Celldemic – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Celldemic Injektionssuspension in einer Fertigspritze Zoonotischer Influenza-Impfstoff (H5N1) (Oberflächenantigen, inaktiviert, adjuvantiert, hergestellt in Zellkulturen).

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Influenzavirus-Oberflächenantigene (Hämagglutinin und Neuraminidase), inaktiviert, vom Stamm*: A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1)-ähnlicher Stamm** (NIBRG-23; Klade 2.2.1) 7,5 Mikrogramm pro 0,5-ml-Dosis * **

vermehrt in Madin-Darby-Canine-Kidney (MDCK)-Zellen in Mikrogramm Hämagglutinin ausgedrückt.

MF59C.1 als Adjuvans pro 0,5-ml-Dosis: Squalen Polysorbat 80 Sorbitantrioleat Natriumcitrat Citronensäure

9,75 Milligramm 1,175 Milligramm 1,175 Milligramm 0,66 Milligramm 0,04 Milligramm

Celldemic kann Restbestandteile von Beta-Propiolacton, Polysorbat 80 und Cetyltrimethylammoniumbromid enthalten, welche während des Herstellungsprozesses verwendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionssuspension (Injektion). Milchig-weiße Suspension.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Celldemic wird angewendet zur aktiven Immunisierung gegen das Influenza-A-Virus des Subtyps H5N1 bei Erwachsenen und Kindern ab 6 Monaten. Die Anwendung von Celldemic soll gemäß offiziellen Empfehlungen erfolgen.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Erwachsene und Kinder ab 6 Monaten Celldemic wird intramuskulär alsSerie von 2 Dosen zu je 0,5 ml verabreicht. Es wird empfohlen, die zweite Dosis 3 Wochen nach der ersten Dosis zu verabreichen. Ältere Personen Eine Dosisanpassung bei älteren Personen ≥ 65 Jahre ist nicht erforderlich. Kinder (Säuglinge < 6 Monate) Die Sicherheit und Wirksamkeit von Celldemic bei Säuglingen unter 6 Monaten ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Auffrischungsdosis Der Bedarf für eine oder mehrere Auffrischungsdosen nach der Grundimmunisierung wurde bisher nicht untersucht. Es wurde ein früher Rückgang der Antikörpertiter beobachtet, insbesondere bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.1). Austauschbarkeit Es liegen keine Daten zur Unterstützung der Austauschbarkeit von Celldemic mit anderen monovalenten H5-Impfstoffen vor. Art der Anwendung Celldemic darf nur intramuskulär angewendet werden. Bei Personen ab 12 Monaten ist die bevorzugte Injektionsstelle der Deltamuskel des Oberarms, bei Kleinkindern zwischen 6 und weniger als 12 Monaten ist die bevorzugte Injektionsstelle der anterolaterale Oberschenkel. Der Impfstoff darf nicht intravenös, subkutan oder intradermal verabreicht werden. Der Impfstoff darf nicht mit anderen Impfstoffen oder anderen Arzneimitteln in derselben Spritze gemischt werden. Zu den Vorsichtsmaßnahmen vor der Verabreichung des Impfstoffs siehe Abschnitt 4.4. Hinweise zur Handhabung und Entsorgung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen mögliche Restbestandteile von Beta-Propiolacton, Cetyltrimethylammoniumbromid und Polysorbat 80. Anamnese mit anaphylaktischen (d. h. lebensbedrohlichen) Reaktionen auf eine vorangegangene Impfung mit einem Influenzaimpfstoff.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Überempfindlichkeit und Anaphylaxie Es muss stets für eine entsprechende medizinische Behandlung und Überwachung gesorgt sein, für den Fall, dass nach der Verabreichung des Impfstoffs eine anaphylaktische Reaktion auftritt. Eine engmaschige Überwachung über mindestens 15 Minuten nach der Verabreichung des Impfstoffs wird empfohlen. Angstbedingte Reaktionen Angstbedingte Reaktionen, einschließlich vasovagaler Reaktionen (Synkope), Hyperventilation oder stressbedingte Reaktionen können im Zusammenhang mit der Impfung als psychogene Reaktion auf den Einstich mit der Injektionsnadel auftreten. Es ist wichtig, dass im Vorfeld Maßnahmen ergriffen werden, um Verletzungen durch eine Ohnmacht zu verhindern. Begleiterkrankung Bei Personen mit akuten schweren fieberhaften Erkrankungen oder akuten Infektionen soll die Impfung verschoben werden. Das Vorliegen einer leichten Infektion und/oder leicht erhöhter Temperatur soll jedoch nicht zum Aufschub der Impfung führen. Thrombozytopenie und Koagulationsstörungen Wie andere intramuskuläre Injektionen muss der Impfstoff Personen mit einer Antikoagulationstherapie oder Personen mit Thrombozytopenie oder Koagulationsstörungen (wie z. B. Hämophilie) mit Vorsicht verabreicht werden, da es bei diesen Personen nach einer intramuskulären Verabreichung zu Blutungen oder Hämatomen kommen kann. Grenzen der Wirksamkeit des Impfstoffs Es gibt kein etabliertes Immunkorrelat für einen Schutz vor Influenza A (H5N1). Basierend auf den humoralen Immunantworten auf den Impfstamm A/turkey/Turkey/1/2005 nach zwei Dosen Celldemic ist anzumerken, dass, wie bei jedem Impfstoff, möglicherweise nicht bei allen Geimpften eine schützende Immunantwort hervorgerufen werden kann. Ein gewisser Grad einer kreuzreaktiven Immunität wurde gegen H5N1-Viren aus vom ImpfstoffStamm abweichenden Kladen und nach einer heterologen (H5N6) Auffrischungsdosis beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Der Umfang des Schutzes, der gegen Stämme anderer Subtypen oder Kladen hervorgerufen werden kann, ist jedoch nicht bekannt. Dauer des Impfschutzes Die Dauer des Impfschutzes nach der Grundimmunisierung ist nicht bekannt. Eine Abnahme der Antikörpertiter wurde bei den Untersuchungen nach 6 und 12 Monaten nach der Impfserie zur Grundimmunisierung beobachtet. Immungeschwächte Personen Die Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität des Impfstoffs bei immungeschwächten Personen, einschließlich solchen mit immunsuppressiven Therapien, wurden nicht untersucht. Die Immunantwort auf Celldemic kann bei immunsupprimierten Personen schwächer sein und unter Umständen für einen Schutz nicht ausreichen.

Krampfanfälle Es liegen keine Daten aus der Anwendungsbeobachtung nach Markteinführung von Celldemic vor, aber es wurden Krampfanfälle (mit und ohne Fieber) während der Pandemie 2009 bei H1N1Impfstoffen gemeldet, die mit dem gleichen MF59-Adjuvans hergestellt wurden wie Celldemic. Die meisten Krampfanfälle mit Fieber traten bei pädiatrischen Probanden auf. Einige Fälle wurden bei Personen mit Epilepsie in der Anamnese beobachtet. Epileptikern ist daher besondere Aufmerksamkeit zu widmen und der behandelnde Arzt muss die Impfkandidaten (oder deren Erziehungsberechtigte) über die Möglichkeit des Auftretens von Krampfanfällen informieren (siehe Abschnitt 4.8). Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Natrium Dieser Impfstoff enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. er ist nahezu „natriumfrei“. Kalium Dieser Impfstoff enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro Dosis, d. h. er ist nahezu „kaliumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Falls Celldemic gleichzeitig mit (einem) anderen injizierten Impfstoff(en) verabreicht werden muss, sollte die Impfung stets an separaten Gliedmaßen erfolgen. Es ist zu beachten, dass verstärkt Nebenwirkungen auftreten können.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Celldemic bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität, siehe Abschnitt 5.3. Behandelnde Ärzte müssen den Nutzen und die potenziellen Risiken einer Verabreichung des Impfstoffs an Schwangere unter Beachtung der amtlichen Empfehlungen abwägen. Stillzeit Celldemic wurde während der Stillzeit nicht untersucht. Es ist nicht damit zu rechnen, dass der Impfstoff in die Muttermilch ausgeschieden wird und es ist nicht mit Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Säuglinge zu rechnen. Fertilität Eine Studie zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität an weiblichen Kaninchen, die mit Celldemic behandelt wurden, ergab keine Anhaltspunkte für eine Beeinträchtigung der Fertilität.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Celldemic hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Allerdings können einige der in Abschnitt 4.8 genannten

Nebenwirkungen Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Erwachsene ab 18 Jahren Die häufigsten lokalen und systemischen Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen innerhalb von 7 Tagen nach der Impfung gemeldet wurden, waren Schmerzen an der Injektionsstelle (51 %), Ermüdung/Fatigue (22 %), Kopfschmerzen (20 %), Unwohlsein (19 %), Myalgie (14 %) und Arthralgie (11 %). Schwere Nebenwirkungen wurden jeweils von 1 % oder weniger der Probanden gemeldet, die mit aH5N1c geimpft wurden. Die Reaktogenität war nach der ersten Dosis größer als nach der zweiten Dosis. Daten zur Sicherheit einer heterologen Auffrischungsimpfung mit aH5N6c wurden in Studie V89_18E1 erhoben, in der 258 Probanden geimpft wurden. Von den Studienteilnehmern hatten 158 aH5N1c in Studie V89_18 etwa 6 Jahre zuvor erhalten. Das Sicherheitsprofil nach einer oder zwei Dosen einer heterologen Auffrischungsimpfung mit aH5N6c war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil, das in klinischen Studien mit aH5N1c beobachtet wurde. Daten zur Sicherheit eines aH5N8c-Impfstoffs wurden in Studie V205_01 erhoben, in der 479 Probanden randomisiert einer Behandlung mit einer homologen Impfserie zur Grundimmunisierung mit 2 Dosen aH5N8c (im Abstand von 21 Tagen) oder einer heterologen Grundimmunisierungsserie mit einer Dosis aH5N8c, gefolgt von einer Dosis aH5N6c-Impfstoff, oder mit einer Dosis aH5N6c-Impfstoff, gefolgt von einer Dosis aH5N8c (im Abstand von 21 Tagen), zugewiesen wurden. Sechs Monate nach der zweiten Grundimmunisierungsdosis erhielten alle Probanden eine aH5N8c-Auffrischungsimpfung (Tag 202). Das Sicherheitsprofil von aH5N8c war ähnlich wie das von aH5N1c und aH5N6c. Tabellarische Liste der Nebenwirkungen Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen basieren auf drei klinischen Studien mit aH5N1c an 3 579 Probanden (siehe Abschnitt 5.1). Die Nebenwirkungen sind nachfolgenden Häufigkeiten und Systemorganklassen gemäß MedDRAKonvention aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100).

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen ab 18 Jahren gemeldet wurden MedDRASystemorganklasse Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig (≥ 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100) Lymphadenopathie

Kopfschmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erkankungen der Haut und des Unterhautgewebes Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Schwindelgefühl Appetitlosigkeit, Übelkeit

Diarrhoe, Erbrechen Ausschlag, Pruritus

Myalgie, Arthralgie Schmerzen an der Injektionsstelle, Ermüdung/Fa tigue, Unwohlsein

Schüttelfrost, blauer Fleck an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle, Fieber

Erythem an der Injektionsstelle, Blutung an der Injektionsstelle

Ältere Personen Ältere Personen im Alter von 65 Jahren und älter meldeten bei Befragung generell weniger lokale und systemische Reaktionen als jüngere Erwachsene. Kinder und Jugendliche im Alter von 6 Monaten bis unter 18 Jahren Daten zur klinischen Sicherheit von Celldemic bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis unter 18 Jahren wurden in Studie V89_11 erhoben. Bei dieser Studie handelte es sich um eine randomisierte, kontrollierte, für Beobachter verblindete, multizentrische Studie der Phase 2 an Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 Monaten bis unter 18 Jahren. Die Probanden erhielten zwei Dosen mit entweder 0,5 ml (7,5 µg HA von H5N1 mit 0,25 ml MF59) oder 0,25 ml (3,75 µg HA von H5N1 mit 0,125 ml MF59) des Impfstoffs im Abstand von jeweils 21 Tagen. Im Sicherheitskollektiv wurden insgesamt 658 Probanden mit mindestens einer Impfdosis (7,5-µgDosis, N = 329; 3,75-µg-Dosis, N = 329) geimpft. Im Anschluss an jede Impfung wurden gezielt abgefragte lokale und systemische Nebenwirkungen über 7 Tage nach der Impfung bei allen Kindern erhoben, die in zwei Alterskohorten eingeteilt waren (6 Monate bis < 6 Jahre und 6 bis < 18 Jahre). Sowohl in der Gruppe mit der 7,5-µg-Dosis als auch in der Gruppe mit der 3,75-µg-Dosis waren die meisten bei Befragung angegebenen lokalen und systemischen Nebenwirkungen leicht oder mäßig ausgeprägt und klangen innerhalb weniger Tage ab. Die berichteten lokalen und systemischen Nebenwirkungen traten nach der 7,5-µg-Dosis und nach der 3,75-µg-Dosis mit vergleichbarer Häufigkeit auf. Die bei Befragung am häufigsten (≥ 10 %) angegebenen lokalen und systemischen Nebenwirkungen innerhalb von 7 Tagen nach der Impfung mit Celldemic bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis unter

6 Jahren waren Druckschmerz an der Injektionsstelle (56 %), Reizbarkeit (30 %), Schläfrigkeit (25 %), Änderung der Essgewohnheiten (18 %) und Fieber (16 %). Die bei Befragung am häufigsten (≥ 10 %) angegebenen lokalen und systemischen Nebenwirkungen innerhalb von 7 Tagen nach der Impfung mit Celldemic bei Kindern im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren waren Schmerzen an der Injektionsstelle (68 %), Myalgie (30 %), Ermüdung/Fatigue (27 %), Unwohlsein (25 %), Kopfschmerzen (22 %), Appetitlosigkeit (14 %), Übelkeit (13 %) und Arthralgie (13 %). Die berichteten lokalen und systemischen Nebenwirkungen bei Probanden, die in StudieV89_11 mit der 7,5-µg-Dosis oder der 3,75-µg-Dosis von aH5N1c geimpft wurden, sind in Tabelle 2 gezeigt. Die berichteten Nebenwirkungen sind nach folgenden Häufigkeiten und Systemorganklassen gemäß MedDRA-Konvention aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10). Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 Monaten bis unter 18 Jahren Häufigkeit

MedDRASystemorganklasse

4.8. Nebenwirkungen

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

Sehr häufig

Übelkeit Verminderter Appetit1 Erbrechen

Sehr häufig Sehr häufig

Sehr häufig

Häufig

Häufig

Diarrhoe

Häufig

Häufig

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

6 Monate bis < 6 Jahre

6 bis < 18 Jahre

Myalgie

Sehr häufig

Arthralgie

Sehr häufig

Schmerzen/Druckschmerz an der Injektionsstelle2 Erythem an der Injektionsstelle Verhärtung an der Injektionsstelle Ermüdung/Fatigue Somnolenz3 Unwohlsein Reizbarkeit Fieber

Sehr häufig

Sehr häufig

Häufig

Häufig

Häufig

Häufig

Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig4

Sehr häufig Sehr häufig Häufig

Die Nebenwirkungen „Änderung der Essgewohnheiten“ und „Appetitlosigkeit“ wurden bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis ˂ 6 Jahren bzw. 6 Jahren bis < 18 Jahren erfasst. „Druckschmerz an der Injektionsstelle” wurde bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis ˂ 6 Jahren erfasst. Die Nebenwirkung „Schläfrigkeit“ wurde bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis ˂ 6 Jahren erfasst. In der Altersgruppe 6 Monate bis ˂ 6 Jahre wurde Fieber bei 16 % der Probanden gemeldet, welche die 7,5-µgDosis erhalten hatten, und bei 8 % der Probanden, welche die 3,75-µg-Dosis erhalten hatten.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Es liegen keine Daten aus der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung von Celldemic vor. Allerdings wurden folgende Nebenwirkungen allgemein nach der Anwendung von Grippeimpfstoffen nach der Markteinführung gemeldet (Tabelle 3).

Tabelle 3: Erfahrungen nach der Markteinführung, die nach der Anwendung von Grippeimpfstoffen allgemein gemeldet wurden MedDRASystemorganklasse

Nebenwirkung1

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen, wie Allergie vom Soforttyp, Anaphylaxie einschließlich Dyspnoe, Bronchospasmus, Kehlkopfödem, in seltenen Fällen mit daraus resultierendem anaphylaktischem Schock Neuralgie, Parästhesie, Neuritis, Konvulsionen, Enzephalomyelitis, Guillain-Barré-Syndrom, angstbedingte Reaktionen im Zusammenhang mit der Impfung, einschließlich Präsynkope und Synkope Vaskulitis, die mit einer vorübergehenden Nierenbeteiligung verbunden sein kann Generalisierte Hautreaktionen wie Urtikaria, unspezifischer Ausschlag und lokale allergische Reaktionen, einschließlich Angioödem

Erkrankungen des Nervensystems Gefäßerkrankungen Erkankungen der Haut und des Unterhautgewebes Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Massive Schwellung an der geimpften Extremität

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Darüber hinaus wurden im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung von aH1N1 (einem monovalenten Influenza-Impfstoff, der während der Influenzapandemie 2009 für die Impfung ab einem Alter von 6 Monaten zugelassen war und das gleiche Adjuvans MF59 wie Celldemic enthält) die folgenden unerwünschten Ereignisse gemeldet (Tabelle 4). Tabelle 4: Erfahrungen nach der Markteinführung eines ähnlichen Impfstoffs gegen pandemische Influenza (aH1N1) MedDRASystemorganklasse Erkrankungen des Nervensystems Herzerkrankungen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Nebenwirkung1 Somnolenz Palpitation, Tachykardie Husten Abdominalschmerz Muskelschwäche, Schmerz in den Extremitäten Asthenie

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen mit einer Überdosierung des Impfstoffs Celldemic vor. Im Falle einer Überdosierung wird eine Überwachung der Vitalfunktionen und gegebenenfalls eine symptomatische Behandlung empfohlen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Impfstoffe, Influenzaimpfstoff, ATC-Code J07BB02. Wirkmechanismus Celldemic bietet eine aktive Immunisierung gegen den im Impfstoff enthaltenen Influenzavirusstamm. Celldemic induziert humorale Antikörper gegen die Hämagglutinine des Influenza-A-Virus vom Subtyp H5. Diese Antikörper neutralisieren die Influenzaviren. Spezifische Hämagglutinin-hemmende (HI) Antikörpertiter nach der Impfung mit inaktiviertem Influenza-Impfstoff wurden nicht mit einem Schutz gegen Influenzaviren korreliert, aber die HI-Antikörpertiter wurden als Maß für die Wirksamkeit des Impfstoffs verwendet. Antikörper gegen einen Influenzavirustyp oder -subtyp bieten nur einen begrenzten oder gar keinen Schutz gegen andere Viren dieser Art. Darüber hinaus schützen Antikörper gegen eine antigene Variante des Influenzavirus möglicherweise nicht gegen eine neue antigene Variante desselben Typs oder Subtyps. Celldemic enthält das Adjuvans MF59C.1 (MF59), das die antigenspezifische Immunantwort verstärken und ausweiten bzw. die Dauer der Immunantwort verlängern kann. Erwachsene Studie V89_18 war eine randomisierte, für Beobachter verblindete, multizentrische, kontrollierte klinische Studie der Phase 3, welche in den USA an Erwachsenen ab 18 Jahren durchgeführt wurde, die entweder aH5N1c oder als Placebo eine 9-mg/ml-Natriumchlorid-Injektionslösung (0,9 %) im Abstand von 21 Tagen erhielten. Insgesamt 2 988 Probanden (18 bis < 65 Jahre, N = 1 488; ≥ 65 Jahre, N = 1 500) im Per-Protocol-Kollektiv erhielten beide Dosen aH5N1c (N = 2 249) oder Placebo (N = 739). Die Antikörpertiter für die Hämagglutinationsinhibition (HI) gegen den Stamm A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) wurden in Serumproben bestimmt, die 21 Tage nach der zweiten Dosis entnommen wurden. Die HI-Titer wurden nach vorgegebenen Kriterien für den Anteil der Probanden mit Serokonversion (definiert als ein prävakzinaler HI-Titer von < 1:10 und ein postvakzinaler HI-Titer von ≥ 1:40 oder ein prävakzinaler HI-Titer von ≥ 1:10 und ein ≥ 4-facher Anstieg des HI-Titers) und den Anteil der Probanden mit einem HI-Titer von ≥ 1:40 bewertet. Die Bewertung des Anteils der Probanden mit Serokonversion oder einem HI-Titer von ≥ 1:40 nach der Impfung erfolgte nach Altersgruppen (18 bis < 65 Jahre und ≥ 65 Jahre). Die Erfolgskriterien verlangten, dass die Untergrenze des zweiseitigen 95-%-KI für den Anteil der Probanden mit Serokonversion bei Probanden im Alter von 18 bis unter 65 Jahren ≥ 40 % und bei Probanden im Alter von ≥ 65 Jahren ≥ 30 % beträgt. Für den Anteil der Probanden mit einem HI-Titer von > 1:40 musste die Untergrenze des zweiseitigen 95-%-KI bei Probanden im Alter von ≥ 18 bis unter 65 Jahren bei ≥ 70 % liegen und bei Probanden im Alter von ≥ 65 Jahren bei ≥ 60 %. Bei Probanden im Alter von 18 bis unter 65 Jahren und bei Probanden ≥ 65 Jahren waren die vorgegebenen Kriterien für den Anteil der Probanden mit Serokonversion und einem HI-Titer von ≥ 1:40 21 Tage nach der zweiten Impfung erfüllt (Tabelle 5). In Studie V89_04 bei Erwachsenen im Alter von 18 bis unter 65 Jahren und in Studie V89_13 bei Erwachsenen ab 65 Jahren wurden vergleichbare Immunogenitätsergebnisse festgestellt.

Tabelle 5. Serokonversionsraten, prozentualer Anteil von Probanden mit HI-Titern von ≥ 1:40 und geometrisches Mittel der Antikörpertiter (GMT) nach aH5N1c oder Placebo (21 Tage nach 2 Impfungen) (PPSa – Studie V89_18)

a

Serokonversionb (95-%-KI) HI-Titer ≥ 1:40 (95-%-KI) GMT Tag 43/Tag 1c (95-%-KI)

Erwachsene im Alter von 18 bis weniger als 65 Jahren Placebo aH5N1c (N = 1 076) (N = 349) 79,9 % 0,3 % (77,4; 82,3) (0,0; 1,6) 95,0 % 8,5 % (93,4; 96,2) (5,9; 12,1)

aH5N1c (N = 1 080) 54,0 % (51,0; 57,0) 85,7 % (83,3; 87,9)

Placebo (N = 351) 1,7 % (0,6; 3,7) 20,8 % (16,6; 25,8)

12,7 (11,9; 13,5)

4,9 (4,6; 5,2)

0,8 (0,8; 0,9)

0,8 (0,7; 0,9)

Erwachsene ab 65 Jahren

PPS: Per-Protocol-Set; Probanden, die 2 Dosen aH5N1c korrekt nach Studienprotokoll erhielten. Serokonversion ist definiert als ein prävakzinaler HI-Titer von < 1:10 und ein postvakzinaler HI-Titer von ≥ 1:40 oder ein prävakzinaler HI-Titer ≥ 1:10 und ein ≥ 4-facher Anstieg des HI-Titers. c Geometrische mittlere HI-Titer an Tag 43 im Vergleich zu Tag 1 Fettdruck zeigt, dass das vorgegebene Kriterium erfüllt wurde, d. h. eine Untergrenze des zweiseitigen 95-%Konfidenzintervalls für die Serokonversion von ≥ 40 %, und für den Anteil von Probanden mit HIAntikörpertitern von ≥ 1:40 eine Untergrenze des zweiseitigen 95-%-Konfidenzintervalls von ≥ 70 % bei Probanden im Alter von 18 bis unter 65 Jahren und von ≥ 60 % bei Probanden ab 65 Jahren. b

Die immunologische Reaktion gegen den homologen Stamm wurde bei einer Untergruppe von 76 Erwachsenen im Alter von 18 bis < 65 Jahren in Studie V89_18 mithilfe des MicroNeutralisation (MN)-Tests gemessen. Mit dem MN-Test wurde bei 90 % der Probanden ein mindestens 4-facher Anstieg der Titer gegenüber dem Ausgangswert an Tag 43 und ein 24-facher Anstieg der GMTs an Tag 43 im Vergleich zu Tag 1 ermittelt. Ein Rückgang der Antikörpertiter wurde 6 Monate nach der Impfserie zur Grundimmunisierung beobachtet, wobei GMT von 1,53 [95-%-KI: 1.44; 1,61] bei Erwachsenen im Alter von 18 bis < 65 Jahren und von 0,97 [95-%-KI: 0,91; 1,02] bei Erwachsenen ≥ 65 Jahre festgestellt wurden. Zum Messzeitpunkt nach 12 Monaten wurden in den Phase-2-Studien V89_04 und V89_13 geringfügig höhere, aber insgesamt vergleichbare GMT festgestellt: GMT 1,95 (95-%-KI: 1,73; 2,19) bei Erwachsenen im Alter von 18 bis < 65 Jahren bzw. GMT 1,97 (97,5-%-KI: 1,76; 2,2) bei Erwachsenen ≥ 65 Jahre. Über den Zeitraum von 12 Monaten hinaus sind keine Daten verfügbar. Daten zur Kreuzreaktivität bei Erwachsenen Kreuzreaktive Immunantwort, die von A/turkey/Turkey/1/2005 (Klade 2.2.1) ausgelöst wurde In den Phase-2-Studien V89_04 und V89_13 wurden die Immunantworten gegen fünf heterologe H5N1-Stämme drei Wochen nach der zweiten Impfung evaluiert: A/Anhui/1/2005 (Klade 2.3.4); A/Egypt/N03072/2010 (Klade 2.2.1); A/Hubei/1/2010 (Klade 2.3.2); A/Indonesia/5/2005 (Klade 2.1.3) und A/Vietnam/1203/2004 (Klade 1). Die geometrischen Mittel der HI-Titer (GMTs) an Tag 43 stiegen bei Teilnehmern im Alter von 18 bis < 65 Jahren (Studie V89_04) um das 2- bis 7,3-Fache im Vergleich zu Tag 1, und bei Teilnehmern im Alter von ≥ 65 Jahren (Studie V89_13) um das 1,5- bis 4,8-Fache. Der prozentuale Anteil von Teilnehmern mit einer Serokonversion oder einem HI-Titer von ≥ 1:40 an Tag 43 bewegte sich bei Teilnehmern im Alter von 18 bis < 65 Jahren zwischen 28 % und 64 % und bei Teilnehmern im Alter von ≥ 65 Jahren zwischen und 17 % und 57 %. Die Daten zur Immunantwort gegen die heterologen H5N1-Stämme sind aus Tabelle 6 ersichtlich.

Tabelle 6. Serokonversionsraten, prozentualer Anteil von Teilnehmern mit HI-Titern von ≥ 1:40 und geometrische Mittel der HI-Titer (GMT) nach aH5N1c (21 Tage nach 2 Impfungen) gegen heterologe H5N1-Stämme bei Probanden im Alter von 18 bis < 65 Jahren und ≥ 65 Jahren (FASa – Studie V89_04 und V89_13) Erwachsene im Alter von 18 bis unter 65 Jahren (V89_04) N = 69 A/Anhui/ A/Egypt/ A/Hubei/ A/Indonesia/ A/Vietnam/ 1/2005 N03072/2010 1/2010 5/2005 1203/2004 b Serokonversion 28 % 55 % 55 % 35 % 52 % (97,5-%-KI) (16, 41) (41, 69) (41, 69) (22; 49) (38, 66) HI-Titer ≥ 1:40 28 % 58 % 64 % 35 % 54 % (97,5-%-KI) (16, 41) (44, 71) (50, 76) (22, 49) (40, 67) GMT Tag 2,1 6,5 7,3 3,1 7,0 43/Tag 1c (1,3; 3,4) (3,6; 12) (4,0; 13) (1,8; 5,4) (3,8; 13) (95-%-KI) Erwachsene im Alter ≥ 65 Jahre (V89_13) N = 35 b Serokonversion 17 % 43 % 46 % 26 % 43 % (24, 63) (27, 66) (11, 46) (24, 63) (95-%-KI) (6, 36) 49 % 26 % HI-Titer ≥ 1:40 17 % 57 % 51 % (95-%-KI) (6, 36) (37, 76) (32, 71) (29, 68) (11, 46) GMT Tag 1,5 3,6 4,8 2,1 4,3 43/Tag 1c (0,9; 2,6) (1,6; 8,2) (2,3; 10) (1,1; 3,8) (2,0; 9,2) (95-%-KI) FAS: Full Analysis Set; Probanden, die mindestens eine Impfung im Rahmen der Studie erhielten und für die Immunogenitätsdaten an Tag 1 und an Tag 43 vorlagen. b Serokonversion ist definiert als ein prävakzinaler HI-Titer von < 1:10 und ein postvakzinaler HI-Titer von ≥ 1:40 oder ein prävakzinaler HI-Titer von ≥ 1:10 und ein ≥ 4-facher Anstieg des HI-Titers. c Geometrisches Mittel der HI-Titer an Tag 43 im Vergleich zu Tag 1 a

Der MN-Test gegen die 5 heterologen Stämme zeigte einen mindestens 4-fachen Anstieg der Titer gegenüber dem Ausgangswert an Tag 43 bei 32 % bis 88 % der Probanden im Alter von 18 bis < 65 Jahren und bei 26 % bis 74 % der Probanden im Alter von ≥ 65 Jahren. Die mittels MN-Test gemessenen GMTs an Tag 43 im Vergleich zu Tag 1 stiegen bei Probanden im Alter von 18 bis < 65 Jahren um das 4,8- und 34-Fache (Studie V89_04) und bei Probanden im Alter von ≥ 65 Jahren um das 3,7- bis 12-Fache (Studie V89_13). Immunantwort nach einer heterologen Auffrischungsimpfung mit aH5N6c Die Immunogenität einer heterologen Auffrischungsimpfung mit aH5N6c bei Erwachsenen ab 18 Jahren wurde in Studie V89_18E1 untersucht. Bei dieser Studie handelte es sich um eine randomisierte, für Beobachter verblindete multizentrische Studie, in der Probanden, die in Studie V89_18 etwa 6 Jahre zuvor 2 Dosen Celldemic erhalten hatten (grundimmunisierte Probanden), im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Impfung mit entweder zwei Dosen aH5N6c-Impfstoff mit 7,5 µg HA von A/Guangdong/18SF020/2018 (H5N6, Klade 2.3.4.4h) mit Adjuvans MF59 im Abstand von 3 Wochen oder einer Dosis aH5N6c-Impfstoff an Tag 1 und Placebo mit Kochsalzlösung an Tag 22 zugewiesen wurden. Probanden, die kein Celldemic erhalten hatten, wurden als Probanden ohne Grundimmunisierung betrachtet. Die Antikörpertiter für die Hämagglutinationsinhibition (HI) gegen den Stamm A/turkey/Turkey/1/2005 (Klade 2.2.1) wurden in Serumproben bestimmt, die 21 Tage nach der zweiten Dosis entnommen wurden. Die HI-Titer an Tag 43 zeigten bei grundimmunisierten Probanden, die zwei Dosen aH5N6c (Gruppe 1) oder eine Dosis aH5N6c und eine Dosis Placebo mit Kochsalzlösung (Gruppe 2) erhalten hatten, einen 30,8- bis 31,7-fachen Anstieg gegenüber dem Titer von Tag 1. Bei nicht grundimmunisierten Probanden betrug der Anstieg das 2,1-Fache. Der prozentuale Anteil von Probanden mit Serokonversion oder einem HI-Titer ≥ 1:40 an Tag 43 reichte von 89,6 % bis 93,1 % bei grundimmunisierten Probanden (Gruppe 1 und 2) und von 13,4 % bis

20,0 % bei nicht grundimmunisierten Probanden. Tabelle 7 zeigt die Daten für Immunantworten gegen den heterologen Stamm H5N1 nach Gruppen. Tabelle 7. Serokonversionsraten, prozentualer Anteil von Probanden mit HI-Titern ≥ 1:40 und geometrische Mittelwerte der Erhöhung (GMFI, Geometric Mean Fold Increases) gegen heterologe H5N1 nach Auffrischungsimpfung mit aH5N6c (21 Tage nach der zweiten Impfung) bei Erwachsenen ab 18 Jahren (PPSa – Studie V89_18E1)

a

Serokonversionb (95-%-KI) HI-Titer ≥ 1:40 (95-%-KI) GMFI Tag 43/Tag 1c (95-%-KI)

Gruppe 1 (H5N1 Grundimmunisierung: aH5N6c – aH5N6c) (N=74) 89,6 % (79,7; 95,7) 93,1 % (84,5; 97,7)

Gruppe 2 (H5N1 Grundimmunisierung: aH5N6c – Placebo) (N=69) 90,2 % (79,8; 96,3) 90,9 % (81,3; 96,6)

Gruppe 3 (Ohne Grundimmunisierung aH5N6c – aH5N6c) (N=95) 13,4 % (6,9; 22,7) 20,0 % (12,1; 30,1)

30,8 (23,1; 41,0)

31,7 (23,4; 43,0)

2,1 (1,6; 2,8)

PPS: Per-Protocol-Set, Probanden, die 2 Dosen aH5N1c korrekt nach Studienprotokoll erhielten. Serokonversion ist definiert als ein prävakzinaler HI-Titer von < 1:10 und ein postvakzinaler HI-Titer von ≥ 1:40 oder ein prävakzinaler HI-Titer ≥ 1:10 und ein ≥ 4-facher Anstieg des HI-Titers. c Geometrischer Mittelwert der Erhöhung (GMFI): Verhältnis der geometrischen mittleren HI-Titer an Tag 43 im Vergleich zu Tag 1. b

Mit dem MicroNeutralisation (MN)-Test erreichten 98,6 % der Probanden in Gruppe 1, 95,7 % der Probanden in Gruppe 2 und 11,8 % der Probanden in Gruppe 3 an Tag 43 eine Serokonversion gegen den heterologen H5N1-Stamm. Der geometrische Mittelwert der Erhöhung (GMFI) betrug 51,7 in Gruppe 1, 50,5 in Gruppe 2 und 1,7 in Gruppe 3. Kinder und Jugendliche im Alter von 6 Monaten bis unter 18 Jahren Die Immunogenitätsdaten für aH5N1c bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis < 18 Jahren wurden in Studie V89_11 evaluiert. Diese randomisierte, kontrollierte, für Beobachter verblindete, multizentrische Studie wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 Monaten bis unter 18 Jahren durchgeführt. Die Probanden erhielten zwei Dosen mit 7,5 µg HA von H5N1 mit MF59 pro 0,5 ml oder 3,75 µg HA von H5N1 mit MF59 pro 0,25 ml im Abstand von 21 Tagen. Insgesamt erhielten 577 Probanden in der vollständigen Analysepopulation die 7,5-µg-Dosis (N = 329) oder die 3,75-µg-Dosis (N = 329). Die Probanden wurden in drei Alterskohorten eingeteilt: 6 bis < 36 Monate (N = 177), 3 bis < 9 Jahre (N = 193) und 9 bis < 18 Jahre (N = 207); 53 % der Probanden waren männlich, 73 % der Teilnehmer waren Asiaten, 22 % waren weiß, 3 % waren dunkelhäutig oder Afroamerikaner. Die HI-Antikörpertiter gegen den Stamm A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) wurden in Serumproben untersucht, die in drei Alterskohorten (6 bis < 36 Monate, 3 bis < 9 Jahre und 9 bis < 18 Jahre) 21 Tage nach der zweiten Dosis entnommen wurden. Der Anteil von Probanden mit Serokonversion und einem HI-Titer von ≥ 1:40 nach der Impfung wurde nach vorgegebenen Kriterien bewertet. Die Erfolgskriterien für den Anteil von Probanden mit Serokonversion waren eine Untergrenze des zweiseitigen 97,5-%-KI von ≥ 40 %, und für den Anteil der Probanden mit einem HI-Titer > 1:40 sollte die Untergrenze des zweiseitigen 97,5-%-KI für alle drei Alterskohorten bei ≥ 70 % liegen. In allen drei Alterskohorten (6 bis < 36 Monate, 3 bis < 9 Jahre und 9 bis < 18 Jahre) waren die vorgegebenen Kriterien für den Anteil von Probanden mit Serokonversion und einem HI-Titer von

≥ 1:40 21 Tage nach der zweiten Impfung mit der 7,5-µg- oder 3,75-µg-Dosis erfüllt. Die Daten zur empfohlenen Dosis sind aus Tabelle 8 ersichtlich. Tabelle 8. Serokonversionsraten, prozentualer Anteil von Probanden mit HI-Titern ≥ 1:40 und geometrische Mittel der Antikörpertiter (GMT) nach Impfung mit aH5N1c in Studie V89_11 (FASa) Formulierung: 7,5 µg HA / 100 % MF59

Serokonversionb (97,5-%-KI)c

HI-Titer ≥ 1:40 (97,5-%-KI)c GMT Tag 43/Tag 1d (97,5-%-KI)c

Serokonversion (97,5-%-KI)c

b

HI-Titer ≥ 1:40 (97,5-%-KI)c

GMT Tag 43/Tag 1d (97,5-%-KI)c

Gesamtpopulation 6 Monate bis < 18 Jahre 96 % (93-98)

6 bis < 36 Monate 99 % (94; 100)

3 bis < 9 Jahre 98 % (92; 100)

9 bis < 18 Jahre 92 % (85; 97)

N = 279

N = 84

N = 93

N = 102

96 % (92-98)

98 % (92; 100)

98 % (93; 100)

92 % (85; 97)

N = 287

N = 91

N = 94

N = 102

(190-361) (192-476) (153-404) N = 279 N = 84 N = 93 Formulierung: 3,75 µg HA / 50 % MF59 94 % 86 % 86 % (87-98) (77-92) (81-90)

(105-328) N = 102

Alters-Subgruppen

79 % (70-86)

N = 288 86 % (81-90)

N = 85 94 % (87-98)

N = 98 86 % (77-92)

N = 105 79 % (70-86)

N = 288 (61-116)

N = 85 (74-181)

N = 98 (44-121)

N = 105 (34-101)

N = 288

N = 85

N = 98

N = 105

FAS: Full Analysis Set; Probanden, die mindestens eine Dosis 7,5 oder 3,75 µg aH5N1c erhielten und für die Immunogenitätsdaten an Tag 1 und an Tag 43 vorlagen. b Serokonversion ist definiert als ein prävakzinaler HI-Titer von < 1:10 und ein postvakzinaler HI-Titer von ≥ 1:40 oder ein prävakzinaler HI-Titer von ≥ 1:10 und ein ≥ 4-facher Anstieg des HI-Titers. c 95-%-KI für die Alters-Subgruppen d Geometrisches Mittel des HI-Titers an Tag 43 im Vergleich zu Tag 1 Fettdruck zeigt, dass das vorgegebene Kriterium erfüllt wurde, d. h. eine Untergrenze des zweiseitigen 97,5-%Konfidenzintervalls für die Serokonversion von ≥ 40 %, und für den Anteil von Probanden mit HI-Titern von ≥ 1:40 eine Untergrenze des zweiseitigen 97,5-%-Konfidenzintervalls von ≥ 70 %. a

Die immunologische Reaktion gegen den homologen Stamm (A/turkey/Turkey/1/2005) bei Probanden im Alter von 6 Monaten bis < 18 Jahren (N = 69), die in Studie V89_11 die 7,5 µg-Dosis erhielten, wurde mithilfe des MN-Tests ermittelt. Der MN-Test zeigte, dass 100 % der Probanden einen mindestens 4-fachen Anstieg des Titers gegenüber dem Ausgangswert an Tag 43 erreichten und dass an Tag 43 im Vergleich zu Tag 1 ein 257-facher Anstieg der GMTs erreicht wurde.

Ein Rückgang der Antikörpertiter wurde 12 Monate nach der Grundimmunisierung beobachtet (GMT nach der 7,5 µg-Dosis: 12 [97,5-%-KI: 8,76; 17]; GMT nach der 3,75 µg-Dosis: 5,62 [97,5-%-KI: 4,05; 7,81]), aber die GMT waren weiterhin höher als bei der Erwachsenenpopulation. Über den Zeitraum von 12 Monaten hinaus sind keine Daten verfügbar. Daten zur Kreuzreaktivität in der pädiatrischen Population im Alter von 6 Monaten bis unter 18 Jahre Kreuzreaktive Immunantwort, die durch A/turkey/Turkey/1/2005 (Klade 2.2.1) ausgelöst wurde Bei Probanden im Alter von 6 Monaten bis <18 Jahren (Study V89_11) wurden die Immunantworten gegen fünf heterologe H5N1-Stämme drei Wochen nach der zweiten Impfung evaluiert: A/Anhui/1/2005 (Klade 2.3.4); A/Egypt/N03072/2010 (Klade 2.2.1); A/Hubei/1/2010 (Klade 2.3.2); A/Indonesia/5/2005 (Klade 2.1.3) und A/Vietnam/1203/2004 (Klade 1). Die geometrischen Mittel der HI-Titer (GMTs) an Tag 43 stiegen um das 8- bis 40-Fache im Vergleich zu Tag 1. Der prozentuale Anteil von Probanden mit einer Serokonversion oder einem HI-Titer von ≥ 1:40 an Tag 43 bewegte sich bei Probanden im Alter von 6 Monaten bis < 18 Jahren zwischen 32 % und 72 %. Die Daten zur Immunantwort gegen die heterologen H5N1-Stämme sind aus Tabelle 9 ersichtlich. Tabelle 9. Serokonversionsraten, prozentualer Anteil von Probanden mit HI-Titern ≥ 1:40 und geometrische Mittel der Antikörpertiter (GMT) nach aH5N1c (21 Tage nach 2 Impfungen) gegen heterologe H5N1-Stämme bei Probanden im Alter von 6 Monaten bis < 18 Jahren (FASa – Studie V89_11)

Serokonversionb (97,5-%-KI) HI-Titer ≥ 1:40 (97,5-%-KI) GMT Tag 43/Tag 1c (97,5-%-KI)

Kinder und Jugendliche im Alter von 6 Monaten bis < 18 Jahren (V89_11) N = 69 A/Anhui/ A/Egypt/ A/Hubei/ A/Indonesia/ A/Vietnam/ 1/2005 N03072/2010 1/2010 5/2005 1203/2004 32 % 72 % 54 % 36 % 54 % (20, 46) (59, 84) (40, 67) (24, 50) (40, 68) 32 % 72 % 54 % 36 % 54 % (20, 46) (59, 84) (40, 67) (24, 50) (40, 68) 8,4 (4,0; 17)

(15; 109)

(11; 105)

(4,9; 25)

(8,5; 60)

FAS: Full Analysis Set; Probanden, die mindestens eine Impfung im Rahmen der Studie erhielten und für die Immunogenitätsdaten an Tag 1 und an Tag 43 vorlagen. b Serokonversion ist definiert als ein prävakzinaler HI-Titer von < 1:10 und ein postvakzinaler HI-Titer von ≥ 1:40 oder ein prävakzinaler HI-Titer von ≥ 1:10 und ein ≥ 4-facher Anstieg des HI-Titers. c Geometrisches Mittel des HI-Titers an Tag 43 im Vergleich zu Tag 1 a

Die MN-Test-Ergebnisse gegen die 5 heterologen Stämme zeigten, dass ein beachtlicher prozentualer Anteil von pädiatrischen Probanden einen mindestens 4-fachen Anstieg der im MN-Test gemessenen Titer an Tag 43 erreichte, mit einer Spanne von 83 % bis 100 %. Die mittels MN-Test bestimmten GMTs an Tag 43 im Vergleich zu Tag 1 stiegen bei Probanden im Alter von 6 Monaten bis < 18 Jahren um das 13- und 160-Fache (Studie V89_11). Immunantwort nach aH5N8c-Impfung bei Erwachsenen Studie V205_01 war eine randomisierte, multizentrische, für Beobachter verblindete Studie, die in den Vereinigten Staaten an 479 Erwachsenen ab 18 Jahren durchgeführt wurde. In dieser Studie wurden die Probanden in 3 Gruppen randomisiert und erhielten eine homologe Grundimmunisierungsserie mit zwei Dosen aH5N8c (Gruppe A) (im Abstand von 21 Tagen) oder eine heterologe Grundimmunisierungsserie mit einer Dosis aH5N8c, gefolgt von einer Dosis aH5N6c-Impfstoff (Gruppe B), oder mit einer Dosis aH5N6c-Impfstoff, gefolgt von einer Dosis aH5N8c (Gruppe C) (im Abstand von 21 Tagen). Alle Probanden erhielten 6 Monate nach ihrer zweiten Grundimmunisierung an Tag 202 eine aH5N8c-Auffrischungsimpfung.

Die Antikörpertiter gegen den H5N8-Stamm wurden in Seren, die 21 Tage nach der zweiten Grundimmunisierungsdosis entnommen wurden, mittels Hämagglutinationshemmtest (HAH) und Mikroneutralisationstest (MN) bestimmt. Die Immunogenitätsendpunkte der Studie umfassten den geometrischen Mittelwert der Titer (GMT), den geometrischen Mittelwert der Erhöhung (GMFI), den Prozentsatz der Probanden mit Titern ≥ 1:40 und den Prozentsatz der Probanden mit Serokonversion (definiert als ein ≥ 4-facher Titeranstieg nach der Impfung bei Probanden mit einem prävakzinalen Titer von ≥ 1:10 oder als ein Titer von ≥ 1:40 nach der Impfung bei Probanden mit einem prävakzinalen Titer von < 1:10). Die Immunantwort gegen den H5N8-Stamm A/Astrakhan/3212/2020 nach zwei Dosen aH5N8c (Tag 43) ist nachstehend dargestellt (Tabelle 10). Insgesamt ähnelte die Immunantwort derjenigen, die nach zwei Dosen aH5N1c in denselben Altersgruppen beobachtet wurde. Tabelle 10: Serokonversionsraten, prozentualer Anteil von Probanden mit Titern ≥ 1:40 und einem geometrischen Mittelwert der Erhöhung (GMFI) nach Verabreichung von 2 Dosen aH5N8c an Tag 43 (PPSa – Studie V205_01) Erwachsene von 18 bis 64 Jahren (N=99)

Erwachsene ab 65 Jahren (N=100)

Serokonversion in % (95 %-KI) b

75,8 (66,1; 83,8)

71,0 (61,1; 79,6)

HI-Titer ≥ 1:40 in % (95 %-KCI)

75,8 (66,1; 83,8)

73,0 (63,2; 81,4)

GMFI Tag 43/Tag 1c (95 %-KI)

13,7 (10,9; 17,4)

10,2 (7,4; 14,0)

Immunantwort

Abkürzungen: HI=Hämagglutinationsinhibition, KI=Konfidenzintervall a Per-Protocol-Set: Probanden, die zwei Dosen aH5N8c korrekt nach Studienprotokoll erhielten. b Serokonversion ist definiert als ein prävakzinaler HI-Titer von < 1:10 und ein postvakzinaler HI-Titer von ≥ 1:40 oder ein prävakzinaler HI-Titer von ≥ 1:10 und ein ≥ 4-facher Anstieg des HI-Titers. c Geometrischer Mittelwert der Erhöhung (GMFI): Geometrisches Mittel der HI-Titer an Tag 43 im Vergleich zu Tag 1

Die Ergebnisse des MN-Tests (n=122) gegen den H5N8-Stamm (A/Astrakhan/3212/2020) bei Probanden, die zwei Grundimmunisierungsdosen von aH5N8c erhielten (Gruppe A), zeigten einen mindestens 4-fachen Anstieg der MN-Titer gegenüber dem Ausgangswert an Tag 43 bei 80,6 % der Probanden im Alter von 18 bis < 65 Jahren und bei 70,0 % der Probanden im Alter von ≥ 65 Jahren. Die MN-GMTs an Tag 43 stiegen im Vergleich zu Tag 1 bei Probanden im Alter von 18 bis < 65 Jahren um das 19,2-Fache und bei Probanden im Alter von ≥ 65 Jahren um das 11,1-Fache. Die Immunantwort gegen den H5N8-Stamm A/Astrakhan/3212/2020 nach einer Auffrischungsdosis von aH5N8c, die 6 Monate nach der zweiten Grundimmunisierungsdosis (Tag 202) verabreicht wurde, ist nachstehend dargestellt (Tabelle 11).

Tabelle 11: Serokonversionsraten, prozentualer Anteil von Probanden mit Titern ≥ 1:40 gegen den H5N8-Stamm im HI-Test und geometrischer Mittelwert der Erhöhung (GMFI) nach einer Auffrischungsdosis von aH5N8c an Tag 209 und Tag 223 (PPSa – Studie V205_01) Erwachsene von 18 bis 64 Jahren

Erwachsene ab 65 Jahren

Immunantwort Tag 209

Tag 223

Tag 209

Tag 223

N=87

N=89

N=85

N=86

Serokonversion in % (95 %-KI) b

79,3 (69,3; 87.3)

87,6 (79,0; 93,7)

77,6 (67,3; 86,0)

81,4 (71,6; 89,0)

HI-Titer ≥ 1:40 in % (95 %-KI)

80,5 (70,6; 88,2)

88,8 (80,3; 94,5)

83,5 (73,9; 90,7)

84,9 (75,5; 91,7)

17,4 (13,2; 23,0)

22,8 (17,6; 29,6)

14,1 (10,5, 19,0)

17,8 (12,9; 24,6)

N=40

N=47

N=47

N=51

Serokonversion in % (95 %-KI) b

82,5 (67,2; 92,7)

85,1 (71,7; 93,8)

68,1 (52,9; 80,9)

74,5 (60,4; 85,7)

HI-Titer ≥ 1:40 in %

87,5

87,2

76,6

84,3

(73,2; 95,8)

(74,3; 95,2)

(62,0; 87,7)

(71,4; 93,0)

21,6 (14,3; 32,7)

24,9 (17,4; 35,6)

7,8 (5,5; 11,1)

14,2 (9,7; 20,9)

N=42

N=48

N=45

N=46

Serokonversion in % (95 %-KI)b

85,7 (71,5; 94,6)

89,6 (77,3; 96,5)

64,4 (48,8; 78,1)

70,8 (55,9; 83,0)

HI-Titer ≥ 1:40 in % (95 %-KI)

85,7 (71,5; 94,6)

89,6 (77,3; 96,5)

71,1 (55,7; 83,6)

75,0 (60,4; 86,4)

17,9 (12,0; 26,8)

26,3 (18,5; 37,5)

8,0 (5,6; 11,6)

9,9 (6,7; 14,8)

Gruppe A

GMFI Tag 209 und Tag 223/Tag 1c (95 %-KI) Gruppe B

(95 %-KI) GMFI Tag 209 und Tag 223/Tag 1c (95 %-KI) Gruppe C

GMFI Tag 209 und Tag 223/Tag 1c (95 %-KI)

Abkürzungen: HI=Hämagglutinationsinhibition, KI=Konfidenzintervall a Per-Protocol-Set: Probanden, die zwei Dosen aH5N8c korrekt nach Studienprotokoll erhielten. b Serokonversion ist definiert als ein prävakzinaler HI-Titer von < 1:10 und ein postvakzinaler HI-Titer von ≥ 1:40 oder ein prävakzinaler HI-Titer von ≥ 1:10 und ein ≥ 4-facher Anstieg des HI-Titers. c Geometrischer Mittelwert der Erhöhung (GMFI): Geometrisches Mittel der HI-Titer an Tag 209 und Tag 223 im Vergleich zu Tag 1

Die Ergebnisse des MN-Tests (n=122) 3 Wochen nach einer Auffrischungsdosis aH5N8c (Tag 223) gegen den H5N8-Stamm (A/Astrakhan/3212/2020) bei Probanden in Gruppe A zeigten einen mindestens 4-fachen Anstieg der MN-Titer gegenüber dem Ausgangswert an Tag 223 von 90,9 % bis 100 % bei Probanden im Alter von 18 bis < 65 Jahren und von 80,6 % bis 93,5 % bei Probanden ≥ 65 Jahren. Die MN-GMTs an Tag 223 stiegen im Vergleich zu Tag 1 bei Probanden im Alter von 18

bis < 65 Jahren um das 49,2- bis 64,1-Fache und bei Probanden ≥ 65 Jahren um das 22,3- bis 37,7Fache.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Nicht zutreffend.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid Kaliumchlorid Magnesiumchlorid-Hexahydrat Dinatriumphosphat-Dihydrat Kaliumdihydrogenphosphat Wasser für Injektionszwecke. Zum Adjuvans siehe Abschnitt 2

6.2. Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

1 Jahr

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren. Impfstoff verwerfen, falls er eingefroren wurde. Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

0,5 ml Injektionssuspension in einer Fertigspritze (Glas Typ I) mit einem Kolbenstopfen aus Brombutylgummi, versehen mit einem Luer-Lock-System. Die Kanülen sind nicht inbegriffen. Packung mit 10 Fertigspritzen. Jede Fertigspritze enthält 1 Dosis von 0,5 ml.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Vor Gebrauch vorsichtig schütteln. Nach dem Schütteln ist das normale Erscheinungsbild des Impfstoffs eine milchig-weiße Suspension. Der Inhalt jeder Fertigspritze muss vor der Verabreichung visuell auf Partikel und/oder Abweichungen des Erscheinungsbildes geprüft werden. Falls eines dieser Merkmale zu beobachten ist, darf der Impfstoff nicht verabreicht werden.

Bei Verwendung einer Fertigspritze mit einem Luer-Lock-System, entfernen Sie die Schutzkappe von der Spitze, indem Sie sie gegen den Uhrzeigersinn abschrauben. Nachdem Sie die Schutzkappe abgenommen haben, schrauben Sie eine Kanüle im Uhrzeigersinn auf die Spritze, bis sie einrastet. Verwenden Sie eine sterile Kanüle geeigneter Größe für eine intramuskuläre Injektion. Sobald die Kanüle eingerastet ist, entfernen Sie den Nadelschutz und injizieren den Impfstoff. Nicht verwendeter Impfstoff und Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Seqirus Netherlands B.V. Paasheuvelweg 28 1105BJ Amsterdam Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/24/1806/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 19. April 2024

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.