Darunasta 600 mg Filmtabletten – Fachinformation

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Darunasta® 600 mg Filmtabletten 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEI- Bei der Entscheidung, die Behandlung mit gendliche abzudecken. Hierfür sollte die MITTELS Darunasta zusammen mit niedrig dosiertem Verfügbarkeit anderer Tablettenstärken und Darunasta® 600 mg Filmtabletten Ritonavir aufzunehmen, sollten die Be- Formulierungen von Darunavir überprüft handlungsgeschichte des einzelnen Patien- werden. 2. QUALITATIVE UND QUANTITAT- ten und die mit den verschiedenen Arznei- IVE ZUSAMMENSETZUNG mitteln zusammenhängenden Mutations- ART-vorbehandelte erwachsene Patienten Jede Filmtablette enthält 600 mg Daruna- muster besonders berücksichtigt werden. Die empfohlene Dosierung ist 600 mg vir. Die Anwendung von Darunasta sollte sich zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg nach genotypischen oder phänotypischen zweimal täglich mit dem Essen. Darunasta Vollständige Auflistung der sonstigen Be- Resistenzbestimmungen (soweit möglich) 600 mg kann angewendet werden, um die standteile, siehe Abschnitt 6.1. und der Behandlungsanamnese richten Dosis von zweimal täglich 600 mg zu errei- (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1). chen. 3. DARREICHUNGSFORM Es kann eine Dosierung von 800 mg einmal Filmtablette (Tablette). 4.2 Dosierung und Art der Anwendung täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich Die Therapie sollte von einem Arzt einge- zusammen mit dem Essen bei Patienten an- Orangebraune, ovale, bikonvexe Filmtab- leitet werden, der in der Behandlung von gewendet werden, die bereits mit antiretro- letten mit der einseitigen Prägung S2. Tab- HIV-Infektionen erfahren ist. Nach Beginn viralen Mitteln behandelt wurden aber kei- lettenmaße: der Therapie mit Darunasta sollten die Pati- ne Virusmutationen, die mit Darunavir- 19,5 x 10 mm. enten angewiesen werden, nicht ohne Resistenz assoziiert sind (DRV-RAMs)* Rücksprache mit Ihrem Arzt die Dosierung und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im 4. KLINISCHE ANGABEN oder die Darreichungsform zu ändern oder Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 4.1 Anwendungsgebiete die Therapie abzubrechen. x 106 Zellen/l besitzen (siehe Fachinforma- Darunasta zusammen mit niedrig dosiertem tion von Darunasta 400 mg und 800 mg Ritonavir ist indiziert in Kombination mit Dosierung Tabletten). anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Darunasta ist stets oral zusammen mit nied- * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, Therapie bei Patienten mit Infektionen mit rig dosiertem Ritonavir als pharmakokineti- I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und dem humanen Immundefizienzvirus (HIV- schem Verstärker und in Kombination mit L89V 1) (siehe Abschnitt 4.2). anderen antiretroviralen Arzneimitteln an- zuwenden. Vor Aufnahme einer Therapie Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART- Darunasta 600 mg Tabletten können zur Er- mit Darunasta ist daher die Fachinformati- naïve) erwachsene Patienten reichung der geeigneten Dosis angewendet on von Ritonavir zu beachten. Dosierungsempfehlungen für ART-naïve werden (siehe Abschnitt 4.2): Patienten siehe Fachinformation von Da- − Zur Therapie der HIV-1-Infektion bei Dieses Arzneimittel ist nur als Filmtablet- runasta 400 mg und 800 mg Tabletten. antiretroviral (ART) vorbehandelten ten verfügbar und es ist daher nicht geeig- Erwachsenen, einschließlich derer, die net für Patienten, die keine ganzen Tablet- Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART- mehrfach vorbehandelt wurden. ten schlucken können, z. B. junge Kinder. naïve) pädiatrische Patienten (3 bis 17 − Zur Behandlung der HIV-1-Infektion Für die Anwendung bei diesen Patienten Jahre und mindestens 15 kg Körperge- bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren sollte geprüft werden, ob geeignetere Dar- wicht) und mindestens 15 kg Körpergewicht. reichungsformen mit Darunavir zur Verfü- Die gewichtsbasierte Dosis von Darunavir gung stehen. und Ritonavir für pädiatrische Patienten ist Es ist mit diesem Arzneimittel nicht mög- in der folgenden Tabelle dargestellt. lich, alle Dosierungen für Kinder und Ju-

Dosierungsempfehlung für nicht vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für Darunavir- Tabletten und Ritonavira

Körpergewicht (kg) Dosis (einmal täglich eingenommen mit dem Essen) ≥ 15 kg bis < 30 kg 600 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich ≥ 30 kg bis < 40 kg 675 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich ≥ 40 kg 800 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich a mit Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten gewendet werden, die bereits mit antiretro- (3 bis 17 Jahre und mindestens 15 kg Kör-viralen Mitteln behandelt wurden, aber kei- Die empfohlene Dosis von Darunavir mit pergewicht) ne Virusmutationen, die mit Darunavir- niedrig dosiertem Ritonavir für pädiatrische Im Allgemeinen wird empfohlen, Darunas- Resistenz assoziiert sind (DRV-RAMs)* Patienten basiert auf dem Körpergewicht ta zweimal täglich mit Ritonavir mit dem und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im und sollte die empfohlene Erwachsenendo- Essen einzunehmen. Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 sis (600/100 mg zweimal täglich oder x 106 Zellen/l besitzen. 800/100 mg einmal täglich) nicht über- Es kann ein einmal tägliches Dosierungs- *DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, schreiten. schema von Darunasta mit Ritonavir zu- I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und sammen mit dem Essen bei Patienten an- L89V

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Darunasta® 600 mg Filmtabletten Dosierungsempfehlung für therapieerfahrene pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für Darunavir- Tabletten und Ritonavira Körpergewicht (kg) Dosis (einmal täglich eingenommen Dosis (zweimal täglich eingenommen mit dem Essen) mit dem Essen) ≥ 15 kg bis < 30 kg 600 mg Darunavir/100 mg Ritonavir 375 mg Darunavir/50 mg Ritonavir einmal täglich zweimal täglich ≥ 30 kg bis < 40 kg 675 mg Darunavir/100 mg Ritonavir 450 mg Darunavir/60 mg Ritonavir einmal täglich zweimal täglich ≥ 40 kg 800 mg Darunavir/100 mg Ritonavir 600 mg Darunavir/100 mg Ritonavir einmal täglich zweimal täglich a mit Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

Für ART-vorbehandelte pädiatrische Pati- Die Patienten sollten angewiesen werden, enten wird eine HIV-Genotypisierung emp- Leberfunktionsstörungen Darunasta mit niedrig dosiertem Ritonavir fohlen. Wenn jedoch eine HIV- Darunavir wird über das hepatische System innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung Genotypisierung nicht möglich ist, wird das verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der einmal tägliche Dosierungsschema von Da- (Child-Pugh Klasse A) oder mäßiger Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die runasta/Ritonavir für pädiatrische Patienten (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstö- systemische Verfügbarkeit von Darunavir empfohlen, die noch nicht mit Proteasein- rung ist eine Dosisanpassung nicht zu emp- (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2). hibitoren vorbehandelt sind; das zweimal fehlen, jedoch sollte Darunasta bei diesen tägliche Dosierungsschema wird für bereits Patienten mit Vorsicht angewendet werden. 4.3 Gegenanzeigen mit Proteaseinhibitoren vorbehandelte Pati- Zu Patienten mit schwerer Leberfunktions- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff enten empfohlen. störung liegen keine pharmakokinetischen oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten Daten vor. Schwere Leberfunktionsstörun- sonstigen Bestandteile. Hinweis bei ausgelassenen Dosen gen könnten zu einer erhöhten Verfügbar- Für den Fall, dass eine Dosis Darunasta keit von Darunavir führen und dessen Si- Patienten mit schwerer Leberfunktionsstö- und/oder Ritonavir vergessen wird, dieses cherheitsprofil verschlechtern. rung (Child-Pugh-Klasse C). Versäumnis aber innerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt be- Deswegen darf Darunasta bei Patienten mit Die gleichzeitige Anwendung von Rifam- merkt wird, sollten die Patienten angewie- schwerer Leberfunktionsstörung (Child- picin und Darunavir in Kombination mit sen werden, die vorgeschriebene Dosis von Pugh Klasse C) nicht angewendet werden niedrig dosiertem Ritonavir (siehe Ab- Darunasta und Ritonavir zusammen mit (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). schnitt 4.5). dem Essen so bald wie möglich einzuneh- men. Wenn dies später als 6 Stunden nach Nierenfunktionsstörungen Die gleichzeitige Anwendung mit dem dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir wird, darf die vergessene Dosis nicht ein- ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.5). genommen werden und der Patient sollte (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). sein gewohntes Behandlungsschema wieder Die gleichzeitige Anwendung mit pflanzli- aufnehmen. Kinder und Jugendliche chen Arzneimitteln, die Johanniskraut (Hy- Darunasta/Ritonavir soll bei Kindern mit pericum perforatum) enthalten (siehe Ab- Diese Empfehlung basiert auf der 15- einem Körpergewicht von weniger als 15 schnitt 4.5). stündigen Halbwertszeit von Darunavir bei kg nicht angewendet werden, da die Dosis gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir für diese Population nicht an einer ausrei- Die gleichzeitige Anwendung von Darunas- und dem empfohlenen Dosierungsintervall chenden Anzahl Patienten getestet werden ta und niedrig dosiertem Ritonavir zusam- von ca. 12 Stunden. konnte (siehe Abschnitt 5.1). Darunas- men mit Wirkstoffen, deren Clearance in ta/Ritonavir soll aufgrund von Sicherheits- hohem Maße von CYP3A abhängig ist und Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden bedenken nicht bei Kindern unter 3 Jahren bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen nach der Einnahme des Arzneimittels er- angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 mit schwerwiegenden und/oder lebensbe- bricht, sollte er so schnell wie möglich eine und 5.3). drohlichen Ereignissen einhergehen. Zu weitere Dosis von Darunasta mit Ri-tonavir diesen Wirkstoffen zählen z. B.: zusammen mit dem Essen einneh-men. Er- Die gewichtsbasierten Dosisregime von − Alfuzosin bricht ein Patient mehr als 4 Stunden nach Darunavir und Ritonavir sind in den Tabel- − Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, der Einnahme des Arzneimittels, braucht er len oben dargestellt. Ivabradin, Chinidin, Ranolazin bis zum nächsten regulär geplanten Zeit- Schwangerschaft und postpartale Phase − Astemizol, Terfenadin punkt keine weitere Dosis von Darunasta Während der Schwangerschaft und postpar- − Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Ritonavir einzunehmen. talen Phase ist eine Dosisanpassung von mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstö- Darunavir/Ritonavir nicht notwendig. Da- rung (siehe Abschnitt 4.5) Spezielle Patientengruppen runasta/Ritonavir soll während der − Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin, Schwangerschaft nur angewendet werden, Ergometrin, Ergotamin, Methylergome- Ältere Patienten wenn der potentielle Nutzen das potentielle trin) Es liegen nur begrenzt Informationen in Risiko rechtfertigt (siehe Abschnitte 4.4, − Elbasvir/Grazoprevir dieser Patientengruppe vor und daher sollte 4.6 und 5.2). − Cisaprid Darunasta in dieser Altersgruppe mit Vor- − Dapoxetin sicht angewendet werden (siehe Abschnitte Art der Anwendung − Domperidon 4.4 und 5.2). − Naloxegol

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Darunasta® 600 mg Filmtabletten − Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertin- 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte gramms (N = 3.063) wurde Hepatitis bei dol (siehe Abschnitt 4.5) 4.2 und 5.3). 0,5% der Patienten, die eine antiretrovirale − Triazolam, oral eingenommenes Mida- Kombinationstherapie mit Daruna- zolam (zur Vorsicht bei parenteral ver- Schwangerschaft vir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten abreichtem Midazolam siehe Abschnitt Darunasta/Ritonavir soll während der mit vorbestehenden Leberfunktionsstörun- 4.5) Schwangerschaft nur angewendet werden, gen, inklusive chronisch aktiver Hepatitis B − Sildenafil - wenn zur Behandlung der wenn der potentielle Nutzen das potentielle oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Le- pulmonalen arteriellen Hypertonie an- Risiko rechtfertigt. Vorsicht ist bei berfunktionsstörungen einschließlich gewandt, Avanafil Schwangeren mit Begleitmedikation, die schwerer und potenziell tödlicher Neben- − Simvastatin,Lovastatin und Lomitapid die Darunavirexposition weiter vermindern wirkungen auf die Leber. Im Fall einer (siehe Abschnitt 4.5) könnte, geboten (siehe Abschnitte 4.5 und gleichzeitigen antiviralen Behandlung der − Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5) 5.2). Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten Produktinformationen für diese 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- Ältere Patienten Arzneimittel. sichtsmaßnahmen für die Anwendung Da zur Anwendung von Darunasta bei Pati- Eine regelmäßige Überprüfung des virolo- enten ab 65 Jahren nur begrenzte Informa- Entsprechende Laboruntersuchungen sollen gischen Ansprechens wird empfohlen. Bei tionen verfügbar sind, sollte Darunavir bei vor Beginn der Therapie mit Darunas- Fehlen oder Verlust des virologischen An- älteren Patienten mit Vorsicht angewendet ta/Ritonavir durchgeführt und die Patienten sprechens sollte ein Resistenztest durchge- werden, zumal bei diesen die Häufigkeit während der Behandlung überwacht wer- führt werden. von Einschränkungen der Leberfunktion den. Eine besondere Überwachung der sowie von Begleiterkrankungen und ande- AST/ALT soll bei Patienten mit zugrunde Darunasta muss immer in Kombination mit ren Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte liegender chronischer Hepatitis, Leberzir- niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmako- 4.2 und 5.2). rhose oder bei Patienten, die vor Beginn der kinetischen Verstärkung und in Kombinati- Behandlung erhöhte Transaminasen auf- on mit anderen antiretroviralen Arzneimit- Schwere Hautreaktionen weisen, in Betracht gezogen werden, insbe- teln angewendet werden (siehe Abschnitt Während des klinischen Entwicklungspro- sondere in den ersten Monaten der Daruna- 5.2). Vor Aufnahme einer Therapie mit Da- gramms mit Darunavir/Ritonavir (N = vir/Ritonavir Behandlung. runavir ist daher die Fachinformation von 3.063) wurden schwere Hautreaktionen, die Ritonavir zu beachten. mit Fieber und/oder Erhöhung der Transa- Wenn es bei Patienten, die Darunas- Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Ab- minasen einhergehen können, bei 0,4% der ta/Ritonavir einnehmen, Hinweise auf neue schnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifi- Patienten berichtet. DRESS (Arzneimitte- oder sich verschlechternde Leberfunktions- kanten Auswirkungen auf die Darunavir- lexanthem mit Eosinophilie und systemi- störungen gibt (einschließlich einer klinisch Konzentration und wird nicht empfohlen. schen Symptomen) und ein Stevens- signifikanten Erhöhung der Leberenzyme Johnson-Syndrom wurden selten (< 0,1%) und/oder Symptome wie Ermüdung, Appe- Darunavir bindet überwiegend an α1-saures beschrieben; Toxische epidermale Nekroly- titlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Glykoprotein. Diese Proteinbindung ist se und akute generalisierte exanthematische Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, He- konzentrationsabhängig, was auf eine Bin- Pustulose wurden nach Markteinführung patomegalie), soll umgehend eine Unter- dungssättigung hinweist. Daher kann nicht berichtet. Darunavir soll sofort abgesetzt brechung oder ein Abbruch der Behandlung ausgeschlossen werden, dass Arzneimittel, werden, wenn sich Zeichen oder Symptome erwogen werden. einer schweren Hautreaktion entwickeln. die auch stark an α1-saures Glykoprotein Diese können mit schweren Hautausschlä- Patienten mit Begleiterkrankungen binden, aus ihrer Proteinbindung verdrängt gen oder Hautausschlag mit Fieber, allge- werden (siehe Abschnitt 4.5). meinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- Leberfunktionsstörung oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Lä- Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Da- ART-vorbehandelte Patienten – einmal täg- sionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder runavir bei Patienten mit einer zugrunde liche Dosierung Eosinophilie verbunden sein, sind aber liegenden schweren Lebererkrankung lie- Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte nicht darauf beschränkt. gen keine Daten vor, und deshalb ist Da- Darunasta in Kombination mit niedrig do- runasta bei Patienten mit schwerer Leber- siertem Ritonavir einmal täglich nicht an- Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten funktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund gewendet werden, wenn die Patienten HI- Patienten, deren Therapieregime Daruna- eines Anstiegs von ungebundenem Daruna- Viren mit einer oder mehreren Darunavir- vir/Ritonavir plus Raltegravir enthielten, vir in der Plasmakonzentration, sollte Da- Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV- häufiger auf als bei Patienten, die Daruna- runavir bei Patienten mit leichter oder mä- RAMs), ≥ 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml vir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Ral- ßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 tegravir ohne Darunavir/Ritonavir erhielten angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2). In die- (siehe Abschnitt 4.8). 4.3 und 5.2). ser Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. Nierenfunktionsstörung (OBR) als ≥ 2 NRTIs nicht untersucht. Es Darunasta sollte bei Patienten mit bekann- Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung stehen nur eingeschränkt Daten für Patien- ter Sulfonamidallergie mit Vorsicht ange- sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen ten mit anderen HIV-1-Stämmen als B zur wendet werden. oder Dosisanpassungen erforderlich. Auf- Verfügung (siehe Abschnitt 5.1). grund der hohen Plasmaproteinbindung von Hepatotoxizität Darunavir und Ritonavir ist eine signifikan- Kinder und Jugendliche Es wurde über Arzneimittel-induzierte He- te Entfernung durch Hämodialyse oder Pe- Darunasta wird für die Anwendung bei pä- patitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische ritonealdialyse unwahrscheinlich. Daher diatrischen Patienten unter 3 Jahren oder Hepatitis) unter Darunavir berichtet. Wäh- sind bei diesen Patienten keine speziellen mit einem Körpergewicht von weniger als rend des klinischen Entwicklungspro- Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassun- 3  Fachinformation

Darunasta® 600 mg Filmtabletten gen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und nach Beginn einer CART beobachtet. Rele- über CYP3A und/oder CYP2D6 metaboli- 5.2). vante Beispiele sind Cytomegalievirus- siert oder durch P-gp transportiert werden, Retinitis, generalisierte und/oder fokale kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen Bluter mykobakterielle Infektionen sowie Pneu- dieser Arzneimittel führen, wodurch sich Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die monie verursacht durch Pneumocystis jiro- deren therapeutische Wirkung sowie Ne- mit PIs behandelt wurden, wurde eine Zu- vecii (früher bekannt als Pneumocystis ca- benwirkungen verstärken oder verlängern nahme von Blutungen, einschließlich spon- rinii). können. tan aufgetretener Hämatome der Haut und Etwaige entzündliche Symptome sollten Blutungen in den Gelenken (Hämarthrose), untersucht und gegebenenfalls behandelt Die gleichzeitige Anwendung von ge- berichtet. Bei einigen Patienten wurde zu- werden. Darüber hinaus wurde in klini- boostertem Darunavir mit anderen Arznei- sätzlich der Faktor VIII verabreicht. In schen Studien mit einer gleichzeitigen An- mitteln, deren aktive Metabolite durch mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wendung von Darunavir und niedrig dosier- CYP3A gebildet werden, kann zu vermin- wurde die Behandlung mit PIs fortgesetzt tem Ritonavir eine Reaktivierung von Her- derten Plasmakonzentrationen dieser akti- oder wieder aufgenommen, falls diese ab- pes simplex und Herpes zoster beobachtet. ven Metabolite führen, wodurch deren the- gebrochen worden war. Ein kausaler Zu- rapeutische Wirkung verloren gehen kann sammenhang wird vermutet; der Wir- Es liegen auch Berichte über Autoimmun- (siehe Wechselwirkungstabelle unten). kungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. erkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow) Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine und Autoimmunhepatitis vor, die im Rah- mögliche Zunahme von Blutungen hinge- men einer Immun-Reaktivierung auftraten; Darunasta zusammen mit niedrig dosiertem wiesen werden. allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln sehr variabel und diese Ereignisse können kombiniert werden, deren Clearance in ho- Gewicht und metabolische Parameter viele Monate nach Beginn der Behandlung hem Maße von CYP3A abhängig ist und Während einer antiretroviralen Therapie auftreten (siehe Abschnitt 4.8). bei denen eine erhöhte systemische Exposi- können eine Gewichtszunahme und ein An- tion mit schwerwiegenden und/oder le- stieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte Wechselwirkungen mit Arzneimitteln bensbedrohlichen Ereignissen einhergeht auftreten. Diese Veränderungen können Einige der Interaktionsstudien wurden mit (enge therapeutische Breite) (siehe Ab- teilweise mit dem verbesserten Gesund- einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der schnitt 4.3). heitszustand und dem Lebensstil zusam- empfohlenen durchgeführt. Die Effekte ei- menhängen. In einigen Fällen ist ein Ein- ner gleichzeitigen Anwendung von Arz- Die gesamte pharmakokinetische Wir- fluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte neimitteln könnten daher unterschätzt wer- kungsverstärkung durch Ritonavir belief erwiesen, während es für die Gewichtszu- den und eine klinische Überwachung der sich auf eine ca. 14-fache Zunahme der sys- nahme keinen klaren Nachweis eines Zu- Sicherheitsparameter indiziert sein. Zur temischen Darunavir-Exposition bei oraler sammenhangs mit einer bestimmten Be- vollständigen Information über Wechsel- Gabe einer 600 mg Einzeldosis Darunavir handlung gibt. Für die Überwachung der wirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe in Kombination Ritonavir 100 mg zweimal Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf Abschnitt 4.5. täglich. Deshalb darf Darunasta nur in die anerkannten HIV-Therapierichtlinien Kombination mit niedrig dosiertem Ritona- verwiesen. Die Behandlung von Lipidstö- Efavirenz in Kombination mit gebooster- vir als pharmakokinetischem Verstärker rungen sollte nach klinischem Ermessen er- tem Darunavir einmal täglich kann zu einer angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 folgen. suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn und 5.2). Efavirenz mit Darunavir/ kombiniert wer- Osteonekrose den muss, sollte eine Dosierung von Da- Eine klinische "Cocktail-Studie", in der ei- Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell runavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täg- ne Kombination von Arzneimitteln, die (einschließlich Corticosteroidtherapie, Al- lich angewendet werden (siehe Abschnitt über die Cytochrome CYP2C9, CYP2C19 koholkonsum, schwerer Immunsuppressi- 4.5). und CYP2D6 metabolisiert werden, einge- on, höherem Body-Mass-Index) angesehen setzt wurde, zeigte in Gegenwart von Da- wird, wurde über Fälle von Osteonekrose Über lebensbedrohliche und tödliche Arz- runavir/Ritonavir einen Anstieg der besonders bei Patienten mit fortgeschritte- neimittelinteraktionen wurde bei Patienten CYP2C9- und CYP2C19-Aktivität und eine ner HIV-Erkrankung und/oder Langzeitex- berichtet, die mit Colchicin und starken In- Hemmung der CYP2D6-Aktivität, die dem position gegenüber einer antiretroviralen hibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein niedrig dosiertem Ritonavir zugeschrieben Kombinationstherapie (CART) berichtet. (P-gp) behandelt wurden (siehe Abschnitte werden kann. Die gleichzeitige Einnahme Patienten sollten angewiesen werden medi- 4.3 und 4.5). von Darunavir und Ritonavir mit Arznei- zinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenk- mitteln, die primär über CYP2D6 (z. B. schmerzen, Gelenksteifigkeit oder Be- 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz- Flecainid, Propafenon, Metoprolol) meta- schwerden bei Bewegungen verspüren. neimitteln und sonstige Wechselwirkun- bolisiert werden, kann zu erhöhten Plasma- gen konzentrationen dieser Arzneimittel führen, Immunrekonstitutionssyndrom Studien zur Erfassung von Wechselwirkun- wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit Bei HIV-infizierten Patienten, die zu Be- gen wurden nur bei Erwachsenen durchge- und Nebenwirkungen verstärkt oder ver- ginn der antiretroviralen Kombinationsthe- führt. längert werden können. Die gleichzeitige rapie (CART) an einer schwerwiegenden Einnahme von Darunavir mit Ritonavir und Immunschwäche leiden, kann eine entzünd- Arzneimittel, die durch Ritonavir- Arzneimitteln, die primär über CYP2C9 (z. liche Reaktion auf asymptomatische oder geboostertes Darunavir beeinflusst werden B. Warfarin) und CYP2C19 (z. B. Metha- residuale opportunistische Erreger auftreten könnten don) metabolisiert werden, kann bei sol- und ernsthafte Erkrankungen oder eine Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren chen Arzneimitteln zu einer verminderten Verstärkung der Symptome hervorrufen. von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die systemischen Verfügbarkeit führen, Typischerweise wurden solche Reaktionen gleichzeitige Anwendung von Darunavir wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit innerhalb der ersten Wochen oder Monate und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär vermindert oder verkürzt werden kann. 4  Fachinformation

Darunasta® 600 mg Filmtabletten zu erwarten, dass sie die Clearance von Da- (↑) über dem 80-125%-Wert bedeutet (nicht Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur in vit- runavir und Ritonavir erhöhen, was zu untersucht als ND). ro untersucht, dennoch kann die gleichzei- niedrigeren Plasmakonzentrationen von Da- tige Einnahme von Darunavir und Ritonavir runavir und Ritonavir führt (Beispiele sind Mehrere der Interaktionsstudien (die mit # mit Arzneimitteln, die primär über Rifampicin, Johanniskraut, Lopinavir). Die in der nachfolgenden Tabelle markiert sind) CYP2C8 metabolisiert werden gleichzeitige Anwendung von Darunavir wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid), und Ritonavir und anderen Arzneimitteln, als empfohlen oder mit einem anderen Do- bei solchen Arzneimitteln zu einer vermin- die CYP3A inhibieren, können die sierungsregime (siehe Abschnitt 4.2 Dosie- derten systemischen Verfügbarkeit führen, Clearance von Darunavir und Ritonavir rung) durchgeführt. Die Wirkungen auf was deren therapeutische Wirksamkeit vermindern und zu höheren Plasmakon- gleichzeitig angewendete Arzneimittel vermindern oder verkürzen kann. zentrationen von Darunavir und Ritonavir könnten daher unterschätzt werden und eine führen (Beispiele sind Indinavir, Azol- klinische Überwachung der Sicherheit kann Ritonavir hemmt die Transporter P- Antimykotika wie Clotrimazol). Diese In- angezeigt sein. Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3, teraktionen sind in der nachfolgenden Ta- und eine gleichzeitige Anwendung mit belle beschrieben. Die nachfolgende Liste von Beispielen für Substraten dieser Transporter kann zu er- Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht höhten Plasmakonzentrationen dieser Sub- Wechselwirkungstabelle vollständig, weshalb die stanzen führen (z. B. Dabigatranetexilat, Produktinformation jedes Arzneimittels, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe Wechselwirkungen zwischen Daruna- das gleichzeitig mit Darunavir angewendet Wechselwirkungstabelle unten). vir/Ritonavir und antiretroviralen und wird, konsultiert werden sollte, um nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in Informationen über den Stoffwechselweg, Arzneimittel, die die Verfügbarkeit von Da- nachfolgender Tabelle gelistet. Die Rich- Wechselwirkungen, potentielle Risiken und runavir/Ritonavir beeinflussen tung des Pfeils für jeden pharmakokineti- spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Darunavir und Ritonavir werden über schen Parameter basiert auf dem 90% Kon- Anwendung zu erhalten. CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, fidenzintervall des geometrischen Mittel- die die CYP3A-Aktivität induzieren, wäre werts, wobei (↔) innerhalb, (↓) unter oder

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Arzneimittel entsprechend Behand- Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer gleich- lungsgebieten Änderung des geometrischen Mittels zeitigen Verabreichung (%) HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren Dolutegravir Dolutegravir AUC ↓ 22% Die gleichzeitige Anwendung von Da- Dolutegravir C24h ↓ 38% runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir Dolutegravir Cmax ↓ 11% und Dolutegravir ist ohne Dosisanpas- Darunavir ↔* sungen möglich. * Bei Kreuzstudien-Vergleichen mit historischen pharmakokinetischen Da- ten Raltegravir Einige klinische Studien deuten darauf Derzeit scheint der Effekt von Raltegra- hin, dass Raltegravir eine mäßige Ver- vir auf die Darunavir- ringerung der Darunavir- Plasmakonzentrationen klinisch nicht Plasmakonzentrationen hervorrufen relevant zu sein. Die gleichzeitige An- kann. wendung von Darunavir mit niedrig do- siertem Ritonavir und Raltegravir ist ohne Dosisanpassungen möglich. Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NRTIs) Didanosin Didanosin AUC ↓ 9% Die gleichzeitige Anwendung von Da- 400 mg einmal täglich Didanosin Cmin ND runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir Didanosin Cmax ↓ 16% und Didanosin ist ohne Dosisanpassung Darunavir AUC ↔ möglich. Darunavir Cmin ↔ Didanosin ist auf leeren Magen einzu- Darunavir Cmax ↔ nehmen, demnach sollte es 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir mit Essen einge- nommen werden. Tenofovirdisoproxil Tenofovir AUC ↑ 22% Wird Tenofovirdisoproxil mit Darunavir 245 mg einmal täglich‡ Tenofovir Cmin ↑ 37% bei gleichzeitiger Anwendung von nied- Tenofovir Cmax ↑ 24% rig dosiertem Ritonavir kombiniert, so # Darunavir AUC ↑ 21% ist ggf. eine Überwachung der Nieren- # Darunavir Cmin ↑ 24% funktion angezeigt, insbesondere bei Pa- max ↑ 16% #Darunavir C tienten mit zugrunde liegenden Nie-

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Darunasta® 600 mg Filmtabletten (↑ Tenofovir durch den Effekt des renerkrankungen oder systemischen Er- MDR1-Transports in den Nierentubuli) krankungen sowie bei Einnahme ne- phrotoxischer Substanzen. Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Tenofoviralafenamid ↔ Wenn Darunavir zusammen mit niedrig Tenofovir ↑ dosiertem Ritonavir angewendet wird, beträgt die empfohlene Dosis Emtrici- tabin/Tenofoviralafenamid 200 mg/10 mg einmal täglich. Abacavir Nicht untersucht. Aufgrund der unter- Die gleichzeitige Anwendung von Da- Emtricitabin schiedlichen Eliminationswege der an- runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir Lamivudin deren NRTIs (Zidovudin, Emtricitabin, und diesen NRTIs ist ohne Dosisanpas- Stavudin Stavudin und Lamivudin), welche pri- sungen möglich. Zidovudin mär über die Nieren ausgeschieden werden, sowie von Abacavir, dessen Metabolisierung nicht durch CYP450 vermittelt wird, sind keine Wechselwir- kungen dieser Arzneimittel mit Da- runavir/Ritonavir zu erwarten. Nicht-Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTIs) Efavirenz Efavirenz AUC ↑ 21% Bei einer Kombination von Efavirenz 600 mg einmal täglich Efavirenz Cmin ↑ 17% und Darunavir mit niedrig dosiertem Ri- Efavirenz Cmax ↑ 15% tonavir ist ggf. eine klinische Überwa- #Darunavir AUC ↓ 13% chung im Hinblick auf eine mit der er- min ↓ 31% #Darunavir C höhten Verfügbarkeit von Efavirenz max ↓ 15% #Darunavir C einhergehende ZNS-Toxizität angezeigt. (↑ Efavirenz durch CYP3A-Inhibition) (↓ Darunavir durch CYP3A-Induktion) Efavirenz in Kombination mit Daruna- vir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Da- runavir/Ritonavir kombiniert werden muss, sollte Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewen- det werden (siehe Abschnitt 4.4). Etravirin Etravirin AUC ↓ 37% Darunavir kann zusammen mit niedrig 100 mg zweimal täglich Etravirin Cmin ↓ 49% dosiertem Ritonavir und Etravirin 200 Etravirin Cmax ↓ 32% mg zweimal täglich ohne Dosis- Darunavir AUC ↑ 15% Anpassung angewendet werden. Darunavir Cmin ↔ Darunavir Cmax ↔ Nevirapin Nevirapin AUC ↑ 27% Die gleichzeitige Anwendung von Da- 200 mg zweimal täglich Nevirapin Cmin ↑ 47% runavir und niedrig dosiertem Ritonavir Nevirapin Cmax ↑ 18% mit Nevirapin ist ohne Dosisanpassun- #Darunavir: Die Konzentrationen waren gen möglich. konsistent zu historischen Daten. (↑ Nevirapin durch CYP3A-Inhibition) Rilpivirin Rilpivirin AUC ↑ 130% Die gleichzeitige Anwendung von Da- 150 mg einmal täglich Rilpivirin Cmin ↑ 178% runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir Rilpivirin Cmax ↑ 79% und Rilpivirin ist ohne Dosisanpassun- Darunavir AUC ↔ gen möglich. Darunavir Cmin ↓ 11% Darunavir Cmax ↔ HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - ohne gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir† Atazanavir Atazanavir AUC ↔ Die gleichzeitige Anwendung von Da- 300 mg einmal täglich Atazanavir Cmin ↑ 52% runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir Atazanavir Cmax ↓ 11% und Atazanavir ist ohne Dosisanpassun- #Darunavir AUC ↔ gen möglich. # Darunavir Cmin ↔ max ↔ #Darunavir C

Atazanavir: Vergleich von Atazana- vir/Ritonavir 300/100 mg einmal täg- lich mit Atazanavir 300 mg einmal täg- lich in Kombination mit Daruna- vir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täg-

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Darunasta® 600 mg Filmtabletten lich. Darunavir: Vergleich von Daruna- vir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täg- lich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich in Kombination mit Atazanavir 300 mg einmal täglich. Indinavir Indinavir AUC ↑ 23% Bei kombinierter Anwendung von Da- 800 mg zweimal täglich Indinavir Cmin ↑ 125% runavir zusammen mit niedrig dosiertem Indinavir Cmax ↔ Ritonavir ist bei Unverträglichkeit ge- # Darunavir AUC ↑ 24% gebenenfalls eine Dosisanpassung von # Darunavir Cmin ↑ 44% Indinavir von 800 mg zweimal täglich # Darunavir Cmax ↑ 11% auf 600 mg zweimal täglich gerechtfer- tigt. Indinavir: Vergleich von Indina- vir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich mit Indina- vir/Darunavir/Ritonavir 800/400/100 mg zweimal täglich Darunavir: Ver- gleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Daruna- vir/Ritonavir 400/100 mg in Kombina- tion mit Indinavir 800 mg zweimal täglich. Saquinavir #Darunavir AUC ↓ 26% Eine kombinierte Anwendung von Da- min ↓ 42% 1.000 mg zweimal täglich #Darunavir C runavir zusammen mit niedrig dosiertem max ↓ 17% #Darunavir C Ritonavir und Saquinavir wird nicht Saquinavir AUC ↓ 6% empfohlen. Saquinavir Cmin ↓ 18% Saquinavir Cmax ↓ 6%

Saquinavir: Vergleich von Saquina- vir/Ritonavir 1.000/100 mg zweimal täglich mit Saquina- vir/Darunavir/Ritonavir 1.000/400/100 mg zweimal täglich. Darunavir: Vergleich von Daruna- vir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täg- lich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Saquinavir 1.000 mg zweimal täglich. HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir† Lopinavir/Ritonavir Lopinavir AUC ↑ 9% Aufgrund der Abnahme der Darunavir- 400/100 mg zweimal täglich Lopinavir Cmin ↑ 23% Verfügbarkeit (AUC) um 40% wurden Lopinavir Cmax ↓ 2% entsprechende Dosierungsempfehlungen Darunavir AUC ↓ 38%‡ für die Kombination nicht entwickelt. Darunavir Cmin ↓ 51%‡ Daher ist die gemeinsame Anwendung Darunavir Cmax ↓ 21%‡ von Darunavir mit niedrig dosiertem Ri- Lopinavir/Ritonavir Lopinavir AUC ↔ tonavir und dem Kombinationspräparat 533/133,3 mg zweimal täglich Lopinavir Cmin ↑ 13% Lopinavir/Ritonavir kontraindiziert Lopinavir Cmax ↑ 11% (siehe Abschnitt 4.3). Darunavir AUC ↓ 41% Darunavir Cmin ↓ 55% Darunavir Cmax ↓ 21% ‡ auf Basis nicht Dosis-angepasster

Werte CCR5-ANTAGONISTEN Maraviroc Maraviroc AUC ↑ 305% Bei gleichzeitiger Anwendung von Da- 150 mg zweimal täglich Maraviroc Cmin ND runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir Maraviroc Cmax ↑ 129% sollte die Dosis von Maraviroc 150 mg Die Darunavir/Ritonavir Konzentratio- zweimal täglich betragen. nen waren konsistent zu historischen Daten. α1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST Alfuzosin Basierend auf theoretischen Überlegun- Die gleichzeitige Anwendung von Da- gen ist zu erwarten, dass Darunavir die runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir

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Darunasta® 600 mg Filmtabletten Plasmakonzentrationen von Alfuzosin und Alfuzosin ist kontraindiziert (siehe erhöht. Abschnitt 4.3). (CYP3A-Inhibition) ANÄSTHETIKUM Alfentanil Nicht untersucht. Der Metabolismus Bei gleichzeitiger Anwendung mit Da- von Alfentanil wird durch CYP3A runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir vermittelt und kann daher durch Da- kann eine Verringerung der Alfentanil- runavir zusammen mit niedrig dosier- Dosis notwendig sein, und es ist eine tem Ritonavir inhibiert werden. Überwachung hinsichtlich der Risiken für eine verlängerte oder verzögerte Atemdepression notwendig. ANTIANGINALE/ANTIARRHYTHMIKA Disopyramid Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Flecainid dass Darunavir die Plasmakonzentrati- Antiarrhythmika mit Darunavir mit systemisches Lidocain onen dieser Antiarrhythmika erhöht. niedrig dosiertem Ritonavir ist Vorsicht Mexiletin (CYP3A- und/oder CYP2D6- geboten und eine Überwachung der the- Propafenon Inhibition) rapeutischen Konzentrationen, falls möglich, wird empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Ami- odaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabra- Amiodaron din, Chinidin oder Ranolazin mit Da- Bepridil runavir/Ritonavir ist kontraindiziert Dronedaron (siehe Abschnitt 4.3). Ivabradin Chinidin Ranolazin Digoxin Digoxin AUC ↑ 61% Auf Grund der engen therapeutischen 0,4 mg Einzeldosis Digoxin Cmin ND Breite von Digoxin wird empfohlen, bei Digoxin Cmax ↑ 29% mit Darunavir/Ritonavir behandelten (↑ Digoxin durch eine vermutliche P- Patienten zunächst die geringstmögliche gp-Inhibition) Dosis von Digoxin zu verordnen. Die Dosis von Digoxin ist sorgfältig zu tit- rieren, um die gewünschte klinische Wirkung bei gleichzeitiger Beurteilung des klinischen Allgemeinzustands des Patienten zu erzielen. ANTIBIOTIKA Clarithromycin Clarithromycin AUC ↑ 57% Im Falle einer Kombination von Cla- 500 mg zweimal täglich Clarithromycin Cmin ↑ 174% rithromycin mit Darunavir bei gleichzei- Clarithromycin Cmax ↑ 26% tiger Anwendung von niedrig dosiertem #Darunavir AUC ↓ 13% Ritonavir ist Vorsicht geboten. # Darunavir Cmin ↑ 1% max ↓ 17% #Darunavir C Siehe Fachinformation von Clarithro- 14-OH-Clarithromycin Konzentratio- mycin für Dosierungsempfehlungen bei nen waren in Kombination mit Daruna- Patienten mit Nierenfunktionsstörung. vir/Ritonavir nicht achweisbar. (↑ Clarithromycin durch CYP3A- Inhibition und mögliche P-gp- Inhibition) ANTIKOAGULANZIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER Apixaban Nicht untersucht. Die gleichzeitige Die gleichzeitige Anwendung von ge- Rivaroxaban Anwendung von geboostertem Daruna- boostertem Darunavir mit direkten ora- vir mit diesen Antikoagulanzien kann len Antikoagulanzien (DOAK), die die Konzentrationen der Antikoagulan- durch CYP3A4 metabolisiert und durch zien erhöhen. P-gp transportiert werden, wird nicht (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) empfohlen, da dies zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat (150 mg): Darunavir/Ritonavir: Edoxaban Darunavir/Ritonavir 800/100 mg Wenn ein DOAK, das durch P-gp Einzeldosis: transportiert aber nicht durch Dabigatran AUC ↑ 72% CYP3A4 metabolisiert wird, Dabigatran Cmax ↑ 64% einschließlich Dabigatranetexilat und Edoxaban, gleichzeitig mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg Darunavir/Ritonavir angewendet

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Darunasta® 600 mg Filmtabletten einmal täglich: wird, soll eine klinische Dabigatran AUC ↑ 18% Überwachung und/oder eine Dabigatran Cmax ↑ 22% Dosisreduktion des DOAK in Betracht gezogen werden.

Ticagrelor Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von Überlegungen kann die gleichzeitige geboostertem Darunavir mit Ticagrelor Anwendung von geboostertem ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Darunavir mit Ticagrelor die Konzentrationen von Ticagrelor erhöhen (CYP3A- und/oder P-gp- Inhibition).

Clopidogrel Nicht untersucht. Die gleichzeitige Die gleichzeitige Anwendung von Anwendung von Clopidogrel mit ge- Clopidogrel mit geboostertem Daruna- boostertem Darunavir kann die Plasma- vir wird nicht empfohlen. konzentration der aktiven Metabolite von Clopidogrel vermindern, was zu ei- ner Abnahme der gerinnungshemmen- den Wirkung von Clopidogrel führen Es wird die Anwendung von anderen kann. Thrombozytenaggregationshemmern empfohlen, die nicht von einer CYP In- hibition oder Induktion betroffen sind (z. B. Prasugrel). Warfarin Nicht untersucht. Die Konzentration Im Falle einer Kombination von Warfa- von Warfarin kann bei gleichzeitiger rin mit Darunavir mit niedrig dosiertem Anwendung von Darunavir mit niedrig Ritonavir wird eine Überwachung der dosiertem Ritonavir beeinflusst werden. INR-Werte (international normalized ra- tio) empfohlen. ANTIKONVULSIVA Phenobarbital Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Darunavir mit gleichzeitiger Anwen- Phenytoin dass Phenobarbital und Phenytoin die dung von niedrig dosiertem Ritonavir Plasmakonzentrationen von Darunavir sollte nicht mit diesen Arzneimitteln und seiner pharmakokinetischen Ver- kombiniert werden. stärker senken. (Induktion der CYP450-Enzyme) Carbamazepin Carbamazepin AUC ↑ 45% Für Darunavir/Ritonavir wird keine Do- 200 mg zweimal täglich Carbamazepin Cmin ↑ 54% sisanpassung empfohlen. Wenn die Carbamazepin Cmax ↑ 43% Notwendigkeit besteht, Daruna- Darunavir AUC ↔ vir/Ritonavir und Carbamazepin zu Darunavir Cmin ↓ 15% kombinieren, sollten die Patienten auf Darunavir Cmax↔ potentielle Carbamazepin-bezogene Ne- benwirkungen hin überwacht werden. Die Carbamazepin-Konzentrationen sollten überwacht und die Dosis auf ein adäquates Ansprechen hin titriert wer- den. Basierend auf den Untersuchungs- ergebnissen kann es erforderlich sein, die Carbamazepin-Dosis in Anwesen- heit von Darunavir/Ritonavir um 25% bis 50% zu reduzieren. Clonazepam Nicht untersucht. Die gleichzeitige Bei gleichzeitiger Anwendung von ge- Anwendung von Darunavir mit niedrig boostertem Darunavir mit Clonazepam dosiertem Ritonavir und Clonazepam wird eine klinische Überwachung emp- kann die Konzentrationen von Clona- fohlen. zepam erhöhen. (CYP3A-Inhibition) ANTIDEPRESSIVA Paroxetin Paroxetin AUC ↓ 39% Die empfohlene Vorgehensweise bei 20 mg einmal täglich Paroxetin Cmin ↓ 37% gleichzeitiger Anwendung dieser Anti- Paroxetin Cmax ↓ 36% depressiva mit Darunavir mit niedrig #Darunavir AUC ↔ dosiertem Ritonavir ist eine Dosistitrati- # Darunavir Cmin ↔ on des Antidepressivums, basierend auf # Darunavir Cmax ↔ der klinischen Auswertung des Anspre- chens auf das Antidepressivum. Außer-

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Darunasta® 600 mg Filmtabletten Sertralin Sertralin AUC ↓ 49% dem sollte bei Patienten, die stabil auf 50 mg einmal täglich Sertralin Cmin ↓ 49% eines dieser Antidepressiva eingestellt Sertralin Cmax ↓ 44% sind und die eine Behandlung mit Da- #Darunavir AUC ↔ runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir # Darunavir Cmin ↓ 6% beginnen, das Ansprechen auf das Anti- # Darunavir Cmax ↔ depressivum überwacht werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Antidepressiva mit Darunavir mit nied- rig dosiertem Ritonavir wird eine klini- sche Überwachung empfohlen, und es Amitriptylin Die gleichzeitige Anwendung von Da- kann eine Dosisanpassung des Antide- Desipramin runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir pressivums notwendig sein. Imipramin und diesen Antidepressiva kann die Nortriptylin Plasmakonzentrationen der Antidepres- Trazodon siva erhöhen. (CYP2D6- und/oder CYP3A- Inhibition) ANTIEMETIKA Domperidon Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert. ANTIMYKOTIKA Voriconazol Nicht untersucht. Ritonavir kann die Voriconazol sollte nicht gleichzeitig mit Plasmakonzentration von Voriconazol Darunavir mit niedrig dosiertem Ri- vermindern. tonavir angewendet werden, es sei denn, (Induktion der CYP450-Enzyme durch die Abschätzung des Nutzen/Risiko- Ritonavir) Verhältnisses rechtfertigt die Anwen- dung von Voriconazol. Fluconazol Nicht untersucht. Darunavir kann die Vorsicht ist geboten und eine klinische Isavuconazol Plasmakonzentrationen dieser Antimy- Überwachung wird empfohlen. Itraconazol kotika erhöhen und Posaconazol, Isavu- Ist eine gleichzeitige Anwendung erfor- Posaconazol conazol, Itraconazol oder Fluconazol derlich, so sollte die Tagesdosis von können die Konzentrationen von Da- Itraconazol nicht über 200 mg liegen. runavir erhöhen. (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition)

Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger sys- temischer Anwendung von Clotrimazol Clotrimazol und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir können sich die Plasmakon- zentrationen von Darunavir und/oder Clotrimazol erhöhen. Darunavir AUC24h ↑ 33% (basierend auf dem populationspharmakokineti- schen Modell) GICHTTHERAPEUTIKA Colchicin Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Bei Patienten mit normaler Nieren- oder Anwendung von Colchicin und Da- Leberfunktion wird eine Reduktion der runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir Colchicindosis oder eine Unterbrechung kann die Exposition von Colchicin an- der Behandlung mit Colchicin empfoh- steigen. len, wenn eine Behandlung mit Daruna- (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) vir mit niedrig dosiertem Ritonavir not- wendig ist. Für Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist Col- chicin zusammen mit Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir kontraindi- ziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4). ANTIMALARIAMITTEL Artemether/Lumefantrin Artemether AUC ↓ 16% Darunavir und Artemether/Lumefantrin 80/480 mg, 6 Dosen in der Stunde 0, 8, 24, Artemether Cmin ↔ können ohne Dosisanpassung gleichzei- 36, 48 und 60 Artemether Cmax ↓ 18% tig angewendet werden; allerdings sollte Dihydroartemisinin AUC ↓ 18% wegen des Anstiegs der Exposition von Dihydroartemisinin Cmin ↔ Lumefantrin die Kombination mit Vor- Dihydroartemisinin Cmax ↓ 18% sicht angewendet werden.

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Darunasta® 600 mg Filmtabletten Lumefantrin AUC ↑ 175% Lumefantrin Cmin ↑ 126% Lumefantrin Cmax ↑ 65% Darunavir AUC ↔ Darunavir Cmin ↓ 13% Darunavir Cmax ↔ TUBERKULOSTATIKA Rifampicin Nicht untersucht. Rifapentin und Die gleichzeitige Anwendung von Rifa- Rifapentin Rifampicin sind starke CYP3A- pentin und Darunavir in Kombination Induktoren und vermindern die Kon- mit niedrig dosiertem Ritonavir wird zentrationen anderer Proteaseinhibito- nicht empfohlen. ren erheblich. Dies kann virologisches Versagen und Resistenzentwicklung zur Die gleichzeitige Anwendung von Folge haben (CYP450- Rifampicin und Darunavir mit niedrig Enzyminduktion). Beim Versuch, der dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert verminderten Exposition durch eine Er- (siehe Abschnitt 4.3). höhung der Dosierung anderer Proteas- einhibitoren in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zu begegnen, wur- den mit Rifampicin sehr häufig uner- wünschte Wirkungen an der Leber beo- bachtet. Rifabutin Rifabutin AUC** ↑ 55% Eine Reduktion der Rifabutindosis um 150 mg einmal jeden zweiten Tag Rifabutin Cmin** ↑ ND 75% der normalen Dosis von 300 Rifabutin Cmax** ↔ mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mg einmal Darunavir AUC ↑ 53% jeden zweiten Tag) und ein verstärktes Darunavir Cmin ↑ 68% Monitoring hinsichtlich Rifabutin- Darunavir Cmax ↑ 39% bedingter Nebenwirkungen ist bei Pati- **Summe der aktiven Fraktionen von enten, die eine Kombination mit Da- Rifabutin (Ausgangsarzneistoff + 25-O- runavir zusammen mit Ritonavir erhal- Desacetyl-Metabolit) ten, angezeigt. Im Falle von Sicher- heitsbedenken, sollte eine weitere Ver- Die Interaktionsstudie zeigte eine ver- längerung des Dosierungsintervalls von gleichbare systemische Rifabutin- Rifabutin und/oder eine Überwachung Verfügbarkeit bei einer Behandlung mit der Rifabutin-Spiegel in Betracht gezo- 300 mg einmal täglich allein und mit gen werden. 150 mg einmal jeden zweiten Tag in Offizielle Empfehlungen bezüglich ei- Kombination mit Darunavir/Ritonavir ner angemessenen Behandlung von Tu- (600/100 mg zweimal täglich), bei ei- berkulose bei HIV infizierten Patienten nem ca. 10-fachen Anstieg der Verfüg- sollten berücksichtigt werden. barkeit des aktiven Metaboliten 25-O- Basierend auf dem Sicherheitsprofil von Desacetylrifabutin. Weiterhin war die Darunavir/Ritonavir rechtfertigt der An- AUC der Summe der aktiven Fraktion stieg der Darunavir-Verfügbarkeit in von Rifabutin (Ausgangsarzneistoff + Gegenwart von Rifabutin keine Do- 25-O-Desacetyl-Metabolit) um das 1,6- sisanpassung von Darunavir/Ritonavir. fache erhöht, während die Cmax ver- Diese Dosisreduktion um 75% ist auch gleichbar blieb. anwendbar, wenn Patienten andere Do- Daten zum Vergleich mit einer 150 mg sierungen als 300 mg/Tag Rifabutin er- einmal täglichen Dosierung fehlen. halten (basierend auf pharmakokineti- schen Modellierungen). (Rifabutin ist ein Induktor und Substrat von CYP3A.) Bei gleichzeitiger An- wendung von Darunavir, das gemein- sam mit 100 mg Ritonavir angewendet wurde, und Rifabutin (150 mg einmal jeden zweiten Tag) wurde ein Anstieg der systemischen Exposition von Da- runavir beobachtet. ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL Dasatinib Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Bei gleichzeitiger Anwendung mit Da- Nilotinib dass Darunavir die Plasmakonzentrati- runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir Vinblastin onen dieser antineoplastischen Arznei- könnten sich die Konzentrationen dieser Vincristin mittel erhöht. Arzneimittel erhöhen, was zu möglich- (CYP3A-Inhibition) erweise vermehrten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen Arzneimit-

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Darunasta® 600 mg Filmtabletten teln führt. Die Kombination von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir und einem dieser antineoplastischen Arzneimittel sollte mit Vorsicht erfolgen.

Eine gleichzeitige Anwendung von Everolimus Everolimus oder Irinotecan und Da- Irinotecan runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen. ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA Quetiapin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Die gleichzeitige Anwendung von Da- dass Darunavir die Plasmakonzentrati- runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir onen dieses Antipsychotikums erhöht. und Quetiapin ist kontraindiziert, da sie (CYP3A-Inhibition) die Quetiapin-bedingte Toxizität erhö- hen kann. Erhöhte Quetiapin-Konzentrationen können zum Koma führen (siehe Ab- schnitt 4.3). Perphenazin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Bei gleichzeitiger Anwendung mit Da- Risperidon dass Darunavir die Plasmakonzentrati- runavir zusammen mit niedrig dosiertem Thioridazin onen dieser Antipsychotika erhöht. Ritonavir kann eine Dosisreduktion die- (CYP3A-, CYP2D6- und/oder P-gp- ser Arzneimittel erforderlich sein. Inhibition)

Lurasidon Die gleichzeitige Anwendung von Lura- Pimozid sidon, Pimozid oder Sertindol und Da- Sertindol runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). BETABLOCKER Carvedilol Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Bei gleichzeitiger Anwendung von Da- Metoprolol dass Darunavir die Plasmakonzentrati- runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir Timolol onen dieser Betablocker erhöht. und Betablockern wird eine klinische (CYP2D6-Inhibition) Überwachung empfohlen. Eine Dosisre- duktion des Betablockers sollte in Be- tracht gezogen werden. CALCIUMKANALBLOCKER Amlodipin Nicht untersucht. Bei Anwendung von Bei gleichzeitiger Anwendung von die- Diltiazem Darunavir mit niedrig dosiertem Ri- sen Arzneimitteln und Darunavir mit Felodipin tonavir ist mit einem Anstieg der Plas- niedrig dosiertem Ritonavir wird eine Nicardipin makonzentrationen der Calciumkanal- klinische Überwachung der therapeuti- Nifedipin blocker zu rechnen. schen Wirkungen und Nebenwirkungen Verapamil (CYP3A- und/oder CYP2D6- empfohlen. Inhibition) CORTICOSTEROIDE In erster Linie durch CYP3A metabolisierte Fluticason: In einer klinischen Studie, Die gleichzeitige Gabe von Darunavir Corticosteroide (einschließlich Betame- in der Ritonavir 100 mg Kapseln zwei- mit niedrig dosiertem Ritonavir und thason, Budesonid, Fluticason, Mometason, mal täglich gleichzeitig mit 50 μg Fluti- Corticosteroiden (alle Arten der An- Prednison, Triamcinolon) casonpropionat intranasal viermal täg- wendung), die durch CYP3A metaboli- lich über 7 Tage an gesunden Stu- siert werden, kann das Risiko systemi- dienteilnehmern angewendet wurde, scher Corticosteroidwirkungen wie stiegen die Fluticasonpropionat- Morbus Cushing und adrenaler Suppres- Plasmaspiegel signifikant an, während sion erhöhen. die endogenen Kortisol-Spiegel um et- wa 86% absanken (90%- Die gleichzeitige Verabreichung mit Konfidenzintervall 82 bis 89%). CYP3A-metabolisierten Corticosteroi- Stärkere Wirkungen sind nach Inhalati- den wird nicht empfohlen, es sei denn, on von Fluticason zu erwarten. Syste- der potenzielle Nutzen für den Patienten mische corticosteroide Wirkungen ein- überwiegt das Risiko; in diesem Fall schließlich Morbus Cushing und Supp- sollten die Patienten im Hinblick auf ression der Nebennierenfunktion sind systemische Corticosteroidwirkungen bei Patienten berichtet worden, die Ri- überwacht werden. tonavir zusammen mit inhalativ oder in- tranasal angewendetem Fluticason er- Alternative Corticosteroide, die weniger halten hatten. Die Wirkungen einer ho- stark vom CYP3A-Metabolismus ab-

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Darunasta® 600 mg Filmtabletten hen systemischen Fluticason- hängen, z. B. Beclomethason sollten Verfügbarkeit auf die Ritonavir- insbesondere für eine langfristige An- Plasmaspiegel sind bisher nicht be- wendung in Erwägung gezogen werden. kannt.

Andere Corticosteroide: Wechselwirkungen nicht untersucht. Die Plasmakonzentration dieser Arz- neimittel kann erhöht werden, wenn sie zusammen mit Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir verabreicht wer- den, was zu einer reduzierten Cortisol- konzentration im Serum führt. Dexamethason Nicht untersucht. Dexamethason kann Systemisches Dexamethason sollte bei (systemisch) die Plasmakonzentrationen von Da- gleichzeitiger Anwendung mit Daruna- runavir verringern. vir mit niedrig dosiertem Ritonavir mit (CYP3A-Induktion) Vorsicht angewendet werden. ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Bosentan Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Die Verträglichkeit von Bosentan sollte Anwendung von Bosentan und Daruna- bei Patienten überwacht werden, die vir mit niedrig dosiertem Ritonavir gleichzeitig Darunavir mit niedrig do- können die Plasmakonzentrationen von siertem Ritonavir anwenden. Bosentan erhöht sein. Es wird erwartet, dass Bosentan die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Ritonavir vermindert. (CYP3A-Induktion) DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL NS3-4A-Proteaseinhibitoren Elbasvir/Grazoprevir Darunavir mit niedrig dosiertem Ri- Die gleichzeitige Anwendung von Da- tonavir kann die Exposition von Grazo- runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir previr erhöhen. und Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindi- (CYP3A- und OATP1B-Inhibition) ziert (siehe Abschnitt 4.3). Glecaprevir/Pibrentasvir Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von Überlegungen ist zu erwarten, dass geboostertem Darunavir mit Glecapre- geboostertes Darunavir die Exposition vir/Pibrentasvir wird nicht empfohlen. von Glecaprevir und Pibrentasvir erhöht. (P-gp-, BCRP- und/oder OATP1B1/3- Inhibition) PFLANZLICHE PRODUKTE Johanniskraut Nicht untersucht. Es wird angenommen, Darunavir mit niedrig dosiertem Ri- (Hypericum perforatum) dass Johanniskraut die Plasmakonzent- tonavir darf nicht mit Präparaten kom- rationen von Darunavir und Ritonavir biniert werden, die Johanniskraut (Hy- vermindert. pericum perforatum) enthalten (siehe (CYP450-Induktion) Abschnitt 4.3). Wenn ein Patient bereits Johanniskraut anwendet, ist das Johan- niskraut abzusetzen und wenn möglich die Viruslast zu überprüfen. Die Da- runavir- (und auch Ritonavir-) Verfüg- barkeit kann mit dem Absetzen von Jo- hanniskraut ansteigen. Der induzierende Effekt kann noch für mindestens 2 Wochen nach Therapieen- de von Johanniskraut anhalten. HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER Lovastatin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Erhöhte Plasmakonzentrationen von Simvastatin dass sich die Plasmakonzentrationen Lovastatin oder Simvastatin können zu von Lovastatin und Simvastatin bei einer Myopathie, einschließlich Rhab- gleichzeitiger Anwendung von Daruna- domyolyse führen. Die gleichzeitige vir mit niedrig dosiertem Ritonavir Anwendung von Darunavir mit niedrig deutlich erhöhen. dosiertem Ritonavir und Lovastatin (CYP3A-Inhibition) bzw. Simvastatin ist daher kontraindi- ziert (siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin Atorvastatin AUC ↑ 3-4 fach Soll Atorvastatin gleichzeitig mit Da-

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Darunasta® 600 mg Filmtabletten 10 mg einmal täglich Atorvastatin Cmin ↑ ≈5,5-10 fach runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir Atorvastatin Cmax ↑ ≈2 fach angewendet werden, empfiehlt sich für Atorvastatin eine Anfangsdosis von 10 mg einmal täglich. In Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen des Patienten kann die Atorvastatin-Dosis dann all- mählich erhöht werden. Pravastatin Pravastatin AUC ↑ 81%¶ Ist eine gleichzeitige Anwendung von 40 mg Einzeldosis Pravastatin Cmin ND Pravastatin und Darunavir mit niedrig Pravastatin Cmax ↑ 63% dosiertem Ritonavir erforderlich, so ¶ eine bis zu 5-fache Erhöhung wurde wird empfohlen, mit der geringstmögli- bei einer kleineren Untergruppe der chen Dosis von Pravastatin zu beginnen Studienteilnehmer beobachtet und dann bei gleichzeitiger Überwa- chung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzu- titrieren. Rosuvastatin Rosuvastatin AUC ↑ 48%║ Ist eine gleichzeitige Anwendung von 10 mg einmal täglich Rosuvastatin Cmax ↑ 144%║ Rosuvastatin und Darunavir mit niedrig ║ basierend auf publizierten Daten dosiertem Ritonavir erforderlich, so wird empfohlen, mit der geringstmögli- chen Dosis von Rosuvastatin zu begin- nen und dann bei gleichzeitiger Über- wachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. ANDERE LIPID-MODIFIZIERENDE ARZNEIMITTEL Lomitapid Basierend auf theoretischen Betrach- Die gleichzeitige Anwendung ist kontra- tungen wird erwartet, dass die gleich- indiziert (siehe Abschnitt 4.3). zeitige Anwendung mit Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir die Verfüg- barkeit von Lomitapid erhöht (CYP3A-Inhibition) H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN #Darunavir AUC ↔ Ranitidin Darunavir mit niedrig dosiertem Ri- min ↔ #Darunavir C 150 mg zweimal täglich tonavir kann gleichzeitig mit H2- max ↔ #Darunavir C Rezeptor-Antagonisten ohne Dosisan- passungen angewendet werden. IMMUNSUPPRESSIVA Ciclosporin Nicht untersucht. Die Verfügbarkeit Bei einer gleichzeitigen Anwendung Sirolimus dieser Immunsuppressiva erhöht sich muss der Plasmaspiegel des jeweiligen Tacrolimus bei gleichzeitiger Anwendung von Da- Immunsuppressivums überwacht wer- runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir. den. (CYP3A-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus Everolimus und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfoh- len. INHALATIVE BETA-AGONISTEN Salmeterol Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Die gleichzeitige Anwendung von Sal- Anwendung von Salmeterol und Da- meterol und Darunavir mit niedrig do- runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir siertem Ritonavir wird nicht empfohlen. kann die Plasmakonzentration von Sal- Die Kombination kann zu einem erhöh- meterol ansteigen. ten Risiko für kardiovaskuläre Neben- wirkungen mit Salmeterol, einschließ- lich QT-Verlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie führen. NARKOTIKA/ BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT Methadon R(-) Methadon AUC ↓ 16% Es ist keine Dosisanpassung von Me- individuelle Dosisanpassung von 55 mg bis R(-) Methadon Cmin ↓ 15% thadon erforderlich, wenn eine gemein- 150 mg einmal täglich R(-) Methadon Cmax ↓ 24% same Gabe mit Darunavir/Ritonavir be- gonnen wird. Aufgrund der Induktion des Metabolismus durch Ritonavir kann bei gemeinsamer Anwendung über ei- nen längeren Zeitraum trotzdem eine

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Darunasta® 600 mg Filmtabletten höhere Methadondosis notwendig sein. Da bei einigen Patienten eine Dosisan- passung erforderlich sein kann, wird bei der Erhaltungstherapie eine klinische Überwachung empfohlen. Buprenorphin/Naloxon Buprenorphin AUC ↓ 11% Die klinische Relevanz der Erhöhung 8/2 mg–16/4 mg einmal täglich Buprenorphin Cmin ↔ der pharmakokinetischen Parameter bei Buprenorphin Cmax ↓ 8% Norbuprenorphin wurde bisher nicht Norbuprenorphin AUC ↑ 46% nachgewiesen. Eine Dosisanpassung für Norbuprenorphin Cmin ↑ 71% Buprenorphin bei gleichzeitiger An- Norbuprenorphin Cmax ↑ 36% wendung von Darunavir/Ritonavir dürf- Naloxon AUC ↔ te nicht erforderlich sein, es wird jedoch Naloxon Cmin ND eine sorgfältige klinische Beobachtung Naloxon Cmax ↔ auf Zeichen einer Opiattoxizität emp- fohlen. Fentanyl Basierend auf theoretischen Überlegun- Bei der Anwendung von geboostertem Oxycodon gen kann Darunavir/Ritonavir die Darunavir und diesen Analgetika wird Tramadol Plasmakonzentrationen dieser Analge- eine klinische Überwachung empfohlen. tika erhöhen. (CYP2D6- und/oder CYP3A -Inhibition) ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA Drospirenon Mit Darunavir/Ritonavir nicht unter- Bei gleichzeitiger Anwendung mit ei- Ethinylestradiol sucht. nem drospirenonhaltigen Präparat wird 3 mg/0,02 mg einmal täglich eine klinische Überwachung wegen des Potenzials für eine Hypokaliämie emp- fohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von est- Ethinylestradiol Ethinylestradiol AUC ↓ 44%β rogenhaltigen Kontrazeptiva und Da- Norethisteron Ethinylestradiol Cmin ↓ 62% β runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir 35 μg/1 mg einmal täglich Ehinylestradiol Cmax ↓ 32% β sind alternative oder zusätzliche Metho- Norethisteron AUC ↓ 14% β den der Empfängnisverhütung zu emp- Norethisteron Cmin ↓ 30% β fehlen. Patienten, die Estrogene als Norethisteron Cmax ↔ β Hormonersatztherapie anwenden, soll- β mit Darunavir/Ritonavir ten klinisch auf Anzeichen eines Estro- genmangels überwacht werden. OPIOIDANTAGONIST Naloxegol Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Naloxegol mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert. PHOSPHODIESTERASE, TYP-5- (PDE-5-) HEMMER Zur Behandlung der erektilen Dysfunktion In einer Interaktionsstudie#, ergaben Die Kombination von Avanafil und Da- Avanafil sich vergleichbare Sildenafil- runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir Sildenafil Verfügbarkeiten bei einer Einzeldosis ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Tadalafil von 100 mg Sildenafil allein und einer Die gleichzeitige Anwendung anderer Vardenafil Einzeldosis von 25 mg Sildenafil mit PDE-5-Hemmer zur Behandlung der gleichzeitiger Anwendung von Daruna- erektilen Dysfunktion und Darunavir vir und niedrig dosiertem Ritonavir. mit niedrig dosiertem Ritonavir sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist eine gleichzei- tige Anwendung von Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir indi- ziert, so empfiehlt sich für Sildenafil ei- ne Einzeldosis von höchstens 25 mg in 48 Stunden, für Vardenafil eine Einzel- dosis von höchstens 2,5 mg in 72 Std. und für Tadalafil eine Einzeldosis von höchstens 10 mg in 72 Std. Zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Eine sichere und wirksame Dosis von Hypertonie Anwendung von Sildenafil oder Tada- Sildenafil zur Behandlung der pulmona- Sildenafil lafil zur Behandlung der pulmonalen ar- len arteriellen Hypertonie zusammen Tadalafil teriellen Hypertonie und Darunavir mit mit Darunavir mit niedrig dosiertem Ri- niedrig dosiertem Ritonavir kann die tonavir wurde nicht ermittelt. Es gibt ein Plasmakonzentration von Sildenafil o- erhöhtes Potential für sildenafilassozi-

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Darunasta® 600 mg Filmtabletten der Tadalafil ansteigen. ierte Nebenwirkungen (einschließlich (CYP3A-Inhibition) Sehstörungen, Hypotonie, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist eine gemeinsame Anwendung von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir und Sildenafil zur Behandlung der pulmona- len arteriellen Hypertonie kontraindi- ziert (siehe Abschnitt 4.3). Eine gemeinsame Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der pulmona- len arteriellen Hypertonie und Daruna- vir mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen. PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN Omeprazol # Darunavir AUC ↔ Darunavir mit niedrig dosiertem Ri- 20 mg einmal täglich # Darunavir Cmin ↔ tonavir kann gleichzeitig mit Protonen- # Darunavir Cmax ↔ pumpenhemmern ohne Dosisanpassun- gen angewendet werden. SEDATIVA/HYPNOTIKA Buspiron Nicht untersucht. Sedativa/Hypnotika Bei gleichzeitiger Anwendung von Da- Clorazepat werden weitgehend über CYP3A meta- runavir mit diesen Sedativa/Hypnotika Diazepam bolisiert. Die gemeinsame Anwendung wird eine klinische Überwachung emp- Estazolam mit Darunavir /Ritonavir kann zu einem fohlen, und eine Dosisreduktion der Se- Flurazepam beträchtlichen Konzentrationsanstieg dativa/Hypnotika sollte in Betracht ge- Midazolam (parenteral) dieser Arzneimittel führen. zogen werden. Zolpidem Die gleichzeitige Anwendung von pa- renteral verabreichtem Midazolam mit Wenn Darunavir mit niedrig dosiertem Darunavir mit niedrig dosiertem Ri- Ritonavir zusammen mit parenteral ver- tonavir kann zu einem beträchtlichen abreichtem Midazolam angewendet Konzentrationsanstieg dieses Benzodia- wird, soll dies in einer intensivmedizini- zepins führen. Daten zur gleichzeitigen schen oder vergleichbaren Einrichtung, Anwendung von parenteralem Mida- die eine lückenlose klinische Überwa- zolam und anderen Proteaseinhibitoren chung und adäquate medizinische Be- weisen auf einen möglichen drei- bis treuung im Falle von Atemdepression vierfachen Anstieg der Midazolam- und/oder überlanger Sedierung sicher- Plasmaspiegel hin. stellt, erfolgen. Eine Dosisanpassung für Midazolam muss erwogen werden, ins- besondere wenn mehr als eine Einzeldo- sis Midazolam verabreicht wird.

Die gleichzeitige Anwendung von Tria- zolam oder oral eingenommenem Mida- zolam und Darunavir mit niedrig dosier- tem Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Midazolam (oral) Triazolam BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION Dapoxetin Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Dapoxetin mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert. UROLOGIKA Fesoterodin Nicht untersucht. Mit Vorsicht anwenden. Es ist auf Solifenacin Nebenwirkungen von Fesoterodin oder Solifenacin zu achten; eine Dosisreduktion von Fesoterodin oder Solifenacin kann notwendig sein.

# Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung).

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Darunasta® 600 mg Filmtabletten † Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Darunavir mit 100 mg Ritonavir und anderen HIV-PIs (z.B. (Fos)amprenavir und Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen. Entsprechend den derzeitigen Therapierichtlinien wird im Allgemeinen eine Zweifach-Therapie mit Proteaseinhibitoren nicht empfohlen. ‡ Die Studie wurde mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still- Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, zeit Um eine Übertragung von HIV auf das Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbre- Schwangerschaft Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass chen. Die häufigsten schweren Nebenwir- Wenn über die Anwendung von antiretrovi- Frauen mit HIV nicht stillen. kungen sind akutes Nierenversagen, Myo- ralen Arzneimitteln zur Behandlung einer kardinfarkt, Immunrekonstitutionssyndrom, HIV-Infektion bei Schwangeren und somit Fertilität Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, die Reduktion des Risikos einer vertikalen Humandaten über den Effekt von Darunavir Hepatitis und Pyrexie. HIV-Übertragung auf das Neugeborene auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Rat- entschieden wird, sollten grundsätzlich die ten hatte die Behandlung mit Darunavir In der 96-Wochen-Analyse war das Sicher- tierexperimentellen Daten sowie die klini- keine Auswirkungen auf das Paarungsver- heitsprofil von Darunavir/Ritonavir sche Erfahrung bei Schwangeren berück- halten und die Fertilität (siehe Abschnitt 800/100 mg einmal täglich bei ART-naïven sichtigt werden. 5.3). Studienteilnehmern ähnlich dem von Da- runavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täg- Zur Auswirkung von Darunavir auf die 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch- lich bei ART-vorbehandelten Studienteil- Schwangerschaft beim Menschen existieren tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen nehmern mit Ausnahme der Übelkeit, die keine geeigneten, hinreichend kontrollier- von Maschinen häufiger bei ART-naïven Studienteilneh- ten Studien. Tierexperimentelle Studien Darunasta in Kombination mit Ritonavir mern beobachtet wurde. Dies trat in Form ergaben keine Hinweise auf direkte ge- hat keinen oder einen zu vernachlässigen- von leichter Übelkeit auf. In der 192- sundheitsschädliche Wirkungen in Bezug den Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit Wochen-Analyse bei ART-naïven Stu- auf Schwangerschaft, embryonale/fetale und die Fähigkeit zum Bedienen von Ma- dienteilnehmern mit einer mittleren Be- Entwicklung, Geburt oder postnatale Ent- schinen. Bei einigen Patienten wurde je- handlungsdauer von 162,5 Wochen mit Da- wicklung (siehe Abschnitt 5.3). doch im Rahmen von Behandlungsschema- runavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täg- ta, die Darunavir zusammen mit niedrig do- lich wurden keine neuen sicherheitsrelevan- Darunavir sollte in Kombination mit nied- siertem Ritonavir enthielten, über Benom- ten Befunde identifiziert. rig dosiertem Ritonavir bei Schwangeren menheit berichtet; dies sollte in Bezug auf nur dann angewendet werden, wenn der po- die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun- tenzielle Nutzen das potenzielle Risiko zum Bedienen von Maschinen berücksich- gen rechtfertigt. tigt werden (siehe Abschnitt 4.8). Die Nebenwirkungen sind nach Systemor- ganklassen (SOC) und Häufigkeitskatego- Stillzeit 4.8 Nebenwirkungen rien aufgelistet. Innerhalb jeder Häufig- Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Zusammenfassung des Sicherheitsprofils keitskategorie werden die Nebenwirkungen Muttermilch übergeht. Studien an Ratten Während des klinischen Entwicklungspro- nach abnehmendem Schweregrad angege- haben gezeigt, dass Darunavir in die Milch gramms (N = 2.613 vorbehandelte Stu- ben. Die Häufigkeitskategorien sind wie übergeht und bei hohen Dosierungen dienteilnehmer, die die Therapie mit Da- folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (1.000 mg/kg/Tag) zu einer Toxizität bei runavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täg- (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ den Nachkommen führte. lich begonnen haben) trat bei 51,3% der 1/1.000 bis <1/100), selten (≥ 1/10.000 bis Studienteilnehmer mindestens eine Neben- <1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit Aufgrund von potenziellen Nebenwirkun- wirkung auf. Die mittlere Gesamtbehand- auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht gen bei gestillten Kindern, sollten Frauen lungsdauer der Studienteilnehmer war 95,3 abschätzbar). angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn Wochen. Die am häufigsten in klinischen sie Darunasta einnehmen. Studien und als Spontanberichte berichteten

4.8. Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung mit Darunavir/Ritonavir

MedDRA- Nebenwirkung Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich Herpes simplex Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Leukopenie

Selten Eosinophile Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit Endokrine Erkrankungen Gelegentlich Hypothyreose, TSH-Blutspiegel erhöht Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

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Darunasta® 600 mg Filmtabletten Häufig Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie

Gicht, Anorexie, verminderter Appetit, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Hyperglykämie, Gelegentlich Insulinresistenz, vermindertes HDL, vermehrter Appetit, Polydipsie, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht

Psychiatrische Erkrankungen Häufig Schlaflosigkeit

Gelegentlich Depression, Desorientiertheit, Angstzustände, Schlafstörungen, anomale Träume, Alpträume, verminderte Libido

Selten Verwirrtheitszustände, Stimmungsveränderung, Unruhe Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerz, periphere Neuropathie, Schwindel

Gelegentlich Lethargie, Parästhesie, Hypästhesie, Dysgeusie, Aufmerksamkeitsstörung, Einschränkung der Ge- dächtnisleistung, Schläfrigkeit

Selten Synkope, Krampfanfall, Ageusie, Störungen des Schlafrhythmus Augenerkrankungen Gelegentlich Konjunktivale Hyperämie, trockenes Auge

Selten Sehstörung Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich Drehschwindel Herzerkrankungen Gelegentlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, im Elektrokardiogramm verlängertes QT-Intervall, Tachykardie

akuter Myokardinfarkt, Sinusbradykardie, Palpitationen Selten Gefäßerkrankungen Gelegentlich Hypertonie, Erröten Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Reizungen im Rachen

Selten Rhinorrhö Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhö

Häufig Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, erhöhte Amylase im Blut, Dyspepsie, aufgeblähter Bauch, Flatulenz

Gelegentlich Pankreatitis, Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, aphtöse Stomatitis, Würgereiz, Mund- trockenheit, abdominelle Beschwerden, Obstipation, erhöhte Lipase, Aufstoßen, Empfindungsstö- rung im Mund

Selten Stomatitis, Hämatemesis, Cheilitis, trockene Lippen, belegte Zunge Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Alaninaminotransferase erhöht

Gelegentlich Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Steatosis hepatis, Hepatomegalie, Transaminasen erhöht, Aspar- tataminotransferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

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Darunasta® 600 mg Filmtabletten Häufig Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser und juckender Ausschlag), Pruritus

Gelegentlich Angioödem, generalisierter Hautausschlag, allergische Dermatitis, Urtikaria, Ekzem, Erythem, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Alopezie, Akne, trockene Haut, Nagelpigmentierung

DRESS, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Dermatitis, seborrhoische Dermatitis, Selten Hautläsionen, Xerodermie

Toxisch epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose Nicht bekannt Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich Myalgie, Osteonekrose, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Arthralgie, Extremitätenschmerzen, Osteoporose, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut

Selten muskuloskelettale Steifigkeit, Arthritis, Gelenksteifigkeit Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich akutes Nierenversagen, Nierenversagen, Nephrolithiasis, erhöhtes Kreatinin im Blut, Proteinurie, Bilirubinurie, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie

Selten verminderte renale Kreatinin-Clearance, Kristall-Nephropathie§ Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich erektile Dysfunktion, Gynäkomastie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Asthenie, Ermüdung (Fatigue)

Gelegentlich Pyrexie, Thoraxschmerz, peripheres Ödem, allgemeines Unwohlsein, Hitzegefühl, Reizbarkeit, Schmerz

Selten Schüttelfrost, anomales Gefühl, Xerosis § Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach Markteinführung mit der „Dreierregel“ berechnet.

Beschreibung von ausgewählten Nebenwir- führten nicht zum Therapieabbruch (siehe tunistische Infektionen entstehen. Es liegen kungen Abschnitt 4.4). auch Berichte über Autoimmunerkrankun- gen (wie z. B. Morbus Basedow und Auto- Hautausschlag Metabolische Parameter immunhepatitis) vor; allerdings ist der In klinischen Studien war der Hautaus- Während einer antiretroviralen Therapie Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und schlag meist leicht bis mäßig ausgeprägt, können eine Gewichtszunahme und ein An- diese Ereignisse können viele Monate nach trat oft innerhalb der ersten vier Wochen stieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte Beginn der Behandlung auftreten (siehe der Behandlung auf und klang bei gleich- auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Abschnitt 4.4). bleibender Dosierung ab. Im Fall von schweren Hautreaktionen siehe Warnhin- Muskuloskelettale Störungen Blutungen bei Hämophilie-Patienten weise in Abschnitt 4.4. Bei der Anwendung von Proteasehemmern, Es gab Berichte über erhöhte Spontanblu- insbesondere in Kombination mit NRTIs, tungen bei Hämophilie-Patienten, die anti- Während des klinischen Entwicklungspro- wurden erhöhte CPK-Werte, Myalgie, My- retrovirale Proteasehemmer erhielten (siehe gramms von Raltegravir für ART- ositis und in seltenen Fällen Rhabdomyoly- Abschnitt 4.4). vorbehandelte Patienten trat – ungeachtet se berichtet. der Kausalität – Hautausschlag unter The- Kinder und Jugendliche rapieregimen mit Darunavir/Ritonavir + Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere Die Beurteilung der Sicherheit bei pädiatri- Raltegravir häufiger auf als unter Daruna- bei Patienten mit den allgemein bekannten schen Patienten basiert auf der 48-Wochen- vir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Ral- Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV- Analyse von Sicherheitsdaten dreier Phase- tegravir ohne Darunavir/Ritonavir. Hau- Erkrankung oder Langzeit-Exposition ge- II–Studien. Die folgenden Patientenpopula- tausschlag, der von den Prüfärzten als arz- genüber einer antiretroviralen Kombinati- tionen wurden evaluiert (siehe Abschnitt neimittelbedingt eingestuft wurde, trat je- onstherapie (CART) wurde berichtet. Die 5.1): doch mit ähnlicher Häufigkeit auf. Die Ex- Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Ab- − 80 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte positions-adjustierten Raten für das Auftre- schnitt 4.4). pädiatrische Patienten zwischen 6 und ten von Hautausschlag (jeglicher Kausali- 17 Jahren und mit einem Körpergewicht tät) lagen bei 10,9; 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Pa- Immunrekonstitutionssyndrom von mindestens 20 kg, die Darunavir tientenjahren (PYR), und von arzneimittel- Bei HIV-infizierten Patienten mit schwer- Tabletten zusammen mit niedrig dosier- bedingtem Hautausschlag bei 2,4; 1,1 bzw. wiegender Immunschwäche zu Beginn der tem Ritonavir zweimal täglich in Kom- 2,3 pro 100 PYR. Diese in klinischen Stu- antiretroviralen Kombinationstherapie bination mit anderen antiretroviralen dien beobachteten Hautausschläge waren (CART) kann eine entzündliche Reaktion Wirkstoffen erhielten. vom Schweregrad leicht bis mäßig und auf asymptomatische oder residuale oppor-

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Darunasta® 600 mg Filmtabletten − 21 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte Lösung allein und bis zu 1.600 mg Daruna- Viren waren bei Darunavir- pädiatrische Patienten zwischen 3 bis < vir in Tablettenform kombiniert mit Ri- Konzentrationen oberhalb von 400 nM 6 Jahren und mit einem Körpergewicht tonavir wurden an gesunden Freiwilligen nicht wachstumsfähig. Viren, die unter die- von 10 kg bis < 20 kg (16 Teilnehmer angewendet, ohne dass unerwünschte sen Bedingungen selektiert wurden und ei- von 15 kg bis < 20 kg), die Darunavir Symptome auftraten. ne verminderte Empfindlichkeit gegen Da- Suspension zum Einnehmen zusammen runavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50- mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal Behandlung fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure- täglich in Kombination mit anderen anti- Für eine Überdosierung mit Darunasta gibt Substitutionen im Protease-Gen. Die ver- retroviralen Wirkstoffen erhielten. es kein spezifisches Antidot. Die Behand- minderte Empfindlichkeit der im Selekti- − 12 ART-naïve HIV-1-infizierte pädiatri- lung einer Überdosierung mit Darunasta onsexperiment aufgetretenen Viren gegen sche Patienten zwischen 12 und 17 Jah- besteht in allgemeinen unterstützenden Darunavir kann nicht durch das Auftreten ren und mindestens 40 kg Körperge- Maßnahmen, wie z. B. Überwachung der dieser Proteasemutationen erklärt werden. wicht, die Darunavir Tabletten zusam- Vitalzeichen und Beobachtung des klini- men mit niedrig dosiertem Ritonavir schen Zustands des Patienten. Die Daten aus klinischen Studien bei ART- einmal täglich in Kombination mit ande- Aufgrund der hohen Proteinbindung von vorbehandelten Patienten (TITAN-Studie ren antiretroviralen Wirkstoffen erhiel- Darunavir erscheint eine Dialyse in Bezug und gepoolte Analyse der POWER 1-, 2- ten (siehe Abschnitt 5.1). auf eine signifikante Entfernung des Wirk- und 3- und DUET 1- und 2-Studien) zeig- stoffs wenig hilfreich. ten, dass das virologische Ansprechen auf Allgemein war das Sicherheitsprofil bei Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem diesen pädiatrischen Patienten vergleichbar 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN- Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder mit dem der Erwachsenenpopulation. SCHAFTEN mehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, Sonstige spezielle Patientengruppen Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivira- I84V und L89V) bei Studienbeginn vor- Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- le Mittel zur systemischen Anwendung, handen waren oder sich diese Mutationen und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion Proteasehemmer, ATC-Code: J05AE10. während der Behandlung entwickelten. Unter den 1.968 antiretroviral vorbehandel- ten Patienten, die Darunavir/Ritonavir Wirkmechanismus 600/100 mg zweimal täglich erhielten, hat- Darunavir inhibiert die Dimerisation und Eine Veränderung der Empfindlichkeit ge- ten 236 Patienten eine Koinfektion mit He- die katalytische Aktivität der HIV-1- genüber Darunavir im Vergleich zu Baseli- patitis B oder C. Bei koinfizierten Patienten Protease(KD-Wert von 4,5 x 10-12 M). Es ne (Anstieg der EC50, fold change = FC) war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter war mit einem verminderten virologischen während der Behandlung erhöhte Werte der Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten Ansprechen assoziiert. Als unterer und obe- Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu be- Zellen und verhindert dadurch die Bildung rer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 kommen, größer als bei Patienten ohne reifer infektiöser Viruspartikel. identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC chronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt ≤ 10 sind empfindlich; Isolate mit FC > 10 4.4). Antivirale Aktivität in vitro bis 40 haben eine verminderte Empfind- Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Labor- lichkeit; Isolate mit FC > 40 sind resistent Meldung des Verdachts auf Nebenwir- stämme und klinische Isolate von HIV-1 (siehe Klinische Ergebnisse). kungen sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut in- Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- fizierten T-Zell-Linien, menschlichen mo- Virusisolate von Patienten mit virologi- kungen nach der Zulassung ist von großer nonukleären Zellen aus dem peripheren schem Versagen aufgrund eines Rebounds Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinu- Blut und menschlichen Monozy- unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg ierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- ten/Makrophagen mit medianen EC50- zweimal täglich, die zu Studienbeginn ge- Verhältnisses des Arzneimittels. Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 gen Tipranavir empfindlich waren, blieben Angehörige von Gesundheitsberufen sind - 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine in den allermeisten Fällen auch nach der aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Ne- antivirale Wirkung gegen ein breites Spekt- Behandlung gegenüber Tipranavir empfind- benwirkung dem Bundesinstitut für Arz- rum von primären Isolaten der HIV-1- lich. neimittel und Medizinprodukte, Abt. Phar- Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit makovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee EC50-Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de nM. wird bei ART-naïven Patienten beobachtet, anzuzeigen. Diese EC50-Werte liegen weit unter dem die zum ersten Mal mit Darunavir in Kom- Konzentrationsbereich von 87 μM bis > bination mit anderen ART behandelt wer- 4.9 Überdosierung 100 μM für eine 50-prozentige Zelltoxizi- den. Symptome tät. Zu einer akuten Überdosierung von Da- Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung runavir zusammen mit niedrig dosiertem Resistenz von HIV-1-1Protease-Mutationen und den Ritonavir beim Menschen liegen nur be- Die in-vitro-Selektion von Darunavir- Verlust der Empfindlichkeit gegenüber PIs grenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dau- bei virologischen Versagern am Endpunkt von bis zu 3.200 mg Darunavir als orale erte sehr lange (> 3 Jahre). Die selektierten der ARTEMIS-, ODIN- und TITAN-Studien.

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Darunasta® 600 mg Filmtabletten ARTEMIS ODIN TITAN Woche 192 Woche 48 Woche 48 Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 800/100 mg 600/100 mg 600/100 mg einmal täglich einmal täglich zweimal täglich zweimal täglich N=343 N=294 N=296 N=298 Absolute Anzahl 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) der virologischen Versagena, n (%) Rebound 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%) Viruslast nie 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) supprimiert Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen, die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N Primäre (ma- 0/43 1/60 0/42 6/28 jore) PI- Mutationen PI RAMs 4/43 7/60 4/42 10/28 Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen, die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen PIs am Endpunkt im Vergleich zu Studienbeginn zeigen, n/N PI Darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 Amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22 Atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 Indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24

Lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 Saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 Tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25

a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml, außer für TITAN (HIV-1

RNA < 400 Kopien/ml) b IAS-USA-Liste

Kreuzresistenz Für Ergebnisse aus klinischen Studien bei RAMs und auf den Analysen der 96- Die Darunavir-FC lag unterhalb 10 bei 90% ART-naïven erwachsenen Patienten siehe Wochen-Daten aus den Phase-IIb-Studien von 3.309 klinischen Isolaten mit Resistenz die Fachinformation von Darunasta 400 mg POWER 1 und 2 bei ART-vorbehandelten gegenüber Amprenavir, Atazanavir, Indi- und 800 mg Tabletten. Patienten mit einem hohen Grad an PI- navir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Resistenz. Saquinavir und/oder Tipranavir; dies zeigt, Wirksamkeit von Darunavir 600 mg zwei- dass Viren mit einer Resistenz gegen die mal täglich zusammen mit 100 mg Ritona- TITAN ist eine randomisierte, kontrollierte, meisten PIs gegenüber Darunavir empfind- vir zweimal täglich bei ART- offene Phase-III-Studie, in der Darunavir lich bleiben. vorbehandelten Patienten zusammen mit Ritonavir (600/100 mg Die Nachweise für die Wirksamkeit von zweimal täglich) mit Lopinavir/Ritonavir Bei den Fällen von virologischem Versagen Darunavir zusammen mit Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), bei ART- in der ARTEMIS-Studie wurden keine (600/100 mg zweimal täglich) bei ART- vorbehandelten Lopinavir-naïven HIV-1- Kreuzresistenzen mit anderen PIs beobach- vorbehandelten Patienten basieren auf der infizierten erwachsenen Patienten vergli- tet. 96-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie chen wird. Beide Studienarme erhielten ei- TITAN mit ART-vorbehandelten Lopinavir- ne optimierte Basistherapie (OBR), beste- Klinische Ergebnisse naïven Patienten, auf der 48-Wochen- hend aus mindestens 2 antiretroviralen Sub- Analyse der Phase-III-Studie ODIN mit stanzen (NRTIs mit oder ohne NNRTIs). Erwachsene Patienten ART-vorbehandelten Patienten ohne DRV-

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analyse der TITAN-Studie:

TITAN Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir Lopinavir/Ritonavir Behandlungsunterschied 600/100 mg 400/100 mg (95% Konfidenzinter- zweimal täglich + OBR zweimal täglich + OBR vall der Differenz) N=298 N=297 HIV-1-RNA < 70,8% (211) 60,3% (179) 10,5% 50 Kopien/mla (2,9; 18,1)b

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Darunasta® 600 mg Filmtabletten CD4+-Zellzahl: Mittlere 88 81 Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)c a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort c NC=F

In Woche 48 wurde Nicht-Unterlegenheit vir/Ritonavir-Arm HIV-1-RNA < 50 Ko- rung zum Zeitpunkt des Screenings keine bezüglich virologischen Ansprechens der pien/ml in Woche 96 aufwiesen, verglichen Darunavir-RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, Darunavir/Ritonavir-Behandlung, definiert mit 55,2% im Lopinavir/Ritonavir-Arm I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, als der prozentuale Anteil der Patienten mit [Differenz: 5,2%, 95% Konfidenzintervall I84V, L89V) und HIV-1 RNA > 1.000 Ko- einem HIV-1-RNA-Wert < 400 und < 50 (-2,8; 13,1)]. pien/ml nachgewiesen wurden. Kopien/ml im Plasma, für beide Populatio- Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer nen, ITT- und OP, nachgewiesen (bezogen ODIN ist eine randomisierte, offene Phase- Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits- III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 unten). Beide Arme wendeten eine opti- Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wur- mg einmal täglich mit Darunavir/Ritonavir mierte Basistherapie (OBR) von ≥ 2 NRTIs den bei der Analyse der Daten der TITAN- 600/100 mg zweimal täglich bei ART- an. Studie nach 96 Wochen Behandlung bestä- vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten tigt, wobei 60,4% der Patienten im Daruna- vergleicht, bei denen in der Genotypisie-

ODIN Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Behandlungsunterschied 800/100 mg einmal 600/100 mg zweimal (95% Konfidenzintervall täglich + OBR täglich + OBR der Differenz) N=294 N=296 HIV-1 RNA 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b < 50 Kopien/mla Baseline HIV-1 RNA 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9) (Kopien/ml) 35,9% (14/39) 51,6%(16/31) -15,7% (-39,2; 7,7) < 100.000 ≥ 100.000 Baseline CD4+- 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3) Zellzahl (x 106/l) 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8) ≥ 100 < 100 HIV-1-Stamm Typ B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6) Typ AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6) Typ C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7) Anderee 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3) CD4+-Zellzahl: Mittlere 108 112 -5d (-25; 16) Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)e a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort c Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPX d Differenz der Mittelwerte e „Last Observation Carried Forward“-Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das viro- Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal POWER 1 und POWER 2 sind randomi- logische Ansprechen, definiert als der pro- täglich sollte bei ART-vorbehandelten Pati- sierte, kontrollierte Studien, in denen Da- zentuale Anteil der Patienten mit einem enten mit einer oder mehreren Darunavir- runavir zusammen mit Ritonavir (600/100 HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV- mg zweimal täglich) mit einer Kontroll- Plasma von Darunavir/Ritonavir 800/100 RAMs) oder ≥ 100.000 HIV-1-RNA- gruppe verglichen wird, die ein vom Prüfer mg einmal täglich verglichen mit Daruna- Kopien/ml oder einer CD4+-Zellzahl von < gewähltes PI(s)-Regime erhält; bei den vir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich 100 x 106 Zellen/l nicht angewendet werden HIV-1-infizierten Patienten war zuvor ein sowohl für die ITT- als auch die OP- (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Es stehen für Therapieversagen unter mehr als einer PI- Populationen nicht unterlegen war (bezo- Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als haltigen Therapie aufgetreten. In beiden gen auf die vordefinierte Nicht- B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung. Studien wurde ein OBR bestehend aus Unterlegenheits-Grenze von 12%). mindestens 2 NRTIs mit oder ohne Enfu- virtid (ENF) angewendet.

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Darunasta® 600 mg Filmtabletten Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen- und 96-Wochen-Auswertungen der gepoolten POWER-1- und POWER-2-Studien.

Kombinierte Daten aus POWER 1 und POWER 2 Woche 48 Woche 96 Behandlungs- Darunavir/Ritonavir Kontrolle Behand- Darunavir/Ritonavir Kontrolle Behand- erfolg 600/100 mg n=124 lungs- 600/100 mg n=124 lungs- zweimal unter- zweimal unterschied täglich n=131 schied täglich n=131 HIV RNA < 50 45,0% 11,3% 33,7% 38,9% 8,9% 30,1% Kopien/mla (59) (14) (23,4%; (51) (11) (20,1; 40,0)c 44,1%)c CD4+-Zellzahl: 103 17 86 133 15 118 Mittlere Verände- (57; 114)c (83,9; 153,4)c rung gegenüber Baseli- ne (x 106/l)b a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b „Last Observation Carried Forward“-Bewertung c 95% Konfidenzintervall.

Eine Auswertung der Behandlungsdaten der POWER-Studien bis zur 96. Woche zeigte anhaltende antivirale Effektivität und immuno- logische Vorteile.

Von den 59 Patienten, die in der 48. Woche mit kompletter Virussuppression (< 50 Kopien/ml) ansprachen, blieben 47 Patienten (80% der Responder in Woche 48) auch in der 96. Woche Responder.

Baseline-Genotyp/Phänotyp und virologischer Behandlungserfolg Baseline-Genotyp und Darunavir-FC (Veränderung der Empfindlichkeit relativ zur Referenz) sind prädiktive Faktoren für den virologi- schen Behandlungserfolg.

Anteil (%) der Patienten mit einem Ansprechen (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 24) auf Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) nach Baseline-Genotypa und Baseline-Darunavir-FC und Anwendung von Enfuvirtid (ENF): “As trea- ted”-Analyse der POWER-und DUET-Studien.

Anzahl der Baseline Mutationena Baseline DRV-FCb Ansprechen Alle Berei- 0-2 3 ≥4 Alle Berei- ≤10 10-40 >40 (HIV-1- che che RNA < 50 Kopien/ml in Woche 24 %, n/N Alle Patien- 45% 54% 39% 12% 45% 55% 29% 8% ten 455/1.014 359/660 67/172 20/171 455/1.014 364/659 59/203 9/118 Patienten 39% 50% 29% 7% 39% 51% 17% 5% ohne oder 290/741 238/477 35/120 10/135 290/741 244/477 25/147 5/94 mit erneuter Anwendung von ENFc Patienten mit 60% 66% 62% 28% 60% 66% 61% 17% erstmaliger 165/273 121/183 32/52 10/36 165/273 120/182 34/56 4/24 Anwendung von ENFd a Anzahl der Mutationen aus der Liste der Mutationen, die in Zusammenhang mit einer verminderten Ansprechrate auf Darunavir/Ritonavir stehen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V oder L89V) b Veränderung der Empfindlichkeit als EC50 c „Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF nicht angewendet oder ENF nicht zum

ersten Mal angewendet haben d „Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF zum ersten Mal angewendet haben

Kinder und Jugendliche schen 12 und 17 Jahren siehe Fachinforma- Ergebnisse aus klinischen Prüfungen bei tion von Darunasta 400 mg und 800 mg ART-naïven pädiatrischen Patienten zwi- Tabletten.

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Darunasta® 600 mg Filmtabletten ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten runavir zweimal täglich in Kombination mit tonavir-Lösung (z. B. Widerwille gegen von 6 bis < 18 Jahren und mindestens 20 anderen antiretroviralen Wirkstoffen (siehe den Geschmack) bestand, erlaubt, zu den kg Körpergewicht Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfehlungen Kapseln zu wechseln. Von den 44 Patien- DELPHI ist eine offene Phase-II-Studie in nach Körpergewicht). Das virologische An- ten, die die Ritonavir-Lösung einnahmen, der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Ver- sprechen wurde als eine Abnahme der haben 27 zu den 100 mg Kapseln gewech- träglichkeit und Wirksamkeit von Daruna- Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindes- selt und die gewichtsbasierte Ritonavir do- vir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 80 tens 1,0 log10 versus Baseline definiert. sis ohne Änderungen der beobachteten Si- ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten pä- cherheitsaspekte überschritten. diatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren In der Studie wurde Patienten, bei denen und mindestens 20 kg Körpergewicht eva- das Risiko eines Abbruchs der Therapie luiert wurde. Diese Patienten erhielten Da- wegen einer Intoleranz gegenüber der Ri-

DELPHI Behandlungserfolg in Woche 48 Darunavir/Ritonavir N=80 HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla 47,5% (38 ) CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung ge- 147 genüber Baselineb a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt.

Ausgewertet nach dem TLOVR-Algorithmus (nicht virologisches Versagen wurde zensiert) kam es bei 24 (30,0%) der Patienten zu ei- nem virologischen Versagen, wovon 17 (21,3%) Patienten einen Verlust des virologischen Ansprechens (sog. rebound) und 7 (8,8%) Patienten ein Nichtansprechen (Non-Response) hatten.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten gewicht evaluiert. Die Patienten erhielten teil der Patienten mit einem bestätigten von 3 bis < 6 Jahren ein gewichtsbasiertes zweimal tägliches HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im In der offenen Phase-II-Studie ARIEL Behandlungsregime. Patienten mit 10 kg Plasma bei 16 pädiatrischen Patienten mit wurde die Pharmakokinetik, Sicherheit, bis < 15 kg Körpergewicht erhielten Da- einem Körpergewicht von 15 kg bis < 20 Verträglichkeit und Wirksamkeit von Da- runavir/Ritonavir 25/3 mg/kg zweimal täg- kg und bei 5 Patienten mit einem Körper- runavir/Ritonavir zweimal täglich in Kom- lich und Patienten mit 15 kg bis < 20 kg gewicht von 10 kg bis < 15 kg, die Daruna- bination mit anderen antiretroviralen Wirk- Körpergewicht erhielten Daruna- vir/Ritonavir in Kombination mit anderen stoffen bei 21 ART-vorbehandelten HIV-1- vir/Ritonavir 375/50 mg zweimal täglich. antiretroviralen Wirkstoffen erhielten, eva- infizierten pädiatrischen Patienten von 3 bis In Woche 48 wurde das virologische An- luiert (siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungs- < 6 Jahren und 10 kg bis < 20 kg Körper- sprechen, definiert als der prozentuale An- empfehlungen nach Körpergewicht).

ARIEL Behandlungserfolg in Darunavir/Ritonavir Woche 48 10 kg bis < 15 kg 15 kg bis < 20 kg N=5 N=16 HIV-1-RNA < 50 Ko- 80,0% (4) 81,3% (13) pien/mla CD4+ Prozentuale 4 4 Veränderung gegen- über Baselineb CD4+-Zellzahl: Mitt- 16 241 lere Veränderung ge- genüber Baselineb a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b NC=F

Für pädiatrische Patienten mit einem Kör- täglich oder 800 mg einmal täglich) in bei HIV-1-infizierten Erwachsenen gefun- pergewicht unter 15 kg liegen begrenzte Kombination mit einem Basisregime unter- den (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2). Daten zur Wirksamkeit vor, und es kann sucht. Das virologische Ansprechen wurde keine Dosierungsempfehlung gegeben wer- während der Studiendauer in beiden Armen 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften den. erfasst. Bei den Kindern der 31 Studienteil- Die pharmakokinetischen Eigenschaften nehmerinnen, die bis zur Geburt die antiret- von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme Schwangerschaft und postpartale Phase rovirale Therapie fortführten, traten keine von Ritonavir wurden an gesunden erwach- In einer klinischen Studie mit 36 Schwan- Mutter-Kind-Transmissionen auf. Es wur- senen Freiwilligen sowie an HIV- geren (18 in jedem Arm) wurde während den keine neuen klinisch relevanten Sicher- infizierten Patienten untersucht. Die Da- des zweiten und dritten Trimenons sowie in heitsaspekte im Vergleich zum bekannten runavir-Exposition war bei den HIV- der postpartalen Phase die Einnahme von Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir infizierten Patienten höher als bei den ge- Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal sunden Studienteilnehmern. Die höhere Da-

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Darunasta® 600 mg Filmtabletten runavir-Exposition bei HIV-infizierten Pa- CYP3A4. Eine an gesunden Freiwilligen bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir tienten im Vergleich zu gesunden Stu- durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte. dienteilnehmern erklärt sich möglicher- zeigte, dass die im Plasma vorliegende Ra- Daher kann dieselbe einmal tägliche Dosie- weise durch die höheren Konzentrationen dioaktivität nach einer Einzeldosis von rung bei therapieerfahrenen Jugendlichen von α1-saurem Glykoprotein (AAG) bei 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 HIV-Infizierten, welche zu einer stärkeren die aktive Ausgangssubstanz zurückzufüh- kg Körpergewicht, die keine Darunavir- Anbindung von Darunavir an Plasma-AAG ren war. Beim Menschen wurden mindes- Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV- und somit zu höheren Plasmakonzentratio- tens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA- nen führen. identifiziert; diese zeigten allesamt eine Kopien/ml im Plasma und eine CD4+- Aktivität, die um mindestens das Zehnfache Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen, Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A geringer war als die Aktivität von Daruna- angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). metabolisiert. Ritonavir hemmt CYP3A, vir gegen Wildtyp-HIV. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, was zu einem beträchtlichen Anstieg der I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und Darunavir-Plasmakonzentration führt. Elimination L89V Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C- Resorption Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. Die Pharmakokinetik von Darunavir in Darunavir wurde bei oraler Anwendung 79,5% und im Urin ca. 13,9% der ange- Kombination mit Ritonavir einmal täglich rasch resorbiert. Die maximale Plasmakon- wendeten 14C-Darunavir-Dosis nachweis- eingenommen bei 10 therapieerfahrenen zentration von Darunavir wird in Gegen- bar. Unverändertes Darunavir machte ca. pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jah- wart von niedrig dosiertem Ritonavir im 41,2% bzw. 7,7% der angewendeten Dosis ren und mindestens 14 kg bis zu < 20 kg Allgemeinen innerhalb von 2,5 - 4,0 Stun- im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale Körpergewicht zeigte, dass die gewichtsba- den erreicht. Eliminationshalbwertszeit von Darunavir sierten Dosen zu einer vergleichbaren sys- betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 temischen Verfügbarkeit von Darunavir Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei al- Stunden. wie bei Erwachsenen, die Daruna- leiniger Anwendung einer Einzeldosis von Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h vir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich 600 mg Darunavir betrug ca. 37% und stieg für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Zu- durch die Gabe von Ritonavir 100 mg Gegenwart von niedrig dosiertem Ritona- sätzlich wurde durch pharmakokinetische zweimal täglich auf 82% an. Die allgemei- vir. Modellierung und Simulation der systemi- ne pharmakokinetische Verstärkungswir- schen Verfügbarkeit von Darunavir bei pä- kung von Ritonavir zeigte sich in einer ca. Besondere Patientengruppen diatrischen Patienten im Alter von 3 bis < 14-fachen Zunahme der systemischen Da- 18 Jahren die in den Studien beobachtete runavir-Exposition bei oraler Gabe einer Kinder und Jugendliche systemische Verfügbarkeit von Darunavir 600 mg-Einzeldosis Darunavir in Kombina- Die Pharmakokinetik von Darunavir in bestätigt. Dies erlaubte die Ermittlung eines tion mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich Kombination mit Ritonavir zweimal täglich gewichtsbasierten einmal täglichen Dosie- (siehe Abschnitt 4.4). eingenommen bei 74 therapieerfahrenen rungsschemas von Darunavir/Ritonavir für pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren pädiatrische Patienten mit mindestens 15 kg Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die rela- und mit mindestens 20 kg Körpergewicht Körpergewicht, die ART-naïv sind oder für tive Bioverfügbarkeit von Darunavir in Ge- zeigte, dass die angewendeten gewichtsba- behandlungserfahrene pädiatrische Patien- genwart von niedrig dosiertem Ritonavir sierten Dosen von Darunavir/Ritonavir zu ten, die keine DRV-RAMs* und < 100.000 um 30% niedriger als bei Einnahme mit einer systemischen Verfügbarkeit von Da- HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und ei- Nahrung. Deshalb sollten Darunavir Tablet- runavir führte, die vergleichbar der bei Er- ne CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l ten zusammen mit Ritonavir und mit Nah- wachsenen war, die Darunavir/Ritonavir besitzen (siehe Abschnitt 4.2). rungsmitteln eingenommen werden. Die 600/100 mg zweimal täglich erhielten (sie- * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss he Abschnitt 4.2). I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und auf die Darunavir-Verfügbarkeit. L89V Die Pharmakokinetik von Darunavir in Verteilung Kombination mit Ritonavir zweimal täglich Ältere Patienten Darunavir wird zu ca. 95% an Plasmapro- eingenommen bei 14 therapieerfahrenen Eine populationsspezifische Analyse der tein gebunden. Darunavir bindet primär an pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jah- Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Pati- das α1-saure Glykoprotein im Plasma. ren und mit mindestens 15 kg bis < 20 kg enten ergab keine wesentlichen Unterschie- Körpergewicht zeigte, dass die verabreich- de der Pharmakokinetik von Darunavir in Nach intravenöser Anwendung betrug das ten gewichtsbasierten Dosen zu einer ver- dem Altersbereich (18 bis 75 Jahre), der bei Verteilungsvolumen von Darunavir bei al- gleichbaren systemischen Verfügbarkeit HIV-Patienten untersucht wurde (n=12, Al- leiniger Gabe 88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± von Darunavir wie bei Erwachsenen, die ter ≥ 65) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagen je- SD); zusammen mit Ritonavir 100 mg Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal doch nur begrenzte Daten für Patienten zweimal täglich stieg der Wert auf 131 ± täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt über 65 Jahre vor. 49,9 l (Mittelwert ± SD) an. 4.2). Geschlecht Biotransformation Die Pharmakokinetik von Darunavir in Die populationsspezifische Analyse der In-vitro-Versuche mit Mikrosomen der Kombination mit Ritonavir einmal täglich Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten menschlichen Leber (human liver micro- eingenommen bei 12 ART-naïven pädiatri- Frauen eine geringfügig höhere Darunavir- somes, HLMs) deuten auf eine primär oxi- schen Patienten von 12 bis < 18 Jahren und Exposition (16,8%) als bei Männern. Dieser dative Metabolisierung von Darunavir hin. mindestens 40 kg Körpergewicht zeigte, Unterschied ist nicht klinisch relevant. Darunavir wird in hohem Maße über das dass Darunavir/Ritonavir 800/100 mg ein- CYP-System der Leber metabolisiert, und mal täglich zu einer vergleichbaren syste- Nierenfunktionsstörung zwar fast ausschließlich durch das Isozym mischen Verfügbarkeit von Darunavir wie 25  Fachinformation

Darunasta® 600 mg Filmtabletten Aus einer Stoffbilanz-Studie mit 14C- fachdosis-Studie mit Darunavir zusammen Die Darunavir- und Ritonavir- Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass mit Ritonavir (600/100 mg) 2x täglich zeig- Gesamtexposition war nach der Einnahme ca. 7,7% der angewendeten Darunavir- te, dass die totalen Plasmakonzentrationen von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg Dosis unverändert mit dem Urin ausge- von Darunavir bei Studienteilnehmern mit zweimal täglich und Darunavir/Ritonavir schieden werden. leichter (Child-Pugh-Klasse A, n=8) oder 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, n=8) Le- eines antiretroviralen Regimes im Allge- Zur Anwendung von Darunavir bei Patien- berfunktionsstörung vergleichbar zu denen meinen niedriger während der Schwanger- ten mit Nierenfunktionsstörungen liegen gesunder Studienteilnehmer waren. Die schaft im Vergleich zur postpartalen Phase. keine Untersuchungen vor; die populations- Konzentrationen ungebundenen Darunavirs Allerdings waren für das ungebundene (d.h. spezifische Analyse ergab jedoch keine waren hingegen ungefähr 55% (Child- aktive) Darunavir die pharmakokinetischen signifikante Beeinflussung der Pharmako- Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child-Pugh- Parameter während der Schwangerschaft kinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung im Vergleich zur postpartalen Phase weni- Patienten mit mittelschweren Nierenfunkti- dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Da- ger reduziert, da die ungebundene Fraktion onsstörungen (Kreatinin-Clearance 30-60 runavir mit Vorsicht angewendet werden. des Darunavirs während der Schwanger- ml/min, n=20) (siehe Abschnitte 4.2 und Die Auswirkungen einer schweren Leber- schaft im Vergleich zur postpartalen Phase 4.4). funktionsstörung auf die Pharmakokinetik erhöht ist. von Darunavir wurden nicht untersucht Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4). Darunavir wird primär über die Leber me- tabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehr- Schwangerschaft und postpartale Phase

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Tri- menons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen) (Mittelwert ± SD) (n=12)a (n=12) (n=12) Cmax, ng/ml 4.668 ± 1.097 5.328 ± 1.631 6.659 ± 2.364 AUC12h, ng.h/ml 39.370 ± 9.597 45.880 ± 17.360 56.890 ± 26.340 Cmin, ng/ml 1.922 ± 825 2.661 ± 1.269 2.851 ± 2.216 a n=11 für AUC 12h

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Tri- menons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen) (Mittelwert ± SD) (n=17) (n=15) (n=16) Cmax, ng/ml 4.964 ± 1.505 5.132 ± 1.198 7.310 ± 1.704 AUC24h, ng.h/ml 62.289 ± 16.234 61.112 ± 13.790 92.116 ± 29.241 Cmin, ng/ml 1.248 ± 542 1.075 ± 594 1.473 ± 1.141

Bei Frauen, die während des zweiten Tri- bzw. 30% niedriger im Vergleich zur post- betroffenen Zielorgane bei Nagern waren menons der Schwangerschaft Daruna- partalen Phase. Während des dritten Tri- das blutbildende System, das Blutgerin- vir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich menons der Schwangerschaft waren die nungssystem, die Leber und die Schilddrü- erhielten, waren die mittleren intra- Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, se. Eine variable, aber begrenzte Abnahme individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs AUC24h bzw. Cmin um 29%, 32% bzw. 50% der Erythrozyten-Parameter wurde zusam- für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 28%, 26% niedriger im Vergleich zur postpartalen men mit einem Anstieg der aktivierten par- bzw. 26% niedriger im Vergleich zur post- Phase. tiellen Thromboplastinzeit beobachtet. partalen Phase. Während des dritten Tri- menons der Schwangerschaft waren die 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Veränderungen an der Leber (Leberhyper- Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, Tierexperimentelle Studien wurden mit Da- trophie, Vakuolenbildung, erhöhte Lebe- AUC12h bzw. Cmin um 18% und 16% niedri- runavir an Mäusen, Ratten und Hunden und renzym-Werte) und an der Schilddrüse ger bzw. 2% höher im Vergleich zur post- mit der Kombination Darunavir/Ritonavir (Follikelhypertrophie) wurden beobachtet. partalen Phase. an Ratten und Hunden durchgeführt. Die Bei Ratten führte die Kombination von Da- Dosierungen in diesen Studien führten zu runavir mit Ritonavir im Vergleich zu al- Bei Frauen, die während des zweiten Tri- ähnlichen Expositionen wie die in der hu- leiniger Anwendung von Darunavir zu ei- menons der Schwangerschaft Daruna- mantherapeutischen Anwendung. nem geringfügigen Anstieg des Effektes auf vir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich die Erythrozyten-Parameter, die Leber und erhielten, waren die mittleren intra- Studien nach wiederholter Gabe von Da- die Schilddrüse und zu einer erhöhten Inzi- individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs runavir mit Mäusen, Ratten und Hunden denz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 33%, 31% zeigten nur eine moderate Toxizität. Die bei männlichen Ratten). Beim Hund wur-

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Darunasta® 600 mg Filmtabletten den bei Dosierungen, die der klinischen und der Leberenzyme beim Menschen ist Exposition bei der empfohlenen Dosierung Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir Tablettenüberzug: entsprachen, keine Zielorgane für toxische nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Poly(vinylalkohol) Wirkungen identifiziert und keine schwer- Jahren anzuwenden. Macrogol 3350 wiegenden Toxizitäten beobachtet. Titandioxid (E171) Das kanzerogene Potential von Darunavir Talkum Bei einer an Ratten durchgeführten Studie wurde durch Verabreichung an Mäusen und Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) waren die Anzahl der Corpora lutea und Ratten über eine Magensonde über bis zu Eisen(III)-oxid (E172) Implantationen bei maternaler Toxizität 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden vermindert. Ansonsten ergaben sich keine tägliche Dosen von 150, 450 und 1.000 6.2 Inkompatibilitäten Auswirkungen auf Paarungsverhalten und mg/kg verabreicht und Ratten wurden Do- Nicht zutreffend. Fertilität bei Darunavir-Dosierungen bis zu sen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. 1.000 mg/kg/Tag und Expositionen unter- Es wurden bei Männchen und Weibchen 6.3 Dauer der Haltbarkeit halb des humantherapeutischen Bereichs beider Spezies dosisabhängige Steigerun- Blisterpackungen: (AUC –0,5-fach) bei der klinisch empfoh- gen der Inzidenz hepatozellulärer Adenome 2 Jahre lenen Dosierung. Bis zu den selben Dosie- und Karzinome beobachtet. Bei männlichen rungen ergab sich weder für Darunavir al- Ratten wurden follikuläre Zelladenome der Flaschen: lein bei Ratten und Kaninchen noch in 206 Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung 3 Jahre Kombination mit Ritonavir bei Mäusen ei- von Darunavir führte nicht zu einer statis- Haltbarkeit nach Anbruch: 3 Monate. ne Teratogenität. Die Expositionen lagen tisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz jeweils unterhalb des humantherapeuti- von jeglichen anderen benignen oder ma- 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für schen Bereichs bei der empfohlenen klini- lignen Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. die Aufbewahrung schen Dosierung. In einer Untersuchung Die beobachteten Leberzell- und Schilddrü- Blisterpackungen: zur prä- und postnatalen Entwicklung bei sentumoren bei Nagern werden für den In der Originalverpackung aufbewahren, Ratten führte Darunavir sowohl mit als Menschen als bedingt relevant betrachtet. um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. auch ohne Ritonavir zu einer vorüberge- Die wiederholte Verabreichung von Da- henden Abnahme des Zuwachses an Kör- runavir an Ratten verursachte eine Indukti- Flaschen: pergewicht bei den Nachkommen vor der on mikrosomaler Leberenzyme und eine Die Flasche fest verschlossen halten, um Entwöhnung, und es kam zu einem verspä- gesteigerte Elimination von Schilddrüsen- den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. teten Öffnen der Augen und Ohren. In hormonen, was Ratten, nicht jedoch den Zur Lagerung des Arzneimittels nach An- Kombination mit Ritonavir verursachte Da- Menschen für Schilddrüsenneoplasien prä- bruch, siehe Abschnitt 6.3. runavir eine Abnahme der Zahl an Jungtie- disponiert. Bei den höchsten der untersuch- ren, die den Schreckreflex an Tag 15 der ten Dosierungen lag die systemische Expo- 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Laktation zeigten und zu einer verminder- sition (basierend auf der AUC) von Da- Blisterpackungen: ten Überlebensrate der Jungtiere während runavir zwischen dem 0,4- und 0,7-Fachen Blister der Laktation. Dieses sind wahrscheinlich (Maus) und dem 0,7- und 1-Fachen (Ratte), (OPA/Aluminium/PVC//Aluminium): 14, sekundäre Effekte ausgelöst über die Auf- verglichen mit denen, die bei den empfoh- 28, 56, 84 Filmtabletten, 14 x 1, 28 x 1, 56 nahme der aktiven Substanz über die Milch lenen therapeutischen Dosen bei Menschen x 1 und 84 x 1 Filmtablette in einer Falt- und/oder durch maternale Toxizität. Nach beobachtet wurden. schachtel. der Entwöhnung zeigten sich keine funkti- onellen Störungen durch die Behandlung Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir Flaschen: mit Darunavir allein oder in Kombination bei Expositionen, die im Rahmen oder un- Flasche (HDPE) mit kindersicherem PP mit Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Da- ter der humanen Exposition lagen, wurden Originalitätsverschluss und einem Trock- runavir bis zum 23.-26. Lebenstag erhiel- Veränderungen der Nieren bei Mäusen nungsmittel: ten, wurde eine erhöhte Mortalität, bei eini- (Nephrose) und Ratten (chronisch progres- − 30 Tabletten: 1 Flasche mit 30 Filmtab- gen Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. sive Nephropathie) beobachtet. letten in einer Faltschachtel Die Exposition in Plasma, Leber und Ge- − 60 Tabletten: 2 Flaschen mit 30 hirn war, nach vergleichbaren Dosen in Darunavir war bei einer Reihe von in vitro Filmtabletten in einer Faltschachtel mg/kg zwischen dem 5. und 11. Lebenstag,und in vivo Prüfungen, einschließlich der − 90 Tabletten: 3 Flaschen mit 30 erheblich höher als bei adulten Ratten. bakteriellen Rückmutation (Ames), der Filmtabletten in einer Faltschachtel Nach 23 Lebenstagen war die Exposition chromosomalen Aberration bei humanen − 180 Tabletten: 6 Flaschen mit 30 vergleichbar mit der in adulten Ratten. Die Lymphozyten und bei dem in vivo Mikro- Filmtabletten in einer Faltschachtel erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich, nukleus-Test an Mäusen weder mutagen zumindestens teilweise, auf der Unausge-noch genotoxisch. Es werden möglicherweise nicht alle Pa- reiftheit der arzneimittelmetabolisierenden ckungsgrößen in den Verkehr gebracht. Enzyme bei juvenilen Ratten. Es wurde 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN keine behandlungsbedingte Mortalität bei6.1 Liste der sonstigen Bestandteile 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir Tablettenkern: die Beseitigung 1.000 mg/kg (Einzeldosis) am 26. Lebens- Keine besonderen Anforderungen für die tag oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom Mikrokristalline Cellulose Beseitigung. 23.-50. Lebenstag erhielten, und das Expo- Crospovidon Typ A sitions- und Toxizitätsprofil war vergleich- Hyprolose 7. INHABER DER ZULASSUNG bar mit dem adulter Ratten. Hochdisperses Siliciumdioxid TAD Pharma GmbH Mikrokristallline Cellulose, Siliciumdioxid- Heinz-Lohmann-Straße 5 Wegen Unsicherheiten bezüglich des Ent- beschichtet 27472 Cuxhaven wicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] 27  Fachinformation

Darunasta® 600 mg Filmtabletten Tel.: (04721) 606 0 Fax: (04721) 606 333 E-Mail: [email protected]

8. ZULASSUNGSNUMMER 99038.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: 08. November 2018 Datum der letzten Verlängerung der Zulas- sung: 24. August 2022

10. STAND DER INFORMATION März 2023

11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig