Colchicine Agepha Pharma – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Colchicin AGEPHA Pharma 0,5 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 0,5 mg Colchicin. Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung Jede Tablette enthält 88,87 mg Laktose-Monohydrat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette Weiße bis gelbliche, runde, bikonvexe Tabletten mit der Prägung „L1“ auf der einen Seite und keiner Prägung auf der anderen Seite (Durchmesser ca. 6,0 mm, Dicke ca. 3,1 mm).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Colchicin AGEPHA Pharma wird angewendet bei erwachsenen Patienten mit seit mindestens 6 Monaten stabiler koronarer Herzkrankheit zur Sekundärprävention atherothrombotischer Ereignisse.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Erwachsene Die empfohlene Dosis beträgt 0,5 mg Colchicin einmal täglich. Die maximale Tagesdosis beträgt 0,5 mg. Die empfohlene Höchstdosis darf nicht überschritten werden. Zu den anfänglichen klinischen Anzeichen für eine solche Überdosierung zählen gastrointestinale Störungen wie Durchfall, Übelkeit und Erbrechen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine Dosis Colchicin versäumt wird, ist die versäumte Dosis so bald wie möglich nachzuholen und anschließend das normale Dosierungsschema fortzusetzen. Wenn eine Dosis ausgelassen wird, darf bei der nächsten Dosis nicht die doppelte Menge angewendet werden. Behandlungsdauer Colchicin kann über einen Zeitraum von 28 Monaten sicher angewendet werden. Ältere Patienten Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. An den klinischen Studien nahmen ältere Patienten (≥ 65 Jahre) teil; Patienten im fortgeschritteneren Alter (≥ 75 Jahre) waren jedoch unterrepräsentiert. Die vorliegenden Daten weisen nicht auf einen klinisch relevanten altersbedingten Unterschied hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit hin. Aufgrund der erhöhten Häufigkeit des Vorliegens von Nierenfunktionsstörungen und Begleiterkrankungen sowie der Anwendung von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln bei älteren Patienten ist bei der Anwendung von Colchicin in dieser Patientengruppe Vorsicht geboten. Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit leicht verminderter (eGFR 60–89 ml/min) oder normaler (eGFR ≥ 90 ml/min) Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit leicht bis mittelstark beeinträchtigter Nierenfunktion mit einer eGFR ≥ 50 ml/min sind engmaschig auf Nebenwirkungen von Colchicin zu überwachen. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR < 50 ml/min) ist Colchicin jedoch kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Leberfunktionsstörung Patienten mit Leberfunktionsstörung sind engmaschig auf Nebenwirkungen von Colchicin zu überwachen. Colchicin ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) kontraindiziert.

Kinder und Jugendliche Es gibt keine relevante Anwendung von Colchicin bei Kindern und Jugendlichen für die Indikation einer Sekundärprävention atherothrombotischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit seit mindestens 6 Monaten stabiler koronarer Herzkrankheit. Art der Anwendung Zum Einnehmen. Die Tablette ist mit einem Glas Wasser zu schlucken. 4.3

Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren oder P-Glykoprotein-Inhibitoren. Patienten mit vorbestehender Blutdyskrasie. Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR < 50 ml/min). Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung.

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4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wichtiger Warnhinweis Aufgrund der geringen therapeutischen Breite von Colchicin besteht ein signifikantes Risiko einer schweren Überdosierung. Die empfohlene Höchstdosis darf nicht überschritten werden. Zu den anfänglichen klinischen Anzeichen für eine solche Überdosierung zählen gastrointestinale Störungen wie Durchfall, Übelkeit und Erbrechen. Abhängig von der eingenommenen Dosis kann es zu einem potenziellen Multiorgan-Versagen kommen, von dem verschiedene Systeme, einschließlich des respiratorischen, des kardiovaskulären, des hämatologischen und des neurologischen Systems, betroffen sind. Die Patienten sind auf diese Anzeichen einer möglichen Überdosierung hinzuweisen, die auch auftreten können, wenn Wechselwirkungen außer Acht gelassen werden. In diesem Fall ist eine Reduzierung der Dosis oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen. Es sind die Abschnitte 4.4, 4.5, 4.8 und 4.9 dieser Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels zu beachten. Das Arzneimittel ist vor und nach der Anwendung für Dritte unzugänglich aufzubewahren.

Kardiovaskulär Für die Anwendung von Colchicin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV nach dem Einstufungssystem der New York Heart Association (NYHA) und einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von weniger als 35 % liegen keine unterstützenden klinischen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vor. Daher ist bei der Behandlung solcher Patienten mit Colchicin Vorsicht geboten. Der potenzielle Nutzen und die potenziellen Risiken sind von ärztlicher Seite individuell zu bewerten. Informationen zu anderen Patientengruppen, die von der Teilnahme an der Studie LoDoCo2 ausgeschlossen waren, sind Abschnitt 5.1 zu entnehmen. Blutdyskrasien Colchicin kann Myelosuppression, Leukopenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie und aplastische Anämie mit lebensbedrohlichem oder tödlichem Verlauf verursachen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Gastrointestinale Symptome sind häufig die ersten Anzeichen einer Colchicin-Toxizität, daher ist beim Auftreten neuer Symptome eine Abklärung auf Toxizität erforderlich. Bei gleichzeitiger Anwendung

von Arzneimitteln, die den Abbau von Colchicin im Stoffwechsel reduzieren, oder bei Vorliegen einer Leber- oder Nierenfunktionsstörung ist das Risiko der Entwicklung einer Blutdyskrasie erhöht. Die Gabe von Colchicin bei Patienten mit vorbestehender Blutdyskrasie, Nierenfunktionsstörung (eGFR < 50 ml/min) oder schwerer Leberfunktionsstörung ist bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4- oder P-Glykoprotein-Inhibitoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A4-Inhibitoren und Colchicin ist bei Patienten mit Risikofaktoren für eine erhöhte systemische Colchicin-Exposition zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5). Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung jeglichen Grades sind auf Colchicin-Toxizität zu überwachen. Neuromuskuläre Toxizität Colchicin kann neuromuskuläre Toxizität hervorrufen und Rhabdomyolyse verursachen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die den Abbau von Colchicin im Stoffwechsel reduzieren, oder bei Vorliegen einer Leber- oder Nierenfunktionsstörung ist das Risiko der Entwicklung einer neuromuskulären Toxizität erhöht. Wenn ein Patient Anzeichen einer neuromuskulären Toxizität entwickelt, ist die Behandlung mit Colchicin abzusetzen, eine Abklärung auf andere Ursachen durchzuführen und eine entsprechende Behandlung einzuleiten. Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und HMG-CoA-ReduktaseInhibitoren wie Atorvastatin, Rosuvastatin, Simvastatin und anderen lipidsenkenden Arzneimitteln, Gemfibrozil, Fibraten und Digoxin kann die Entwicklung einer Myopathie verstärken (siehe Abschnitt 4.5). Patienten mit Nierenfunktionsstörung jeglichen Grades sind engmaschig auf Nebenwirkungen von Colchicin zu überwachen. Colchicin wird bekanntermaßen über die Nieren ausgeschieden, und das Vorliegen einer mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörung wurde mit Colchicin-Toxizität in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung kann die Clearance von Colchicin und seinen Metaboliten über den Urin verringert sein. Patienten mit Leberfunktionsstörung jeglichen Grades sind engmaschig auf Nebenwirkungen von Colchicin zu überwachen. Colchicin wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert, und eine schwere Leberfunktionsstörung wurde mit Colchicin-Toxizität in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit chronischer Leberfunktionsstörung kann die hepatische Clearance signifikant reduziert und die PlasmaHalbwertszeit verlängert sein. Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen In Anbetracht des Wirkmechanismus von Colchicin (siehe Abschnitt 5.3) müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Colchicin und bis zu einen Monat lang nach Ende der Behandlung eine hochzuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männliche Patienten dürfen während der Behandlung mit Colchicin und bis zu 3 Monate lang nach der letzten Dosis der Behandlung kein Kind zeugen. Bei Frauen, die orale Kontrazeptiva anwenden, ist bei der Verschreibung von Colchicin Vorsicht geboten, und es ist auf Nebenwirkungen zu achten. Basierend auf nichtklinischen Ergebnissen zur Reproduktionstoxizität und dem Wirkmechanismus von Colchicin werden während der Behandlung angemessene Verhütungsmaßnahmen empfohlen (siehe Abschnitt 4.6). Hilfsstoff (Laktose) Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder GlukoseGalaktose-Malabsorption dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Schwerwiegende Arzneimittelwechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und starken P-gp- und/oder starken CYP3A4Inhibitoren ist die Colchicin-Exposition erhöht, was zu einer Colchicin-induzierten Toxizität bis hin zum Tod führen kann. Eine solche gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.5, Tabelle 1).

Es wurden keine Studien mit Colchicin zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt, allerdings liegen öffentlich verfügbare Daten und Informationen in Bezug auf das Potenzial von Colchicin für Arzneimittelwechselwirkungen vor. Colchicin ist ein Substrat des Efflux-Transporters P-Glykoprotein (P-gp). Von den getesteten Cytochrom-P450-Enzymen war hauptsächlich CYP3A4 am Metabolismus von Colchicin beteiligt. Wenn Colchicin zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die P-gp hemmen (von denen die meisten auch CYP3A4 hemmen), ist mit einer erhöhten Colchicin-Konzentration zu rechnen. Von ärztlicher Seite ist sicherzustellen, dass die Patienten geeignete Kandidaten für die Behandlung mit Colchicin sind, und es ist auf Anzeichen und Symptome von Toxizitäten im Zusammenhang mit einer erhöhten Colchicin-Exposition infolge einer Arzneimittelwechselwirkung zu achten. Anzeichen und Symptome einer Colchicin-Toxizität sind unverzüglich abzuklären, und bei Verdacht auf eine Toxizität ist in Erwägung zu ziehen, die Anwendung von Colchicin zu unterbrechen oder ganz zu beenden. Die Angaben zu den in Tabelle 1 aufgeführten Arzneimitteln basieren entweder auf Fallberichten oder Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen, oder es handelt sich um potenzielle Wechselwirkungen aufgrund des erwarteten Ausmaßes und der Schwere der Wechselwirkungen (d. h. bei solchen, die als kontraindiziert identifiziert wurden). Tabelle 1 Erwiesene oder potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen Klasse des begleitenden Nachgewiesenes und erwartetes Arzneimittels oder Nahrung Ergebnis Starke CYP3A4Inhibitoren: Atazanavir, Clarithromycin, Darunavir/Ritonavir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Tipranavir/Ritonavir

Es wurden signifikante Erhöhungen der ColchicinPlasmakonzentrationen beobachtet. Im Zusammenhang mit Clarithromycin, einem starken CYP3A4-Inhibitor, wurde über Colchicin-Toxizität mit tödlichem Verlauf berichtet. Ebenso ist bei anderen starken CYP3A4-Inhibitoren mit einem signifikanten Anstieg der Colchicin-Plasmakonzentrationen zu rechnen.

Moderate CYP3A4Inhibitoren: Amprenavir, Aprepitant, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir (Prodrug von Amprenavir), Grapefruitsaft, Verapamil

Es wurden signifikante Erhöhungen der ColchicinPlasmakonzentration beobachtet. Im Zusammenhang mit Wechselwirkungen mit Diltiazem und Verapamil wurde über neuromuskuläre Toxizität berichtet.

Klinische Anmerkung

Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin mit starken CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es ist eine Abwägung des potenziellen Nutzens und der potenziellen Risiken vorzunehmen, und die Patienten sind sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome einer Toxizität zu überwachen. Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren bei älteren

Patienten und bei Patienten mit mittelstarker Nieren- oder Leberfunktionsstörung ist zu vermeiden.

Starke P-gp-Inhibitoren: Cyclosporin, Ranolazin

HMG-CoA-ReduktaseInhibitoren: Atorvastatin, Rosuvastatin, Simvastatin Andere lipidsenkende Arzneimittel: Fibrate, Gemfibrozil Digitalis-Glykoside: Digoxin

Es wurden signifikante Erhöhungen der ColchicinPlasmakonzentrationen beobachtet. Im Zusammenhang mit Die gleichzeitige Anwendung Cyclosporin, einem P-gp-Inhibitor, von Colchicin mit starken P-gpwurde über Colchicin-Toxizität Inhibitoren ist kontraindiziert mit tödlichem Verlauf berichtet. (siehe Abschnitt 4.3). Ebenso ist bei anderen P-gpInhibitoren mit einem signifikanten Anstieg der Colchicin-Plasmakonzentrationen zu rechnen. Pharmakokinetische und/oder Die Patienten sind sorgfältig auf pharmakodynamische Anzeichen oder Symptome von Wechselwirkungen: Die Muskelschmerzen, ergänzende Anwendung des einen Muskelempfindlichkeit oder Arzneimittels im Rahmen einer Muskelschwäche zu stabilen Langzeitbehandlung mit überwachen, insbesondere zu dem Arzneimittel führte zu Beginn der Therapie. Eine Myopathie und Rhabdomyolyse Überwachung der CPK (einschließlich Fällen mit (Creatinphosphokinase) tödlichem Verlauf). verhindert nicht zwingend das Auftreten einer schweren P-gp-Substrat; es wurde über Myopathie. Rhabdomyolyse berichtet.

Einnahme des Arzneimittels zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken Colchicin kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Den Patienten wird empfohlen, die Einnahme von Colchicin zusammen mit Grapefruit-Früchten oder Grapefruitsaft zu vermeiden, da dies zu einer erhöhten Colchicin-Exposition führt. Orale Kontrazeptiva Die Einnahme von Colchicin kann zu Wechselwirkungen mit oralen Kontrazeptiva wie Norethindron/Ethinylestradiol führen und Nebenwirkungen wie Durchfall, Übelkeit, Schmerzen im Oberbauch, kalter Schweiß usw. verursachen. Bei Frauen, die orale Kontrazeptiva anwenden, ist bei der Verschreibung von Colchicin Vorsicht geboten, und es ist auf unerwünschte Ereignisse zu achten.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen Basierend auf seinem Wirkmechanismus mit Einfluss auf die Polymerisation von Mikrotubuli und die Zellteilung hat Colchicin das Potenzial, die Gametogenese negativ zu beeinflussen (siehe Abschnitt 5.3). Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Colchicin und mindestens einen Monat lang nach Absetzen der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männliche Patienten dürfen während der Behandlung mit Colchicin und mindestens drei Monate lang nach Absetzen der Behandlung kein Kind zeugen.

Schwangerschaft Tierexperimentelle Studien ergaben, dass Colchicin embryotoxisch und teratogen ist, was im Einklang mit seiner pharmakologischen Wirksamkeit, einschließlich der Auswirkungen auf die Chromosomensegregation und die Zellteilung, steht (siehe Abschnitt 5.3). Die verfügbaren Daten beim Menschen aus der Fachliteratur, die hauptsächlich aus der Langzeitanwendung von Colchicin bei familiärem Mittelmeerfieber und anderen Entzündungserkrankungen stammen, ließen bei Anwendung von Colchicin in therapeutischen Dosen kein erhöhtes Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen, Fehlgeburten oder einen unerwünschten Schwangerschaftsausgang erkennen. Allerdings ist die Datenlage bei schwangeren Frauen mit ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung begrenzt. Aus Vorsichtsgründen soll Colchicin während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine solche Behandlung. Stillzeit Colchicin geht in die Muttermilch über. Der Säugling kann bis zu etwa 10 % der maternalen gewichtsbereinigten Dosis erhalten. In den verfügbaren veröffentlichten Daten wurden keine Nebenwirkungen bei Säuglingen berichtet, die Colchicin ausgesetzt waren. In Anbetracht der pharmakologischen Wirksamkeit von Colchicin ist ein Risiko für den Säugling jedoch nicht auszuschließen. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Colchicin verzichtet werden soll/die Behandlung mit Colchicin zu unterbrechen ist. Dabei sollen sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden. Fertilität Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Colchicin sowohl bei Männern als auch bei Frauen die Fertilität beeinträchtigen kann und beispielsweise Auswirkungen auf die Spermatogenese und die Oogenese hat (siehe Abschnitt 5.3). 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Colchicin hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts sind die häufigsten Nebenwirkungen von Colchicin. Dies sind häufig die ersten Anzeichen einer Toxizität und können darauf hindeuten, dass die Behandlung unterbrochen werden muss. Zu diesen Nebenwirkungen gehören Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Abdominalschmerzen oder Krämpfe. Im Rahmen der früheren Anwendung von Colchicin wurde über neuromuskuläre Toxizität berichtet, die in Form von Muskelschmerzen oder -schwäche auftreten kann (siehe Abschnitt 4.4). Zu den schwerwiegenden toxischen Manifestationen im Zusammenhang mit Colchicin gehören Myelosuppression, Verbrauchskoagulopathie sowie Nierenfunktionsstörung, Leberfunktionsstörung, Störung des Kreislaufsystems sowie des zentralen Nervensystems. Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen Die folgenden nach Organklasse und Häufigkeit gelisteten Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Colchicin zur Langzeitbehandlung bei anderen Indikationen berichtet.

Die Häufigkeiten sind nicht bekannt, sofern sie nicht unter einer der folgenden Einstufungen aufgeführt sind: Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100) Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) Sehr selten (< 1/10 000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Tabelle 2: Liste der Nebenwirkungen Systemorganklasse Infektionen und parasitäre

Häufigkeit

Nebenwirkung

Gelegentlich

Pneumonie

Nicht bekannt

Neutropenie

Erkrankungen des Blutes

Nicht bekannt

Leukopenie

und des Lymphsystems

Nicht bekannt

Thrombozytopenie

Nicht bekannt

Panzytopenie/Knochenmarkdepression

Gelegentlich

Intrakranielle Blutung

Sehr häufig

Durchfall

Sehr häufig

Übelkeit

Häufig

Erbrechen

Erkrankungen

Gefäßerkrankungen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Abdominalschmerzen/abdominale

Häufig Leber- und

Beschwerden

Gelegentlich

erhöhte Transaminasewerte

Skelettmuskulatur-,

Selten

Myalgie

Bindegewebs- und

Nicht bekannt

Myopathie

Knochenerkrankungen

Nicht bekannt

Rhabdomyolyse

Gallenerkrankungen

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V. aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Eine akute Überdosierung von mehr als 0,5 mg/kg (35 mg für einen durchschnittlichen Erwachsenen mit einem Gewicht von 70 kg) ist in der Regel tödlich. Es wurden Todesfälle bereits nach Anwendung von 7 mg gemeldet. Symptome einer Überdosierung Eine Colchicin-Vergiftung verläuft in drei aufeinanderfolgenden und sich in der Regel überschneidenden Phasen. Das erste Stadium einer akuten Colchicin-Toxizität tritt in der Regel innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme auf und umfasst gastrointestinale Symptome wie Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall sowie erheblichen Flüssigkeitsverlust, der zu einer Depletion des Volumens führt. Eventuell kommt es auch zu einer peripheren Leukozytose. Die

zweite Phase entwickelt sich 24 bis 72 Stunden nach der Einnahme und ist durch Multiorgan-Versagen gekennzeichnet. Der Tod ist in der Regel eine Folge von Atemdepression und kardiovaskulärem Kollaps. Eine Wiederherstellung kann etwa eine Woche nach der ersten Einnahme mit einer ReboundLeukozytose einhergehen. Behandlung Symptomatisch behandeln. Die Elimination von Toxinen durch Magenspülung, gefolgt von Aktivkohle, sollte innerhalb von 1–2 Stunden nach der Einnahme erfolgen. Colchicin wird durch Hämodialyse nicht wirksam entfernt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Gichtmittel, Präparate ohne Einfluss auf den Harnsäurestoffwechsel, ATC-Code: M04AC01 Wirkmechanismus Der Wirkmechanismus von Colchicin bei der Vorbeugung schwerer kardiovaskulärer Ereignisse ist nicht geklärt. Es wird davon ausgegangen, dass Colchicin gegen die Entzündungsreaktion wirkt, indem es möglicherweise die Migration der Granulozyten in den entzündeten Bereich hemmt und mit den Mikrotubuli wechselwirkt, was zusammen zu der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse beitragen könnte. Colchicin ist ein entzündungshemmendes Arzneimittel, das die Polymerisation von Mikrotubuli hemmt und inflammatorische Signalwege, die bei Atherosklerose eine Rolle spielen, moduliert, einschließlich der Aktivierung der Neutrophilen und des NLRP3-Inflammasoms. Durch diese Mechanismen reduziert Colchicin die vaskuläre Entzündung, die trotz optimaler Standardtherapie zum kardiovaskulären Restrisiko beiträgt. Pharmakodynamische Wirkungen Die Pharmakodynamik von Colchicin bei der Prävention ischämischer kardiovaskulärer Ereignisse ist nicht vollständig geklärt. Es wurde jedoch gezeigt, dass Colchicin in vivo bei mehreren Tiermodellen kardioprotektive, entzündungshemmende und antiatherosklerotische Wirkungen hat und atherosklerotische Plaques durch Reduzierung des Entzündungsgeschehens und der Plaquebelastung stabilisieren kann. Bei Patienten nach akutem Koronarsyndrom wurden günstige Plaque-modifizierende Wirkungen einer Therapie mit 0,5 mg Colchicin pro Tag beobachtet, unabhängig von einer erheblichen Reduzierung des Low-Density-Lipoproteins oder einer Intensivierung mit hochdosierten Statinen. Nachgewiesene pharmakodynamische Wirkungen (z. B. auf den Harnsäurestoffwechsel) treten bei der empfohlenen Dosierung dieses Arzneimittels nicht auf. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit LoDoCo2 (ACTRN12614000093684) war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studie bei Patienten mit chronischer, stabiler koronarer Herzerkrankung (KHK). Insgesamt wurden 5 522 Patienten aufgenommen (2 762 Patienten in die Colchicin-Gruppe und 2 760 in die Placebo-Gruppe) und 28,6 Monate (Medianwert) nachbeobachtet. Der randomisierte Zeitraum begann für die Patienten erst nach Abschluss eines 30-tägigen offenen Runin-Zeitraums mit niedrig dosiertem Colchicin, wobei Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber Colchicin von der Randomisierung ausgeschlossen wurden. Vor der Aufnahme in die Studie musste die Verträglichkeit von Colchicin bei den Patienten während eines Run-in-Zeitraums vor der Randomisierung bestätigt werden. Geeignete Patienten waren Erwachsene mit dokumentierter, durch invasive koronare Angiographie, Computertomographie-Angiographie oder einen koronaren Calcium-Score von mindestens 400 Agatston-Einheiten nachgewiesener koronarer Herzerkrankung, die seit mindestens 6 Monaten klinisch stabil waren. Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung, schwerer

Herzinsuffizienz, schwerer Herzklappeninsuffizienz oder bekannter Colchicin-Unverträglichkeit waren ausgeschlossen. Die Baseline-Merkmale waren zwischen den Behandlungsgruppen im Allgemeinen ausgewogen. Das mittlere Alter des Studienkollektivs betrug etwa 66 Jahre, und die meisten Patienten waren männlich. Die meisten Teilnehmer wiesen bestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren auf und erhielten eine Standardtherapie zur Sekundärprävention, zum Beispiel mit Lipidsenkern und Thrombozytenaggregationshemmern. Der primäre zusammengesetzte Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem Tod, spontanem Myokardinfarkt, ischämischem Schlaganfall oder Ischämiebedingter Koronarrevaskulisierung. Die Behandlung mit Colchicin reduzierte das Risiko für den primären zusammengesetzten kardiovaskulären Endpunkt im Vergleich zu Placebo signifikant (Hazard Ratio [HR] 0,69; 95 %Konfidenzintervall [KI] 0,57–0,83; p < 0,001), was einer relativen Risikominderung von etwa 31 % entspricht. Die Interpretation der Wirksamkeitsergebnisse unterliegt mehreren Einschränkungen. In der Studie LoDoCo2 begann der randomisierte Zeitraum für die Patienten erst nach Abschluss eines 30tägigen offenen Run-in-Zeitraums mit Colchicin, wobei Patienten mit früher Unverträglichkeit ausgeschlossen wurden. Aus dem Studienkollektiv ausgeschlossen waren Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung, schwerer Herzinsuffizienz und anderen Hochrisikoerkrankungen, die die Anwendbarkeit der Ergebnisse auf diese Patientengruppen einschränken könnten. Die Ereignisfeststellung war auf vorab definierte kardiovaskuläre Ergebnisse konzentriert, und die Erhebung von nicht-kardiovaskulären Sicherheitsdaten war begrenzt. Aus zusätzlichen randomisierten Studien und Metaanalysedaten bei atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen liegen unterstützende Daten vor. Allerdings sind die Ergebnisse in kardiovaskulären Studien heterogen, insbesondere im Vergleich zwischen stabiler Herzkrankheit und akute Myokardinfarkt. In der großen, randomisierten Studie CLEAR SYNERGY/OASIS-9 bei Patienten, die kurz nach einem akuten Myokardinfarkt behandelt wurden, bewirkte Colchicin keine signifikante Reduzierung des primären zusammengesetzten kardiovaskulären Endpunkts. Die Interpretation dieser Studie unterscheidet sich von den Studien bei stabiler KHK aufgrund von Unterschieden in Bezug auf das Teilnehmerkollektiv, den Zeitpunkt der Therapieeinleitung nach akutem MI, die akute interventionelle Basistherapie, Erwägungen hinsichtlich der Adhärenz und die Durchführung der Studie während der COVID-19-Pandemie. Der klinische Nutzen von Colchicin ist daher in erster Linie bei Patienten mit stabiler koronarer Herzerkrankung nachgewiesen.

Abbildung 1: Kumulative Inzidenz des primären Endpunkts in der Studie LoDoCo2

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Pharmakokinetische Studien wurden bei nüchternen und nicht-nüchternen gesunden männlichen Probanden im Alter von 18 bis 45 Jahren mit einem BMI von 18,50–30,00 kg/m² (n = 55 je Studie) durchgeführt. Resorption Oral angewendetes Colchicin unterliegt einer enterohepatischen Rezirkulation. Bei gesunden Erwachsenen wird Colchicin bei oraler Anwendung resorbiert und erreicht in etwa 1 Stunde nach einer Einnahme einer Einzeldosis auf nüchternen Magen eine mittlere Cmax von 2,1 ng/ml. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Colchicin ist mit etwa 45 % angegeben. Auswirkungen von Nahrung Bei Einnahme von Colchicin mit oder nach einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit in einer Bioverfügbarkeitsstudie wurde kein signifikanter Einfluss von Nahrung festgestellt. Colchicin kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die mittlere maximale Plasmakonzentration von Colchicin bei nicht-nüchterner Einnahme betrug nach ungefähr 1,75 Stunden 1,8 ng/ml. Verteilung Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen bei gesunden Probanden beträgt ungefähr 1 300 l. Die Colchicin-Bindung an Serumproteine beträgt 39 ± 5 %, vor allem an Albumin, unabhängig von der Konzentration. Nach der Reabsorption wird es rasch aus dem Plasma entfernt und in verschiedene Gewebe verteilt. Colchicin liegt in hohen Konzentrationen in Leukozyten, Nieren, Leber und Milz vor. Colchicin passiert die Plazenta. Colchicin verteilt sich auch in die Muttermilch. Colchicin kann auch die Blut-Hirn-Schranke passieren und sich im Gehirn anreichern, wo Tubulin in hohen Mengen vorkommt. Biotransformation Colchicin wird zu zwei primären Metaboliten, 2-O-Demethylcolchicin und 3-O-Demethylcolchicin (2bzw. 3-DMC) und einem Nebenmetaboliten, 10-O-Demethylcolchicin (auch als Colchicin bezeichnet), demethyliert. In-vitro-Studien an humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass CYP3A4 am Metabolismus von Colchicin zu 2- und 3-DMC beteiligt ist. Die Plasmakonzentrationen dieser Metaboliten betragen (weniger als 5 % der Ausgangssubstanz). Elimination Bei gesunden Probanden (n = 12) wurden 40 % bis 65 % von 1 mg oral angewendetem Colchicin unverändert im Urin wiedergefunden. Es wird auch postuliert, dass die enterohepatische Rezirkulation und die biliäre Ausscheidung eine Rolle bei der Elimination von Colchicin spielen. Nach einer oralen Einzeldosis von 0,5 mg pro Tag beträgt die mittlere effektive Halbwertszeit bei gesunden Probanden 19 Stunden. Colchicin ist ein Substrat von P-gp. Colchicin wird nicht durch Hämodialyse entfernt. Nierenfunktionsstörung Es wurde keine spezielle pharmakokinetische Studie mit Colchicin bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung unterschiedlichen Grades durchgeführt. In einem veröffentlichten Bericht wurde die Verteilung von Colchicin (1 mg) bei jungen erwachsenen Männern und Frauen mit familiärem Mittelmeerfieber (FMF) beschrieben, die eine normale Nierenfunktion oder eine dialysepflichtige Nierenerkrankung im Endstadium hatten. Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) wiesen im Vergleich zu Patienten mit FMF und normaler Nierenfunktion eine 75 % niedrigere Colchicin-Clearance (0,17 vs. 0,73 l/Std./kg) und eine verlängerte Plasma11

Eliminationshalbwertszeit (18,8 Stunden vs. 4,4 Stunden) auf. In einer weiteren Studie erhielten 8 gesunde Probanden mit normaler Nierenfunktion, 8 Probanden mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung und 8 Probanden mit ESRD eine einzelne 0,6-mg-Dosis Colchicin vor und nach der Hämodialyse. Die Ergebnisse zeigten, dass die Colchicin-Exposition bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, leichter Nierenfunktionsstörung oder ESRD vor und während der Hämodialyse (24,7–31,7 ng·Std./ml) ähnlich, bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung jedoch bis zu zweimal höher war (48,9 bzw. 48,0 ng·Std./ml). Eine sehr geringe Menge der Colchicin-Dosis (Mittelwert 5,2 %) wurde im Dialysat rückgewonnen. Leberfunktionsstörung Es wurde keine spezielle pharmakokinetische Studie mit Colchicin bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung unterschiedlichen Grades durchgeführt. Veröffentlichte Berichte über die Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Colchicin bei Patienten mit schwerer chronischer Lebererkrankung sowie bei Patienten mit alkoholischer oder primärer biliärer Zirrhose und normaler Nierenfunktion lassen auf eine große Variabilität zwischen den Patienten schließen. Bei manchen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Zirrhose ist die Clearance von Colchicin signifikant reduziert und die Plasma-Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Personen verlängert. Bei Patienten mit primärer biliärer Zirrhose wurden keine übereinstimmenden Trends festgestellt. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Kinder und Jugendliche Es liegen keine pharmakokinetischen Daten bei Kindern vor.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Allgemeine Toxizität Es wurden keine allgemeinen toxikologischen Studien mit Colchicin durchgeführt. Es ergaben sich jedoch keine spezifischen Sicherheitsbedenken in Bezug auf das Arzneimittel, die über diejenigen hinausgehen, die den bekannten pharmakodynamischen Eigenschaften von Colchicin zuzuschreiben sind. Jede Überdosierung mit Colchicin ist potenziell tödlich. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Aufnahme wurden dosisabhängige Nebenwirkungen hauptsächlich in Geweben mit sich schnell teilenden Zellen, zum Beispiel im Magen-Darm-Trakt, im Knochenmark, in lymphatischem Gewebe und in Fortpflanzungsorganen, beobachtet, wobei eine speziesspezifische Empfindlichkeit berichtet wurde. Kanzerogenität Basierend auf den Ergebnissen aus Studien an Mäusen und Ratten mit zweijähriger Dauer ergaben sich mit Colchicin bei oralen Dosen von bis zu 3 mg/kg/Tag bei Mäusen und 2 mg/kg/Tag bei Ratten, was Expositionen entspricht, die etwa 29- und 38-mal höher sind als die empfohlene Dosis beim Menschen auf der Grundlage von 0,5 mg/m², keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial. Genotoxizität Colchicin war im Rückmutationstest an Bakterien nicht mutagen. Bei einem Chromosomenaberrationstest in Kulturen menschlicher Leukozyten führte die Behandlung mit Colchicin zur Bildung von Mikrokernen. Da veröffentlichte Studien gezeigt haben, dass Colchicin Aneuploidie durch den Prozess der mitotischen Non-Disjunktion ohne strukturelle DNAVeränderungen induziert, wird Colchicin trotz der Bildung von Mikrokernen nicht als klastogen betrachtet.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität Veröffentlichte nicht klinische Studien zeigten, dass die durch Colchicin verursachte Störung der Mikrotubuli-Bildung die Meiose und die Mitose beeinträchtigt. Fertilitätsstudien ergaben auch eine abnorme Spermienmorphologie und eine verminderte Spermienzahl bei männlichen Tieren sowie Störungen der Spermienpenetration, der zweiten meiotischen Teilung und der normalen Spaltung bei weiblichen Tieren unter Colchicin-Exposition. Darüber hinaus deuten veröffentlichte tierexperimentelle Studien darauf hin, dass Colchicin bei Expositionen innerhalb oder oberhalb des klinischen therapeutischen Bereichs embryofetale Toxizität verursacht und die postnatale Entwicklung verändert. Colchicin beeinträchtigt die Mikrotubuli-Bildung und die Funktion des Spindelapparats, was zu einer Hemmung der Zellteilung führt. In tierexperimentellen Studien erwies sich Colchicin als embryotoxisch und teratogen und induzierte Aneuploidie, chromosomale Anomalien und embryonale Entwicklungsstörungen. Sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Tieren wurden unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität beobachtet, einschließlich einer Beeinträchtigung der Spermatogenese, der Oozytenreifung und der Einnistung. Diese Wirkungen waren dosisabhängig und hingen mit dem Zeitpunkt der Exposition zusammen. Beim Menschen wurden Fälle von reversibler Oligospermie und Azoospermie im Rahmen einer Colchicin-Therapie berichtet. Ein kausaler Zusammenhang wurde nicht abschließend nachgewiesen. Obwohl diese Ergebnisse theoretisch Anlass zu Bedenken hinsichtlich einer Reproduktionstoxizität beim Menschen geben, haben umfangreiche klinische Erfahrungen mit Colchicin in therapeutischen Dosen kein einheitliches Signal für ein erhöhtes Risiko angeborener Fehlbildungen oder dauerhafter Unfruchtbarkeit gezeigt. Dennoch werden aufgrund des Wirkmechanismus und der nichtklinischen Ergebnisse aus Vorsichtsgründen Verhütungsmaßnahmen empfohlen (siehe Abschnitt 4.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Laktose-Monohydrat Gelatine Kartoffelstärke Talkum Magnesiumstearat

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Aufbewahrungsbedingungen erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung aus Aluminium/PVC (30 Tabletten).

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

AGEPHA Pharma s.r.o. Diaľ ničná cesta 5 903 01 Senec Slowakei Tel.: +421 226 226 032 E-Mail: [email protected]

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/26/2048/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der Europäischen ArzneimittelAgentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.