Clindamycin-hameln 150 mg/ml Injektionslösung – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Clindamycin-hameln 150 mg/ml Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 ml Injektionslösung enthält 150 mg Clindamycin entsprechend 178,2 mg Clindamycinphosphat.

1 Ampulle mit 2 ml Injektionslösung enthält 300 mg Clindamycin entsprechend 356.4 mg Clindamycinphosphat.

1 Ampulle mit 4 ml Injektionslösung enthält 600 mg Clindamycin entsprechend 712,8 mg Clindamycinphosphat.

1 Ampulle mit 6 ml Injektionslösung enthält 900 mg Clindamycin entsprechend 1069.2 mg Clindamycinphosphat.

1 Durchstechflasche mit 6 ml Injektionslösung enthält 900 mg Clindamycin entsprechend 1069.2 mg Clindamycinphosphat.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Clindamycin-hameln enthält Benzylalkohol in folgenden Mengen: 18 mg in 2 ml, 36 mg in 4 ml, 54 mg in 6 ml Injektionslösung (siehe Abschnitt 4.4). 1 ml von Clindamycin-hameln enthält bis zu 8,6 mg Natrium (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung.

Das Arzneimittel ist eine klare und farblose bis leicht gelb gefärbte Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Clindamycin ist angezeigt bei schweren Infektionen durch Clindamycin-empfindliche Erreger, die häufig wiederkehren und nicht auf Antibiotika der ersten Wahl ansprechen. Clindamycin ist eine Alternative für Patienten, die auf Penicillin allergisch reagieren und an schweren Infektionen, verursacht durch Gram-positive aerobe Bakterien, erkranken. Es ist auch indiziert bei schweren Infektionen, die durch Clindamycin-empfindliche Anaerobier verursacht werden, wie bei folgenden Infektionen (siehe auch Abschnitt 5.1): - Infektionen der Knochen und Gelenke - Infektionen der oberen Atemwege - Infektionen der tiefen Atemwege - Infektionen des Bauchraumes - Infektionen des weiblichen Beckens und der weiblichen Geschlechtsorgane - Infektionen der Haut und Weichteile - Septikämie.

Die offiziellen Empfehlungen zur sachgemäßen Anwendung von Antibiotika sollen beachtet werden.  Wenn möglich sollte die Diagnose mikrobiologisch bestätigt werden.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Vor intravenöser Infusion ist die Lösung so zu verdünnen, dass die Konzentration nicht mehr als 18 mg Clindamycin pro ml Lösung beträgt (siehe unten, Art der Anwendung).

Erwachsene und Kinder über 12 Jahre erhalten - bei schweren Infektionen täglich 8 bis 12 ml Clindamycin-hameln (entsprechend 1,2 bis 1,8 g Clindamycin), - bei sehr schweren Infektionen täglich 16 bis 18 ml Clindamycin-hameln (entsprechend 2,4 bis 2,7 g Clindamycin) in 2 - 4 Einzeldosen.

Die maximale Tagesdosis für Erwachsene und Kinder über 12 Jahre beträgt 32 ml Clindamycin-hameln (entsprechend 4,8 g Clindamycin) in 2 bis 4 Einzeldosen.

Kinder (im Alter über 4 Wochen bis 12 Jahre) Abhängig vom Ort und Schweregrad der Infektion 20 bis 40 mg Clindamycin pro kg Körpergewicht in 3 bis 4 Einzeldosen.

Ältere Patienten Bei fortgeschrittenem Alter bleiben Halbwertszeit, Clearance, Verteilungsvolumen, sowie das Absorptionsverhalten von Clindamycin unverändert. Die Datenanalyse aus klinischen Studien zeigte keinen altersabhängigen Anstieg der Toxizität. Das Alter des Patienten als alleiniges Kriterium erfordert deshalb keine Anpassung der Dosierung. Siehe Warnhinweise für weitere Faktoren, die berücksichtigt werden müssen.

Infektionen auf Grund von Streptococcus pyogenes

Bei Infektionen mit Streptococcus pyogenes (als eine beta-hämolysierende Streptokokken-Art) sollte die Behandlung mit Clindamycin mindestens über 10 Tage durchgeführt werden, um die Wahrscheinlichkeit eines nachfolgenden rheumatischen Fiebers oder einer Glumerulonephritis herabzusetzen.

Besondere Patientengruppen Dosierung bei Lebererkrankungen Bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Lebererkrankungen verlängert sich die Eliminationshalbwertszeit von Clindamycin. Eine Dosisreduktion ist in der Regel nicht erforderlich, wenn Clindamycin-hameln alle acht Stunden gegeben wird. Es sollte aber bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz eine Überwachung der Plasmaspiegel von Clindamycin erfolgen. Entsprechend den Ergebnissen dieser Maßnahme kann eine Dosisreduktion oder eine Verlängerung des Dosierungsintervalls notwendig werden.

Dosierung bei Nierenerkrankungen Bei Nierenerkrankungen ist die Eliminationshalbwertszeit verlängert; eine Dosisreduktion ist aber bei leichter bis mäßig schwerer Einschränkung der Nierenfunktion nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Anurie sollte jedoch eine Überwachung der Plasmaspiegel erfolgen. Entsprechend den Ergebnissen dieser Maßnahme kann eine Dosisreduktion oder alternativ ein verlängertes Dosierungsintervall von 8 oder sogar von 12 Stunden erforderlich sein.

Dosierung bei Hämodialyse Clindamycin ist nicht hämodialysierbar. Es ist daher vor oder nach einer Dialyse keine zusätzliche Dosis erforderlich.

Art der Anwendung  Intravenöse Infusion

Clindamycin-hameln muss vor i.v. Anwendung verdünnt werden (nicht mehr als 18 mg Clindamycin pro ml) und sollte über einen Zeitraum von mindestens 10-40 Minuten infundiert werden (nicht mehr als 30 mg/min).

Dosis: Verdünnungslösung: Minimale Infusionszeit: 300 mg 50 ml 10 Minuten 600 mg 50 ml 20 Minuten 900 mg 100 ml 30 Minuten 1200 mg 100 ml 40 Minuten

In einer Einzelinfusion sollten nicht mehr als 1200 mg Clindamycin pro Stunde verabreicht werden. Clindamycin-hameln kann mit 0,9 % Kochsalzlösung, 5 % Glukoselösung oder mit Ringer-Laktat-Lösung verdünnt werden. Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitte 6.6.

Intramuskuläre Injektion

Eine intramuskuläre Injektion ist angezeigt, wenn eine intravenöse Infusion nicht möglich ist. Clindamycin-hameln ist bei intramuskulärer Gabe unverdünnt einzusetzen. In diesem Fall sollte eine Einzeldosis von 600 mg Clindamycin nicht überschritten werden.

4.3. Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder Lincomycin (es besteht eine Parallergie), Benzylalkohol (siehe Abschnitt 4.4) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es ist Vorsicht geboten bei Patienten mit: - eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2); - Störungen der neuromuskulären Übertragung (Myasthenia gravis, Parkinson-Krankheit etc.); sowie bei - Magen-Darm-Erkrankungen in der Vorgeschichte (z. B. frühere Entzündungen des Dickdarms – siehe unten, „Kolitis“).

Überempfindlichkeitsreaktionen: Anaphylaktische Reaktionen inklusive Angioödeme sind für Clindamycin berichtet worden. Anaphylaktische Reaktionen können zu einem lebensbedrohlichen Schock, sogar nach der ersten Anwendung, führen. Bei Patienten, die mit Clindamycin behandelt wurden, wurde über schwere Hautreaktionen berichtet, wie z.B. Medikamentenausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS- Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) und akut generalisierendes pustulöses Exanthem (AGEP). Beim Auftreten einer Überempfindlichkeit oder schwerer Hautreaktion sollte die Behandlung mit Clindamycin abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.8).

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Clindamycin bei atopischen Patienten.

Verwendung bei Patienten mit Penicillin-Überempfindlichkeit Eine Clindamycin-Behandlung ist u.U. eine mögliche Behandlungsalternative bei Penicillin-Allergie (Penicillin-Überempfindlichkeit). Eine Kreuzallergie zwischen Clindamycin und Penicillin ist nicht bekannt und aufgrund der Strukturunterschiede der Substanzen auch nicht zu erwarten. Es gibt jedoch in Einzelfällen Informationen über Anaphylaxie (Überempfindlichkeit) auch gegen Clindamycin bei Personen mit bereits bestehender Penicillin-Allergie. Dies sollte bei einer Clindamycin-Behandlung von Patienten mit Penicillin-Allergie beachtet werden.

Kolitis: Bei Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Clindamycin, wurde über das Auftreten von Clostridioides-difficile-assoziierten Diarrhöen (CDAD) berichtet. Von der Ausprägung her reichten diese von leichtem Durchfall bis hin zu einer Kolitis mit letalem Ausgang. Eine Therapie mit Antibiotika verändert die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung mit C. difficile führen kann.

C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen und eine Hauptursache für die „antibiotikaassoziierte Kolitis“ darstellen. Hypertoxinproduzierende Stämme von C. difficile sind mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, da derartige Infektionen therapieresistent gegenüber einer antibiotischen Therapie sein können und eventuell eine Kolektomie notwendig machen. Eine CDAD ist bei allen Patienten mit Durchfall nach antibiotischer Behandlung in Betracht zu ziehen. Hierbei ist eine sorgfältige medikamentöse Anamnese durchzuführen, da eine CDAD bis zu 2 Monate nach Durchführung einer Antibiotikatherapie auftreten kann. Daraus kann sich eine Kolitis, einschließlich einer pseudomembranösen Kolitis entwickeln (siehe Abschnitt 4.8), deren Schweregrad von leicht bis tödlich reichen kann.

Bei Verdacht auf antibiotikaassoziierte Diarrhö oder antibiotikaassoziierte Kolitis sowie bei bestätigter antibiotikaassoziierter Diarrhö oder antibiotikaassoziierter Kolitis sollten sofort die Behandlung mit Antibiotika, einschließlich Clindamycin, abgebrochen und geeignete therapeutische Maßnahmen eingeleitet werden. In dieser Situation sind Peristaltikhemmer kontraindiziert.

Neuromuskulär-blockierende Eigenschaften Clindamycin kann aufgrund seiner neuromuskulär-blockierenden Eigenschaften die Wirkung von Muskelrelaxantien verstärken. Hierdurch können bei Operationen unerwartete, lebensbedrohliche Zwischenfälle auftreten. (siehe auch Abschnitt 4.5 und 4.8)

Langzeitanwendung Bei Langzeittherapie (Behandlung länger als 10 Tage) sollten in regelmäßigen Abständen das Blutbild sowie die Leber- und Nierenfunktion kontrolliert werden.

Langfristige und wiederholte Anwendung von Clindamycin kann zu einer Superinfektion und/oder Kolonisation mit resistenten Keimen oder Sprosspilzen der Haut und Schleimhäute führen.

Akute Nierenschädigung Fälle von akuter Nierenschädigung, einschließlich akutem Nierenversagen, wurden berichtet. Daher ist eine Überwachung der Nierenfunktion bei Patienten in Erwägung zu ziehen, die eine länger andauernde Therapie erhalten, an vorbestehenden Nierenfunktionsstörungen leiden oder gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel anwenden (siehe Abschnitt 4.8).

Toxizität von Benzylalkohol Benzylalkohol kann toxische und allergische Reaktionen hervorrufen. Die Mindestmenge von Benzylalkohol, ab der eine Toxizität auftreten kann, ist nicht bekannt, wobei ein erhöhtes Risiko bei Kleinkindern aufgrund von Akkumulation besteht. Die Gabe von Arzneimitteln mit Benzylalkohol an Neugeborene oder Frühgeborene wird mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und einem potentiell tödlichen „Gasping-Syndrom“ (Symptome umfassen einen auffälligen Beginn des Gasping-Syndroms, Hypotonie, Bradykardie und Herz-Kreislauf-Kollaps) in Zusammenhang gebracht. Dieses Arzneimittel sollte für Neugeborene daher nur nach sorgfältiger Abwägung der Vorteile und Risiken einer Behandlung in Betracht gezogen werden. Das Produkt sollte mit  Vorsicht bei Säuglingen und Kleinkindern bis zu drei Jahren angewendet werden und, wenn nicht als notwendig erachtet, nicht länger als eine Woche bei dieser Population.

Da Benzylalkohol die Plazentaschranke überwinden kann, sollte dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft aufgrund des Risikos der Akkumulation und Toxizität (metabolische Azidose) mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).

Große Mengen von Arzneimitteln mit Benzylalkohol sollten mit Vorsicht und nur wenn notwendig verwendet werden, besonders bei Patienten mit Leber- oder Nierenbeeinträchtigung aufgrund des Risikos der Akkumulation und Toxizität (metabolische Azidose).

Natriumgehalt Dieses Arzneimittel enthält bis zu 8,6 mg Natrium pro ml.

− Jede 2 ml Ampulle des Arzneimittels enthält 17.2 mg Natrium, entsprechend 1% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.− Jede 4 ml Ampulle des Arzneimittels enthält 34.4 mg Natrium, entsprechend 2% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. - Jede 6 ml Ampulle/Durchstechflasche des Arzneimittels enthält 51,6 mg Natrium, entsprechend 3% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Erythromycin Clindamycin-hameln sollte möglichst nicht mit Erythromycin kombiniert werden, da hinsichtlich der antibakteriellen Wirkung in vitro ein antagonistischer Effekt beobachtet wurde.

Neuromuskulär-blockierende Eigenschaften Clindamycin-hameln kann aufgrund seiner neuromuskulär-blockierenden Eigenschaften die Wirkung von Muskelrelaxantien verstärken. Hierdurch können bei Operationen unerwartete, lebensbedrohliche Zwischenfälle auftreten.

Vitamin-K-Antagonisten Bei Patienten, die Clindamycin zusammen mit Vitamin-K-Antagonisten (z.B. Warfarin, Acenocoumarol, Fluindion) erhielten, wurden erhöhte Blutgerinnungswerte (PT/INR) und/oder Blutungen berichtet.

Clindamycin Metabolismus Clindamycin wird in erster Linie über Cytochrom CYP3A4 und zu einem geringen Anteil über Cytochrom CYP3A5 zu dem Hauptmetaboliten Clindamycinsulfoxid und dem Nebenmetaboliten N-Desmethylclindamycin metabolisiert. Deshalb können Inhibitoren von CYP3A4 und CYP3A5 die Clearance von Clindamycin reduzieren und Induktoren dieser Isoenzyme die Clearance von Clindamycin erhöhen. Bei gleichzeitiger Gabe starker CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin sollte eine Überwachung auf Verlust der Wirksamkeit erfolgen.

In vitro-Studien weisen darauf hin, dass Clindamycin die Isoenzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 oder CYP2D6 nicht hemmt und CYP3A4 nur mäßig. Daher sind klinisch bedeutsame Interaktionen zwischen Clindamycin und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die durch diese Isoenzyme metabolisiert werden, unwahrscheinlich.

Die Blutgerinnungswerte sollten daher bei Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden, engmaschig kontrolliert werden. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Benzylalkohol kann die Plazentaschranke überwinden (siehe Abschnitt 4.4).

Eine große Studie mit schwangeren Frauen, in der ca. 650 Neugeborene, die während des ersten Trimesters der Schwangerschaft Clindamycin ausgesetzt waren, untersucht wurden, zeigte keinen Anstieg in der Missbildungsrate auf. Nichtsdestotrotz ist die Datenlage bezüglich der Sicherheit von Clindamycin während der Schwangerschaft unzureichend.

Clindamycin überwindet die Placenta-Schranke. Es wird angenommen, dass eine therapeutisch wirksame Konzentration im Fötus erreicht wird. Clindamycin 150 mg/ml Injektionslösung sollte während der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn unbedingt erforderlich.

Stillzeit Clindamycin geht in die Muttermilch über. Es wurde berichtet, dass systemisch angewendetes Clindamycin Werte von < 0,5 bis 3,8 µg/ml in der menschlichen Muttermilch erreicht. Deshalb sind Sensibilisierungen, Durchfälle und Sproßpilzbesiedlung der Schleimhäute beim gestillten Säugling nicht auszuschließen. Wegen der Gefahr von schwerwiegenden Nebenwirkungen beim gestillten Säugling, einschließlich des Risikos der Akkumulation und Toxizität (metabolische Azidose) von Benzylalkohol, sollte Clindamycin von stillenden Müttern nicht eingenommen/angewendet werden.

Fertilität Tierstudien zeigten keine Hinweise auf Fertilitätsstörungen. Humandaten zur Wirkung von Clindamycin auf die Fertilität liegen nicht vor.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Clindamycin hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Einige unerwünschte Nebenwirkungen (z. B. Schwindel, Somnolenz siehe Abschnitt 4.8) können das Konzentrationsvermögen und die Reaktionsfähigkeit beeinflussen. Dies hat Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, die durch Alkohol gesteigert werden kann.

4.8. Nebenwirkungen

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird entsprechend folgender Konvention dargestellt:

Sehr häufig (1/10) Häufig (1/100, <1/10) Gelegentlich (1/1.000, <1/100) Selten (1/10.000, <1/1.000) Sehr selten (<1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Infektionen und parasitäre Erkrankungen Pseudo- Clostridioides- membra- difficile- nöse assoziierte Kolitis*# Kolitis*, Vaginal- infektion* Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Agranulo- zytose*, Thrombo- zytopenie*, Leukopenie* , Eosino- philie, Neutro- penie* Erkrankungen des Immunsystems Arzneimittelfieber, Anyphylaktische Anaphylak- Überempfindlichkeits- Reaktion*# tischer Schock*, reaktionen durch anaphylaktoide Benzylalkohol# Reaktion*, Überempfind- lichkeit* Erkrankungen des Nervensystems Dysgeusie, Kopfschmerzen, neuromuskulär- Schwindel und blockierende Schläfrigkeit Wirkung# (siehe Abschnitt 4.7) Herzerkrankungen Herz- und Atemstillstand§ Gefäßerkrankungen Thrombo- Hypotonie§ phlebitis Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen, Durchfall Leber- und Gallenerkrankungen vorübergehende Ikterus* Hepatitis mit cholestatischer Gelbsucht Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Makulopa- Toxisch- epidermale Ausschlag und Medikamenten- pulöses Nekrolyse (TEN, Lyell- Blasenbildung ausschlag mit Exanthem, Syndrom)*, Stevens- (Überem- Eosinophilie und masern- Johnson- Syndrom pfindlichkeits- systemischen ähnliches (SJS)*, Quincke-/ reaktionen) Symptomen Exanthem*, Angioödem*, exfoliative (DRESS- Urtikaria Dermatitis*, bullöse Syndrom)*, akut Dermatitis*, Vaginitis, generalisieren- Erythema multiforme, des pustulöses Pruritus Exanthem (AGEP)* Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Polyarthritis Erkrankungen der Nieren und Harnwege Akute Nierenschädi- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) gung# Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Schmerzen, Reizungen an Abszesse an der der Injektionsstelle Injektionsstelle*

Untersuchungen Leberfunk- tionstest anomal * Nebenwirkungen, die im Gebrauch nach der Zulassung identifiziert wurden. # siehe Abschnitt 4.4. § Über seltene Fälle nach zu schneller intravenöser Applikation wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.2).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Überdosierungserscheinungen wurden bisher nicht beobachtet. Hämodialyse und Peritonealdialyse sind nicht wirksam. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe Clindamycin ist ein halbsynthetisches Pyranosid. Pyranoside zeigen keine Verwandtschaft mit anderen bekannten Antibiotika.

ATC-Code J01FF01

Wirkungsweise Der Wirkungsmechanismus von Clindamycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen Eine Resistenz gegenüber Clindamycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen: Die Resistenz bei Staphylokokken und Streptokokken beruht zumeist auf einem vermehrten Einbau von Methylgruppen in die 23S rRNS (sog. konstitutive MLSB-Resistenz), wodurch sich die Bindungsaffinität von Clindamycin zum Ribosom stark vermindert ist. Die Mehrzahl der Methicillin-resistenten S. aureus (MRSA) zeigen den konstitutiven MLSB-Phänotyp und sind daher Clindamycin-resistent. Infektionen durch Makrolid- resistente Staphylokokken sollten auch bei nachgewiesener In-vitro-Empfindlichkeit nicht mit Clindamycin behandelt werden, da die Gefahr besteht, dass unter der Therapie Mutanten mit konstitutiver MLSB-Resistenz selektiert werden. Bei Stämmen mit konstitutiver MLSB-Resistenz besteht eine vollständige Kreuzresistenz von Clindamycin mit Lincomycin, Makroliden (z. B. Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Roxithromycin, Spiramycin) sowie Streptogramin B.

Grenzwerte Definitionen – S: sensibel bei Standardexposition; I: sensibel bei erhöhter Exposition; R: resistent

Die Testung von Clindamycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

Grenzwerte (v.10.0)

Erreger S R

Staphylococcus  0,25 mg/l > 0,5 mg/l spp.1)

Streptococcus spp.  0,5 mg/l > 0,5 mg/l (Gruppen A, B, C, G) 1), 2)

Streptococcus  0,5 mg/l > 0,5 mg/l pneumoniae 1)

Streptokokken der  0,5 mg/l > 0,5 mg/l „Viridans“-Gruppe 1)

Gram-negative  4 mg/l > 4 mg/l Anaerobier

Gram-positive  4 mg/l > 4 mg/l Anaerobier

(außer Clostridioides difficile) 1) Der Nachweis der induzierbaren Clindamycin-Resistenz (MLS -Resistenz) erfolgt über B den Antagonismus von Clindamycin mit einem Makrolid-Antibiotikum. Wenn kein Antagonismus nachgewiesen wird, liegt Clindamycin-Empfindlichkeit vor. Wenn ein Antagonismus nachgewiesen wird, liegt eine Clindamycin-Resistenz vor. 2) Die Empfehlung des NAK bei nachgewiesener induzierbarer MLS B-Resistenz ist wie folgt:

1. Es erfolgt für Clindamycin keine Angabe eines Testergebnisses. 2. Es wird statt eines Ergebnisses folgender Kommentar angebracht: Induzierbare MLSB-Resistenz nachgewiesen. Clindamycin ist zur Monotherapie nicht geeignet, kann aber in Kombination mit einem β-Laktam oder Glykopeptid weiterhin zur Therapie verwendet werden.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Clindamycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Clindamycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: April 2020):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Actinomyces israelii °

Gardnerella vaginalis °

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptokokken der „Viridans“-Gruppe ° ^

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides spp. ° (außer B. fragilis)

Clostridium perfringens °

Fusobacterium spp. °

Peptoniphilus spp. °

Peptostreptococcus spp. ° Prevotella spp.°

Propionibacterium spp. °

Veillonella spp. °

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis °

Chlamydophila pneumoniae °

Mycoplasma hominis °

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der

Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) +

Staphylococcus epidermidis #

Staphylococcus haemolyticus #

Staphylococcus hominis #

Streptococcus agalactiae

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides fragilis

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus spp.

Listeria monocytogenes

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Anaerobe Mikroorganismen

Clostridioides difficile  Andere Mikroorganismen

Mycoplasma pneumoniae

Ureaplasma urealyticum

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen. + In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

^ Sammelbezeichnung für eine heterogene Gruppe von Streptokokken-Spezies. Resistenzrate kann in Abhängigkeit von der vorliegenden Streptokokken-Spezies variieren. # Auf Intensivstationen liegt die Resistenzrate bei ≥50%.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Es muss zwischen den verwendeten Clindamycin-Derivaten nur bis zum Zeitpunkt der Resorption und Spaltung der Ester unterschieden werden. Danach ist im Organismus Clindamycin als freie Base (Wirkform) vorhanden. Die Ester sind als Vorläufer anzusehen. Clindamycinphosphat ist ein wasserlöslicher Ester zur parenteralen Gabe. Bei einer intramuskulären Injektion von 300 mg betragen die maximalen Serumspiegel nach 3 Stunden ca. 6 µg/ml, nach intravenöser Applikation von 300 mg finden sich nach einer Stunde mittlere Serumkonzentrationen von ca. 4 bis 6 µg/ml.

Verteilung Die Bindung des Clindamycins an Plasmaproteine ist konzentrationsabhängig und liegt im therapeutischen Bereich zwischen 60 und 94 %.

Clindamycin ist gut gewebegängig, passiert die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über. Die Diffusion in den Liquorraum ist auch bei entzündeten Meningen unzureichend. Hohe Konzentrationen werden im Knochengewebe erreicht.

Biotransformation Clindamycin wird überwiegend in der Leber abgebaut. Einige Metaboliten sind mikrobiologisch wirksam (N-demethyl und Sulphoxid). Medikamente, die als Enzyminduktoren in der Leber wirken, verkürzen die mittlere Verweildauer des Clindamycins im Körper.

In vitro-Studien in der menschlichen Leber und den intestinalen Mikrosomen weisen darauf hin, dass Clindamycin in erster Linie durch Cytochrom CYP3A4 und unter geringer Beteiligung durch CYP3A5 zu Clindamycinsulfoxid und zum Nebenmetaboliten N- Desmethylclindamycin oxidiert wird.

Elimination Die Elimination von Clindamycin erfolgt zu etwa 2/3 mit den Fäzes und zu 1/3 mit dem Urin. Weniger als 10 % der Dosis wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Serumhalbwertzeit von Clindamycin beträgt ca. 3 Stunden bei Erwachsenen und ca. 2 Stunden bei Kindern. Bei eingeschränkter Nierenfunktion und mittlerer bis schwerer Leberinsuffizienz ist die Halbwertzeit verlängert. Clindamycin ist nicht dialysierbar.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Symptome einer Intoxikation zeigen sich in einer verminderten Aktivität der Tiere und durch (Schüttel-)krämpfe.  Nach wiederholten Clindamycin-Gaben (i.m.) an Hunden wurde ein Anstieg an SGOT und SGPT berichtet. Weiterhin wurde ein leichter Anstieg des Lebergewichts ohne morphologische Veränderungen dokumentiert. Eine Langzeitanwendung an Hunden verursachte Schäden an der Magenschleimhaut und der Gallenblase.

Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (Entzündungen, Hämorrhagien und Gewebeschäden) wurden nach intramuskulärer und subkutaner Anwendung beobachtet. Allerdings war die Konzentration der verwendeten Lösung deutlich oberhalb der maximalen therapeutischen Konzentration.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential In-vitro- und in-vivo-Untersuchungen zur Mutagenität von Clindamycin ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Clindamycin wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität Untersuchungen mit Clindamycin an Ratten und Mäusen ergaben keine Hinweise auf Fertilitätsstörungen oder embryo-/fetotoxische Eigenschaften.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Benzylalkohol Natriumedetat Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung) Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten Clindamycin-hameln darf nicht zusammen mit Ampicillin, Phenytoin-Natrium, Barbituraten, Aminophyllin, Calciumgluconat, Ceftriaxon Natrium, Ciprofloxacin, Diphenylhydantoin, Idarubicin Hydrochlorid, Magnesiumsulfat und Ranitidin Hydrochlorid in einer Mischspritze gegeben werden. Die Verabreichung dieser Arzneistoffe muss getrennt erfolgen.

6.3. Dauer der Haltbarkeit 18 Monate

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung wurde über 48 Stunden bei Raumtemperatur belegt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das verdünnte Produkt unverzüglich verwendet werden. Falls nicht, obliegen die Aufbewahrungszeit und -bedingungen der Verantwortung des Anwenders. Das verdünnte Produkt sollte normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2-8°C aufbewahrt werden, es sei denn, die Verdünnung fand unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt.

Zur Einmalverwendung bestimmt. Nicht verbrauchte Lösung sollte verworfen werden. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Die Behältnisse sind farblose, neutrale Glasampullen aus Ph.Eur. Typ I Glas mit 2 ml, 4 ml bzw. 6 ml Inhalt. Die Durchstechflaschen mit 6 ml Inhalt sind ebenfalls aus farblosem, neutralem Ph.Eur. Typ I Glas. Clindamycin-hameln 150 mg/ml Injektionslösung, 2 ml (300 mg) Packung mit 5 Ampullen mit 2 ml Injektionslösung N1 Packung mit 10 Ampullen mit 2 ml Injektionslösung N3 Klinikpackung mit 100 Ampullen mit 2 ml Injektionslösung Clindamycin-hameln 150 mg/ml Injektionslösung, 4 ml (600 mg) Packung mit 5 Ampullen mit je 4 ml Injektionslösung N1 Packung mit 10 Ampullen mit je 4 ml Injektionslösung N3 Klinikpackung mit 100 Ampullen mit je 4 ml Injektionslösung Clindamycin-hameln 150 mg/ml Injektionslösung, 6 ml (900 mg) Packung mit 5 Ampullen mit je 6 ml Injektionslösung N1 Packung mit 10 Ampullen mit je 6 ml Injektionslösung N3 Klinikpackung mit 100 Ampullen mit je 6 ml Injektionslösung

Clindamycin-hameln 150 mg/ml Injektionslösung, 6 ml (900 mg) Durchstechflasche Packung mit 1 Durchstechflasche mit je 6 ml Injektionslösung N1 Packung mit 5 Durchstechflaschen mit je 6 ml Injektionslösung N1 Packung mit 10 Durchstechflaschen mit je 6 ml Injektionslösung N3

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Clindamycin-hameln ist über mindestens 24 Stunden physikalisch kompatible mit 5 % Glukose in Wasser, isotoner Natriumchloridlösung und Ringerlaktat. Die Lösung sollte vor Gebrauch visuell geprüft werden. Ausschließlich klare, praktisch partikelfreie Lösungen sollten verwendet werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

hameln pharma gmbh Inselstraße 1, 31787 Hameln, Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER 6613228.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erstzulassung: 15.07.2002 Datum der letzten Verlängerung: 11.06.2008 10. STAND DER INFORMATION

09/2021

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig