Celecoxib TAD 200 mg Hartkapseln – Fachinformation

Fachinformation

Celecoxib TAD® 100 mg/- 200 mg Hartkapseln 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEI- tienten mit aktivierter Arthrose (siehe Ab- Die Erfahrung bei der Anwendung von Ce- MITTELS schnitte 4.3, 4.4, 4.8 und 5.1). lecoxib bei Patienten mit leichten oder mä- Celecoxib TAD® 100 mg Hartkapseln ßigen Nierenfunktionsstörungen ist be- Celecoxib TAD® 200 mg Hartkapseln Reizzustände degenerativer Gelenkerkran- grenzt. Daher sollen solche Patienten mit kungen (aktivierte Arthrosen) Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnit- 2. QUALITATIVE UND QUANTITA- Die empfohlene Tagesdosis beträgt einmal te 4.3, 4.4 und 5.2). TIVE ZUSAMMENSETZUNG täglich 200 mg Celecoxib oder zweimal Celecoxib TAD® 100 mg Hartkapseln täglich 100 mg Celecoxib. Bei einigen Pati- Kinder und Jugendliche Jede Hartkapsel enthält 100 mg Celecoxib. enten mit unzureichender Wirksamkeit Celecoxib ist für die Anwendung bei Kin- kann eine Dosis von 200 mg zweimal täg- dern nicht angezeigt. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir- lich die Wirkung steigern. kung: Falls sich nach Dosiserhöhung innerhalb Schlechte CYP2C9-Metabolisierer Jede Hartkapsel enthält 24 mg Lactose. von zwei Wochen keine Verbesserung der Bei Patienten, die aufgrund des Genotyps Wirksamkeit zeigt, sollten andere therapeu- oder vorausgegangener Anamne- Celecoxib TAD® 200 mg Hartkapseln tische Möglichkeiten in Erwägung gezogen se/Erfahrung mit anderen CYP2C9- Jede Hartkapsel enthält 200 mg Celecoxib. werden. Substraten bekanntermaßen oder vermut- lich schlechte CYP2C9-Metabolisierer Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir- Rheumatoide Arthritis sind, sollte Celecoxib mit Vorsicht ange- kung: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 200 wendet werden, da das Risiko dosisabhän- Jede Hartkapsel enthält 47 mg Lactose. mg täglich, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen. giger Nebenwirkungen erhöht ist. Eine Do- Die Dosis kann bei Bedarf auf 200 mg sisreduktion auf die Hälfte der niedrigsten Vollständige Auflistung der sonstigen Be- zweimal täglich erhöht werden. Falls sich empfohlenen Dosis ist zu erwägen (siehe standteile siehe Abschnitt 6.1. nach Dosiserhöhung innerhalb von zwei Abschnitt 5.2). Wochen keine Verbesserung der Wirksam- 3. DARREICHUNGSFORM keit zeigt, sollten andere therapeutische Art der Anwendung Hartkapsel Möglichkeiten in Erwägung gezogen wer- Zum Einnehmen. Die Kapseln sollten im den. Ganzen mit Wasser eingenommen werden. Celecoxib TAD® 100 mg Hartkapseln Celecoxib kann mit oder ohne Nahrung Gelatinehartkapsel mit weißem Ober- und Spondylitis ankylosans eingenommen werden. Unterteil; Länge 15,4 mm – 16,2 mm. Die Die empfohlene Tagesdosis beträgt 200 mg Kapseln enthalten ein weißes bis fast wei- einmal täglich oder aufgeteilt auf 2 Einzel- 4.3 Gegenanzeigen ßes Granulat. dosen. Bei wenigen Patienten mit unzu- − Überempfindlichkeit gegen den Wirk- reichender Wirksamkeit kann eine höhere stoff oder einen der in Abschnitt 6.1 ge- Celecoxib TAD® 200 mg Hartkapseln Dosis von 400 mg einmal täglich oder auf- nannten sonstigen Bestandteile. Gelatinehartkapsel mit bräunlich-gelbem geteilt in zwei Einzeldosen die Wirksam- − Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ober- und Unterteil; Länge 18,9 mm – 19,7 keit steigern. Falls sich nach Dosiserhö- Sulfonamide. mm. Die Kapseln enthalten ein weißes bis hung innerhalb von zwei Wochen keine − Aktive peptische Ulzera oder gastroin- fast weißes Granulat. Verbesserung der Wirksamkeit zeigt, soll- testinale (GI-)Blutungen. ten andere therapeutische Möglichkeiten in − Patienten, die nach Einnahme von Ace- 4. KLINISCHE ANGABEN Erwägung gezogen werden. tylsalicylsäure (Aspirin) oder anderen 4.1 Anwendungsgebiete nichtsteroidalen Antirheumatika Celecoxib TAD wird angewendet bei Er- Für alle Anwendungsgebiete beträgt die (NSAR) einschließlich COX-2- wachsenen für die Behandlung von Symp- empfohlene Tageshöchstdosis 400 mg. Hemmern mit Asthma, akuter Rhinitis, tomen bei Reizzuständen degenerativer Ge- Nasenschleimhautpolypen, angioneuro- lenkerkrankungen (aktivierte Arthrosen), Besondere Patientengruppen tischen Ödemen, Urtikaria oder sonsti- chronischer Polyarthritis (rheumatoide gen allergischen Erkrankungen reagiert Arthritis) und Spondylitis ankylosans Ältere Patienten haben. (Morbus Bechterew). Wie bei jüngeren Patienten sollte die An- − In der Schwangerschaft und bei Frauen fangsdosis 200 mg betragen. Die Dosis im gebärfähigen Alter, es sei denn, dass Bei der Entscheidung, einen selektiven kann bei Bedarf auf 200 mg zweimal täg- sie eine sichere Methode zur Schwan- Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2- lich erhöht werden. Bei älteren Patienten gerschaftsverhütung anwenden (siehe Hemmer) zu verschreiben, muss das indivi- mit einem Körpergewicht unter 50 kg ist Abschnitt 4.6). In tierexperimentellen duelle Gesamtrisiko des Patienten (siehe besondere Vorsicht geboten (siehe Ab- Untersuchungen an zwei Tierspezies Abschnitte 4.3 und 4.4) berücksichtigt wer- schnitte 4.4 und 5.2). wurden Missbildungen beobachtet (sie- den. he Abschnitte 4.6 und 5.3). Ein mögli- Leberfunktionsstörungen ches Risiko beim Menschen während 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Die Behandlung von Patienten mit klinisch der Schwangerschaft ist nicht bekannt, Dosierung: manifesten, mäßigen Leberfunktionsstö- kann aber nicht ausgeschlossen werden. Da das kardiovaskuläre (KV-)Risiko von rungen (Serumalbumin 25 bis 35 g/l) soll − In der Stillzeit (siehe Abschnitte 4.6 und Celecoxib mit Dosis und Dauer der Exposi- mit der Hälfte der empfohlenen Dosis be- 5.3). tion ansteigen kann, sollte die kürzest mög- gonnen werden. Die Erfahrungen bei sol- − Schwere Leberfunktionsstörung (Ser- liche Behandlungsdauer und die niedrigste chen Patienten sind auf Patienten mit Le- umalbumin < 25 g/l oder Child-Pugh ≥ wirksame Tagesdosis angewendet werden. berzirrhose beschränkt (siehe Abschnitte 10). Die Therapienotwendigkeit sowie das An- 4.3, 4.4 und 5.2). − Geschätzte Kreatinin-Clearance < 30 sprechen auf die Therapie sollten regelmä- ml/min. ßig überprüft werden, insbesondere bei Pa- Nierenfunktionsstörungen 1  Fachinformation

Celecoxib TAD® 100 mg/- 200 mg Hartkapseln − Entzündliche Darmerkrankungen. und thrombotischer Ereignisse in Verbin- enz, Leberinsuffizienz, bei Patienten unter − Herzinsuffizienz (NYHA II bis IV). dung gebracht. Es konnte bisher weder das einer Therapie mit Diuretika, mit Hemmern − Klinisch gesicherte koronare Herz- genaue Risiko einer Einzeldosis noch die des Angiotensin-konvertierenden Enzyms krankheit, periphere arterielle Ver- Therapiedauer, die mit einem erhöhten Ri- (ACE-Hemmern) oder Angiotensin-II- schlusskrankheit und/oder zerebrovas- siko verbunden ist, bestimmt werden (siehe Antagonisten sowie bei älteren Menschen kuläre Erkrankungen. Abschnitte 4.3, 4.4, 4.8 und 5.1). (siehe Abschnitt 4.5). Diese Patienten müs- sen unter der Behandlung mit Celecoxib 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- Patienten mit erheblichen Risikofaktoren sorgfältig überwacht werden. sichtsmaßnahmen für die Anwendung für das Auftreten kardiovaskulärer Ereig- Gastrointestinale (GI-)Wirkungen nisse (z. B. Bluthochdruck, Hyperlipidä- Unter der Therapie mit Celecoxib wurden Unter Celecoxib wurden gastrointestinale mie, Diabetes mellitus, Rauchen) sollten einige Fälle von schwerwiegenden Leber- Komplikationen (Perforationen, Ulzera und nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko- reaktionen beschrieben. Hierbei handelte es Blutungen [PUBs]) beobachtet, einige von Abwägung mit Celecoxib behandelt werden sich u. a. um fulminante Hepatitis (in eini- diesen verliefen tödlich. Daher ist bei der (siehe Abschnitt 5.1). gen Fällen mit tödlichem Ausgang), Leber- Behandlung von Patienten mit besonders nekrose und Leberversagen (in einigen Fäl- hohem Risiko für gastrointestinale Kompli- Selektive COX-2-Hemmer sind aufgrund len mit tödlichem Ausgang oder mit einer kationen unter NSAR Vorsicht geboten: z. der fehlenden Wirkung auf die Blutplätt- Lebertransplantation als Folge). Bei den B. bei älteren Patienten, bei Patienten, die chen kein Ersatz für Acetylsalicylsäure zur Fällen, bei denen das Auftreten der Reakti- gleichzeitig andere NSAR oder Throm- Prophylaxe von kardiovaskulären thrombo- onen dokumentiert werden konnte, entwi- bozytenaggregationshmmer (wie, Acetylsa- embolischen Erkrankungen. Daher sollten ckelten sich die meisten schwerwiegenden licylsäure) oder Glukokortikoide anwen- gerinnungshemmende Therapien nicht ab- hepatischen Nebenwirkungen innerhalb ei- den, bei Alkohol-konsumierenden Patienten gesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1). nes Monats nach Beginn der Behandlung oder bei Patienten mit gastrointestinalen mit Celecoxib (siehe Abschnitt 4.8). Erkrankungen wie Ulzera oder gastrointes- Flüssigkeitsretention und Ödeme tinalen Blutungen in der Vorgeschichte. Wie bei anderen Prostaglandinsynthese- Falls es während der Behandlung zu einer Hemmern wurden unter Celecoxib Flüssig- Verschlechterung der oben beschriebenen Bei gleichzeitiger Anwendung mit Acetyl- keitsretention und Ödembildung beobach- Organfunktionen kommt, sollten geeignete salicylsäure (selbst in niedriger Dosis) be- tet. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, Maßnahmen ergriffen und ein Abbruch der steht unter Celecoxib ein erhöhtes Risiko linksventrikulärer Dysfunktion, Hypertonie Celecoxib-Therapie erwogen werden. für gastrointestinale Nebenwirkungen (gast- oder Ödemen jeglicher Ursache in der Vor- rointestinale Ulzera und andere gastrointes- geschichte soll Celecoxib mit Vorsicht an- CYP2D6-Hemmung tinale Komplikationen). gewendet werden, da die Prostaglandinsyn- Celecoxib hemmt die Cytochromoxidase these-Hemmung zu einer Verschlechterung CYP2D6. Obwohl es kein stark wirkender In klinischen Langzeitstudien konnte kein der Nierenfunktion und zu einer vermehrten Inhibitor dieses Enzyms ist, kann eine Do- signifikanter Unterschied in der gastrointes- Flüssigkeitsretention führen kann. Eben- sisreduktion bei Arzneimitteln notwendig tinalen Verträglichkeit zwischen selektiven falls ist Vorsicht angebracht bei Patienten, werden, die über CYP2D6 metabolisiert COX-2-Hemmern + Acetylsalicylsäure und die mit Diuretika behandelt werden oder werden und bei denen eine individuelle Do- konventionellen nicht steroidalen An- bei denen anderweitig das Risiko einer Hy- siseinstellung erforderlich ist (siehe Ab- tirheumatika (NSAR) + Acetylsalicylsäure povolämie besteht. schnitt 4.5). beobachtet werden (siehe Abschnitt 5.1). Hypertonie Schlechte CYP2C9-Metabolisierer Gleichzeitige Anwendung anderer NSAR Wie bei allen NSAR kann auch durch Cele- Patienten, die bekanntermaßen ein Die gleichzeitige Anwendung von Cele- coxib das Auftreten von Hypertonie, oder CYP2C9-Enzymsystem mit verminderter coxib mit anderen NSAR, abgesehen von die Verschlechterung einer bestehenden Aktivität haben, sollen mit Vorsicht behan- Acetylsalicylsäure, sollte vermieden wer- Hypertonie ausgelöst werden, was jeweils delt werden (siehe Abschnitt 5.2). den. zu einer erhöhten Häufigkeit kardiovasku- lärer Ereignisse beitragen kann. Daher soll- Dermale und systemische Überempfind- Kardiovaskuläre Wirkungen te zu Beginn und während der Therapie mit lichkeitsreaktionen In einer placebokontrollierten Langzeitstu- Celecoxib der Blutdruck engmaschig über- In Verbindung mit der Anwendung von Ce- die mit einer Dosierung von 200 mg bzw. wacht werden. lecoxib wurde sehr selten über schwerwie- 400 mg Celecoxib zweimal täglich, die Pa- gende, in einigen Fällen tödlich verlaufende tienten mit sporadischen adenomatösen Po- Hepatische und renale Wirkungen Hautreaktionen einschließlich exfoliativer lypen untersuchte, wurde im Vergleich zu Bei älteren Patienten besteht häufiger eine Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und Placebo eine erhöhte Zahl schwerer kardi- eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet ovaskulärer Ereignisse, insbesondere Herz- sowie insbesondere eine kardiale Dysfunk- (siehe Abschnitt 4.8). Das höchste Risiko infarkt, beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). tion. Daher sollen ältere Patienten unter an- für derartige Reaktionen scheint zu Beginn gemessener ärztlicher Beobachtung stehen. der Therapie zu bestehen, da diese Reaktio- Da das kardiovaskuläre Risiko von Cele- nen in der Mehrzahl der Fälle im ersten coxib mit Dosis und Dauer der Exposition NSAR, einschließlich Celecoxib, können Behandlungsmonat auftraten. Schwerwie- ansteigen kann, sollte die kürzest mögliche eine Nierentoxizität auslösen. In klinischen gende Überempfindlichkeitsreaktionen Behandlungsdauer und die niedrigste wirk- Studien wurden unter Celecoxib ähnliche (einschließlich Anaphylaxie, Angioödem same Tagesdosis verabreicht werden. Bei renale Effekte wie unter den NSAR- und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie Langzeitanwendung wurden NSAR, ein- Vergleichspräparaten beobachtet. Das und systemischen Symptomen [DRESS schließlich selektive COX-2-Hemmer mit höchste Risiko für das Auftreten einer Nie- oder Hypersensitivitätssyndrom]) wurden einem erhöhten Risiko kardiovaskulärer rentoxizität besteht bei Patienten mit einge- bei Patienten berichtet, die Celecoxib er- schränkter Nierenfunktion, Herzinsuffizi- hielten (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten 2  Fachinformation

Celecoxib TAD® 100 mg/- 200 mg Hartkapseln mit bekannter Allergie gegen Sulfonamide handlung oder nach einer Änderung der Celecoxib kann zusammen mit niedrig do- oder andere Arzneimittel könnte ein höhe- Dosis von Celecoxib (siehe Abschnitt 4.4). sierter Acetylsalicylsäure angewendet wer- res Risiko für schwerwiegende Hautreakti- Es wurden, vor allem bei älteren Patienten, den, aber Celecoxib ist kein Ersatz für Ace- onen oder Überempfindlichkeitsreaktionen die Celecoxib gleichzeitig mit Warfarin er- tylsalicylsäure zur kardiovaskulären Pro- bestehen (siehe Abschnitt 4.3). Beim ersten hielten, Fälle von Blutungen, einige mit phylaxe. In den eingereichten klinischen Anzeichen von Hautausschlägen, Schleim- tödlichem Verlauf, in Verbindung mit einer Studien zeigte sich – wie auch bei anderen hautläsionen oder sonstigen Anzeichen ei- verlängerten Prothrombinzeit beschrieben. NSAR – bei gemeinsamer Anwendung mit ner Überempfindlichkeitsreaktion sollte Ce- niedrig dosierter Acetylsalicylsäure ein ge- lecoxib abgesetzt werden. Antihypertensiva genüber der alleinigen Anwendung von Ce- NSAR können die Wirkung von antihyper- lecoxib erhöhtes Risiko für gastrointestina- Allgemein tensiven Arzneimitteln einschließlich ACE- le Ulzerationen und andere gastrointestinale Celecoxib kann Fieber und andere Zeichen Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten, Komplikationen (siehe Abschnitt 5.1). einer Entzündung maskieren. Diuretika und Betablockern veringern. Wie bei NSAR kann auch bei Celecoxib in Pharmakokinetische Wechselwirkungen Anwendung zusammen mit oralen Antiko- Kombination mit ACE-Hemmern, Angio- agulanzien tensin-II-Antagonisten und/oder Diuretika Wirkungen von Celecoxib auf andere Arz- Während der Begleittherapie mit Warfarin das Risiko einer, üblicherweise reversiblen, neimittel wurde über schwerwiegende Blutungen, ei- akuten Niereninsuffizienz bei einigen Pati- nige davon mit tödlichem Ausgang, berich- enten mit eingeschränkter Nierenfunktion CYP2D6-Hemmung tet. Es wurde (auch) über eine verlängerte (z. B. dehydrierte Patienten, Patienten unter Celecoxib ist ein CYP2D6-Inhibitor. Die Prothrombinzeit (INR) unter der Begleit- einer Diuretikatherapie oder ältere Patien- Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die Sub- therapie berichtet. Daher sollte diese bei ten) erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4). Des- strate dieses Enzyms sind, können bei Patienten, die Warfarin oder andere orale halb sollte eine solche Kombination beson- gleichzeitiger Gabe von Celecoxib erhöht Antikoagulanzien vom Cumarintyp erhal- ders bei älteren Patienten nur mit Vorsicht sein Arzneimittel, die über CYP2D6 meta- ten, streng überwacht werden, insbesondere angewendet werden. Die Patienten sollten bolisiert werden, sind u. a. Antidepressiva bei Beginn der Behandlung mit Celecoxib angemessen hydratisiert sein, und eine (trizyklische und selektive Serotonin- und wenn die Celecoxib-Dosis geändert Überwachung der Nierenfunktion nach Be- Wiederaufnahmehemmer [ SSRIs]), Neuro- wird (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeiti- ginn der Begleittherapie und anschließend leptika, Antiarrhythmika usw. Es ist mög- ge Anwendung von NSAR kann unter Um- in periodischen Abständen sollte erwogen lich, dass die Dosis von individuell einge- ständen das Blutungsrisiko erhöhen. Daher werden. stellten CYP2D6-Substraten bei Beginn der soll Celecoxib in Kombination mit Warfa- Behandlung mit Celecoxib reduziert bzw. rin oder anderen oralen Antikoagulanzien In einer 28-tägigen klinischen Studie bei nach Ende der Behandlung mit Celecoxib einschließlich neuartiger Antikoagulanzien mit Lisinopril behandelten Hypertonie- erhöht werden muss. (z. B. Apixaban, Dabigatran und Rivarox- Patienten im Stadium I und II führte die aban) mit Vorsicht angewendet werden. Gabe von zweimal täglich 200 mg Cele- Die gleichzeitige Gabe von zweimal täglich coxib im Vergleich zu Placebo zu keiner 200 mg Celecoxib führte zu einem 2,6- Sonstige Bestandteile klinisch signifikanten Erhöhung des mittle- fachen bzw. 1,5-fachen Anstieg der Celecoxib TAD enthält Lactose und Natri- ren täglichen systolischen oder diastoli- Plasmakonzentrationen von um. schen Blutdrucks. Die Bestimmung erfolgte Dextromethorphan und Metoprolol (CYP- Patienten mit der seltenen hereditären Ga- hierbei mittels einer ambulanten 24- 2D6-Substrate). Diese Erhöhungen gehen lactose-Intoleranz, völligem Lactase- Stunden-Blutdruckmessung. Von den mit auf die Hemmung der Metabolisierung von Mangel oder Glucose-Galactose- zweimal täglich 200 mg Celecoxib behan- CYP-2D6-Substraten durch Celecoxib Malabsorption sollten Celecoxib TAD nicht delten Patienten zeigten beim letzten Kli- zurück. einnehmen. nikbesuch im Rahmen der Studie 48% kein Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 Ansprechen auf Lisinopril (definiert als di- CYP2C19-Hemmung mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d. astolischer Blutdruck von > 90 mmHg bei In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Cele- h., es ist nahezu „natriumfrei“. einmaliger Blutdruckmessung mit Arm- coxib den über CYP2C19 katalysierten manschette oder Erhöhung des mittels ein- Stoffwechsel geringfügig hemmen kann. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz- maliger Messung mit Armmanschette ge- Die klinische Bedeutung dieses In-vitro- neimitteln und sonstige Wechselwirkun- messenen diastolischen Blutdrucks um > Befundes ist nicht bekannt. Über CYP2C19 gen 10% gegenüber dem Ausgangswert) im werden u. a. Diazepam, Citalopram und Pharmakodynamische Wechselwirkungen Vergleich zu 27% der mit Placebo behan- Imipramin metabolisiert. delten Patienten. Dieser Unterschied war Antikoagulanzien statistisch signifikant. Orale Kontrazeptiva Bei Patienten, die gleichzeitig Warfarin In einer Studie über Wechselwirkungen oder andere orale Antikoagulanzien ein- Ciclosporin und Tacrolimus hatte Celecoxib keine klinisch relevanten nehmen, soll die Blutgerinnung überwacht Die gleichzeitige Verabreichung von Wirkungen auf die Pharmakokinetik oraler werden – insbesondere in den ersten Tagen NSAR und Ciclosporin oder Tacrolimus Kontrazeptiva (1 mg Norethisteron/35 µg nach Behandlungsbeginn oder nach einer kann die nephrotoxische Wirkung von Cic- Ethinylestradiol). Dosisänderung von Celecoxib, da bei die- losporin und Tacrolimus verstärken. Die sen Patienten ein erhöhtes Risiko für Blu- Nierenfunktion soll überwacht werden, Glibenclamid/Tolbutamid tungskomplikationen besteht. Patienten, die wenn Celecoxib mit einem dieser Arznei- Celecoxib zeigt keine klinisch relevanten orale Antikoagulanzien erhalten, sollten mittel kombiniert wird. Wirkungen auf die Pharmakokinetik von daher engmaschig auf ihre Thromboplas- Tolbutamid (CYP2C9-Substrat) oder Gli- tinzeit (INR) überwacht werden, vor allem Acetylsalicylsäure benclamid. in den ersten Tagen nach Beginn der Be- 3  Fachinformation

Celecoxib TAD® 100 mg/- 200 mg Hartkapseln Methotrexat Studien zur Erfassung von Wechselwirkun- lecoxib, zur Verzögerung oder zum Aus- Celecoxib zeigte bei Patienten mit rheu- gen wurden nur bei Erwachsenen durchge- bleiben des Eisprungs führen, was bei man- matoider Arthritis keine statistisch signifi- führt. chen Frauen mit reversibler Infertilität ver- kante Wirkung auf die Pharmakokinetik bunden war. (Plasma- oder Nierenclearance) von Me- 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still- thotrexat (in bei rheumatischen Erkrankun- zeit 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch- gen üblicher Dosierung). Dennoch sollte Schwangerschaft tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen bei gleichzeitiger Verbareichung dieser In Studien an Tieren (Ratten und von Maschinen beiden Arzneimittel eine angemessene Kaninchen) wurde Reproduktionstoxizität – Celecoxib TAD kann einen geringen Ein- Überwachung hinsichtlich der Toxizität einschließlich Missbildungen – beobachtet fluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die von Methotrexat erwogen werden. (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3). Die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Hemmung der Prostaglandinsynthese kann haben. Patienten, die sich unter Behandlung Lithium sich nachteilig auf eine Schwangerschaft mit Celecoxib benommen, schwindlig oder Bei gesunden Freiwilligen führte die auswirken. Daten aus epidemiologischen schläfrig fühlen, sollen weder aktiv am gleichzeitige Anwendung von zweimal täg- Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko von Straßenverkehr teilnehmen noch Maschinen lich 200 mg Celecoxib mit zweimal täglich Spontanaborten nach Anwendung von bedienen. 450 mg Lithium zu einem mittleren Anstieg Prostaglandinsynthesehemmern in der der maximalen Lithium- Frühphase der Schwangerschaft hin. Ein 4.8 Nebenwirkungen Plasmakonzentration (Cmax) um 16% und mögliches Risiko beim Menschen während Die Nebenwirkungen sind in der Tabelle der Fläche unter der Lithium- der Schwangerschaft ist nicht bekannt, nach Organklassen aufgeführt und nach Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) kann aber nicht ausgeschlossen werden. Häufigkeit geordnet, wobei sie Daten aus um 18%. Deshalb sollen Patienten, die mit Celecoxib kann wie andere den folgenden Quellen reflektieren: Lithium behandelt werden, engmaschig Prostaglandinsynthesehemmer eine • Nebenwirkungen, die in 12 placebo- überwacht werden, wenn die Behandlung Hemmung der Wehentätigkeit und einen und/oder aktiv kontrollierten klinischen mit Celecoxib begonnen oder beendet wird. vorzeitigen Verschluss des Ductus Studien mit bis zu 12 Wochen Behand- arteriosus während des letzten Trimenons lungsdauer bei Patienten mit aktivierten Wirkungen anderer Arzneimittel auf Cele- verursachen. Celecoxib ist in der Arthrosen und Patienten mit rheumatoi- coxib Schwangerschaft und bei Frauen, die der Arthritis mit einer Häufigkeit von schwanger werden können, kontraindiziert mehr als 0,01% und häufiger als unter Schlechte CYP2C9-Metabolisierer (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Wenn eine Placebo berichtet wurden; die Patienten Bei Patienten, die schlechte CYP2C9- Frau während der Behandlung schwanger erhielten Celecoxib-Dosen von 100 bis Metabolisierer sind und eine erhöhte sys- wird, muss Celecoxib abgesetzt werden. 800 mg täglich. In weiteren Studien mit temische Exposition von Celecoxib zeigen, nicht selektiven NSAR- kann die gleichzeitige Behandlung mit Im zweiten oder dritten Trimenon der Vergleichspräparaten wurden ungefähr CYP2C9-Inhibitoren wie beispielsweise Schwangerschaft können NSAR, 7.400 Patienten mit Celecoxib in Dosen Fluconazol zu einem weiteren Anstieg der einschließlich Celecoxib, eine von bis zu 800 mg täglich behandelt. Celecoxib-Exposition führen. Solche Kom- Nierenfunktionsstörung beim Fetus Ungefähr 2.300 dieser Patienten nahmen binationen sollten bei Patienten vermieden auslösen, die zu einer Verringerung des Celecoxib ein Jahr oder länger ein. Die werden, die bekanntermaßen schlechte Fruchtwasservolumens oder in schweren in diesen weiteren Studien bei Celecoxib CYP2C9-Metabolisierer sind (siehe Ab- Fällen zu einem Oligohydramnion führen beobachteten Nebenwirkungen stimm- schnitte 4.2 und 5.2). kann. Solche Auswirkungen können kurz ten überein mit den in Tabelle 1 aufge- nach Behandlungsbeginn auftreten und sind führten bei Patienten mit aktivierten CYP2C9-Inhibitoren und –Induktoren in der Regel nach Absetzen der Behandlung Arthrosen und rheumatoider Arthritis. Da Celecoxib überwiegend über CYP2C9 reversibel. • Nebenwirkungen, die in Langzeitstudien metabolisiert wird, soll bei Patienten, die zur Prävention von Polypen mit einer Fluconazol erhalten, die Hälfte der empfoh- Behandlungsdauer von bis zu drei Jah- lenen Celecoxib-Dosis angewendet werden. Celecoxib ist bei Schwangeren und Frauen, ren mit einer täglichen Dosis von 400 Die gleichzeitige Anwendung einer Einzel- die schwanger werden können (siehe Ab- mg Celecoxib häufiger als unter Placebo dosis von 200 mg Celecoxib und einmal schnitte 4.3 und 4.4), kontraindiziert. Wenn berichtet wurden (APC-Studie [Ade- täglich 200 mg Fluconazol, einem wirksa- eine Frau während der Behandlung noma Prevention with Celecoxib] und men CYP2C9-Inhibitor, führte zu einem schwanger wird, muss die Einnahme von PreSAP-Studie [Prevention of Colo- Anstieg der maximalen Celecoxib- Celecoxib abgebrochen werden. rectal Sporadic Adenomatous Polyps], Plasmakonzentration (Cmax) um 60% und siehe Abschnitt 5.1, „Kardiovaskuläre der Celecoxib-Gesamtplasmakonzentration Stillzeit Sicherheit – Langzeitstudien mit Patien- (AUC) um 130%. Eine gleichzeitige An- Untersuchungen an Ratten zeigten, dass ten mit sporadischen adenomatösen Po- wendung mit CYP2C9-Induktoren wie bei- Celecoxib in Konzentrationen, die dem lypen“). spielsweise Rifampicin, Carbamazepin und Plasmaspiegel entsprechen, in die Mutter- • Nebenwirkungen aus der Beobachtung Barbituraten könnte die Plasmaspiegel von milch übergeht. Bei der Gabe von Cele- nach Markteinführung, also aus Spon- Celecoxib reduzieren. coxib an eine begrenzte Anzahl stillender tanberichten während eines Zeitraums, Frauen ging Celecoxib in sehr geringer in dem schätzungsweise mehr als 70 Ketokonazol und Antazida Menge in die Muttermilch über. Frauen, die Millionen Patienten mit Celecoxib be- Für Ketoconazol oder Antazida wurde kein Celecoxib einnehmen, dürfen nicht stillen. handelt wurden (mit verschiedenen Do- Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cele- sierungen, verschiedener Behandlungs- coxib beobachtet. Fertilität dauer und verschiedenen Indikationen). Aufgrund des Wirkmechanismus kann die Obwohl diese aus Berichten nach Kinder und Jugendliche Anwendung von NSAR, einschließlich Ce- 4  Fachinformation

Celecoxib TAD® 100 mg/- 200 mg Hartkapseln Markteinführung stammen, wurden Stu- In der folgenden Tabelle werden die Ne- gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100), selten ( diendaten zur Abschätzung der Häufig- benwirkungen anhand ihrer Häufigkeit und 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< keit herangezogen. Die Häufigkeiten ba- nach Organsystemen (MedDRA- 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf sieren auf einer kumulativen Meta- Terminologie) gruppiert. Bei den Häufig- Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab- Analyse gepoolter Studien, die 38.102 keitsangaben zu Nebenwirkungen werden schätzbar). Patienten repräsentieren. folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100, < 1/10),

Tabelle 1: Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Celecoxib und der Beobachtung nach Markteinführung (MedDRA- Terminologie)1, 2

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung Infektionen und parasitäre Erkrankungen häufig Sinusitis, Infektionen der oberen Atemwege, Pharyngitis, Harnwegs- infektionen Erkrankungen des Blutes und des Lymphsys- gelegentlich Anämie tems selten Leukopenie, Thrombozytopenie sehr selten Panzytopenie4 Erkrankungen des Immunsystems häufig Überempfindlichkeit sehr selten anaphylaktischer Schock4, anaphy- laktische Reaktion4 Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen gelegentlich Hyperkaliämie Psychiatrische Erkrankungen häufig Schlaflosigkeit gelegentlich Angstzustände, Depression, Fatigue selten Verwirrtheitszustand, Halluzinatio- nen4 Erkrankungen des Nervensystems häufig Schwindel/Schwindelgefühl, erhöh- ter Muskeltonus, Kopfschmerzen4 gelegentlich Hirninfarkt1, Parästhesie, Schläfrig- keit selten Ataxie, Geschmacksstörung sehr selten intrakranielle Blutung (einschließ- lich intrakranieller Blutung mit töd- lichem Ausgang)4, aseptische Me- ningitis4, Epilepsie (einschließlich Verschlechterung einer Epilepsie)4, Geschmacksverlust4, Verlust des Geruchssinns4 Augenerkrankungen gelegentlich verschwommenes Sehen, Konjunk- tivitis4 selten Augenblutung sehr selten Verschluss einer Netzhautarterie4, Verschluss einer Netzhautvene4 Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths gelegentlich Tinnitus, verminderte Hörleistung1 Herzerkrankungen häufig Herzinfarkt1 gelegentlich Herzinsuffizienz, Palpitationen, Tachykardie selten Arrhythmie4 Gefäßerkrankungen sehr häufig Hypertonie1 (einschließlich Ver- schlechterung einer Hypertonie) selten Lungenembolie4, Hitzegefühl (Flush)4 sehr selten Arrhythmie4 Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums häufig Rhinitis, Husten, Dyspnoe1 und Mediastinums gelegentlich Bronchospasmus4 selten Pneumonitis4 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts häufig Übelkeit4, Bauchschmerzen, Diar- rhö, Dyspepsie, Flatulenz, Erbre- chen1, Dysphagie1 gelegentlich Obstipation, Gastritis, Stomatitis, gastrointestinale Entzündung (ein- schließlich einer Verschlechterung einer gastrointestinalen Entzün-

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Celecoxib TAD® 100 mg/- 200 mg Hartkapseln Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung dung), Aufstoßen selten Gastrointestinale Blutungen4, Ulcus duodeni, Magengeschwür, Ösopha- gusulcus, Dickdarmulcus, Darmper- foration, Ösophagitis, Meläna, Pan- kreatitis, Kolitis4 Leber- und Gallenerkrankungen gelegentlich Leberfunktionsstörung, Leberenzym erhöht (einschließlich Erhöhung von SGOT und SGPT) selten Hepatitis4 sehr selten Leberversagen4 (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang oder mit ei- ner Lebertransplantation als Folge), Hepatitis fulminant verlaufend (in einigen Fällen mit tödlichem Aus- gang), Lebernekrose4, Cholestase4, cholestatische Hepatitis4, Gelbsucht4 Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell- häufig Ausschlag, Pruritus (einschließlich gewebes generalisiertem Pruritus) gelegentlich Urtikaria, Ekchymosen4 selten Angioödem4, Alopezie, Lichtemp- findlichkeit sehr selten exfoliative Dermatitis4, Erythema multiforme4, Stevens-Johnson- Syndrom4, toxische epidermale Nekrolyse4, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)4, akute gene- ralisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP)4, bullöse Dermatitis4 Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Kno- häufig Arthralgie4 chenerkrankungen gelegentlich Muskelspasmen (Beinkrämpfe) sehr selten Myositis4 Erkrankungen der Nieren und Harnwege gelegentlich Kreatinin im Blut erhöht, Blutharn- stoff erhöht selten akutes Nierenversagen4, Hyponat- riämie4 sehr selten Tubulointerstitielle Nephritis4, ne- phrotisches Syndrom4, Glomerulo- nephritis minimal proliferierend4 Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der selten Menstruationsstörungen Brustdrüse nicht bekannt Unfruchtbarkeit der Frau (erniedrig- te weibliche Fertilität)3 Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden häufig grippeähnliche Symptome, periphe- am Verabreichungsort re Ödeme/Flüssigkeitsretention gelegentlich Gesichtsödem, Thoraxschmerz4 Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe häufig Verletzung (versehentliche Verlet- bedingte Komplikationen zung)

SGOT – Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase SGPT – Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase 1 Nebenwirkungen, die in Studien zur Prävention von Polypen auftraten. In zwei klinischen Studien erhielten die Teilnehmer 400 mg Celecoxib täglich über eine Dauer von bis zu 3 Jahren (APC- und PreSAP-Studie). Aus den Studien zur Prävention von Polypen sind in dieser Tabelle nur diejenigen Nebenwirkungen aufgeführt, die zuvor bereits im Rahmen der Beobachtung nach Markteinführung erfasst wurden oder die häufiger auftraten als in den Arthritis-Studien. 2 Die folgenden zuvor unbekannten Nebenwirkungen traten darüber hinaus in den Studien zur Prävention von Polypen auf, dabei erhiel-

ten die Teilnehmer in zwei klinischen Studien über eine Dauer von bis zu 3 Jahren 400 mg Celecoxib täglich (APC- und PreSAP- Studie): Häufig: Angina pectoris, Reizkolon-Syndrom, Nephrolithiasis, Kreatinin im Blut erhöht, gutartige Prostatahyperplasie, Ge- wichtszunahme. Gelegentlich: Helicobacter-Infektion, Herpes zoster, Erysipel, Bronchopneumonie, Labyrinthitis, Zahnfleischinfekti- on, Lipom, Mouches volantes, Bindehautblutung, tiefe Venenthrombose, Dysphonie, Hämorrhoidalblutung, häufiger Stuhlgang, Mun- dulzeration, allergische Dermatitis, Ganglion, Nykturie, vaginale Blutung, schmerzempfindliche Brust, Fraktur einer unteren Extremi- tät, Natrium im Blut erhöht.

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Celecoxib TAD® 100 mg/- 200 mg Hartkapseln 3 Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sind von allen Studien ausgeschlossen. Aus diesem Grund war es nicht zweckmäßig, die

äufigkeit dieses Ereignisses in der Studiendatenbank zu recherchieren. 4 Die Häufigkeiten basieren auf einer kumulativen Meta-Analyse gepoolter Studien, die 38.102 Patienten repräsentieren.

Nach den bereits bewerteten endgültigen reich wurde bei gesunden Freiwilligen kei- Es wurden mehrere klinische Studien Daten aus der APC- und der PreSAP-Studie ne statistisch signifikante COX-1- durchgeführt, die die Wirksamkeit und Si- an Patienten, die bis zu 3 Jahre mit 400 mg Hemmung beobachtet (gemessen als Ex- cherheit von Celecoxib bei Arthrose, rheu- Celecoxib täglich behandelt wurden (ge- vivo-Hemmung der Thromboxan-B2[TxB2- matoider Arthritis und Spondylitis anky- poolte Daten aus beiden Studien, siehe Ab- ]Bildung). losans belegen. Celecoxib wurde bei unge- schnitt 5.1 zu den Ergebnissen aus den ein- fähr 4200 Patienten im Rahmen von kon- zelnen Studien), war die Rate der Herzin- Pharmakodynamische Wirkungen trollierten (mit einer Placebo- und/oder farkte im Vergleich zu Placebo um 7,6 pro Die Cyclooxygenase ist verantwortlich für Vergleichsgruppe), klinischen, bis zu 12 1.000 Patienten (gelegentlich) höher. Für die Prostaglandinbildung. Es wurden zwei Wochen dauernden Studien zur Behand- alle Schlaganfalltypen insgesamt zeigte Isoformen, COX-1 und COX-2, identifi- lung von Entzündungen und Schmerzen bei sich unter Celecoxib keine Erhöhung im ziert. Die COX-2 ist diejenige Isoform des Arthrose des Knies und der Hüfte unter- Vergleich zu Placebo. Enzyms, für die eine Induktion durch proin- sucht. flammatorische Stimuli gezeigt wurde. Es Meldung des Verdachts auf Nebenwir- wurde postuliert, dass sie in erster Linie für Darüber hinaus wurde es für die Behand- kungen die Synthese prostanoider Mediatoren im lung von Entzündungen und Schmerzen bei Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- Rahmen von Schmerzen, Entzündungen rheumatoider Arthritis bei ungefähr 2100 kungen nach der Zulassung ist von großer und Fieber verantwortlich ist. Offenbar Patienten im Rahmen von kontrollierten, Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinu- spielt die COX-2 auch bei der Ovulation, klinischen, bis zu 24 Wochen dauernden ierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- der Implantation, beim Verschluss des Duc- Studien (Studien mit einer Placebo- Verhältnisses des Arzneimittels. tus arteriosus, der Regulierung der Nieren- und/oder Kontrollgruppe) untersucht. Cele- Angehörige von Gesundheitsberufen sind funktion und Funktionen des zentralen coxib bewirkte bei einer täglichen Dosis aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Ne- Nervensystems (Fieberinduktion, Schmerz- von 200 mg bis 400 mg innerhalb von 24 benwirkung dem Bundesinstitut für Arz- empfindung und kognitive Funktion) eine Stunden nach Anwendung eine Schmerz- neimittel und Medizinprodukte, Abt. Phar- Rolle. COX-2 könnte auch an der Abhei- linderung. makovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee lung von Ulzera beteiligt sein. Beim Men- 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de schen wurde COX-2 in Geweben um Ma- Für die symptomatische Behandlung einer anzuzeigen. genulzera gefunden. Ihre Bedeutung im Spondylitis ankylosans wurde Celecoxib Rahmen des Heilungsprozesses von Ulzera bei 896 Patienten im Rahmen von kontrol- 4.9 Überdosierung beim Menschen ist jedoch noch nicht nach- lierten, bis zu 12 Wochen dauernden Stu- Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur gewiesen. dien (Studien mit einer Placebo- und/oder Überdosierung vor. Gesunden Freiwilligen Vergleichsgruppe) untersucht. In diesen wurden Einzeldosen bis zu 1200 mg Cele- Der Unterschied in der thrombozytenhem- klinischen Studien zeigte Celecoxib in Do- coxib und Mehrfachdosen von bis zu menden Aktivität zwischen einigen COX- sierungen von 100 mg zweimal täglich, 200 zweimal täglich 1200 mg Celecoxib über 1-hemmenden NSAR und selektiven COX- mg einmal täglich, 200 mg zweimal täglich neun Tage verabreicht. Dabei wurden keine 2-Hemmern könnte bei Patienten mit einem und 400 mg einmal täglich eine signifikante klinisch signifikanten Nebenwirkungen be- Risiko für thromboembolische Ereignisse Besserung von Schmerzen, allgemeiner obachtet. von klinischer Signifikanz sein. COX-2- Krankheitsaktivität und Funktionsfähigkeit Hemmer reduzieren die Bildung von sys- bei Spondylitis ankylosans. Behandlung temischem (und damit möglicherweise Im Falle einer möglichen Überdosierung auch endothelialem) Prostacyclin, ohne das Fünf randomisierte, kontrollierte Doppel- sollen geeignete unterstützende Therapie- Thromboxan der Plättchen zu beeinflussen. blindstudien wurden durchgeführt, an de- maßnahmen eingeleitet werden, z. B. Ent- nen ca. 4500 Patienten, die keine Ulzera fernen des Mageninhalts, ärztliche Überwa- Celecoxib ist ein Diaryl-substituiertes Py- hatten, teilgenommen haben (Celecoxib- chung in einem Krankenhaus und, falls er- razol, das chemisch Ähnlichkeiten mit an- Dosen von zweimal täglich 50 mg bis 400 forderlich, Durchführung einer symptoma- deren Nicht-Arylamin-Sulfonamiden (z. B. mg). In 12-wöchigen Endoskopiestudien tischen Behandlung. Aufgrund der hohen Thiazide, Furosemid) aufweist, sich aber ergab sich mit Celecoxib (100 bis 800 mg Proteinbindung von Celecoxib ist die Dia- von Arylamin-Sulfonamiden (z. B. Sulfa- pro Tag) ein signifikant geringeres Risiko lyse vermutlich keine geeignete Methode methoxazol und anderen Sulfonamidantibi- für gastroduodenale Ulzera als mit Napro- zur Entfernung des Arzneimittels. otika) unterscheidet. xen (1000 mg pro Tag) und Ibuprofen (2400 mg pro Tag). Für den Vergleich mit 5. Pharmakologische Eigenschaften Eine dosisabhängige Wirkung auf die Bil- Diclofenac (150 mg pro Tag) ergaben sich 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften dung von TxB2 wurde nach hohen Dosen keine einheitlichen Daten. Bei zwei dieser Pharmakotherapeutische Gruppe: Nichtste- von Celecoxib beobachtet. Allerdings hatte 12-wöchigen Studien zeigten sich in der roidale Antiphlogistika und Antirheumati- Celecoxib in kleinen Studien mit Mehr- Häufigkeit von Patienten mit endoskopi- ka; Coxibe fachgabe bei gesunden Freiwilligen mit 600 schen gastroduodenalen Ulzera keine signi- ATC-Code: M01AH01 mg zweimal täglich (das 3-Fache der emp- fikanten Unterschiede zwischen Placebo fohlenen Höchstdosis) im Vergleich zu Pla- und Celecoxib 200 mg zweimal täglich und Wirkmechanismus cebo keinen Einfluss auf die Thrombozy- 400 mg zweimal täglich. Celecoxib ist ein oraler und innerhalb des tenaggregation und Blutungszeit. klinischen Dosierungsbereichs (200 mg bis In einer prospektiven Langzeitsicherheits- 400 mg pro Tag) selektiver Cyclooxygena- Klinische Wirksamkeit und Sicherheit studie (Dauer 6 bis 15 Monate, CLASS- se-2(COX-2)-Hemmer. In diesem Dosisbe- Studie) erhielten 5800 Patienten mit akti- 7  Fachinformation

Celecoxib TAD® 100 mg/- 200 mg Hartkapseln vierten Arthrosen und 2200 Patienten mit niedrig ohne Unterschied zwischen beiden von 717 Personen) und unter Placebo 1,2% rheumatoider Arthritis 400 mg Celecoxib Behandlungsgruppen (4 bis 5 pro Gruppe). (13 von 1070 Personen). zweimal täglich (das Vier- bzw. Zweifache der empfohlenen Dosis bei aktivierter Arth- Kardiovaskuläre Sicherheit – Langzeit- Studie zur prospektiven, randomisierten rose bzw. rheumatoider Arthritis), 800 mg studien mit Patienten mit sporadischen Bewertung der Sicherheit von Celecoxib Ibuprofen dreimal täglich oder 75 mg Dicl- adenomatösen Polypen gegenüber Ibuprofen oder Naproxen ofenac zweimal täglich (jeweils in thera- (prospective randomized evaluation of peutischer Dosierung). Von den teilneh- Es wurden zwei Studien mit Celecoxib bei celecoxib integrated safety vs. ibuprofen menden Patienten verwendeten 22% Patienten mit sporadischen adenomatösen or naproxen, PRECISION) gleichzeitig Acetylsalicylsäure in niedriger Polypen durchgeführt, die APC-Studie und Dosis (< 325 mg/Tag) vorwiegend zur kar- die PreSAP-Studie. Bei einem Behand- Die PRECISION-Studie war eine Doppel- diovaskulären Prophylaxe. Für den pri- lungszeitraum von drei Jahren kam es unter blind-Studie zur kardiovaskulären Sicher- mären Endpunkt, komplizierte Ulzera (de- Celecoxib in der APC-Studie zu einer do- heit von Patienten mit Osteoarthritis (OA) finiert als gastrointestinale Blutung, Perfo- sisabhängig erhöhten Häufigkeit des aner- oder rheumatoider Arthritis (RA) mit einem ration oder Obstruktion), ergaben sich für kannten zusammengesetzten Endpunkts aus hohen Risiko für kardiovaskuläre Erkran- Celecoxib keine statistisch signifikanten kardiovaskulären Todesfällen, Herzinfarkt kungen bei Behandlung mit Celecoxib (200 Unterschiede zu Ibuprofen bzw. Diclofenac oder Schlaganfall im Vergleich zu Placebo. bis 400 mg täglich) verglichen mit Napro- alleine. Ebenso zeigte sich für die kombi- In der PreSAP-Studie zeigte sich kein sig- xen (750 bis 1000 mg täglich) und Ibu- nierte NSAR-Gruppe kein statistisch signi- nifikant erhöhtes Risiko für den gleichen profen (1800 bis 2400 mg täglich). Der fikanter Unterschied für komplizierte Ulze- zusammengesetzten Endpunkt. primäre Endpunkt, Antiplatelet Trialists ra (relatives Risiko: 0,77; 95%-KI: 0,41 bis Collaboration (APTC), war ein unabhängig 1,46, bezogen auf die gesamte Studiendau- In der APC-Studie betrug das relative Risi- beurteilter kombinierter Endpunkt aus kar- er). Für den kombinierten Endpunkt, kom- ko im Vergleich zu Placebo für den aner- diovaskulärem Todesfall (inklusive hämor- plizierte und symptomatische Ulzera, war kannten zusammengesetzten Endpunkt aus rhagischer Tod), nicht tödlichem Myokard- die Inzidenz in der Celecoxib-Gruppe signi- tödlichem Herz-Kreislauf-Versagen, Herz- infarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall. fikant geringer als in der NSAR-Gruppe infarkt oder Schlaganfall unter zweimal Die Studie war mit einer Power von 80 % (relatives Risiko: 0,66, 95%-KI: 0,45 bis täglich 400 mg Celecoxib 3,4 (95%-KI: 1,4 zur Beurteilung der Nichtunterlegenheit 0,97), doch nicht zwischen Celecoxib und bis 8,5) und unter zweimal täglich 200 mg geplant. Alle Patienten erhielten zusätzlich Diclofenac. Bei Patienten, die gleichzeitig Celecoxib 2,8 (95%-KI: 1,1 bis 7,2). Die eine Open-label-Behandlung mit Esome- Celecoxib und Acetylsalicylsäure in niedri- kumulativen Raten über drei Jahre für die- prazol (20 bis 40 mg) zum Schutz des Ma- ger Dosis einnahmen, zeigten sich um das sen zusammengesetzten Endpunkt betrugen gens. Patienten, die niedrig dosierte Acetyl- Vierfache höhere Raten von komplizierten 3% (20 von 671 Personen) bzw. 2,5% (17 salicylsäure einnahmen, durften die Ein- Ulzera als unter Celecoxib alleine. Die In- von 685 Personen), verglichen mit 0,9% (6 nahme fortsetzen. Zu Beginn der Studie zidenz einer klinisch signifikanten Senkung von 679 Personen) unter Placebo. Die im nahmen knapp die Hälfte der Teilnehmer von Hämoglobin (> 2 g/dl), die auch durch Vergleich zu Placebo erhöhten Werte bei Acetylsalicylsäure ein. Im Durchschnitt Kontrolltests bestätigt wurde, war bei den den beiden Celecoxib-Dosierungen waren wurden folgende Dosen verabreicht: 209 ± Patienten mit Celecoxib signifikant gerin- hauptsächlich auf eine erhöhte Inzidenz von 37 mg/Tag Celecoxib, 2.045 ± 246 mg/Tag ger als in der NSAR-Gruppe (relatives Ri- Herzinfarkten zurückzuführen. Ibuprofen bzw. 852 ± 103 mg/Tag Napro- siko: 0,29, 95%-KI: 0,17 bis 0,48). Die sig- xen. nifikant geringere Inzidenz solcher Ereig- In der PreSAP-Studie betrug das relative In Bezug auf den primären Endpunkt erfüll- nisse unter Celecoxib ließ sich mit oder oh- Risiko im Vergleich zu Placebo für den te Celecoxib im Vergleich zu entweder Na- ne Anwendung von Acetylsalicylsäure fest- gleichen anerkannten zusammengesetzten proxen oder Ibuprofen alle vier vordefinier- stellen. Endpunkt unter einmal täglich 400 mg Ce- ten Anforderungen für eine Nichtunterle- lecoxib 1,2 (95%-KI 0,6 bis 2,4). Die ku- genheit, siehe Tabelle 2. In einer prospektiven, randomisierten, 24- mulativen Raten über drei Jahre für diesen Weitere unabhängig beurteilte sekundäre wöchigen Sicherheitsstudie bei Patienten zusammengesetzten Endpunkt betrugen und tertiäre Endpunkte waren im Alter von ≥ 60 Jahren oder mit einer 2,3% (21 von 933 Personen) und 1,9% (12 kardiovaskuläre, gastrointestinale und Anamnese mit gastroduodenalen Ulzera von 628 Personen). Die Inzidenz für Herz- renale Outcomes. Darüber hinaus wurde (Patienten mit Anwendung von Acetylsa- infarkt betrug 1% (9 von 933 Personen) un- eine 4-monatige Teilstudie durchgeführt, licylsäure [ASS] waren ausgeschlossen) ter einmal täglich 400 mg Celecoxib und welche die Wirkungen der drei waren die Prozentsätze der Patienten mit 0,6% (4 von 628 Personen) unter Placebo. Arzneimittelauf den Langzeitblutdruck einer Abnahme des Hämoglobins (≥ 2 g/dl) (Ambulant Blood Pressure Monitoring, und/oder Hämatokrits (≥ 10%) mit definier- Die Daten aus einer dritten Langzeitstudie, ABPM) untersuchte. tem oder vermutetem gastrointestinalen Ur- ADAPT (The Alzheimer's Disease Anti- sprung unter den mit Celecoxib 200 mg inflammatory Prevention Trial), zeigten im zweimal täglich behandelten Patienten (n = Vergleich mit Placebo kein signifikant er- 2238) niedriger als bei Patienten (n = höhtes kardiovaskuläres Risiko für zweimal 2246), die mit Diclofenac SR 75 mg zwei- täglich 200 mg Celecoxib. Im Vergleich zu mal täglich plus Omeprazol 20 mg einmal Placebo betrug das relative Risiko für einen täglich behandelt wurden (0,2% vs. 1,1% ähnlich zusammengesetzten Endpunkt für definierten gastrointestinalen Ursprung, (kardiovaskuläre Todesfälle, Herzinfarkt, p = 0,004; 0,4% vs. 2,4% für vermuteten Schlaganfall) unter zweimal täglich 200 mg gastrointestinalen Ursprung, p = 0,0001). Celecoxib 1,14 (95%-KI: 0,61 bis 2,12). Der Anteil klinisch manifester gastrointes- Die Inzidenz für Herzinfarkt betrug unter tinaler Komplikationen wie Perforation, zweimal täglich 200 mg Celecoxib 1,1% (8 Obstruktion oder Hämorrhagie war sehr 8  Fachinformation

Celecoxib TAD® 100 mg/- 200 mg Hartkapseln Tabelle 2, Primäre Analyse des anerkannten kombinierten APTC-Endpunkts

Intent-To-Treat Analyse (ITT, bis 30 Monate) Celecoxib 100-200 mg b.i.d. Ibuprofen 600-800 mg t.i.d. Naproxen 375-500 mg b.i.d. n 8.072 8,040 7,969 Teilnehmer mit 188 (2,3%) 218 (2,7%) 201 (2,5%) Ereignissen Paaarweiser Vergleich Celecoxib vs. Naproxen Celecoxib vs. Ibuprofen Ibuprofen vs. Naproxen HR (95%-KI) 0,93 (0,76, 1,13) 0,86 (0,70, 1,04) 1,08 (0,89, 1,31) Modifizierte Intent-To-Treat-Analyse (mITT, On-Treatment bis Monat 43) Celecoxib 100-200 mg b.i.d. Ibuprofen 600-800 mg t.i.d. Naproxen 375-500 mg b.i.d. n 8,030 7,990 7,933 Teilnehmer mit 134 (1,7%) 155 (1,9%) 144 (1,8%) Ereignissen Paarweiser Vergleich Celecoxib vs. Naproxen Celecoxib vs. Ibuprofen Ibuprofen vs. Naproxen HR (95%-KI) 0,90 (0,72, 1,14) 0,81 (0,64, 1,02) 1,12 (0,889, 1,40) HR – Hazard Ratio b.i.d. – zweimal täglich (bis in die) t.i.d. – dreimal täglich (ter in die)

Insgesamt wurden für die Celecoxib- bzw. des Kapselinhalts auf Apfelmus. Bei Ver- etwa das 3-Fache. Die Häufigkeit des ho- Vergleichsgruppen in Bezug auf die sekun- abreichung des Kapselinhalts auf Apfelmus mozygoten Genotyps *3/*3 liegt bei unter- dären und tertiären Endpunkte vergleichba- kam es zu keinen signifikanten Änderungen schiedlichen ethnischen Gruppen vermut- re Ergebnisse festgestellt. Unerwartete Ne- von Cmax, Tmax oder T1/2. lich zwischen 0,3 und 1,0%. benwirkungen wurden nicht gemeldet. Verteilung Patienten, die aus der Vorgeschich- Als Gesamtergebnis lässt die Studie Die Plasmaproteinbindung beträgt bei the- te/aufgrund früherer Erfahrungen mit ande- PRECISION darauf schließen, dass rapeutischen Plasmakonzentrationen ca. ren CYP2C9-Substraten bekanntermaßen Celecoxib in der niedrigsten zugelassenen 97%. Celecoxib wird nicht bevorzugt an oder vermutlich schlechte CYP2C9- Dosis von 100 mg zweimal täglich Erythrozyten gebunden. Metabolisierer sind, sollte Celecoxib nur Ibuprofen in einem Dosisbereich von 600 Biotransformation mit Vorsicht gegeben werden (siehe Ab- bis 800 mg dreimal täglich bzw. Naproxen Der Celecoxib-Metabolismus wird haupt- schnitt 4.2). in einem Dosisbereich von 375 bis 500 mg sächlich durch Cytochrom P450 2C9 kata- zweimal täglich in Bezug auf das Auftreten lysiert. Drei Metaboliten, die inaktiv als Zwischen älteren Afro-Amerikanern und kardiovaskulärer Nebenwirkungen nicht COX-1- oder COX-2-Inhibitoren sind, Personen weißer Hautfarbe wurden bezüg- unterlegen ist. Das kardiovaskuläre Risiko wurden beim Menschen festgestellt: ein lich der pharmakokinetischen Parameter der Wirkstoffklasse der NSAR, primärer Alkohol, die entsprechende Kar- von Celecoxib keine klinisch signifikanten einschließlich der Coxibe, ist bonsäure und ihr Glukuronidkonjugat. Unterschiede gefunden. dosisabhängig. Somit können die Ergebnisse für Celecoxib 200 mg/Tag in Die Aktivität des Cytochrom P450 2C9 ist Die Celecoxib-Plasmakonzentration ist bei Bezug auf den kombinierten bei Personen mit einem genetischen Poly- älteren Frauen (über 65 Jahre) um ungefähr kardiovaskulären Endpunkt nicht auf morphismus, der zu einer verminderten En- 100 % erhöht. höhere Dosierungen von Celecoxib zymaktivität führt, wie bei solchen, die übertragen werden. homozygot für den CYP2C9*3- Elimination Polymorphismus sind, verringert. Celecoxib wird vorwiegend durch Metabo- 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften lisierung eliminiert. Weniger als 1% der Resorption In einer Pharmakokinetikstudie mit einmal verabreichten Dosis wird unverändert über Celecoxib wird gut resorbiert und erreicht täglich 200 mg Celecoxib bei gesunden den Urin ausgeschieden. Die interindividu- die maximalen Plasmakonzentrationen nach Probanden, die entweder als elle Variabilität bezüglich der Wirkstoffex- ca. 2 bis 3 Stunden. Die Einnahme zu den CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 oder position variiert um das ca. 10-Fache. Cele- Mahlzeiten (fettreiches Essen) verzögert CYP2C9*3/*3 typisiert wurden, betrugen coxib zeigt innerhalb des therapeutischen die Resorption um ungefähr 1 Stunde, was bei den als CYP2C9*3/*3 typisierten Per- Dosisbereichs dosis- und zeitunabhängige zu einer Tmax von ungefähr 4 Stunden führt sonen am siebten Tag die mediane Cmax und pharmakokinetische Eigenschaften. Die und die Bioverfügbarkeit um ungefähr 20 die AUC0–24 von Celecoxib jeweils etwa Eliminationshalbwertszeit liegt bei 8 bis 12 % erhöht. das 4-Fache und das 7-Fache der anderen Stunden. Steady-State- Genotypen. In drei unterschiedlichen Ein- Plasmakonzentrationen werden innerhalb Bei gesunden erwachsenen Probanden ent- zeldosisstudien bei insgesamt 5 als von 5 Behandlungstagen erreicht. sprach die systemische Gesamtexposition CYP2C9*3/*3 typisierten Personen erhöhte (AUC) von Celecoxib bei Verabreichung sich die AUC0–24 der Einzeldosis im Ver- Nierenfunktionsstörung als intakte Kapsel derjenigen bei Verteilen gleich zu den Normalmetabolisierern um

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Celecoxib TAD® 100 mg/- 200 mg Hartkapseln Es liegen wenige Erfahrungen über die nen Ereignis, sowie von fetalen Alteratio- 6.3 Dauer der Haltbarkeit Anwendung von Celecoxib bei Nierenfunk- nen wie Synostose der Rippen und Sy- 3 Jahre tionsstörungen vor. Die Pharmakokinetik nostose und Verformungen der Sternums- von Celecoxib wurde bei Patienten mit Nie- egmente. Eine dosisabhängige Zunahme 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für renfunktionsstörungen nicht untersucht, es von Diaphragmahernien wurde beobachtet, die Aufbewahrung ist jedoch unwahrscheinlich, dass diese wenn Ratten Celecoxib in oralen Dosen Nicht über 25 ºC lagern. deutlich verändert ist. Dennoch soll man von > 30 mg/kg/Tag (ungefähr das 6-Fache bei der Behandlung von Patienten mit Nie- der Humanexposition bei 200 mg zweimal 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses renfunktionsstörungen vorsichtig sein. täglich, basierend auf der AUC0-24) wäh- Blisterpackungen PVC/Aluminium. Schwere Niereninsuffizienz ist eine Kontra- rend der Organogenese verabreicht wurde. indikation. Diese Effekte sind als Folge der Prostag- Packungsgrößen landinsynthesehemmung zu erwarten. Bei 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90 und 100 Hartkap- Leberfunktionsstörung Ratten führte die Verabreichung von Cele- seln in einer Faltschachtel. Im Vergleich zu Versuchspersonen mit coxib während der frühen Embryonalent- normaler Leberfunktion zeigten Patienten wicklung zu prä-und post-implantären Ver- Es werden möglicherweise nicht alle Pa- mit leichter Leberfunktionsstörung einen lusten und zu einer reduzierten embry- ckungsgrößen in den Verkehr gebracht. durchschnittlichen Anstieg der Cmax von o/fetalen Überlebensrate. Celecoxib um 53% und der AUC um 26%. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für Die entsprechenden Werte bei Patienten mit die Beseitigung mäßiger Leberfunktionsstörung waren 41% Celecoxib geht in die Milch von Ratten Keine besonderen Anforderungen für die bzw. 146%. Die Metabolisierungsrate bei über. Bei einer Peri-und Postnatalstudie an Beseitigung. Patienten mit leichten bis mäßigen Funkti- Ratten wurden toxische Wirkungen bei Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ab- onseinschränkungen korrelierte am ehesten Jungtieren beobachtet. fallmaterial ist entsprechend den nationalen mit deren Albuminwerten. Die Behandlung Anforderungen zu beseitigen. von Patienten mit mäßigen Leberfunktions- In einer 2-jährigen Toxizitätsstudie wurde störungen (Serumalbumin 25 bis 35 g/l) bei männlichen Ratten mit hohen Dosen ei- 7. INHABER DER ZULASSUNG soll mit der Hälfte der empfohlenen Dosis ne dosisabhängige Zunahme von nicht ad- TAD Pharma GmbH begonnen werden. Patienten mit stark ein- renalen Thrombosen beobachtet. Heinz-Lohmann-Str. 5 geschränkter Leberfunktion (Serumalbumin 27472 Cuxhaven < 25 g/l) wurden nicht untersucht. Cele- 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN Deutschland coxib ist bei dieser Patientengruppe kontra- 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile indiziert. Kapselinhalt: 8. ZULASSUNGSNUMMER Lactose-Monohydrat 89071.00.00 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Povidon K30 89072.00.00 Präklinische Daten basierend auf konventi- Croscarmellose-Natrium onellen Studien zur Toxizität bei wieder- Natriumdodecylsulfat 9. DATUM DER ERTEILUNG DER holter Gabe, Mutagenität oder Karzinogeni- Magnesiumstearat (Ph.Eur.) ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG tät lassen keine besonderen Gefahren für DER ZULASSUNG den Menschen erkennen, die über die Be- Kapselhülle: Datum der Erteilung der Zulassung: schreibungen in den Abschnitten 4.4, 4.6 Gelatine 09.12.2013 und 5.1 hinausgehen. Titandioxid (E 171) Datum der letzten Verlängerung der Zulas- sung: 24.09.2018 Celecoxib verursachte bei Einnahme oraler Celecoxib TAD 200 mg Hartkapseln zusätz- Dosen von > 150 mg/kg/Tag (ungefähr das lich: 10. STAND DER INFORMATION Doppelte der Humanexposition bei 200 mg Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) Mai 2024 zweimal täglich, gemessen als AUC0-24) bei der Behandlung von Kaninchen während 6.2 Inkompatibilitäten 11. VERKAUFSABGRENZUNG der Organogenese eine gesteigerte Inzidenz Nicht zutreffend. Verschreibungspflichtig von Ventrikelseptumdefekten, einem selte-