Corvo HCT 10/25mg – Fachinformation

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___________________________________Corvo HCT ® 10/25 mg 1. BEZEICHNUNG DES sollte so niedrig wie möglich gehalten wer- ARZNEIMITTELS den. Enalapril / Hydrochlorothiazid Corvo HCT® 10/25 mg Die Kalium- sowie Kreatininwerte sollten bei diesen Patienten regelmäßig überwacht Symptomatische Hypotonie Tabletten werden. Bei komplikationsloser Hypertonie werden selten symptomatische Hypotonien beo- Kreatininclearance < 30 ml/min: bachtet. Bei hypertonen Patienten kommt 2. QUALITATIVE UND Die Kombination Enalapril/Hydrochloro- es unter der Therapie mit Enalapril eher zu QUANTITATIVE ZUSAM- thiazid ist kontraindiziert bei Patienten mit einer symptomatischen Hypotonie, wenn MENSETZUNG schwerer Niereninsuffizienz. ein Volumenmangel vorliegt, z.B. aufgrund Wirkstoffe: Enalaprilmaleat und Hydroch- einer Diuretika-Therapie, salzarmer Diät, lorothiazid Anwendung bei älteren Patienten Dialyse, Durchfall oder Erbrechen (siehe Die Dosiseinstellung ist besonders sorgfäl- Abschnitt 4.5 und 4.8). In angemessenen 1 Tablette enthält: 10 mg Enalaprilmaleat tig vorzunehmen (Titration der Einzel-kom- Abständen sollte eine Bestimmung der Ser- und 25 mg Hydrochlorothiazid. ponenten). umelektrolyte bei diesen Patienten durch- geführt werden. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir- Kinder und Jugendliche kung: 1 Tablette enthält 120,02 mg Lactose- Anwendung bei Kindern und Jugendlichen Bei Patienten mit Herzinsuffizienz – mit Monohydrat. (<18 Jahre) oder ohne einhergehender Niereninsuffizi- Die Sicherheit und Unbedenklichkeit von enz - wurden symptomatische Hypotonien Vollständige Auflistung der sonstigen Be- Corvo HCT 10/25 mg bei Kindern und Ju- beobachtet. Insbesondere Patienten mit standteile siehe, Abschnitt 6.1. gendlichen wurde nicht untersucht. schweren Graden der Herzinsuffizienz, die als Ausdruck des Schweregrades ihrer Er- Art der Anwendung krankung eine Therapie mit hoch dosierten 3. DARREICHUNGSFORM Die Einnahme von Corvo HCT 10/25 mg Schleifendiuretika, Hyponatriämie oder Tablette kann unabhängig von den Mahlzeiten erfol- Nierenfunktionseinschränkungen aufwei- Gelbe, runde, flache Tablette mit einseitiger gen. Die angegebene Tagesmenge sollte mit sen, können davon betroffen sein. Bei die- Bruchkerbe und Facettenrand. reichlich Flüssigkeit morgens eingenom- sen Patienten ist die Behandlung unter ärzt- Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der men werden. licher Überwachung einzuleiten und im Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, weiteren Verlauf immer dann engmaschig und nicht zum Teilen in gleiche Dosen. 4.3 Gegenanzeigen zu überwachen, wenn die Dosis von Enal- april und/oder des Diuretikums neu einge- 4. KLINISCHE ANGABEN Corvo HCT 10/25 mg darf nicht eingenom- stellt wird. Ähnlich ist auch bei Patienten men werden bei: mit ischämischer Herzerkrankung oder ze- 4.1 ANWENDUNGSGEBIETE - Überempfindlichkeit gegen die Wirk- rebrovaskulären Erkrankungen vorzuge- stoffe oder andere ACE-Hemmer, Thia- hen, bei denen ein übermäßiger Blutdruck- Behandlung der essentiellen Hypertonie. zide und Sulfonamide (mögliche Kreuz- abfall zu einem Myokardinfarkt oder einem reaktion beachten) oder einen der in Ab- zerebralen Insult führen könnte. Corvo HCT 10/25 mg ist bei Patienten indi- schnitt 6.1 genannten sonstigen Bestand- ziert, deren Blutdruck mit Enalapril allein teile Falls es zu einer Hypotonie kommt, sollte nicht ausreichend gesenkt werden kann. - anamnestisch bekanntem angioneuroti- der Patient in eine liegende Position ge- schen Ödem (z.B. infolge einer früheren bracht werden und –falls erforderlich- eine 4.2 Dosierung und Art der Anwendung ACE-Hemmer-Therapie) intravenöse Kochsalzinfusion erhalten. - hereditärem/idiopathischem angioneuro- Eine vorübergehende hypotone Reaktion ist tischen Ödem keine Kontraindikation für die weitere Be- Eine individuelle Dosistitration mit den - schwerer eingeschränkter Nierenfunk- handlung, die normalerweise problemlos Einzelsubstanzen ist zu empfehlen. tion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/ min) durchgeführt werden kann, sobald sich der - schwerer Leberinsuffizienz / hepatischer Blutdruck nach einer Volumensubstitution Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Enzephalopathie normalisiert hat. Umstellung von der Monotherapie auf die - zweites und drittes Schwangerschaftstri- fixe Kombination in Erwägung gezogen mester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6). Nierenfunktionsstörungen werden. - Die gleichzeitige Anwendung von Corvo Corvo HCT 10/25 mg sollte Patienten mit HCT 10/25 mg mit Aliskiren-haltigen Niereninsuffizienz (Kreatininclearance < Dosierung Arzneimitteln ist bei Patienten mit Dia- 80 ml/min und > 30 ml/min) nicht gegeben betes mellitus oder eingeschränkter Nie- werden, bis die Dosistitration mit Enalapril Die übliche Dosis ist 1-mal täglich 1 Tab- renfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) gezeigt hat, dass auf die entsprechende lette Corvo HCT 10/25 mg. kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und Kombination umgestellt werden kann. 5.1)." Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunk- - Gleichzeitige Anwendung einer Sacubit- Bei manchen Hypertonikern ohne vorbeste- tion ril/Valsartan-Therapie. Die Behandlung hende Nierenerkrankung kann es unter der Kreatininclearance = 30 ml/min: mit Enalapril darf frühestens 36 Stunden Kombination von Enalapril mit einem Di- Die Dosis von Enalapril sollte bei Patienten nach der letzten Dosis Sacubitril/Vals- uretikum zum Anstieg von Serum-Harn- mit eingeschränkter Nierenfunktion, deren artan begonnen werden (siehe auch Ab- stoff und –Kreatinin kommen. Eine Dosis- Kreatininclearance = 30 ml/min ist, vor der schnitte 4.4 und 4.5). reduktion von Enalaprilmaleat und/oder ein Umstellung auf die fixe Kombination sorg- Absetzen des Diuretikums können erforder- fältig eingestellt werden. Die Dosis von 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- lich sein. In diesen Fällen ist an eine mög- Enalaprilmaleat und Hydrochlorothiazid sichtsmaßnahmen für die Anwendung

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___________________________________Corvo HCT ® 10/25 mg licherweise zugrunde liegende Nierenarte- Hemmer-Therapie besonders gefährdet, ei- mehrerer dieser Risikofaktoren mit äußers- rienstenose zu denken (siehe Abschnitt 4.4 nen Blutdruckabfall oder eine Niereninsuf- ter Vorsicht angewendet werden, insbeson- – Renovaskuläre Hypertonie). fizienz zu entwickeln. Es kann zum Verlust dere bei bestehender Einschränkung der der Nierenfunktion kommen, wobei oft nur Nierenfunktion. Bei manchen dieser Patien- Hypokaliämie leichte Veränderungen des Serum-Krea- ten traten schwere Infektionen auf, die in ei- Die Kombination eines ACE-Hemmers mit tinins bestehen. Bei diesen Patienten ist die nigen Fällen auch nicht auf intensive Anti- einem Thiazid-Diuretikum schließt das Therapie unter engmaschiger ärztlicher biotika-Therapie ansprachen. Wenn Enal- Auftreten einer Hypokaliämie nicht aus. Überwachung mit niedrigen Dosen, vor- april bei solchen Patienten angewendet Die Kaliumspiegel sollten regelmäßig über- sichtiger Titration und unter Kontrolle der wird, ist eine regelmäßige Kontrolle der wacht werden. Nierenfunktion einzuleiten. Leukozytenzahl angeraten und die Patien- ten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt Lithium Nierentransplantation alle Anzeichen einer Infektion zu berichten. Unter der gleichzeitigen Anwendung von Hinsichtlich der Behandlung mit Corvo ACE-Hemmern und Lithium wurden rever- HCT 10/25 mg von Patienten mit frischer Überempfindlichkeit/angioneurotisches sible Anstiege der Serumlithiumkonzentra- Nierentransplantation bestehen keine Er- Ödem tionen und toxische Effekte berichtet. Eine fahrungen. Daher wird die Behandlung für Angioneurotische Ödeme mit Beteiligung gleichzeitige Therapie mit Thiaziddiuretika diese Patienten nicht empfohlen. von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, kann die Serumlithiumkonzentrationen und Glottis und/oder Kehlkopf wurden unter damit das Risiko einer Lithium-Toxizität Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Al- ACE-Hemmern einschließlich Enalapril unter einer ACE-Hemmer-Therapie erhö- dosteron-Systems (RAAS) berichtet. Sie können zu jedem Zeitpunkt hen. Die Anwendung von Corvo HCT Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige während der Therapie auftreten. In solchen 10/25 mg mit Lithium wird deshalb nicht Anwendung von ACE-Hemmern, Angio- Fällen ist Enalapril sofort abzusetzen. Der empfohlen; sollte diese Kombination aber tensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis- Patient ist sorgfältig zu überwachen, um erforderlich sein, sind die Serumlithium- kiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkali- eine vollständige Rückbildung der Symp- konzentrationen sorgfältig zu überwachen. ämie und eine Abnahme der Nierenfunktion tome vor der Entlassung aus der Klinik si- (einschließlich eines akuten Nierenversa- cherzustellen. Auch in jenen Fällen, in de- Enalapril gens) erhöht. Eine duale Blockade des nen die Schwellung auf die Zunge begrenzt RAAS durch die gleichzeitige Anwendung ist, ohne Atembeschwerden zu verursachen, Aortenstenose/hypertrophe Kardiomyopa- von ACE-Hemmern, Angiotensin-II- sollten die Patienten gegebenenfalls länger thie Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird beobachtet werden, da eine Behandlung mit ACE-Hemmer sollten wie alle Vasodilata- deshalb nicht empfohlen (siehe Ab- Antihistaminika und Kortikosteroiden un- toren bei Patienten mit einer linksventriku- schnitte 4.5 und 5.1). zureichend sein kann. lären Klappenobstruktion und Ausflussbe- Wenn die Therapie mit einer dualen Blo- hinderung mit besonderer Vorsicht ange- ckade als absolut notwendig erachtet wird, Eine gleichzeitige Anwendung von ACE- wendet werden. Bei Kreislaufschock und sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezia- Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist we- hämodynamisch deutlicher Ausflussbehin- listen und unter Durchführung engmaschi- gen des erhöhten Risikos eines An- derung sollte ihre Anwendung vermieden ger Kontrollen von Nierenfunktion, Elekt- gioödems kontraindiziert. Eine Behandlung werden. rolytwerten und Blutdruck erfolgen. mit Sacubitril/Valsartan darf frühestens 36 ACE-Hemmer und Angiotensin-II- Stunden nach der letzten Dosis Enalapril Nierenfunktionsstörungen Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patien- begonnen werden. Eine Behandlung mit Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- ten mit diabetischer Nephropathie nicht Enalapril darf frühestens 36 Stunden nach funktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) gleichzeitig angewendet werden. der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan be- sollte die Initialdosis von Enalaprilmaleat gonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und der Kreatinin-Clearance des Patienten an- Leberversagen 4.5). gepasst werden. Die Wahl der Erhaltungs- Selten wurde unter ACE-Hemmer- dosis richtet sich nach dem Ansprechen des Behandlung ein Syndrom beobachtet, das Eine gleichzeitige Gabe von ACE- Patienten auf die Behandlung. Eine routine- mit cholesterischem Ikterus beginnt und zu Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibi- mäßige Kontrolle von Serum-Kalium und einer fulminanten hepatischen Nekrose und toren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsi- Serum-Kreatinin erfolgt im Rahmen der üb- (manchmal) zum Tod führen kann. Der Pa- rolimus) und Vildagliptin kann zu einem er- lichen medizinischen Betreuung dieser Pa- thomechanismus dieses Syndroms ist un- höhten Risiko eines Angioödems führen (z. tienten. klar. Patienten, die unter ACE-Hemmern B. Schwellung der Atemwege oder der einen Ikterus oder einen deutlichen Anstieg Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) Insbesondere bei Patienten mit schwerer der Leberenzyme entwickeln, müssen den (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, Herzinsuffizienz oder zugrunde liegenden ACE-Hemmer absetzen und entsprechend wenn die Behandlung mit Racecadotril, Nierenerkrankungen, einschließlich Nie- behandelt werden. mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, renarterienstenose, wurde über Nierenver- Everolimus, Temsirolimus) und Vildaglip- sagen im Zusammenhang mit der Anwen- Neutropenie/Agranulozytose tin bei Patienten begonnen wird, die bereits dung von Enalapril berichtet. Bei rechtzei- Unter ACE-Hemmer-Therapie wurden einen ACE-Hemmer einnehmen. tiger Diagnose und entsprechender Thera- Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozy- pie ist ein Nierenversagen unter Enalapril- topenie und Anämie berichtet. Bei Patien- Sehr selten verliefen angioneurotische Therapie normalerweise reversibel. ten mit normaler Nierenfunktion und ohne Ödeme mit Beteiligung des Kehlkopfes besondere Risikofaktoren tritt selten eine oder der Zunge letal. Bei Patienten, bei de- Renovaskuläre Hypertonie Neutropenie auf. Enalapril soll bei Patien- nen Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen Patienten mit beidseitiger Nierenarteriens- ten mit Kollagenosen mit Gefäßbeteiligung, sind, besteht das Risiko einer Atemwegsob- tenose oder Arterienstenose bei nur einer unter Therapie mit Immunsuppressiva, Al- struktion, insbesondere bei jenen Patienten funktionsfähigen Niere sind unter ACE- lopurinol, Procainamid oder bei Vorliegen mit einem operativen Eingriff an den Atem- wegen in der Krankengeschichte. Sobald

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___________________________________Corvo HCT ® 10/25 mg Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen nach Absetzen der Therapie ab. Ein durch sind, so dass eine Atemwegsobstruktion ACE-Hemmer induzierter Husten sollte Schwangerschaft droht, ist unverzüglich eine geeignete The- auch bei der Differentialdiagnose desEine Hus-Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht rapie einzuleiten (z. B. subkutane Gabe von tens in Betracht gezogen werden. während der Schwangerschaft begonnen 0,3 ml–0,5 ml Adrenalin [1:1.000 ver- werden. Bei Patientinnen mit Schwanger- dünnt]) und/oder sind Maßnahmen zur Si- Operation/Anästhesie schaftswunsch sollte eine Umstellung auf cherung der Durchgängigkeit der Atem- Bei Patienten, die einer größeren Operation eine alternative blutdrucksenkende Be- wege zu treffen. unterzogen werden oder eine Anästhesie handlung mit geeignetem Sicherheitsprofil Im Vergleich mit Patienten nicht-schwarzer mit Substanzen, die den Blutdruck senken, für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Hautfarbe wurde bei Patienten schwarzer erhalten, hemmt Enalapril als Reaktion auf Fortführung der Behandlung mit ACE- Hautfarbe eine höhere Inzidenz von An- die kompensatorische Reninsekretion die Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird gioödemen unter ACE-Hemmern berichtet. Bildung von Angiotensin II. Sollte es auf- eine Schwangerschaft festgestellt, ist die grund dieses Mechanismus zu einer Hypo- Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüg- Patienten mit anamnestisch bekanntem, tonie kommen, kann sie durch Volumen- lich zu beenden und, wenn erforderlich, nicht durch einen ACE-Hemmer ausgelös- substitution korrigiert werden. eine alternative Therapie zu beginnen tem Angioödem können besonders gefähr- (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6) det sein, ein Angioödem zu entwickeln, Hyperkaliämie wenn sie einen ACE-Hemmer erhalten Ein Anstieg der Serum-Kalium-Konzentra- Hydrochlorothiazid (siehe auch Abschnitt 4.3). tion wurde bei manchen Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie einschließlich Eingeschränkte Nierenfunktion Anaphylaktoide Reaktionen während einer Enalapril beobachtet. ACE-Hemmer kön- Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Desensibilisierungstherapie gegen Insek- nen eine Hyperkaliämie bewirken, da sie Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 30 tengifte die Freisetzung von Aldosteron verhindern. ml/min) darf Hydrochlorothiazid nur nach Selten kam es während einer Desensibili- Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Pati- sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung sierungstherapie gegen Insektengifte und enten mit normaler Nierenfunktion nicht und unter sorgfältiger Überwachung der gleichzeitiger Anwendung eines ACE- bedeutsam. Risikofaktoren für die Entwick- Nierenfunktion angewendet werden. Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphy- lung einer Hyperkaliämie schließen ein: Bei Niereninsuffizienz (Kreatinin- laktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen Niereninsuffizienz, Verschlechterung der Clearance < 30 ml/min) ist Hydrochlorothi- können vermieden werden, indem man die Nierenfunktion, Alter (> 70 Jahre), Diabe- azid unwirksam und, da die glomeruläre ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Desensi- tes mellitus, interkurrente Ereignisse - ins- Filtrationsrate weiter gesenkt wird, sogar bilisierung zeitweise unterbricht. besondere Dehydratation, akute Herzde- schädlich. kompensation, metabolische Azidose Anaphylaktoide Reaktionen während einer und/oder eine gleichzeitige Therapie mit Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung LDL-Apherese Kalium-Ergänzungsmittel (einschließlich können Thiazide eine Azotämie auslösen. Selten kam es während einer Low-Density- Salzersatzmittel), kaliumsparenden Diure- Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- Lipoprotein (LDL)-Apherese mit Dextran- tika (z. B. Spironolacton, Eplerenon, Tri- funktion können kumulative Effekte des sulfat und gleichzeitiger Anwendung eines amteren oder Amilorid), Kaliumpräparaten Arzneimittels entstehen. Bei einem Fort- ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen ana- oder kaliumhaltiger Salzsubstitution sowie schreiten der Niereninsuffizienz, charakte- phylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktio- eine gleichzeitige Therapie mit anderen risiert durch ein Ansteigen des Gesamt- nen können vermieden werden, indem man Arzneimitteln, die zu einem Anstieg der Se- stickstoffgehalts des Blutes ohne Eiweiß- die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder A- rum-Kalium-Werte führen können (z. B. stickstoff muss kritisch über ein Weiterfüh- pherese zeitweise unterbricht. Heparin, Trimethoprim, Co-Trimoxazol, ren der Behandlung entschieden werden. auch bekannt als Trimethoprim/Sulfame- Ein Absetzen der Diuretikatherapie sollte in Hämodialyse-Patienten thoxazol) und insbesondere Aldosteron- Erwägung gezogen werden (siehe Ab- Bei Anwendung von High-Flux-Membra- Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor- schnitt 4.3). nen (z.B. "AN69") im Rahmen einer Dia- Blocker. Kaliumsparende Diuretika und lyse und gleichzeitiger Behandlung mit ei- Angiotensin-Rezeptor-Blocker sollten bei Eingeschränkte Leberfunktion nem ACE-Hemmer wurde über anaphylak- Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Thiazide sollten bei Patienten mit einge- toide Reaktionen berichtet. Bei diesen Pati- Vorsicht angewendet werden. Die Anwen- schränkter Leberfunktion oder fortschrei- enten ist daher entweder eine andere Dialy- dung von Kaliumpräparaten, kaliumsparen- tender Lebererkrankung mit Vorsicht ange- semembran oder ein Antihypertensivum ei- den Diuretika oder kaliumhaltiger Salzsub- wendet werden, da geringfügige Verände- ner anderen Substanzklasse zu verwenden. stitution kann insbesondere bei Patienten rungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaus- mit eingeschränkter Nierenfunktion zu ei- halt ein hepatisches Koma auslösen können. Hypoglykämie nem signifikanten Kaliumanstieg führen. Diabetische Patienten, die mit oralen Anti- Eine Hyperkaliämie kann schwerwiegende, Metabolische und endokrine Effekte diabetika oder Insulin behandelt werden, manchmal auch letale Arrhythmien verur- Thiazidtherapie kann die Glucosetoleranz sollten bei Beginn einer ACE-Hemmer- sachen. Ist die gleichzeitige Anwendung beeinträchtigen. Bei Diabetikern ist mög- Therapie angewiesen werden, auf Hypogly- von Enalapril mit einer der o. g. Substanzen licherweise eine Dosisanpassung von Insu- kämien zu achten, insbesondere im ersten angezeigt, sollte diese mit Vorsicht und un- lin oder oralen blutzuckersenkenden Sub- Monat der kombinierten Therapie. (siehe ter regelmäßiger Überwachung der Serum- stanzen erforderlich. Ein latenter Diabetes Abschnitt 4.5). Kalium-Werte und Nierenfunktion erfolgen mellitus kann während der Thiazidtherapie (siehe Abschnitt 4.5). manifest werden. Husten Im Zusammenhang mit der Anwendung Ein Anstieg der Cholesterin- und Triglyze- von ACE-Hemmern wurde über Husten be- Lithium ridspiegel wurde mit der Thiazid-diuretika- richtet. Typischerweise besteht kein Aus- Die Kombination von Lithium und Enalap- therapie in Zusammenhang gebracht. wurf, der Husten ist hartnäckig und klingt ril wird im Allgemeinen nicht empfohlen.

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___________________________________Corvo HCT ® 10/25 mg In zwei epidemiologischen Studien auf der der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Bei bestimmten Patienten kann unter Thia- Grundlage des dänischen nationalen Krebs- Verdacht auf ARDS sollte Corvo HCT ab- zidtherapie eine Hyperurikämie auftreten registers wurde ein erhöhtes Risiko von gesetzt und eine angemessene Behandlung oder ein Gichtanfall ausgelöst werden. nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf Diese Wirkung hinsichtlich einer Hyperur- [Basalzellkarzinom (BCC) und Plat- nicht bei Patienten angewendet werden, bei ikämie scheint dosisabhängig zu sein. Enal- tenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender denen nach der Einnahme von Hydrochlo- april kann die Harnsäureausscheidung im kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid rothiazid bereits einmal ein ARDS aufge- Urin steigern und somit die hyperurikämi- (HCTZ) beobachtet. Photosensibilisierende treten ist. sche Wirkung von Hydrochlorothiazid ab- Wirkungen von HCTZ könnten zur Entste- schwächen. hung von NMSC beitragen. Doping-Test Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten Das in diesem Arzneimittel enthaltene Hyd- Störungen im Elektrolythaushalt über das NMSC-Risiko informiert werden, rochlorothiazid könnte ein positives Analy- Wie bei jedem Patienten unter Diuretika- und es sollte ihnen geraten werden, ihre senergebnis in einem Doping-Test hervor- therapie sollte regelmäßig in angemessenen Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prü- rufen. Abständen eine Bestimmung der Serum- fen und unverzüglich alle verdächtigen elektrolyte durchgeführt werden. Hautveränderungen zu melden. Den Patien- Sonstige ten sollten mögliche vorbeugende Maßnah- Überempfindlichkeitsreaktionen können Thiazide, einschließlich Hydrochlorothia- men empfohlen werden, um das Risiko von bei Patienten mit oder ohne Allergien oder zid, können Störungen im Flüssigkeits- Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschrän- Bronchialasthma in der Anamnese auftre- oder Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, kung der Exposition gegenüber Sonnenlicht ten. Eine mögliche Verstärkung oder Akti- Hyponatriämie und hypochlorämische Al- und UV- Strahlung oder im Fall einer Ex- vierung eines systemischen Lupus erythe- kalose) verursachen. Warnhinweise für Stö- position Verwendung eines angemessenen matodes wurde berichtet. rungen im Flüssigkeits- oder Elektrolyt- Sonnenschutzes. Verdächtige Hautverände- haushalt sind Mundtrockenheit, Durst, rungen sollten unverzüglich untersucht Patienten mit der seltenen hereditären Ga- Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Un- werden, ggf. einschließlich histologischer lactose-Intoleranz, völligem Lactase-Man- ruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Untersuchungen von Biopsien. Bei Patien- gel oder Glucose-Galactose-Malabsorption Muskelschwäche, Hypotonie, Oligurie, Ta- ten, bei denen bereits ein NMSC aufgetre- sollten Corvo HCT 10/25 mg nicht einneh- chykardie und Magen-Darm-Beschwerden ten ist, sollte die Verwendung von HCTZ men. wie Übelkeit oder Erbrechen. überprüft werden (siehe auch Abschnitt Corvo HCT 10/25 mg enthält weniger 4.8). als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, Zwar kann bei Anwendung von Thiaziddi- d. h., es ist nahezu „natriumfrei“. uretika eine Hypokaliämie auftreten, jedoch Aderhauterguss (choroidaler Erguss), kann die gleichzeitige Therapie mit Enalap- akute Myopie und sekundäres Winkelver- 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz- ril eine diuretikainduzierte Hypokaliämie schlussglaukom neimitteln und sonstige Wechselwirkun- verringern. Das Risiko einer Hypokaliämie Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate gen ist am größten für Patienten mit Leberzir- können eine idiosynkratische Reaktion aus- rhose, bei Patienten mit gesteigerter Di- lösen, die zu einem Aderhauterguss mit Ge- Enalaprilmaleat-Hydrochlorothiazid urese, bei Patienten ohne ausreichende sichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu orale Elektrolytaufnahme und bei Patienten einem akuten Winkelverschlussglaukom Andere Antihypertensiva unter gleichzeitiger Therapie mit Korti- führen kann. Symptome wie eine akut ein- Werden solche Arzneimittel gleichzeitig kosteroiden oder ACTH (siehe Abschnitt setzende verminderte Sehschärfe oder Au- mit Enalapril und Hydrochlorothiazid ange- 4.5). genschmerzen können typischerweise in- wandt, ist mit einer Verstärkung der blut- nerhalb von Stunden bis Wochen nach Be- drucksenkenden Wirkung zu rechnen. Die Dilutions-Hyponatriämie kann bei ödemat- handlungsbeginn auftreten. Ein unbehan- gleichzeitige Anwendung mit Nitroglyzerin ösen Patienten bei heißem Wetter auftreten. deltes akutes Winkelverschlussglaukom und anderen Nitraten oder Vasodilatatoren Ein Chloridmangel ist im Allgemeinen mild kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Die kann den Blutdruck weiter senken. und nicht behandlungsbedürftig. primäre Behandlung besteht darin, Hydro- chlorothiazid so schnell wie möglich abzu- Lithium Thiazide können die Kalziumausscheidung setzen. Eine sofortige medizinische oder Unter der gleichzeitigen Anwendung von im Urin verringern und vorübergehende chirurgische Behandlung muss gegebenen- ACE-Hemmern und Lithium wurden rever- und leichte Erhöhungen des Serumkalziums falls in Betracht gezogen werden, wenn der sible Anstiege der Serumlithiumkonzentra- ohne bekannte Störungen des Kalziumstoff- Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Zu tionen und toxische Effekte berichtet. Eine wechsels verursachen. Eine deutliche Hy- den Risikofaktoren für die Entwicklung ei- gleichzeitige Therapie mit Thiaziddiuretika perkalzämie kann ein Anzeichen für einen nes akuten Winkelverschlussglaukoms zäh- kann die Serumlithiumkonzentrationen und versteckten Hyperparathyreoidismus sein. len u. a. eine Sulfonamid- oder Penicillinal- damit das Risiko einer Lithium-Toxizität Thiazide sollten vor einer Untersuchung der lergie in der Anamnese. unter einer ACE-Hemmer-Therapie erhö- Nebenschilddrüsenfunktion abgesetzt wer- hen. Die Anwendung von Corvo HCT den. Akute Atemwegstoxizität 10/25 mg mit Lithium wird deshalb nicht Es wurden sehr seltene schwere Fälle von empfohlen; sollte diese Kombination aber Es hat sich gezeigt, dass Thiazide die Aus- akuter Atemwegstoxizität, einschließlich erforderlich sein, sind die Serumlithium- scheidung von Magnesium im Urin erhö- des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), konzentrationen sorgfältig zu überwachen. hen. Dies kann zu einer Hypomagnesiämie nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid führen. berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAR) typischerweise innerhalb von Minuten bis Die Therapie mit NSAR kann die antihy- Nicht-melanozytärer Hautkrebs Stunden nach der Einnahme von Hydroch- pertensive Wirkung eines ACE-Hemmers lorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung

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___________________________________Corvo HCT ® 10/25 mg abschwächen oder die diuretischen, natri- Gold uretischen und antihypertensiven Wirkun- Nitritoide Reaktionen (mit Symptomen wie Ciclosporin gen von Diuretika vermindern. Flush, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE- wurden selten bei Patienten berichtet, die Hemmern und Ciclosporin kann eine Hy- NSAR (einschließlich COX-2-Hemmer) unter einer Therapie mit Goldinjektionslö- perkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, und ACE-Hemmer wirken bezüglich des sungen (Natriumaurothiomalat) gleichzei- das Serumkalium zu überwachen. Anstiegs von Serum-Kalium additiv und tig ACE-Hemmer einschließlich Enalapril können so zu einer Verschlechterung der erhielten. Heparin Nierenfunktion führen. Diese Effekte sind Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE- gewöhnlich reversibel. Selten kann es auch Sympathomimetika Hemmern und Heparin kann eine Hyperka- zu akutem Nierenversagen kommen, insbe- Sympathomimetika können die blutdruck- liämie auftreten. Es wird empfohlen, das sondere bei eingeschränkter Nierenfunktion senkende Wirkung von ACE-Hemmern ab- Serumkalium zu überwachen. (z. B. bei älteren oder Patienten mit Volu- schwächen. menmangel, einschließlich der Patienten Schwangerschaft unter Diuretikatherapie). Antidiabetika Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte Epidemiologische Studien weisen auf eine nicht während der Schwangerschaft begon- Enalapril mögliche Verstärkung der blutzuckersen- nen werden. Bei Patientinnen mit Schwan- kenden Wirkung bei gleichzeitiger Anwen- gerschaftswunsch sollte eine Umstellung Kaliumsparende Diuretika, Kalium-Ergän- dung von ACE-Hemmern und Antidiabe- auf eine alternative blutdrucksenkende Be- zungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatz- tika (Insulin, orale Antidiabetika) hin, so handlung mit geeignetem Sicherheitsprofil mittel dass das Risiko einer Hypoglykämie be- für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine ACE-Hemmer mildern den Kaliumverlust steht. Diese Fälle treten offenbar insbeson- Fortführung der Behandlung mit ACE- durch Diuretika. Obwohl der Serumkalium- dere in den ersten Wochen der kombinier- Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird wert üblicherweise im Normbereich bleibt, ten Behandlung sowie bei Patienten mit ein- eine Schwangerschaft festgestellt, ist die kann bei einigen Patienten, die mit Enalap- geschränkter Nierenfunktion auf (siehe Ab- Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüg- ril behandelt werden, eine Hyperkaliämie schnitte 4.4 und 4.8). lich zu beenden und, wenn erforderlich, auftreten. Kaliumsparende Diuretika (z. B. eine alternative Therapie zu beginnen Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Arzneimittel, die das Risiko eines An- (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6). Amilorid), Kalium-Ergänzungsmittel oder gioödems erhöhen kaliumhaltige Salzersatzmittel können zu Eine gleichzeitige Anwendung von ACE- Hydrochlorothiazid einem signifikanten Anstieg des Serum-Ka- Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist we- liums führen. Vorsicht ist auch geboten, gen des erhöhten Risikos eines An- Nichtpolarisierende (Sklett)muskelrelaxan- wenn Enalapril zusammen mit anderen Mit- gioödems kontraindiziert (siehe Abschnitt tien teln gegeben wird, die das Serumkalium er- 4.3 und 4.4). Thiazide können die Wirkung von Tu- höhen, wie Trimethoprim und Cotrimo- bocurarin verstärken. xazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol), Eine gleichzeitige Anwendung von ACE- weil Trimethoprim bekanntermaßen wie ein Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibi- Alkohol, Barbiturate und narkotische Anal- kaliumsparendes Diuretikum wie Amilorid toren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsi- getika wirkt. Deshalb wird die Kombination von rolimus) und Vildagliptin kann zu einem er- Eine orthostatische Hypotonie kann ver- Enalapril mit den vorgenannten Arzneimit- höhten Risiko eines Angioödems führen stärkt werden. teln nicht empfohlen. Wenn die gleichzei- (siehe Abschnitt 4.4). tige Anwendung angezeigt ist, sollte sie mit Blutzuckersenkende Mittel (orale Antidia- Vorsicht und unter häufiger Überprüfung Alkohol betika und Insulin) des Serum-Kaliums erfolgen (siehe Ab- Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Eine Dosisanpassung kann erforderlich schnitt 4.4). Wirkung von ACE-Hemmern. werden (siehe Abschnitt 4.4).

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiure- Acetylsalicylsäure, Thrombolytika und Be- Cholestyramin und Colestipol tika) tablocker Durch diese Substanzen kann die Resorp- Eine vorangegangene hoch dosierte Diure- Enalapril kann problemlos gleichzeitig mit tion von Hydrochlorothiazid verzögert oder tika-Therapie kann zu Volumenmangel und Acetylsalicylsäure (in zur kardiovaskulären vermindert werden. Sulfonamiddiuretika damit zum Risiko einer Hypotonie bei The- Prophylaxe geeigneten Dosierungen), sind mindestens 1 Stunde vor oder 4 – 6 rapiebeginn mit Enalapril führen (siehe Ab- Thrombolytika und Betablockern angewen- Stunden nach diesen Arzneimitteln einzu- schnitt 4.4). Die hypotensive Wirkung kann det werden. nehmen. durch Absetzen des Diuretikums, einem Ausgleich des Volumenmangels bzw. Gabe Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, Verlängerung des QT-Intervalls (z. B. Chi- von Salz oder durch die Einleitung der The- dass eine duale Blockade des Renin-Angio- nidin, Procainamid, Amiodaron, Sotalol) rapie mit Enalapril in niedriger Dosierung tensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch Erhöhtes Risiko für ventrikuläre Tachykar- vermindert werden. gleichzeitige Anwendung von ACE- dien vom Torsade-de-Pointes-Typ. Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor- Trizyklische Antidepressiva/Neurolep- Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich Digitalisglykoside tika/Anästhetika/Narkotika zur Anwendung einer einzelnen Substanz, Erhöhte Gefahr einer Digitalisintoxikation Die gleichzeitige Anwendung bestimmter die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren im Zusammenhang mit einer Thiazid indu- Narkosemittel, trizyklischer Antidepressiva Rate an unerwünschten Ereignissen wie zierten Hypokaliämie. und Neuroleptika mit ACE-Hemmern kann Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Ab- zu einer verstärkten Blutdrucksenkung füh- nahme der Nierenfunktion (einschließlich Kaliuretische Diuretika (z.B. Furosemid), ren (siehe Abschnitt 4.4). eines akuten Nierenversagens) einher geht Glukokortikoide, ACTH, Carbenoxolon, (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

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___________________________________Corvo HCT ® 10/25 mg Amphotericin B, Penicillin G, Salicylate Effekte (verminderte Nierenfunktion, Olig- Hydrochlorothiazid geht in geringen Men- oder Laxanzienabusus ohydramnion, verzögerte Schädelossifika- gen in die Muttermilch über. Thiazid-Di- Erhöhte Kalium- und/oder Magnesiumver- tion) und neonatal-toxische Effekte (Nie- uretika, angewandt in hohen Dosen zur in- luste. renversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) tensiven Diurese, können die Laktation hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle ei- hemmen. Die Anwendung von Corvo HCT Pressorische Amine (z. B. Epinephrin) ner Exposition mit ACE-Hemmern ab dem 10/25 mg während der Stillzeit wird nicht Wirkungsabschwächung durch Hydro- zweiten Schwangerschaftstrimester werden empfohlen. Wenn Corvo HCT 10/25 mg chlorothiazid. Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunk- während der Stillzeit angewandt wird, sollte tion und des Schädels empfohlen. die Dosis so niedrig wie möglich sein. Zytostatika (z.B. Cyclophosphamid, Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer ein- Fluorouracil, Methotrexat) genommen haben, sollten häufig wiederholt 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch- Erhöhte Knochenmarkstoxizität (insbe- auf Hypotonie untersucht werden (siehe tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen sondere Granulozytopenie) infolge der auch Abschnitt 4.3 und 4.4). von Maschinen durch Hydrochlorothiazid verursachten Verminderung der renalen Ausschei- Hydrochlorothiazid Bei der aktiven Teilnahme am Straßenver- dung der Zytostatika. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit kehr oder beim Bedienen von Maschinen ist der Anwendung von Hydrochlorothiazid in zu beachten, dass gelegentlich Schwindel Hypnotika, Narkotika, Anästhetika der Schwangerschaft vor, insbesondere oder Schwächegefühl auftreten können. Verstärkter Blutdruckabfall. während des ersten Trimesters. Ergebnisse Die Behandlung mit diesem Arzneimittel aus Tierstudien sind unzureichend. bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kon- Allopurinol, Immunsuppressiva, systemi- Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf trolle. Individuell kann das Reaktionsver- sche Kortikoide, Procainamid Grund des pharmakologischen Wirkmecha- mögen soweit verändert sein, dass die Fä- Abnahme der Leukozytenzahl im Blut, nismus von Hydrochlorothiazid kann es bei higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßen- Leukopenie. Anwendung während des zweiten und drit- verkehr, zum Bedienen von Maschinen ten Trimesters zu einer Störung der feto- oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt be- Methyldopa plazentaren Perfusion und zu fetalen und einträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Einzelfälle von Hämolyse durch Bildung neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Stö- Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhö- von Antikörpern gegen Hydrochlorothia- rung des Elektrolythaushalts und Throm- hung und Präparatewechsel sowie im Zu- zid. bozytopenien kommen. sammenwirken mit Alkohol. Auf Grund des Risikos eines verringerten 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still- Plasmavolumens und einer plazentaren Hy- 4.8 Nebenwirkungen zeit poperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlo- Bei der Bewertung von Nebenwirkungen Schwangerschaft: rothiazid bei Schwangerschaftsödemen, werden folgende Häufigkeiten zugrunde Schwangerschaftshypertonie oder einer gelegt: Enalapril Präeklampsie nicht zur Anwendung kom- men. Sehr häufig: ( 1/10) Die Anwendung von ACE-Hemmern Bei essentieller Hypertonie schwangerer Häufig: ( 1/100 bis  1/10) wird im ersten Schwangerschaftstrimes- Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in Gelegentlich: ( 1/1.000 bis  1/100) ter nicht empfohlen (siehe Abschnitt den seltenen Fällen, in denen keine andere Selten: ( 1/10.000 bis  4.4). Die Anwendung von ACE- Behandlung möglich ist, angewandt wer- 1/1.000) Hemmern im zweiten und dritten den. Sehr selten: ( 1/10.000) Schwangerschaftstrimester ist kontrain- Stillzeit Nicht bekannt. (Häufigkeit auf Grund- diziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4). Enalapril lage der verfügba- Einige wenige pharmakokinetische Daten ren Daten nicht ab- Es liegen keine endgültigen epidemiologi- schätzbar) schen Daten hinsichtlich eines teratogenen zeigen, dass sehr geringe Konzentrationen Risikos nach Anwendung von ACE- von Corvo HCT 10/25 mg in der Mutter- Hemmern während des ersten Schwanger- milch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn diese Konzentrationen als kli- Enalapril schaftstrimesters vor; ein geringfügig er- höhtes Risiko kann jedoch nicht ausge- nisch nicht relevant erscheinen, wird die Anwendung von Corvo HCT 10/25 mg Erkrankungen des Blut- und Lymphsys- schlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der tems: ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwen- während des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Ent- Gelegentlich: Anämie (einschließlich ap- dig erachtet wird, sollten Patientinnen, die lastische und hämolytische Anämie). planen, schwanger zu werden, auf eine al- bindung nicht empfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalen Selten: Neutropenie, Abnahme von Hämo- ternative antihypertensive Therapie mit ge- globin und Hämatokrit, Thrombozytopenie, eignetem Sicherheitsprofil für Schwangere Effekten beim Säugling besteht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine ausrei- Agranulozytose, Knochenmarksdepression, umgestellt werden. Wird eine Schwanger- Leukopenie, Panzytopenie, Lymphknoten- schaft festgestellt, ist eine Behandlung mit chende klinische Erfahrung vorliegt. Wenn die Säuglinge älter sind, kann die An- schwellung, Autoimmunkrankheiten. ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative wendung von Corvo HCT 10/25 mg bei stil- lenden Müttern erwogen werden, wenn die Endokrine Erkrankungen: Therapie zu beginnen. Nicht bekannt: Syndrom der inadäquaten Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE- Behandlung für die Mutter als notwendig erachtet wird und der Säugling sorgfältig ADH-Sekretion (SIADH). Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische überwacht wird. Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hydrochlorothiazid Gelegentlich: Hypoglykämie.

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___________________________________Corvo HCT ® 10/25 mg Gelegentlich: Diaphorese, Pruritus, Urtika- Sehr häufig: Hyperglykämie, Glykosurie, Erkrankungen des Nervensystems: ria, Alopezie. Hyperurikämie, Störungen im Elektrolyt- Häufig: Kopfschmerzen, Depression. Selten: Erythema multiforme, Stevens- haushalt (einschließlich Hyponatriämie Gelegentlich: Verwirrtheitszustände, Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, und Hypokaliämie), Anstieg der Choleste- Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Nervosität, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphi- rin- und Triglyzeridspiegel. Parästhesien, Vertigo. gus, Erythroderma. Gelegentlich: Appetitlosigkeit. Selten: verändertes Träumen, Schlafstörun- Nicht bekannt: Metabolische Alkalose. gen. Ein Symptomenkomplex wurde berichtet, der mit einigen oder allen der folgenden Ne- Psychiatrische Erkrankungen Augenerkrankungen: benwirkungen einhergehen kann: Fieber, Selten: Unruhe, Depression, Schlafstörun- Sehr häufig: Verschwommensehen. Serositis, Vaskulitis, Myalgien/Myositis, gen. Arthralgien/Arthritis, positive ANA-Titer, Erkrankungen des Ohrs und des Innenohrs: erhöhte BSG, Eosinophilie und Leukozy- Erkrankungen des Nervensystems Gelegentlich: Tinnitus. tose. Hautausschlag, Photosensibilität oder Häufig: Benommenheit, Kopfschmerzen. andere dermatologische Manifestationen Gelegentlich: Appetitverlust. Herz- und Gefäßerkrankungen: können auftreten. Selten: Parästhesien. Sehr häufig: Schwindel. Häufig: Hypotonie (einschließlich or- Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Augenerkrankungen thostatische Hypotonie), Synkope, Knochenerkrankungen Gelegentlich: Xanthopsie, vorübergehend Schmerzen im Brustkorb, Herzrhythmus- Häufig: Muskelkrampf. verschwommenes Sehen. störungen, Angina pectoris, Tachykardie. Nicht bekannt: Akute Myopie, akutes Win- Gelegentlich: orthostatische Hypotonie, Erkrankungen der Nieren und der Harn- kelverschlussglaukom, Aderhauterguss. Palpitationen, Myokardinfarkt oder zereb- wege: raler Insult, vermutlich infolge übermäßi- Gelegentlich: Nierenfunktionsstörung, Nie- Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths gen Blutdruckabfalls bei Hochrisikopatien- renversagen, Proteinurie. Nicht bekannt: Vertigo. ten (siehe Abschnitt 4.4). Selten: Oligurie. Selten: Raynaud-Phänomen. Herzerkrankungen Erkrankungen der Geschlechtrsorgane und Häufig: Palpitationen. Erkrankungen der Atemwege, des der Brustdrüse Selten: Herzrhythmusstörungen. Brustraums und Mediastinums: Gelegentlich: Impotenz. Sehr häufig: Husten. Selten: Gynäkomastie. Gefäßerkrankungen Häufig: Dyspnoe. Häufig: Orthostatische Hypotonie. Gelegentlich: Rhinorrhoe, Halsschmerzen Allgemeine Erkrankungen Selten: Nekrotisierende Angiitis (Vaskuli- und Heiserkeit, Bronchospasmus/ Asthma Sehr häufig: Schwäche. tis, kutane Vaskulitis). Selten: pulmonale Infiltrate, Rhinitis, aller- Häufig: Müdigkeit. gische Alveolitis/eosinophile Pneumonie. Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Flush, Un- Erkrankungen der Atemwege, des Sehr selten: akutes Atemnotsyndrom wohlsein, Fieber. Brustraums und Mediastinums (ARDS) (siehe Abschnitt 4.4) Gelegentlich: Dyspnoe (einschließlich Untersuchungen: Pneumonitis und Lungenödem). Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Häufig: Hyperkaliämie, Anstieg von Se- Sehr häufig: Übelkeit. rumkreatinin. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Diarrhö, Bauchschmerzen, Ge- Gelegentlich: Anstieg von Serumharnstoff, Häufig: Magenreizung, Diarrhoe, Obstipa- schmacksveränderung. Hyponatriämie. tion, Pankreatitis. Gelegentlich: Ileus, Pankreatitis, Erbre- Selten: Anstieg der Leberenzyme, Anstieg chen, Dyspepsie, Obstipation, Appetitlosig- von Serumbilirubin. Leber- und Gallenerkrankungen keit, Magenreizung, Mundtrockenheit, pep- Gelegentlich: Ikterus (intrahepatischer cho- tisches Ulkus. Hydrochlorothiazid lestatischer Ikterus). Selten: Stomatitis/aphthöse Ulzerationen, Glossitis. Infektionen und parasitäre Erkrankungen Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- Sehr selten: intestinales Angioödem. Selten: Sialadenitis. zellgewebes Gelegentlich: Photosensibilisierung, Aus- Leber- und Gallenerkrankungen: Gutartige, bösartige und unspezifische schlag, Urtikaria. Selten: Leberversagen, Hepatitis – hepato- Neubildungen (einschl. Zysten und Poly- Selten: Reaktionen wie bei einem kutanen zellulär oder cholestatisch, einschließlich pen) Lupus erythematodes, Reaktivierung eines hepatische Nekrose, Cholestase (ein- Nicht bekannt: Nicht-melanozytärer Haut- kutanen Lupus erythematodes, anaphylak- schließlich Ikterus). krebs (Basalzellkarzinom und Plat- tische Reaktionen, toxische epidermale tenepithelkarzinom). Nekrolyse. Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- zellgewebes: Erkrankungen des Blutes und des Lymph- Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Häufig: Ausschlag, Überempfindlich- systems Knochenerkrankungen keit/angioneurotisches Ödem: angioneuro- Selten: Leukopenie, Neutropenie/Agra- Selten: Muskelspasmen. tische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, nulozytose, Thrombozytopenie, aplastische Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis Anämie, hämolytische Anämie, Knochen- Erkrankungen der Nieren und Harnwege und/oder Kehlkopf wurden berichtet (siehe marksdepression. Gelegentlich: Interstitielle Nephritis. Abschnitt 4.4). Selten: Nierenfunktionseinschränkung. Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Allgemeine Erkrankungen

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___________________________________Corvo HCT ® 10/25 mg Häufig: Schwäche. Nach Einnahme von 300 mg bzw. 440 mg vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Gelegentlich: Fieber. Enalapril wurden 100- bzw. 200fach höhere Angiotensin II bewirkt. Eine Hemmung von Serumkonzentrationen von Enalaprilat als ACE führt zu einer verminderten Bildung Untersuchungen unter therapeutischen Dosen festgestellt. des vasokonstriktorisch wirksamen Angio- Häufig: Reversibler Anstieg harnpflichti- tensin II in Gewebe und Plasma, wodurch ger Substanzen (Kreatinin, Harnstoff, Zur Behandlung einer Überdosierung wird es zur Abnahme der Aldosteronsekretion Harnsäure). die intravenöse Infusion von Kochsalzlö- und somit zu einem Anstieg der Serumkali- Selten: Hyperalcämie sung empfohlen. Im Falle eines Blutdruck- umkonzentration kommen kann. Aus dem abfalls soll der Patient in Schocklagerung Fortfall der negativen Rückkopplung von Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun- gebracht werden. Falls verfügbar, kann Angiotensin II auf die Reninsekretion resul- gen auch eine Therapie mit einer Angiotensin- tiert eine Erhöhung der Plasmareninaktivi- Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der II-Infusion und/oder einer intravenösen Ka- tät. Grundlage der vorliegenden Daten aus epi- techolamininfusion in Erwägung gezogen demiologischen Studien wurde ein kumula- werden. Wurden die Tabletten erst kurz zu- Da ACE auch Bradykinin, ein vasodepres- tiver dosisabhängiger Zusammenhang zwi- vor eingenommen, sollten Maßnahmen zur sorisches Peptid, abbaut, resultiert aus der schen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe Elimination von Enalaprilmaleat getroffen Hemmung von ACE eine erhöhte Aktivität auch Abschnitt 4.4 und 5.1). werden (z.B. Erbrechen, Magenspülung, zirkulierender und lokaler Kallikrein-Ki- Anwendung von Adsorbentien oder Natri- nin-Systeme (und somit eine Aktivierung Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- umsulfat). Enalaprilat kann durch Hämodi- des Prostaglandinsystems). Es ist möglich, gen alyse aus dem Kreislauf entfernt werden dass dieser Mechanismus an der blutdruck- Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- (siehe Abschnitt 4.4 unter Enalaprilmaleat, senkenden Wirkung der ACE-Hemmer be- kungen nach der Zulassung ist von großer Hämodialysepatienten). Bei therapierefrak- teiligt und für bestimmte Nebenwirkungen Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinu- tärer Bradykardie ist ein Schrittmacher in- mitverantwortlich ist. ierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- diziert. Die Vitalparameter, Elektrolyt- und Verhältnisses des Arzneimittels. Angehö- Kreatininkonzentrationen im Serum sind Enalapril führt bei Patienten mit Hypertonie rige von Gesundheitsberufen sind aufgefor- ständig zu überwachen. zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen dert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwir- und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kung dem Bundesinstitut für Arzneimittel kompensatorisch ansteigt. und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovi- Hydrochlorothiazid gilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D- Bei hämodynamischen Untersuchungen be- 53175 Bonn, Website: www. bfarm.de an- Die häufigsten Anzeichen und Symptome wirkte Enalapril eine deutliche Verringe- zuzeigen sind Elektrolytverluste (Hypokaliämie, Hy- rung des peripheren arteriellen Widerstan- pochlorämie, Hyponatriämie), Konvulsion, des. In der Regel kam es zu keinen klinisch 4.9 Überdosierung Benommenheit, Verwirrtheitszustände, relevanten Veränderungen von renalem Kreislaufkollaps und Nierenversagen in- Plasmafluss und glomerulärer Filtrations- Es steht keine spezielle Information für die folge Dehydratation durch exzessive Di- rate. Behandlung einer Überdosierung mit Corvo urese. Bei gleichzeitiger Einnahme von Di- HCT 10/25 mg zur Verfügung. Die Therapie gitalis können Herzrhythmusstörungen Bei den meisten Patienten zeigte sich der ist symptomatisch und unterstützend. Die durch die Hypokaliämie verstärkt werden. Beginn der antihypertensiven Wirkung ca. Behandlung mit Corvo HCT 10/25 mg soll 1 Stunde nach oraler Gabe von Enalapril, abgebrochen und der Patient engmaschig die maximale Wirkung wurde in der Regel überwacht werden. Die vorgeschlagenen 5. PHARMAKOLOGISCHE nach 4 - 6 Stunden erreicht. Der maximale Maßnahmen schließen ein: Auslösen von EIGENSCHAFTEN blutdrucksenkende Effekt einer definierten Erbrechen, die Gabe von Aktivkohle und Enalaprildosis war in der Regel nach 3 – 4 die Gabe eines Abführmittels bei kurz zu- 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Wochen ersichtlich. rückliegender Einnahme; Ausgleich einer Bei der empfohlenen täglichen Dosis bleibt Dehydratation, Elektrolytentgleisung und Pharmakotherapeutische Gruppe: die antihypertensive Wirkung auch wäh- Hypotonie mit anerkannten Maßnahmen. ACE-Hemmer und Diuretikum rend der Langzeittherapie erhalten. Kurz- ATC-Code: C09BA02 fristiges Absetzen von Enalapril führt zu keinem schnellen, übermäßigen Blutdruck- Enalaprilmaleat Die gleichzeitige Anwendung von Enalapril anstieg (Rebound). und Hydrochlorothiazid führte in klinischen In zwei großen randomisierten, kontrollier- Es liegen nur begrenzte Daten zu Überdo- Studien zu einer stärkeren Blutdrucksen- ten Studien („ONTARGET” [ONgoing sierungen beim Menschen vor. Als auffäl- kung als die Gabe einer der beiden Substan- Telmisartan Alone and in combination with ligste Merkmale einer Überdosierung wur- zen allein; die blutdrucksenkenden Wirkun- Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA den bisher schwere Hypotonie (Eintritt gen addieren sich etwa. NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Ne- etwa 6 Stunden nach Tabletteneinnahme) phropathy in Diabetes]) wurde die gleich- mit gleichzeitiger Blockade des Renin-An- zeitige Anwendung eines ACE-Hemmers giotensin-Systems und Stupor berichtet. Enalaprilmaleat mit einem Angiotensin-II-Rezeptor- Als weitere Symptome im Zusammenhang Antagonisten untersucht. mit einer Überdosierung von ACE- Enalaprilmaleat wird in der Leber zu Enal- Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Pati- Hemmern können Kreislaufversagen, aprilat hydrolysiert, welches ein Hemm- enten mit einer kardiovaskulären oder einer Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hy- stoff des Angiotensin-Converting-Enzyms zerebrovaskulären Erkrankung in der Vor- perventilation, Tachykardie, Palpitationen, ist. Das Angiotensin-Converting-Enzym geschichte oder mit Diabetes mellitus Bradykardie, Schwindel, Angstgefühl und (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, welche Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschä- Husten auftreten. die Umwandlung von Angiotensin I zu der den durchgeführt. Die „VA NEPHRON- D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes

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___________________________________Corvo HCT ® 10/25 mg mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropa- von SCC mit Kontrollgruppen von 1 430 thie durchgeführt. 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe Elimination Diese Studien zeigten keinen signifikanten HCTZ-Dosierung (≥ 50 000 mg kumulativ) Enalaprilat wird primär renal ausgeschie- vorteilhaften Effekt auf renale und/oder war assoziiert mit einer bereinigten Odds- den. Im Urin hauptsächlich wiedergefunden kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, Ratio von 1,29 (95% Konfidenzintervall: werden Enalaprilat (ca. 40% einer Dosis) während ein höheres Risiko für Hyperkali- 1,23-1,35) für BCC und 3,98 (95 % Kon- sowie unverändertes Enalapril (ca. 20%). ämie, akute Nierenschädigung und/oder fidenzintervall: 3,68-4;31) für SCC. So- Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie wohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine Spezielle Patientengruppen beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbe- Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die pharmakodynamischer Eigenschaften sind ziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab Exposition gegenüber Enalapril und Enal- diese Ergebnisse auch auf andere ACE- einen möglichen Zusammenhang zwischen aprilat erhöht. Unter der Behandlung mit 5 Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor- Lippenkrebs (SCC) und der Exposition ge- mg einmal täglich war die AUC von Enal- Antagonisten übertragbar. genüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebs aprilat im Steady-State bei Patienten mit Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer wurden mittels eines risikoorientierten leichter bis mäßiggradiger Niereninsuffizi- und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Stichprobenverfahrens mit einer Kontroll- enz (Kreatinin-Clearance 40 – 60 ml/min) bei Patienten mit diabetischer Nephropathie gruppe von 63 067 Personen abgeglichen. ungefähr doppelt so hoch wie bei Patienten nicht gleichzeitig angewendet werden. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungs- mit normaler Nierenfunktion. Bei schwerer In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren beziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance = Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovas- von 2,1 (95% Konfidenzintervall: 1,7-2,6) 30 ml/min) war die AUC ca. 8-mal höher. cular and Renal Disease Endpoints) wurde festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ Nach wiederholter Verabreichung von untersucht, ob die Anwendung von Aliski- 25 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 Enalapril ist die effektive Halbwertszeit ren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit (3,0-4,9) und bei der höchsten kumulativen von Enalaprilat bei diesem Grad der Nie- einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II- Dosis (~ 100,000 mg) auf eine Odds-Ratio reninsuffizienz ebenso verlängert wie die Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit von 7,7 (5,7-10,5) erhöhte (siehe auch Ab- Zeit bis zum Erreichen des Steady-States Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer schnitt 4.4). (siehe Abschnitt 4.2). Enalaprilat lässt sich Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulä- durch Hämodialyse aus dem systemischen rer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Kreislauf entfernen. Die Dialyse-Clearance Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos beträgt 62 ml/min. unerwünschter Ereignisse vorzeitig been- Enalaprilmaleat det. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als Stillzeit auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren- Nach oraler Verabreichung von Einzeldo- Resorption Gruppe numerisch häufiger auf als in der sen zu 20 mg bei fünf Frauen postpartum Enalapril wird nach oraler Einnahme rasch Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Er- betrug der Spitzenwert der Konzentrationen resorbiert, wobei die maximale Enalapril- eignisse und besondere schwerwiegende von Enalapril in der Muttermilch nach vier konzentration im Serum innerhalb einer unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, bis sechs Stunden im Durchschnitt 1,7µg/L Stunde erreicht wird. Anhand der Wieder- Hypotonie, Nierenfunktionsstörung). (Bereich 0,54 bis 5,9 µg/L). Der durch- findung im Urin ist das Ausmaß der Resorp- Hydrochlorothiazid schnittliche Spitzenwert der Konzentratio- tion von Enalapril nach oraler Gabe von nen von Enalaprilat betrug 1,7µg/L (Be- Enalapril in Tablettenform ca. 60%. Die Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiureti- Resorption von oral zugeführtem Enalapril reich 1,2 bis 2,3µg/L); Spitzenwerte traten kum, dessen Wirkung auf der Hemmung wird von der Gegenwart von Nahrung im zu verschiedenen Zeitpunkten innerhalb der Rückresorption von Natrium im früh- Magen-Darm-Trakt nicht beeinflusst. von 24 Stunden auf. Ausgehend von diesen distalen Nierentubulus beruht. Es erhöht die Daten ist die maximale Menge Enalapril bei Ausscheidung von Natrium und Chlorid im Nach erfolgter Resorption wird oral zuge- einem ausschließlich gestillten Säugling auf Urin und, in geringerem Maße, die Aus- führtes Enalapril rasch und weitgehend zu etwa 0,16% der dem Gewicht angepassten scheidung von Kalium und Magnesium. Enalaprilat, einem hochwirksamen ACE- verabreichten mütterlichen Dosis zu schät- Dadurch wird das Harnvolumen erhöht und Hemmer, hydrolysiert. Maximale Enalapri- zen. eine antihypertensive Wirkung erzielt. Bei einer Frau, die täglich 11 Monate lang latkonzentrationen im Serum werden ca. 4 10 mg Enalapril oral einnahm, betrugen die h nach oraler Gabe der Enalapriltablette er- Die diuretische Wirkung setzt nach ca. 2 reicht. Die effektive Akkumulationshalb- Spitzenwerte der Konzentrationen von Stunden ein, sie erreicht nach 4 Stunden ihr wertzeit für Enalaprilat bei wiederholter Enalapril in der Muttermilch vier Stunden Maximum und hält 6 bis 12 Stunden an. oraler Gabe von Enalapril beträgt 11 h. Bei nach Einnahme 2 µg/L und die Spitzen- Oberhalb einer bestimmten Dosis bleibt die Personen mit normaler Nierenfunktion wur- werte der Konzentrationen von Enalaprilat therapeutische Wirkung gleich, während den Steady-State-Serumkonzentrationen etwa neun Stunden nach Einnahme 0,75 die Nebenwirkungen weiterhin zunehmen. von Enalaprilat nach 4-tägiger Behandlung µg/L. Die im Verlaufe von 24 Stunden in Wenn die Behandlung keine Wirkung zeigt, erreicht. der Milch gemessene Gesamtmenge von ist die Erhöhung über die empfohlene Dosis Enalapril und Enalaprilat betrug 1,44 µg/L hinaus nicht sinnvoll und führt oft zu Ne- Verteilung bzw. 0,63 µg/L. benwirkungen. Vier Stunden nach einer Einzeldosis von 5 Im therapeutisch relevanten Konzentrati- mg Enalapril bei einer Mutter und 10 mg onsbereich wird von der Enalaprilatbindung Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der an menschliche Plasmaproteine ein Wert bei zwei Müttern konnten keine Enalapri- Grundlage der vorliegenden Daten aus epi- von 60% nicht überschritten. lat-Mengen in der Milch nachgewiesen demiologischen Studien wurde ein kumula- werden (<0,2µg/L); die Enalapril-Mengen tiver dosisabhängiger Zusammenhang zwi- Metabolisierung wurden nicht bestimmt. schen HCTZ und NMSC beobachtet. Eine Abgesehen von der Umwandlung zu Enal- Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus aprilat gibt es keine Hinweise für eine nen- Hydrochlorothiazid 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen nenswerte Metabolisierung von Enalapril. Bioverfügbarkeit

9  ________________ Fachinformation___________________________________

___________________________________Corvo HCT ® 10/25 mg Nach oraler Verabreichung wird Hydroch- um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. lorothiazid zu ca. 80% aus dem Magen- Darm-Trakt resorbiert. Die systemische 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Verfügbarkeit beträgt 71 ± 15%. OPA/Alu/PVC-Alu-Blister Verteilung Packungen mit 30 , 50 , 98 , 100 Tabletten Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlo- Anstaltspackung mit 500 (ggf. 10 x 50) rothiazid beträgt 65%; das relative Vertei- Tabletten lungsvolumen liegt zwischen 0,5 und 1,1 Anstaltspackung mit 5000 Tabletten l/kg.

Metabolisierung und Ausscheidung 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen Bei gesunden Probanden wird Hydrochlo- für die Beseitigung rothiazid zu über 95% unverändert renal ausgeschieden. Keine besonderen Anforderungen.

Eliminationshalbwertszeit Bei normaler Nierenfunktion beträgt die 7. INHABER DER ZULASSUNG Eliminationshalbwertszeit 2,5 h. Die maxi- malen Plasmaspiegel (Tmax) werden in der TAD Pharma GmbH Regel nach 2 – 5 h erreicht. Bei einge- Heinz-Lohmann-Straße 5 schränkter Nierenfunktion ist die Tmax ver- 27472 Cuxhaven längert; bei Patienten mit terminaler Nie- Tel.: (04721) 606-0 reninsuffizienz beträgt sie ca. 20 h. Fax: (04721) 606-333 E-Mail: [email protected] Die diuretische Wirkung stellt sich inner- halb von 1 – 2 h ein. Dosisabhängig liegt die diuretische Wirkdauer zwischen 10 und 12 8. ZULASSUNGSNUMMER h; die blutdrucksenkende Wirkung wird bis zu 24 h lang aufrechterhalten. 56004.00.00

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Konventionelle präklinische Untersuchun- 9. DATUM DER ERTEILUNG DER gen zur Sicherheitspharmakologie, zur To- ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER xizität bei wiederholter Gabe und zur Geno- ZULASSUNG toxizität lieferten keine Anhaltspunkte für ein spezielles Gefährdungspotenzial am Datum der Erteilung der Zulassung: Menschen. 06.05.2004 Datum der letzten Verlängerung der Zulas- sung: 15.02.2011 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile 10. STAND DER INFORMATION

Lactose-Monohydrat, vorverkleisterte Juli 2023 Stärke aus Mais, Maisstärke, Natriumhyd- rogencarbonat, Talkum, Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]; Farbstoff: Chinolin- 11. VERKAUFSABGRENZUNG gelb (E104). Verschreibungspflichtig

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit von Corvo HCT 10/25 mg beträgt 4 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfallsda- tums nicht mehr angewendet werden.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren,