Cinacalcet HEXAL 60 mg Filmtabletten – Fachinformation

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL Cinacalcet HEXAL 30 mg Filmtabletten Cinacalcet HEXAL 60 mg Filmtabletten Cinacalcet HEXAL 90 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Cinacalcet HEXAL 30 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 30 mg Cinacalcet (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede 30 mg Filmtablette enthält 72,9 mg Lactose (als Monohydrat).

Cinacalcet HEXAL 60 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 60 mg Cinacalcet (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede 60 mg Filmtablette enthält 145,7 mg Lactose (als Monohydrat).

Cinacalcet HEXAL 90 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 90 mg Cinacalcet (als Hydrochlorid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede 90 mg Filmtablette enthält 218,6 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM Filmtablette (Tablette)

Cinacalcet HEXAL 30 mg Filmtabletten Hellgrüne, ovale, bikonvexe Filmtablette geprägt mit „L83“ auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite (ungefährer Durchmesser 9,8 x 6,2 mm).

Cinacalcet HEXAL 60 mg Filmtabletten Hellgrüne, ovale, bikonvexe Filmtablette geprägt mit „L84“ auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite (ungefährer Durchmesser 12,4 x 7,8 mm).

Cinacalcet HEXAL 90 mg Filmtabletten Hellgrüne, ovale, bikonvexe Filmtablette geprägt mit „L85“ auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite (ungefährer Durchmesser 14,1 x 8,9 mm).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete Sekundärer Hyperparathyreoidismus

Erwachsene Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus (HPT) bei erwachsenen dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD). Kinder und Jugendliche Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus (HPT) bei dialysepflichtigen Kindern mit terminaler Niereninsuffizienz im Alter von 3 Jahren und älter, deren sekundärer HPT mit einer Standardtherapie nicht ausreichend kontrolliert werden kann (siehe Abschnitt 4.4).

Cinacalcet HEXAL kann als Teil eines therapeutischen Regimes angewendet werden, das je nach Bedarf Phosphat- binder und/oder Vitamin D umfassen kann (siehe Abschnitt 5.1).

Nebenschilddrüsenkarzinom und primärer Hyperparathyreoidismus bei Erwachsenen

Verminderung von Hyperkalzämie bei erwachsenen Patienten mit  Nebenschilddrüsenkarzinom  primärem HPT, bei denen eine Parathyreoidektomie aufgrund der Serumcalciumspiegel (wie in den relevanten Behandlungsrichtlinien definiert) angezeigt wäre, jedoch klinisch nicht angebracht oder kontraindiziert ist.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Sekundärer Hyperparathyreoidismus Erwachsene und ältere Patienten (> 65 Jahre) Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene ist 30 mg 1-mal täglich. Um einen Zielwert des Parathormons (PTH) bei Dialysepatienten zwischen 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l), gemessen mit dem Intakt-PTH (iPTH)-Assay, zu erreichen, sollte Cinacalcet HEXAL alle 2 bis 4 Wochen titriert werden bis zu einer Maximaldosis von 180 mg 1-mal täglich. Die PTH-Spiegel sollten frühestens 12 Stunden nach der Gabe von Cinacalcet HEXAL gemessen werden. Die aktuellen Behandlungsleitlinien sollten beachtet werden.

1 bis 4 Wochen nach Therapiebeginn oder nach Dosisanpassung von Cinacalcet HEXAL muss der PTH-Spiegel gemessen werden. Während der Erhaltungsphase muss das PTH ungefähr alle 1 bis 3 Monate kontrolliert werden. Zur Messung der PTH-Spiegel kann entweder das Intakt-PTH (iPTH) oder das Bio-Intakt-PTH (biPTH) verwendet werden. Die Behandlung mit Cinacalcet HEXAL verändert das Verhältnis zwischen iPTH und biPTH nicht.

Dosisanpassungen basierend auf den Serumcalciumspiegeln Korrigiertes Serumcalcium sollte vor Anwendung der ersten Dosis von Cinacalcet HEXAL bestimmt und überwacht werden und es sollte an oder über der unteren Grenze des Normbereiches liegen (siehe Abschnitt 4.4). Abhängig von den durch Ihr örtliches Labor angewendeten Methoden kann der Normbereich des Calciumspiegels variieren.

Während der Dosistitration sollten die Serumcalciumspiegel häufig kontrolliert werden. Nach Beginn der Therapie oder nach Dosisanpassung von Cinacalcet HEXAL muss die Kontrolle innerhalb von 1 Woche erfolgen. Sobald die Erhaltungsdosis eingestellt wurde, müssen die Serumcalciumspiegel ungefähr monatlich gemessen werden. Für den Fall, dass die korrigierten Serumcalciumspiegel unter 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) fallen und/oder Symptome einer Hypokalzämie auftreten, wird das folgende Vorgehen empfohlen:

Korrigierte Serumcalciumwerte oder klinische Empfehlungen Symptome einer Hypokalzämie < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) und > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) Calciumhaltige Phosphatbinder, Vitamin D und/oder oder bei Auftreten klinischer Symptome einer Anpassung der Calciumkonzentration im Dialysat können Hypokalzämie nach klinischem Ermessen zur Erhöhung des Serumcalciums angewendet werden. < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) und > 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) Cinacalcet HEXAL-Dosis verringern oder aussetzen. oder bei anhaltenden Symptomen einer Hypokalzämie trotz Versuchen, das Serumcalcium zu erhöhen ≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) oder bei anhaltenden Anwendung von Cinacalcet HEXAL aussetzen, bis die Symptomen einer Hypokalzämie und wenn Vitamin D Serumcalciumwerte 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) erreichen nicht erhöht werden kann und/oder Symptome einer Hypokalzämie abgeklungen sind. Die Behandlung sollte mit der nächstniedrigeren Dosis von Cinacalcet HEXAL wiederaufgenommen werden. Kinder und Jugendliche Korrigiertes Serumcalcium sollte vor Anwendung der ersten Dosis von Cinacalcet HEXAL im oberen Bereich des altersspezifischen Referenzintervalls oder darüber liegen und es sollte engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Abhängig von den durch Ihr örtliches Labor angewendeten Methoden sowie dem Alter des Kindes/Patienten variiert der Normbereich des Calciumspiegels.

Die empfohlene Anfangsdosis für Kinder im Alter von ≥ 3 Jahren bis < 18 Jahren ist ≤ 0,20 mg/kg 1-mal täglich basierend auf dem Trockengewicht des Patienten (siehe Tabelle 1).

Die Dosis kann erhöht werden, um einen gewünschten iPTH-Zielbereich zu erreichen. Die Dosis sollte entsprechend den verfügbaren Dosisstufen (siehe Tabelle 1) sequenziell nicht öfter als alle 4 Wochen erhöht werden. Die Dosis kann bis zu einer maximalen Dosis von 2,5 mg/kg/Tag erhöht werden, darf aber eine tägliche Gesamtdosis von 180 mg nicht überschreiten.

Tabelle 1: Tägliche Cinacalcet HEXAL-Dosis bei Kindern und Jugendlichen

Trockengewicht des Patienten (kg) Anfangsdosis (mg) Verfügbare sequenzielle Dosisstufen (mg) 10 bis < 12,5 1 1; 2,5; 5; 7,5; 10 und 15 ≥ 12,5 bis < 25 2,5 2,5; 5; 7,5; 10; 15 und 30 ≥ 25 bis < 36 5 5; 10; 15; 30 und 60 ≥ 36 bis < 50 5; 10; 15; 30; 60 und 90 ≥ 50 bis < 75 10 10; 15; 30; 60; 90 und 120 ≥ 75 15 15; 30; 60; 90; 120 und 180

Dosisanpassungen basierend auf den PTH-Spiegeln PTH-Spiegel sollten frühestens 12 Stunden nach Einnahme von Cinacalcet HEXAL bestimmt werden, und iPTH sollte 1 bis 4 Wochen nach Einleitung der Behandlung mit Cinacalcet HEXAL oder Dosisanpassung von Cinacalcet HEXAL gemessen werden.

Die Dosis sollte entsprechend des iPTH, wie untenstehend aufgeführt, angepasst werden:  Wenn iPTH < 150 pg/ml (15,9 pmol/l) und ≥ 100 pg/ml (10,6 pmol/l) ist, Cinacalcet HEXAL-Dosis auf die nächstniedrigere Dosis senken.  Wenn iPTH < 100 pg/ml (10,6 pmol/l), Behandlung mit Cinacalcet HEXAL unterbrechen und Cinacalcet HEXAL mit der nächstniedrigeren Dosis wiederaufnehmen, sobald der iPTH > 150 pg/ml (15,9 pmol/l) ist. Wenn die Behandlung mit Cinacalcet HEXAL für mehr als 14 Tage unterbrochen wurde, Wiederaufnahme mit der empfohlenen Anfangsdosis.

Dosisanpassungen basierend auf den Serumcalciumspiegeln Serumcalcium sollte innerhalb von 1 Woche nach Einleitung der Behandlung mit Cinacalcet HEXAL oder Dosisanpassung von Cinacalcet HEXAL bestimmt werden.

Sobald die Erhaltungsdosis eingestellt wurde, wird eine wöchentliche Bestimmung des Serumcalciums empfohlen. Serumcalciumspiegel bei Kindern und Jugendlichen sollten innerhalb des Normbereichs gehalten werden. Wenn die Serumcalciumspiegel unter den Normbereich sinken oder Symptome einer Hypokalzämie auftreten, sollten angemessene Schritte zur Dosisanpassung entsprechend untenstehender Tabelle 2 vorgenommen werden: Tabelle 2: Dosisanpassung bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 3 bis < 18 Jahren

Korrigierter Serumcalciumwert oder klinische Dosierungsempfehlungen Symptome einer Hypokalzämie Korrigiertes Serumcalcium ist an oder unter der Behandlung mit Cinacalcet HEXAL aussetzen.* altersspezifischen unteren Grenze des Normbereichs oder Anwendung von Calciumergänzung, calciumhaltigen wenn Symptome einer Hypokalzämie auftreten, Phosphatbindern und/oder Vitamin D, wie klinisch unabhängig vom Calciumwert. angezeigt. Korrigiertes Gesamt-Serumcalcium ist über der Wiederaufnahme mit der nächstniedrigeren Dosis. Wenn altersspezifischen unteren Grenze des Normbereichs die Behandlung mit Cinacalcet HEXAL für mehr als und 14 Tage unterbrochen wurde, Wiederaufnahme mit der Symptome einer Hypokalzämie sind abgeklungen. empfohlenen Anfangsdosis.

Wenn der Patient vor der Unterbrechung die niedrigste Dosis erhalten hat (1 mg/Tag), Wiederaufnahme mit derselben Dosis (1 mg/Tag). *Wenn die Anwendung unterbrochen wurde, sollte das korrigierte Serumcalcium innerhalb von 5 bis 7 Tagen bestimmt werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cinacalcet bei Kindern im Alter von unter 3 Jahren in der Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus ist nicht erwiesen. Es liegen unzureichende Daten vor.

Wechsel von Etelcalcetid zu Cinacalcet HEXAL Der Wechsel von Etelcalcetid zu Cinacalcet HEXAL sowie die angemessene Auswaschzeit wurden nicht bei Patienten untersucht. Bei Patienten, welche Etelcalcetid abgesetzt haben, sollte die Behandlung mit Cinacalcet HEXAL nicht begonnen werden, bis nicht mindestens drei aufeinanderfolgende Hämodialysebehandlungen durchgeführt wurden, wobei zu diesem Zeitpunkt Serumcalcium bestimmt werden sollte. Vor dem Behandlungsbeginn mit Cinacalcet HEXAL ist sicherzustellen, dass die Serumcalciumspiegel im Normbereich liegen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Nebenschilddrüsenkarzinom und primärer Hyperparathyreoidismus Erwachsene und ältere Patienten (> 65 Jahre) Die empfohlene Anfangsdosis von Cinacalcet HEXAL für Erwachsene ist 30 mg 2-mal täglich. Die Dosis von Cinacalcet HEXAL sollte alle 2 bis 4 Wochen schrittweise von 30 mg 2-mal täglich auf 60 mg 2-mal täglich, 90 mg 2- mal täglich bis zu 90 mg 3- bis 4-mal täglich erhöht werden, je nach Bedarf, um die Serumcalciumkonzentration bis zur oberen Grenze des Normalwertes oder darunter zu senken. Die Maximaldosis, die in klinischen Studien angewendet wurde, war 90 mg 4-mal täglich.

Der Serumcalciumspiegel muss innerhalb der ersten Woche nach Beginn der Therapie oder nach Dosisanpassung von Cinacalcet HEXAL gemessen werden. Wenn die Erhaltungsdosis eingestellt ist, muss der Serumcalciumspiegel alle 2 bis 3 Monate gemessen werden. Nach Titration bis zur maximalen Dosis von Cinacalcet HEXAL muss die Serum- calciumkonzentration in regelmäßigen Abständen gemessen werden. Wenn eine klinisch relevante Senkung der Serum- calciumkonzentration nicht (mehr) erzielt werden kann, muss ein Abbruch der Therapie mit Cinacalcet HEXAL in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cinacalcet bei Kindern in der Behandlung des Nebenschilddrüsenkarzinoms und des primären Hyperparathyreoidismus ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Leberfunktionsstörung Es ist keine Änderung der Anfangsdosis notwendig. Cinacalcet muss mit Vorsicht bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden. Eine sorgfältige klinische Überwachung während der Dosisein- stellung und der weiteren Behandlung ist notwendig (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung Zum Einnehmen. Die Tabletten sollten im Ganzen eingenommen werden, um die Dosiergenauigkeit einzuhalten und nicht gekaut, zerstoßen oder geteilt werden.

Es wird empfohlen, Cinacalcet HEXAL mit oder kurz nach einer Mahlzeit einzunehmen, da in Studien eine Verbesserung der Bioverfügbarkeit von Cinacalcet bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme gezeigt wurde (siehe Abschnitt 5.2).

Cinacalcet ist auch als Granulat für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen verfügbar. Kinder, die Dosen unter 30 mg benötigen oder die keine Tabletten schlucken können, sollten Cinacalcet-Granulat erhalten.

4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

Hypokalzämie (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Serumcalcium Im Zusammenhang mit Hypokalzämie wurden lebensbedrohliche Ereignisse und tödliche Folgen bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten berichtet, die mit Cinacalcet behandelt wurden. Als Symptome einer Hypokalzämie können Parästhesien, Myalgien, Muskelkrämpfe, Tetanie und Krampfanfälle auftreten. Eine Abnahme des Serumcalciums kann auch das QT-Intervall verlängern und möglicherweise ventrikuläre Arrhythmien infolge von Hypokalzämie verur- sachen. Fälle von QT-Verlängerung und ventrikulären Arrhythmien wurden bei Patienten berichtet, die mit Cinacalcet behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit sonstigen Risikofaktoren für eine QT- Verlängerung, wie Patienten mit bekanntem kongenitalem Long-QT-Syndrom oder Patienten, die Arzneimittel erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine QT-Verlängerung verursachen.

Da Cinacalcet die Serumcalciumspiegel senkt, müssen Patienten hinsichtlich des Auftretens einer Hypokalzämie sorgfältig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.2). Das Serumcalcium muss innerhalb von 1 Woche nach Behand- lungsbeginn oder Dosisanpassung von Cinacalcet gemessen werden.

Erwachsene Eine Behandlung mit Cinacalcet HEXAL sollte bei Patienten mit einem Serumcalciumspiegel (korrigiert um Albumin) unterhalb der Untergrenze des Normbereiches nicht begonnen werden.

Bei Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz mit begleitender Dialysebehandlung, die mit Cinacalcet behandelt wurden, hatten etwa 30 % der Patienten mindestens einen Serumcalcium-Wert unter 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).

Kinder und Jugendliche Die Behandlung des sekundären HPT mit Cinacalcet HEXAL bei ≥ 3 Jahre alten Kindern mit terminaler Nieren- insuffizienz, die sich einer dauerhaften Dialysetherapie unterziehen, sollte nur dann eingeleitet werden, wenn deren sekundärer HPT mit der Standardtherapie nicht angemessen kontrolliert werden kann und das Serumcalcium im oberen Bereich des altersspezifischen Referenzintervalls oder darüber liegt.

Die Serumcalciumwerte sowie die Therapiecompliance des Patienten müssen während der Behandlung mit Cinacalcet engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Keine Einleitung der Behandlung mit Cinacalcet bzw. keine Erhöhung der Dosis, wenn vermutet wird, dass die Einhaltung der verschriebenen Therapie nicht gewährleistet ist.

Vor Einleitung der Behandlung und während der Behandlung mit Cinacalcet sind Risiken und Nutzen der Behandlung und die Fähigkeit des Patienten, den Empfehlungen zur Überwachung des Risikos einer Hypokalzämie und zum Umgang damit zu folgen, zu überprüfen. Kinder und Jugendliche und/oder ihre Betreuungspersonen sind über die Symptome einer Hypokalzämie und über die Wichtigkeit, sich an die Anweisungen zur Überwachung des Serumcalciums sowie zu Dosierung und Art der Anwen- dung zu halten, zu informieren.

Patienten mit nicht-dialysepflichtiger chronischer Niereninsuffizienz Bei Patienten mit nicht-dialysepflichtiger chronischer Niereninsuffizienz ist Cinacalcet nicht indiziert. Klinische Studien haben gezeigt, dass für nicht-dialysepflichtige erwachsene Patienten im Vergleich zu dialysepflichtigen Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz, die mit Cinacalcet behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für Hypokalzämie (Serumcalciumspiegel < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) besteht. Dies kann auf niedrigere Ausgangswerte der Calciumspiegel und/oder auf eine Nieren-Restfunktion zurückzuführen sein.

Krampfanfälle Bei Patienten, die mit Cinacalcet behandelt wurden, wurden Fälle von Krampfanfällen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Schwelle für das Auslösen von Krampfanfällen ist durch signifikante Reduktionen der Serumcalciumspiegel gesenkt. Daher sollten die Serumcalciumspiegel bei Patienten, die Cinacalcet erhalten, engmaschig überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Krampfanfällen.

Hypotonie und/oder Verschlechterung der Herzinsuffizienz Bei Patienten mit einer beeinträchtigten kardialen Funktion wurde von Fällen von Hypotonie und/oder Verschlech- terung der Herzinsuffizienz berichtet, bei denen ein kausaler Zusammenhang mit Cinacalcet nicht vollständig aus- geschlossen werden konnte und die möglicherweise durch die Verminderung der Serumcalciumspiegel hervorgerufen wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln Cinacalcet HEXAL sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die andere Arzneimittel erhalten, von denen bekannt ist, dass sie den Serumcalciumspiegel senken. Der Serumcalciumspiegel ist engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten, die Cinacalcet HEXAL erhalten, sollten nicht mit Etelcalcetid behandelt werden. Eine gleichzeitige Anwen- dung kann zu einer schweren Hypokalzämie führen.

Allgemein Wenn die PTH-Spiegel dauerhaft unter dem 1,5-Fachen des oberen Normwertes (gemessen mit dem iPTH-Assay) gehalten werden, kann sich eine adynamische Knochenerkrankung entwickeln. Falls bei Patienten unter einer Therapie mit Cinacalcet die PTH-Spiegel unter den empfohlenen Zielbereich absinken, muss die Dosis von Cinacalcet und/oder Vitamin D gesenkt oder die Therapie unterbrochen werden.

Testosteronspiegel Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz liegen die Testosteronspiegel häufig unter dem Normalwert. In einer klinischen Studie mit dialysepflichtigen erwachsenen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sanken nach einer 6- monatigen Behandlung die Spiegel freien Testosterons um 31,3 % (Median) bei Patienten, die mit Cinacalcet behandelt wurden, und bei den mit Placebo behandelten Patienten um 16,3 % (Median). Eine offene Weiterführung dieser Studie zeigte keine weitere Verminderung der freien und der gesamten Testosteronkonzentration über einen Zeitraum von 3 Jahren bei Patienten, die mit Cinacalcet behandelt wurden. Die klinische Bedeutung der Reduktion des Serumtesto- sterons ist nicht bekannt.

Leberfunktionsstörung Wegen der Wahrscheinlichkeit eines 2- bis 4-fach höheren Cinacalcet-Plasmaspiegels bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation) muss Cinacalcet bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet und die Behandlung sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Cinacalcet HEXAL enthält Lactose Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose- Malabsorption sollten Cinacalcet HEXAL nicht einnehmen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie den Calciumspiegel senken Die gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie den Serumcalciumspiegel senken, und Cinacalcet HEXAL kann zu einem erhöhten Risiko für eine Hypokalzämie führen (siehe Abschnitt 4.4). Patienten, die Cinacalcet HEXAL erhalten, sollte kein Etelcalcetid gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Cinacalcet Cinacalcet wird teilweise durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Gleichzeitige Anwendung von 200 mg Ketoconazol 2-mal täglich, einem starken Hemmstoff von CYP3A4, resultierte in einer ungefähr 2-fachen Erhöhung der Cinacalcet- Spiegel. Eine Dosisanpassung von Cinacalcet kann notwendig sein, wenn ein Patient, der Cinacalcet einnimmt, eine Therapie mit einem starken Hemmstoff (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Telithromycin, Voriconazol, Ritonavir) oder einem Induktor dieses Enzyms (z. B. Rifampicin) beginnt oder beendet.

In-vitro-Daten zeigen, dass Cinacalcet teilweise über das Enzym CYP1A2 metabolisiert wird. Rauchen induziert CYP1A2; es wurde beobachtet, dass die Clearance von Cinacalcet bei Rauchern 36-38 % höher ist als bei Nichtrauchern. Die Auswirkungen von CYP1A2-Hemmern (z. B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin) auf die Cinacalcet-Plasmaspiegel wurden nicht untersucht. Eine Dosisanpassung kann notwendig sein, wenn ein Patient mit dem Rauchen beginnt oder aufhört oder wenn eine begleitende Behandlung mit einem starken CYP1A2-Hemmer initiiert oder beendet wird.

Calciumcarbonat Die gleichzeitige Anwendung von Calciumcarbonat (1.500 mg Einmalgabe) veränderte die Pharmakokinetik von Cinacalcet nicht.

Sevelamer Die gleichzeitige Anwendung von Sevelamer (2.400 mg 3-mal täglich) veränderte die Pharmakokinetik von Cinacalcet nicht.

Pantoprazol Die gleichzeitige Anwendung von Pantoprazol (80 mg 1-mal täglich) veränderte die Pharmakokinetik von Cinacalcet nicht.

Wirkung von Cinacalcet auf andere Arzneimittel Arzneimittel, die durch das Enzym P450 2D6 (CYP2D6) metabolisiert werden Cinacalcet ist ein starker Hemmstoff von CYP2D6. Daher sind eventuell Dosisanpassungen gleichzeitig angewendeter Arzneimittel notwendig, falls Cinacalcet zusammen mit anderen individuell titrierten Arzneimitteln angewendet wird, die hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert werden und eine enge therapeutische Breite haben (z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol, Desipramin, Nortriptylin, Clomipramin).

Desipramin Gleichzeitige Anwendung von 90 mg Cinacalcet 1-mal täglich und 50 mg Desipramin, einem trizyklischen Anti- depressivum, das hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert wird, erhöhte die Desipramin-Exposition in schnellen CYP2D6-Metabolisierern signifikant um das 3,6-Fache (90 % KI 3,0; 4,4).

Dextromethorphan Mehrfachdosen von 50 mg Cinacalcet erhöhten die AUC von 30 mg Dextromethorphan (hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert) in extensiven CYP2D6-Metabolisierern um das 11-Fache.

Warfarin Orale Mehrfachdosen von Cinacalcet haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Warfarin (gemessen anhand der Prothrombinzeit und des Blutgerinnungsfaktors VII).

Das Fehlen einer Wirkung von Cinacalcet auf die Pharmakokinetik von R- und S-Warfarin und das Fehlen einer Autoinduktion bei Mehrfachdosierung bei Patienten deutet darauf hin, dass Cinacalcet kein Induktor von CYP3A4, CYP1A2 oder CYP2C9 beim Menschen ist.

Midazolam Die gleichzeitige Anwendung von Cinacalcet (90 mg) und oral eingenommenem Midazolam (2 mg), einem CYP3A4- und CYP3A5-Substrat, veränderte die Pharmakokinetik von Midazolam nicht. Diese Daten weisen darauf hin, dass Cinacalcet die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert werden, wie z. B. bestimmte Immunsuppressiva (einschließlich Ciclosporin und Tacrolimus), nicht beeinflussen sollte.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Zur Anwendung von Cinacalcet bei schwangeren Frauen liegen keine klinischen Daten vor. Tierexperimentelle Studien zeigen keine Hinweise auf direkte schädliche Wirkungen hinsichtlich Schwangerschaft, Geburt oder postnataler Entwicklung. In Studien mit trächtigen Ratten und Kaninchen wurden keine embryonalen/ fetalen Toxizitäten gesehen, mit Ausnahme eines verminderten fetalen Gewichtes bei Ratten in Dosen, die beim Muttertier toxisch wirkten (siehe Abschnitt 5.3). Cinacalcet sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Cinacalcet beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Cinacalcet wird bei laktierenden Ratten in einem hohen Milch/Plasma-Verhältnis in die Muttermilch abgegeben. Nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Analyse sollte entweder abgestillt oder die Behandlung mit Cinacalcet beendet werden.

Fertilität Es liegen keine klinischen Daten in Bezug auf die Auswirkung von Cinacalcet auf die Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine Auswirkungen auf die Fertilität.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Schwindel und Krampfanfälle, die einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben können, wurden von Patienten, die Cinacalcet eingenommen haben, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

4.8. Nebenwirkungen a) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Sekundärer Hyperparathyreoidismus, Nebenschilddrüsenkarzinom und primärer Hyperparathyreoidismus Basierend auf verfügbaren Daten von Patienten, die in Placebo-kontrollierten Studien und einarmigen Studien Cinacalcet erhielten, waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Übelkeit und Erbrechen. Übelkeit und Erbrechen waren bei der Mehrzahl der Patienten vorübergehend und mild bis mäßig im Schweregrad. Ein Abbruch der Therapie aufgrund von Nebenwirkungen war hauptsächlich auf Übelkeit und Erbrechen zurückzuführen.

b) Liste der Nebenwirkungen in Tabellenform

Unerwünschte Wirkungen, die in Placebo-kontrollierten Studien und einarmigen Studien zumindest möglicherweise als mit der Cinacalcet-Behandlung basierend auf einem „best-evidence assessment“ der Kausalität in Zusammenhang stehend betrachtet werden, werden nachfolgend entsprechend folgender Konvention aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000). Häufigkeit von Nebenwirkungen in kontrollierten klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung:

Systemorganklassen gemäß MedDRA Häufigkeit Unerwünschte Wirkungen Erkrankungen des Immunsystems Häufig* Überempfindlichkeitsreaktionen Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Anorexie verminderter Appetit Erkrankungen des Nervensystems Häufig Krampfanfälle† Schwindel Parästhesien Kopfschmerzen Herzerkrankungen Nicht bekannt* Verschlechterung der Herzinsuffizienz† QT-Verlängerung und ventrikuläre Arrhythmien infolge einer Hypokalzämie† Gefäßerkrankungen Häufig Hypotonie Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums Häufig Infektion der oberen Atemwege und Mediastinums Dyspnoe Husten Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Übelkeit Erbrechen Häufig Dyspepsie Diarrhö Bauchschmerzen Oberbauchschmerzen Obstipation Erkrankungen der Haut und des Häufig Hautausschlag Unterhautzellgewebes Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Häufig Myalgie Knochenerkrankungen Muskelkrämpfe Rückenschmerzen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden Häufig Asthenie am Verabreichungsort Untersuchungen Häufig Hypokalzämie† Hyperkaliämie verminderte Testosteronwerte† † siehe Abschnitt 4.4 * siehe Abschnitt c)

c) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Überempfindlichkeitsreaktionen Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Angioödem und Urtikaria, sind nach Markteinführung von Cinacalcet beobachtet worden. Die Häufigkeiten der einzelnen bevorzugten Bezeichnungen („preferred terms“), einschließlich Angioödem und Urtikaria, können auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden. Hypotonie und/oder Verschlechterung der Herzinsuffizienz Im Rahmen der Überwachung der Arzneimittelsicherheit nach Markteinführung wurde von idiosynkratischen Fällen von Hypotonie und/oder Verschlechterung der Herzinsuffizienz bei mit Cinacalcet behandelten Patienten mit einer beeinträchtigten kardialen Funktion berichtet. Die Häufigkeit kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abge- schätzt werden.

QT-Verlängerung und ventrikuläre Arrhythmie infolge einer Hypokalzämie QT-Verlängerung und ventrikuläre Arrhythmie infolge einer Hypokalzämie sind nach Markteinführung von Cinacalcet beobachtet worden. Die Häufigkeit ist auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar (siehe Abschnitt 4.4).

d) Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Cinacalcet für die Behandlung des sekundären HPT bei dialysepflichtigen Kindern und Jugendlichen mit terminaler Niereninsuffizienz wurde in zwei randomisierten kontrollierten Studien und einer einarmigen Studie untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Unter allen pädiatrischen Patienten, die Cinacalcet im Rahmen von klinischen Studien erhalten haben, hatten insgesamt 19 Patienten (24,1 %; 64,5 pro 100 Patientenjahre) mindestens ein unerwünschtes Ereignis von Hypokalzämie. Ein tödlicher Ausgang wurde bei einem Studienpatienten mit schwerer Hypokalzämie in einer pädiatrischen klinischen Studie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Cinacalcet HEXAL sollte bei Kindern und Jugendlichen nur dann angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko rechtfertigt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung Dosiseinstellungen bis zu 300 mg 1-mal täglich wurden bei erwachsenen dialysepflichtigen Patienten ohne unerwünsch- ten Ausgang angewendet. Eine Tagesdosis von 3,9 mg/kg wurde bei einem pädiatrischen dialysepflichtigen Patienten im Rahmen einer klinischen Studie angewendet mit nachfolgenden milden Bauchschmerzen, milder Übelkeit und mildem Erbrechen.

Die Überdosierung von Cinacalcet HEXAL kann zu Hypokalzämie führen. Im Falle einer Überdosierung sollte eine Beobachtung der Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Hypokalzämie und eine symptomatische und unterstützende Behandlung erfolgen. Da Cinacalcet stark an Proteine bindet, ist die Hämodialyse keine effektive Behandlung bei Überdosierung.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Calciumhomöostase, Nebenschilddrüsenhormonantagonisten ATC-Code: H05BX01

Wirkmechanismus Der Calcium-sensitive Rezeptor auf der Oberfläche der Hauptzellen der Nebenschilddrüse ist ein Schlüsselregulator für die Parathormonsekretion. Cinacalcet ist ein calcimimetisch wirksames Agens, welches die Parathormonspiegel direkt durch Erhöhung der Empfindlichkeit des Calcium-sensitiven Rezeptors auf extrazelluläres Calcium erniedrigt. Die Reduktion des PTH-Spiegels korreliert mit einer gleichzeitigen Senkung der Serumcalciumspiegel.

Die Reduktion der PTH-Spiegel korreliert mit der Cinacalcet-Konzentration. Nach Erreichen eines „Steady State“ bleiben die Serumcalciumkonzentrationen über das gesamte Dosierungsintervall konstant.

Sekundärer Hyperparathyreoidismus Erwachsene Es wurden drei sechsmonatige, doppelblinde, placebo-kontrollierte klinische Studien an dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz durchgeführt, welche einen unkontrollierten sekundären HPT aufwiesen (n = 1.136). Die demographischen und Ausgangscharakteristika waren repräsentativ für die Dialysepatienten-Population mit sekundärem HPT. Die mittleren iPTH-Ausgangswerte in den drei Studien lagen bei 733 und 683 pg/ml (77,8 und 72,4 pmol/l) für die Cinacalcet- bzw. die Placebo-Gruppen. 66 % der Patienten erhielten bei Studienstart Vitamin D und mehr als 90 % erhielten Phosphatbinder. Signifikante Reduktionen bei iPTH, Serumcalciumphosphatprodukt (Ca x P), Calcium und Phosphat wurden bei der mit Cinacalcet behandelten Patientengruppe beobachtet, verglichen mit den placebo- behandelten Patienten, welche die Standardtherapie erhielten. Die Resultate waren in den drei Studien konsistent. In den einzelnen Studien wurde der primäre Endpunkt (Anteil der Patienten mit einem iPTH ≤ 250 pg/ml [≤ 26,5 pmol/l]) von 41 %, 46 % und 35 % der Patienten erreicht, die Cinacalcet erhielten, verglichen mit 4 %, 7 % und 6 % der Patienten, die Placebo erhielten. Ungefähr 60 % der mit Cinacalcet behandelten Patienten erreichten eine ≥ 30 %ige Reduktion der iPTH-Spiegel und dieser Effekt war über das Spektrum der Ausgangs-iPTH-Spiegel konsistent. Die mittlere Vermin- derung der Ca x P-, Calcium- und Phosphatwerte lag bei 14 %, 7 % bzw. 8 %.

Die Reduktionen von iPTH und Ca x P konnten über einen Behandlungszeitraum von bis zu 12 Monaten aufrecht- erhalten werden. Cinacalcet senkte iPTH und Ca x P sowie Calcium- und Phosphatspiegel ab, unabhängig vom Ausgangs-iPTH- oder -Ca x P-Spiegel, von der Art der Dialyse (Peritonealdialyse versus Hämodialyse), von der Dauer der Dialyse und davon, ob Vitamin D angewendet wurde oder nicht.

Die Reduktion des PTH-Spiegels war mit einer nicht signifikanten Reduktion der Marker für den Knochenmeta- bolismus (knochenspezifische alkalische Phosphatase, N-Telopeptid, Knochenumsatz und Knochenfibrose) assoziiert. In einer Post-hoc-Analyse gepoolter Daten aus Studien über 6 und 12 Monate waren die Kaplan-Meier-Schätzer für Knochenbrüche und Parathyreoidektomien in der Cinacalcet-Gruppe niedriger als in der Kontrollgruppe.

Klinische Studien bei nicht-dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und sekundärem Hyperparathyreoidismus weisen darauf hin, dass Cinacalcet die PTH-Spiegel in einem ähnlichen Ausmaß wie bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und sekundärem Hyperparathyreoidismus reduziert. Jedoch wurden die Wirksamkeit, Sicherheit, die optimale Dosis und die Behandlungsziele bisher nicht bei der Behandlung von Prädialysepatienten mit Nierenversagen untersucht. Diese Studien zeigen, dass Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die nicht dialysepflichtig sind und mit Cinacalcet behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für eine Hypokalzämie im Vergleich zu den mit Cinacalcet behandelten dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz haben. Dies kann auf niedrigere Ausgangswerte der Calciumspiegel und/oder auf eine vorhandene Nieren-Restfunktion zurückzuführen sein.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) war eine randomisierte, doppelblinde klinische Studie, welche Cinacalcet versus Placebo bezüglich der Reduktion des Gesamtmortalitätsrisikos und kardio- vaskulärer Ereignisse bei 3.883 Dialysepatienten mit sekundärem HPT und chronischer Niereninsuffizienz evaluierte. Die Studie erreichte nicht ihr primäres Ziel, eine Reduktion des Risikos der Gesamtmortalität oder von kardiovasku- lären Ereignissen einschließlich Myokardinfarkt, Hospitalisierung aufgrund instabiler Angina, Herzversagen oder eines peripheren vaskulären Ereignisses nachzuweisen (HR 0,93; 95 % KI: 0,85, 1,02; p = 0,112). In einer Sekundäranalyse betrug die Hazard Ratio für den primären zusammengesetzten Endpunkt 0,88; 95 % KI: 0,79, 0,97 nach Bereinigung entsprechend der Ausgangs-Charakteristika.

Kinder und Jugendliche Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cinacalcet für die Behandlung des sekundären HPT bei dialysepflichtigen Kindern und Jugendlichen mit terminaler Niereninsuffizienz wurden in zwei randomisierten kontrollierten Studien und einer einarmigen Studie untersucht.

Studie 1 war eine doppelblinde, placebo-kontrollierte Studie, in der 43 Patienten im Alter von 6 bis < 18 Jahren randomisiert wurden, um entweder Cinacalcet (n = 22) oder Placebo (n = 21) zu erhalten. Die Studie bestand aus einer 24-wöchigen Dosistitrationsphase, gefolgt von einer 6-wöchigen Wirksamkeitsbewertungsphase (efficacy assessment phase; EAP) sowie einer 30-wöchigen offenen Verlängerung. Das mittlere Alter zu Studienbeginn lag bei 13 (Bereich 6 bis 18) Jahren. Die Mehrheit der Patienten (91 %) nahm zu Studienbeginn Vitamin D ein. Die mittlere (SD) iPTH- Konzentration zu Studienbeginn lag bei 757,1 (440,1) pg/ml in der Cinacalcetgruppe und bei 795,8 (537,9) pg/ml in der Placebogruppe. Die mittlere (SD) korrigierte Gesamt-Serumcalciumkonzentration lag zu Studienbeginn bei 9,9 (0,5) mg/dl in der Cinacalcetgruppe und bei 9,9 (0,6) mg/dl in der Placebogruppe. Die mittlere maximale Tages- dosis von Cinacalcet lag bei 1,0 mg/kg/Tag.

Der Anteil der Patienten, der den primären Endpunkt (≥ 30 % Verringerung des mittleren Plasma-iPTH während der EAP seit Studienbeginn; Wochen 25 bis 30) erreicht hat, lag bei 55 % in der Cinacalcetgruppe und bei 19,0 % in der Placebogruppe (p = 0,02). Die mittleren Serumcalciumwerte während der EAP lagen bei der Cinacalcetbehandlungs- gruppe im Normbereich. Diese Studie wurde wegen eines Todesfalls aufgrund schwerer Hypokalzämie in der Cinacalcetgruppe vorzeitig abgebrochen (siehe Abschnitt 4.8).

Studie 2 war eine offene Studie, in der 55 Patienten im Alter von 6 bis < 18 Jahren (13 Jahre im Mittel) randomisiert wurden, um entweder Cinacalcet zusätzlich zur Standardtherapie (standard of care, SOC) (n = 27) oder SOC allein (n = 28) zu erhalten. Die Mehrheit der Patienten (75 %) nahm zu Studienbeginn Vitamin D ein. Die mittleren (SD) iPTH-Konzentrationen lagen zu Studienbeginn bei 946 (635) pg/ml in der Cinacalcet + SOC-Gruppe und bei 1.228 (732) pg/ml in der SOC-Gruppe. Die mittleren (SD) korrigierten Gesamt-Serumcalciumkonzentrationen lagen zu Studienbeginn bei 9,8 (0,6) mg/dl in der Cinacalcet + SOC-Gruppe und bei 9,8 (0,6) mg/dl in der SOC-Gruppe. 25 Patienten erhielten mindestens eine Dosis Cinacalcet, und die mittlere maximale Tagesdosis von Cinacalcet lag bei 0,55 mg/kg/Tag. Die Studie erreichte nicht ihren primären Endpunkt (≥ 30 % Verringerung des mittleren Plasma-iPTH während der EAP seit Studienbeginn; Wochen 17 bis 20). Eine Verringerung des mittleren Plasma-iPTH um ≥ 30 % wurde seit Studienbeginn während der EAP bei 22 % der Patienten in der Cinacalcet + SOC-Gruppe und bei 32 % der Patienten in der SOC-Gruppe erreicht.

Studie 3 war eine 26-wöchige, offene einarmige Studie zur Sicherheit bei Patienten im Alter von 8 Monaten bis < 6 Jahren (mittleres Alter 3 Jahre). Patienten, die Begleitmedikation erhielten, die dafür bekannt ist, das korrigierte QT-Intervall zu verlängern, waren von der Studie ausgeschlossen. Das mittlere Trockengewicht lag bei Studienbeginn bei 12 kg. Die Anfangsdosis von Cinacalcet lag bei 0,20 mg/kg. Die Mehrheit der Patienten (89 %) nahm zu Studien- beginn Vitamin D ein.

17 Patienten erhielten mindestens eine Dosis Cinacalcet, und 11 schlossen mindestens 12 Behandlungswochen ab. Keiner aus der Altersklasse 2 bis 5 Jahre hatte korrigiertes Serumcalcium < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). Die iPTH-Kon- zentrationen waren seit Studienbeginn bei 71 % (12 von 17) der Patienten in der Studie um ≥ 30 % verringert.

Nebenschilddrüsenkarzinom und primärer Hyperparathyreoidismus In einer Studie erhielten 46 erwachsene Patienten (29 mit Nebenschilddrüsenkarzinom und 17 mit primärem HPT und schwerer Hyperkalzämie, bei denen eine Parathyreoidektomie fehlgeschlagen oder kontraindiziert war) Cinacalcet für bis zu 3 Jahre (im Mittel 328 Tage für Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom und 347 Tage für Patienten mit primärem HPT). Cinacalcet wurde in Dosen von 30 mg 2-mal täglich bis zu 90 mg 4-mal täglich angewendet. Der primäre Endpunkt der Studie war die Reduktion der Serumcalciumwerte um ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). Bei Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom sank der mittlere Serumcalciumspiegel von 14,1 mg/dl auf 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l auf 3,1 mmol/l), während bei Patienten mit primärem HPT der Serumcalciumspiegel von 12,7 mg/dl auf 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l auf 2,6 mmol/l) sank. 18 der 29 Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom (62 %) und 15 der 17 Patienten mit primärem HPT (88 %) erreichten eine Reduktion der Serumcalciumwerte um ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).

In einer Placebo-kontrollierten Studie über 28 Wochen wurden 67 erwachsene Patienten mit primärem HPT ein- geschlossen, welche die Kriterien für eine Parathyreoidektomie basierend auf korrigiertem Gesamt-Serumcalcium > 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l), aber ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) erfüllten, und bei denen keine Parathyreoidektomie durchführbar war. Cinacalcet wurde mit einer Anfangsdosis von 30 mg 2-mal täglich angewendet und titriert, um die korrigierte Gesamt-Serumcalciumkonzentration im Normbereich zu halten. Ein signifikant höherer Prozentsatz von Cinacalcet-behandelten Patienten erreichte eine mittlere korrigierte Gesamt-Serumcalciumkonzentration von ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) und eine Abnahme von ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) vom Ausgangswert der mittleren korrigierten Gesamt-Serumcalciumkonzentration im Vergleich zu den Placebo-behandelten Patienten (75,8 % versus 0 % bzw. 84,8 % versus 5,9 %).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Nach oraler Anwendung von Cinacalcet werden die maximalen Cinacalcet-Plasmakonzentrationen nach etwa 2 bis 6 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Cinacalcet wird im Studienvergleich bei nüchternen Patienten mit 20 bis 25 % angenommen. Die Einnahme von Cinacalcet mit Nahrungsmitteln führt zu einer ungefähr 50 bis 80%igen Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Cinacalcet. Die Cinacalcet-Plasmakonzentrationen steigen gleichermaßen bei einer fettreichen oder fettarmen Mahlzeit. Bei Dosierungen über 200 mg war die Resorption, wahrscheinlich aufgrund schlechter Löslichkeit, gesättigt.

Verteilung Das Verteilungsvolumen ist hoch (ca. 1.000 Liter), was auf eine umfangreiche Verteilung hinweist. Cinacalcet wird zu ca. 97 % an Plasmaproteine gebunden und verteilt sich minimal in die roten Blutkörperchen. Nach der Resorption fällt die Cinacalcet-Konzentration zweiphasig ab, mit einer initialen Halbwertszeit von ca. 6 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit von 30 bis 40 Stunden. Das Fließgleichgewicht des Cinacalcet-Spiegels wird innerhalb von 7 Tagen bei einer minimalen Akkumulation erreicht. Die Pharmakokinetik von Cinacalcet verändert sich im Laufe der Zeit nicht.

Biotransformation Cinacalcet wird durch mehrere Enzyme metabolisiert, vorwiegend durch CYP3A4 und CYP1A2 (der Einfluss von CYP1A2 wurde klinisch nicht untersucht). Die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten sind inaktiv.

Basierend auf In-vitro-Daten ist Cinacalcet ein starker Inhibitor von CYP2D6, ist aber in den Konzentrationen, die klinisch erreicht werden, weder ein Inhibitor für andere CYP-Enzyme, einschließlich CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4, noch ein Induktor von CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4.

Elimination Nach Anwendung einer radioaktiv markierten Dosis von 75 mg bei gesunden Probanden wurde Cinacalcet schnell und umfangreich durch Oxidation mit nachfolgender Konjugation metabolisiert. Die renale Exkretion der Metaboliten war der vorherrschende Eliminationsweg der Radioaktivität. Ungefähr 80 % der Dosis wurde im Urin, 15 % in den Fäzes wiedergefunden.

Linearität/Nicht-Linearität Die AUC und Cmax von Cinacalcet steigen ungefähr linear innerhalb des Dosierungsbereichs von 30 bis 180 mg 1-mal täglich.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge Bald nach Anwendung beginnt das PTH bis zu einem Nadir bei ungefähr 2 bis 6 Stunden nach Anwendung abzufallen, korrespondierend mit Cmax von Cinacalcet. Anschließend, wenn die Cinacalcet-Spiegel abzufallen beginnen, steigen die PTH-Spiegel bis 12 Stunden nach Anwendung. Die PTH-Absenkung bleibt anschließend ungefähr konstant bis zum Ende des 1-mal täglichen Dosierungsintervalls. In klinischen Studien mit Cinacalcet wurden PTH-Spiegel am Ende des Dosierungsintervalls gemessen.

Ältere Patienten Es konnten keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Cinacalcet in Bezug auf das Alter der Patienten gefunden werden.

Nierenfunktionsstörung Das pharmakokinetische Profil von Cinacalcet bei Patienten mit milder, mittelgradiger oder schwerer Nierenin- suffizienz und Patienten unter Hämodialyse oder Peritonealdialyse ist vergleichbar mit dem gesunder Probanden.

Leberfunktionsstörung Milde Leberfunktionsstörungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Cinacalcet nicht merklich. Verglichen mit Probanden mit normaler Leberfunktion ist die durchschnittliche AUC von Cinacalcet bei Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung ungefähr 2-mal höher und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ungefähr 4-mal höher. Die mittlere Halbwertszeit von Cinacalcet ist bei Patienten mit mittelgradiger Leberinsuffizienz um 33 % bzw. bei schwerer Leberinsuffizienz um 70 % verlängert. Die Proteinbindung von Cinacalcet wird durch eine Störung der Leberfunktion nicht beeinflusst. Da die Dosis für jeden Patienten individuell auf Basis von Wirksamkeits- und Sicherheitsparametern titriert wird, ist keine zusätzliche Dosisanpassung für Patienten mit Leberfunktionsstörung notwendig (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Geschlecht Die Clearance von Cinacalcet kann bei Frauen niedriger sein als bei Männern. Da die Dosis für jeden Patienten jedoch individuell titriert wird, ist eine Dosisanpassung basierend auf dem Geschlecht nicht erforderlich. Kinder und Jugendliche Die Pharmakokinetik von Cinacalcet wurde bei pädiatrischen dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Nieren- insuffizienz im Alter von 3 bis 17 Jahren untersucht. Nach 1-mal täglich angewendeten oralen Einzel- und Mehrfachdosen von Cinacalcet waren die Cinacalcet-Konzentrationen im Plasma (Cmax und AUC-Werte nach Normalisierung entsprechend Dosis und Gewicht) den bei erwachsenen Patienten beobachteten Werten ähnlich.

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse wurde durchgeführt, um den Einfluss der demographischen Charakteristika zu untersuchen. Diese Analyse zeigte keinen signifikanten Einfluss des Alters, des Geschlechts, der ethnischen Zugehörigkeit, der Körperoberfläche und des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik von Cinacalcet.

Rauchen Die Clearance von Cinacalcet ist bei Rauchern höher als bei Nichtrauchern, möglicherweise aufgrund der Induktion eines CYP1A2-vermittelten Metabolismus. Eine Dosisanpassung kann notwendig sein, wenn ein Patient mit dem Rauchen beginnt oder aufhört, da sich dadurch die Cinacalcet-Plasmaspiegel verändern können.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Cinacalcet hat sich bei Kaninchen als nicht teratogen erwiesen, wenn es in einer Dosis - berechnet auf der Basis der AUC - angewendet wurde, die 0,4-mal so hoch war wie die maximale Humandosis bei sekundärem Hyper- parathyreoidismus (180 mg täglich). Die nicht teratogene Dosis bei Ratten betrug das 4,4-Fache der maximalen Humandosis bei sekundärem Hyperparathyreoidismus, berechnet auf der Basis der AUC. Bei einer Exposition entsprechend dem bis zu 4-Fachen der durch eine humane Dosis von 180 mg/Tag erreichten Exposition waren keine Auswirkungen auf die Fertilität von Männchen und Weibchen zu verzeichnen (die Sicherheitsgrenzen bei der kleinen Patientenpopulation, die täglich eine maximale klinische Dosis von 360 mg erhielten, entsprechen ungefähr der Hälfte der oben genannten Werte).

Bei trächtigen Ratten wurde eine leichte Erniedrigung des Körpergewichtes und der Nahrungsaufnahme bei der Anwendung der Höchstdosis von Cinacalcet beobachtet. Ein reduziertes fetales Gewicht wurde bei Ratten bei solchen Dosen gesehen, bei denen die Muttertiere eine schwere Hypokalzämie aufwiesen. Es wurde gezeigt, dass Cinacalcet bei Kaninchen die Plazentaschranke überschreitet.

Cinacalcet zeigte kein genotoxisches oder karzinogenes Potential. Die Sicherheitsgrenzen aus toxikologischen Studien sind eng - aufgrund der dosislimitierenden Hypokalzämie, die im Tiermodell beobachtet wurde. Grauer Star und Linseneintrübungen wurden in den chronischen Toxizitäts- und Kanzerogenitätsstudien bei Nagern beobachtet. Diese wurden jedoch nicht in Studien bei Hunden und Affen oder in klinischen Studien beobachtet, bei denen die Entstehung von grauem Star überwacht wurde. Es ist bekannt, dass grauer Star bei Nagern in Folge einer Hypokalzämie auftritt.

Bei In-vitro-Studien wurde festgestellt, dass die IC50-Werte für den Serotonin-Transporter und die ATP-abhängigen Kaliumkanäle 7- bzw. 12-fach höher waren als der unter den gleichen experimentellen Bedingungen gemessene EC50- Wert für den Calcium-sensitiven Rezeptor. Die klinische Relevanz ist unbekannt, es kann jedoch nicht vollständig ausgeschlossen werden, dass Cinacalcet das Potenzial besitzt, auf diese sekundären Parameter zu wirken.

In Toxizitätsstudien wurde bei jungen Hunden Tremor infolge verringerten Serumcalciums, Übelkeit, verringertes Körpergewicht und Körpergewichtszunahme, verringerte Masse an roten Blutkörperchen, leichte Erniedrigung der Parameter in der Knochendichtemessung, reversible Erweiterung der Wachstumsfugen der langen Knochen sowie histologische lymphoide Veränderungen (beschränkt auf die Thoraxhöhle und zurückzuführen auf chronisches Erbrechen) beobachtet. Jede dieser Wirkungen wurde beobachtet bei einer systemischen Exposition (auf Basis der AUC), die der humantherapeutischen Exposition bei Patienten bei maximaler Dosis für sekundären HPT ungefähr äquivalent war.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Tablettenkern  Lactose-Monohydrat  mikrokristalline Cellulose  Crospovidon Typ A  hochdisperses Siliciumdioxid  Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug  Hypromellose  Lactose-Monohydrat  Triacetin  Titandioxid  Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O  Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

6.2. Inkompatibilitäten Nicht zutreffend

6.3. Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses Klare PVC/PE/PVdC-Aluminium-Blisterpackungen

Packungsgrößen: 28, 28x1, 30, 30x1, 84, 84x1 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: [email protected]

8. ZULASSUNGSNUMMERN Cinacalcet HEXAL 30 mg Filmtabletten 98521.00.00

Cinacalcet HEXAL 60 mg Filmtabletten 98522.00.00

Cinacalcet HEXAL 90 mg Filmtabletten 98523.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN 04. April 2018 10. STAND DER INFORMATION März 2022

11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig