Corotrop – Fachinformation

FACHINFORMATION

Corotrop® 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS dünnter Corotrop-Injektionslösung herge- Kinder mit Niereninsuffizienz: stellt. Als Trägerlösungen können 0,9%ige Da keine Daten zur Anwendung vorliegen, Corotrop Kochsalzlösung oder 5%ige Glucoselösung wird der Einsatz von Milrinon bei Kindern 10 mg/10 ml verwendet werden. mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht Injektionslösung empfohlen (weitere Informationen siehe Ab- Abhängig von der erforderlichen Erhal- schnitt 4.4). 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE tungsdosis (in Mikrogramm pro kg KG pro ZUSAMMENSETZUNG Minute) ergeben sich folgende Infusions- Persistierender Ductus arteriosus: raten (in Milliliter pro kg KG pro Stunde) für Sollte der Einsatz von Milrinon bei früh- 1 Ampulle Corotrop mit 10 ml Injektionslö- die vorbereitete Infusionslösung mit einer oder neugeborenen Kindern mit persistie- sung enthält 10 mg Milrinon. rendem Ductus arteriosus oder diesbezüg- Konzentration von 200 Mikrogramm/ml Sonstige Bestandteile mit bekannter Wir- lichem Risiko erwogen werden, muss der (siehe Tabelle 1). kung: therapeutische Nutzen gegen die mög- Enthält Glucose (siehe Abschnitt 4.4). Tabelle 1: Umrechnung der Erhaltungsdo- lichen Risiken abgewogen werden (siehe Vollständige Auflistung der sonstigen Be- sis in die entsprechende Infusionsrate Abschnitte 4.4, 4.8, 5.2 und 5.3). standteile siehe Abschnitt 6.1. Ältere Patienten Erhaltungs- Erhaltungs- Infusions- dosis dosis rate* Nach derzeitigem Kenntnisstand ist anzu- 3. DARREICHUNGSFORM nehmen, dass bei normaler Nierenfunktion (Mikro- (Mikro- (Milliliter/kg Injektionslösung. gramm/kg gramm/kg KG pro keine speziellen Dosierungsempfehlungen KG pro KG pro Stunde) für diese Patientengruppe notwendig sind. 4. KLINISCHE ANGABEN Minute) Stunde) Patienten mit Niereninsuffizienz 4.1 Anwendungsgebiete 0,375 22,5 0,11 Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die Ausscheidung von Milrinon eingeschränkt. Kurzzeitbehandlung der schweren Herzin- 0,400 24,0 0,12 Deshalb ist eine Dosisanpassung erforder- suffizienz, die mit den üblichen Behand- 0,500 30,0 0,15 lich. Die nachfolgende Empfehlung beruht lungsprinzipien (Herzglykoside, Diuretika und 0,600 36,0 0,18 auf Daten von niereninsuffizienten Patien- Vasodilatatoren) nicht befriedigend behan- ten ohne Herzinsuffizienz, bei denen eine delbar ist. 0,700 42,0 0,21 signifikante Verlängerung der terminalen Während der Corotrop-Infusion muss eine 0,750 45,0 0,22 Halbwertszeit von Milrinon beobachtet wurde. kontinuierliche (Monitor-)Überwachung (EKG, *Berechnet für eine Infusionslösung mit Die Initialdosis ist unverändert. Die Erhal- Blutdruck) gewährleistet sein. 200 Mikrogramm Milrinon pro Milliliter. tungsdosis sollte in Abhängigkeit vom Aus- Bei Kindern ist Corotrop angezeigt für die Kurzzeitbehandlung (bis zu 35 Stunden) einer maß der Funktionseinschränkung reduziert Kinder und Jugendliche schweren, dekompensierten Herzinsuffizienz, werden (siehe Tabelle 2). In veröffentlichten Studien wurden bei die auf die übliche Basistherapie (Glyko- Kleinkindern und Kindern folgende Dosen Art der Anwendung side, Diuretika, Vasodilatatoren und/oder verwendet: Corotrop wird durch langsame intravenöse ACE-Hemmer) nicht anspricht, und für die – Intravenöse Initialdosis: 50 bis 75 μg/kg Injektion oder durch intravenöse Infusion Kurzzeitbehandlung (bis zu 35 Stunden) über 30 bis 60 Minuten. verabreicht. von Kindern mit akuter Herzinsuffizienz, – Kontinuierliche intravenöse Infusion: Die einschließlich Zuständen mit niedriger Corotrop darf nicht mit anderen als den Einleitung erfolgt unter Berücksichtigung vorgenannten Trägerlösungen gemischt Herzleistung (Low-output-Syndrom) nach des hämodynamischen Ansprechens werden (siehe auch Abschnitt 6.2). herzchirurgischen Eingriffen. und dem möglichen Einsetzen von Ne- Je nach Flüssigkeitsbedarf des Patienten benwirkungen; die Infusionsrate beträgt können Lösungen verschiedener Konzen- 4.2 Dosierung und Art der Anwendung 0,25 bis 0,75 μg/kg/min über einen Zeit- tration verwendet werden. Dosierung raum von bis zu 35 Stunden. Die Behandlung mit Milrinon sollte zur Auf- Sofern keine unmittelbare Anwendung sättigung mit einer gewichtsabhängigen In klinischen Studien bei Kleinkindern und möglich ist, darf die verdünnte Lösung Initialdosis beginnen und anschließend mit Kindern unter 6 Jahren mit Low-cardiac- nach 24 Stunden nicht mehr verwendet einer kontinuierlichen, wirkungsabhängigen output-Syndrom nach chirurgischer Kor- werden (siehe auch Abschnitt 6.3). Erhaltungsdosis nach den unten aufgeführ- rektur von angeborenen Herzfehlern konnte Zur Injektion sollte eine möglichst große ten Richtlinien fortgesetzt werden. mit einer Initialdosis von 75 μg/kg über Vene punktiert werden, um lokale Irritatio- 60 Minuten und nachfolgender Dauerinfu- nen zu vermeiden. Initialdosis sion von 0,75 μg/kg/min über 35 Stunden Eine extravasale Injektion muss vermieden Die Initialdosis beträgt 50 Mikrogramm Milri- das Risiko für ein Low-cardiac-output-Syn- werden. non/kg KG. Sie wird langsam über einen drom gemindert werden. Zeitraum von 10 Minuten verabreicht. Die Behandlungsdauer sollte 48 Stunden Hieran schließt sich normalerweise eine Die Ergebnisse der pharmakokinetischen nicht überschreiten. In begründeten Aus- kontinuierliche Erhaltungsinfusion an. Studien (siehe Abschnitt 5.2) müssen be- nahmefällen kann sie jedoch bis zu 5 Tage Erhaltungsdosis rücksichtigt werden. betragen. Die Erhaltungsdosis beträgt im Allgemeinen 0,5 Mikrogramm Milrinon/kg KG pro Minu- te. Sie kann jedoch zwischen 0,375 Mikro- Tabelle 2: Umrechnung der reduzierten Erhaltungsdosis bei Niereninsuffizienz in die entspre- gramm Milrinon/kg KG pro Minute und chende Infusionsrate 0,75 Mikrogramm Milrinon/kg KG pro Mi- nute betragen. Die Höhe der Erhaltungs- Kreatinin-Clearance Erhaltungsdosis Erhaltungsdosis Infusionsrate* (ml/min/1,73 m²) (Mikrogramm/kg KG (Mikrogramm/kg KG (Milliliter/kg KG dosis sollte abhängig von der hämodyna- pro Minute) pro Stunde) pro Stunde) mischen und klinischen Wirkung gewählt werden. 5 0,20 12,0 0,06 Januar 2024 314347

Die Tagesdosis sollte insgesamt nicht über 10 0,23 13,8 0,07 1,13 mg Milrinon/kg KG liegen. 20 0,28 16,8 0,08 Zur Verabreichung der Erhaltungsdosis 30 0,33 19,8 0,10 wird eine Infusionslösung mit einer Konzen- 40 0,38 22,8 0,11 tration von 200 Mikrogramm Milrinon/ml 50 0,43 25,8 0,13 vorbereitet. Sie wird durch Zugabe von 40 ml einer Trägerlösung zu 10 ml unver- *Berechnet für eine Infusionslösung mit 200 Mikrogramm Milrinon pro Milliliter. 005523-106339 1  FACHINFORMATION

Corotrop® Bei Kindern beträgt die Behandlungsdauer sion mit gesteigerter Diurese eine Vermin- Nierenfunktion die Clearance von Milrinon bis zu 35 Stunden. derung der Diuretikagabe erfordern können. deutlich vermindert war und klinisch rele- Bis jetzt liegen Ergebnisse über die Be- Ein durch übermäßige Diurese bedingter vante Nebenwirkungen auftraten. Allerdings handlung der Herzinsuffizienz mit Corotrop Kaliumverlust kann das Auftreten von Ar- ist bisher nicht klar, ab welcher spezifischen nur bei gleichzeitiger Gabe eines Diureti- rhythmien begünstigen. Bei erniedrigten Kreatinin-Clearance bei pädiatrischen Pa- kums vor. Kaliumspiegeln sollte eine Kaliumsubstitu- tienten eine Dosisanpassung erforderlich tion vor oder während der Milrinon-Thera- ist. Deshalb wird die Anwendung von Milrinon 4.3 Gegenanzeigen pie durchgeführt werden. bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Corotrop darf nicht angewendet werden Milrinon kann wegen seiner vasodilatatori- bei: schen Aktivität blutdrucksenkend wirken. Bei pädiatrischen Patienten sollte Milrinon – Überempfindlichkeit gegen Milrinon oder Deshalb sollte die Anwendung von Coro- nur angewendet werden, wenn der Patient einen der in Abschnitt 6.1 genannten trop bei hypotonen Patienten besonders hämodynamisch stabil ist. sonstigen Bestandteile, kritisch abgewogen und die Therapie mit Vorsicht ist geboten bei Neugeborenen mit – schwerer obstruktiver Aorten- oder Pulmo- einer niedrigen Dosierung begonnen wer- Risikofaktoren für intraventrikuläre Blutun- nalklappenerkrankung, den. Kommt es zu einer exzessiven Hypo- gen (d. h. bei Frühgeborenen oder bei nied- – hypertropher obstruktiver Kardiomyo- tonie unter der Therapie mit Corotrop, soll- rigem Geburtsgewicht), da Milrinon eine pathie, te die Infusion beendet werden, bis der Thrombozytopenie induzieren kann. In kli- – ventrikulärem Aneurysma, Blutdruck sich wieder normalisiert hat. Wird nischen Studien an pädiatrischen Patienten – schwerer, bislang unbehandelter Hypo- ein erneuter Einsatz von Corotrop erwogen, stieg das Risiko für eine Thrombozytopenie volämie, sollte eine niedrigere Dosierung gewählt mit der Länge der Infusionsdauer signifi- – akutem Myokardinfarkt. werden. kant an. Klinische Daten lassen vermuten, Corotrop darf nicht angewendet werden Bei Patienten mit verminderter Thrombozy- dass bei Kindern eine Milrinon-induzierte bei Patienten mit Herzinsuffizienz infolge tenzahl (< 100.000/Mikroliter) darf Corotrop Thrombozytopenie häufiger auftritt als bei einer Hyperthyreose, akuter Myokarditis nur unter sorgfältiger Laborkontrolle ange- Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.8). oder Amyloidkardiomyopathie, da keine aus- wendet werden, da es in Einzelfällen zu In klinischen Studien an Kindern verzögerte reichenden Therapieerfahrungen bestehen. einem weiteren Abfall der Thrombozytenzahl Milrinon anscheinend den Verschluss des kommen könnte (siehe Abschnitt 4.8). Ductus arteriosus. Deshalb muss bei Früh- 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- Bei Patienten mit erniedrigten Hämoglobin- und Neugeborenen mit Risiko für einen sichtsmaßnahmen für die Anwendung konzentrationen (< 10 g/l) darf Corotrop oder mit einem persistierenden Ductus ar- nur unter sorgfältiger Kontrolle des roten teriosus der therapeutische Nutzen gegen Patienten mit Vorhofflattern/-flimmern sollten, Blutbildes angewendet werden, da es zu mögliche Risiken abgewogen werden (siehe sofern keine Kontraindikationen bestehen, einem weiteren Abfall der Hämoglobinkon- Abschnitte 4.2, 4.8, 5.2 und 5.3). immer vor Anwendung von Corotrop digita- zentration (und Erythrozytenzahl) kommen lisiert oder mit anderen antiarrhythmisch Ältere Patienten kann. wirksamen Medikamenten behandelt wer- Für ältere Patienten liegen keine besonde- den, da Milrinon die AV-Knoten-Überleitung Es liegen keine kontrollierten klinischen ren Dosierungsempfehlungen vor. Kontrol- beschleunigen und so ventrikuläre Rhyth- Studien zur Anwendung von Milrinon über lierte, pharmakokinetische Studien haben musstörungen begünstigen kann. eine Anwendungsdauer von 48 Stunden bisher keine altersabhängige Auswirkung hinaus vor. auf die Verteilung und/oder Elimination von Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz Es wurden Fälle von Reaktionen an der In- Milrinon gezeigt. haben häufig bedrohliche supraventrikuläre fusionsstelle unter intravenöser Milrinon- oder ventrikuläre Arrhythmien oder sind für Therapie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). 4.5 Wechselwirkungen mit anderen deren Entstehung besonders anfällig. Bei Konsequenterweise sollte die Infusions- Arzneimitteln und sonstige einigen Patienten führte Milrinon zur Zu- stelle sorgfältig überwacht werden, um so Wechselwirkungen nahme ventrikulärer Ektopien, einschließ- eine mögliche Extravasion zu vermeiden. lich nicht anhaltender ventrikulärer Tachy- Flüssigkeits- und Elektrolytveränderungen kardien (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb soll- Bei Patienten mit der seltenen Glucose- sollten während der Behandlung mit Milri- ten die Patienten, insbesondere solche mit Galactose-Malabsorption sollte Corotrop non ebenso sorgfältig überwacht werden komplexen ventrikulären Herzrhythmusstö- nicht angewendet werden. wie der Serumkreatininspiegel. Corotrop rungen, während der Corotrop-Therapie und Diuretika können sich gegenseitig in Dieses Arzneimittel enthält weniger als kontinuierlich elektrokardiografisch und kli- ihrer Wirkung verstärken. Additive, diure- 1 mmol (23 mg) Natrium pro Ampulle, d. h., nisch überwacht und die Dosierung sorg- tische und hypokaliämische Wirkungen es ist nahezu „natriumfrei“. fältig angepasst werden. wurden beobachtet. Wird durch Corotrop Kinder und Jugendliche die renale Perfusion über eine Erhöhung Besteht der Verdacht, dass die kardialen Über die Vorsichtsmaßnahmen und Warn- des Herzzeitvolumens verbessert, kann die Füllungsdrücke erniedrigt sind (z. B. auf- hinweise für Erwachsene hinaus sollte bei Wirkung von Diuretika verstärkt werden grund einer vorangegangenen Behandlung Kindern Folgendes berücksichtigt werden: und eine Verringerung der Diuretikadosie- mit Diuretika), darf Corotrop nur nach vo- rung erforderlich machen. rangegangener Messung und Korrektur der Nach offener Herzchirurgie unter Milrinon- Kaliumverluste infolge übermäßiger Diurese ventrikulären Füllungsdrücke (ZVD, PCWP) Behandlung sollten bei Neugeborenen fol- begünstigen bei digitalisierten Patienten und unter klinischer Beobachtung des Pa- gende Werte überwacht werden: Herzfre- das Auftreten von Arrhythmien. Deshalb tienten verabreicht werden. quenz und Herzrhythmus, systemischer sollte eine Hypokaliämie bereits vor oder arterieller Blutdruck mittels Nabelarterien- Corotrop sollte mit Vorsicht bei Patienten während der Behandlung mit Milrinon korri- Katheter oder peripherem Katheter, zen- mit schweren Nierenerkrankungen ange- giert werden. traler Venendruck, Herzindex, Herzzeitvo- wandt werden. Bei Niereninsuffizienz ist Bei gleichzeitiger Gabe von inotropen Mit- lumen, systemischer Gefäßwiderstand, Pul- eine Dosisanpassung erforderlich (siehe teln (z. B. Dobutamin) können sich die positiv monalarteriendruck und atrialer Druck. Fol- Abschnitt 4.2). inotropen Wirkungen verstärken. gende Laborwerte sollten überwacht wer- Während der Therapie mit Corotrop sollten den: Thrombozytenzahl, Serumkalium, Zu Inkompatibilitäten mit anderen Lösungen sowohl Nierenfunktion (Serumkreatinin) als Leber- und Nierenfunktion. Die Häufigkeit siehe Abschnitt 6.2. auch Flüssigkeits- und Elektrolytstatus der Bestimmung richtet sich nach den Aus- überprüft werden. gangswerten, und es ist erforderlich, die 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Reaktion des Neugeborenen auf alle Be- Stillzeit Berücksichtigt werden sollte auch, dass die handlungsänderungen zu überwachen. durch Corotrop einsetzende Verbesserung Schwangerschaft des Herzzeitvolumens und die damit ver- Aus der Literatur ist bekannt, dass bei pä- Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte bundene Verbesserung der renalen Perfu- diatrischen Patienten mit eingeschränkter Erfahrungen mit der Anwendung von Milri- 2 005523-106339  FACHINFORMATION

Corotrop® non bei Schwangeren vor. Tierexperimen- 4.8 Nebenwirkungen litis, die nach Literaturangaben fatal ver- telle Studien ergaben keine Hinweise auf laufen kann. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwir- direkte oder indirekte gesundheitsschäd- kungen werden folgende Kategorien zu- Daten zur Langzeitanwendung bei Kindern liche Wirkungen in Bezug auf eine Repro- grunde gelegt: liegen noch nicht vor. duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Sehr häufig (≥ 1/10) Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- von Milrinon während der Schwangerschaft Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) kungen nach der Zulassung ist von großer vermieden werden. Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- Sehr selten (< 1/10.000) liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- Stillzeit Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage hältnisses des Arzneimittels. Angehörige Es ist nicht bekannt, ob Milrinon/Metaboli- der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, ten in die Muttermilch übergehen. Ein Risi- jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung Siehe Tabelle. dem ko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Ent- Kinder und Jugendliche: Bundesinstitut für Arzneimittel und scheidung darüber getroffen werden, ob Medizinprodukte Erkrankungen des Nervensystems Abt. Pharmakovigilanz das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf Nicht bekannt: intraventrikuläre Blutungen Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 die Behandlung mit Corotrop verzichtet (siehe Abschnitt 4.4). D-53175 Bonn werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen Kongenitale, familiäre und genetische Er- Website: www.bfarm.de des Stillens für das Kind als auch der Nut- krankungen anzuzeigen. zen der Therapie für die Frau berücksichtigt Nicht bekannt: persistierender Ductus ar- werden. teriosus (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 5.2 und 4.9 Überdosierung 5.3). Die kritischen Konsequenzen eines persis- Symptome der Intoxikation 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs- Im Falle einer Überdosierung von Milrinon tüchtigkeit und die Fähigkeit zum tierenden Ductus arteriosus beruhen auf kann es zu Hypotonie und kardialen Arrhyth- Bedienen von Maschinen der Kombination aus einer pulmonalen Hy- mien kommen. perperfusion mit Lungenödem und Lun- Über die Beeinflussung des Fahrvermö- genblutung und einer verminderten Organ- Therapie bei Überdosierung gens oder des Vermögens, Maschinen zu perfusion mit nachfolgender intraventrikulä- Bisher ist kein spezifisches Gegenmittel bedienen, liegen keine Erfahrungen vor. rer Blutung und nekrotisierender Enteroko- bekannt.

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt Erkrankungen des Blutes und Thrombozytopenie1) Verminderung von des Lymphsystems Erythrozytenzahl und/oder Hämo- globinkonzentration Erkrankungen des Immun- anaphylaktischer systems Schock Stoffwechsel- und Ernährungs- Hypokaliämie störungen Erkrankungen des Nerven- milde bis mäßig star- Tremor systems ke Kopfschmerzen Herzerkrankungen ventrikuläre Ektopien, Kammerflimmern, Torsade de pointes anhaltende sowie Angina-Pectoris- nicht anhaltende Schmerzen in der ventrikuläre Tachy- Brust kardien (siehe Ab- schnitt 4.4), supra- ventrikuläre Arrhyth- mien2), Hypotonie Erkrankungen der Atemwege, Bronchospasmus des Brustraums und Media- stinums Leber- und Gallenerkrankungen Erhöhung der Leber- funktionsparameter Erkrankungen der Haut und Hautreaktionen, wie des Unterhautgewebes z. B. Exantheme Erkrankungen der Nieren Nierenversagen infol- und Harnwege ge einer begleitenden Hypotonie Allgemeine Erkrankungen Reaktionen an der und Beschwerden am Verab- Infusionsstelle reichungsort Januar 2024 314347

1)Bei Kleinkindern und Kindern stieg das Risiko für eine Thrombozytopenie mit der Länge der Infusionsdauer signifikant an. Klinische Daten lassen

vermuten, dass Milrinon-assoziierte Thrombozytopenien bei Kindern häufiger auftreten als bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4). 2)Die Häufigkeit von supraventrikulären und ventrikulären Arrhythmien erschien nicht abhängig von der Dosis oder der Plasmakonzentration. Le-

bensbedrohliche Arrhythmien traten insbesondere dann auf, wenn bereits Arrhythmien und/oder metabolische Anomalitäten (z. B. Hypokaliämie) und/oder erhöhte Digitalisspiegel oder Katheterisierung bestanden. Klinische Daten lassen vermuten, dass Milrinon-bedingte Arrhythmien bei Kindern seltener auftreten als bei Erwachsenen. Corotrop führt zu einer leichten Verkürzung der AV-Überleitungszeit. Dies kann bei Patienten mit Vorhofflattern/-flimmern zu einer erhöhten ven- trikulären Frequenz führen. 005523-106339 3  FACHINFORMATION

Corotrop® Im Falle einer Überdosierung ist die Infusion gingen mit einer Besserung der klinischen zienz betrug das Verteilungsvolumen der abzubrechen bzw. die Infusionsrate zu ver- Symptomatik einher. Die große Mehrzahl Substanz ca. 0,45 l/kg KG, die mittlere ter- ringern, bis sich der Zustand des Patienten der Patienten zeigte innerhalb von fünf bis minale Eliminationshalbwertszeit 2,4 Stun- stabilisiert hat. Möglicherweise sind symp- fünfzehn Minuten nach Behandlungsbeginn den und die Clearance 0,14 l/kg KG/h. tomatische Maßnahmen und die Stützung Verbesserungen der hämodynamischen Diese pharmakokinetischen Parameter wa- der Kreislauffunktion angezeigt. Gegebenen- Parameter. ren nicht dosisabhängig. Die Fläche unter falls sollte eine antiarrhythmische Therapie der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve nach Milrinon zeigt auch bei digitalisierten Pa- in Erwägung gezogen werden. den Injektionen war hingegen signifikant do- tienten positiv inotrope Wirkung. Es gibt sisabhängig. Es konnte mittels Ultrazentrifu- keine Hinweise darauf, dass Milrinon die 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN- gation gezeigt werden, dass Milrinon bei Toxizität der Glykoside erhöht. Annähernd SCHAFTEN Plasmakonzentrationen zwischen 70 und maximale Effekte von Milrinon auf das 400 Nanogramm/ml bis zu 70 % an mensch- 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Herzzeitvolumen und den Pulmonalkapillar- liche Plasmaproteine gebunden wird. druck werden bei Milrinon-Plasmakonzen- Pharmakotherapeutische Gruppe: Sowohl die Clearance als auch die Halb- trationen im Bereich von 150 ng/ml bis Phosphodiesterasehemmer, wertszeit waren bei Patienten mit Herzinsuf- 250 ng/ml gesehen. ATC-Code: C01CE02. fizienz entsprechend ihrer im Vergleich zu Kinder und Jugendliche: gesunden Probanden eingeschränkten Nie- Milrinon ist eine positiv inotrope und vaso- Bei Durchsicht der Literatur fanden sich kli- renfunktion verlängert. Daten von Patienten dilatierend wirkende Substanz mit geringer mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin- nische Studien mit Patienten, die wegen chronotroper, bathmotroper und dromotro- eines Low-cardiac-output-Syndroms nach Clearance unter 30 ml/min) zeigten, dass per Wirkung. herzchirurgischem Eingriff, wegen eines die terminale Eliminationshalbwertszeit bei Es unterscheidet sich hinsichtlich Struktur septischen Schocks oder eines pulmonalen Niereninsuffizienz verlängert ist. und Wirkprinzip sowohl von den Digitalisgly- Hochdrucks behandelt wurden. Die übliche Kinder und Jugendliche: kosiden als auch von den Katecholaminen. Dosierung bestand aus einer Initialdosis Die Clearance von Milrinon ist bei Kindern von 50 bis 75 μg/kg über 30 bis 60 Minu- Milrinon ist in inotrop und gefäßrelaxierend höher als bei Erwachsenen; allerdings ha- ten, gefolgt von einer intravenösen Dauer- wirksamen Konzentrationen ein selektiver ben Kleinkinder eine signifikant niedrigere infusion von 0,25 bis 0,75 μg/kg/min über Hemmstoff des Peak-III-cAMP-Phosphodi- Clearance als Kinder, wobei die Clearance bis zu 35 Stunden. In diesen Studien zeigte esterase-Isoenzyms in der Herz- und Gefäß- bei Frühgeborenen nochmals niedriger ist. sich unter Milrinon eine Zunahme des Herz- muskulatur. Diese Hemmwirkung führt in der Als Folge dieser rascheren Clearance im minutenvolumens, eine Abnahme des kar- Herzmuskelzelle zu einer cAMP-vermittelten Vergleich zu Erwachsenen waren die Steady- dialen Füllungsdrucks und eine Abnahme Zunahme des intrazellulären ionisierten Kal- State-Plasmakonzentrationen von Milrinon des systemischen und des pulmonalen Ge- ziums und der Kontraktionskraft des Myo- bei Kindern niedriger als bei Erwachsenen. fäßwiderstandes, einhergehend mit einer kards sowie zu einer cAMP-abhängigen Bei Kindern mit normaler Nierenfunktion minimalen Änderung der Herzfrequenz und Phosphorylierung der kontraktilen Proteine. lagen die Steady-State-Plasmakonzentra- des myokardialen Sauerstoffverbrauchs. In der Gefäßmuskelzelle kommt es zu einer tionen von Milrinon nach 6- bis 12-stündi- cAMP-vermittelten Abnahme des intrazellu- Die Studien zu einer längeren Anwendung ger Dauerinfusion von 0,5 bis 0,75 μg/kg/ lären ionisierten Kalziums und damit zu einer von Milrinon reichen nicht aus, um eine min bei ungefähr 100 bis 300 ng/ml. Relaxation der Gefäßmuskulatur. Weitere Anwendungsdauer von mehr als 35 Stunden Nach intravenöser Infusion von 0,5 bis experimentelle Befunde weisen darauf hin, zu empfehlen. 0,75 μg/kg/min bei Neugeborenen, Klein- dass Milrinon weder ein Betarezeptoren- Einige Studien untersuchten die Anwen- kindern und Kindern nach offener Herz- agonist ist noch wie die Digitalisglykoside dung von Milrinon bei Kindern mit nicht chirurgie zeigte Milrinon ein Verteilungsvo- die Aktivität der Na+/Ka+-ATPase hemmt. hyperdynamischem septischem Schock lumen von 0,35 bis 0,9 l/kg; zwischen den Klinische Studien bei Patienten mit Herzin- (Barton et al., 1996; Lindsay et al., 1998), Altersgruppen gab es keine signifikanten suffizienz zeigten, dass Milrinon in Abhän- die Wirkung von Milrinon auf die postope- Unterschiede. Nach intravenöser Infusion gigkeit von der Dosis und seiner Plasma- rative pulmonale Hypertonie nach Bypass von 0,5 μg/kg/min bei sehr viel zu früh Ge- konzentration zu einer Zunahme der maxi- zur Korrektur einer Fallot-Tetralogie (Chu et borenen, um einem zu niedrigen systemi- malen linksventrikulären Druckanstiegsge- al., 2000) und die kombinierte Wirkung von schen Blutfluss nach der Geburt vorzu- schwindigkeit führt. Untersuchungen bei Stickstoffmonoxid und Milrinon auf den beugen, zeigte Milrinon ein Verteilungsvolu- gesunden Probanden zeigten, dass die Lungenkreislauf nach Fontan-Operation men von etwa 0,5 l/kg. Steigung der linksventrikulären Druck-Volu- (Cai et al., 2008). Verschiedene pharmakokinetische Studien men-Beziehung unter Milrinon zunimmt. Die Studienergebnisse waren allerdings zeigten, dass bei Kindern die Clearance mit Dies deutet auf eine direkt inotrope Wir- nicht schlüssig. Deshalb kann die Anwen- zunehmendem Alter ansteigt. Kleinkinder kung der Substanz hin. Milrinon führte bei dung von Milrinon bei diesen Indikationen haben eine signifikant niedrigere Clearance Patienten mit Herzinsuffizienz ebenfalls zu nicht empfohlen werden. als Kinder (3,4 bis 3,8 ml/kg/min im Ver- einer dosis- und plasmakonzentrationsab- gleich zu 5,9 bis 6,7 ml/kg/min). Bei Neu- hängigen Zunahme der Unterarmdurchblu- 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften geborenen betrug die Milrinon-Clearance tung, was auf eine direkt vasodilatierende In vitro-Untersuchungen zur Proteinbin- etwa 1,64 ml/kg/min, und Frühgeborene Wirkung an den Arterien hindeutet. dung ergaben, dass Milrinon je nach Be- haben eine noch niedrigere Clearance Neben der Steigerung der myokardialen stimmungsmethode in therapeutisch rele- (0,64 ml/kg/min). Kontraktilität verbessert Milrinon die diasto- vanten Plasmakonzentrationen zu 70 – 91 % Milrinon hat eine mittlere terminale Halb- lische Funktion. Dies konnte durch Verbes- proteingebunden ist. Die Steady-State- wertszeit von 2 bis 4 Stunden bei Kleinkin- Plasmakonzentrationen von Milrinon betra- serungen der linksventrikulären diasto- dern und Kindern und eine mittlere termi- gen sechs bis zwölf Stunden nach gleich- lischen Relaxation nachgewiesen werden. nale Eliminationshalbwertszeit von 10 Stun- bleibender Erhaltungsinfusion von 0,50 Mi- den bei Frühgeborenen. Bei Patienten mit eingeschränkter Myokard- krogramm/kg KG/min ungefähr 200 ng/ml. funktion führte die Injektion von Milrinon im Nach intravenösen Injektionen von 12,5 Mi- Daraus wurde abgeleitet, dass die optimale üblichen Dosierungsbereich zu einem An- krogramm/kg KG bis 125 Mikrogramm/kg Dosierung von Milrinon bei pädiatrischen stieg des Herzindex und zur Senkung des KG bei Patienten mit Herzinsuffizienz hatte Patienten höher zu sein scheint als bei Er- Pulmonalkapillardrucks und des Gefäßwi- Milrinon ein Verteilungsvolumen von 0,38 l/ wachsenen, um Plasmaspiegel oberhalb derstands. Die Herzfrequenz stieg abhän- kg KG, eine mittlere terminale Eliminations- der pharmakodynamischen Wirksamkeits- gig von der Dosis um 3 % bis 10 % an. Der halbwertszeit von 2,3 Stunden und eine schwelle zu erreichen. Jedoch scheint bei mittlere arterielle Blutdruck fiel dosisabhän- Clearance von 0,13 l/kg KG/h. Frühgeborenen die optimale Dosierung gig um 5 % bis 17 %. Die hämodynamischen Nach intravenösen Infusionen von 0,20 Mi- niedriger zu sein als bei Kindern, um Plas- Verbesserungen korrelierten mit der Dosis krogramm/kg KG/min bis 0,7 Mikrogramm/ maspiegel oberhalb der pharmakodynami- und der Milrinon-Plasmakonzentration und kg KG/min bei Patienten mit Herzinsuffi- schen Wirksamkeitsschwelle zu erreichen. 4 005523-106339  FACHINFORMATION

Corotrop® Persistierender Ductus arteriosus: Fertilität/Reproduktionstoxikologie 6.3 Dauer der Haltbarkeit Milrinon wird durch renale Exkretion elimi- Milrinon hatte bei oralen Dosen bis zum 3 Jahre. niert und hat ein Verteilungsvolumen, das 40-Fachen der üblichen humantherapeuti- Die verdünnte Lösung darf nur 24 Stunden auf den extrazellulären Raum beschränkt schen Dosen keinen Einfluss auf die Fertili- lang verwendet werden. ist. Dies lässt vermuten, dass die Volumen- tät der männlichen und weiblichen Ratten. belastung und die hämodynamischen Ver- In reproduktionstoxikologischen Studien an Aus mikrobiologischen Gründen sollte die änderungen infolge eines persistierenden Ratten und Kaninchen ergab sich bei Do- verdünnte Lösung sofort verbraucht wer- Ductus arteriosus die Verteilung und die sierungen bis zum 10-Fachen (oral) und den. Sofern die Lösung nicht sofort ver- Exkretion von Milrinon beeinflussen könn- 2,5-Fachen (i. v.) der üblichen humanthera- wendet wird, ist der Anwender für die Auf- ten (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.8 und 5.2). peutischen Dosis kein Anhalt auf eine tera- bewahrungszeit und Aufbewahrungsbedin- togene Wirkung. gungen bis zum Gebrauch verantwortlich. Metabolismus, Ausscheidung In einer Studie über 3 Generationen (P-, F1-, Wenn die Verdünnung nicht unter kontrol- Milrinon wird beim Menschen überwiegend F2-Generation) bei Ratten, die mit Milrinon lierten und validierten Bedingungen erfolgt im Urin ausgeschieden. Die wichtigsten oral behandelt wurden, fand sich auch bei ist, sollte die Aufbewahrungszeit normaler- Ausscheidungsprodukte beim Menschen der höchsten Dosierung (das 40-Fache der weise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 bis sind Milrinon (83 %) und dessen O-Glucu- üblichen humantherapeutischen Dosis) we- 8 °C betragen. ronid-Metabolit (12 %). Bei Gesunden ist der bei den Muttertieren noch bei den Nach- die Ausscheidung im Urin rasch; innerhalb kommen eine Wirkung auf die Entwicklung 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen der ersten zwei Stunden nach Verabrei- der Tiere und ihre Reproduktionsfähigkeit. für die Aufbewahrung chung werden ca. 60 % und innerhalb der Embryonale/fetale Dosis in Relation zur Für dieses Arzneimittel sind keine besonde- ersten acht Stunden nach Verabreichung mütterlichen Serumkonzentration: ren Lagerungsbedingungen erforderlich. ca. 90 % der Dosis wiedergefunden. Die Ein diaplazentarer Übergang von Milrinon mittlere renale Clearance von Milrinon i. v. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses auf den Fetus ist in einer Studie an schwan- beträgt ungefähr 0,3 l/min; dies deutet auf geren Affen, denen humantherapeutische eine aktive Sezernierung hin. Ampullen aus klarem Glas. Dosen intravenös verabreicht wurden, do- Packungen mit 5 oder 10 Ampullen zu je kumentiert. Das Verhältnis der maternalen 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit 10 ml Injektionslösung. Serumwerte zu den fetalen Serumspiegeln Es werden möglicherweise nicht alle Pa- Akute Toxizität betrug 4 : 1. ckungsgrößen in den Verkehr gebracht. Bei der Maus beträgt die LD50 nach oraler Juvenile Tiere: Gabe 137 mg/kg KG für männliche Tiere Es wurde eine präklinische Studie durch- 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen und 170 mg/kg KG für weibliche Tiere; bei geführt, um die dilatierenden Wirkungen für die Beseitigung und sonstige der Ratte beträgt die LD50 für die männ- von PDE-3-Inhibitoren auf den Ductus arte- Hinweise zur Handhabung lichen Tiere oral 91 mg/kg KG, bei den riosus bei reif geborenen Rattenjungen und Corotrop ist eine klare, farblose bis blass- weiblichen Tieren 153 mg/kg KG. ihre unterschiedlichen Wirkungen bei reifen gelbe Lösung. Sollte es zu einer Verfärbung Beim Kaninchen treten nach i. v. Gabe von und unreifen Rattenfeten zu untersuchen. der Flüssigkeit oder einer Ausflockung Milrinon fokale epikardiale und endokardia- Die postnatale Dilatation des Ductus arte- kommen, muss die betreffende Ampulle le Blutungen und fokale myokardiale Fibro- riosus durch Milrinon wurde mit drei Dosie- verworfen werden. sen (vor allem im Papillarmuskel und in den rungen untersucht (10, 1 und 0,1 mg/kg). endokardialen Bereichen) auf. Die dilatierenden Effekte von Milrinon auf Alle angebrochenen Ampullen sind zu be- den fetalen Ductus arteriosus nach Indo- seitigen. Subakute Toxizität metacin-induzierter Konstriktion wurden Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfall- Die subakute Toxizität wurde an Ratte und durch gleichzeitige Gabe von Milrinon (10, material ist entsprechend den nationalen Hund geprüft. Beim Hund traten endokar- 1 und 0,1 mg/kg) und Indometacin (10 mg/ Anforderungen zu beseitigen. diale Hämorrhagien und myokardiale Fibro- kg) an trächtige Ratten am Tag 21 (reife sen in allen behandelten Gruppen nach Feten tragend) und Tag 19 (unreife Feten kumulativer und fraktionierter Gabe von 7. INHABER DER ZULASSUNG tragend) untersucht. Diese In vivo-Studie Milrinon in Mengen dicht oberhalb der the- zeigte, dass Milrinon eine dosisabhängige Sanofi-Aventis Deutschland GmbH rapeutischen Dosis auf. Dilatation des fetalen und des postnatal 65926 Frankfurt am Main Subchronische und chronische Toxizität verengten Ductus arteriosus bewirkt. Der Postanschrift: Orale und intravenöse Verabreichung von dilatierende Effekt war bei Injektion unmit- Postfach 80 08 60 Milrinon an Ratten, Hunde und Affen führte telbar nach der Geburt ausgeprägter als 65908 Frankfurt am Main in therapeutischer Dosierung bzw. dicht eine Stunde post partum. Zusätzlich zeigte die Studie, dass der unreife Ductus arterio- Telefon: 0800 52 52 010 oberhalb der therapeutischen Dosierung sus empfindlicher auf Milrinon reagiert als E-Mail: [email protected] zu myokardialen Degenerationen, Fibrosen der reife Ductus arteriosus (siehe Abschnit- und zu subendokardialen Blutungen, be- te 4.2, 4.4, 4.8 und 5.2). 8. ZULASSUNGSNUMMER sonders im Bereich der Papillarmuskeln des linken Ventrikels. Läsionen der Koro- 16959.00.00 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN nargefäße, charakterisiert durch ein periar- terielles Ödem und Entzündung, wurden 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile 9. DATUM DER ERTEILUNG DER nur bei Hunden beobachtet. ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG D-Glucose, Milchsäure, Wasser für Injek- DER ZULASSUNG Kanzerogenität tionszwecke. In Langzeitversuchen wurde an Ratten und Datum der Erteilung der Zulassung: Mäusen kein tumorerzeugendes Potenzial 6.2 Inkompatibilitäten 03. Mai 1993 Datum der letzten Verlängerung der Zulas- nachgewiesen. Bei Ratten traten endokar- Furosemid ist mit einer Reihe von Substan- sung: 19. November 2009 diale Hämorrhagien und myokardiale Ne- zen, einschließlich Milrinon, chemisch un- krosen und Fibrosen auf. Bei Mäusen wur- Januar 2024 314347

verträglich. Bei gleichzeitiger Verabreichung 10. STAND DER INFORMATION den in der höchsten Dosierung myokardiale von Furosemid oder Bumetanid und Coro- Degenerationen und Fibrosen nachgewie- trop sollten daher verschiedene intrave- Januar 2024 sen. Bei Mäusen wurden im Magen Nekro- nöse Zugänge gewählt werden, um eine sen und Ulzera nachgewiesen. Ausflockung zu vermeiden, oder Furosemid sollte in Tablettenform gegeben werden. 11. VERKAUFSABGRENZUNG Mutagenität Eine ausführliche In vitro- und In vivo-Prü- Corotrop sollte nicht mit Natriumbikarbo- Verschreibungspflichtig. fung zur Mutagenität verlief negativ. nat-Infusionslösungen gemischt werden. 005523-106339 5  FACHINFORMATION

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