Cefuroxim Dr. Eberth 1500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE EINES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Cefuroxim Dr. Eberth 750 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung Cefuroxim Dr. Eberth 1500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält Cefuroxim-Natrium entsprechend 750 mg oder 1500 mg Cefuroxim.

Die Gesamtmenge an Natrium pro Durchstechflasche ist wie folgt:

Stärke von Cefuroxim Dr. Eberth Menge Natrium pro Durchstechflasche 750 mg 1,8 mmol entsprechend 40,7 mg Natrium 1500 mg 3,6 mmol entsprechend 81,4 mg Natrium

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

Weißes oder leicht gelbliches Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Cefuroxim Dr. Eberth wird angewendet zur Behandlung der nachfolgend genannten Infektionen bei Erwachsenen und Kindern einschließlich Neugeborenen (von Geburt an) (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

 Ambulant erworbene Pneumonie.  Akute Exazerbationen einer chronischen Bronchitis.  Komplizierte Harnwegsinfektionen einschließlich Pyelonephritis.  Infektionen des Weichteilgewebes: Infektionen der unteren Hautschichten, Erysipel und Wundinfektionen.  Intraabdominelle Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).  Prophylaxe von Infektionen bei gastrointestinalen (einschließlich ösophagealen), orthopädischen, kardiovaskulären und gynäkologischen Operationen (einschließlich Kaiserschnitt).

Zur Behandlung und Prävention von Infektionen, die mit hoher Wahrscheinlichkeit durch anaerobe Organismen verursacht wurden, sollte Cefuroxim zusammen mit zusätzlichen geeigneten antibakteriellen Substanzen angewendet werden.

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

spcde_Cefu_DrE_Plv_v6-1 1 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Tabelle 1: Erwachsene und Kinder (≥ 40 kg)

Anwendungsgebiet Dosierung Ambulant erworbene Pneumonie und akute Exazerbationen einer chronischen Bronchitis Infektionen des Weichteilgewebes: Infektionen 750 mg alle 8 Stunden der unteren Hautschichten, Erysipel und (intravenös oder intramuskulär) Wundinfektionen Intraabdominelle Infektionen

Komplizierte Harnwegsinfektionen 1,5 g alle 8 Stunden einschließlich Pyelonephritis (intravenös oder intramuskulär) Schwere Infektionen 750 mg alle 6 Stunden (intravenös) 1,5 g alle 8 Stunden (intravenös) Prophylaxe von Infektionen bei 1,5 g bei der Narkoseeinleitung. Diese kann um gastrointestinalen, gynäkologischen zwei 750-mg-Dosen (intramuskulär) nach 8 (einschließlich Kaiserschnitt) und Stunden und 16 Stunden ergänzt werden. orthopädischen Operationen Prophylaxe von Infektionen bei kardiovaskulären 1,5 g bei der Narkoseeinleitung gefolgt von 750 und ösophagealen Operationen mg (intramuskulär) alle 8 Stunden für weitere 24 Stunden.

Tabelle 2: Kinder (< 40 kg)

Anwendungsgebiet Säuglinge und Kleinkinder Säuglinge (Geburt bis zu > 3 Wochen und Kinder < einem Alter von 3 40 kg Wochen) Ambulant erworbene Pneumonie Komplizierte Harnwegsinfektionen einschließlich Pyelonephritis 30 - 100 mg/kg/Tag 30 - 100 mg/kg/Tag Infektionen des Weichteilgewebes: (intravenös), verteilt auf 3 - 4 (intravenös), verteilt auf 2 - Infektionen der unteren Einzeldosen; eine Dosis von 3 Einzeldosen (siehe Hautschichten, Erysipel und 60 mg/kg/Tag ist für die Abschnitt 5.2) Wundinfektionen meisten Infektionen geeignet Intraabdominelle Infektionen

Eingeschränkte Nierenfunktion Cefuroxim wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Daher wird, wie bei allen solchen Antibiotika, bei Patienten mit deutlicher Einschränkung der Nierenfunktion empfohlen, die Cefuroxim-Dosis entsprechend der verlangsamten Elimination zu reduzieren.

Tabelle 3: Empfohlene Dosierung von Cefuroxim Dr. Eberth bei eingeschränkter Nierenfunktion

Kreatinin-Clearance T ½ (h) Dosierung in mg

spcde_Cefu_DrE_Plv_v6-1 2  > 20 ml/min/1,73 m2 1,7 - 2,6 Es ist nicht notwendig die Standarddosis zu reduzieren (dreimal täglich 750 mg - 1,5 g). 10 - 20 ml/min/1,73 m2 4,3 - 6,5 zweimal täglich 750 mg < 10 ml/min/1,73 m2 14,8 - 22,3 einmal täglich 750 mg Hämodialyse-Patienten 3,75 Am Ende jeder Dialysesitzung sollte eine zusätzliche 750-mg-Dosis intravenös oder intramuskulär gegeben werden; neben der parenteralen Anwendung kann Cefuroxim- Natrium auch in die Peritonealdialyselösung gegeben werden (üblicherweise 250 mg pro 2 Liter Dialyselösung). Patienten mit Nierenversagen auf 7,9 - 12,6 zweimal täglich 750 mg; der Intensivstation, bei denen (CAVH) für Low-Flux-Hämofiltration befolgen Sie die eine kontinuierliche arteriovenöse 1,6 (HF) Dosierungsempfehlung bei eingeschränkter Hämofiltration (continuous Nierenfunktion arteriovenous hemofiltration, CAHV) oder eine High-Flux- Hämofiltration (HF) durchgeführt wird

Eingeschränkte Leberfunktion Cefuroxim wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist dadurch nicht mit einer Beeinflussung der Pharmakokinetik von Cefuroxim zu rechnen.

Art der Anwendung

Cefuroxim Dr. Eberth sollte entweder als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von 3 - 5 Minuten direkt in eine Vene oder über einen Tropfschlauch oder als Infusion über 30 - 60 Minuten oder als tiefe intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Die intramuskuläre Injektion sollte in einen relativ großen Muskel gegeben und nicht mehr als 750 mg sollten auf einer Seite injiziert werden. Bei Dosen über 1,5 g sollte eine intravenöse Verabreichung erfolgen.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Antibiotika aus der Gruppe der Cephalosporine.

Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion) gegen andere Betalaktam-Antibiotika (Penicilline, Monobactame und Carbapeneme) in der Krankheitsgeschichte.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeitsreaktionen Wie bei allen Betalaktam-Antibiotika wurden schwerwiegende und mitunter tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, die zum Kounis-Syndrom (akuter allergischer Koronararterienspasmus, der einen Myokardinfarkt zur Folge haben kann, siehe Abschnitt 4.8) geführt haben. Bei Auftreten von schweren

spcde_Cefu_DrE_Plv_v6-1 3 Überempfindlichkeitsreaktionen müssen die Behandlung mit Cefuroxim sofort abgebrochen und geeignete Notfallmaßnahmen eingeleitet werden.

Vor Beginn einer Behandlung ist der Patient sorgfältig nach schweren Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Cefuroxim, andere Cephalosporine oder andere Betalaktam-Antibiotika in der Krankheitsgeschichte zu befragen. Bei Patienten mit leichter Überempfindlichkeit gegen andere Betalaktam-Antibiotika in ihrer Vorgeschichte sollte Cefuroxim mit Vorsicht angewendet werden.

Schwerwiegende kutane Nebenwirkungen (SCARS) Schwerwiegende kutane Nebenwirkungen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und der Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Cefuroxim berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten auf die Anzeichen und Symptome hingewiesen und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Sollten Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Nebenwirkungen hindeuten, sollte Cefuroxim umgehend abgesetzt und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn der Patient während der Anwendung von Cefuroxim eine schwerwiegende Nebenwirkung wie SJS, TEN oder DRESS entwickelt hat, darf bei diesem Patienten zu keiner Zeit eine erneute Behandlung mit Cefuroxim erfolgen.

Gleichzeitige Behandlung mit stark wirkenden Diuretika oder Aminoglykosiden Hochdosierte Cephalosporin-Antibiotika sollten bei Patienten mit Vorsicht gegeben werden, die gleichzeitig mit stark wirkenden Diuretika, wie Furosemid, oder Aminoglykosiden behandelt werden. Bei Anwendung dieser Kombination wurde über Nierenfunktionsstörungen berichtet. Die Nierenfunktion sollte bei älteren Patienten und Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Vermehrtes Wachstum von nicht empfindlichen Mikroorganismen Die Anwendung von Cefuroxim kann zu vermehrtem Wachstum von Candida führen. Die Anwendung über einen längeren Zeitraum kann außerdem zu vermehrtem Wachstum von anderen, nicht empfindlichen Erregern (z. B. Enterokokken und Clostridioides difficile) führen, wodurch ein Abbruch der Behandlung erforderlich werden kann (siehe Abschnitt 4.8).

Im Zusammenhang mit der Anwendung von fast allen Antibiotika, einschließlich Cefuroxim, wurde über Fälle von Antibiotika-assoziierter pseudomembranöser Kolitis berichtet, deren Schweregrad leicht bis lebensbedrohlich sein kann. An diese Diagnose muss bei Patienten gedacht werden, bei denen während oder unmittelbar nach der Behandlung mit Cefuroxim Durchfälle auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Ein Abbruch der Behandlung mit Cefuroxim und die Einleitung einer spezifisch gegen Clostridioides difficile gerichteten Therapie müssen in Betracht gezogen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht verabreicht werden.

Intrakamerale Anwendung und Augenerkrankungen Cefuroxim Dr. Eberth ist nicht für die intrakamerale Anwendung bestimmt. Es wurden einzelne Fälle und Häufungen von schwerwiegenden ophthalmologischen Nebenwirkungen nach der nicht zugelassenen intrakameralen Anwendung von zur intravenösen / intramuskulären Anwendung zugelassenen Cefuroxim-Natrium-haltigen Formulierungen gemeldet. Diese unerwünschten Arzneimittelwirkungen beinhalteten Makula- und Netzhautödeme, Netzhautablösungen, eine erhöhte Netzhauttoxizität, eine verminderte Sehfähigkeit, Verringerungen der Sehschärfe, verschwommenes Sehen, Hornhauttrübungen und -ödeme.

Intraabdominelle Infektionen Aufgrund seines Wirkspektrums ist Cefuroxim nicht für die Behandlung von Infektionen geeignet, die durch Gram-negative nicht-fermentierende Bakterien verursacht wurden (siehe Abschnitt 5.1).

Beeinträchtigung von labordiagnostischen Untersuchungen

spcde_Cefu_DrE_Plv_v6-1 4 Die Entwicklung eines positiven Coombs - Tests im Zusammenhang mit der Anwendung von Cefuroxim kann das Ergebnis von Kreuzblutuntersuchungen beeinflussen (siehe Abschnitt 4.8).

Es kann eine geringfügige Beeinträchtigung von Kupferreduktionsmethoden (Benedict - oder Fehling - Probe, Clinitest) beobachtet werden. Dies sollte jedoch nicht zu falsch-positiven Ergebnissen führen, wie sie bei einigen anderen Cephalosporinen auftreten können.

Es wird empfohlen für die Blutzuckerbestimmung bei Patienten, die Cefuroxim-Natrium erhalten, entweder die Glucoseoxidase - oder die Hexokinase - Methode zu verwenden, da Ferrocyanid - Tests zu falsch-negativen Ergebnissen führen können.

Wichtige Information über die sonstigen Bestandteile

Cefuroxim Dr. Eberth 750 mg enthält 40,7 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Cefuroxim Dr. Eberth 1500 mg enthält 81,4 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 4,1 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Cefuroxim kann die Darmflora beeinflussen, was zu einer niedrigeren Östrogenreabsorption und verminderter Wirksamkeit von kombinierten oralen Kontrazeptiva führt.

Cefuroxim wird durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid verlängert die Ausscheidung des Antibiotikums und führt zu einem erhöhten maximalen Serumspiegel.

Potentiell nephrotoxische Arzneimittel und Schleifendiuretika Hochdosierte Behandlungen mit Cephalosporinen sollten mit Vorsicht durchgeführt werden bei Patienten, die gleichzeitig stark wirkende Diuretika (z. B. Furosemid) oder potentiell nephrotoxische Präparate (z. B. Aminoglykosid-Antibiotika) erhalten, weil eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion durch eine solche Kombination nicht ausgeschlossen werden kann.

Sonstige Wechselwirkungen Blutzuckerbestimmung: siehe Abschnitt 4.4. Die gleichzeitige Anwendung von oralen Antikoagulantien kann zu einem Anstieg des INR - Wertes („International Normalised Ratio“) führen.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Cefuroxim bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Cefuroxim Dr. Eberth darf Schwangeren nur verordnet werden, wenn der therapeutische Nutzen die Risiken überwiegt.

Es wurde nachgewiesen, dass Cefuroxim placentagängig ist und nach intramuskulärer oder intravenöser Gabe bei der Mutter therapeutische Konzentrationen im Fruchtwasser und im Nabelschnurblut erreicht werden.

spcde_Cefu_DrE_Plv_v6-1 5 Stillzeit

Cefuroxim wird in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. In therapeutischen Dosen sind Nebenwirkungen beim gestillten Säugling nicht zu erwarten, obwohl ein Risiko für Durchfall und Pilzinfektionen der Schleimhäute nicht ausgeschlossen werden kann. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Cefuroxim verzichtet werden soll / die Behandlung mit Cefuroxim zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zum Einfluss von Cefuroxim-Natrium auf die Fertilität beim Menschen vor. Reproduktionsstudien an Tieren haben keine Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Cefuroxim auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund der bekannten Nebenwirkungen ist es unwahrscheinlich, dass Cefuroxim eine Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

4.8. Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Neutropenie, Eosinophilie, vorübergehender Anstieg der Leberenzyme oder des Bilirubins, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung, und Reaktionen an der Injektionsstelle. Es gibt aber keine Anzeichen für eine Leberschädigung.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen handelt es sich um Schätzwerte, da für die meisten Reaktionen keine geeigneten Daten zur Berechnung ihrer Inzidenz zur Verfügung standen. Darüber hinaus kann die Inzidenz von Nebenwirkungen unter Cefuroxim-Natrium je nach Anwendungsgebiet variieren.

Daten aus großen klinischen Studien wurden verwendet, um die Häufigkeit von sehr häufigen bis seltenen Nebenwirkungen zu ermitteln. Die Häufigkeitsangaben für alle anderen Nebenwirkungen (d.h. diejenigen mit einer Inzidenz von < 1/10.000) beruhen überwiegend auf Daten, die nach der Zulassung gesammelt wurden, und reflektieren eher die Melderate als deren tatsächliche Häufigkeit.

Alle Grade behandlungsbedingter Nebenwirkungen werden nachfolgend gemäß MedDRA - Systemorganklassen, Häufigkeit und Schweregrad aufgelistet. Den Häufigkeitsangaben liegt folgende Klassifizierung zugrunde: sehr häufig ≥ 1/10; häufig ≥ 1/100 bis < 1/10, gelegentlich ≥ 1/1000 bis < 1/100; selten ≥ 1/10.000 bis < 1/1000; sehr selten < 1/10.000 und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Infektionen und vermehrtes parasitäre Wachstum von Erkrankungen Candida, vermehrtes Wachstum von Clostridioides difficile

spcde_Cefu_DrE_Plv_v6-1 6  Erkrankungen des Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Blutes und des Eosinophilie, positiver Coombs - hämolytische Lymphsystems verminderte Hämo- Test Anämie globinkonzentration Erkrankungen des Arzneimittelfieber, Immunsystems interstitielle Nephritis, Anaphylaxie, kutane Vaskulitis Herzerkrankungen Kounis-Syndrom Erkrankungen des gastrointestinale pseudomembranöse Gastrointestinaltrakts Störungen Kolitis

Leber- und vorübergehender vorübergehender Gallenerkrankungen Anstieg der Anstieg des Bilirubins Leberenzymwerte Erkrankungen der Hautausschläge, Erythema Haut und des Urtikaria und Pruritus multiforme, Unterhautzellgewebes toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson- Syndrom, angioneurotisches Ödem, Arznei- mittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symp- tomen (DRESS) Erkrankungen der Erhöhung des Nieren und Harnwege Serumkreatinins, Erhöhung des Blut- Harnstoff- Stickstoff, und verminderte Kreatinin-Clearance (siehe Abschnitt 4.4) Allgemeine Reaktionen an der Erkrankungen und Injektionsstelle, die Beschwerden am Schmerzen und Verabreichungsort Thrombophlebitis einschließen können

spcde_Cefu_DrE_Plv_v6-1 7  Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Den Cephalosporinen ist als Klasseneffekt die Tendenz eigen, sich an die Oberfläche der Zellmembran roter Blutkörperchen zu binden und dort mit gegen das Arzneimittel gerichteten Antikörpern zu reagieren. Hieraus kann ein positiver Coombs - Test (mit Auswirkungen auf Kreuzblutuntersuchungen) sowie sehr selten eine hämolytische Anämie resultieren.

Es wurden vorübergehende Erhöhungen der Leberenzyme und des Bilirubins im Serum beobachtet, die für gewöhnlich reversibel waren.

Schmerzen bei der intramuskulären Injektion treten bei höheren Dosen mit größerer Wahrscheinlichkeit auf. Es ist jedoch nicht zu erwarten, dass dies ein Grund für einen Therapieabbruch darstellt.

Kinder und Jugendliche Das Sicherheitsprofil für Cefuroxim-Natrium bei Kindern und Jugendlichen stimmt mit dem bei Erwachsenen beobachteten Profil überein.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Eine Überdosierung kann zu neurologischen Folgeerkrankungen einschließlich Enzephalopathie, Krampfanfällen und Koma führen. Die Symptome einer Überdosierung können auch auftreten, wenn die Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht adäquat angepasst wird (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Der Serumspiegel von Cefuroxim kann mittels Hämodialyse und Peritonealdialyse gesenkt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiinfektiva zur systemischen Anwendung, Cephalosporine der 2. Generation, ATC-Code: J01DC02

Wirkmechanismus

Cefuroxim hemmt die bakterielle Zellwandsynthese durch Bindung an die Penicillin-bindenden Proteine (PBPs). Hieraus resultiert eine Unterbrechung der Zellwand-(Peptidoglykan-)Biosynthese, die zu einer Lyse und damit zum Tod der Bakterienzelle führt.

Resistenzmechanismen

Eine bakterielle Resistenz gegen Cefuroxim kann auf einem oder mehreren der folgenden

spcde_Cefu_DrE_Plv_v6-1 8 Mechanismen beruhen: • Hydrolyse durch Betalaktamasen einschließlich (jedoch nicht beschränkt auf) Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum (extended-spectrum beta-lactamases, ESBLs) und AmpC-Enzyme, die bei bestimmten Gram-negativen Bakterienarten induziert oder stabil dereprimiert werden können • verminderte Affinität von Penicillin-bindenden Proteinen für Cefuroxim • Impermeabilität der äußeren Membran, wodurch der Zugang für Cefuroxim zu Penicillin- bindenden Proteinen in Gram-negativen Bakterien eingeschränkt wird • bakterielle Efflux-Pumpen

Organismen, die eine Resistenz gegen andere injizierbare Cephalosporine entwickelt haben, sind höchstwahrscheinlich resistent gegen Cefuroxim. Abhängig vom Resistenzmechanismus können Organismen mit erworbener Resistenz gegen Penicilline eine verminderte Empfindlichkeit oder Resistenz gegen Cefuroxim aufweisen.

Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung

Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung in der MHK (minimalen Hemmkonzentration) wurden vom Europäischen Ausschuss für die Untersuchung auf Antibiotikaempfindlichkeit (EUCAST) für Cefuroxim festgelegt und sind hier aufgeführt: <https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx>.

Mikrobiologische Empfindlichkeit

Die Prävalenz erworbener Resistenzen einzelner Spezies kann geographisch und im zeitlichen Verlauf variieren. Daher sind, insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen, lokale Informationen über die Resistenzlage wünschenswert. Falls aufgrund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit des Antibiotikums zumindest bei einigen Arten von Infektionen fraglich ist, ist der Rat eines Experten einzuholen.

Die folgenden Angaben entsprechen den europäisch harmonisierten Daten mit Stand vom 31.07.2015. Die Daten zur aktuellen Resistenzsituation für Cefuroxim in Deutschland finden Sie als weitere Angabe nach Abschnitt 11. am Ende dieser Fachinformation.

Cefuroxim ist in vitro üblicherweise aktiv gegen die folgenden Mikroorganismen.

ÜBLICHERWEISE EMPFINDLICHE SPEZIES Gram-positive Aerobier: Staphylococcus aureus (Methicillin-empfindlich) * Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae

Gram-negative Aerobier: Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis

MIKROORGANISMEN, BEI DENEN ERWORBENE RESISTENZEN EIN PROBLEM DARSTELLEN KÖNNEN Gram-positive Aerobier: Streptococcus pneumoniae Streptococcus mitis (Viridans-Gruppe)

spcde_Cefu_DrE_Plv_v6-1 9  Gram-negative Aerobier: Citrobacter spp. (außer C. freundii) Enterobacter spp. (außer E. aerogenes und E. cloacae) Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus spp. (außer P. penneri und P. vulgaris) Providencia spp. Salmonella spp. Gram-positive Anaerobier: Peptostreptococcus spp. Propionibacterium spp. Gram-negative Anaerobier: Fusobacterium spp. Bacteroides spp. VON NATUR AUS RESISTENTE MIKROORGANISMEN Gram-positive Aerobier: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Gram-negative Aerobier: Acinetobacter spp. Burkholderia cepacia Campylobacter spp. Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Morganella morganii Proteus penneri Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia Gram-positive Anaerobier: Clostridioides difficile Gram-negative Anaerobier: Bacteroides fragilis Andere: Chlamydia spp. Mycoplasma spp. Legionella spp.

* Alle Methicillin-resistenten S. aureus sind gegen Cefuroxim resistent.

Die Kombination von Cefuroxim-Natrium mit Aminoglykosid-Antibiotika zeigte in vitro eine zumindest additive, gelegentlich sogar synergistische Wirkung.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach intramuskulärer (i.m.) Injektion von Cefuroxim bei gesunden Freiwilligen betrug die mittlere

spcde_Cefu_DrE_Plv_v6-1 10 Maximalkonzentration im Serum zwischen 27 und 35 µg/ml für eine 750-mg-Dosis und zwischen 33 und 40 µg/ml für eine 1000-mg-Dosis und wurde 30 - 60 Minuten nach der Gabe erreicht. Nach intravenöser (i.v.) Injektion wurde die Maximalkonzentration im Serum von 50 µg/ml für eine 750- mg-Dosis bzw. 100 µg/ml für eine 1500-mg-Dosis nach 15 Minuten erreicht.

AUC und Cmax scheinen über den Einzeldosisbereich von 250 - 1000 mg für die i.m.- und die i.v.- Gabe mit Erhöhung der Dosis linear anzusteigen. Nach wiederholter intravenöser Gabe von 1500 mg alle 8 Stunden wurde keine Kumulation von Cefuroxim im Serum von gesunden Freiwilligen beobachtet.

Verteilung

Die Plasmaeiweißbindung wurde, je nach der verwendeten Methode, mit 33 - 50 % angegeben. Nach i.m.- oder i.v.-Gabe über den Dosisbereich von 250 - 1000 mg betrug das mittlere Verteilungsvolumen zwischen 9,3 und 15,8 l/1,73 m2. Cefuroxim - Konzentrationen oberhalb der für die häufigsten Erreger angegebenen MHK können in Tonsillen, Nebenhöhlengewebe, Bronchialschleimhaut, Knochen, Pleurasekret, Gelenkflüssigkeit, Synovialflüssigkeit, interstitieller Flüssigkeit, Galle, Sputum und im Kammerwasser erzielt werden. Cefuroxim passiert bei Entzündung der Meningen die Blut-Hirn- Schranke.

Biotransformation

Cefuroxim wird nicht metabolisiert.

Elimination

Cefuroxim wird durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden. Die Serumhalbwertszeit nach i.m.- oder i.v.-Injektion beträgt etwa 70 Minuten. Cefuroxim wird innerhalb von 24 Stunden nach der Gabe fast vollständig (zu 85 % bis 90 %) in Form der unveränderten Substanz mit dem Urin ausgeschieden. Der Großteil des Cefuroxims wird in den ersten 6 Stunden eliminiert. Die mittlere renale Clearance liegt nach i.m.- oder i.v.-Gabe über den Dosisbereich von 250 - 1000 mg zwischen 114 und 170 ml/min/1,73 m2.

Spezielle Patientengruppen

Geschlecht

Zwischen Männern und Frauen wurden nach einer i.v.-Bolusinjektion von 1000 mg Cefuroxim- Natrium keine Unterschiede im Hinblick auf die Pharmakokinetik von Cefuroxim beobachtet.

Ältere Patienten

Nach i.m.- oder i.v.-Gabe sind Resorption, Verteilung und Ausscheidung von Cefuroxim bei älteren Patienten ähnlich wie bei jüngeren Patienten mit gleichwertiger Nierenfunktion. Da bei älteren Patienten jedoch häufiger eine Einschränkung der Nierenfunktion vorliegt, sollte die Cefuroxim-Dosis sorgfältig gewählt werden und eine Überwachung der Nierenfunktion kann sinnvoll sein (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Bei Neugeborenen wurde nachgewiesen, dass die Serumhalbwertszeit abhängig vom Gestationsalter deutlich verlängert ist. Bei älteren Säuglingen (ab einem Alter von > 3 Wochen) und Kindern ist die Serumhalbwertszeit von 60 - 90 Minuten jedoch mit der bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar.

Eingeschränkte Nierenfunktion

spcde_Cefu_DrE_Plv_v6-1 11 Cefuroxim wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Daher wird, wie bei allen solchen Antibiotika, bei Patienten mit deutlicher Einschränkung der Nierenfunktion (d.h. mit einer Kreatinin- Clearance von < 20 ml/min) empfohlen, die Cefuroxim-Dosis entsprechend der verlangsamten Elimination zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2). Cefuroxim kann durch eine Hämodialyse und Peritonealdialyse wirksam aus dem Körper entfernt werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Da Cefuroxim hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, ist nicht mit einer Beeinflussung der Pharmakokinetik von Cefuroxim durch eine bestehende Leberfunktionsstörung zu rechnen.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Für Cephalosporine wurde als wichtigster pharmakokinetisch-pharmakodynamischer Index, der eine Korrelation mit der in vivo - Wirksamkeit aufweist, der prozentuale Anteil des Dosierungsintervalls (% T) identifiziert, in dem die ungebundene Konzentration oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Cefuroxim für eine bestimmte Zielspezies liegt (d.h. % T > MHK).

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität und zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität durchgeführt, es gibt jedoch keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potential.

Die Aktivität der Gamma-Glutamyltranspeptidase im Rattenurin wird durch verschiedene Cephalosporine inhibiert; das Ausmaß dieser Hemmwirkung ist aber unter Cefuroxim vergleichsweise geringer ausgeprägt. Dies könnte im Hinblick auf die Beeinträchtigung von klinischen Laboruntersuchungen beim Menschen von Bedeutung sein.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Keine.

6.2. Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit Aminoglykosiden gemischt werden. Es sollte aufgrund von Farbeffekten der Lösung nicht mit Natriumbicarbonat-Lösung gemischt werden. Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln und Lösungsmitteln, außer denen, die in Abschnitt 6.6 genannt sind, gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach Rekonstitution soll die rekonstituierte Lösung unmittelbar verwendet werden.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

spcde_Cefu_DrE_Plv_v6-1 12 Nicht über 30 °C lagern. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinsichtlich der Aufbewahrungsbedingungen der Lösung nach der Rekonstitution, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen aus Glas (Typ I) verschlossen mit Brombutylgummi-Stopfen und einem Aluminiumverschluss mit Flip-off-Kappe, in folgenden Packungsgrößen:

750 mg (15-ml-Durchstechflasche): jede Durchstechflasche enthält 789 mg Cefuroxim-Natrium entsprechend 750 mg Cefuroxim in einer Packungsgröße von 10 Durchstechflaschen

1500 mg (50-ml-Durchstechflasche): jede Durchstechflasche enthält 1578 mg Cefuroxim-Natrium entsprechend 1500 mg Cefuroxim in einer Packungsgröße von 10 Durchstechflaschen

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nach Zugabe der angegebenen Menge des Verdünnungsmittels für die intramuskuläre Injektion entsteht eine Suspension. Die Farbe der Suspension ist nahezu weiß bis gelblich-weiß. Nach der Rekonstitution/ Verdünnung reicht die Färbung der Lösung von annähernd farblos bis bernsteinfarben und ist abhängig von der Konzentration, dem verwendeten Verdünnungsmittel, der Dauer der Lagerung und den Lagerungsbedingungen. Unterschiedliche Farbintensitäten sind ohne Bedeutung für die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit dieses Arzneimittels.

Hinweise zur Rekonstitution

Tabelle 4: Zugabevolumina und Konzentrationen, die hilfreich sein können, wenn Teildosen gebraucht werden.

Zugabevolumina und Konzentrationen, die hilfreich sein können, wenn Teildosen gebraucht werden Größe der Art der Anwendung Wassermenge, die Ungefähre Cefuroxim- Durchstech- zugegeben werden Konzentration (mg/ml) ** flasche 750 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung 750 mg intramuskulär 3 ml 216 intravenöser Bolus mindestens 6 ml 116 intravenöse Infusion mindestens 6 ml * 116 1500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung 1500 mg intramuskulär 6 ml 216 intravenöser Bolus mindestens 15 ml 94 intravenöse Infusion 15 ml * 94 * Die rekonstituierte Lösung muss zu 50 oder 100 ml einer kompatiblen Infusionslösung hinzugefügt werden (siehe Informationen zur Kompatibilität unten). ** Das resultierende Volumen der Lösung von Cefuroxim im Rekonstitutionsmedium ist aufgrund des Verdrängungsfaktors des Wirkstoffes erhöht und führt zu den angegebenen Konzentrationen in mg/ml.

Kompatibilität

Cefuroxim-Natrium ist kompatibel mit den folgenden Infusionslösungen:

spcde_Cefu_DrE_Plv_v6-1 13 Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) - Injektionslösung Dextrose 50 mg/ml (5 %) - Injektionslösung Natriumchlorid 1,8 mg/ml (0,18 %) plus Dextrose 40 mg/ml (4 %) - Injektionslösung Dextrose 50 mg/ml (5 %) und Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) - Injektionslösung Dextrose 50 mg/ml (5 %) und Natriumchlorid 4,5 mg/ml (0,45 %) - Injektionslösung Dextrose 50 mg/ml (5 %) und Natriumchlorid 2,25 mg/ml (0,225 %) - Injektionslösung Dextrose 100 mg/ml (10 %) - Injektionslösung Saccharose 100 mg/ml (10 %) in Wasser für Injektionszwecke Ringer-Lösung zur Injektion Ringer-Lactat-Lösung zur Injektion M/6 Natriumlactat zur Injektion Compound Natriumlactat zur Injektion (Hartmann-Lösung)

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH Am Bahnhof 2 92289 Ursensollen Deutschland Tel.: +49 9628 92 37 67-0 Fax: +49 9628 92 37 67-99 [email protected]

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

750 mg: 94997.00.00 1500 mg: 94998.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 06.03.2017 Datum der Verlängerung der Zulassung: 05.07.2022

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2024

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

spcde_Cefu_DrE_Plv_v6-1 14 Die aktuellen Resistenzdaten für Deutschland (Stand: Mai 2024) finden Sie in folgender Tabelle:

ÜBLICHERWEISE EMPFINDLICHE SPEZIES Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel) Staphylococcus saprophyticus ° Streptococcus agalactiae β Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes β Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Borrelia burgdorferi ° Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis SPEZIES, BEI DENEN ERWORBENE RESISTENZEN EIN PROBLEM BEI DER ANWENDUNG DARSTELLEN KÖNNEN Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Staphylococcus epidermidis + Staphylococcus haemolyticus + Staphylococcus hominis + Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae VON NATUR AUS RESISTENTE SPEZIES Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Enterococcus spp. Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) Streptococcus pneumoniae (Penicillin-resistent) Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Citrobacter freundii Enterobacter cloacae Legionella pneumophila Morganella morganii Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Andere Mikroorganismen Chlamydia spp. Mycoplasma spp.

° Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen. β Die Betalaktam-Empfindlichkeit beta-hämolysierender Streptokokken der Gruppen A, B, C und G wird von deren Benzylpenicillin-Empfindlichkeit abgeleitet. + In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %. Dies betrifft aber nur die Isolate aus dem stationären Bereich.

spcde_Cefu_DrE_Plv_v6-1 15 spcde_Cefu_DrE_Plv_v6-1 16