Darunasta 400 mg Filmtabletten – Fachinformation

Fachinformation

Darunasta® 400 mg/- 800 mg Filmtabletten 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEI- Therapie mit Darunasta sollten die Patienten MITTELS angewiesen werden, nicht ohne Rückspra- ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten Darunasta® 400 mg Filmtabletten che mit Ihrem Arzt die Dosierung oder die (3 bis 17 Jahre und mindestens 40 kg Kör- Darunasta® 800 mg Filmtabletten Darreichungsform zu ändern oder die The- pergewicht) rapie abzubrechen. Die empfohlene Dosierung ist wie folgt: 2. QUALITATIVE UND QUANTITATI- − Für ART-vorbehandelte Patienten ohne VE ZUSAMMENSETZUNG Dosierung DRV-RAMs* und mit < 100.000 HIV-1- Darunasta 400 mg Filmtabletten: Darunasta ist stets oral zusammen mit nied- RNA-Kopien/ml im Plasma und einer Jede Filmtablette enthält 400 mg Darunavir. rig dosiertem Ritonavir als pharmakokineti- CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l schem Verstärker und in Kombination mit (siehe Abschnitt 4.1) kann eine Dosie- Darunasta 800 mg Filmtabletten: anderen antiretroviralen Arzneimitteln an- rung von 800 mg einmal täglich mit Ri- Jede Filmtablette enthält 800 mg Darunavir. zuwenden. Vor Aufnahme einer Therapie tonavir 100 mg einmal täglich zusammen mit Darunavir ist daher die Fachinformation mit dem Essen angewendet werden. Da- Vollständige Auflistung der sonstigen Be- von Ritonavir zu beachten. runasta 400 mg und 800 mg Tabletten standteile, siehe Abschnitt 6.1. können angewendet werden, um die Do- Dieses Arzneimittel ist nur als Filmtabletten sis von einmal täglich 800 mg zu errei- 3. DARREICHUNGSFORM verfügbar und es ist daher nicht geeignet für chen. Filmtablette (Tablette). Patienten, die keine ganzen Tabletten schlu- − Für jeden anderen ART-vorbehandelten cken können, z. B. junge Kinder. Für die An- Patienten oder wenn eine HIV-1- Darunasta 400 mg Filmtabletten: wendung bei diesen Patienten sollte geprüft Genotypisierung nicht möglich ist, wird werden, ob geeignetere Darreichungsformen die empfohlene Dosierung in der Fachin- Gelbbraune, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit Darunavir zur Verfügung stehen. formation von Darunasta 600 mg Tablet- mit der einseitigen Prägung S1. Tabletten- ten beschrieben. maße: 17 x 8,5 mm. Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART- * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, naïve) erwachsene Patienten I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und Darunasta 800 mg Filmtabletten: Die empfohlene Dosierung ist 800 mg ein- L89V mal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal Braunrote, ovale, bikonvexe Filmtabletten täglich mit dem Essen. Darunasta 400 mg Hinweis bei ausgelassenen Dosen mit der einseitigen Prägung S3. Tabletten- und 800 mg Tabletten können angewendet Falls eine einmal täglich eingenommene maße: 20 x 10 mm. werden, um die Dosis von einmal täglich Dosis Darunasta oder Ritonavir vergessen 800 mg zu erreichen. wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 4. KLINISCHE ANGABEN 12 Stunden nach dem üblichen Einnahme- 4.1 Anwendungsgebiete ART-vorbehandelte erwachsene Patienten zeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten Darunasta zusammen mit niedrig dosiertem Die empfohlene Dosierung ist wie folgt: angewiesen werden, die vorgeschriebene Ritonavir eingenommen ist indiziert in − Für ART-vorbehandelte Patienten ohne Dosis von Darunasta und Ritonavir zusam- Kombination mit anderen antiretroviralen Virusmutationen, die mit Darunavir-Re- men mit dem Essen so bald wie möglich ein- Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit sistenz-assoziiert sind (DRV-RAMs)* zunehmen. Wenn dies später als 12 Stunden Infektionen mit dem humanen Immundefizi- mit < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt be- enzvirus (HIV-1). im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von merkt wird, darf die vergessene Dosis nicht ≥ 100 x 106 Zellen/l (siehe Abschnitt 4.1) eingenommen werden und der Patient sollte Darunasta 400 mg und 800 mg Tabletten kann eine Dosierung von 800 mg einmal sein gewohntes Behandlungsschema wieder können zur Erreichung der geeigneten Dosis täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täg- aufnehmen. zur Therapie der HIV-1-Infektion bei Er- lich zusammen mit dem Essen angewen- wachsenen und bei pädiatrischen Patienten det werden. Darunasta 400 mg und 800 Diese Empfehlung basiert auf der Halb- ab 3 Jahre und mindestens 40 kg Körperge- mg Tabletten können angewendet wer- wertszeit von Darunavir bei gleichzeitiger wicht angewendet werden, die: den, um die Dosis von einmal täglich 800 Anwendung von Ritonavir und dem emp- − antiretroviral nicht vorbehandelt (ART- mg zu erreichen. fohlenen Dosierungsintervall von ca. 24 naïv) sind (siehe Abschnitt 4.2). − Für jeden anderen ART-vorbehandelten Stunden. − ART-vorbehandelt sind und keine Da- Patienten oder wenn eine HIV-1- runavir-Resistenz-assoziierte Mutatio- Genotypisierung nicht möglich ist, be- Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nen (DRV-RAMs) und < 100.000 HIV- trägt die empfohlene Dosierung 600 mg nach der Einnahme des Arzneimittels er- 1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg bricht, sollte er so schnell wie möglich eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l zweimal täglich mit Essen (siehe Fachin- weitere Dosis von Darunasta mit Ritonavir besitzen. Die Entscheidung für einen formation von Darunasta 600 mg Tablet- zusammen mit dem Essen einnehmen. Er- Therapiebeginn mit Darunavir bei sol- ten). bricht ein Patient mehr als 4 Stunden nach chen ART-vorbehandelten Patienten, * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, der Einnahme des Arzneimittels, braucht er und zum Einsatz von Darunavir sollte auf I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und bis zum nächsten regulär geplanten Zeit- Basis der Daten einer Genotypisierung L89V punkt keine weitere Dosis von Darunasta getroffen werden (siehe Abschnitte 4.2, mit Ritonavir einzunehmen. 4.3, 4.4 und 5.1). Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART- naïve) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Spezielle Patientengruppen 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht) Die Therapie sollte von einem Arzt eingelei- Die empfohlene Dosierung ist 800 mg ein- Ältere Patienten tet werden, der in der Behandlung von HIV- mal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal Infektionen erfahren ist. Nach Beginn der täglich mit dem Essen.

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Darunasta® 400 mg/- 800 mg Filmtabletten Es liegen nur begrenzt Informationen in die- systemische Verfügbarkeit von Darunavir − Sildenafil – wenn zur Behandlung der ser Patientengruppe vor und daher sollte Da- (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2). pulmonalen arteriellen Hypertonie ange- runasta in dieser Altersgruppe mit Vorsicht wandt, Avanafil angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 4.3 Gegenanzeigen − Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid und 5.2). Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff o- (siehe Abschnitt 4.5) der einen der in Abschnitt 6.1 genannten − Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5). Leberfunktionsstörungen sonstigen Bestandteile. Darunavir wird über das hepatische System 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder Patienten mit schwerer Leberfunktionsstö- sichtsmaßnahmen für die Anwendung (Child-Pugh Klasse A) oder mäßiger (Child- rung (Child-Pugh-Klasse C). Eine regelmäßige Überprüfung des virologi- Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung ist schen Ansprechens wird empfohlen. Bei eine Dosisanpassung nicht zu empfehlen, je- Die gleichzeitige Anwendung mit folgenden Fehlen oder Verlust des virologischen An- doch sollte Darunasta bei diesen Patienten Arzneimitteln aufgrund der erwarteten Ver- sprechens sollte ein Resistenztest durchge- mit Vorsicht angewendet werden. Zu Patien- minderung der Plasmakonzentrationen von führt werden. ten mit schwerer Leberfunktionsstörung lie- Darunavir und Ritonavir sowie eines mögli- gen keine pharmakokinetischen Daten vor. chen Verlusts der Wirksamkeit (siehe Ab- Darunasta 400 mg oder 800 mg ist stets oral Schwere Leberfunktionsstörungen könnten schnitte 4.4 und 4.5). zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Da- als pharmakokinetischem Verstärker und in runavir führen und dessen Sicherheitsprofil − Das Kombinationspräparat Lopinavir/Ri- Kombination mit anderen antiretroviralen verschlechtern. Deswegen darf Darunasta tonavir (siehe Abschnitt 4.5). Arzneimitteln einzunehmen (siehe Ab- bei Patienten mit schwerer Leberfunktions- − Die starken CYP3A-Induktoren Rifam- schnitt 5.2). Vor Aufnahme einer Therapie störung (Child-Pugh Klasse C) nicht ange- picin und pflanzliche Arzneimittel, die mit Darunavir ist daher die Fachinformation wendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 Johanniskraut (Hypericum perforatum) von Ritonavir zu beachten. und 5.2). enthalten. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung die Plasma- Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Ab- Nierenfunktionsstörungen konzentrationen von Darunavir und Ri- schnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifi- Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen tonavir vermindert, was zum Verlust der kanten Auswirkungen auf die Darunavir- ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ri- Wirksamkeit und möglicher Resistenz- Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die tonavir nicht erforderlich (siehe Abschnitte entwicklung führen kann (siehe Ab- Dosis von Ritonavir zu verändern. 4.4 und 5.2). schnitte 4.4 und 4.5). Darunavir bindet überwiegend an α1-saures Kinder und Jugendliche Darunavir, das mit Ritonavir geboostert Glykoprotein. Diese Proteinbindung ist kon- wird, hemmt die Elimination von Wirkstof- zentrationsabhängig, was auf eine Bin- Darunasta soll bei Kindern nicht angewen- fen, deren Clearance in hohem Maße von dungssättigung hinweist. Daher kann nicht det werden, CYP3A abhängig ist, was zu einer erhöhten ausgeschlossen werden, dass Arzneimittel, - die unter 3 Jahre sind aufgrund Exposition gegenüber dem gleichzeitig an- die auch stark an α1-saures Glykoprotein von Sicherheitsbedenken (siehe Abschnitte gewendeten Wirkstoff führt. binden, aus ihrer Proteinbindung verdrängt 4.4 und 5.3) oder Daher ist die gleichzeitige Anwendung von werden (siehe Abschnitt 4.5). - die weniger als 15 kg wiegen, da Wirkstoffen, bei denen erhöhte Plasmakon- die Dosis für diese Population nicht an einer zentrationen mit schwerwiegenden und/oder ART-vorbehandelte Patienten – einmal täg- ausreichenden Anzahl Patienten untersucht lebensbedrohlichen Ereignissen einherge- liche Dosierung werden konnte (siehe Abschnitt 5.1). hen, kontraindiziert (zutreffend für Daruna- Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte . vir, das mit Ritonavir geboostert wird). Zu Darunasta in Kombination niedrig dosiertem diesen Wirkstoffen zählen z. B.: Ritonavir einmal täglich nicht angewendet Zu weiteren Dosierungsempfehlungen für − Alfuzosin werden, wenn die Patienten HI-Viren mit ei- Kinder siehe Fachinformation von Da- − Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, ner oder mehreren Darunavir-Resistenz-as- runasta 600 mg Tabletten. Ivabradin, Chinidin, Ranolazin soziierten Mutationen (DRV-RAMs), ≥ − Astemizol, Terfenadin 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder eine − Colchicin bei Anwendung bei Patienten CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l ha- Schwangerschaft und postpartale Phase mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstö- ben (siehe Abschnitt 4.2). In dieser Popula- Während der Schwangerschaft und postpar- rung (siehe Abschnitt 4.5) tion wurden Kombinationen mit einem an- talen Phase ist eine Dosisanpassung von Da- − Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin, deren optimierten Basisregime (OBR) als ≥ runavir/Ritonavir nicht notwendig. Da- Ergometrin, Ergotamin, Methylergome- 2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur ein- runasta/Ritonavir soll während der Schwan- geschränkt Daten für Patienten mit anderen trin) gerschaft nur angewendet werden, wenn der HIV-1-Stämmen als B zur Verfügung (siehe − Elbasvir/Grazoprevir potentielle Nutzen das potentielle Risiko Abschnitt 5.1). − Cisaprid rechtfertigt (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.2). − Dapoxetin − Domperidon Kinder und Jugendliche − Naloxegol Darunasta wird für die Anwendung bei pä- Art der Anwendung diatrischen Patienten unter 3 Jahren oder mit Die Patienten sollten angewiesen werden, − Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol einem Körpergewicht von weniger als 15 kg Darunasta mit niedrig dosiertem Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5) nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung − Triazolam, oral eingenommenes Mida- 5.3). einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der zolam (zur Vorsicht bei parenteral verab- Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die reichtem Midazolam siehe Abschnitt 4.5) Schwangerschaft

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Darunasta® 400 mg/- 800 mg Filmtabletten Darunasta/Ritonavir soll während der berichtet. Patienten mit vorbestehenden Le- Bluter Schwangerschaft nur angewendet werden, berfunktionsstörungen, inklusive chronisch Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die wenn der potentielle Nutzen das potentielle aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöh- mit PIs behandelt wurden, wurde eine Zu- Risiko rechtfertigt. Vorsicht ist bei Schwan- tes Risiko für Leberfunktionsstörungen ein- nahme von Blutungen, einschließlich spon- geren mit Begleitmedikation, die die Da- schließlich schwerer und potenziell tödli- tan aufgetretener Hämatome der Haut und runavirexposition weiter vermindern cher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall Blutungen in den Gelenken (Hämarthrose), könnte, geboten (siehe Abschnitte 4.5 und einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung berichtet. Bei einigen Patienten wurde zu- 5.2). der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die sätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr relevanten Produktinformationen für diese als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Ältere Patienten Arzneimittel. Behandlung mit PIs fortgesetzt oder wieder Da zur Anwendung von Darunasta bei Pati- aufgenommen, falls diese abgebrochen wor- enten ab 65 Jahren nur begrenzte Informati- Entsprechende Laboruntersuchungen sollen den war. Ein kausaler Zusammenhang wird onen verfügbar sind, sollte Darunasta bei äl- vor Beginn der Therapie mit Darunasta in vermutet; der Wirkungsmechanismus ist je- teren Patienten mit Vorsicht angewendet Kombination mit niedrig dosiertem Ritona- doch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten werden, zumal bei diesen die Häufigkeit von vir durchgeführt und die Patienten während sollten daher auf eine mögliche Zunahme Einschränkungen der Leberfunktion sowie der Behandlung überwacht werden. von Blutungen hingewiesen werden. von Begleiterkrankungen und anderen The- Eine besondere Überwachung der AST/ALT rapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und soll bei Patienten mit zugrunde liegender Gewicht und metabolische Parameter 5.2). chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder Während einer antiretroviralen Therapie bei Patienten, die vor Beginn der Behand- können eine Gewichtszunahme und ein An- Schwere Hautreaktionen lung erhöhte Transaminasen aufweisen, in stieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte Während des klinischen Entwicklungspro- Betracht gezogen werden, insbesondere in auftreten. Diese Veränderungen können teil- gramms mit Darunavir/Ritonavir (N = den ersten Monaten der Behandlung mit Da- weise mit dem verbesserten Gesundheitszu- 3.063) wurden schwere Hautreaktionen, die runasta in Kombination mit niedrig dosier- stand und dem Lebensstil zusammenhängen. mit Fieber und/oder Erhöhung der Transa- tem Ritonavir. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Be- minasen einhergehen können, bei 0,4% der handlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, Patienten berichtet. DRESS (Arzneimitte- Wenn es bei Patienten, die Darunasta in während es für die Gewichtszunahme kei- lexanthem mit Eosinophilie und systemi- Kombination mit niedrig dosiertem Ritona- nen klaren Nachweis eines Zusammenhangs schen Symptomen) und ein Stevens-John- vir einnehmen, Hinweise auf neue oder sich mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für son-Syndrom wurden selten (< 0,1%) be- verschlechternde Leberfunktionsstörungen die Überwachung der Blutlipid- und Blut- schrieben; Toxische epidermale Nekrolyse gibt (einschließlich einer klinisch signifi- glukosewerte wird auf die anerkannten HIV- und akute generalisierte exanthematische kanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Therapierichtlinien verwiesen. Die Behand- Pustulose wurden nach Markteinführung be- Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, lung von Lipidstörungen sollte nach klini- richtet. Darunasta soll sofort abgesetzt wer- Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druck- schem Ermessen erfolgen. den, wenn sich Zeichen oder Symptome ei- empfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), ner schweren Hautreaktion entwickeln. soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Osteonekrose Diese können mit schweren Hautausschlä- Abbruch der Behandlung erwogen werden. Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell gen oder Hautausschlag mit Fieber, allge- (einschließlich Corticosteroidtherapie, Al- meinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- Patienten mit Begleiterkrankungen koholkonsum, schwerer Immunsuppression, oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsi- höherem Body-Mass-Index) angesehen onen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eo- Leberfunktionsstörung wird, wurde über Fälle von Osteonekrose sinophilie verbunden sein, sind aber nicht Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Da- besonders bei Patienten mit fortgeschrittener darauf beschränkt. runavir bei Patienten mit einer zugrunde lie- HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposi- genden schweren Lebererkrankung liegen tion gegenüber einer antiretroviralen Kom- Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten keine Daten vor, und deshalb ist Darunasta binationstherapie (CART) berichtet. Patien- Patienten, deren Therapieregime Daruna- bei Patienten mit schwerer Leberfunktions- ten sollten angewiesen werden medizini- vir/Ritonavir plus Raltegravir enthielten, störung kontraindiziert. Aufgrund eines An- schen Rat zu suchen, wenn sie Gelenk- häufiger auf als bei Patienten, die Daruna- stiegs von ungebundenem Darunavir in der schmerzen, Gelenksteifigkeit oder Be- vir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Ral- Plasmakonzentration, sollte Darunasta bei schwerden bei Bewegungen verspüren. tegravir ohne Darunavir/Ritonavir erhielten Patienten mit leichter oder mäßiger Leber- (siehe Abschnitt 4.8). funktionsstörung mit Vorsicht angewendet Immunrekonstitutionssyndrom werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2). Bei HIV-infizierten Patienten, die zu Beginn Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. der antiretroviralen Kombinationstherapie Darunasta sollte bei Patienten mit bekannter Nierenfunktionsstörung (CART) an einer schwerwiegenden Immun- Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewen- Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung schwäche leiden, kann eine entzündliche det werden. sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen Reaktion auf asymptomatische oder residu- oder Dosisanpassungen für Darunavir/Ri- ale opportunistische Erreger auftreten und Hepatotoxizität tonavir erforderlich. Aufgrund der hohen ernsthafte Erkrankungen oder eine Verstär- Es wurde über Arzneimittel-induzierte He- Plasmaproteinbindung von Darunavir und kung der Symptome hervorrufen. Typi- patitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Ritonavir ist eine signifikante Entfernung scherweise wurden solche Reaktionen inner- Hepatitis) unter Darunavir berichtet. Wäh- durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse halb der ersten Wochen oder Monate nach rend des klinischen Entwicklungspro- unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Pa- Beginn einer CART beobachtet. Relevante gramms mit Darunavir/Ritonavir (N = tienten keine speziellen Vorsichtsmaßnah- Beispiele sind Cytomegalievirus-Retinitis, 3.063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patien- men oder Dosisanpassungen erforderlich generalisierte und/oder fokale mykobakteri- ten, die eine antiretrovirale Kombinations- (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). therapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten,

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Darunasta® 400 mg/- 800 mg Filmtabletten elle Infektionen sowie Pneumonie verur- führt zu verminderten Plasmakonzentratio- Eine klinische "Cocktail-Studie", in der eine sacht durch Pneumocystis jirovecii (früher nen dieser Wirkstoffe und folglich auch von Kombination von Arzneimitteln, die über bekannt als Pneumocystis carinii). Darunavir, was zum Verlust der Wirksam- die Cytochrome CYP2C9, CYP2C19 und Etwaige entzündliche Symptome sollten un- keit und möglicherweise zur Resistenzent- CYP2D6 metabolisiert werden, eingesetzt tersucht und gegebenenfalls behandelt wer- wicklung führt (siehe Abschnitte 4.3 und wurde, zeigte in Gegenwart von Daruna- den. Darüber hinaus wurde in klinischen 4.4). CYP3A-Induktoren, die kontraindi- vir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9- Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung ziert sind, schließen Rifampicin, Johannis- und CYP2C19-Aktivität und eine Hemmung von Darunavir und niedrig dosiertem Ri- kraut und Lopinavir ein. der CYP2D6-Aktivität, die dem niedrig do- tonavir eine Reaktivierung von Herpes sierten Ritonavir zugeschrieben werden simplex und Herpes zoster beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Daruna- kann. Die gleichzeitige Anwendung von Da- vir und Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, runavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die Es liegen auch Berichte über Autoimmuner- die CYP3A inhibieren, kann die Clearance primär über CYP2D6 (z. B. Flecainid, Pro- krankungen (wie z. B. Morbus Basedow und von Darunavir und Ritonavir vermindern, pafenon, Metoprolol) metabolisiert werden, Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen einer Immun-Reaktivierung auftraten; aller- Darunavir und Ritonavir führen kann. Eine dieser Arzneimittel führen, wodurch ihre dings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr gleichzeitige Anwendung mit starken therapeutische Wirksamkeit und Nebenwir- variabel und diese Ereignisse können viele CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen kungen verstärkt oder verlängert werden Monate nach Beginn der Behandlung auftre- und Vorsicht ist geboten; diese Wechselwir- können. Die gleichzeitige Einnahme von ten (siehe Abschnitt 4.8). kungen sind in der nachfolgenden Wechsel- Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, wirkungstabelle beschrieben (z. B. Indina- die primär über CYP2C9 (z. B. Warfarin) Wechselwirkungen mit Arzneimitteln vir, Azol-Antimykotika wie Clotrimazol). und CYP2C19 (z. B. Methadon) metaboli- Einige der Interaktionsstudien wurden mit siert werden, kann bei solchen Arzneimitteln einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der Arzneimittel, die durch Ritonavir-ge- zu einer verminderten systemischen Verfüg- empfohlenen durchgeführt. Die Effekte ei- boostertes Darunavir beeinflusst werden barkeit führen, wodurch ihre therapeutische ner gleichzeitigen Anwendung von Arznei- könnten Wirksamkeit vermindert oder verkürzt wer- mitteln könnten daher unterschätzt werden Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren den kann. und eine klinische Überwachung der Sicher- von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleich- heitsparameter indiziert sein. Zur vollständi- zeitige Anwendung von Darunavir/Ritona- Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur in gen Information über Wechselwirkungen vir mit Arzneimitteln, die primär über vitro untersucht, dennoch kann die gleich- mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt CYP3A und/oder CYP2D6 metabolisiert o- zeitige Einnahme von Darunavir und Ri- 4.5. der durch P-gp transportiert werden, kann zu tonavir mit Arzneimitteln, die primär über erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arz- CYP2C8 metabolisiert werden (z. B. Paclit- Die gleichzeitige Anwendung von Daruna- neimittel führen, wodurch sich deren thera- axel, Rosiglitazon, Repaglinid), bei solchen vir/Ritonavir mit Lopinavir/Ritonavir, peutische Wirkung sowie Nebenwirkungen Arzneimitteln zu einer verminderten syste- Rifampicin und pflanzlichen Präparaten, die verstärken oder verlängern können. mischen Verfügbarkeit führen, was deren Johanniskraut (Hypericum perforatum) ent- therapeutische Wirksamkeit vermindern o- halten, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem der verkürzen kann. 4.5). Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kom- biniert werden, deren Clearance in hohem Ritonavir hemmt die Transporter P-Glyco- Efavirenz in Kombination mit geboostertem Maße von CYP3A abhängig ist und bei de- proteine, OATP1B1 und OATP1B3, und Darunavir/Ritonavir einmal täglich kann zu nen eine erhöhte systemische Exposition mit eine gleichzeitige Anwendung mit Substra- einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. schwerwiegenden und/oder lebensbedrohli- ten dieser Transporter kann zu erhöhten Wenn Efavirenz mit Darunavir kombiniert chen Ereignissen einhergeht (enge therapeu- Plasmakonzentrationen dieser Substanzen werden muss, sollte eine Dosierung von Da- tische Breite) (siehe Abschnitt 4.3). führen (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin, runavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täg- Statine und Bosentan; siehe Wechselwir- lich angewendet werden. Siehe Fachinfor- Die gleichzeitige Anwendung von ge- kungstabelle unten). mation von Darunasta 600 mg Tabletten boostertem Darunavir mit anderen Arznei- (siehe Abschnitt 4.5). mitteln, deren aktive Metabolite durch Wechselwirkungstabelle CYP3A gebildet werden, kann zu vermin- Studien zur Erfassung von Wechselwirkun- Über lebensbedrohliche und tödliche Arz- derten Plasmakonzentrationen dieser akti- gen wurden nur bei Erwachsenen durchge- neimittelinteraktionen wurde bei Patienten ven Metabolite führen, wodurch deren the- führt. berichtet, die mit Colchicin und starken In- rapeutische Wirkung verloren gehen kann hibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein (siehe Wechselwirkungstabelle unten). Mehrere der Interaktionsstudien (die mit # in (P-gp) behandelt wurden (siehe Abschnitte der nachfolgenden Tabelle markiert sind) 4.3 und 4.5). Die gesamte pharmakokinetische Wirkungs- wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als verstärkung durch Ritonavir belief sich auf empfohlen oder mit einem anderen Dosie- 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz- eine ca. 14-fache Zunahme der systemischen rungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt neimitteln und sonstige Wechselwirkun- Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 4.2, Dosierung). Die Wirkungen auf gleich- gen 600 mg Einzeldosis Darunavir in Kombina- zeitig angewendete Arzneimittel könnten Arzneimittel, die die Darunavir/Ritona- tion mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. daher unterschätzt werden und eine klini- vir-Exposition beeinflussen Deshalb darf Darunavir nur in Kombination sche Überwachung der Sicherheit kann an- Darunavir und Ritonavir werden durch mit einem pharmakokinetischen Verstärker gezeigt sein. CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4 die die CYP3A-Aktivität induzieren, ist zu und 5.2). Wechselwirkungen zwischen Darunavir/Ri- erwarten, dass sie die Clearance von Da- tonavir und antiretroviralen und nicht-anti- runavir und Ritonavir erhöhen könnten; dies

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Darunasta® 400 mg/- 800 mg Filmtabletten retroviralen Arzneimitteln sind in nachfol- 80-125%-Wert bedeutet (nicht untersucht gleichzeitig mit Darunavir angewendet gender Tabelle gelistet. Die Richtung des als ND). wird, konsultiert werden sollte, um Pfeils für jeden pharmakokinetischen Para- Informationen über den Stoffwechselweg, meter basiert auf dem 90% Konfidenzinter- Die nachfolgende Liste von Beispielen für Wechselwirkungen, potentielle Risiken und vall des geometrischen Mittelwerts, wobei Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger (↔) innerhalb, (↓) unter oder (↑) über dem vollständig, weshalb die Anwendung zu erhalten. Produktinformation jedes Arzneimittels, das

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN Arzneimittel entsprechend Behand- Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einer lungsgebieten Änderung des geometrischen Mit- gleichzeitigen Verabreichung tels (%) HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren Dolutegravir Dolutegravir AUC ↓ 22% Die gleichzeitige Anwendung von Da- Dolutegravir C24h ↓ 38% runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir Dolutegravir Cmax ↓ 11% und Dolutegravir ist ohne Dosisanpas- Darunavir ↔* sungen möglich. * Bei Kreuzstudien-Vergleichen mit historischen pharmakokinetischen Da- ten Raltegravir Einige klinische Studien deuten da- Derzeit scheint der Effekt von Raltegra- rauf hin, dass Raltegravir eine mäßige vir auf die Darunavir-Plasmakonzentrati- Verringerung der Darunavir-Plasma- onen klinisch nicht relevant zu sein. Die konzentrationen hervorrufen kann. gleichzeitige Anwendung von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir und Raltegravir ist ohne Dosisanpassungen möglich. Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NRTIs) Didanosin Didanosin AUC ↓ 9% Die gleichzeitige Anwendung von Da- 400 mg einmal täglich Didanosin Cmin ND runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir Didanosin Cmax ↓ 16% und Didanosin ist ohne Dosisanpassung Darunavir AUC ↔ möglich. Darunavir Cmin ↔ Didanosin ist auf leeren Magen einzu- Darunavir Cmax ↔ nehmen, demnach sollte es 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir mit Essen einge- nommen werden. Tenofovirdisoproxil Tenofovir AUC ↑ 22% Wird Tenofovirdisoproxil mit Darunavir 245 mg einmal täglich‡ Tenofovir Cmin ↑ 37% bei gleichzeitiger Anwendung von nied- Tenofovir Cmax ↑ 24% rig dosiertem Ritonavir kombiniert, so #Darunavir AUC ↑ 21% ist ggf. eine Überwachung der Nieren- # Darunavir Cmin ↑ 24% funktion angezeigt, insbesondere bei Pa- # Darunavir Cmax ↑ 16% tienten mit zugrunde liegenden Nierener- (↑ Tenofovir durch den Effekt des krankungen oder systemischen Erkran- MDR1-Transports in den Nierentu- kungen sowie bei Einnahme nephrotoxi- buli) scher Substanzen. Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Tenofoviralafenamid ↔ Wenn Darunavir zusammen mit niedrig Tenofovir ↑ dosiertem Ritonavir angewendet wird, beträgt die empfohlene Dosis Emtrici- tabin/Tenofoviralafenamid 200 mg/10 mg einmal täglich. Abacavir Nicht untersucht. Aufgrund der unter- Die gleichzeitige Anwendung von Da- Emtricitabin schiedlichen Eliminationswege der runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir Lamivudin anderen NRTIs (Zidovudin, Emtrici- und diesen NRTIs ist ohne Dosisanpas- Stavudin tabin, Stavudin und Lamivudin), wel- sungen möglich. Zidovudin che primär über die Nieren ausge- schieden werden, sowie von Abacavir, dessen Metabolisierung nicht durch CYP450 vermittelt wird, sind keine

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Darunasta® 400 mg/- 800 mg Filmtabletten Wechselwirkungen dieser Arzneimit- tel mit Darunavir/Ritonavir zu erwar- ten. Nicht-Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTIs) Efavirenz Efavirenz AUC ↑ 21% Bei einer Kombination von Efavirenz 600 mg einmal täglich Efavirenz Cmin ↑ 17% und Darunavir mit niedrig dosiertem Ri- Efavirenz Cmax ↑ 15% tonavir ist ggf. eine klinische Überwa- #Darunavir AUC ↓ 13% chung im Hinblick auf eine mit der er- min ↓ 31% #Darunavir C höhten Verfügbarkeit von Efavirenz ein- max ↓ 15% #Darunavir C hergehende ZNS-Toxizität angezeigt. (↑ Efavirenz durch CYP3A- Inhibition) Efavirenz in Kombination mit Daruna- (↓ Darunavir durch CYP3A- vir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich Induktion) kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit Da- runavir/Ritonavir kombiniert werden muss, sollte Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Etravirin Etravirin AUC ↓ 37% Darunavir kann zusammen mit niedrig 100 mg zweimal täglich Etravirin Cmin ↓ 49% dosiertem Ritonavir und Etravirin 200 Etravirin Cmax ↓ 32% mg zweimal täglich ohne Dosis-Anpas- Darunavir AUC ↑ 15% sung angewendet werden. Darunavir Cmin ↔ Darunavir Cmax ↔ Nevirapin Nevirapin AUC ↑ 27% Die gleichzeitige Anwendung von Da- 200 mg zweimal täglich Nevirapin Cmin ↑ 47% runavir und niedrig dosiertem Ritonavir Nevirapin Cmax ↑ 18% mit Nevirapin ist ohne Dosisanpassun- #Darunavir: Die Konzentrationen wa- gen möglich. ren konsistent zu historischen Daten. (↑ Nevirapin durch CYP3A- Inhibition) Rilpivirin Rilpivirin AUC ↑ 130% Die gleichzeitige Anwendung von Da- 150 mg einmal täglich Rilpivirin Cmin ↑ 178% runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir Rilpivirin Cmax ↑ 79% und Rilpivirin ist ohne Dosisanpassun- Darunavir AUC ↔ gen möglich. Darunavir Cmin ↓ 11% Darunavir Cmax ↔ HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - ohne gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir† Atazanavir Atazanavir AUC ↔ Die gleichzeitige Anwendung von Da- 300 mg einmal täglich Atazanavir Cmin ↑ 52% runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir Atazanavir Cmax ↓ 11% und Atazanavir ist ohne Dosisanpassun- # Darunavir AUC ↔ gen möglich. min ↔ #Darunavir C

max ↔ #Darunavir C

Atazanavir: Vergleich von Atazana- vir/Ritonavir 300/100 mg einmal täg- lich mit Atazanavir 300 mg einmal täglich in Kombination mit Daruna- vir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich. Darunavir: Vergleich von Daruna- vir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich in Kom- bination mit Atazanavir 300 mg ein- mal täglich. Indinavir Indinavir AUC ↑ 23% Bei kombinierter Anwendung von Da- 800 mg zweimal täglich Indinavir Cmin ↑ 125% runavir zusammen mit niedrig dosiertem Indinavir Cmax ↔ Ritonavir ist bei Unverträglichkeit gege- #Darunavir AUC ↑ 24% benenfalls eine Dosisanpassung von In- min ↑ 44% #Darunavir C dinavir von 800 mg zweimal täglich auf max ↑ 11% #Darunavir C 600 mg zweimal täglich gerechtfertigt.

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Darunasta® 400 mg/- 800 mg Filmtabletten Indinavir: Vergleich von Indinavir/Ri- tonavir 800/100 mg zweimal täglich mit Indinavir/Darunavir/Ritonavir 800/400/100 mg zweimal täglich Da- runavir: Vergleich von Darunavir/Ri- tonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Indinavir 800 mg zweimal täglich. Saquinavir # Darunavir AUC ↓ 26% Eine kombinierte Anwendung von Da- 1.000 mg zweimal täglich # Darunavir Cmin ↓ 42% runavir zusammen mit niedrig dosiertem # Darunavir Cmax ↓ 17% Ritonavir und Saquinavir wird nicht Saquinavir AUC ↓ 6% empfohlen. Saquinavir Cmin ↓ 18% Saquinavir Cmax ↓ 6%

Saquinavir: Vergleich von Saquinavir/Ritonavir 1.000/100 mg zweimal täglich mit Saquinavir/Da- runavir/Ritonavir 1.000/400/100 mg zweimal täglich. Darunavir: Vergleich von Daruna- vir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Saquinavir 1.000 mg zweimal täglich. HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir† Lopinavir/Ritonavir Lopinavir AUC ↑ 9% Aufgrund der Abnahme der Darunavir- 400/100 mg zweimal täglich Lopinavir Cmin ↑ 23% Verfügbarkeit (AUC) um 40% wurden Lopinavir Cmax ↓ 2% entsprechende Dosierungsempfehlungen Darunavir AUC ↓ 38%‡ für die Kombination nicht entwickelt. Darunavir Cmin ↓ 51%‡ Daher ist die gemeinsame Anwendung Darunavir Cmax ↓ 21%‡ von Darunavir mit niedrig dosiertem Ri- Lopinavir/Ritonavir Lopinavir AUC ↔ tonavir und dem Kombinationspräparat 533/133,3 mg zweimal täglich Lopinavir Cmin ↑ 13% Lopinavir/Ritonavir kontraindiziert Lopinavir Cmax ↑ 11% (siehe Abschnitt 4.3). Darunavir AUC ↓ 41% Darunavir Cmin ↓ 55% Darunavir Cmax ↓ 21% ‡ auf Basis nicht Dosis-angepasster

Werte CCR5-ANTAGONISTEN Maraviroc Maraviroc AUC ↑ 305% Bei gleichzeitiger Anwendung von Da- 150 mg zweimal täglich Maraviroc Cmin ND runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir Maraviroc Cmax ↑ 129% sollte die Dosis von Maraviroc 150 mg Die Darunavir/Ritonavir Konzentrati- zweimal täglich betragen. onen waren konsistent zu historischen Daten. α1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST Alfuzosin Basierend auf theoretischen Überle- Die gleichzeitige Anwendung von Da- gungen ist zu erwarten, dass Daruna- runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir vir die Plasmakonzentrationen von und Alfuzosin ist kontraindiziert (siehe Alfuzosin erhöht. Abschnitt 4.3). (CYP3A-Inhibition) ANÄSTHETIKUM Alfentanil Nicht untersucht. Der Metabolismus Bei gleichzeitiger Anwendung mit Da- von Alfentanil wird durch CYP3A runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir vermittelt und kann daher durch Da- kann eine Verringerung der Alfentanil- runavir mit niedrig dosiertem Ritona- Dosis notwendig sein, und es ist eine vir inhibiert werden. Überwachung hinsichtlich der Risiken für eine verlängerte oder verzögerte Atemdepression notwendig. ANTIANGINALE/ANTIARRHYTHMIKA

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Darunasta® 400 mg/- 800 mg Filmtabletten Disopyramid Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Flecainid dass Darunavir mit niedrig dosiertem Antiarrhythmika mit Darunavir mit nied- systemisches Lidocain Ritonavir die Plasmakonzentrationen rig dosiertem Ritonavir ist Vorsicht ge- Mexiletin dieser Antiarrhythmika erhöht. boten und eine Überwachung der thera- Propafenon (CYP3A- und/oder CYP2D6- peutischen Konzentrationen, falls mög- Inhibition) lich, wird empfohlen.

Amiodaron Die gleichzeitige Anwendung von Ami- Bepridil odaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Dronedaron Chinidin oder Ranolazin mit Daruna- Ivabradin vir/Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Chinidin Abschnitt 4.3). Ranolazin Digoxin Digoxin AUC ↑ 61% Auf Grund der engen therapeutischen 0,4 mg Einzeldosis Digoxin Cmin ND Breite von Digoxin wird empfohlen, bei Digoxin Cmax ↑ 29% mit Darunavir/Ritonavir behandelten Pa- (↑ Digoxin durch eine vermutliche P- tienten zunächst die geringstmögliche gp-Inhibition) Dosis von Digoxin zu verordnen. Die Dosis von Digoxin ist sorgfältig zu titrie- ren, um die gewünschte klinische Wir- kung bei gleichzeitiger Beurteilung des klinischen Allgemeinzustands des Pati- enten zu erzielen. ANTIBIOTIKA Clarithromycin Clarithromycin AUC ↑ 57% Im Falle einer Kombination von Cla- 500 mg zweimal täglich Clarithromycin Cmin ↑ 174% rithromycin mit Darunavir bei gleichzei- Clarithromycin Cmax ↑ 26% tiger Anwendung von niedrig dosiertem #Darunavir AUC ↓ 13% Ritonavir ist Vorsicht geboten. min ↑ 1% #Darunavir C

max ↓ 17% #Darunavir C Siehe Fachinformation von Clarithromy- 14-OH-Clarithromycin Konzentratio- cin für Dosierungsempfehlungen bei Pa- nen waren in Kombination mit Da- tienten mit Nierenfunktionsstörung. runavir/Ritonavir nicht nachweisbar. (↑ Clarithromycin durch CYP3A- Inhibition und mögliche P-gp-Inhibi- tion) ANTIKOAGULANZIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER Apixaban Nicht untersucht. Die gleichzeitige Die gleichzeitige Anwendung von Da- Rivaroxaban Anwendung von Darunavir mit nied- runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir rig dosiertem Ritonavir mit diesen mit direkten oralen Antikoagulanzien Antikoagulanzien kann die Konzent- (DOAK), die durch CYP3A4 metaboli- rationen der Antikoagulanzien erhö- siert und durch P-gp transportiert wer- hen. den, wird nicht empfohlen, da dies zu ei- (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) nem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat (150 mg): Darunavir/Ritonavir: Edoxaban Darunavir/Ritonavir 800/100 mg Wenn ein DOAK, das durch P-gp Einzeldosis: transportiert aber nicht durch CYP3A4 Dabigatran AUC ↑ 72% metabolisiert wird, einschließlich Dabigatran Cmax ↑ 64% Dabigatranetexilat und Edoxaban, gleichzeitig mit Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir 800/100 mg angewendet wird, soll eine klinische einmal täglich: Überwachung und/oder eine Dabigatran AUC ↑ 18% Dosisreduktion des DOAK in Betracht Dabigatran Cmax ↑ 22% gezogen werden.

Darunavir/Cobicistat 800/150 mg Darunavir/Cobicistat: Einzeldosis: Wenn ein DOAK, das durch P-gp Dabigatran AUC ↑ 164% transportiert aber nicht durch CYP3A4 Dabigatran Cmax ↑ 164% metabolisiert wird, einschließlich Dabigatranetexilat und Edoxaban, Darunavir/Cobicistat 800/150 mg gleichzeitig mit Darunavir/Cobicistat einmal täglich: angewendet wird, ist eine klinische Dabigatran AUC ↑ 88% Überwachung und eine Dosisreduktion Dabigatran Cmax ↑ 99% erforderlich.

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Darunasta® 400 mg/- 800 mg Filmtabletten Ticagrelor Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von Überlegungen kann die gleichzeitige geboostertem Darunavir mit Ticagrelor Anwendung von geboostertem ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Darunavir mit Ticagrelor erhöhen (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition).

Clopidogrel Nicht untersucht. Die gleichzeitige Die gleichzeitige Anwendung von Anwendung von Clopidogrel mit Clopidogrel mit geboostertem Darunavir geboostertem Darunavir kann die wird nicht empfohlen. Plasmakonzentration der aktiven Metabolite von Clopidogrel vermindern, was zu einer Abnahme der gerinnungshemmenden Wirkung von Clopidogrel führen kann. Es wird die Anwendung von anderen Thrombozytenaggregationshemmern empfohlen, die nicht von einer CYP-Inhibition oder -Induktion betroffen sind (z. B. Prasugrel). Warfarin Nicht untersucht. Die Konzentration Im Falle einer Kombination von Warfa- von Warfarin kann bei gleichzeitiger rin mit Darunavir mit niedrig dosiertem Anwendung von Darunavir/Ritonavir Ritonavir wird eine Überwachung der beeinflusst werden. INR-Werte (international normalized ra- tio) empfohlen. ANTIKONVULSIVA Phenobarbital Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Darunavir mit gleichzeitiger Anwendung Phenytoin dass Phenobarbital und Phenytoin die von niedrig dosiertem Ritonavir sollte Plasmakonzentrationen von Darunavir nicht mit diesen Arzneimitteln kombi- senken. niert werden. (Induktion der CYP450-Enzyme) Carbamazepin Carbamazepin AUC ↑ 45% Für Darunavir/Ritonavir wird keine Do- 200 mg zweimal täglich Carbamazepin Cmin ↑ 54% sisanpassung empfohlen. Wenn die Not- Carbamazepin Cmax ↑ 43% wendigkeit besteht, Darunavir/Ritonavir Darunavir AUC ↔ und Carbamazepin zu kombinieren, soll- Darunavir Cmin ↓ 15% ten die Patienten auf potentielle Darunavir Cmax↔ Carbamazepin-bezogene Nebenwirkun- gen hin überwacht werden. Die Carbamazepin-Konzentrationen sollten überwacht und die Dosis auf ein adäqua- tes Ansprechen hin titriert werden. Ba- sierend auf den Untersuchungsergebnis- sen kann es erforderlich sein, die Carbamazepin-Dosis in Anwesenheit von Darunavir/Ritonavir um 25% bis 50% zu reduzieren. Clonazepam Nicht untersucht. Die gleichzeitige Bei gleichzeitiger Anwendung von ge- Anwendung von Darunavir mit nied- boostertem Darunavir Clonazepam wird rig dosiertem Ritonavir und Clona- eine klinische Überwachung empfohlen. zepam kann die Konzentrationen von Clonazepam erhöhen. (CYP3A- Inhibition) ANTIDEPRESSIVA Paroxetin Paroxetin AUC ↓ 39% Die empfohlene Vorgehensweise bei 20 mg einmal täglich Paroxetin Cmin ↓ 37% gleichzeitiger Anwendung dieser Anti- Paroxetin Cmax ↓ 36% depressiva mit Darunavir/Ritonavir ist #Darunavir AUC ↔ eine Dosistitration des Antidepressi- # Darunavir Cmin ↔ vums, basierend auf der klinischen Aus- # Darunavir Cmax ↔ wertung des Ansprechens auf das Anti- depressivum. Außerdem sollte bei Pati- Sertralin Sertralin AUC ↓ 49% enten, die stabil auf eines dieser Antide- 50 mg einmal täglich Sertralin Cmin ↓ 49% pressiva eingestellt sind und die eine Be- Sertralin Cmax ↓ 44% handlung mit Darunavir/Ritonavir be- # Darunavir AUC ↔ ginnen, das Ansprechen auf das Antide- min ↓ 6% #Darunavir C pressivum überwacht werden.

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Darunasta® 400 mg/- 800 mg Filmtabletten max ↔ #Darunavir C

Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Antidepressiva mit Darunavir/Ritonavir wird eine klinische Überwachung emp- fohlen, und es kann eine Dosisanpassung des Antidepressivums notwendig sein. Amitriptylin Die gleichzeitige Anwendung von Da- Desipramin runavir mit niedrig dosiertem Ritona- Imipramin vir und diesen Antidepressiva kann Nortriptylin die Plasmakonzentrationen der Anti- Trazodon depressiva erhöhen. (CYP2D6- und/oder CYP3A- Inhibition) ANTIEMETIKA Domperidon Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert. ANTIDIABETIKA Metformin Nicht untersucht. Basierend auf theo- Es wird eine sorgfältige Patientenüber- retischen Überlegungen ist zu erwar- wachung und eine Dosisanpassung von ten, dass Darunavir zusammen mit Metformin bei Patienten, die Darunavir Cobicistat die Plasmakonzentrationen zusammen mit Cobicistat anwenden, von Metformin erhöht.(MATE1- empfohlen.(nicht zutreffend für Daruna- Inhibition) vir zusammen mit Ritonavir) ANTIMYKOTIKA Voriconazol Nicht untersucht. Ritonavir kann die Voriconazol sollte nicht gleichzeitig mit Plasmakonzentration von Voriconazol Darunavir mit niedrig dosiertem Ritona- vermindern. vir angewendet werden, es sei denn, die (Induktion der CYP450-Enzyme Abschätzung des Nutzen/Risiko-Verhält- durch Ritonavir) nisses rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol. Fluconazol Nicht untersucht. Darunavir kann die Vorsicht ist geboten und eine klinische Isavuconazol Plasmakonzentrationen dieser An- Überwachung wird empfohlen. Itraconazol timykotika erhöhen und Posaconazol, Ist eine gleichzeitige Anwendung erfor- Posaconazol Isavuconazol, Itraconazol oder Fluco- derlich, so sollte die Tagesdosis von Itra- nazol können die Konzentrationen conazol nicht über 200 mg liegen. von Darunavir erhöhen. (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition)

Clotrimazol Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger systemischer Anwendung von Clotri- mazol und Darunavir mit niedrig do- siertem Ritonavir können sich die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Clotrimazol erhöhen. Darunavir AUC24h ↑ 33% (basierend auf dem populationspharmakokineti- schen Modell) GICHTTHERAPEUTIKA Colchicin Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Bei Patienten mit normaler Nieren- oder Anwendung von Colchicin und Da- Leberfunktion wird eine Reduktion der runavir mit niedrig dosiertem Ritona- Colchicindosis oder eine Unterbrechung vir kann die Exposition von Colchicin der Behandlung mit Colchicin empfoh- ansteigen. len, wenn eine Behandlung mit Daruna- (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) vir mit niedrig dosiertem Ritonavir not- wendig ist. Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen darf Colchicin zusammen mit Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir nicht gegeben wer- den (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4). ANTIMALARIAMITTEL Artemether/Lumefantrin Artemether AUC ↓ 16% Darunavir mit niedrig dosiertem Ritona- 80/480 mg, 6 Dosen in der Stunde 0, 8, Artemether Cmin ↔ vir und Artemether/Lumefantrin können 24, 36, 48 und 60 Artemether Cmax ↓ 18% ohne Dosisanpassung gleichzeitig ange- Dihydroartemisinin AUC ↓ 18% wendet werden; allerdings sollte wegen

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Darunasta® 400 mg/- 800 mg Filmtabletten Dihydroartemisinin Cmin ↔ des Anstiegs der Exposition von Lu- Dihydroartemisinin Cmax ↓ 18% mefantrin die Kombination mit Vorsicht Lumefantrin AUC ↑ 175% angewendet werden. Lumefantrin Cmin ↑ 126% Lumefantrin Cmax ↑ 65% Darunavir AUC ↔ Darunavir Cmin ↓ 13% Darunavir Cmax ↔ TUBERKULOSTATIKA Rifampicin Nicht untersucht. Rifapentin und Die gleichzeitige Anwendung von Rifa- Rifapentin Rifampicin sind starke CYP3A- pentin und Darunavir mit niedrig dosier- Induktoren und vermindern die Kon- tem Ritonavir wird nicht empfohlen. zentrationen anderer Proteaseinhibito- ren erheblich. Dies kann virologisches Die gleichzeitige Anwendung von Versagen und Resistenzentwicklung Rifampicin und Darunavir mit niedrig zur Folge haben (CYP450- dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert Enzyminduktion). Beim Versuch, der (siehe Abschnitt 4.3). verminderten Exposition durch eine Erhöhung der Dosierung anderer Pro- teaseinhibitoren in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zu begeg- nen, wurden mit Rifampicin sehr häu- fig unerwünschte Wirkungen an der Leber beobachtet. Rifabutin Rifabutin AUC** ↑ 55% Eine Reduktion der Rifabutindosis um 150 mg einmal jeden zweiten Tag Rifabutin Cmin** ↑ ND 75% der normalen Dosis von 300 Rifabutin Cmax** ↔ mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mg einmal Darunavir AUC ↑ 53% jeden zweiten Tag) und ein verstärktes Darunavir Cmin ↑ 68% Monitoring hinsichtlich Rifabutin-be- Darunavir Cmax ↑ 39% dingter Nebenwirkungen ist bei Patien- **Summe der aktiven Fraktionen von ten, die eine Kombination mit Darunavir Rifabutin zusammen mit Ritonavir erhalten, ange- (Ausgangsarzneistoff + 25-O- zeigt. Im Falle von Sicherheitsbedenken, Desacetyl-Metabolit) sollte eine weitere Verlängerung des Do- sierungsintervalls von Rifabutin und/o- Die Interaktionsstudie zeigte eine ver- der eine Überwachung der Rifabutin- gleichbare systemische Rifabutin-Ver- Spiegel in Betracht gezogen werden. fügbarkeit bei einer Behandlung mit Offizielle Empfehlungen bezüglich einer 300 mg einmal täglich allein und mit angemessenen Behandlung von Tuber- 150 mg einmal jeden zweiten Tag in kulose bei HIV infizierten Patienten soll- Kombination mit Darunavir/Ritonavir ten berücksichtigt werden. (600/100 mg zweimal täglich), bei ei- Basierend auf dem Sicherheitsprofil von nem ca. 10-fachen Anstieg der Ver- Darunavir/Ritonavir rechtfertigt der An- fügbarkeit des aktiven Metaboliten stieg der Darunavir-Verfügbarkeit in Ge- 25-O-Desacetylrifabutin. Weiterhin genwart von Rifabutin keine Dosisan- war die AUC der Summe der aktiven passung von Darunavir/Ritonavir. Fraktion von Rifabutin (Ausgangsarz- Diese Dosisreduktion um 75% ist auch neistoff + 25-O-Desacetyl-Metabolit) anwendbar, wenn Patienten andere Do- um das 1,6-fache erhöht, während die sierungen als 300 mg/Tag Rifabutin er- Cmax vergleichbar blieb. halten (basierend auf pharmakokineti- Daten zum Vergleich mit einer 150 schen Modellierungen). mg einmal täglichen Dosierung feh- len.

(Rifabutin ist ein Induktor und Sub- strat von CYP3A.) Bei gleichzeitiger Anwendung von Darunavir, das ge- meinsam mit 100 mg Ritonavir ange- wendet wurde, und Rifabutin (150 mg einmal jeden zweiten Tag) wurde ein Anstieg der systemischen Exposition von Darunavir beobachtet. ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL

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Darunasta® 400 mg/- 800 mg Filmtabletten Dasatinib Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Bei gleichzeitiger Anwendung mit Da- Nilotinib dass Darunavir die Plasmakonzentra- runavir/Ritonavir könnten sich die Kon- Vinblastin tionen dieser antineoplastischen Arz- zentrationen dieser Arzneimittel erhö- Vincristin neimittel erhöht. hen, was zu möglicherweise vermehrten (CYP3A-Inhibition) Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln führt. Die Kombination von Darunavir/Ritona- vir und einem dieser antineoplastischen Arzneimittel sollte mit Vorsicht erfol- gen.

Everolimus Eine gleichzeitige Anwendung von Irinotecan Everolimus oder Irinotecan und Daruna- vir mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen. ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA Quetiapin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Die gleichzeitige Anwendung von Da- dass Darunavir mit niedrig dosiertem runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir Ritonavir die Plasmakonzentrationen und Quetiapin ist kontraindiziert, da sie dieses Antipsychotikums erhöht. die Quetiapin-bedingte Toxizität erhö- (CYP3A-Inhibition) hen kann. Erhöhte Quetiapin-Konzentrationen kön- nen zum Koma führen (siehe Abschnitt 4.3). Perphenazin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Bei gleichzeitiger Anwendung mit Da- Risperidon dass Darunavir mit niedrig dosiertem runavir/Ritonavir kann eine Dosisreduk- Thioridazin Ritonavir die Plasmakonzentrationen tion dieser Arzneimittel erforderlich dieser Antipsychotika erhöht. sein. (CYP3A-, CYP2D6- und/oder P-gp- Inhibition)

Lurasidon Die gleichzeitige Anwendung von Lura- Pimozid sidon, Pimozid oder Sertindol und Da- Sertindol runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

BETABLOCKER Carvedilol Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Bei gleichzeitiger Anwendung von Da- Metoprolol dass Darunavir mit niedrig dosiertem runavir/Ritonavir und Betablockern wird Timolol Ritonavir die Plasmakonzentrationen eine klinische Überwachung empfohlen. dieser Betablocker erhöht. Eine Dosisreduktion des Betablockers (CYP2D6-Inhibition) sollte in Betracht gezogen werden. CALCIUMKANALBLOCKER Amlodipin Nicht untersucht. Bei Anwendung von Bei gleichzeitiger Anwendung von die- Diltiazem Darunavir mit niedrig dosiertem Ri- sen Arzneimitteln und Darunavir/Ritona- Felodipin tonavir ist mit einem Anstieg der Plas- vir wird eine klinische Überwachung Nicardipin makonzentrationen der Calciumkanal- der therapeutischen Wirkungen und Ne- Nifedipin blocker zu rechnen. benwirkungen empfohlen. Verapamil (CYP3A- und/oder CYP2D6- Inhibition) CORTICOSTEROIDE In erster Linie durch CYP3A metabo- Fluticason: In einer klinischen Studie, Die gleichzeitige Gabe von Darunavir lisierte Corticosteroide (einschließlich in der Ritonavir 100 mg Kapseln mit niedrig dosiertem Ritonavir und Cor- Betamethason, Budesonid, Fluticason, zweimal täglich gleichzeitig mit 50 μg ticosteroiden (alle Arten der Anwen- Mometason, Prednison, Triamcinolon) Fluticasonpropionat intranasal viermal dung), die durch CYP3A metabolisiert täglich über 7 Tage an gesunden Stu- werden, kann das Risiko systemischer dienteilnehmern angewendet wurde, Corticosteroidwirkungen wie Morbus stiegen die Fluticasonpropionat-Plas- Cushing und adrenaler Suppression er- maspiegel signifikant an, während die höhen. endogenen Kortisol-Spiegel um etwa 86% absanken (90%-Konfidenzinter- Die gleichzeitige Verabreichung mit vall 82 bis 89%). CYP3A-metabolisierten Corticosteroi- Stärkere Wirkungen sind nach Inhala- den wird nicht empfohlen, es sei denn, tion von Fluticason zu erwarten. Sys- der potenzielle Nutzen für den Patienten temische corticosteroide Wirkungen überwiegt das Risiko; in diesem Fall

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Darunasta® 400 mg/- 800 mg Filmtabletten einschließlich Morbus Cushing und sollten die Patienten im Hinblick auf Suppression der Nebennierenfunktion systemische Corticosteroidwirkungen sind bei Patienten berichtet worden, überwacht werden. die Ritonavir zusammen mit inhalativ oder intranasal angewendetem Fluti- Alternative Corticosteroide, die weniger cason erhalten hatten. Die Wirkungen stark vom CYP3A-Metabolismus abhän- einer hohen systemischen Fluticason- gen, z. B. Beclomethason sollten insbe- Verfügbarkeit auf die Ritonavir-Plas- sondere für eine langfristige Anwendung maspiegel sind bisher nicht bekannt. in Erwägung gezogen werden.

Andere Corticosteroide: Wechselwirkungen nicht untersucht. Die Plasmakonzentration dieser Arz- neimittel kann erhöht werden, wenn sie zusammen mit Darunavir mit nied- rig dosiertem Ritonavir verabreicht werden, was zu einer reduzierten Cor- tisolkonzentration im Serum führt. Dexamethason Nicht untersucht. Dexamethason kann Systemisches Dexamethason sollte bei (systemisch) die Plasmakonzentrationen von Da- gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir runavir verringern. mit niedrig dosiertem Ritonavir mit Vor- (CYP3A-Induktion) sicht angewendet werden. ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Bosentan Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Die Verträglichkeit von Bosentan sollte Anwendung von Bosentan und Da- bei Patienten überwacht werden, die runavir mit niedrig dosiertem Ritona- gleichzeitig Darunavir mit niedrig do- vir können die Plasmakonzentrationen siertem Ritonavir anwenden. von Bosentan erhöht sein. Es wird erwartet, dass Bosentan die Plasmakonzentrationen von Darunavir und/oder Ritonavir vermindert. (CYP3A-Induktion) DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL NS3-4A-Proteaseinhibitoren Elbasvir/Grazoprevir Darunavir mit niedrig dosiertem Ri- Die gleichzeitige Anwendung von Da- tonavir kann die Exposition von runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir Grazoprevir erhöhen. und Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindi- (CYP3A- und OATP1B-Inhibition) ziert (siehe Abschnitt 4.3). Glecaprevir/Pibrentasvir Basierend auf theoretischen Die gleichzeitige Anwendung von Überlegungen ist zu erwarten, dass geboostertem Darunavir mit geboostertes Darunavir die Exposition Glecaprevir/Pibrentasvir wird nicht von Glecaprevir und Pibrentasvir empfohlen. erhöht. (P-gp-, BCRP- und/oder OATP1B1/3- Inhibition) PFLANZLICHE PRODUKTE Johanniskraut Nicht untersucht. Es wird angenom- Darunavir mit niedrig dosiertem Ritona- (Hypericum perforatum) men, dass Johanniskraut die Plasma- vir darf nicht mit Präparaten kombiniert konzentrationen von Darunavir und werden, die Johanniskraut (Hypericum Ritonavir vermindert. perforatum) enthalten (siehe Abschnitt (CYP450-Induktion) 4.3). Wenn ein Patient bereits Johannis- kraut anwendet, ist das Johanniskraut ab- zusetzen und wenn möglich die Viruslast zu überprüfen. Die Darunavir- (und auch Ritonavir-) Verfügbarkeit kann mit dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Der induzierende Effekt kann noch für mindestens 2 Wochen nach Therapie- ende von Johanniskraut anhalten. HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER Lovastatin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, Erhöhte Plasmakonzentrationen von Lo- Simvastatin dass sich die Plasmakonzentrationen vastatin oder Simvastatin können zu ei- von Lovastatin und Simvastatin bei ner Myopathie, einschließlich Rhabdo- gleichzeitiger Anwendung von Da- myolyse führen. Die gleichzeitige An- runavir/Ritonavir deutlich erhöhen. wendung von Darunavir/Ritonavir und

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Darunasta® 400 mg/- 800 mg Filmtabletten (CYP3A-Inhibition) Lovastatin bzw. Simvastatin ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin Atorvastatin AUC ↑ 3-4 fach Soll Atorvastatin gleichzeitig mit Da- 10 mg einmal täglich Atorvastatin Cmin ↑ ≈5,5-10 fach runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir Atorvastatin Cmax ↑ ≈2 fach angewendet werden, empfiehlt sich für Atorvastatin eine Anfangsdosis von 10 mg einmal täglich. In Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen des Patienten kann die Atorvastatin-Dosis dann all- mählich erhöht werden. Pravastatin Pravastatin AUC ↑ 81%¶ Ist eine gleichzeitige Anwendung von 40 mg Einzeldosis Pravastatin Cmin ND Pravastatin und Darunavir/Ritonavir er- Pravastatin Cmax ↑ 63% forderlich, so wird empfohlen, mit der ¶ eine bis zu 5-fache Erhöhung wurde geringstmöglichen Dosis von Pravastatin bei einer kleineren Untergruppe der zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Studienteilnehmer beobachtet Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. Rosuvastatin Rosuvastatin AUC ↑ 48%║ Ist eine gleichzeitige Anwendung von 10 mg einmal täglich Rosuvastatin Cmax ↑ 144%║ Rosuvastatin und Darunavir/Ritonavir ║ basierend auf publizierten Daten mit erforderlich, so wird empfohlen, mit der Darunavir/Ritonavor geringstmöglichen Dosis von Rosuvasta- tin zu beginnen und dann bei gleichzeiti- ger Überwachung der Sicherheitspara- meter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren. ANDERE LIPID-MODIFIZIERENDE ARZNEIMITTEL Lomitapid Basierend auf theoretischen Betrach- Die gleichzeitige Anwendung ist kontra- tungen wird erwartet, dass die gleich- indiziert (siehe Abschnitt 4.3). zeitige Anwendung mit Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir die Ver- fügbarkeit von Lomitapid erhöht (CYP3A-Inhibition) H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Ranitidin #Darunavir AUC ↔ Darunavir mit niedrig dosiertem Ritona- min ↔ 150 mg zweimal täglich #Darunavir C vir kann gleichzeitig mit H2-Rezeptor- max ↔ #Darunavir C Antagonisten ohne Dosisanpassungen angewendet werden. IMMUNSUPPRESSIVA Ciclosporin Nicht untersucht. Die Verfügbarkeit Bei einer gleichzeitigen Anwendung Sirolimus dieser Immunsuppressiva erhöht sich muss der Plasmaspiegel des jeweiligen Tacrolimus bei gleichzeitiger Anwendung von Immunsuppressivums überwacht wer- Darunavir mit niedrig dosiertem Ri- den. tonavir. (CYP3A-Inhibition) Everolimus Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfoh- len. INHALATIVE BETA-AGONISTEN Salmeterol Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Die gleichzeitige Anwendung von Sal- Anwendung von Salmeterol und Da- meterol und Darunavir mit niedrig do- runavir mit niedrig dosiertem Ritona- siertem Ritonavir wird nicht empfohlen. vir kann die Plasmakonzentration von Die Kombination kann zu einem erhöh- Salmeterol ansteigen. ten Risiko für kardiovaskuläre Neben- wirkungen mit Salmeterol, einschließlich QT-Verlängerung, Palpitationen und Si- nustachykardie führen. NARKOTIKA/ BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT Methadon R(-) Methadon AUC ↓ 16% Es ist keine Dosisanpassung von Metha- individuelle Dosisanpassung von 55 mg R(-) Methadon Cmin ↓ 15% don erforderlich, wenn eine gemeinsame bis 150 mg einmal täglich R(-) Methadon Cmax ↓ 24% Gabe mit Darunavir/Ritonavir begonnen wird. Aufgrund der Induktion des Meta- bolismus durch Ritonavir kann bei ge-

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Darunasta® 400 mg/- 800 mg Filmtabletten meinsamer Anwendung über einen län- geren Zeitraum trotzdem eine höhere Methadondosis notwendig sein. Da bei einigen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann, wird bei der Er- haltungstherapie eine klinische Überwa- chung empfohlen. Buprenorphin/Naloxon Buprenorphin AUC ↓ 11% Die klinische Relevanz der Erhöhung 8/2 mg–16/4 mg einmal täglich Buprenorphin Cmin ↔ der pharmakokinetischen Parameter bei Buprenorphin Cmax ↓ 8% Norbuprenorphin wurde bisher nicht Norbuprenorphin AUC ↑ 46% nachgewiesen. Eine Dosisanpassung für Norbuprenorphin Cmin ↑ 71% Buprenorphin bei gleichzeitiger Anwen- Norbuprenorphin Cmax ↑ 36% dung von Darunavir/Ritonavir dürfte Naloxon AUC ↔ nicht erforderlich sein, es wird jedoch Naloxon Cmin ND eine sorgfältige klinische Beobachtung Naloxon Cmax ↔ auf Zeichen einer Opiattoxizität empfoh- len. Fentanyl Basierend auf theoretischen Überle- Bei der Anwendung von Darunavir/Ri- Oxycodon gungen kann Darunavir /Ritonavir die tonavir zusammen mit diesen Analgetika Tramadol Plasmakonzentrationen dieser Analge- wird eine klinische Überwachung emp- tika erhöhen. fohlen. (CYP2D6- und/oder CYP3A -Inhibition) ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA Drospirenon Mit Darunavir/Ritonavir nicht unter- Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem Ethinylestradiol sucht. drospirenonhaltigen Präparat wird eine 3 mg/0,02 mg einmal täglich klinische Überwachung wegen des Po- tenzials für eine Hypokaliämie empfoh- len.

Ethinylestradiol Ethinylestradiol AUC ↓ 44%β Bei gleichzeitiger Anwendung von estro- Norethisteron Ethinylestradiol Cmin ↓ 62% β genhaltigen Kontrazeptiva und Daruna- 35 μg/1 mg einmal täglich Ehinylestradiol Cmax ↓ 32% β vir mit niedrig dosiertem Ritonavir sind Norethisteron AUC ↓ 14% β alternative oder zusätzliche Methoden Norethisteron Cmin ↓ 30% β der Empfängnisverhütung zu empfehlen. Norethisteron Cmax ↔ β Patienten, die Estrogene als Hormoner- β mit Darunavir/Ritonavir satztherapie anwenden, sollten klinisch auf Anzeichen eines Estrogenmangels überwacht werden. OPIOIDANTAGONIST Naloxegol Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Naloxegol mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert. PHOSPHODIESTERASE, TYP-5- (PDE-5-) HEMMER Zur Behandlung der erektilen Dysfunk- In einer Interaktionsstudie#, ergaben Die Kombination von Avanafil und Da- tion sich vergleichbare Sildenafil-Verfüg- runavir mit niedrig dosiertem Ritonavir Avanafil barkeiten bei einer Einzeldosis von ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Sildenafil 100 mg Sildenafil allein und einer Die gleichzeitige Anwendung anderer Tadalafil Einzeldosis von 25 mg Sildenafil mit PDE-5-Hemmer zur Behandlung der Vardenafil gleichzeitiger Anwendung von Da- erektilen Dysfunktion und Darunavir mit runavir und niedrig dosiertem Ritona- niedrig dosiertem Ritonavir sollte mit vir. Vorsicht erfolgen. Ist eine gleichzeitige Anwendung von Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil und Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir indiziert, so emp- fiehlt sich für Sildenafil eine Einzeldosis von höchstens 25 mg in 48 Stunden, für Vardenafil eine Einzeldosis von höchs- tens 2,5 mg in 72 Std. und für Tadalafil eine Einzeldosis von höchstens 10 mg in 72 Std. Zur Behandlung der pulmonalen arteri- Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Eine sichere und wirksame Dosis von ellen Hypertonie Anwendung von Sildenafil oder Tada- Sildenafil zur Behandlung der pulmona- Sildenafil lafil zur Behandlung der pulmonalen len arteriellen Hypertonie zusammen mit Tadalafil arteriellen Hypertonie und Darunavir

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Darunasta® 400 mg/- 800 mg Filmtabletten mit niedrig dosiertem Ritonavir kann Darunavir/Ritonavir wurde nicht ermit- die Plasmakonzentration von Silden- telt. Es gibt ein erhöhtes Potential für afil oder Tadalafil ansteigen. sildenafilassoziierte Nebenwirkungen (CYP3A-Inhibition) (einschließlich Sehstörungen, Hypoto- nie, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist eine gemeinsame Anwendung von Darunavir mit niedrig dosiertem Ri- tonavir und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Eine gemeinsame Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der pulmona- len arteriellen Hypertonie und Daruna- vir/Ritonavir wird nicht empfohlen. PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN Omeprazol # Darunavir AUC ↔ Darunavir mit niedrig dosiertem Ritona- 20 mg einmal täglich # Darunavir Cmin ↔ vir kann gleichzeitig mit Protonenpum- max ↔ #Darunavir C penhemmern ohne Dosisanpassungen angewendet werden. SEDATIVA/HYPNOTIKA Buspiron Nicht untersucht. Sedativa/Hypnotika Bei gleichzeitiger Anwendung von Da- Clorazepat werden weitgehend über CYP3A me- runavir/Ritonavir mit diesen Seda- Diazepam tabolisiert. Die gemeinsame Anwen- tiva/Hypnotika wird eine klinische Über- Estazolam dung mit Darunavir /Ritonavir kann wachung empfohlen, und eine Dosisre- Flurazepam zu einem beträchtlichen Konzentrati- duktion der Sedativa/Hypnotika sollte in Midazolam (parenteral) onsanstieg dieser Arzneimittel führen. Betracht gezogen werden. Zolpidem Die gleichzeitige Anwendung von pa- Wenn Darunavir/Ritonavir zusammen renteral verabreichtem Midazolam mit mit parenteral verabreichtem Midazolam Darunavir /Ritonavir kann zu einem angewendet wird, soll dies in einer in- beträchtlichen Konzentrationsanstieg tensivmedizinischen oder vergleichbaren dieses Benzodiazepins führen. Daten Einrichtung, die eine lückenlose klini- zur gleichzeitigen Anwendung von sche Überwachung und adäquate medizi- parenteralem Midazolam und anderen nische Betreuung im Falle von Atemde- Proteaseinhibitoren weisen auf einen pression und/oder überlanger Sedierung möglichen drei- bis vierfachen An- sicherstellt, erfolgen. Eine Dosisanpas- stieg der Midazolam-Plasmaspiegel sung für Midazolam muss erwogen wer- hin. den, insbesondere wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.

Die gleichzeitige Anwendung von Tria- Midazolam (oral) zolam oder oral eingenommenem Mida- Triazolam zolam und Darunavir/Ritonavir ist kont- raindiziert (siehe Abschnitt 4.3). BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION Dapoxetin Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Dapoxetin mit geboostertem Darunavir ist kontraindiziert. UROLOGIKA Fesoterodin Nicht untersucht. Mit Vorsicht anwenden. Es ist auf Solifenacin Nebenwirkungen von Fesoterodin oder Solifenacin zu achten; eine Dosisreduktion von Fesoterodin oder Solifenacin kann notwendig sein. # Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung). † Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Darunavir mit 100 mg Ritonavir und anderen HIV-PIs (z.B. (Fos)amprenavir und Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen. Entsprechend den derzeitigen Therapierichtlinien wird im Allgemeinen eine Zweifach-Therapie mit Proteaseinhibitoren nicht empfohlen. ‡ Die Studie wurde mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still- Wenn über die Anwendung von antiretrovi- HIV-Übertragung auf das Neugeborene ent- zeit ralen Arzneimitteln zur Behandlung einer schieden wird, sollten grundsätzlich die tier- Schwangerschaft HIV-Infektion bei Schwangeren und somit experimentellen Daten sowie die klinische die Reduktion des Risikos einer vertikalen

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Darunasta® 400 mg/- 800 mg Filmtabletten Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt Humandaten über den Effekt von Darunavir chen. Die häufigsten schweren Nebenwir- werden. auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten kungen sind akutes Nierenversagen, Myo- hatte die Behandlung mit Darunavir keine kardinfarkt, Immunrekonstitutionssyndrom, Zur Auswirkung von Darunavir auf die Auswirkungen auf das Paarungsverhalten Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Schwangerschaft beim Menschen existieren und die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Hepatitis und Pyrexie. keine geeigneten, hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien erga- 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch- In der 96-Wochen-Analyse war das Sicher- ben keine Hinweise auf direkte gesundheits- tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen heitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 schädliche Wirkungen in Bezug auf von Maschinen mg einmal täglich bei ART-naïven Stu- Schwangerschaft, embryonale/fetale Ent- Darunasta in Kombination mit Ritonavir hat dienteilnehmern ähnlich dem von Daruna- wicklung, Geburt oder postnatale Entwick- keinen oder einen zu vernachlässigenden vir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich lung (siehe Abschnitt 5.3). Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die bei ART-vorbehandelten Studienteilneh- Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. mern mit Ausnahme der Übelkeit, die häufi- Darunasta sollte in Kombination mit niedrig Bei einigen Patienten wurde jedoch im Rah- ger bei ART-naïven Studienteilnehmern be- dosiertem Ritonavir bei Schwangeren nur men von Behandlungsschemata, die Da- obachtet wurde. Dies trat in Form von leich- dann angewendet werden, wenn der poten- runavir zusammen mit niedrig dosiertem Ri- ter Übelkeit auf. In der 192-Wochen-Ana- zielle Nutzen das potenzielle Risiko recht- tonavir enthielten, über Benommenheit be- lyse bei ART-naïven Studienteilnehmern fertigt. richtet; dies sollte in Bezug auf die Ver- mit einer mittleren Behandlungsdauer von kehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be- 162,5 Wochen mit Darunavir/Ritonavir Stillzeit dienen von Maschinen berücksichtigt wer- 800/100 mg einmal täglich wurden keine Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die den (siehe Abschnitt 4.8). neuen sicherheitsrelevanten Befunde identi- Muttermilch übergeht. Studien an Ratten ha- fiziert. ben gezeigt, dass Darunavir in die Milch 4.8 Nebenwirkungen übergeht und bei hohen Dosierungen (1.000 Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun- mg/kg/Tag) zu einer Toxizität bei den Nach- gen kommen führte. Während des klinischen Entwicklungspro- Die Nebenwirkungen sind nach Systemor- gramms (N = 2.613 vorbehandelte Stu- ganklassen (SOC) und Häufigkeitskatego- Aufgrund von potenziellen Nebenwirkun- dienteilnehmer, die die Therapie mit Da- rien aufgelistet. Innerhalb jeder Häufig- gen bei gestillten Kindern, sollten Frauen runavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täg- keitskategorie werden die Nebenwirkungen angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn lich begonnen haben) trat bei 51,3% der Stu- nach abnehmendem Schweregrad angege- sie Darunasta einnehmen. dienteilnehmer mindestens eine Nebenwir- ben. Die Häufigkeitskategorien sind wie kung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungs- folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig Um eine Übertragung von HIV auf das Kind dauer der Studienteilnehmer war 95,3 Wo- (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 zu vermeiden, wird empfohlen, dass Frauen chen. Die am häufigsten in klinischen Stu- bis <1/100), selten (≥ 1/10.000 bis <1/1.000) mit HIV nicht stillen. dien und als Spontanberichte berichteten und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grund- Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, lage der verfügbaren Daten nicht abschätz- Fertilität Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbre- bar).

Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung mit Darunavir/Ritonavir

MedDRA-Systemor- Nebenwirkung ganklasse Häufigkeitskategorie Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich Herpes simplex Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Leukopenie

Selten Eosinophile Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit Endokrine Erkrankungen Gelegentlich Hypothyreose, TSH-Blutspiegel erhöht Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie

Gelegentlich Gicht, Anorexie, verminderter Appetit, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Hyperglykämie, Insulinresistenz, vermindertes HDL, vermehrter Appetit, Polydipsie, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht Psychiatrische Erkrankungen Häufig Schlaflosigkeit

Gelegentlich Depression, Desorientiertheit, Angstzustände, Schlafstörungen, anomale Träume, Alpträume, verminderte Libido

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Darunasta® 400 mg/- 800 mg Filmtabletten Selten Verwirrtheitszustände, Stimmungsveränderung, Unruhe Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerz, periphere Neuropathie, Schwindel

Gelegentlich Lethargie, Parästhesie, Hypästhesie, Dysgeusie, Aufmerksamkeitsstörung, Einschränkung der Gedächtnisleistung, Schläfrigkeit

Selten Synkope, Krampfanfall, Ageusie, Störungen des Schlafrhythmus Augenerkrankungen Gelegentlich Konjunktivale Hyperämie, trockenes Auge

Selten Sehstörung Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich Drehschwindel Herzerkrankungen Gelegentlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, im Elektrokardiogramm verlängertes QT-Intervall, Tachykar- die

Selten akuter Myokardinfarkt, Sinusbradykardie, Palpitationen Gefäßerkrankungen Gelegentlich Hypertonie, Erröten Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Reizungen im Rachen

Selten Rhinorrhö Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhö

Häufig Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, erhöhte Amylase im Blut, Dyspepsie, aufgeblähter Bauch, Flatulenz

Gelegentlich Pankreatitis, Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, aphtöse Stomatitis, Würgereiz, Mundtrockenheit, abdominelle Beschwerden, Obstipation, erhöhte Lipase, Aufstoßen, Empfin- dungsstörung im Mund

Selten Stomatitis, Hämatemesis, Cheilitis, trockene Lippen, belegte Zunge Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Alaninaminotransferase erhöht

Gelegentlich Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Steatosis hepatis, Hepatomegalie, Transaminasen erhöht, As- partataminotransferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser und juckender Ausschlag), Pruritus

Gelegentlich Angioödem, generalisierter Hautausschlag, allergische Dermatitis, Urtikaria, Ekzem, Erythem, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Alopezie, Akne, trockene Haut, Nagelpigmentierung

Selten DRESS, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Dermatitis, seborrhoische Dermati- tis, Hautläsionen, Xerodermie

Nicht bekannt Toxisch epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich Myalgie, Osteonekrose, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Arthralgie, Extremitätenschmerzen, Osteoporose, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut

Selten muskuloskelettale Steifigkeit, Arthritis, Gelenksteifigkeit Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich akutes Nierenversagen, Nierenversagen, Nephrolithiasis, erhöhtes Kreatinin im Blut, Proteinurie, Bilirubinurie, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie

Selten verminderte renale Kreatinin-Clearance, Kristall-Nephropathie§ Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

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Darunasta® 400 mg/- 800 mg Filmtabletten Gelegentlich erektile Dysfunktion, Gynäkomastie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Asthenie, Ermüdung (Fatigue)

Gelegentlich Pyrexie, Thoraxschmerz, peripheres Ödem, allgemeines Unwohlsein, Hitzegefühl, Reizbarkeit, Schmerz

Selten Schüttelfrost, anomales Gefühl, Xerosis § Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach Markteinführung mit der „Dreierregel“ berech- net.

Beschreibung von ausgewählten Nebenwir- antiretroviralen Wirkstoffen erhielten kungen Immunrekonstitutionssyndrom (siehe Abschnitt 5.1). Bei HIV-infizierten Patienten mit schwer- Hautausschlag wiegender Immunschwäche zu Beginn der Allgemein war das Sicherheitsprofil bei die- In klinischen Studien war der Hautausschlag antiretroviralen Kombinationstherapie sen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit meist leicht bis mäßig ausgeprägt, trat oft in- (CART) kann eine entzündliche Reaktion dem der Erwachsenenpopulation. nerhalb der ersten vier Wochen der Behand- auf asymptomatische oder residuale oppor- lung auf und klang bei gleichbleibender Do- tunistische Infektionen entstehen. Es liegen Sonstige spezielle Patientengruppen sierung ab. Im Fall von schweren Hautreak- auch Berichte über Autoimmunerkrankun- Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- tionen siehe Warnhinweise in Abschnitt 4.4. gen (wie z. B. Morbus Basedow und Auto- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion immunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeit- Unter den 1.968 antiretroviral vorbehandel- Während des klinischen Entwicklungspro- punkt des Auftretens sehr variabel und diese ten Patienten, die Darunavir zusammen mit gramms von Raltegravir für ART- Ereignisse können viele Monate nach Be- Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich er- vorbehandelte Patienten trat – ungeachtet ginn der Behandlung auftreten (siehe Ab- hielten, hatten 236 Patienten eine Koinfek- der Kausalität – Hautausschlag unter Thera- schnitt 4.4). tion mit Hepatitis B oder C. Bei koinfizier- pieregimen mit Darunavir/Ritonavir + Ral- ten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu tegravir häufiger auf als unter Darunavir/Ri- Blutungen bei Hämophilie-Patienten Beginn und während der Behandlung er- tonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir Es gab Berichte über erhöhte Spontanblu- höhte Werte der Leber-Transaminasen zu ohne Darunavir/Ritonavir. Hautausschlag, tungen bei Hämophilie-Patienten, die anti- haben bzw. zu bekommen, größer als bei Pa- der von den Prüfärzten als arzneimittelbe- retrovirale Proteasehemmer erhielten (siehe tienten ohne chronische virale Hepatitis dingt eingestuft wurde, trat jedoch mit ähn- Abschnitt 4.4). (siehe Abschnitt 4.4). licher Häufigkeit auf. Die Expositions-ad- justierten Raten für das Auftreten von Hau- Kinder und Jugendliche Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- tausschlag (jeglicher Kausalität) lagen bei Die Beurteilung der Sicherheit von Daruna- gen 10,9; 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Patientenjahren vir mit Ritonavir bei pädiatrischen Patienten Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- (PYR), und von arzneimittelbedingtem Hau- basiert auf der 48-Wochen-Analyse von Si- kungen nach der Zulassung ist von großer tausschlag bei 2,4; 1,1 bzw. 2,3 pro 100 cherheitsdaten dreier Phase-II–Studien. Die Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- PYR. Diese in klinischen Studien beobach- folgenden Patientenpopulationen wurden liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- teten Hautausschläge waren vom Schwere- evaluiert (siehe Abschnitt 5.1): hältnisses des Arzneimittels. Angehörige grad leicht bis mäßig und führten nicht zum − 80 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4). pädiatrische Patienten zwischen 6 und 17 jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung Jahren und mit einem Körpergewicht von dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Metabolische Parameter mindestens 20 kg, die Darunavir Tablet- Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Während einer antiretroviralen Therapie ten zusammen mit niedrig dosiertem Ri- Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 können eine Gewichtszunahme und ein An- tonavir zweimal täglich in Kombination Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen. stieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen auftreten (siehe Abschnitt 4.4). erhielten. 4.9 Überdosierung − 21 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte Symptome Muskuloskelettale Störungen pädiatrische Patienten zwischen 3 bis < 6 Zu einer akuten Überdosierung von Daruna- Bei der Anwendung von Proteasehemmern, Jahren und mit einem Körpergewicht von vir zusammen mit niedrig dosiertem Ritona- insbesondere in Kombination mit NRTIs, 10 kg bis < 20 kg (16 Teilnehmer von 15 vir beim Menschen liegen nur begrenzte Er- wurden erhöhte CPK-Werte, Myalgie, Myo- kg bis < 20 kg), die Darunavir Suspen- fahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu sitis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse sion zum Einnehmen zusammen mit 3.200 mg Darunavir als orale Lösung allein berichtet. niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täg- und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tabletten- lich in Kombination mit anderen antiret- form kombiniert mit Ritonavir wurden an Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere roviralen Wirkstoffen erhielten. gesunden Freiwilligen angewendet, ohne bei Patienten mit den allgemein bekannten − 12 ART-naïve HIV-1-infizierte pädiatri- dass unerwünschte Symptome auftraten. Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV- sche Patienten zwischen 12 und 17 Jah- Erkrankung oder Langzeit-Exposition ge- ren und mindestens 40 kg Körperge- genüber einer antiretroviralen Kombinati- wicht, die Darunavir Tabletten zusam- Behandlung onstherapie (CART) wurde berichtet. Die men mit niedrig dosiertem Ritonavir ein- Für eine Überdosierung mit Darunasta gibt Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt mal täglich in Kombination mit anderen es kein spezifisches Antidot. Die Behand- 4.4).

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Darunasta® 400 mg/- 800 mg Filmtabletten lung einer Überdosierung mit Darunasta be- von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 - 5,0 ng/ml). Daruna- vermindert war, wenn 3 oder mehr Daruna- steht in allgemeinen unterstützenden Maß- vir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung ge- vir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, nahmen, wie z. B. Überwachung der Vital- gen ein breites Spektrum von primären Iso- I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V) zeichen und Beobachtung des klinischen laten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, bei Studienbeginn vorhanden waren oder Zustands des Patienten. Aufgrund der hohen F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich sich diese Mutationen während der Behand- Proteinbindung von Darunavir erscheint von < 0,1 bis 4,3 nM. lung entwickelten. eine Dialyse in Bezug auf eine signifikante Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Entfernung des Wirkstoffs wenig hilfreich. Konzentrationsbereich von 87 μM bis > 100 Eine Veränderung der Empfindlichkeit ge- μM für eine 50-prozentige Zelltoxizität. genüber Darunavir im Vergleich zu Baseline 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN- (Anstieg der EC50, fold change = FC) war SCHAFTEN Resistenz mit einem verminderten virologischen An- 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Die in-vitro-Selektion von Darunavir-resis- sprechen assoziiert. Als unterer und oberer Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale tenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identi- Mittel zur systemischen Anwendung, Pro- sehr lange (> 3 Jahre). Die selektierten Viren fiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤ 10 teasehemmer, ATC-Code: J05AE10. waren bei Darunavir-Konzentrationen ober- sind empfindlich; Isolate mit FC > 10 bis 40 halb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Vi- haben eine verminderte Empfindlichkeit; Wirkmechanismus ren, die unter diesen Bedingungen selektiert Isolate mit FC > 40 sind resistent (siehe Kli- Darunavir inhibiert die Dimerisation und die wurden und eine verminderte Empfindlich- nische Ergebnisse). katalytische Aktivität der HIV-1-Protease keit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: (KD-Wert von 4,5 x 10-12 M). Es hemmt se- Virusisolate von Patienten mit virologi- 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure- lektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol- Substitutionen im Protease-Gen. Die ver- schem Versagen aufgrund eines Rebounds Polyproteine in virusinfizierten Zellen und unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg minderte Empfindlichkeit der im Selektions- verhindert dadurch die Bildung reifer infek- experiment aufgetretenen Viren gegen Da- zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen tiöser Viruspartikel. Tipranavir empfindlich waren, blieben in runavir kann nicht durch das Auftreten die- ser Proteasemutationen erklärt werden. den allermeisten Fällen auch nach der Be- Antivirale Aktivität in vitro handlung gegenüber Tipranavir empfind- Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Labor- Die Daten aus klinischen Studien bei ART- lich. stämme und klinische Isolate von HIV-1 so- vorbehandelten Patienten (TITAN-Studie wie Laborstämme von HIV-2 bei akut infi- und gepoolte Analyse der POWER 1-, 2- und Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren zierten T-Zell-Linien, menschlichen mono- 3- und DUET 1- und 2-Studien) zeigten, wird bei ART-naïven Patienten beobachtet, nukleären Zellen aus dem peripheren Blut dass das virologische Ansprechen auf in die zum ersten Mal mit Darunavir in Kom- und menschlichen Monozyten/Makropha- Kombination eingenommenes Darunavir bination mit anderen ART behandelt wer- gen mit medianen EC50-Werten im Bereich zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir den.

Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber PIs bei viro- logischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und TITAN-Studien.

ARTEMIS ODIN TITAN Woche 192 Woche 48 Woche 48 Darunavir/Rironavir Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 800/100 mg 600/100 mg 600/100 mg einmal täglich einmal täglich zweimal täglich zweimal täglich N=343 N=294 N=296 N=298 Absolute Anzahl 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) der virologischen Versagena, n (%) Rebound 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%) Viruslast nie 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) supprimiert Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen, die am End- punkt Mutationenb entwickeln, n/N Primäre (majore) 0/43 1/60 0/42 6/28 PI-Mutationen PI RAMs 4/43 7/60 4/42 10/28 Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Phänotypen, die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen PIs am Endpunkt im Vergleich zu Studienbeginn zeigen, n/N PI Darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 Amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22 Atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 Indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 Lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 Saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 Tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25

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Darunasta® 400 mg/- 800 mg Filmtabletten a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml, außer für TITAN (HIV- 1 RNA < 400 Kopien/ml) b IAS-USA-Liste

Kreuzresistenz keine Kreuzresistenzen mit anderen HIV- nen Phase-III-Studie ARTEMIS bei antiret- Die Darunavir-FC lag unterhalb 10 bei 90% PIs beobachtet. roviral nicht vorbehandelten HIV-1- von 3.309 klinischen Isolaten mit Resistenz infizierten Patienten, in der Darunavir/Ri- gegenüber Amprenavir, Atazanavir, Indina- Klinische Ergebnisse tonavir 800/100 mg einmal täglich mit Lopi- vir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, navir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag (als Saquinavir und/oder Tipranavir; dies zeigt, Erwachsene Patienten zweimal tägliches Regime oder als einmal dass Viren mit einer Resistenz gegen die tägliches Regime gegeben) verglichen meisten PIs gegenüber Darunavir empfind- Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal wurde. In beiden Armen wurde zusätzlich lich bleiben. täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir ein- eine feste Kombination aus Tenofovirdisop- mal täglich bei ART-naïven Patienten roxilfumarat 300 mg einmal täglich und Em- Bei den Fällen von virologischem Versagen Der Nachweis der Wirksamkeit von Daruna- tricitabin 200 mg einmal täglich angewen- in der ARTEMIS-Studie wurden keine vir/Ritovair 800/100 mg einmal täglich ba- det. Kreuzresistenzen mit anderen PIs beobach- siert auf den Analysen der 192-Wochen-Da- tet. Bei den Fällen von virologischem Ver- ten der randomisierten, kontrollierten, offe- sagen in der GS-US-216-130-Studie wurden

Die nachfolgende Tabelle zeigt die Daten zur Wirksamkeit der 48-Wochen- und 96-Wochen-Analyse der ARTEMIS-Studie:

ARTEMIS Woche 48a Woche 96b Behandlungs-erfolg Darunavir/ Lopinavir/ Behandlungs- Darunavir/ Lopinavir/ Behand- Ritonavir Ritonavir unterschied Ritonavir Ritonavir lungsunter- 800/100 mg 800/200 mg (95% Konfi- 800/100 mg 800/200 mg schied einmal täg- pro Tag denzintervall einmal täg- pro Tag (95% Kon- lich N=346 der Differenz) lich N=346 fidenzinter- N=343 N=343 vall der Differenz) HIV-1-RNA 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 70,8% 8,2% < 50 Kopien/mlc (287) (271) (-0,5; 11,2)d (271) (245) (1,7; 14,7)d Alle Patienten Mit Baseline 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3% HIV-RNA (194/226) (191/226) (-5,2; 7,9)d (182/226) (170/226 (-2,3; 13,0)d <100.000 Mit Baseline 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6% HIV-RNA (93/117) (80/120) (1,6; 24,1)d (89/117) (75/120) (1,9; 25,3)d ≥ 100.000 Mit Baseline 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9% CD4+- Zellzahl (112/141) (104/148) (-0,8; 19,2)d (111/141) (96/148) (35,; 24,2)d < 200 Mit Baseline 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0% CD4+- (175/202) (167/198) (-4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (-4,3; 12,2)d Zellzahl ≥ 200 Mittlere CD4+- 137 141 171 188 Zellzahl: Veränderung gegen- über Base- line(x106/l)e a Daten basierend auf Analysen in Woche 48 b Daten basierend auf Analysen in Woche 96 c Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus d Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort e Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt

In der 48-Wochen-Analyse wurde die Nicht- "On Protocol"-(OP), nachgewiesen (bezo- der ARTEMIS-Studie über 192 Wochen der Unterlegenheit der Darunavir/Ritonavir-Be- gen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegen- Behandlung aufrechterhalten. handlung bezüglich des virologischen An- heits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse sprechens, definiert als der prozentuale An- wurden durch die Analyse der Daten aus der Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal teil der Patienten mit einem HIV-1-RNA- 96-Wochen-Behandlung der ARTEMIS- täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir ein- Wert < 50 Kopien/ml im Plasma, für beide Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in mal täglich bei ART-vorbehandelten Patien- Populationen, "Intent-To-Treat"- (ITT) und ten

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Darunasta® 400 mg/- 800 mg Filmtabletten ODIN ist eine randomisierte, offene Phase- zum Zeitpunkt des Screenings keine Da- Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 runavir-RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle mg einmal täglich mit Darunavir/Ritonavir I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, unten). Beide Arme wendeten eine opti- 600/100 mg zweimal täglich bei ART- I84V, L89V) und HIV-1 RNA > 1.000 Ko- mierte Basistherapie (OBR) von ≥ 2 NRTIs vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten pien/ml nachgewiesen wurden. an. vergleicht, bei denen in der Genotypisierung

ODIN Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Behandlungsunterschied 800/100 mg einmal 600/100 mg zweimal (95% Konfidenzintervall täglich + OBR täglich + OBR der Differenz) N=294 N=296 HIV-1 RNA < 50 Kopien/mla 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b

Baseline HIV-1 RNA (Kopien/ml) < 100.000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9) ≥ 100.000 35,9% (14/39) 51,6%(16/31) -15,7% (-39,2; 7,7) Baseline CD4+- Zellzahl (x 106/l) ≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3) < 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8) HIV-1-Stamm Typ B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6) Typ AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6) Typ C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7) Anderee 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3) CD4+-Zellzahl: Mittlere 108 112 -5d (-25; 16) Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)e a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort c Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPX d Differenz der Mittelwerte e „Last Observation Carried Forward“-Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virolo- Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV- DIONE ist eine offene Phase-II-Studie, in gische Ansprechen, definiert als der prozen- RAMs) oder ≥ 100.000 HIV-1-RNA- der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Ver- tuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1- Kopien/ml oder einer CD4+-Zellzahl von < träglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von 100 x 106 Zellen/l nicht angewendet werden mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 12 ART- Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Es stehen für naïven HIV-1-nfizierten pädiatrischen Pati- täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als enten von 12 bis unter 18 Jahren und min- 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung. destens 40 kg Körpergewicht evaluiert ITT- als auch die OP-Populationen nicht un- wurde. Diese Patienten erhielten Daruna- terlegen war (bezogen auf die vordefinierte Kinder und Jugendliche vir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich in Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Kombination mit anderen antiretroviralen ART-naïve pädiatrische Patienten von 12 Wirkstoffen. Das virologische Ansprechen Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Kör- wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1- täglich sollte bei ART-vorbehandelten Pati- pergewicht RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log10 enten mit einer oder mehreren Darunavir- versus Baseline definiert.

DIONE Behandlungserfolg in Woche 48 Darunavir/Ritonavir N=12 HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla 83,3% (10) CD4+ prozentuale Veränderung gegenüber Baselineb 14 CD4+-Zellzahl: mittlere Veränderung gegenüber Baselineb 221 ≥ 1,0 log10 Abnahme der Plasma-Viruslast gegenüber Baseline 100% a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt.

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Darunasta® 400 mg/- 800 mg Filmtabletten Für zusätzliche Ergebnisse aus klinischen Einzeldosis Darunavir in Kombination 100 eingenommen bei 74 therapieerfahrenen pä- Studien bei ART-vorbehandelten erwachse- mg Ritonavir zweimal täglich (siehe Ab- diatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren nen und pädiatrischen Patienten siehe die schnitt 4.4). und mit mindestens 20 kg Körpergewicht Fachinformation von Darunasta 600 mg zeigte, dass die angewendeten gewichtsba- Tabletten. Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die rela- sierten Dosen von Darunavir/Ritonavir zu tive Bioverfügbarkeit von Darunavir in Ge- einer systemischen Verfügbarkeit von Da- Schwangerschaft und postpartale Phase genwart von niedrig dosiertem Ritonavir runavir führte, die vergleichbar der bei Er- In einer klinischen Studie mit 36 Schwange- niedriger als bei Einnahme mit Nahrung. wachsenen war, die Darunavir/Ritonavir ren (18 in jedem Arm) wurde während des Deshalb sollten Darunavir Tabletten zusam- 600/100 mg zweimal täglich erhielten (siehe zweiten und dritten Trimenons sowie in der men mit Ritonavir und mit Nahrungsmitteln Abschnitt 4.2). postpartalen Phase die Einnahme von Da- eingenommen werden. Die Art der Nah- runavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täg- rungsmittel hat keinen Einfluss auf die Da- Die Pharmakokinetik von Darunavir in lich oder 800/100 mg einmal täglich) in runavir-Verfügbarkeit. Kombination mit Ritonavir zweimal täglich Kombination mit einem Basisregime unter- eingenommen bei 14 therapieerfahrenen pä- sucht. Das virologische Ansprechen wurde Verteilung diatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren während der Studiendauer in beiden Armen Darunavir wird zu ca. 95% an Plasmaprotein und mit mindestens 15 kg bis < 20 kg Kör- erfasst. Bei den Kindern der 31 Studienteil- gebunden. Darunavir bindet primär an das pergewicht zeigte, dass die verabreichten nehmerinnen, die bis zur Geburt die antiret- α1-saure Glykoprotein im Plasma. gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleich- rovirale Therapie fortführten, traten keine baren systemischen Verfügbarkeit von Da- Mutter-Kind-Transmissionen auf. Es wur- Nach intravenöser Anwendung betrug das runavir wie bei Erwachsenen, die Daruna- den keine neuen klinisch relevanten Sicher- Verteilungsvolumen von Darunavir bei al- vir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich heitsaspekte im Vergleich zum bekannten leiniger Gabe 88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir zwei- bei HIV-1-infizierten Erwachsenen gefun- mal täglich stieg der Wert auf 131 ± 49,9 l Die Pharmakokinetik von Darunavir in den (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2). (Mittelwert ± SD) an. Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 12 ART-naïven pädiatri- 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Biotransformation schen Patienten von 12 bis < 18 Jahren und Die pharmakokinetischen Eigenschaften In-vitro-Versuche mit Mikrosomen der mindestens 40 kg Körpergewicht zeigte, von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme menschlichen Leber (human liver microso- dass Darunavir/Ritonavir 800/100 mg ein- von Ritonavir wurden an gesunden erwach- mes, HLMs) deuten auf eine primär oxida- mal täglich zu einer vergleichbaren systemi- senen Freiwilligen sowie an HIV-infizierten tive Metabolisierung von Darunavir hin. Da- schen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Patienten untersucht. Die Darunavir-Expo- runavir wird in hohem Maße über das CYP- Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir sition war bei den HIV-infizierten Patienten System der Leber metabolisiert, und zwar 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte. höher als bei den gesunden Studienteilneh- fast ausschließlich durch das Isozym Daher kann dieselbe einmal tägliche Dosie- mern. Die höhere Darunavir-Exposition bei CYP3A4. Eine an gesunden Freiwilligen rung bei therapieerfahrenen Jugendlichen HIV-infizierten Patienten im Vergleich zu durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 gesunden Studienteilnehmern erklärt sich zeigte, dass die im Plasma vorliegende Ra- kg Körpergewicht, die keine Darunavir-Re- möglicherweise durch die höheren Konzent- dioaktivität nach einer Einzeldosis von sistenz-assoziierten Mutationen (DRV- rationen von α1-saurem Glykoprotein 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf die RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA- (AAG) bei HIV-Infizierten, welche zu einer aktive Ausgangssubstanz zurückzuführen Kopien/ml im Plasma und eine CD4+- stärkeren Anbindung von Darunavir an war. Beim Menschen wurden mindestens 3 Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen, Plasma-AAG und somit zu höheren Plasma- oxidative Metaboliten von Darunavir identi- angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). konzentrationen führen. fiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, die um mindestens das Zehnfache geringer I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A war als die Aktivität von Darunavir gegen L89V metabolisiert. Ritonavir hemmt CYP3A, Wildtyp-HIV. was zu einem beträchtlichen Anstieg der Da- Die Pharmakokinetik von Darunavir in runavir-Plasmakonzentration führt. Elimination Kombination mit Ritonavir einmal täglich Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C-Da- eingenommen bei 10 therapieerfahrenen pä- Resorption runavir waren im Stuhl ca. 79,5% und im diatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren Darunavir wurde bei oraler Anwendung Urin ca. 13,9% der angewendeten 14C-Da- und mindestens 14 kg bis zu < 20 kg Kör- rasch resorbiert. Die maximale Plasmakon- runavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes pergewicht zeigte, dass die gewichtsbasier- zentration von Darunavir wird in Gegenwart Darunavir machte ca. 41,2% bzw. 7,7% der ten Dosen zu einer vergleichbaren systemi- von niedrig dosiertem Ritonavir im Allge- angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin schen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei meinen innerhalb von 2,5 - 4,0 Stunden er- aus. Die terminale Eliminationshalbwerts- Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir reicht. zeit von Darunavir betrug in Kombination 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte mit Ritonavir ca. 15 Stunden. (siehe Abschnitt 4.2). Zusätzlich wurde Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei al- Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h durch pharmakokinetische Modellierung leiniger Anwendung einer Einzeldosis von für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in und Simulation der systemischen Verfüg- 600 mg Darunavir betrug ca. 37% und stieg Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir. barkeit von Darunavir bei pädiatrischen Pa- durch die Gabe von 100 mg Ritonavir zwei- tienten im Alter von 3 bis < 18 Jahren die in mal täglich auf 82% an. Die allgemeine Besondere Patientengruppen den Studien beobachtete systemische Ver- pharmakokinetische Verstärkungswirkung fügbarkeit von Darunavir bestätigt. Dies er- von Ritonavir zeigte sich in einer ca. 14-fa- Kinder und Jugendliche laubte die Ermittlung eines gewichtsbasier- chen Zunahme der systemischen Darunavir- Die Pharmakokinetik von Darunavir in ten einmal täglichen Dosierungsschemas Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg- Kombination mit Ritonavir zweimal täglich von Darunavir/Ritonavir für pädiatrische

23  Fachinformation

Darunasta® 400 mg/- 800 mg Filmtabletten Patienten mit mindestens 15 kg Körperge- Nierenfunktionsstörung Die Konzentrationen ungebundenen Da- wicht, die ART-naïv sind oder für behand- Aus einer Stoffbilanz-Studie mit 14C-Da- runavirs waren hingegen ungefähr 55% lungserfahrene pädiatrische Patienten, die runavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child- keine DRV-RAMs* und < 100.000 HIV-1- 7,7% der angewendeten Darunavir-Dosis Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeu- RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+- unverändert mit dem Urin ausgeschieden tung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen werden. Darunavir mit Vorsicht angewendet werden. (siehe Abschnitt 4.2). Die Auswirkungen einer schweren Leber- * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, Zur Anwendung von Darunavir bei Patien- funktionsstörung auf die Pharmakokinetik I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und ten mit Nierenfunktionsstörungen liegen von Darunavir wurden nicht untersucht L89V keine Untersuchungen vor; die populations- (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4). spezifische Analyse ergab jedoch keine sig- Ältere Patienten nifikante Beeinflussung der Pharmakokine- Schwangerschaft und postpartale Phase Eine populationsspezifische Analyse der tik von Darunavir bei HIV-infizierten Pati- Die Darunavir- und Ritonavir-Gesamtexpo- Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Pati- enten mit mittelschweren Nierenfunktions- sition war nach der Einnahme von Daruna- enten ergab keine wesentlichen Unter- störungen (Kreatinin-Clearance 30 - 60 vir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich schiede der Pharmakokinetik von Darunavir ml/min, n=20) (siehe Abschnitte 4.2 und und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal in dem Altersbereich (18 bis 75 Jahre), der 4.4). täglich als Bestandteil eines antiretroviralen bei HIV-Patienten untersucht wurde (n=12, Regimes im Allgemeinen niedriger während Alter ≥ 65) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagen Leberfunktionsstörung der Schwangerschaft im Vergleich zur post- jedoch nur begrenzte Daten für Patienten Darunavir wird primär über die Leber meta- partalen Phase. Allerdings waren für das un- über 65 Jahre vor. bolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfach- gebundene (d.h. aktive) Darunavir die phar- dosis-Studie mit Darunavir zusammen mit makokinetischen Parameter während der Geschlecht Ritonavir (600/100 mg) 2x täglich zeigte, Schwangerschaft im Vergleich zur postpar- Die populationsspezifische Analyse der dass die totalen Plasmakonzentrationen von talen Phase weniger reduziert, da die unge- Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Darunavir bei Studienteilnehmern mit leich- bundene Fraktion des Darunavirs während Frauen eine geringfügig höhere Darunavir- ter (Child-Pugh-Klasse A, n=8) oder mäßi- der Schwangerschaft im Vergleich zur post- Exposition (16,8%) als bei Männern. Dieser ger (Child-Pugh-Klasse B, n=8) Leberfunk- partalen Phase erhöht ist. Unterschied ist nicht klinisch relevant. tionsstörung vergleichbar zu denen gesunder Studienteilnehmer waren.

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täg- lich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen) (Mittelwert ± SD) (n=12)a (n=12) (n=12) Cmax, ng/ml 4.668 ± 1.097 5.328 ± 1.631 6.659 ± 2.364 AUC12h, ng.h/ml 39.370 ± 9.597 45.880 ± 17.360 56.890 ± 26.340 Cmin, ng/ml 1.922 ± 825 2.661 ± 1.269 2.851 ± 2.216 a n=11 für AUC12h

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täg- lich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen) (Mittelwert ± SD) (n=17) (n=15) (n=16) Cmax, ng/ml 4.964 ± 1.505 5.132 ± 1.198 7.310 ± 1.704 AUC24h, ng.h/ml 62.289 ± 16.234 61.112 ± 13.790 92.116 ± 29.241 Cmin, ng/ml 1.248 ± 542 1.075 ± 594 1.473 ± 1.141

Bei Frauen, die während des zweiten Tri- Bei Frauen, die während des zweiten Tri- 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit menons der Schwangerschaft Darunavir/Ri- menons der Schwangerschaft Darunavir/Ri- Tierexperimentelle Studien wurden mit Da- tonavir 600/100 mg zweimal täglich erhiel- tonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, runavir an Mäusen, Ratten und Hunden und ten, waren die mittleren intra-individuellen waren die mittleren intra-individuellen mit der Kombination Darunavir/ pharmako- Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, kinetischer Verstärker an Ratten und Hun- AUC12h bzw. Cmin um 28%, 26% bzw. 26% AUC24h bzw. Cmin um 33%, 31% bzw. 30% den durchgeführt. Die Dosierungen in die- niedriger im Vergleich zur postpartalen niedriger im Vergleich zur postpartalen sen Studien führten zu ähnlichen Expositio- Phase. Während des dritten Trimenons der Phase. Während des dritten Trimenons der nen wie die in der humantherapeutischen Schwangerschaft waren die Werte des Ge- Schwangerschaft waren die Werte des Ge- Anwendung. samt-Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin samt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 18% und 16% niedriger bzw. 2% höher um 29%, 32% bzw. 50% niedriger im Ver- Studien nach wiederholter Gabe von Da- im Vergleich zur postpartalen Phase. gleich zur postpartalen Phase. runavir mit Mäusen, Ratten und Hunden

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Darunasta® 400 mg/- 800 mg Filmtabletten zeigten nur eine moderate Toxizität. Die be- Exposition in Plasma, Leber und Gehirn Darunavir war bei einer Reihe von in vitro troffenen Zielorgane bei Nagern waren das war, nach vergleichbaren Dosen in mg/kg und in vivo Prüfungen, einschließlich der blutbildende System, das Blutgerinnungs- zwischen dem 5. und 11. Lebenstag, erheb- bakteriellen Rückmutation (Ames), der system, die Leber und die Schilddrüse. Eine lich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 chromosomalen Aberration bei humanen variable, aber begrenzte Abnahme der Lebenstagen war die Exposition vergleich- Lymphozyten und bei dem in Vivo Mikro- Erythrozyten-Parameter wurde zusammen bar mit der in adulten Ratten. Die erhöhte nukleus-Test an Mäusen weder mutagen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen Exposition beruhte wahrscheinlich, zumin- noch genotoxisch. Thromboplastinzeit beobachtet. destens teilweise, auf der Unausgereiftheit der arzneimittelmetabolisierenden Enzyme 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN Veränderungen an der Leber (Leberhyper- bei juvenilen Ratten. Es wurde keine be- 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile trophie, Vakuolenbildung, erhöhte Lebe- handlungsbedingte Mortalität bei juvenilen Tablettenkern: renzym-Werte) und an der Schilddrüse (Fol- Ratten beobachtet, die Darunavir 1.000 Mikrokristalline Cellulose likelhypertrophie) wurden beobachtet. Bei mg/kg (Einzeldosis) am 26. Lebenstag oder Crospovidon Typ A Ratten führte die Kombination von Daruna- 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23.-50. Le- Hyprolose vir mit Ritonavir im Vergleich zu alleiniger benstag erhielten, und das Expositions- und Hochdisperses Siliciumdioxid Anwendung von Darunavir zu einem ge- Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem Mikrokristallline Cellulose, Siliciumdioxid- ringfügigen Anstieg des Effektes auf die adulter Ratten. beschichtet Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] Schilddrüse und zu einer erhöhten Inzidenz Wegen Unsicherheiten bezüglich des Ent- von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei wicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke Tablettenüberzug: männlichen Ratten). Beim Hund wurden bei und der Leberenzyme beim Menschen ist Poly(vinylalkohol) Dosierungen, die der klinischen Exposition Darunavir mit Ritonavir nicht bei pädiatri- Macrogol 3350 bei der empfohlenen Dosierung entspra- schen Patienten unter 3 Jahren anzuwenden. Titandioxid (E171) chen, keine Zielorgane für toxische Wirkun- Talkum gen identifiziert und keine schwerwiegen- Das kanzerogene Potential von Darunavir Eisen(III)-oxid (E172) den Toxizitäten beobachtet. wurde durch Verabreichung an Mäusen und Ratten über eine Magensonde über bis zu Zusätzlich in 400 mg Filmtabletten: Bei einer an Ratten durchgeführten Studie 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) waren die Anzahl der Corpora lutea und Im- tägliche Dosen von 150, 450 und 1.000 plantationen bei maternaler Toxizität ver- mg/kg verabreicht und Ratten wurden Do- 6.2 Inkompatibilitäten mindert. Ansonsten ergaben sich keine Aus- sen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Nicht zutreffend. wirkungen auf Paarungsverhalten und Ferti- Es wurden bei Männchen und Weibchen lität bei Darunavir-Dosierungen bis zu 1.000 beider Spezies dosisabhängige Steigerungen 6.3 Dauer der Haltbarkeit mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb des der Inzidenz hepatozellulärer Adenome und Blisterpackungen: humantherapeutischen Bereichs (AUC –0,5- Karzinome beobachtet. Bei männlichen Rat- 2 Jahre fach) bei der klinisch empfohlenen Dosie- ten wurden follikuläre Zelladenome der rung. Bis zu den selben Dosierungen ergab Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung Flaschen: sich weder für Darunavir allein bei Ratten von Darunavir führte nicht zu einer statis- 3 Jahre und Kaninchen noch in 206 Kombination tisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz Haltbarkeit nach Anbruch: 3 Monate. mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogeni- von jeglichen anderen benignen oder malig- tät. Die Expositionen lagen jeweils unter- nen Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für halb des humantherapeutischen Bereichs bei beobachteten Leberzell- und Schilddrüsen- die Aufbewahrung der empfohlenen klinischen Dosierung. In tumoren bei Nagern werden für den Men- Blisterpackungen: einer Untersuchung zur prä- und postnatalen schen als bedingt relevant betrachtet. Die In der Originalverpackung aufbewahren, um Entwicklung bei Ratten führte Darunavir so- wiederholte Verabreichung von Darunavir den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. wohl mit als auch ohne Ritonavir zu einer an Ratten verursachte eine Induktion mikro- vorübergehenden Abnahme des Zuwachses somaler Leberenzyme und eine gesteigerte Flaschen: an Körpergewicht bei den Nachkommen vor Elimination von Schilddrüsenhormonen, Die Flasche fest verschlossen halten, um den der Entwöhnung, und es kam zu einem ver- was Ratten, nicht jedoch den Menschen für Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. späteten Öffnen der Augen und Ohren. In Schilddrüsenneoplasien prädisponiert. Bei Zur Lagerung des Arzneimittels nach An- Kombination mit Ritonavir verursachte Da- den höchsten der untersuchten Dosierungen bruch, siehe Abschnitt 6.3. runavir eine Abnahme der Zahl an Jungtie- lag die systemische Exposition (basierend ren, die den Schreckreflex an Tag 15 der auf der AUC) von Darunavir zwischen dem 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Laktation zeigten und zu einer verminderten 0,4- und 0,7-Fachen (Maus) und dem 0,7- Blisterpackungen: Überlebensrate der Jungtiere während der und 1-Fachen (Ratte), verglichen mit denen, Blister Laktation. Dieses sind wahrscheinlich se- die bei den empfohlenen therapeutischen (OPA/Aluminium/PVC//Aluminium): 14, kundäre Effekte ausgelöst über die Auf- Dosen bei Menschen beobachtet wurden. 28, 56, 84 Filmtabletten, 14 x 1, 28 x 1, 56 x nahme der aktiven Substanz über die Milch 1 und 84 x 1 Filmtablette in einer Falt- und/oder durch maternale Toxizität. Nach Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir schachtel. der Entwöhnung zeigten sich keine funktio- bei Expositionen, die im Rahmen oder unter nellen Störungen durch die Behandlung mit der humanen Exposition lagen, wurden Ver- Flaschen: Darunavir allein oder in Kombination mit änderungen der Nieren bei Mäusen (Neph- 400 mg Filmtabletten: Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Daruna- rose) und Ratten (chronisch progressive Ne- Flasche (HDPE) mit kindersicherem PP Ori- vir bis zum 23.-26. Lebenstag erhielten, phropathie) beobachtet. ginalitätsverschluss und einem Trocknungs- wurde eine erhöhte Mortalität, bei einigen mittel: Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Die

25  Fachinformation

Darunasta® 400 mg/- 800 mg Filmtabletten − 30 Tabletten: 1 Flasche mit 30 Filmtab- letten in einer Faltschachtel − 60 Tabletten: 2 Flaschen mit 30 Filmtab- letten in einer Faltschachtel − 180 Tabletten: 6 Flaschen mit 30 Filmtabletten in einer Faltschachtel

800 mg Filmtabletten: Flasche (HDPE) mit kindersicherem PP Ori- ginalitätsverschluss und einem Trocknungs- mittel: - 30 Tabletten: 1 Flasche mit 30 Filmtab- letten in einer Faltschachtel - 90 Tabletten: 3 Flaschen mit 30 Filmtab- letten in einer Faltschachtel

Es werden möglicherweise nicht alle Pa- ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. INHABER DER ZULASSUNG TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Tel.: (04721) 606 0 Fax: (04721) 606 333 E-Mail: [email protected]

8. ZULASSUNGSNUMMER(N) 99037.00.00 99039.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: 08. No- vember 2018 Datum der letzten Verlängerung der Zulas- sung: 24. August 2022

10. STAND DER INFORMATION März 2023

11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig