clozapin-biomo 100 mg Tabletten – Fachinformation

Fachinformation

clozapin-biomo 25 mg Tabletten clozapin-biomo 50 mg Tabletten clozapin-biomo 100 mg Tabletten

clozapin-biomo kann Agranulozytose verursachen. Die Anwendung sollte beschränkt werden auf: − Patienten mit Schizophrenie, die auf eine Behandlung mit Neuroleptika nicht ansprechen oder diese nicht vertragen, − oder Patienten mit Psychosen bei Parkinsonerkrankung, wenn andere Behandlungen erfolglos waren (siehe Abschnitt 4.1), − Patienten, die zu Beginn normale Befunde der neutrophilen Granulozyten aufweisen, d. h. eine absolute Neutrophilenzahl [ANC] ≥ 1 500/mm3 (1,5 x 109/l) in der Allgemeinbevölkerung und ≥ 1 000/mm3 (1,0 x 109/l) bei Patienten mit bestätigter gutartiger ethnisch bedingter Neutropenie (BEN) und − bei denen regelmäßige Kontrollen der absoluten Neutrophilenzahlen (ANC) nach folgendem Schema durchgeführt werden können: wöchentlich während der ersten 18 Therapiewochen, dann monatlich für die nachfolgenden 34 Wochen (d. h. bis zum Abschluss des ersten Behandlungsjahres). Wenn nach 12 Monaten keine Neutropenie aufgetreten ist, sollte die Häufigkeit der ANC-Überwachung auf einmal alle 12 Wochen reduziert werden. Nach 24 Monaten sollte eine ANC-Kontrolle einmal jährlich vorgenommen werden, vorausgesetzt, dass in den vorangegangenen zwei Jahren keine Neutropenie aufgetreten ist. Wenn während der Behandlung eine leichte Neutropenie aufgetreten ist, die sich anschließend stabilisiert hat und/oder abgeklungen ist, sollte während der gesamten Behandlung monatlich eine ANC-Überwachung durchgeführt werden. Eine ANC-Kontrolle muss unverzüglich durchgeführt werden, wenn Anzeichen oder Symptome einer Infektion auftreten (z. B. Fieber, Halsschmerzen oder Mund- /Rachenulzera). Eine zusätzliche ANC-Kontrolle sollte bei älteren Patienten und nach zusätzlicher Gabe von Valproinsäure zu Clozapin, insbesondere während der Einleitungsphase, in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Der verschreibende Arzt muss die geforderten Sicherheitsmaßnahmen in vollem Umfang erfüllen. Bei jeder Konsultation muss der Patient, der clozapin-biomo erhält, daran erinnert werden, den behandelnden Arzt bei jeder Art von Infektion, die sich zu entwickeln beginnt, sofort zu kontaktieren. Besondere Aufmerksamkeit muss auf grippeähnliche Beschwerden wie Fieber, Halsschmerzen oder andere Anzeichen einer Infektion, die Anzeichen einer Neutropenie sein können, gerichtet werden (siehe Abschnitt 4.4).

clozapin-biomo darf nur unter strikter medizinischer Überwachung und unter Beachtung der behördlichen Empfehlungen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Myokarditis Die Anwendung von Clozapin ist mit dem erhöhten Risiko einer Myokarditis verbunden, die in seltenen Fällen tödlich verlaufen ist. Insbesondere in den ersten 2 Monaten der Behandlung ist von einem erhöhten Risiko auszugehen. Selten wurden auch tödliche Fälle einer Kardiomyopathie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie besteht bei Patienten, die eine dauerhafte Ruhetachykardie, insbesondere in den ersten 2 Monaten der Behandlung, und/oder Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Dyspnoe, Tachypnoe) oder myokardinfarktähnliche Symptome entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie ist clozapin-biomo sofort abzusetzen und der Patient unverzüglich zu einem Kardiologen zu überweisen (siehe Abschnitt 4.4).

Seite 1 von 25  Patienten mit einer bestehenden oder vorbekannten Clozapin-induzierten Myokarditis oder Kardiomyopathie dürfen nicht wieder mit Clozapin behandelt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

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2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

clozapin-biomo 25 mg Tabletten Jede Tablette enthält 25 mg Clozapin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung 1 Tablette enthält 30,8 mg Lactose.

clozapin-biomo 50 mg Tabletten Jede Tablette enthält 50 mg Clozapin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung 1 Tablette enthält 61,6 mg Lactose.

clozapin-biomo 100 mg Tabletten Jede Tablette enthält 100 mg Clozapin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung 1 Tablette enthält 123,3 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

clozapin-biomo 25 mg Runde, gelbe, flache Tablette mit schrägen Kanten, einseitiger Bruchkerbe und der Prägung „25“.

clozapin-biomo 50 mg Runde, gelbe, flache Tablette mit schrägen Kanten, einseitiger Bruchkerbe und der Prägung „50“.

clozapin-biomo 100 mg Runde, gelbe, flache Tablette mit schrägen Kanten, einseitiger Bruchkerbe und der Prägung „100“.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Seite 2 von 25 Therapieresistente Schizophrenie clozapin-biomo ist zur Behandlung therapieresistenter Schizophrenie und schizophrener Patienten angezeigt, die mit schweren, nicht zu behandelnden neurologischen unerwünschten Reaktionen auf andere Neuroleptika einschließlich eines atypischen Neuroleptikums reagieren.

Therapieresistenz ist definiert als Ausbleiben befriedigender klinischer Besserung trotz Verwendung angemessener Dosen von mindestens zwei verschiedenen Neuroleptika einschließlich eines atypischen Neuroleptikums, die für eine angemessene Dauer verabreicht wurden.

Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson clozapin-biomo ist auch bei Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie angezeigt.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Die Dosis ist individuell einzustellen. Dem Patienten ist die niedrigste therapeutisch wirksame Dosis zu verabreichen. Für Dosierungen, die mit dieser Stärke nicht möglich sind, stehen weitere Stärken dieses Arzneimittels zur Verfügung.

Eine vorsichtige Dosissteigerung und ein Dosierungsschema mit über den Tag verteilten Dosen sind notwendig, um die Risiken einer Hypotonie, Krampfanfällen und Sedierung zu minimieren.

Die Behandlung mit clozapin-biomo darf nur bei Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl von ≥ 1 500/mm3 (1,5 x 109/l) innerhalb standardisierter Normalwerte begonnen werden.

Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die mit clozapin-biomo pharmakodynamische oder pharmakokinetische Wechselwirkungen eingehen können, wie z. B. Benzodiazepine oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, ist eine Dosisanpassung vorzunehmen (siehe Abschnitt 4.5).

Wechsel von einer anderen Antipsychotika-Therapie auf clozapin-biomo Es wird grundsätzlich nicht empfohlen, clozapin-biomo in Kombination mit anderen Neuroleptika zu verwenden. Wenn eine Therapie mit clozapin-biomo bei Patienten begonnen werden soll, die bereits andere orale Neuroleptika einnehmen, wird empfohlen, die Behandlung mit den anderen Neuroleptika vorher durch schrittweise Dosisreduktion zu beenden.

Folgende Dosierungen werden empfohlen:

Therapieresistente Schizophrenie-Patienten Beginn der Therapie Die Initialdosis sollte 12,5 mg ein- oder zweimal am ersten Tag betragen, gefolgt von 25 mg ein- oder zweimal am zweiten Tag. Bei guter Verträglichkeit kann die tägliche Dosis anschließend langsam in Schritten von 25 bis 50 mg gesteigert werden bis zur Erreichung einer Dosierung von bis zu 300 mg/Tag innerhalb von 2 bis 3 Wochen. Danach kann die tägliche Dosis, falls notwendig, in halbwöchentlichen oder vorzugsweise wöchentlichen Schritten um 50 – 100 mg gesteigert werden.

Therapeutischer Dosisbereich Bei den meisten Patienten kann eine antipsychotische Wirksamkeit bei Dosen von 200 bis 450 mg täglich, auf mehrere Einzeldosen verteilt, erwartet werden. Die tägliche Gesamtdosis kann auf unterschiedlich hohe Einzeldosen mit einer höheren Dosis am Abend aufgeteilt werden.

Maximaldosis Für einen optimalen therapeutischen Nutzen können einige Patienten höhere Dosen benötigen, die in vorsichtigen Schritten (nicht über 100 mg) bis auf 900 mg/Tag angehoben werden können. Das erhöhte Risiko von Nebenwirkungen bei Dosen über 450 mg/Tag (insbesondere Krampfanfälle) muss jedoch bedacht werden.

Seite 3 von 25 Erhaltungsdosis Nach Erreichung des maximalen therapeutischen Nutzens können viele Patienten wirksam mit niedrigeren Dosen behandelt werden. Eine vorsichtige Titration nach unten wird daher empfohlen. Die Behandlung sollte über mindestens 6 Monate fortgesetzt werden. Bei Dosen nicht über 200 mg täglich genügt eventuell eine einmalige Gabe am Abend.

Beendigung der Therapie Ist eine Beendigung der clozapin-biomo-Therapie geplant, so wird die schrittweise Reduzierung der Dosis über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen empfohlen. Wenn clozapin-biomo abrupt abgesetzt werden muss, ist der Patient sorgfältig hinsichtlich Absetzungssymptome zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Wiederaufnahme der Therapie Wenn die letzte Clozapin-Dosis mehr als 2 Tage zurückliegt, sollte die Behandlung wieder mit 12,5 mg ein- oder zweimal am ersten Tag beginnen. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis bis zum therapeutischen Dosisbereich rascher gesteigert werden, als dies für die Erstbehandlung empfohlen wird. Bei Patienten, bei denen früher bei der Initialdosis ein Herz- oder Atemstillstand aufgetreten ist (siehe Abschnitt 4.4) und die anschließend dennoch erfolgreich auf die therapeutische Dosis titriert werden konnten, muss die erneute Titration mit extremer Vorsicht durchgeführt werden.

Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie Beginn der Therapie Die Initialdosis darf 12,5 mg täglich in einer einmaligen Dosis am Abend nicht überschreiten. Die nachfolgenden Dosiserhöhungen müssen in Schritten von 12,5 mg vorgenommen werden mit höchstens zwei Schritten pro Woche bis zu maximal 50 mg, einer Dosis, die nicht vor dem Ende der zweiten Woche erreicht werden darf. Die tägliche Gesamtdosis sollte vorzugsweise in einer Einmaldosis am Abend gegeben werden.

Therapeutischer Dosisbereich Die durchschnittliche wirksame Dosis beträgt üblicherweise 25 – 37,5 mg täglich. Falls die Behandlung mit einer Dosis von 50 mg über mindestens eine Woche keine ausreichende Wirksamkeit zeigt, kann die Dosierung vorsichtig in Schritten von 12,5 mg/Woche angehoben werden.

Maximaldosis Eine Dosis von 50 mg/Tag sollte nur in Ausnahmefällen, die Maximaldosis von 100 mg/Tag darf nie überschritten werden.

Dosiserhöhungen sollten begrenzt oder aufgeschoben werden, wenn orthostatische Hypotension, übermäßige Sedierung oder Verwirrungszustände auftreten. Während der ersten Wochen der Behandlung sollte der Blutdruck kontrolliert werden.

Erhaltungsdosis Nach einer vollständigen Remission der psychotischen Symptome über mindestens 2 Wochen ist eine Erhöhung der Anti-Parkinson-Medikation möglich, wenn dies aufgrund des motorischen Status angezeigt ist. Wenn hierbei die psychotischen Symptome erneut auftreten, kann die Dosis von clozapin-biomo in Schritten von 12,5 mg/Woche bis zur Maximaldosis von 100 mg/Tag erhöht werden. Die Gabe erfolgt in einer Einmaldosis oder auf zwei Einzeldosen verteilt (siehe oben).

Beendigung der Therapie Eine schrittweise Reduzierung der Dosis in Schritten von 12,5 mg über eine (besser zwei) Wochen wird empfohlen.

Bei Auftreten einer Neutropenie oder Agranulozytose muss die Behandlung sofort beendet werden (siehe Abschnitt 4.4). In diesem Fall ist eine sorgfältige psychiatrische Überwachung des Patienten geboten, da die Symptome schnell wieder auftreten können.

Seite 4 von 25 Besondere Patientengruppen Leberfunktionsstörungen Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollte die Therapie mit clozapin-biomo mit Vorsicht angewendet werden mit einer regelmäßigen Überprüfung der Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche Es wurden keine pädiatrischen Studien durchgeführt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von clozapin- biomo ist bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren bisher noch nicht erwiesen. Eine Anwendung in dieser Gruppe sollte daher nicht erfolgen, bis weitere Daten vorliegen.

Patienten ab 60 Jahren Zu Beginn der Behandlung wird eine besonders niedrige Dosis (12,5 mg als Einmaldosis am ersten Tag) empfohlen. Die anschließende Dosissteigerung sollte höchstens 25 mg pro Tag betragen.

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

4.3. Gegenanzeigen

− Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile; − Patienten, bei denen keine regelmäßigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden können; − Toxische oder idiosynkratische Granulozytopenie/Agranulozytose in der Vorgeschichte (Ausnahme: Granulozytopenie/Agranulozytose nach vorheriger Chemotherapie); − Clozapin-induzierte Agranulozytose in der Vorgeschichte; − Eine Behandlung mit clozapin-biomo darf nicht begonnen werden bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie ein erhebliches Potenzial haben, eine Agranulozytose hervorzurufen; von der gleichzeitigen Anwendung von Depot-Neuroleptika wird abgeraten. − Schädigung der Knochenmarkfunktion; − Ungenügend kontrollierte Epilepsie; − Alkoholische und andere vergiftungsbedingte Psychosen, Arzneimittelintoxikationen, Komazustände; − Kreislaufkollaps und/oder ZNS-Depression jeglicher Genese; − Schwere Erkrankungen der Niere oder des Herzens (z. B. Myokarditis); − Aktive Lebererkrankungen, die mit Übelkeit, Appetitlosigkeit oder Ikterus einhergehen, progressive Lebererkrankungen, Leberversagen; − Paralytischer Ileus.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Schwere Hautreaktionen DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), das lebensbedrohlich oder tödlich sein kann, wurde im Zusammenhang mit Clozapin berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome von DRESS informiert und engmaschig überwacht werden.

Beim Auftreten von Anzeichen und Symptomen, die auf diese Reaktion hinweisen, sollte die Behandlung mit Clozapin unverzüglich beendet und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden (falls erforderlich). Wenn der Patient unter der Anwendung von Clozapin ein DRESS-Symptom entwickelt hat, darf die Behandlung mit Clozapin bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Agranulozytose clozapin-biomo kann Agranulozytose hervorrufen. Die Inzidenz von Agranulozytosen und die Letalität der Agranulozytosen haben seit Einführung der Überwachung der ANC deutlich

Seite 5 von 25 abgenommen. Die folgenden Vorsichtsmaßnahmen sind daher zwingend erforderlich und müssen in Übereinstimmung mit den behördlichen Empfehlungen durchgeführt werden.

Wegen der Risiken, die mit der Gabe von clozapin-biomo verbunden sind, darf das Arzneimittel nur bei solchen Patienten angewendet werden, bei denen die Therapie, wie in Abschnitt 4.1 aufgeführt, angezeigt ist und − die zu Beginn normale Befunde der neutrophilen Granulozyten aufweisen, d. h. eine absolute Neutrophilenzahl [ANC] ≥ 1 500/mm3 (1,5 x 109/l) in der Allgemeinbevölkerung und ≥ 1 000/mm3 (1,0 x 109/l) bei Patienten mit bestätigter gutartiger ethnisch bedingter Neutropenie (BEN), und − bei denen regelmäßige Kontrollen der ANC durchgeführt werden können: wöchentlich während der ersten 18 Wochen und anschließend monatlich über die nächsten 34 Wochen. Wenn nach 12 Monaten im ersten Jahr keine Neutropenie aufgetreten ist, sollte die ANC alle 12 Wochen kontrolliert werden. Wenn nach 24 Monaten in den vorangegangenen zwei Jahren keine Neutropenie aufgetreten ist, muss die ANC nur einmal jährlich kontrolliert werden. Wenn während der Behandlung eine leichte Neutropenie aufgetreten ist, die sich anschließend stabilisiert hat und/oder abgeklungen ist, sollte während der gesamten Behandlung monatlich eine ANC-Überwachung durchgeführt werden.

Vor Beginn der Clozapin-Therapie muss bei den Patienten eine Blutbildkontrolle (siehe „Agranulozytose“), eine Anamnese und eine sorgfältige körperliche Untersuchung durchgeführt werden. Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte oder verdächtigen kardialen Befunden bei der körperlichen Untersuchung sollten für weitere Untersuchungen, die auch ein EKG beinhalten sollten, an einen Facharzt überwiesen werden. Solche Patienten sollten nur mit Clozapin behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt (siehe Abschnitt 4.3). Der behandelnde Arzt sollte die Durchführung eines EKGs vor Beginn der Behandlung in Betracht ziehen.

Die erforderlichen Sicherheitsmaßnahmen müssen durch den verschreibenden Arzt in vollem Umfang erfüllt werden.

Vor Beginn der Behandlung muss der Arzt nach bestem Wissen sicherstellen, dass nicht zu einem früheren Zeitpunkt bereits unerwünschte hämatologische Reaktionen auf Clozapin beim Patienten aufgetreten sind, die den Abbruch der Behandlung erfordert haben. Die Verschreibungen sollen nicht für einen längeren Zeitraum als das Intervall zwischen zwei Blutbildkontrollen ausgestellt werden.

clozapin-biomo muss sofort abgesetzt werden, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung mit clozapin-biomo die ANC kleiner als 1 000/mm³ (1,0 x 109/l) ist. Bei Patienten, bei denen die Behandlung mit clozapin-biomo wegen der Abnahme der ANC abgebrochen wurde, darf clozapin-biomo nicht erneut wieder angewendet werden.

Bei jeder Konsultation muss der Patient, der clozapin-biomo erhält, daran erinnert werden, den behandelnden Arzt bei jeder Art von Infektion, die sich zu entwickeln beginnt, sofort zu kontaktieren. Besondere Aufmerksamkeit sollte auf grippeähnliche Beschwerden wie Fieber, Halsschmerzen oder andere Anzeichen von Infektionen gerichtet werden, die Anzeichen einer Neutropenie sein können. Patienten und ihre Betreuer müssen darüber informiert werden, dass bei Auftreten eines dieser Symptome eine sofortige Blutbildkontrolle durchgeführt werden muss. Verordnende Ärzte sind angehalten, Aufzeichnungen über die Ergebnisse der Blutbildkontrollen aller Patienten zu führen und alle erforderlichen Schritte zu unternehmen, um eine versehentliche erneute Gabe von Clozapin in der Zukunft zu verhindern.

Patienten mit primären Knochenmarkserkrankungen dürfen nur behandelt werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Sie müssen vor Beginn der Behandlung mit clozapin-biomo sorgfältig von einem Hämatologen untersucht werden.

Patienten mit gutartiger ethnisch bedingter Neutropenie (BEN) müssen besonders beobachtet werden, und ihre Behandlung mit clozapin-biomo kann nur mit Zustimmung eines Hämatologen begonnen werden (siehe Abschnitt „Patienten mit gutartiger ethnisch bedingter Neutropenie (BEN)“).

Seite 6 von 25 Kontrollen der ANC Innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Behandlung mit clozapin-biomo ist das Differenzialblutbild zu kontrollieren, um sicherzustellen, dass nur Patienten mit normaler ANC > 1 500/mm3 [1,5 x 109/l]) das Arzneimittel erhalten. Nach Beginn der Behandlung mit clozapin-biomo müssen die Kontrollen der ANC während der ersten 18 Wochen wöchentlich und danach über die nächsten 34 Wochen monatlich durchgeführt werden. Wenn nach 12 Monaten im ersten Jahr keine Neutropenie aufgetreten ist, sollte die ANC alle 12 Wochen kontrolliert werden. Wenn nach 24 Monaten in den vorangegangenen zwei Jahren keine Neutropenie aufgetreten ist, muss die ANC nur einmal jährlich kontrolliert werden. Wenn während der Behandlung eine leichte Neutropenie aufgetreten ist, die sich anschließend stabilisiert hat und/oder abgeklungen ist, sollte während der gesamten Behandlung monatlich eine ANC-Überwachung durchgeführt werden.

Die Überwachung des Blutbildes muss während der gesamten Behandlung, wie zuvor angegeben, und über einen Zeitraum von 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit clozapin-biomo erfolgen oder bis zur Wiederherstellung eines normalen Blutbildes (siehe „Niedrige ANC“ unten). Bei jeder Konsultation muss der Patient daran erinnert werden, den behandelnden Arzt bei jeder Art von Infektion, Fieber, Halsschmerzen oder anderen grippeähnlichen Beschwerden, die sich zu entwickeln beginnen, sofort zu kontaktieren. Bei Auftreten dieser Symptome oder Anzeichen einer Infektion muss sofort ein Differenzialblutbild angefertigt werden.

Niedrige ANC Wenn während einer Therapie mit clozapin-biomo die ANC auf Werte zwischen 1 500/mm3 (1,5 x 109/l) und 1 000/mm3 (1,0 x 109/l) sinkt, müssen die Blutbildkontrollen mindestens zweimal wöchentlich durchgeführt werden, bis sich die Werte für die ANC im Bereich von 1 000 – 1 500/mm3 (1,0 – 1,5 x 109/l) oder darüber stabilisieren. Nach Stabilisierung und/oder Abklingen muss die ANC- Überwachung während der gesamten Behandlung monatlich durchgeführt werden.

clozapin-biomo muss sofort abgesetzt werden, wenn während der Behandlung mit clozapin-biomo die ANC kleiner als 1 000/mm³ (1,0 x 109/l) ist. Das Differenzialblutbild muss dann täglich bestimmt werden und die Patienten müssen engmaschig hinsichtlich grippeähnlicher Symptome oder anderer Anzeichen von Infektionen überwacht werden. Es wird empfohlen, die hämatologischen Werte durch zwei Blutbildbestimmungen an zwei aufeinander folgenden Tagen bestätigen zu lassen; clozapin-biomo sollte jedoch schon nach der ersten Bestimmung abgesetzt werden. Auch nach Absetzen von clozapin-biomo sind weitere Blutbildbestimmungen erforderlich, bis das normale Blutbild wiederhergestellt ist.

Tabelle 1: Im Zusammenhang mit clozapin-biomo in Abhängigkeit von den ANC-Werten für die Allgemeinbevölkerung zu ergreifende Maßnahmen Anzahl der Blutkörperchen Erforderliche Maßnahme ANC/mm3 (/l) ≥ 1 500 Fortsetzung der clozapin-biomo-Behandlung (≥ 1,5 x 10 ) 9

Fortsetzung der clozapin-biomo-Behandlung mit zweimaliger Blutbildkontrolle/Woche bis zur 1 000 – 1 500 Stabilisierung oder zum Anstieg der Zahl der (1,0 x 109 – 1,5 x 109) Blutkörperchen und anschließend monatlich nach Stabilisierung und/oder Abklingen Sofortiger Abbruch der clozapin-biomo-Behandlung, < 1 000 tägliche Blutbildkontrolle bis zur Wiederherstellung (< 1,0 x 109) des normalen Blutbildes, Überwachung auf Infektionen. Keine Reexposition des Patienten

Wenn clozapin-biomo abgesetzt wurde und die ANC unter 1 000/mm3 (1,0 x 109/l) sinkt, muss ein erfahrener Hämatologe herangezogen werden.

Seite 7 von 25 Patienten mit gutartiger ethnisch bedingter Neutropenie (BEN) Bei Patienten mit bestätigter BEN liegt der angepasste ANC-Schwellenwert für die Aufnahme oder Fortsetzung der Behandlung mit Clozapin bei ANC ≥ 1 000/mm3 (1,0 × 109/l). Liegt die ANC zwischen 500 und 999/mm3 (0,5 – 0,9 × 109/l), muss die Überwachung zweimal wöchentlich erfolgen. Clozapin sollte abgesetzt werden, wenn die ANC unter 500/mm3 (0,5 × 109/l) fällt.

Tabelle 2: Im Zusammenhang mit clozapin-biomo in Abhängigkeit von den ANC-Werten für BEN- Patienten zu ergreifende Maßnahmen ANC/mm3 (/l) Erforderliche Maßnahmen ≥ 1 000 Fortsetzung der clozapin-biomo-Behandlung (≥ 1,0 x 109) Fortsetzung der clozapin-biomo-Behandlung mit zweimaliger Blutbildkontrolle/Woche bis zur Stabilisierung 500 – 999 oder zum Anstieg der Zahl der Blutkörperchen und (0,5 x 10 – 0,9 x 10 ) 9 9 anschließend monatlich nach Stabilisierung und/oder Abklingen Sofortiger Abbruch der clozapin-biomo-Behandlung, < 500 tägliche Blutbildkontrolle bis zur Wiederherstellung des (< 0,5 x 10 ) 9 normalen Blutbildes, Überwachung auf Infektionen. Keine Reexposition des Patienten

Abbruch der Therapie aus hämatologischen Gründen Bei Patienten, bei denen die Behandlung mit clozapin-biomo wegen der Abnahme der ANC (siehe oben) abgebrochen wurde, darf clozapin-biomo nicht wieder angewendet werden.

Verordnende Ärzte sind angehalten, Aufzeichnungen über die Ergebnisse der Blutbildkontrollen aller Patienten zu führen und alle erforderlichen Schritte zu unternehmen, um eine versehentliche erneute Gabe an den Patienten zu verhindern. Bei vollständigem Abbruch der Therapie sollten die Patienten 4 Wochen lang wöchentlich überwacht werden.

Abbruch der Therapie aus anderen Gründen Wird die Therapie bei Patienten, die länger als zwei Jahre behandelt wurden, ohne dass eine Neutropenie auftrat, aus anderen Gründen als einer Neutropenie unterbrochen, muss nicht die wöchentliche Blutbildkontrolle, sondern diejenige Kontrolle, die vor der Unterbrechung erfolgt ist, fortgesetzt werden, unabhängig von der Dauer der Unterbrechung (d. h. jährliche Kontrollen). Bei vollständigem Abbruch der Therapie sollten diese Patienten nicht 4 Wochen lang wöchentlich überwacht werden. Bei Patienten, die seit 18 Wochen bis 2 Jahren oder seit mehr als 2 Jahren mit clozapin-biomo behandelt werden und bei denen dabei eine leichte Neutropenie auftrat, die nicht zu einer Unterbrechung der Behandlung führte, oder bei Patienten, deren Behandlung für einen Zeitraum von mehr als 3 Tagen, aber weniger als 4 Wochen, unterbrochen wurde, sollte die Kontrolle der ANC weitere 6 Wochen lang wöchentlich erfolgen. Wenn keine Auffälligkeiten im Blutbild auftreten, kann das Monitoring in Abständen von höchstens 4 Wochen wiederaufgenommen werden. Wenn die Behandlung mit clozapin-biomo für 4 Wochen oder länger unterbrochen wurde, ist die Kontrolle wöchentlich während der nächsten 18 Behandlungswochen vorzunehmen und die Dosis wieder aufzutitrieren (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung und Art der Anwendung“). Bei vollständigem Abbruch der Therapie sollten diese Patienten 4 Wochen lang wöchentlich überwacht werden.

In der nachstehenden Tabelle 3 ist die ANC-Überwachung nach Unterbrechung der clozapin-biomo- Therapie zusammengefasst.

Tabelle 3: ANC-Überwachung bei Wiederaufnahme von Clozapin-Behandlung nach Unterbrechung aus anderen Gründen (nicht hämatologisch) Neutropenie- Behandlungsdauer Dauer der Empfohlene ANC- Episoden vor vor Unterbrechung Unterbrechung Überwachung Unterbrechung

Seite 8 von 25  Vor der Unterbrechung angewendetes ≥ 2 Jahre Nein Nicht relevant Kontrollschema (d. h. jährliche Kontrollen) Wöchentlich über einen 3 Tage bis Zeitraum von 6 Wochen. ≥ 2 Jahre Ja < 4 Wochen Wenn nach Ablauf dieses Zeitraums keine Auffälligkeiten im Blutbild > 18 Wochen – zwei 3 Tage bis auftreten, ist eine Kontrolle Ja/Nein Jahre < 4 Wochen in Abständen von höchstens 4 Wochen durchzuführen. Wöchentlich über die ≥ 2 Jahre Ja ≥ 4 Wochen nächsten 18 Behandlungswochen, > 18 Wochen – zwei Ja/Nein ≥ 4 Wochen dann monatlich sowie Jahre Auftitration der Dosis

Weitere Vorsichtsmaßnahmen Eosinophilie Im Falle einer Eosinophilie wird das Absetzen von clozapin-biomo empfohlen, wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten über 3.000/mm³ (3,0 x 109/l) steigt; die Therapie sollte erst wieder begonnen werden, wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten unter 1.000/mm³ (1,0 x 109/l) gesunken ist.

Thrombozytopenie Im Falle einer Thrombozytopenie wird das Absetzen von clozapin-biomo empfohlen, wenn die Zahl der Thrombozyten unter 50.000/mm³ (50 x 109/l) sinkt.

Kardiovaskuläre Erkrankungen Während der Behandlung mit clozapin-biomo kann orthostatische Hypotension, mit oder ohne Bewusstlosigkeit, auftreten. Selten wurde über schwerwiegenden Kreislaufkollaps, begleitet von Herzstillstand und/oder Atemstillstand, berichtet. Diese Komplikationen scheinen eher bei gleichzeitiger Anwendung von Benzodiazepinen oder anderen Psychopharmaka (siehe Abschnitt 4.5) oder während der Einstellphase bei schneller Dosissteigerung aufzutreten; in Einzelfällen wurden die erwähnten Komplikationen nach der ersten Dosis von Clozapin beobachtet. Daher sollten Patienten, die eine clozapin-biomo-Therapie beginnen, engmaschig medizinisch überwacht werden. Bei Patienten mit Morbus Parkinson muss während der ersten Wochen der Behandlung der Blutdruck im Stehen und in der Rückenlage gemessen werden.

Eine Analyse der Sicherheitsdaten lässt vermuten, dass die Anwendung von Clozapin mit dem erhöhten Risiko einer Myokarditis verbunden ist, die insbesondere, aber nicht ausschließlich, in den ersten zwei Monaten der Behandlung auftritt. Einige Fälle von Myokarditis sind tödlich verlaufen. Auch Fälle von Perikarditis/Perikarderguss und Kardiomyopathie, die zum Teil tödlich verliefen, wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Clozapin berichtet. Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie besteht bei Patienten, die eine persistierende Ruhetachykardie, insbesondere in den ersten zwei Monaten der Behandlung, und/oder Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder myokardinfarktähnliche Symptome entwickeln. Weitere Symptome, die zusätzlich zu den oben beschriebenen auftreten können, schließen grippeähnliche Symptome ein. Bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie muss clozapin-biomo sofort abgesetzt und der Patient schnellstmöglich an einen Kardiologen überwiesen werden.

Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit clozapin-biomo eine Kardiomyopathie diagnostiziert wird, kann sich möglicherweise ein Mitralklappenfehler entwickeln. Über Mitralklappenfehler wurde in Fällen von Kardiomyopathien in Zusammenhang mit einer Clozapinbehandlung berichtet. Diese Fälle von Mitralklappenfehlern berichteten entweder eine leichte

Seite 9 von 25 oder moderate Mitralinsuffizienz in der zweidimensionalen Echokardiographie (2DEcho) (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Clozapin-induzierter Myokarditis oder Kardiomyopathie dürfen nicht wieder mit Clozapin behandelt werden.

Myokardinfarkt Es gab nach Markteinführung Berichte über Myokardinfarkte mit tödlichem Ausgang. Eine kausale Bewertung war in den meisten Fällen schwierig, da schwerwiegende kardiale Vorerkrankungen und plausible alternative Ursachen bestanden.

QT-Intervallverlängerung Wie bei anderen Neuroleptika ist bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung oder familiärer Anamnese einer QT-Verlängerung Vorsicht angezeigt.

Wie bei anderen Neuroleptika ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die für eine Verlängerung des QTc-Intervalls bekannt sind, Vorsicht angezeigt.

Zerebrovaskuläre unerwünschte Ereignisse In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien wurde in der dementen Population mit einigen atypischen Neuroleptika ein ca. 3-fach erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre unerwünschte Ereignisse beobachtet. Der Mechanismus für dieses erhöhte Risiko ist nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko für andere Neuroleptika oder andere Patientengruppen kann nicht ausgeschlossen werden. Clozapin sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden.

Thromboembolie-Risiko Clozapin kann das Risiko einer Thromboembolie erhöhen, deshalb sollte eine Immobilisierung der Patienten vermieden werden.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Neuroleptika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Neuroleptika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit clozapin-biomo identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Krampfanfälle Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte müssen während der clozapin-biomo-Therapie engmaschig überwacht werden, da dosisabhängige Krampfanfälle berichtet wurden. In solchen Fällen sollte die Dosis reduziert (siehe Abschnitt 4.2) und, sofern notwendig, eine antikonvulsive Therapie begonnen werden.

Anticholinerge Effekte Clozapin besitzt anticholinerge Eigenschaften, die zu unerwünschten Wirkungen im gesamten Körper führen können. Eine sorgfältige Überwachung ist bei bestehender Prostatavergrößerung und Engwinkelglaukom angezeigt. Clozapin kann, wahrscheinlich aufgrund seiner anticholinergen Eigenschaften, in unterschiedlichem Ausmaß zu einer Abnahme der Darmperistaltik führen. So wurden Obstipation bis zum Darmverschluss und Koprostase, paralytischer Ileus, Appendizitis, Megakolon bis hin zum Darminfarkt/Ischämie, in seltenen Fällen mit letalem Ausgang, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Besondere Vorsicht ist notwendig bei Patienten, die eine Begleitmedikation mit obstipierender Wirkung (besonders solche mit anticholinergen Eigenschaften wie verschiedene Neuroleptika, Antidepressiva und Antiparkinsonmittel) erhalten, bei denen Dickdarmerkrankungen in der Vorgeschichte aufgetreten sind oder bei denen früher chirurgische Maßnahmen am Unterbauch durchgeführt wurden, da dies die Situation noch verschlimmern kann. Es ist von entscheidender Bedeutung, dass eine Obstipation erkannt und aktiv behandelt wird.

Seite 10 von 25 Fieber Während der clozapin-biomo-Therapie, vorwiegend in den ersten 3 Wochen der Behandlung, kann eine vorübergehende Erhöhung der Körpertemperatur über 38 °C auftreten. Dieses Fieber ist im Allgemeinen harmlos. Gelegentlich kann damit ein Anstieg oder Abfall der ANC verbunden sein. Patienten mit Fieber sollten sorgfältig untersucht werden, um eine mögliche zugrundeliegende Infektion oder die Entwicklung einer Agranulozytose auszuschließen. Bei hohem Fieber sollte an die Möglichkeit eines malignen neuroleptischen Syndroms (MNS) gedacht werden. Falls die Diagnose eines MNS bestätigt wurde, sollte clozapin-biomo sofort abgesetzt werden und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Stürze clozapion-biomo kann Krämpfe, Somnolenz, posturale Hypotension, motorische und sensorische Instabilität auslösen, wodurch es zu Stürzen mit Brüchen oder anderen Verletzungen kommen kann. Für Patienten mit Erkrankungen, Begleiterscheinungen oder Medikationen, die diese Effekte verschlimmern, ist eine Abschätzung der Sturzgefahr zur Beginn der antipsychotischen Therapie und in regelmäßigen Abständen unter antipsychotischer Langzeittherapie nötig.

Metabolische Veränderungen Atypische Neuroleptika, einschließlich clozapin-biomo, wurden mit metabolischen Veränderungen assoziiert, die das kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Risiko erhöhen können. Diese metabolischen Veränderungen können Hyperglykämie, Dyslipidämie und Gewichtszunahme einschließen. Während atypische Neuroleptika einige metabolische Veränderungen hervorrufen können, hat jedes Arzneimittel dieser Klasse sein eigenes spezifisches Profil.

Hyperglykämie Selten wurden Fälle von verminderter Glukosetoleranz und/oder die Entstehung oder Verstärkung eines Diabetes mellitus während der Behandlung mit Clozapin berichtet. Ein Mechanismus für diese mögliche Nebenwirkung ist bisher nicht bekannt. Sehr selten wurden Fälle von schwerer Hyperglykämie mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Derartige Symptome wurden auch bei Patienten beobachtet, die in ihrer Anamnese keine Hyperglykämie aufwiesen. Nach den vorhandenen Follow-up-Daten kam es bei den meisten Patienten nach Absetzen von Clozapin zu einer Normalisierung der Blutzuckerwerte und zum Wiederauftreten nach Reexposition. Patienten mit einer gesicherten Diagnose des Diabetes mellitus, die eine Therapie mit atypischen Neuroleptika begonnen haben, sollten wegen einer Verschlechterung der Glukose- Werte regelmäßig überwacht werden. Bei Patienten mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus (z. B. Fettleibigkeit, familiäre Anamnese eines Diabetes), die eine Behandlung mit atypischen Neuroleptika beginnen, sollten die Nüchternblutzuckerwerte zu Beginn und regelmäßig während der Behandlung untersucht werden. Bei Patienten, die während der Therapie mit atypischen Neuroleptika Symptome einer Hyperglykämie entwickeln, sollten die Nüchternblutzuckerwerte getestet werden. In einigen Fällen kam es nach Absetzen der atypischen Neuroleptika zu einer Normalisierung der Hyperglykämie; jedoch benötigten einige Patienten eine weiterführende antidiabetische Behandlung trotz Absetzens des verdächtigen Arzneimittels. Das Absetzen von Clozapin sollte bei Patienten erwogen werden, bei denen die aktive medikamentöse Behandlung der Hyperglykämie nicht erfolgreich war.

Dyslipidämie Unerwünschte Veränderungen der Lipide wurden bei Patienten beobachtet, die mit atypischen Neuroleptika, einschließlich clozapin-biomo, behandelt wurden. Eine klinische Überwachung, einschließlich Baseline- und regelmäßiger Follow-up-Lipid-Evaluierungen bei Patienten, die Clozapin einnehmen, wird empfohlen.

Gewichtszunahme Eine Gewichtszunahme wurde bei Einnahme von atypischen Neuroleptika, einschließlich clozapin- biomo, beobachtet. Eine klinische Überwachung des Gewichtes wird empfohlen.

Seite 11 von 25 Rebound, Absetzerscheinungen Nach plötzlichem Absetzen von Clozapin wurden akute Absetzerscheinungen berichtet, daher wird eine ausschleichende Beendigung der Behandlung empfohlen. Wenn clozapin-biomo abrupt abgesetzt werden muss (z. B. bei einer Leukopenie), ist der Patient sorgfältig hinsichtlich des Wiederauftretens der Psychose sowie der Symptome eines cholinergen Rebounds, wie z. B. vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, zu überwachen.

Besondere Patientengruppen Leberfunktionsstörungen Patienten mit einer vorbestehenden stabilen Lebererkrankung können clozapin-biomo erhalten, benötigen jedoch eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion. Sollten bei Patienten unter der Therapie mit clozapin-biomo Symptome einer möglichen Dysfunktion der Leber, z. B. Übelkeit, Erbrechen und/oder Appetitlosigkeit, auftreten, müssen die Leberfunktionswerte bestimmt werden. Sind diese Werte klinisch relevant erhöht (mehr als das Dreifache der oberen Normalwerte) oder treten Symptome eines Ikterus auf, ist clozapin-biomo abzusetzen. Die Behandlung sollte nur fortgesetzt werden (siehe „Wiederaufnahme der Therapie“ in Abschnitt 4.2), wenn die Ergebnisse des Leberfunktionstests normal sind. In diesen Fällen sollte die Leberfunktion nach Wiederbeginn der Therapie mit clozapin-biomo engmaschig überwacht werden.

Patienten ab 60 Jahren Bei Patienten ab 60 Jahren wird empfohlen, die Therapie mit einer niedrigeren Dosis zu beginnen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei der Behandlung mit Clozapin kann es zu orthostatischer Hypotension kommen. Tachykardien, die längere Zeit bestehen bleiben können, wurden berichtet. Patienten ab 60 Jahren, insbesondere Patienten mit beeinträchtigter Herz-Kreislauf-Funktion, können anfälliger für diese Komplikationen sein.

Patienten ab 60 Jahren können auch besonders anfällig sein für die anticholinergen Eigenschaften von Clozapin wie Harnretention und Obstipation.

Erhöhte Sterblichkeit bei älteren Menschen mit Demenz Ergebnisse aus zwei großen Beobachtungsstudien zeigten, dass ältere Menschen mit Demenz, die mit antipsychotischen Arzneimitteln behandelt werden, ein geringfügig erhöhtes Sterberisiko gegenüber denen, die nicht behandelt werden, haben. Es sind nicht ausreichend Daten verfügbar, um eine sichere Abschätzung des genauen Ausmaßes des Risikos zu geben. Der Grund für das erhöhte Risiko ist nicht bekannt.

clozapin-biomo ist nicht für die Behandlung demenzbedingter Verhaltensstörungen zugelassen.

Lactose- und Natriumgehalt Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose- Galactose-Malabsorption sollten clozapin-biomo nicht einnehmen.

clozapin-biomo enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindizierte Begleitmedikation Substanzen mit knochenmarksupprimierenden Eigenschaften dürfen nicht gleichzeitig mit clozapin- biomo angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Lang wirkende Depot-Neuroleptika (mit möglichen myelosuppressiven Eigenschaften) dürfen nicht gleichzeitig mit clozapin-biomo angewendet werden, da diese Substanzen nicht rasch aus dem Körper entfernt werden können, wenn dies erforderlich ist, wie z. B. bei Auftreten einer Neutropenie (siehe Abschnitt 4.3).

Seite 12 von 25 Wegen der möglichen Potenzierung des sedierenden Effektes darf Alkohol nicht gleichzeitig mit clozapin-biomo eingenommen werden.

Vorsichtsmaßnahmen einschließlich Dosisanpassungen Clozapin kann die zentralen Effekte anderer ZNS-dämpfender Substanzen, wie Narkosemittel, Antihistaminika und Benzodiazepine, verstärken. Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn eine Behandlung mit clozapin-biomo bei Patienten begonnen wird, die ein Benzodiazepin oder andere Psychopharmaka erhalten. Diese Patienten können ein erhöhtes Risiko für einen Kreislaufkollaps haben, der in seltenen Fällen schwerwiegend ist und zu Herzstillstand und/oder Atemstillstand führen kann. Es ist nicht sicher, ob der Kollaps des Kreislauf- oder Atmungssystems durch eine Dosisanpassung verhindert werden kann.

Bei Kombination mit anticholinerg wirkenden, blutdrucksenkenden und respiratorisch dämpfenden Substanzen ist wegen einer möglichen Wirkungsverstärkung Vorsicht geboten.

Wegen seiner anti-alpha-adrenergen Wirkung kann Clozapin den blutdrucksteigernden Effekt von Noradrenalin und anderen vorwiegend alpha-adrenergen Substanzen reduzieren und den blutdrucksteigernden Effekt von Adrenalin umkehren.

Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die bekannterweise die Aktivität einiger Cytochrom- P450-Isoenzyme inhibieren, kann zu einem Anstieg der Clozapin-Spiegel führen und die Clozapin- Dosis muss möglicherweise reduziert werden, um unerwünschte Wirkungen zu verhindern. Dies gilt insbesondere für CYP1A2-Inhibitoren, wie Coffein (siehe unten), Perazin und den selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluvoxamin. Einige der übrigen Serotonin- Wiederaufnahmehemmer, wie Fluoxetin, Paroxetin und, in geringerem Ausmaß, Sertralin, sind CYP2D6-Inhibitoren, und infolgedessen sind größere pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Clozapin weniger wahrscheinlich. Dementsprechend sind pharmakokinetische Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika, Cimetidin, Erythromycin und Protease-Inhibitoren unwahrscheinlich, obwohl einige Wechselwirkungen berichtet wurden. Hormonelle Kontrazeptiva (inklusive Kombinationen von Östrogen und Progesteron oder Progesteron alleine) sind CYP1A2-, CYP3A4- und CYP2C19-Inhibitoren. Deshalb kann bei Beginn der Einnahme oder bei Unterbrechung von hormonellen Kontrazeptiva eine Dosisanpassung von Clozapin entsprechend den individuellen medizinischen Bedürfnissen erforderlich sein. Da der Clozapin-Plasmaspiegel durch Coffein erhöht und nach 5 Tagen ohne Coffein-Aufnahme um ca. 50 % sinken kann, können Dosisänderungen von Clozapin notwendig sein bei einer Änderung des Coffein-Konsums. Bei plötzlicher Beendigung des Zigarettenrauchens kann die Clozapin-Plasmakonzentration erhöht sein, was zu verstärktem Auftreten von Nebenwirkungen führen kann.

Es wurden Wechselwirkungen zwischen Citalopram und Clozapin berichtet, die das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen, die mit Clozapin verbunden sind, erhöhen können. Die Art dieser Wechselwirkungen ist nicht vollständig geklärt.

Die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, die bekanntermaßen die Aktivität von Cytochrom- P450-Isoenzymen induzieren, kann den Plasmaspiegel von Clozapin senken, was zu einer verminderten Wirksamkeit führt. Interaktionen mit Clozapin wurden für Induktoren von Cytochrom- P450-Enzymen, wie z. B. Carbamazepin (darf wegen seines myelosuppressiven Potenzials nicht gleichzeitig mit Clozapin angewendet werden), Phenytoin oder Rifampicin, berichtet. Zu den bekannten CYP1A2-Induktoren gehört z. B. auch Omeprazol, dessen gleichzeitige Gabe zur Senkung des Clozapin-Plasmaspiegels führen kann. Bei gleichzeitiger Gabe solcher Arzneimittel sollte die Möglichkeit einer verringerten Wirksamkeit von Clozapin bedacht werden.

Andere Wechselwirkungen Bei Kombination mit Lithium oder anderen ZNS-aktiven Substanzen ist möglicherweise das Risiko für das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms erhöht.

Seite 13 von 25 Selten wurden schwere Krampfanfälle einschließlich des erstmaligen Auftretens von Krampfanfällen bei Nicht-Epileptikern und Einzelfälle von Delirium bei der Kombination von Clozapin mit Valproinsäure berichtet. Dieser Effekt beruht möglicherweise auf einer pharmakodynamischen Wechselwirkung, deren Mechanismus nicht bekannt ist.

Die gleichzeitige Behandlung mit Clozapin und Valproinsäure kann das Risiko für Neutropenie und clozapininduzierte Myokarditis erhöhen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Clozapin mit Valproinsäure unerlässlich ist, ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen Substanzen behandelt werden, die die Cytochrom-P450-Isoenzyme entweder hemmen oder induzieren. Mit trizyklischen Antidepressiva, Phenothiazinen und Antiarrhythmika der Klasse 1C, die bekannterweise an das Cytochrom P450 2D6 binden, wurden bisher keine klinisch relevanten Interaktionen beobachtet.

Wie bei anderen Neuroleptika ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die für eine Verlängerung des QTc-Intervalls oder das Auslösen von Elektrolytstörungen bekannt sind, Vorsicht angezeigt.

Eine Auflistung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Clozapin, die als die wichtigsten angesehen werden, ist in Tabelle 4 enthalten (dies ist keine abschließende Aufzählung).

Tabelle 4: Die häufigsten Arzneimittelwechselwirkungen mit Clozapin Arzneimittel Wechselwirkung Kommentar Wirkstoffe, die die Erhöhung des Risikos clozapin-biomo darf nicht Knochenmarkfunktion und/oder der Schwere einer gleichzeitig mit anderen supprimieren (z. B. Knochenmarksuppression Arzneimitteln angewendet Carbamazepin, werden, die bekanntermaßen das Chloramphenicol), Potenzial haben, die Sulfonamide (z. B. Knochenmarkfunktion zu Cotrimoxazol), Pyrazolon- supprimieren (siehe Abschnitt Analgetika (z. B. 4.3). Phenylbutazon), Penicillamin, zytotoxische Stoffe und lang wirkende Depot-Injektionen von Neuroleptika Benzodiazepine Die gleichzeitige Anwendung Da das Ereignis selten auftritt, ist kann das Risiko eines bei gleichzeitiger Anwendung Kreislaufkollapses erhöhen, der beider Stoffe Vorsicht geboten. zu Herz- und/oder Berichte lassen vermuten, dass Atemstillstand führen kann. Atemdepression und Kollaps vermehrt zu Beginn der Kombinationsbehandlung auftreten oder bei zusätzlicher Gabe von clozapin-biomo zu einer bestehenden Benzodiazepin-Behandlung. Anticholinergika Clozapin verstärkt die Beobachtung der Patienten auf Wirkungen dieser Stoffe auf anticholinerge Nebenwirkungen, Grund zusätzlicher wie z. B. Obstipation, anticholinerger Aktivität. insbesondere bei Verwendung zur Unterstützung der Kontrolle von übermäßigem Speichelfluss.

Seite 14 von 25  Antihypertonika Clozapin kann aufgrund seiner Vorsicht ist geboten bei sympathomimetisch- gleichzeitiger Anwendung von antagonistischen Wirkung die clozapin-biomo und blutdrucksenkende Wirkung Antihypertonika. Die Patienten dieser Stoffe verstärken. sollten auf das Risiko einer Blutdrucksenkung, insbesondere während des Zeitraums der initialen Dosistitration, hingewiesen werden. Alkohol, MAO-Hemmer, Verstärkung der zentralen Vorsicht ist geboten bei ZNS-dämpfende Substanzen Effekte. Zusätzliche ZNS- gleichzeitiger Anwendung von einschließlich Narkosemittel Depression und clozapin-biomo mit anderen und Benzodiazepine Beeinträchtigung der ZNS-aktiven Stoffen. Die kognitiven und motorischen Patienten sollten auf die Leistungen bei gleichzeitiger mögliche zusätzliche sedative Anwendung dieser Substanzen. Wirkung hingewiesen und vor der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und dem Bedienen von Maschinen gewarnt werden. Substanzen mit sehr hoher Clozapin kann die Die Patienten sollten im Proteinbindung Plasmakonzentration dieser Hinblick auf das Auftreten von (z. B. Warfarin und Digoxin) Substanzen erhöhen auf Grund Nebenwirkungen, die durch ihrer Verdrängung von den diese Substanzen hervorgerufen Plasmaproteinen. werden können, beobachtet und, sofern erforderlich, die Dosen der proteingebundenen Substanzen angepasst werden. Phenytoin Die zusätzliche Gabe von Wenn Phenytoin gegeben Phenytoin zur Clozapin- werden muss, muss der Patient Behandlung kann einen Abfall engmaschig im Hinblick auf eine der Plasmakonzentration von Verschlechterung oder das Clozapin verursachen. Wiederauftreten von psychotischen Symptomen überwacht werden. Lithium Die gleichzeitige Gabe kann Überwachung auf Anzeichen das Risiko für das Auftreten und Symptome des malignen eines malignen neuroleptischen neuroleptischen Syndroms. Syndroms erhöhen. CYP1A2-induzierende Die gleichzeitige Gabe kann Die Möglichkeit der reduzierten Substanzen (z. B. Omeprazol) einen Abfall des Clozapin- Wirkung von Clozapin ist in Spiegels bewirken. Betracht zu ziehen. CYP1A2-inhibierende Die gleichzeitige Gabe kann Möglichkeit für einen Anstieg Substanzen z. B. Fluvoxamin, ein Ansteigen des Clozapin- von Nebenwirkungen. Coffein, Ciprofloxacin, Spiegels bewirken. Beim Absetzen von gleichzeitig Perazin oder hormonelle gegebenen CYP1A2- oder Kontrazeptiva (CYP1A2, CYP3A4-Inhibitoren ist Vorsicht CYP3A4, CYP2C19) angezeigt, da es dabei zu einem Abfall der Clozapin-Spiegel kommen kann. Der Einfluss einer CYP2C19-Inhibition ist vermutlich gering.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Seite 15 von 25 Schwangerschaft Für Clozapin liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft vor. Tierstudien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung bei Schwangeren darf nur unter besonderer Vorsicht erfolgen.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschließlich Clozapin) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit Tierstudien legen nahe, dass Clozapin in die Muttermilch ausgeschieden wird und eine Wirkung beim zu stillenden Säugling hat; daher sollten Mütter, die clozapin-biomo erhalten, nicht stillen.

Fertilität Die für Clozapin wenigen verfügbaren Daten zum Einfluss auf die Fertilität beim Menschen sind nicht beweiskräftig. Bei männlichen und weiblichen Ratten hatte Clozapin bis zu einer Dosis von 40 mg/kg keinen Einfluss auf die Fertilität, was einer äquivalenten Dosis von 6,4 mg/kg oder etwa einem Drittel der maximal erlaubten Dosis für einen Erwachsenen entspricht.

Frauen im gebärfähigen Alter Als Ergebnis des Wechsels von anderen Neuroleptika zu clozapin-biomo kann eine Normalisierung im Menstruationszyklus eintreten. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter für geeignete kontrazeptive Maßnahmen sorgen.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

clozapin-biomo kann zu Sedierung führen und die Schwelle für Krampfanfälle senken. Daher sollte die aktive Teilnahme am Straßenverkehr und das Arbeiten an Maschinen vermieden werden, vor allem während der ersten Wochen der Behandlung.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Das Nebenwirkungsprofil von Clozapin kann zum größten Teil aus seinen pharmakologischen Eigenschaften abgeleitet werden. Eine wichtige Ausnahme ist seine Eigenschaft, Agranulozytose verursachen zu können (siehe Abschnitt 4.4). Wegen dieses Risikos ist die Anwendung auf therapieresistente Schizophrenien und Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie beschränkt. Die Durchführung von Blutbildkontrollen ist ein wesentlicher Teil der Betreuung von Patienten, die Clozapin erhalten. Darüber hinaus muss der Arzt auch auf andere seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen achten, die möglicherweise im frühen Stadium nur durch sorgfältige Beobachtung und Befragung der Patienten diagnostiziert werden können, um schwere Erkrankungen und Todesfälle zu vermeiden.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen mit Clozapin sind Agranulozytose, Krampfanfälle, kardiovaskuläre Effekte und Fieber (siehe Abschnitt 4.4). Die häufigsten Nebenwirkungen sind Schläfrigkeit/Sedierung, Schwindel, Tachykardie, Obstipation und übermäßiger Speichelfluss.

Die Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass ein variierender Anteil von Clozapin- behandelten Patienten (von 7,1 % bis 15,6 %) die Therapie aufgrund einer Nebenwirkung abgesetzt haben, darunter nur diejenigen, die Clozapin passend zugeordnet werden konnten. Die häufigsten

Seite 16 von 25 Ereignisse als Ursache für das Absetzen waren Leukopenie, Somnolenz, Schwindel (ausgenommen Vertigo) und psychotische Störung.

Hämatologische bösartige Erkrankung Epidemiologische Studien haben einen kumulativen dosis- und zeitabhängigen Zusammenhang zwischen Clozapin und hämatologischen bösartigen Erkrankungen gezeigt. Das absolute Risiko, eine hämatologische bösartige Erkrankung zu entwickeln, betrug in einer großen Kohortenstudie 61 Fälle pro 100 000 Personenjahre unter mit Clozapin behandelten Patienten gegenüber 41 Fällen pro 100 000 Personenjahre bei Patienten, die andere Neuroleptika erhielten. Dies entspricht 0,7 % bei den mit Clozapin behandelten Patienten gegenüber 0,5 % in der anderen Gruppe über eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 12,3 Jahren. Die adjustierte Odds Ratio (aOR) betrug 3,35 (95 %-KI: 2,22– 5,05) mit einer hohen kumulativen Clozapin-Exposition. Eine Behandlungsdauer von ≥ 5 Jahren zeigte eine aOR in Höhe von 2,94 (95 %-KI: 2,07–4,17). Ein kumulativer Dosis-Wirkungs-Zusammenhang wurde auch für Lymphom bei gleicher kumulativer Dosisschwelle beobachtet (aOR = 4,06 [95 %-KI: 2,60–6,33]). Inwieweit die hämatologische Überwachung von mit Clozapin behandelten Patienten zu diesen Schätzungen beigetragen haben könnte, ist nicht bekannt.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Die Entstehung von Granulozytopenie und Agranulozytose ist ein grundsätzliches Risiko bei der clozapin-biomo-Behandlung. Obwohl eine Agranulozytose im Allgemeinen durch Abbruch der Behandlung reversibel ist, kann sie zu einer Sepsis und zum Tode führen. Da das sofortige Absetzen der Behandlung notwendig ist, um die Entwicklung einer lebensbedrohenden Agranulozytose zu vermeiden, ist die Kontrolle der ANC zwingend erforderlich (siehe Abschnitt 4.4). Tabelle 5 gibt einen Überblick über die geschätzte Inzidenz der Agranulozytosen für die einzelnen Behandlungsperioden mit Clozapin.

Tabelle 5: Geschätzte Inzidenz der Agranulozytosen1 Behandlungsperiode Inzidenz der Agranulozytosen pro 100 000 beobachtete Patientenwochen2 Wochen 0 – 18 32,0 Wochen 19 – 52 2,3 ab Woche 53 1,8 1 Aus dem „Clozaril Patient Monitoring Service“ in Großbritannien, Beobachtungszeit von 1989 bis 2001 2 Patientenzeiten sind die Summen der individuellen Zeiteinheiten der Patienten unter Beobachtung von der ersten Clozapin-Gabe bis zum Auftreten der Agranulozytose. Zum Beispiel können 100.000 Patientenwochen bei 1.000 Patienten, die über 100 Wochen unter Beobachtung waren, bis zum Auftreten der Agranulozytose gesehen werden (100 x 1.000 = 100.000) oder bei 200 Patienten, die über 500 Wochen beobachtet wurden (200 x 500 = 100.000).

Die kumulative Inzidenz der Agranulozytose im britischen „Clozaril Patient Monitoring Service“ im gesamten Beobachtungszeitraum (0 - 11,6 Jahre zwischen 1989 und 2001) beträgt 0,78 %. Die Mehrzahl der Fälle (etwa 70 %) trat in den ersten 18 Behandlungswochen auf.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Selten wurden während der Behandlung mit Clozapin über eine verminderte Glukosetoleranz und/oder das Auftreten oder eine Verschlechterung von Diabetes mellitus berichtet. Bei mit Clozapin behandelten Patienten ohne Hyperglykämie in der Vorgeschichte wurde in sehr seltenen Fällen über schwere Hyperglykämien berichtet, die manchmal zu Ketoazidosen und hyperosmolarem Koma führten. Bei den meisten Patienten normalisierte sich der Glukosespiegel nach Absetzen von Clozapin und in manchen Fällen trat nach Wiederbeginn der Behandlung erneut Hyperglykämie auf. Obwohl die meisten Patienten Risikofaktoren für nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus aufwiesen, wurde Hyperglykämie auch bei Patienten, bei denen keine Risikofaktoren bekannt waren, dokumentiert (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig wurden Schläfrigkeit/Sedierung und Schwindel beobachtet.

Seite 17 von 25 Clozapin kann zu Veränderungen im EEG führen, einschließlich des Auftretens von Spike/Wave- Komplexen. Es erhöht die epileptische Krampfbereitschaft dosisabhängig und myoklonische Zuckungen oder generalisierte Krampfanfälle können induziert werden. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Symptome ist erhöht bei einer schnellen Dosissteigerung und bei Patienten mit vorbestehender Epilepsie. In solchen Fällen ist die Dosis zu reduzieren und gegebenenfalls eine Behandlung mit einem Antikonvulsivum einzuleiten. Die Gabe von Carbamazepin muss wegen seiner knochenmarksupprimierenden Eigenschaften vermieden werden und bei anderen Antikonvulsiva muss die Möglichkeit von pharmakokinetischen Wechselwirkungen berücksichtigt werden. Selten kann bei Patienten, die mit Clozapin behandelt werden, ein Delirium auftreten.

Sehr selten wurden Spätdyskinesien bei Patienten beobachtet, die vorher mit anderen Neuroleptika behandelt wurden. Spätdyskinesien, die unter anderen Neuroleptika auftraten, besserten sich mit Clozapin.

Herzerkrankungen Besonders in den ersten Wochen der Behandlung kann es zu Tachykardie und zu orthostatischer Hypotonie, mit oder ohne Bewusstlosigkeit, kommen. Die Prävalenz und Schwere der Hypotonie werden durch die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Dosissteigerung beeinflusst. Kreislaufkollaps als Ergebnis einer schweren Hypotonie, insbesondere in Verbindung mit einer aggressiven Dosissteigerung, mit der möglicherweise schwerwiegenden Konsequenz eines Herz- oder Atemstillstands, wurde unter Clozapin berichtet.

Ein kleiner Teil der mit Clozapin behandelten Patienten kann EKG-Veränderungen, die mit denen anderer Neuroleptika vergleichbar sind, entwickeln einschließlich Unterdrückung des ST-Segments und Abflachung oder Inversion der T-Wellen, diese Änderungen normalisieren sich nach Absetzen von Clozapin. Die klinische Bedeutung dieser Änderungen ist unklar. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass diese Abweichungen von der Norm auch bei Patienten mit Myokarditis gesehen wurden.

Einzelfälle von Herzrhythmusstörungen, Perikarditis/Perikarderguss und Myokarditis wurden berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Die Mehrzahl der Myokarditis-Fälle trat innerhalb der ersten 2 Monate nach Behandlungsbeginn mit Clozapin auf. Kardiomyopathien traten im Allgemeinen zu einem späteren Zeitpunkt der Behandlung auf.

Eosinophilie wurde in einigen Fällen in Verbindung mit Myokarditis (ca. 14 %) und Perikarditis/Perikarderguss berichtet; es ist jedoch nicht bekannt, ob Eosinophilie ein verlässlicher prognostischer Faktor für eine Karditis ist.

Anzeichen und Symptome einer Myokarditis oder Kardiomyopathie sind persistierende Ruhetachykardie, Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Symptome einer Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder andere myokardinfarktähnliche Symptome. Weitere Symptome, die zusätzlich zu den oben beschriebenen auftreten können, schließen grippeähnliche Symptome ein.

Plötzliche unerklärliche Todesfälle treten bekanntermaßen bei psychiatrischen Patienten unter konventioneller antipsychotischer Medikation auf, aber auch bei unbehandelten psychiatrischen Patienten. Solche Todesfälle wurden auch sehr selten bei Patienten berichtet, die Clozapin erhielten.

Gefäßerkrankungen Seltene Fälle einer Thromboembolie wurden berichtet.

Erkrankungen der Atemwege Sehr selten traten Atemdepression oder Atemstillstand mit und ohne Kreislaufkollaps auf (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Seite 18 von 25 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig wurden Obstipation und übermäßiger Speichelfluss, häufig Übelkeit und Erbrechen beobachtet. Sehr selten kann ein Ileus auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Selten ist die Clozapin- Behandlung mit einer Dysphagie verbunden. Eine Aspiration von Nahrung kann bei Patienten mit Dysphagie oder als Folge akuter Überdosierung auftreten.

Leber- und Gallenerkrankungen Es können eine vorübergehende, asymptomatische Erhöhung der Leberenzymwerte und selten Hepatitis und cholestatischer Ikterus auftreten. Sehr selten wurde eine fulminante Lebernekrose berichtet. Tritt ein Ikterus auf, ist clozapin-biomo abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4). In seltenen Fällen wurde eine akute Pankreatitis berichtet.

Erkrankungen der Nieren Einzelfälle von akuter interstitieller Nephritis wurden in Verbindung mit einer Clozapin-Therapie berichtet.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Es liegen Berichte über sehr seltene Fälle von Priapismus vor.

Allgemeine Erkrankungen Es wurden Fälle von malignem neuroleptischem Syndrom berichtet bei Patienten, die Clozapin allein oder in Kombination mit Lithium oder anderen ZNS-aktiven Substanzen erhalten haben.

Akute Entzugsreaktionen wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die folgende Tabelle (Tabelle 6) fasst die unerwünschten Wirkungen zusammen, die spontan und aus klinischen Prüfungen berichtet wurden.

Tabelle 6: Abschätzung der Häufigkeit von behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen aus Spontanberichten und klinischen Prüfungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Nicht bekannt: Sepsis*

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Nicht bekannt: Hämatologische bösartige Erkrankungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig: Leukopenie/verminderte Leukozytenzahl/Neutropenie, Eosinophilie, Leukozytose Gelegentlich: Agranulozytose Selten: Anämie Sehr selten: Thrombozytopenie, Thrombozythämie

Erkrankungen des Immunsystems Nicht bekannt: Angioödem*, Leukozytoklastische Vaskulitis*, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)*

Endokrine Erkrankungen Nicht bekannt: Pseudophäochromozytom*

Seite 19 von 25 Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig: Gewichtszunahme Selten: Diabetes mellitus, verminderte Glukosetoleranz, Adipositas* Sehr selten: Hyperosmolares Koma, Ketoazidose, schwere Hyperglykämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie

Psychiatrische Erkrankungen Häufig: Dysarthrie Gelegentlich: Dysphemie Selten: Agitiertheit, Ruhelosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Schläfrigkeit/Sedierung, Schwindel Häufig: Krampfanfälle/Konvulsionen/myoklonische Zuckungen, extrapyramidale Symptome, Akathisie, Tremor, Rigor, Kopfschmerzen Gelegentlich: Malignes neuroleptisches Syndrom Selten: Konfusion, Delir Sehr selten: Spätdyskinesie, Symptome einer Zwangsstörung Nicht bekannt: Cholinerges Syndrom (nach plötzlichem Absetzen)*, EEG- Veränderungen*, Pleurothotonus*, Restless-Leg-Syndrom

Augenerkrankungen Häufig: Verschwommenes Sehen

Herzerkrankungen Sehr häufig: Tachykardie Häufig: EKG-Veränderungen Selten: Kreislaufkollaps, Arrhythmie, Myokarditis, Perikarditis/Perikarderguss Sehr selten: Kardiomyopathie, Herzstillstand Nicht bekannt: Myokardinfarkt*,**, Myokarditis*,**, Brustschmerzen/Angina pectoris*, Vorhofflimmern*, Herzrasen*, Mitralklappenfehler in Zusammenhang mit Clozapin-abhängiger Kardiomyophathie*

Gefäßerkrankungen Häufig: Synkope, orthostatische Hypotonie, Hypertonie Selten: Thromboembolie Nicht bekannt: Hypotonie*, venöse Thromboembolie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Selten: Aspiration von aufgenommener Nahrung, Pneumonie und Infektionen der unteren Atemwege mit möglicherweise tödlichem Ausgang, Schlafapnoe-Syndrom* Sehr selten: Atemdepression/Atemstillstand Nicht bekannt: Pleuraerguss*, verstopfte Nase*

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Obstipation, übermäßiger Speichelfluss Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, trockener Mund Selten: Dysphagie Sehr selten: Darmverschluss/paralytischer Ileus/Koprostase, Vergrößerung der Ohrspeicheldrüse Nicht bekannt: Appendizitis *,**,***, Megakolon*,**, Darminfarkt/Ischämie*,**, Darmnekrose*,**, Darmgeschwür*,** und Darmperforation*,**, Diarrhö*, abdominale Beschwerden/Sodbrennen/Dyspepsie*, Colitis*

Seite 20 von 25 Leber- und Gallenerkrankungen Häufig: Erhöhte Leberenzymwerte Selten: Pankreatitis, Hepatitis, Ikterus Sehr selten: Fulminante Lebernekrose Nicht bekannt: Steatosis hepatis*, Lebernekrose*, Lebertoxizität*, Leberfibrose*, Leberzirrhose*, Lebererkrankungen einschließlich solcher hepatischer Ereignisse mit lebensbedrohlichen Folgen wie Leberschaden (hepatisch, cholestatisch und gemischt), Leberversagen mit möglicherweise tödlichem Ausgang und Lebertransplantation*.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Sehr selten: Hautreaktionen Nicht bekannt: Pigmentierungsstörungen*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Nicht bekannt: Rhabdomyolyse*, Muskelschwäche*, Muskelspasmen*, Muskelschmerzen*, Systemischer Lupus Erythematodes*

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig: Harnverhalten, Harninkontinenz Sehr selten: Tubulo-interstitielle Nephritis Nicht bekannt: Nierenversagen*, nächtliche Enuresis*

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen Nicht bekannt: Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Sehr selten: Priapismus Nicht bekannt: Retrograde Ejakulation*

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Benigne Hyperthermie, Störung der Schweiß- und Temperaturregulation, Fieber, Müdigkeit Sehr selten: Unerklärlicher plötzlicher Tod Nicht bekannt: Polysersoitis

Untersuchungen Selten: Erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriff bedingte Komplikationen Gelegentlich: Stürze (bedingt durch Clozapin induzierte Krämpfe, Somnolenz, posturale Hypotension, motorische und sensible Instabilität)*

* Nebenwirkungen, die nach Markteinführung aufgetreten sind (Spontanberichterstattung und Literaturfälle). ** Diese Nebenwirkungen sind manchmal mit tödlichem Ausgang. *** Einschließlich Appendizitis mit Perforation

Sehr selten wurden ventrikuläre Tachykardien und QT-Verlängerungen, die mit Torsades de pointes verbunden sein können, beobachtet, obwohl kein schlüssiger kausaler Zusammenhang mit der Anwendung dieses Arzneimittels erkennbar ist.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Seite 21 von 25 Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

In Fällen einer beabsichtigten oder versehentlichen akuten Überdosierung mit Clozapin, über die Informationen verfügbar sind, betrug die Letalität ca. 12 %. Die meisten Todesfälle waren mit Herzversagen oder aspirationsbedingter Pneumonie verbunden und traten bei Dosen über 2.000 mg Clozapin auf. Es gibt Berichte über Patienten, die sich nach einer Intoxikation mit mehr als 10.000 mg Clozapin wieder erholten. Bei einigen erwachsenen Personen, vor allem bei solchen, die zuvor nicht mit Clozapin behandelt worden waren, führte allerdings die Einnahme einer Dosis von nur 400 mg Clozapin zu lebensbedrohlichen komatösen Zuständen und in einem Fall zum Tod. Bei Kleinkindern führte die Einnahme von 50 bis 200 mg zu starker Sedierung und Koma, ohne dass bisher Todesfälle beobachtet wurden.

Symptome der Intoxikation Schläfrigkeit, Lethargie, Areflexie, Koma, Verwirrtheit, Halluzinationen, Agitiertheit, Delirium, extrapyramidale Symptome, Hyperreflexie, Konvulsionen; übermäßiger Speichelfluss, Mydriasis, verschwommenes Sehen, Thermolabilität; Hypotonie, Kollaps, Tachykardie, kardiale Arrhythmien; Aspirationspneumonie, Dyspnoe, Atemdepression oder -insuffizienz.

Therapie von Intoxikationen Es gibt keine spezifischen Antidote für Clozapin.

Magenspülung und/oder Gabe von Aktivkohle innerhalb der ersten 6 Stunden nach Einnahme der Substanz. Peritoneal- und Hämodialyse sind wahrscheinlich unwirksam. Symptomatische Behandlung unter laufender Kontrolle von Herz und Kreislauf, Überwachung der Atmung, Kontrolle des Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalts. Die Anwendung von Adrenalin zur Behandlung einer Hypotonie ist wegen eines möglichen umgekehrten Effektes von Adrenalin (verstärkter Blutdruckabfall) zu vermeiden.

Wegen der Gefahr von Spätnebenwirkungen ist eine mindestens 5-tägige engmaschige medizinische Überwachung notwendig.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Neuroleptikum: Diazepine, Oxazepine und Thiazepine, ATC-Code: N05A H02

Wirkmechanismus Clozapin ist eine antipsychotisch wirkende Substanz, die sich von den herkömmlichen Neuroleptika unterscheidet.

In pharmakologischen Untersuchungen löst die Substanz keine Katalepsie aus und bewirkt keine Hemmung des durch Apomorphin oder Amphetamin induzierten stereotypen Verhaltens. Clozapin besitzt nur eine geringe Dopaminrezeptor-blockierende Affinität zu D1-, D2-, D3-, und D5-Rezeptoren, zeigt aber eine hohe Affinität zum D4-Rezeptor.

Pharmakodynamische Wirkungen Clozapin besitzt starke anti-alpha-adrenerge, anticholinerge und antihistaminerge Aktivität und inhibiert die Arousal-Reaktion. Clozapin hat auch antiserotonerge Eigenschaften gezeigt.

Seite 22 von 25 Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Klinisch bewirkt Clozapin eine schnelle und ausgeprägte Sedierung und übt antipsychotische Effekte bei Patienten aus, die gegen die Behandlung mit anderen Arzneimitteln resistent sind. Dabei wirkt Clozapin hauptsächlich in Kurzzeitstudien nachweislich sowohl auf die positiven als auch die negativen Symptome der Schizophrenie ein. In einer offenen klinischen Studie an 319 therapieresistenten Patienten, die über 12 Monate behandelt wurden, wurde eine klinisch relevante Verbesserung bei 37 % der Patienten innerhalb der ersten Behandlungswoche und bei weiteren 44 % bis zum Ende nach 12 Monaten beobachtet. Verbesserung wurde definiert als ca. 20 %ige Reduktion des Ausgangswertes im „Brief Psychiatric Rating Scale“-Score. Zusätzlich wurde eine Verbesserung bei einigen kognitiven Funktionsstörungen beschrieben.

Im Vergleich zu klassischen Neuroleptika verursacht Clozapin weniger extrapyramidale Reaktionen wie akute Dystonie, parkinsonähnliche Nebenwirkungen und Akathisie. Im Gegensatz zu klassischen Neuroleptika führt Clozapin nur zu einer geringen oder keiner Erhöhung des Prolaktinspiegels. Dadurch werden Nebenwirkungen wie Gynäkomastie, Amenorrhö, Galaktorrhö und Impotenz vermieden.

Als möglicherweise schwerwiegende unerwünschte Wirkungen können Granulozytopenie und Agranulozytose mit einer geschätzten Inzidenz von 3 % bzw. 0,7 % durch Clozapin hervorgerufen werden. Im Hinblick auf dieses Risiko muss die Anwendung von Clozapin auf therapieresistente Patienten oder Patienten mit Psychosen bei Parkinsonerkrankung, wenn andere Behandlungen erfolglos waren (siehe Abschnitt 4.1), und Patienten, bei denen regelmäßige Blutbildkontrollen durchgeführt werden können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8), beschränkt werden.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Oral verabreichtes Clozapin wird zu 90−95 % resorbiert; die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption werden durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Clozapin unterliegt einem mäßig starken „First-Pass“-Metabolismus; die Bioverfügbarkeit beträgt 50−60 %.

Verteilung Bei zweimal täglicher Verabreichung unter Steady-State-Bedingungen wird Cmax nach 2,1 Stunden (Bereich: 0,4−4,2 Stunden) erreicht; das Verteilungsvolumen beträgt 1,6 l/kg. Clozapin ist zu ca. 95 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation Clozapin wird vor der Ausscheidung nahezu vollständig durch CYP1A2 und CYP3A4 und in gewissem Ausmaß durch CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert. Von den Hauptmetaboliten ist nur der Demethyl-Metabolit pharmakologisch aktiv. Seine Wirkung gleicht der von Clozapin, sie ist jedoch erheblich geringer und von kürzerer Dauer.

Elimination Die Elimination ist biphasisch mit einer mittleren terminalen Eliminationshalbwertszeit von 12 Stunden (Bereich: 6 - 26 Stunden). Nach Einzelgabe von 75 mg betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit 7,9 Stunden, die sich bei einer täglichen Gabe von 75 mg über mindestens 7 Tage nach Erreichen des Steady State auf 14,2 Stunden verlängerte. Im Urin und in den Fäzes finden sich nur Spuren der unveränderten Substanz. Clozapin wird in metabolisierter Form zu ca. 50 % über die Niere und zu ca. 30 % in den Fäzes ausgeschieden.

Linearität/Nicht-Linearität Dosissteigerungen von 37,5 mg auf 75 mg und 150 mg, zweimal täglich verabreicht, führen im Steady-State zu linearen, dosisproportionalen Zunahmen der Fläche unter der Konzentrations-Zeit- Kurve (AUC) sowie der maximalen und minimalen Plasmakonzentrationen.

Seite 23 von 25 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Auf der Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxikologie bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die nicht-klinischen Daten kein spezielles Risiko für den Menschen erkennen (Angaben zur Reproduktionstoxikologie siehe Abschnitt 4.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Povidon K30, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.), Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

clozapin-biomo 50 mg Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

clozapin-biomo 25 mg und clozapin-biomo 100 mg Nicht über 25 °C lagern.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC//Aluminium-Blister bzw. PVC/PE/PVDC//Aluminium-Blister (nur clozapin-biomo 25 mg Tabletten und clozapin-biomo 100 mg Tabletten).

Packungen mit 20, 50, 100 Tabletten Unverkäufliches Muster mit 10 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

biomo pharma GmbH Josef-Dietzgen-Straße 3 53773 Hennef Tel.: 02242 8740-0 Fax: 02242 8740-499 E-Mail: [email protected]

Seite 24 von 25 8. ZULASSUNGSNUMMERN

clozapin-biomo 25 mg Tabletten: 69231.00.00 clozapin-biomo 50 mg Tabletten: 69232.00.00 clozapin-biomo 100 mg Tabletten: 69233.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. Oktober 2008 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 04. Februar 2014

10. STAND DER INFORMATION

01.2026

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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