser Antiarrhythmika mit systemisches Lidocain die Plasmakonzentrationen Darunavir zusammen mit Mexiletin dieser Antiarrhythmika niedrig dosiertem Ritonavir ist Propafenon erhöht (CYP3A- und/oder Vorsicht geboten und eine CYP2D6-Inhibition). Überwachung der therapeutischen Konzentrationen, falls möglich, wird empfohlen.

Amiodaron Die gleichzeitige Anwendung Bepridil von Amiodaron, Bepridil, Dronedaron Dronedaron, Ivabradin, Ivabradin Chinidin oder Ranolazin mit Chinidin Darunavir zusammen mit Ranolazin niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Digoxin Digoxin AUC ↑ 61% Auf Grund der engen 0,4 mg Einzeldosis Digoxin Cmin ND therapeutischen Breite von Digoxin Cmax ↑ 29% Digoxin empfiehlt sich, bei mit (↑ Digoxin durch eine Darunavir/Ritonavir vermutliche P-gp-Inhibition) behandelten Patienten zunächst die geringstmögliche Dosis von Digoxin zu verordnen. Die Dosis von Digoxin ist bei gleichzeitiger Überprüfung des klinischen Allgemeinzustands des Patienten sorgfältig zu titrieren, um die gewünschte klinische Wirkung zu erzielen.

16 ANTIBIOTIKA Clarithromycin Clarithromycin AUC ↑ 57% Im Falle einer Kombination 500 mg zweimal täglichClarithromycin Cmin ↑ 174% von Clarithromycin mit Clarithromycin Cmax ↑ 26% Darunavir bei gleichzeitiger #Darunavir AUC ↓ 13% Anwendung von niedrig min ↑ 1% #Darunavir C dosiertem Ritonavir ist max ↓ 17% #Darunavir C Vorsicht geboten. 14-OH-Clarithromycin- Konzentrationen waren in Siehe Fachinformation von Kombination mit Clarithromycin für Darunavir/Ritonavir nicht Dosierungsempfehlungen bei nachweisbar. Patienten mit (↑ Clarithromycin durch Nierenfunktionsstörung. CYP3A-Inhibition und mögliche P-gp-Inhibition) ANTIKOAGULANTIEN/ THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER Apixaban Nicht untersucht. Die Die gleichzeitige Anwendung Rivaroxaban gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir von geboostertem mit direkten oralen Darunavir mit diesen Antikoagulanzien (DOAK), die Antikoagulantien kann die durch CYP3A4 metabolisiert Konzentrationen der und durch P-gp transportiert Antikoagulantien erhöhen. werden, wird nicht empfohlen, (CYP3A- und/oder P-gp- da dies zu einem erhöhten Inhibition). Blutungsrisiko führen kann. Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat (150 Darunavir/Ritonavir: Edoxaban mg): Wenn ein DOAK, das durch P- Darunavir/Ritonavir gp transportiert aber nicht 800/100 mg Einzeldosis: durch CYP3A4 metabolisiert Dabigatran AUC ↑ 72% wird (einschließlich Dabigatran Cmax ↑ 64% Dabigatranetexilat und Edoxaban), gleichzeitig mit Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich: angewendet wird, soll eine Dabigatran AUC ↑ 18% klinische Überwachung Dabigatran Cmax ↑ 22% und/oder eine Dosisreduktion des DOAK in Betracht gezogen werden.

Ticagrelor Basierend auf Die gleichzeitige Anwendung theoretischen von geboostertem Darunavir Überlegungen kann die mit Ticagrelor ist gleichzeitige Anwendung kontraindiziert (siehe Abschnitt von geboostertem 4.3). Darunavir mit Ticagrelor die Konzentrationen von Ticagrelor erhöhen (CYP3A- und/oder P-gp- Inhibition).

Clopidogrel Nicht untersucht. Die Die gleichzeitige Anwendung gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit von Clopidogrel mit geboostertem Darunavir wird geboostertem Darunavir nicht empfohlen. Es wird die kann die Anwendung von anderen

17  Plasmakonzentration der Thrombozytenaggregationshe aktiven Metabolite von mmern empfohlen, die nicht Clopidogrel vermindern, von einer CYP-Inhibition oder was zu einer Abnahme der –Induktion betroffen sind (z.B. gerinnungshemmenden Prasugrel). Wirkung von Clopidogrel führen kann. Warfarin Nicht untersucht. Die Im Falle einer Kombination Konzentration von Warfarin von Warfarin mit Darunavir bei kann bei gleichzeitiger gleichzeitiger Anwendung von Anwendung von Darunavir niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit niedrig wird eine Überwachung der dosiertem Ritonavir INR-Werte (international beeinflusst werden. normalized ratio) empfohlen. ANTIKONVULSIVA Phenobarbital Nicht untersucht. Es ist zu Darunavir mit gleichzeitiger Phenytoin erwarten, dass Anwendung von niedrig Phenobarbital und dosiertem Ritonavir sollte nicht Phenytoin die mit diesen Arzneimitteln Plasmakonzentrationen von kombiniert werden. Darunavir und seiner pharmakokinetischen Verstärker senken (Induktion der CYP450- Enzyme). Carbamazepin Carbamazepin AUC ↑ 45% Für Darunavir/Ritonavir wird 200 mg zweimal täglich Carbamazepin Cmin ↑ 54% keine Dosisanpassung Carbamazepin Cmax ↑ 43% empfohlen. Wenn die Darunavir AUC ↔ Notwendigkeit besteht, Darunavir Cmin ↓ 15% Darunavir/Ritonavir und Darunavir Cmax ↔ Carbamazepin zu kombinieren, sollten die Patienten auf potenzielle Carbamazepin-bezogene Nebenwirkungen hin überwacht werden. Die Carbamazepin- Konzentrationen sollten überwacht und die Dosis auf ein adäquates Ansprechen hin titriert werden. Basierend auf den Untersuchungsergebnissen kann es erforderlich sein, die Carbamazepin-Dosis in Anwesenheit von Darunavir/Ritonavir um 25% bis 50% zu reduzieren. Clonazepam Nicht untersucht. Die Bei gleichzeitiger Anwendung gleichzeitige Anwendung von Clonazepam mit von geboostertem geboostertem Darunavir wird Darunavir mit Clonazepam eine klinische Überwachung kann die Konzentrationen empfohlen. von Clonazepam erhöhen. (CYP3AInhibition) ANTIDEPRESSIVA

18 Paroxetin Paroxetin AUC ↓ 39% Die empfohlene 20 mg einmal täglich Paroxetin Cmin ↓ 37% Vorgehensweise bei Paroxetin Cmax ↓ 36% gleichzeitiger Anwendung #Darunavir AUC ↔ dieser Antidepressiva mit min ↔ #Darunavir C Darunavir zusammen mit max ↔ #Darunavir C niedrig dosiertem Ritonavir ist eine Dosistitration des Sertralin Sertralin AUC ↓ 49% Antidepressivums, basierend 50 mg einmal täglich Sertralin Cmin ↓ 49% auf der klinischen Auswertung Sertralin Cmax ↓ 44% des Ansprechens auf das #Darunavir AUC ↔ Antidepressivum. Außerdem min ↓ 6% #Darunavir C sollte bei Patienten, die stabil max ↔ #Darunavir C auf eines dieser Antidepressiva eingestellt sind und die eine Behandlung mit Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir beginnen, das Ansprechen auf das Antidepressivum überwacht werden.

Amitriptylin Die gleichzeitige Bei gleichzeitiger Anwendung Desipramin Anwendung von Darunavir dieser Antidepressiva mit Imipramin zusammen mit niedrig Darunavir zusammen mit Nortriptylin dosiertem Ritonavir und niedrig dosiertem Ritonavir Trazodon diesen Antidepressiva kann wird eine klinische die Konzentrationen der Überwachung empfohlen, und Antidepressiva erhöhen es kann eine Dosisanpassung (CYP2D6- und/oder des Antidepressivums CYP3A-Inhibition). notwendig sein. ANTIEMETIKA Domperidon Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert. ANTIMYKOTIKA Voriconazol Nicht untersucht. Ritonavir Voriconazol sollte nicht kann die gleichzeitig mit Darunavir und Plasmakonzentration von niedrig dosiertem Ritonavir Voriconazol vermindern angewendet werden, es sei (Induktion der CYP450- denn, die Abschätzung des Enzyme). Nutzen/Risiko-Verhältnisses rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol. Fluconazol Nicht untersucht. Darunavir Vorsicht ist geboten und eine Isavuconazol kann die klinische Überwachung wird Itraconazol Plasmakonzentrationen empfohlen. Ist eine Posaconazol dieser Antimykotika gleichzeitige Anwendung erhöhen und Posaconazol, erforderlich, so sollte die Isavuconazol, Itraconazol Tagesdosis von Itraconazol oder Fluconazol können die nicht über 200 mg liegen. Konzentrationen von Darunavir erhöhen. (CYP3A- und/oder P-gp- Inhibition) Clotrimazol

19  Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger systemischer Anwendung von Clotrimazol und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir können sich die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Clotrimazol erhöhen. Darunavir AUC24h ↑ 33% (basierend auf dem populationspharmakoki- netischen Modell)

GICHTTHERAPEUTIKA Colchicin Nicht untersucht. Bei Bei Patienten mit normaler gleichzeitiger Anwendung Nieren- oder Leberfunktion von Colchicin und wird eine Reduktion der Darunavir mit niedrig Colchicindosis oder eine dosiertem Ritonavir kann Unterbrechung der die Exposition von Behandlung mit Colchicin Colchicin ansteigen. empfohlen, wenn eine (CYP3A- und/oder P-gp- Behandlung mit Darunavir mit Inhibition) niedrig dosiertem Ritonavir notwendig ist. Für Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist Colchicin und Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). ANTIMALARIAMITTEL Artemether/Lumefantrin Artemether AUC ↓ 16% Darunavir und 80/480 mg, 6 Dosen in der Artemether Cmin ↔ Artemether/Lumefantrin Stunde 0, 8, 24, 36, 48 und Artemether Cmax ↓ 18% können ohne Dosisanpassung 60 Dihydroartemisinin AUC ↓ gleichzeitig angewendet 18% werden; allerdings sollte Dihydroartemisinin Cmin ↔ wegen des Anstiegs der Dihydroartemisinin Cmax ↓ Exposition von Lumefantrin die 18% Kombination mit Vorsicht Lumefantrin AUC ↑ 175% angewendet werden. Lumefantrin Cmin ↑ 126% Lumefantrin Cmax ↑ 65% Darunavir AUC ↔ Darunavir Cmin ↓ 13% Darunavir Cmax ↔ TUBERKULOSTATIKA Rifampicin Nicht untersucht. Rifapentin Die gleichzeitige Anwendung Rifapentin und Rifampicin sind starke von Rifapentin und Darunavir CYP3A-Induktoren und in Kombination mit niedrig vermindern die dosiertem Ritonavir wird nicht Konzentrationen anderer empfohlen. Protease-Inhibitoren erheblich. Dies kann Die gleichzeitige Anwendung virologisches Versagen und von Rifampicin und Darunavir

20  Resistenzentwicklung zur in Kombination mit niedrig Folge haben (CYP450- dosiertem Ritonavir ist Enzyminduktion). Beim kontraindiziert (siehe Abschnitt Versuch, der verminderten 4.3). Exposition durch eine Erhöhung der Dosierung anderer Protease- Inhibitoren in Kombination mit Ritonavir zu begegnen, wurden mit Rifampicin sehr häufig unerwünschte Wirkungen an der Leber beobachtet. Rifabutin Rifabutin AUC** ↑ 55% Eine Reduktion der 150 mg einmal jeden zweiten Rifabutin Cmin** ↑ ND Rifabutindosis um 75% der Tag Rifabutin Cmax** ↔ normalen Dosis von 300 Darunavir AUC ↑ 53% mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mg Darunavir Cmin ↑ 68% einmal jeden zweiten Tag) und Darunavir Cmax ↑ 39% ein verstärktes Monitoring ** Summe der aktiven hinsichtlich Rifabutin-bedingter Fraktionen von Rifabutin Nebenwirkungen ist bei (Ausgangsarzneistoff + 25- Patienten, die diese O-Desacetyl-Metabolit) Kombination mit Darunavir zusammen mit Ritonavir Die Interaktionsstudie erhalten, angezeigt. Im Falle zeigte eine vergleichbare von Sicherheitsbedenken systemische Rifabutin- sollte eine weitere Verfügbarkeit bei einer Verlängerung des Behandlung mit 300 mg Dosierungsintervalls von einmal täglich allein und mit Rifabutin und/oder eine 150 mg einmal jeden Überwachung der Rifabutin- zweiten Tag in Kombination Spiegel in Betracht gezogen mit Darunavir/Ritonavir werden. (600/100 mg zweimal Offizielle Empfehlungen täglich), bei einem ca. 10- bezüglich einer fachen Anstieg der angemessenen Behandlung Verfügbarkeit des aktiven von Tuberkulose bei HIV- Metaboliten 25-O- infizierten Patienten sollten Desacetylrifabutin. berücksichtigt werden. Weiterhin war die AUC der Basierend auf dem Summe der aktiven Sicherheitsprofil von Fraktion von Rifabutin Darunavir/Ritonavir rechtfertigt (Ausgangsarzneistoff + 25- der Anstieg der Darunavir- O-Desacetyl-Metabolit) um Verfügbarkeit in Gegenwart das 1,6-Fache erhöht, von Rifabutin keine während die Cmax Dosisanpassung von vergleichbar blieb. Daten Darunavir/Ritonavir. zum Vergleich mit einer Diese Dosisreduktion um 75% Vergleichsdosierung von ist auch anwendbar, wenn 150 mg einmal täglich Patienten andere Dosierungen fehlen. als 300 mg/Tag Rifabutin erhalten (basierend auf (Rifabutin ist ein Induktor pharmakokinetischen und Substrat von CYP3A.) Modellen). Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir, das gemeinsam mit 100 mg

21  Ritonavir angewendet wurde, und Rifabutin (150 mg einmal jeden zweiten Tag) wurde ein Anstieg der systemischen Exposition von Darunavir beobachtet. ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL Dasatinib Nicht untersucht. Es ist zu Bei gleichzeitiger Anwendung Nilotinib erwarten, dass Darunavir mit Darunavir zusammen mit Vinblastin die Plasmakonzentrationen niedrig dosiertem Ritonavir Vincristin dieser antineoplastischen könnten sich die Arzneimittel erhöht Konzentrationen dieser (CYP3A-Inhibition). Arzneimittel erhöhen, was zu möglicherweise vermehrten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln führt. Die Kombination von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir mit einem dieser antineoplastischen Arzneimittel sollte mit Vorsicht erfolgen.

Everolimus Eine gleichzeitige Anwendung Irinotecan von Everolimus oder Irinotecan und Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen. ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA Quetiapin Nicht untersucht. Es ist zu Die gleichzeitige Anwendung erwarten, dass Darunavir von Darunavir zusammen mit die Plasmakonzentrationen niedrig dosiertem Ritonavir dieser Antipsychotika und Quetiapin ist erhöht. kontraindiziert, da sie die (CYP3A-Inhibition) Quetiapin-bedingte Toxizität erhöhen kann. Erhöhte Quetiapin-Konzentrationen können zum Koma führen (siehe Abschnitt 4.3). Perphenazin Nicht untersucht. Es ist zu Bei gleichzeitiger Anwendung Risperidon erwarten, dass Darunavir mit Darunavir zusammen mit Thioridazin die Plasmakonzentrationen niedrig dosiertem Ritonavir dieser Antipsychotika kann eine Dosisreduktion erhöht (CYP3A-, CYP2D6- dieser Arzneimittel erforderlich und/oder P-gp-Inhibition). sein.

Lurasidon Die gleichzeitige Anwendung Pimozid von Lurasidon, Pimozid oder Sertindol Sertindol und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

22 BETABLOCKER Carvedilol Nicht untersucht. Es ist zu Bei gleichzeitiger Anwendung Metoprolol erwarten, dass Darunavir von Darunavir mit Timolol die Plasmakonzentrationen Betablockern wird eine dieser Betablocker erhöht klinische Überwachung (CYP2D6-Inhibition). empfohlen. Eine Dosisreduktion des Betablockers sollte in Betracht gezogen werden. CALCIUMKANALBLOCKER Amlodipin Nicht untersucht. Bei Bei gleichzeitiger Anwendung Diltiazem Anwendung von Darunavir von diesen Arzneimitteln und Felodipin zusammen mit niedrig Darunavir mit niedrig Nicardipin dosiertem Ritonavir ist mit dosiertem Ritonavir wird eine Nifedipin einem Anstieg der klinische Überwachung der Verapamil Plasmakonzentrationen der therapeutischen Wirkungen Calciumkanalblocker zu und Nebenwirkungen rechnen (CYP3A- und/oder empfohlen. CYP2D6-Inhibition). CORTICOSTEROIDE In erster Linie durch CYP3A Fluticason: In einer Die gleichzeitige Anwendung metabolisierte klinischen Studie, in der von Darunavir mit niedrig Corticosteroide Ritonavir 100 mg Kapseln dosiertem Ritonavir und (einschließlich zweimal täglich gleichzeitig Corticosteroiden (alle Betamethason, Budesonid, mit 50 μg Arten der Anwendung), die Fluticason, Mometason, Fluticasonpropionat durch CYP3A metabolisiert Prednison, Triamcinolon) intranasal viermal täglich werden, kann das Risiko über 7 Tage an gesunden systemischer Studienteilnehmern Corticosteroidwirkungen wie angewendet wurde, stiegen Morbus Cushing und adrenaler die Fluticasonpropionat- Suppression erhöhen. Plasmaspiegel signifikant an, während die Die gleichzeitige endogenen Kortisol-Spiegel Verabreichung mit CYP3A- um etwa 86% absanken metabolisierten (90%-Konfidenzintervall 82 Corticosteroiden wird nicht bis 89%). Stärkere empfohlen, es sei denn, der Wirkungen sind nach potenzielle Nutzen für den Inhalation von Fluticason Patienten überwiegt das zu erwarten. Systemische Risiko; in diesem Fall sollten corticosteroide Wirkungen die Patienten im Hinblick auf einschließlich Morbus systemische Cushing und Suppression Corticosteroidwirkungen der Nebennierenfunktion überwacht werden. sind bei Patienten berichtet worden, die Ritonavir Alternative Corticosteroide, die zusammen mit inhalativ weniger stark vom CYP3A- oder intranasal Metabolismus abhängen, z.B. angewendetem Fluticason Beclomethason sollten erhalten hatten. Die insbesondere für eine Wirkungen einer hohen langfristige Anwendung in systemischen Fluticason- Erwägung gezogen werden. Verfügbarkeit auf die Ritonavir-Plasmaspiegel sind bisher nicht bekannt.

23  Andere Corticosteroide: Wechselwirkungen nicht untersucht. Die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel kann erhöht werden, wenn sie zusammen mit Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir verabreicht werden, was zu einer reduzierten Kortisolkonzentration im Serum führt. Dexamethason (systemisch) Nicht untersucht. Systemisches Dexamethason Dexamethason kann die sollte bei gleichzeitiger Plasmakonzentrationen von Anwendung mit Darunavir in Darunavir verringern Kombination mit niedrig (CYP3A-Induktion). dosiertem Ritonavir mit Vorsicht angewendet werden. ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Bosentan Nicht untersucht. Bei Die Verträglichkeit von gleichzeitiger Anwendung Bosentan sollte bei Patienten von Bosentan und überwacht werden, die Darunavir mit niedrig gleichzeitig Darunavir mit dosiertem Ritonavir kann niedrig dosiertem Ritonavir die Plasmakonzentration anwenden. von Bosentan ansteigen. Es wird erwartet, dass Bosentan die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder seiner pharmakokinetischen Verstärker vermindert. (CYP3A-Induktion) DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL NS3-4A-Proteaseinhibitoren Elbasvir/Grazoprevir Darunavir kann zusammen Die gleichzeitige Anwendung mit niedrig dosiertem von Darunavir und niedrig Ritonavir die Exposition von dosiertem Ritonavir mit Grazoprevir erhöhen. Elbasvir/Grazoprevir ist (CYP3A- und OATP1B- kontraindiziert (siehe Abschnitt Inhibition) 4.3). Glecaprevir/Pibrentasvir Basierend auf Die gleichzeitige Anwendung theoretischen von geboostertem Darunavir Überlegungen ist zu mit Glecaprevir/Pibrentasvir erwarten, dass wird nicht empfohlen. geboostertes Darunavir die Exposition von Glecaprevir und Pibrentasvir erhöht. (P- gp-, BCRP- und/oder OATP1B1/3-Inhibition) PFLANZLICHE PRODUKTE Johanniskraut Nicht untersucht. Es wird Darunavir zusammen mit (Hypericum perforatum) angenommen, dass niedrig dosiertem Ritonavir Johanniskraut die darf nicht mit Präparaten Plasmakonzentrationen von kombiniert werden, die

24  Darunavir und Ritonavir Johanniskraut (Hypericum vermindert (CYP450- perforatum) enthalten (siehe Induktion). Abschnitt 4.3). Wenn ein Patient bereits Johanniskraut anwendet, ist das Johanniskraut abzusetzen und wenn möglich die Viruslast zu überprüfen. Die Darunavir- (und auch Ritonavir-) Verfügbarkeit kann mit dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Der induzierende Effekt kann noch für mindestens 2 Wochen nach Therapieende von Johanniskraut anhalten. HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER Lovastatin Nicht untersucht. Es ist zu Erhöhte Simvastatin erwarten, dass sich die Plasmakonzentrationen von Plasmakonzentrationen von Lovastatin oder Simvastatin Lovastatin und Simvastatin können zu einer Myopathie bei gleichzeitiger einschließlich Rhabdomyolyse Anwendung von Darunavir führen. Die gleichzeitige zusammen mit niedrig Anwendung von Darunavir mit dosiertem Ritonavir deutlich niedrig dosiertem Ritonavir erhöhen (CYP3A- und Lovastatin bzw. Inhibition). Simvastatin ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin Atorvastatin AUC ↑ 3- bis 4- Soll Atorvastatin gleichzeitig 10 mg einmal täglich fach mit Darunavir mit niedrig Atorvastatin Cmin ↑ ≈5,5- dosiertem Ritonavir bis10-fach angewendet werden, empfiehlt Atorvastatin Cmax ↑ ≈2- fach sich für Atorvastatin eine #Darunavir/Ritonavir Anfangsdosis von 10 mg einmal täglich. In Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen des Patienten kann die Atorvastatin-Dosis dann allmählich erhöht werden. Pravastatin Pravastatin AUC ↑ 81%¶ Ist eine gleichzeitige 40 mg Einzeldosis Pravastatin Cmin ND Anwendung von Pravastatin Pravastatin Cmax ↑ 63% und Darunavir mit niedrig ¶ eine bis zu 5-fache dosiertem Ritonavir Erhöhung wurde bei einer erforderlich, so wird kleineren Untergruppe der empfohlen, mit der Studienteilnehmer geringstmöglichen Dosis von beobachtet Pravastatin zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. Rosuvastatin Rosuvastatin AUC ↑ 48%║ Ist eine gleichzeitige 10 mg einmal täglich Rosuvastatin Cmax ↑ 144%║ Anwendung von Rosuvastatin und Darunavir mit niedrig

25  ║ basierend auf publizierten dosiertem Ritonavir Daten mit erforderlich, so wird Darunavir/Ritonavir empfohlen, mit der geringstmöglichen Dosis von Rosuvastatin zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. ANDERE LIPID-MODIFIZIERENDE ARZNEIMITTEL Lomitapid Basierend auf Die gleichzeitige Anwendung theoretischen ist kontraindiziert (siehe Überlegungen ist zu Abschnitt 4.3). erwarten, dass geboostertes Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung die Exposition von Lomitapid erhöht. (CYP3A-Inhibition) H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Ranitidin #Darunavir AUC ↔ Darunavir kann mit niedrig min ↔ 150 mg zweimal täglich #Darunavir C dosiertem Ritonavir max ↔ #Darunavir C gleichzeitig mit H2-Rezeptor- Antagonisten ohne Dosisanpassungen angewendet werden. IMMUNSUPPRESSIVA Ciclosporin Nicht untersucht. Die Bei einer gleichzeitigen Sirolimus Verfügbarkeit dieser Anwendung muss der Tacrolimus Immunsuppressiva erhöht Plasmaspiegel des jeweiligen sich bei gleichzeitiger Immunsuppressivums Anwendung von Darunavir überwacht werden. mit niedrig dosiertem Everolimus Ritonavir (CYP3A- Die gleichzeitige Anwendung Inhibition). von Everolimus und Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen. INHALATIVE BETA-AGONISTEN Salmeterol Nicht untersucht. Bei Die gleichzeitige Anwendung gleichzeitiger Anwendung von Salmeterol und Darunavir von Salmeterol und mit niedrig dosiertem Ritonavir Darunavir mit niedrig wird nicht empfohlen. Die dosiertem Ritonavir kann Kombination kann zu einem die Plasmakonzentration erhöhten Risiko für von Salmeterol ansteigen. kardiovaskuläre Nebenwirkungen von Salmeterol, einschließlich QT- Verlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie führen. NARKOTIKA / BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT Methadon R(-) Methadon AUC ↓ 16% Es ist keine Dosisanpassung individuelle Dosisanpassung R(-) Methadon Cmin ↓ 15% von Methadon erforderlich, von 55 mg bis 150 mg einmal R(-) Methadon Cmax ↓ 24% wenn eine gemeinsame Gabe täglich mit Darunavir/Ritonavir

26  begonnen wird. Aufgrund der Induktion des Metabolismus durch Ritonavir kann bei gemeinsamer Anwendung über einen längeren Zeitraum trotzdem eine höhere Methadondosis notwendig sein. Da bei einigen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann, wird bei der Erhaltungstherapie eine klinische Überwachung empfohlen. Buprenorphin/Naloxon Buprenorphin AUC ↓ 11% Die klinische Relevanz der 8/2 mg - 16/4 mg einmal Buprenorphin Cmin ↔ Erhöhung der täglich Buprenorphin Cmax ↓ 8% pharmakokinetischen Norbuprenorphin AUC ↑ Parameter bei 46% Norbuprenorphin wurde bisher Norbuprenorphin Cmin ↑ nicht nachgewiesen. Eine 71% Dosisanpassung für Norbuprenorphin Cmax ↑ Buprenorphin bei gleichzeitiger 36% Anwendung von Naloxon AUC ↔ Darunavir/Ritonavir dürfte Naloxon Cmin ND nicht erforderlich sein, es wird Naloxon Cmax ↔ jedoch eine sorgfältige klinische Beobachtung auf Zeichen einer Opiattoxizität empfohlen. Fentanyl Basierend auf Bei der Anwendung von Oxycodon theoretischen geboostertem Darunavir mit Tramadol Überlegungen kann diesen Analgetika wird eine geboostertes Darunavir die klinische Überwachung Plasmakonzentrationen empfohlen. dieser Analgetika erhöhen. (CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition) ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA Drospirenon Nicht untersucht mit Bei gleichzeitiger Anwendung Ethinylestradiol Darunavir/Ritonavir. von Darunavir mit einem (3 mg/0,02 mg einmal Drospirenon-haltigen Produkt täglich) wird aufgrund des möglichen Risikos einer Hyperkaliämie eine klinische Überwachung empfohlen.

Ethinylestradiol Ethinylestradiol AUC ↓44%ß Bei gleichzeitiger Anwendung Norethisteron Ethinylestradiol Cmin ↓ 62% von estrogenhaltigen 35 μg/1 mg einmal täglich ß Kontrazeptiva und Darunavir Ethinylestradiol Cmax ↓ mit niedrig dosiertem Ritonavir 32%ß sind alternative oder Norethisteron AUC ↓ 14% ß zusätzliche Methoden der Norethisteron Cmin ↓ 30% ß Empfängnisverhütung zu Norethisteron Cmax ↔ ß empfehlen. Patienten, die mit Darunavir/Ritonavir Estrogene als Hormonersatztherapie anwenden, sollten klinisch auf

27  Anzeichen eines Estrogenmangels überwacht werden. OPIOIDANTAGONIST Naloxegol Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Naloxegol mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert. PHOSPHODIESTERASE, TYP-5- (PDE-5-) HEMMER Zur Behandlung der erektilen In einer Interaktionsstudie# Die Kombination von Avanafil Dysfunktion ergaben sich vergleichbare und Darunavir mit niedrig Avanafil Sildenafil-Verfügbarkeiten dosiertem Ritonavir ist Sildenafil bei einer Einzeldosis von kontraindiziert (siehe Abschnitt Tadalafil 100 mg Sildenafil allein und 4.3). Die gleichzeitige Vardenafil einer Einzeldosis von 25 Anwendung von anderen mg Sildenafil mit PDE-5-Hemmern zur gleichzeitiger Anwendung Behandlung der erektilen von Darunavir und niedrig Dysfunktion und Darunavir mit dosiertem Ritonavir. niedrig dosiertem Ritonavir sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist eine gleichzeitige Anwendung von Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir indiziert, so empfiehlt sich für Sildenafil eine Einzeldosis von höchstens 25 mg in 48 Stunden, für Vardenafil eine Einzeldosis von höchstens 2,5 mg in 72 Std. und für Tadalafil eine Einzeldosis von höchstens 10 mg in 72 Std. Zur Behandlung der Nicht untersucht. Bei Eine sichere und wirksame pulmonalen arteriellen gleichzeitiger Anwendung Dosis von Sildenafil zur Hypertonie von Sildenafil oder Tadalafil Behandlung der pulmonalen Sildenafil zur Behandlung der arteriellen Hypertonie Tadalafil pulmonalen arteriellen zusammen mit Darunavir und Hypertonie und Darunavir niedrig dosiertem Ritonavir mit niedrig dosiertem wurde nicht ermittelt. Es gibt Ritonavir kann die ein erhöhtes Potenzial für Plasmakonzentration von Sildenafil-assoziierte Sildenafil oder Tadalafil Nebenwirkungen ansteigen. (einschließlich Sehstörungen, (CYP3A-Inhibition) Hypotonie, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist eine gemeinsame Anwendung von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Eine gemeinsame Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie und Darunavir mit

28  niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen. PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN Omeprazol #Darunavir AUC ↔ Darunavir kann mit niedrig min ↔ 20 mg einmal täglich #Darunavir C dosiertem Ritonavir max ↔ #Darunavir C gleichzeitig mit Protonenpumpenhemmern ohne Dosisanpassungen angewendet werden. SEDATIVA/HYPNOTIKA Buspiron Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung Clorazepat Sedativa/Hypnotika werden von Darunavir mit diesen Diazepam weitgehend über CYP3A Sedativa/Hypnotika wird eine Estazolam metabolisiert. Die klinische Überwachung Flurazepam gemeinsame Anwendung empfohlen, und eine Midazolam (parenteral) mit Darunavir/Ritonavir Dosisreduktion der Zolpidem kann zu einem Sedativa/Hypnotika sollte in beträchtlichen Betracht gezogen werden. Konzentrationsanstieg dieser Arzneimittel führen.

Die gleichzeitige Wenn Darunavir mit niedrig Anwendung von parenteral dosiertem Ritonavir verabreichtem Midazolam zusammen mit parenteral mit Darunavir zusammen verabreichtem Midazolam mit niedrig dosiertem angewendet wird, soll dies in Ritonavir kann zu einem einer intensivmedizinischen beträchtlichen oder vergleichbaren Konzentrationsanstieg Einrichtung, die eine dieses Benzodiazepins lückenlose klinische führen. Daten zur Überwachung und adäquate gleichzeitigen Anwendung medizinische Betreuung im von parenteralem Falle von Atemdepression Midazolam und anderen und/oder überlanger Proteaseinhibitoren weisen Sedierung sicherstellt, auf einen möglichen drei- erfolgen. Eine bis vierfachen Anstieg der Dosisanpassung für Midazolam-Plasmaspiegel Midazolam muss erwogen hin. werden, insbesondere wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.

Midazolam (oral) Darunavir zusammen mit Triazolam niedrig dosiertem Ritonavir und Triazolam oder oralem Midazolam ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION

Dapoxetin Nicht untersucht Die gleichzeitige Anwendung von Dapoxetin mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert. UROLOGIKA

29  Fesoterodin Nicht untersucht. Mit Vorsicht anwenden. Es ist Solifenacin auf Nebenwirkungen von Fesoterodin oder Solifenacin zu achten; eine Dosisreduktion von Fesoterodin oder Solifenacin kann notwendig sein. # Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen

Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung). † Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Darunavir mit 100 mg Ritonavir und

anderen HIV-PIs (z.B. (Fos)amprenavir, Nelfinavir und Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen. Entsprechend den derzeitigen Therapieempfehlungen wird im Allgemeinen eine Zweifach-Therapie mit Proteaseinhibitoren nicht empfohlen. ‡ Die Studie wurde mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Wenn über die Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion bei Schwangeren und somit die Reduktion des Risikos einer vertikalen HIV-Übertragung auf das Neugeborene entschieden wird, sollten grundsätzlich die tierexperimentellen Daten sowie die klinische Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt werden.

Zur Auswirkung von Darunavir auf die Schwangerschaft beim Menschen existieren keine geeigneten, hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Darunavir sollte in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Schwangeren nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.

Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übertritt. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Darunavir in die Milch übertritt und bei hohen Dosierungen (1.000 mg/kg/Tag) zu einer Toxizität bei den Nachkommen führte.

Aufgrund von potenziellen Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten Frauen angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Darunavir einnehmen.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass Frauen mit HIV nicht stillen.

Fertilität Humandaten über den Effekt von Darunavir auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die Behandlung mit Darunavir keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

30 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Darunavir in Kombination mit Ritonavir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde jedoch im Rahmen von Behandlungsschemata, die Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir enthielten, über Benommenheit berichtet; dies sollte in Bezug auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil Während des klinischen Entwicklungsprogramms (n = 2.613 vorbehandelte Studienteilnehmer, die die Therapie mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich begonnen haben) trat bei 51,3% der Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der Studienteilnehmer war 95,3 Wochen. Die am häufigsten in klinischen Studien und als Spontanberichte berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbrechen. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen, Myokardinfarkt, Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie.

In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich bei ART-naiven Studienteilnehmern ähnlich dem von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, die häufiger bei ART-naiven Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter Übelkeit auf. In der 192-Wochen-Analyse bei ART-naiven Studienteilnehmern mit einer mittleren Behandlungsdauer von 162,5 Wochen mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich wurden keine neuen sicherheitsrelevanten Befunde identifiziert.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung mit Darunavir/Ritonavir

31 MedDRA- Nebenwirkung Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich Herpes simplex Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Leukopenie Selten Eosinophilie Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit Endokrine Erkrankungen Gelegentlich Hypothyreose, TSH-Blutspiegel erhöht Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Häufig Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie Gelegentlich Gicht, Anorexie, verminderter Appetit, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Hyperglykämie, Insulinresistenz, vermindertes HDL, vermehrter Appetit, Polydipsie, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht Psychiatrische Erkrankungen Häufig Schlaflosigkeit Gelegentlich Depression, Desorientiertheit, Angstzustände, Schlafstörungen, anomale Träume, Alpträume, verminderte Libido Selten Verwirrtheitszustände, Stimmungsveränderung, Unruhe Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerz, periphere Neuropathie, Schwindel Gelegentlich Lethargie, Parästhesie, Hypästhesie, Dysgeusie, Aufmerksamkeitsstörung, Einschränkung der Gedächtnisleistung, Schläfrigkeit Selten Synkope, Krampfanfall, Ageusie, Störungen des Schlafrhythmus Augenerkrankungen Gelegentlich konjunktivale Hyperämie, trockenes Auge Selten Sehstörung Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich Drehschwindel Herzerkrankungen Gelegentlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, im Elektrokardiogramm verlängertes QT-Intervall, Tachykardie Selten akuter Myokardinfarkt, Sinusbradykardie, Palpitationen Gefäßerkrankungen Gelegentlich Hypertonie, Erröten Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Reizungen im Rachen Selten Rhinorrhö Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhö Häufig Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, erhöhte Amylase im Blut, Dyspepsie, aufgeblähter Bauch, Flatulenz Gelegentlich Pankreatitis, Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, aphtöse Stomatitis, Würgereiz, Mundtrockenheit, abdominelle Beschwerden, Obstipation, erhöhte Lipase, Aufstoßen, Empfindungsstörung im Mund Selten Stomatitis, Hämatemesis, Cheilitis, trockene Lippen, belegte Zunge Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Alaninaminotransferase erhöht

32  Gelegentlich Hepatitis, zytolytische Hepatitis, hepatische Steatose, Hepatomegalie, Transaminasen erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser und juckender Ausschlag), Pruritus Gelegentlich Angioödem, generalisierter Hautausschlag, allergische Dermatitis, Urtikaria, Ekzem, Erythem, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Alopezie, Akne, trockene Haut, Nagelpigmentierung Selten DRESS, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Dermatitis, seborrhoische Dermatitis, Hautläsionen, Xerodermie Nicht bekannt Toxisch epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich Myalgie, Osteonekrose, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Arthralgie, Extremitätenschmerzen, Osteoporose, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut Selten: muskuloskelettale Steifigkeit, Arthritis, Gelenksteifigkeit Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich akutes Nierenversagen, Nierenversagen, Nephrolithiasis, erhöhtes Kreatinin im Blut, Proteinurie, Bilirubinurie, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie Selten verminderte renale Kreatinin-Clearance, Kristall-Nephropathie§ Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich erektile Dysfunktion, Gynäkomastie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Asthenie, Ermüdung (Fatigue) Gelegentlich Pyrexie, Thoraxschmerz, peripheres Ödem, allgemeines Unwohlsein, Hitzegefühl, Reizbarkeit, Schmerz Selten Schüttelfrost, anomales Gefühl, Xerosis §Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on

Summary of Product Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach Markteinführung mit der „Dreierregel“ berechnet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Hautausschlag In klinischen Studien war der Hautausschlag meist leicht bis mäßig ausgeprägt, trat oft innerhalb der ersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab. Im Fall von schweren Hautreaktionen siehe Warnhinweise in Abschnitt 4.4.

Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Raltegravir für ART- vorbehandelte Patienten trat – ungeachtet der Kausalität – Hautausschlag unter Therapieregimen mit Darunavir/Ritonavir + Raltegravir häufiger auf als unter Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir/Ritonavir. Hautausschlag, der von den Prüfärzten als arzneimittelbedingt eingestuft wurde, trat jedoch mit ähnlicher Häufigkeit auf. Die Expositions-adjustierten Raten für das Auftreten von Hautausschlag (jeglicher Kausalität) lagen bei 10,9, 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Patientenjahren (PYR), und von arzneimittelbedingtem Hautausschlag bei 2,4; 1,1 bzw. 2,3 pro 100 PYR. Diese in klinischen Studien

33 beobachteten Hautausschläge waren vom Schweregrad leicht bis mäßig und führten nicht zum Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4).

Metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Muskuloskelettale Störungen Bei der Anwendung von Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.

Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit- Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Immunrekonstitutionssyndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerwiegender Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entstehen. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Blutungen bei Hämophilie-Patienten Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale Proteasehemmer erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche Die Beurteilung der Sicherheit bei pädiatrischen Patienten basiert auf der 48- Wochen-Analyse von Sicherheitsdaten dreier Phase-II-Studien. Die folgenden Patientenpopulationen wurden evaluiert (siehe Abschnitt 5.1): • 80 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 6 und 17 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten. • 21 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht von 10 kg bis <20 kg (16 Teilnehmer von 15 kg bis <20 kg), die Darunavir Suspension zum Einnehmen zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten. • 12 ART-naive HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 12 und 17 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

34 Allgemein war das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem der Erwachsenenpopulation.

Sonstige spezielle Patientengruppen Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion Unter den 1.968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung erhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohne chronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung Zu einer akuten Überdosierung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir beim Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg Darunavir als orale Lösung allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit Ritonavir wurden an gesunden Freiwilligen angewendet, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten.

Für eine Überdosierung mit Darunavir AL gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung mit Darunavir AL besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z.B. Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

Aufgrund der hohen Proteinbindung von Darunavir erscheint eine Dialyse in Bezug auf eine signifikante Entfernung des Wirkstoffs wenig hilfreich.

5. Pharmakologische Eigenschaften

35 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; Protease-Inhibitoren, ATC-Code: J05AE10

Wirkmechanismus Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1- Protease (KD-Wert von 4,5 x 10-12 M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV- kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.

Antivirale Aktivität in vitro Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 - 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von <0,1 bis 4,3 nM.

Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 μM bis >100 μM für eine 50-prozentige Zelltoxizität.

Resistenz Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange (>3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir- Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-Substitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit der im Selektionsexperiment aufgetretenen Viren gegen Darunavir kann nicht durch das Auftreten dieser Proteasemutationen erklärt werden.

Die Daten aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten Patienten (TITAN- Studie und gepoolte Analyse der POWER 1-, 2- und 3- und DUET 1- und 2- Studien) zeigten, dass das virologische Ansprechen auf Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder mehr Darunavir- RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V) bei Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlung entwickelten.

Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der EC50, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als unterer und oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤10 sind empfindlich; Isolate mit FC >10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC >40 sind resistent (siehe Klinische Ergebnisse).

36 Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavir empfindlich.

Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren wird bei ART-naiven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden.

Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und TITAN-Studien.

ARTEMIS ODIN TITAN Woche 192 Woche 48 Woche 48 Darunavir/Ritonav Darunavir/Ritonav Darunavir/Riton Darunavir/Ritonav ir ir avir ir 800/100 mg 800/100 mg 600/100 mg 600/100 mg einmal täglich einmal täglich zweimal täglich zweimal täglich N = 343 N = 294 N = 296 N = 298 Absolute 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) Anzahl der virologischen Versagena, n (%) Rebound 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%) Viruslast nie 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) supprimiert Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen, die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N Primäre 0/43 1/60 0/42 6/28 (majore) PI- Mutationen PI RAMs 4/43 7/60 4/42 10/28 Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen, die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen PIs am Endpunkt im Vergleich zu Studienbeginn zeigen, n/N PI Darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 Amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22 Atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 Indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 Lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 Saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 Tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25 a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1-RNA <50

Kopien/ml, außer für TITAN (HIV-1-RNA <400 Kopien/ml) b IAS-USA-Liste

Kreuzresistenz Die Darunavir FC lag unterhalb 10 bei 90% von 3.309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir,

37 Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir; dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlich bleiben.

Bei den Fällen von virologischem Versagen in der ARTEMIS-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen PIs beobachtet.

Klinische Ergebnisse Erwachsene Patienten Für Ergebnisse aus klinischen Studien bei ART-naiven erwachsenen Patienten siehe die Fachinformation von Darunavir AL 400 mg und 800 mg Tabletten.

Wirksamkeit von Darunavir 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich bei ART-vorbehandelten Patienten Die Nachweise für die Wirksamkeit von Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) bei ART-vorbehandelten Patienten basieren auf der 96-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie TITAN mit ART-vorbehandelten Lopinavir-naiven Patienten, auf der 48-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie ODIN mit ART-vorbehandelten Patienten ohne DRV-RAMs und auf den Analysen der 96-Wochen-Daten aus den Phase-IIb-Studien POWER 1 und 2 bei ART-vorbehandelten Patienten mit einem hohen Grad an PI-Resistenz.

TITAN ist eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, in der Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), bei ART-vorbehandelten Lopinavir-naiven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten verglichen wird.

Beide Studienarme erhielten eine optimierte Basistherapie (OBR), bestehend aus mindestens 2 antiretroviralen Substanzen (NRTIs mit oder ohne NNRTIs).

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analyse der TITAN-Studie:

TITAN Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir Lopinavir/Ritonavir Behandlungsunterschied 600/100 mg zweimal 400/100 mg (95% Konfidenzintervall täglich + OBR zweimal täglich + der Differenz) n = 298 OBR n = 297 HIV-1-RNA <50 70,8% (211) 60,3% (179) 10,5% Kopien/mla (2,9; 18,1)b CD4+-Zellzahl: 88 81 Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)c a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus. b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort. c NC=F

38 In Woche 48 wurde Nicht-Unterlegenheit bezüglich virologischen Ansprechens der Darunavir/Ritonavir-Behandlung, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <400 und <50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, ITT- und OP, nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden bei der Analyse der Daten der TITAN-Studie nach 96 Wochen Behandlung bestätigt, wobei 60,4% der Patienten im Darunavir/Ritonavir-Arm HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 96 aufwiesen, verglichen mit 55,2% im Lopinavir/Ritonavir- Arm [Differenz: 5,2%, 95% Konfidenzintervall (-2,8; 13,1)].

ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten mit HIV-1 RNA >1.000 Kopien/ml vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1 RNA >1.000 Kopien/ml nachgewiesen wurden. Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide Arme wendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥2 NRTIs an.

ODIN Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Behandlungsunterschied 800/100 mg einmal 600/100 mg (95% Konfidenzintervall täglich + OBR zweimal täglich + der Differenz) n = 294 OBR n = 296 HIV-1-RNA 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b <50 Kopien/ml a

Baseline HIV-1- RNA (Kopien/ml) <100.000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9) ≥100.000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7) Baseline CD4+- Zellzahl (x 106/l) ≥100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3) <100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8) HIV-1-Stamm Typ B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6) Typ AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6) Typ C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7) Anderec 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3) CD4+-Zellzahl: 108 112 -5d (-25; 16) Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)e a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort c Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF und CRF06_CPX d Differenz der Mittelwerte

39 e „Last Observation Carried Forward“-Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml im Plasma bei Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht- Unterlegenheits-Grenze von 12%).

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-vorbehandelten Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder einer CD4+-Zellzahl von <100 x 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.

POWER 1 und POWER 2 sind randomisierte, kontrollierte Studien, in denen Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit einer Kontrollgruppe verglichen wird, die ein vom Prüfer gewähltes PI(s)-Regime erhält; bei den HIV-1-infizierten Patienten war zuvor ein Therapieversagen unter mehr als einer PI-haltigen Therapie aufgetreten. In beiden Studien wurde ein OBR bestehend aus mindestens 2 NRTIs mit oder ohne Enfuvirtid (ENF) angewendet.

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen- und 96- Wochen-Auswertungen der gepoolten POWER-1- und POWER-2-Studien.

Kombinierte Daten aus POWER 1 und POWER 2 Woche 48 Woche 96 Behandlungs Darunavir/ Kontrolle Behandlu Darunavir/ Kontrolle Behandlung erfolg Ritonavir n = 124 ngsunters Ritonavir n = 124 sunterschied 600/100 mg chied 600/100 mg zweimal zweimal täglich täglich n = 131 n = 131 HIV-RNA 45,0% 11,3% 33,7% 38,9% 8,9% 30,1% <50 (59) (14) (23,4%; (51) (11) (20,1; 40,0)c Kopien/mla 44,1%) CD4+- 103 17 86 133 15 118 Zellzahl: (57; 114)c (83,9; Mittlere 153,4)c Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)b a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b „Last Observation Carried Forward“-Bewertung c 95% Konfidenzintervall

Eine Auswertung der Behandlungsdaten der POWER-Studien bis zur 96. Woche zeigte anhaltende antivirale Effektivität und immunologische Vorteile.

40 Von den 59 Patienten, die in der 48. Woche mit kompletter Virussuppression (<50 Kopien/ml) ansprachen, blieben 47 Patienten (80% der Responder in Woche 48) auch in der 96. Woche Responder.

Baseline-Genotyp/Phänotyp und virologischer Behandlungserfolg Baseline-Genotyp und Darunavir-FC (Veränderung der Empfindlichkeit relativ zur Referenz) sind prädiktive Faktoren für den virologischen Behandlungserfolg.

Anteil (%) der Patienten mit einem Ansprechen (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 24) auf Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) nach Baseline-Genotypa und Baseline-Darunavir-FC und Anwendung von Enfuvirtid (ENF): “As treated”-Analyse der POWER- und DUET-Studien.

Anzahl der Baseline-Mutationena Baseline DRV-FCb Anspreche Alle 0-2 3 ≥4 Alle ≤10 10 - >40 n Bereiche Bereiche 40 (HIV-1- RNA <50 Kopien/ml in Woche 24 %, n/N Alle 45% 54% 39% 12% 45% 55% 29% 8% Patienten 455/1.01 359/66 67/17 20/17 455/1.01 364/65 59/20 9/11 4 0 2 1 4 9 3 8 Patienten 39% 50% 29% 7% 39% 51% 17% 5% ohne oder 290/741 238/47 35/12 10/13 290/741 244/47 25/14 5/94 mit 7 0 5 7 7 erneuter Anwendun g von ENFc Patienten 60% 66% 62% 28% 60% 66% 61% 17% mit 165/273 121/18 32/52 10/36 165/273 120/18 34/56 4/24 erstmaliger 3 2 Anwendun g von ENFd a Anzahl der Mutationen aus der Liste der Mutationen, die in Zusammenhang mit einer

verminderten Ansprechrate auf Darunavir/Ritonavir stehen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V oder L89V) b Veränderung der Empfindlichkeit als EC 50 c „Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF nicht

angewendet oder ENF nicht zum ersten Mal angewendet haben d „Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF zum ersten Mal

angewendet haben

Kinder und Jugendliche Ergebnisse aus klinischen Prüfungen bei ART-naiven pädiatrischen Patienten zwischen 12 und 17 Jahren siehe Fachinformation von Darunavir AL 400 mg und 800 mg Tabletten.

41 ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 6 bis <18 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht DELPHI ist eine offene Phase-II-Studie, in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 80 ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht evaluiert wurde. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen (siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht). Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma-HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert.

In der Studie wurde Patienten, bei denen das Risiko eines Abbruchs der Therapie wegen einer Intoleranz gegenüber der Ritonavir-Lösung (z.B. Widerwille gegen den Geschmack) bestand, erlaubt, zu den Kapseln zu wechseln. Von den 44 Patienten, die die Ritonavir-Lösung einnahmen, haben 27 zu den 100 mg Kapseln gewechselt und die gewichtsbasierte Ritonavirdosis ohne Änderungen der beobachteten Sicherheitsaspekte überschritten.

DELPHI Behandlungserfolg in Woche 48 Darunavir/Ritonavir n = 80 HIV-1-RNA <50 Kopien/mla 47,5% (38) CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung 147 gegenüber Baselineb a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch

wird eine Veränderung = 0 angesetzt.

Ausgewertet nach dem TLOVR-Algorithmus (nicht virologisches Versagen wurde zensiert) kam es bei 24 (30,0%) der Patienten zu einem virologischen Versagen, wovon 17 (21,3%) Patienten einen Verlust des virologischen Ansprechens (sog. rebound) und 7 (8,8%) Patienten ein Nichtansprechen (Non- Response) hatten.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 3 bis <6 Jahren In der offenen Phase-II-Studie ARIEL wurde die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen bei 21 ART- vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten von 3 bis <6 Jahren und 10 kg bis <20 kg Körpergewicht evaluiert. Die Patienten erhielten ein gewichtsbasiertes zweimal tägliches Behandlungsregime. Patienten mit 10 kg bis <15 kg Körpergewicht erhielten Darunavir/Ritonavir 25/3 mg/kg zweimal täglich und Patienten mit 15 kg bis <20 kg Körpergewicht erhielten Darunavir/Ritonavir 375/50 mg zweimal täglich. In Woche 48 wurde das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem bestätigten HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml im Plasma bei 16 pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 15 kg bis <20 kg und bei

42 5 Patienten mit einem Körpergewicht von 10 kg bis <15 kg, die Darunavir/Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten, evaluiert (siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht).

ARIEL Behandlungserfolg in Woche Darunavir/Ritonavir 48 10 kg bis <15 kg 15 kg bis <20 kg n=5 n = 16 HIV-1-RNA <50 Kopien/mla 80,0% (4) 81,3% (13) CD4+ 4 4 ProzentualeVeränderung gegenüber Baselineb CD4+-Zellzahl: Mittlere 16 241 Veränderung gegenüber Baselineb a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b NC=F

Für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht unter 15 kg liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit vor, und es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Schwangerschaft und postpartale Phase In einer klinischen Studie mit 36 Schwangeren (18 in jedem Arm) wurde während des zweiten und dritten Trimenons sowie in der postpartalen Phase die Einnahme von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) in Kombination mit einem Basisregime untersucht. Das virologische Ansprechen wurde während der Studiendauer in beiden Armen erfasst. Bei den Kindern der 31 Studienteilnehmerinnen, die bis zur Geburt die antiretrovirale Therapie fortführten, traten keine Mutter-Kind- Transmissionen auf. Es wurden keine neuen klinisch relevanten Sicherheitsaspekte im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir bei HIV-1-infizierten Erwachsenen gefunden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir wurden an gesunden erwachsenen Freiwilligen sowie an HIV-1-infizierten Patienten untersucht. Die Darunavir-Exposition war bei den HIV-1-infizierten Patienten höher als bei den gesunden Studienteilnehmern. Die höhere Darunavir-Exposition bei HIV-1-infizierten Patienten im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern erklärt sich möglicherweise durch die höheren Konzentrationen von α1-saurem Glykoprotein (AAG) bei HIV-1-Infizierten, welche zu einer stärkeren Anbindung von Darunavir an Plasma-AAG und somit zu höheren Plasmakonzentrationen führen.

43 Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt CYP3A, was zu einem beträchtlichen Anstieg der Darunavir- Plasmakonzentration führt.

Resorption Darunavir wurde bei oraler Anwendung rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von Darunavir wird in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir im Allgemeinen innerhalb von 2,5 - 4,0 Stunden erreicht.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir betrug ca. 37% und stieg durch die Gabe von 100 mg Ritonavir zweimal täglich auf 82% an. Die allgemeine pharmakokinetische Verstärkungswirkung von Ritonavir zeigte sich in einer ca. 14-fachen Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600-mg- Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die relative Bioverfügbarkeit von Darunavir in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir um 30% niedriger als bei Einnahme mit Nahrung. Deshalb sollten Darunavir-Tabletten zusammen mit Ritonavir und mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die Darunavir-Verfügbarkeit.

Verteilung Darunavir wird zu ca. 95% an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das α1-saure Glykoprotein im Plasma.

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe 88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir 2x täglich stieg der Wert auf 131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an.

Biotransformation In-vitro-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deuten auf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße über das CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4. Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasma vorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf die aktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die um mindestens das Zehnfache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV.

Elimination Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5% und im Urin ca. 13,9% der angewendeten 14C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca. 41,2% bzw. 7,7% der

44 angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden. Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir.

Besondere Patientengruppen Kinder und Jugendliche Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 74 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die angewendeten gewichtsbasierten Dosen von Darunavir/Ritonavir zu einer systemischen Verfügbarkeit von Darunavir führte, die vergleichbar der bei Erwachsenen war, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 14 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis <6 Jahren und mit mindestens 15 kg bis <20 kg Körpergewicht zeigte, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 12 ART-naiven pädiatrischen Patienten von 12 bis <18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht zeigte, dass Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte. Daher kann dieselbe einmal tägliche Dosierung bei therapieerfahrenen Jugendlichen von 12 bis <18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und <100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+- Zellzahl von ≥100 x 106 Zellen/l besitzen, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 10 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis <6 Jahren und mindestens 14 kg bis zu <20 kg Körpergewicht zeigte, dass die gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Zusätzlich wurde durch pharmakokinetische Modellierung und Simulation der systemischen Verfügbarkeit von Darunavir bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis <18 Jahren die in den Studien beobachtete systemische Verfügbarkeit von Darunavir bestätigt. Dies erlaubte die Ermittlung eines gewichtsbasierten einmal täglichen Dosierungsschemas von Darunavir/Ritonavir für pädiatrische

45 Patienten mit mindestens 15 kg Körpergewicht, die ART-naiv sind oder für behandlungserfahrene pädiatrische Patienten, die keine DRV-RAMs* und <100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥100 x 106 Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Ältere Patienten Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keine wesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis 75 Jahre), der bei HIV-Patienten untersucht wurde (n = 12, Alter ≥ 65) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagen jedoch nur begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor.

Geschlecht Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV- infizierten Frauen eine geringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8%) als bei Männern. Dieser Unterschied ist nicht klinisch relevant.

Nierenfunktionsstörung Aus einer Stoffbilanz-Studie mit 14C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7% der angewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden.

Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine Untersuchungen vor; die populationsspezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30 - 60 ml/min, n = 20) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Leberfunktionsstörung Darunavir wird primär über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studie mit Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg) 2x täglich zeigte, dass die totalen Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, n = 8) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, n = 8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denen gesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr 55% (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Darunavir mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Schwangerschaft und postpartale Phase Die Darunavir- und Ritonavir-Gesamtexposition war nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes im Allgemeinen niedriger während der Schwangerschaft im Vergleich zur

46 postpartalen Phase. Allerdings waren für das ungebundene (d.h. aktive) Darunavir die pharmakokinetischen Parameter während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase weniger reduziert, da die ungebundene Fraktion des Darunavirs während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase erhöht ist.

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase des Gesamt- Schwangerschaft Schwangerschaft (6 - 12 Wochen) Darunavirs (n = 12)a (n = 12) (n=12) (Mittelwert ± SD) Cmax, ng/ml 4.668 ± 1.097 5.328 ± 1.631 6.659 ± 2.364 AUC12h, ng•h/ml 39.370 ± 9.597 45.880 ± 17.360 56.890 ± 26.340 Cmin, ng/mlb 1.922 ± 825 2.661 ± 1.269 2.851 ± 2.216 a n = 11 für AUC 12h

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase des Gesamt- Schwangerschaft Schwangerschaft (6 - 12 Wochen) Darunavirs (n = 17) (n = 15) (n=16) (Mittelwert ± SD) Cmax, ng/ml 4.964 ± 1.505 5.132 ± 1.198 7.310 ± 1.704 AUC24h, ng•h/ml 62.289 ± 16.234 61.112 ± 13.790 92.116 ± 29.241 Cmin, ng/mla 1.248 ± 542 1.075 ± 594 1.473 ± 1.141

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 28%, 26% bzw. 26% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt- Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 18% und 16% niedriger bzw. 2% höher im Vergleich zur postpartalen Phase.

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 33%, 31% bzw. 30% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt- Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 29%, 32% bzw. 50% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Tierexperimentelle Studien wurden mit Darunavir an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der Kombination Darunavir/Ritonavir an Ratten und Hunden

47 durchgeführt. Die Dosierungen in diesen Studien führten zu ähnlichen Expositionen wie die in der humantherapeutischen Anwendung.

Studien nach wiederholter Gabe von Darunavir mit Mäusen, Ratten und Hunden zeigten nur eine moderate Toxizität. Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der Erythrozyten- Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit beobachtet.

Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) und an der Schilddrüse (Follikelhypertrophie) wurden beobachtet. Bei Ratten führte die Kombination von Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zu alleiniger Anwendung von Darunavir zu einem geringfügigen Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüse und zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen Ratten). Beim Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosierung entsprachen, keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert und keine schwerwiegenden Toxizitäten beobachtet.

Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen bei maternaler Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhalten und Fertilität bei Darunavir- Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs (AUC–0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu denselben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalb des humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavir zu einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der Entwöhnung, und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit Ritonavir verursachte Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an Tag 15 der Laktation zeigten, und eine verminderte Überlebensrate der Jungtiere während der Laktation. Dieses sind wahrscheinlich sekundäre Effekte, ausgelöst durch die Aufnahme der aktiven Substanz über die Milch und/oder durch maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich keine funktionellen Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Darunavir bis zum 23. - 26. Lebenstag erhielten, wurde eine erhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Die Exposition in Plasma, Leber und Gehirn war, nach vergleichbaren Dosen in mg/kg zwischen dem 5. und 11. Lebenstag, erheblich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 Lebenstagen war die Exposition vergleichbar mit der in adulten Ratten. Die erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich, zumindest teilweise, auf der

48 Unausgereiftheit der arzneimittelmetabolisierenden Enzyme bei juvenilen Ratten. Es wurde keine behandlungsbedingte Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir 1.000 mg/kg (Einzeldosis) am 26. Lebenstag oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23. - 50. Lebenstag erhielten, und das Expositions- und Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten.

Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn- Schranke und der Leberenzyme beim Menschen ist Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren anzuwenden.

Das kanzerogene Potenzial von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäusen und Ratten über eine Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450 und 1.000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Es wurden bei Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenz hepatozellulärer Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen Ratten wurden follikuläre Zelladenome der Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsentumoren bei Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von Darunavir an Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte Elimination von Schilddrüsenhormonen, was Ratten, nicht jedoch den Menschen für Schilddrüsenneoplasien prädisponiert. Bei den höchsten der untersuchten Dosierungen lag die systemische Exposition (basierend auf der AUC) von Darunavir zwischen dem 0,4- und 0,7-Fachen (Maus) und dem 0,7- und 1-Fachen (Ratte), verglichen mit denen, die bei den empfohlenen therapeutischen Dosen bei Menschen beobachtet wurden.

Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen Exposition lagen, wurden Veränderungen der Nieren bei Mäusen (Nephrose) und Ratten (chronisch progressive Nephropathie) beobachtet.

Darunavir war bei einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Prüfungen, einschließlich der bakteriellen Rückmutation (Ames), der chromosomalen Aberration bei humanen Lymphozyten und bei dem In-vivo-Mikronukleus-Test an Mäusen weder mutagen noch genotoxisch.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile Tablettenkern Mikrokristalline Cellulose (E 460a)

49 Crospovidon (Typ A) (E 1202) Hochdisperses Siliciumdioxid (E 551) Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E 470b)

Tablettenüberzug Poly(vinylalkohol) Titandioxid (E171) Macrogol 3350 (E 1521) Talkum (E 553b) Gelborange S (E 110)

6.2. Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Flasche: Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Blisterpackung: Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Weiße, HDPE-Flasche mit weißen (PP) kindergesichertem Verschluss oder Aluminium-PVC/PE/PVDC Blisterpackung.

Flasche: Packung mit 60 Filmtabletten.

Blisterpackung: Packung mit 30, 35, 70 und 90 Filmtabletten oder Packung mit 30x1, 35x1, 70x1 und 90x1 Filmtabletten (Einzeldosisblister).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. Inhaber der Zulassung

ALIUD PHARMA GmbH

50 Gottlieb-Daimler-Str. 19 D-89150 Laichingen Telefon: 07333 9651-0 Telefax: 07333 9651-6004 [email protected]

8. Zulassungsnummer

96581.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 07. Februar 2018 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. November 2021

10. Stand der Information

Juli 2023

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig