Ceftriaxon Venus Pharma 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ceftriaxon Venus Pharma 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält Ceftriaxon-Dinatrium (Ph.Eur.), entsprechend 2 g Ceftriaxon.

Jedes Gramm Ceftriaxon-Dinatrium (Ph.Eur.) enthält ca. 3,6 mmol (82,8 mg) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung.

Nahezu weißes oder gelbliches kristallines Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Ceftriaxon Venus Pharma wird angewendet zur Behandlung der nachfolgend genannten Infektionen bei Erwachsenen und Kindern, einschließlich Neugeborenen (ab der Geburt): • Bakterielle Meningitis • Ambulant erworbene Pneumonie • Im Krankenhaus erworbene Pneumonie • Akute Otitis media • Infektionen im Bauchraum • Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis) • Infektionen der Knochen und Gelenke • Komplizierte Infektionen der Haut und des Weichgewebes • Gonorrhö • Syphilis • Bakterielle Endokarditis Ceftriaxon Venus Pharma kann angewendet werden: • zur Behandlung akuter Exazerbationen einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) bei Erwachsenen • zur Behandlung einer disseminierten Lyme-Borreliose (Früh- und Spätstadium [II + III]) bei Erwachsenen und Kindern einschließlich Neugeborenen ab einem Alter von 15 Tagen • zur präoperativen Infektionsprophylaxe bei Operationen • zur Behandlung neutropenischer Patienten mit Fieber bei Verdacht auf bakteriell bedingte Infektion • zur Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die in Zusammenhang mit einer der oben genannten Infektionen auftritt oder bei der dieser Verdacht besteht.

Ceftriaxon soll zusammen mit anderen Antibiotika verabreicht werden, wann immer das mögliche Erregerspektrum nicht von seinem Anwendungsbereich abgedeckt wird (siehe Abschnitt 4.4).

Offizielle Richtlinien für den sachgemäßen Gebrauch von Antibiotika sollen berücksichtigt werden.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosis hängt vom Schweregrad, der Empfindlichkeit, der Lokalisation und der Art der Infektion sowie vom Alter und der Leber- und Nierenfunktion des Patienten ab. Die in den nachfolgenden Tabellen empfohlenen Dosen sind allgemein empfohlene Dosen in den jeweiligen Indikationen. Bei besonders schweren Fällen sollen Dosierungen im oberen Bereich des empfohlenen Dosierungsbereiches berücksichtigt werden.

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre (≥ 50 kg)

Ceftriaxon-Dosis* Häufigkeit der Indikationen Behandlung** 1-2 g Einmal täglich Ambulant erworbene Pneumonie Akute Exazerbationen einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung Infektionen im Bauchraum Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis) 2g Einmal täglich Im Krankenhaus erworbene Pneumonie Komplizierte Infektionen der Haut und des Weichgewebes Infektionen der Knochen und Gelenke 2-4 g Einmal täglich Behandlung neutropenischer Patienten mit Fieber bei Verdacht auf bakteriell bedingte Infektion Bakterielle Endokarditis Bakterielle Meningitis * Bei dokumentierter Bakteriämie sind Dosen im oberen Bereich des empfohlenen Dosierungsbereiches zu berücksichtigen. ** Bei Dosen über 2 g täglich kann eine zweimal tägliche Anwendung (12-stündig) in Erwägung gezogen werden.

4.1. Anwendungsgebiete für Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre (≥ 50 kg) mit besonderen Dosierungsempfehlungen:

Akute Otitis media

Ceftriaxon 1-2 g intramuskulär kann als Einzeldosis verabreicht werden. Begrenzte Daten weisen darauf hin, dass Ceftriaxon bei schwerkranken Patienten oder bei Versagen der vorherigen Behandlung wirksam sein kann, wenn es für 3 Tage in einer Dosis von 1-2 g pro Tag intramuskulär verabreicht wird.

Präoperative Infektionsprophylaxe bei Operationen

2 g als Einzelgabe vor der Operation.

Gonorrhö

500 mg als intramuskuläre Einzeldosis. Das 1 g/2 g-Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung ist nicht für die Behandlung von Gonorrhö geeignet. Andere Arzneimittel, die eine geringere Menge an Ceftriaxon enthalten, sollen auf ihre Verfügbarkeit hin überprüft werden.

Syphilis

Die allgemein empfohlene Dosis liegt bei 500 mg bis 1 g einmal täglich, erhöht auf 2 g einmal täglich bei Neurosyphilis für 10-14 Tage. Die Dosierungsempfehlungen bei Syphilis, einschließlich Neurosyphilis, basieren auf begrenzten Daten. Nationale oder lokale Leitlinien sollten beachtet werden.

Disseminierte Lyme-Borreliose (Früh- [II] und Spätstadium [III])

2 g einmal täglich für 14-21 Tage. Die empfohlenen Behandlungsdauern variieren, und es sollten nationale oder lokale Richtlinien berücksichtigt werden.

Kinder und Jugendliche

Neugeborene, Säuglinge und Kinder im Alter von 15 Tagen bis 12 Jahren (< 50 kg)

Kinder mit einem Körpergewicht von 50 kg oder mehr erhalten die für Erwachsene übliche Dosis.

Ceftriaxon-Dosis* Häufigkeit der Indikationen Behandlung** 50-80 mg/kg Einmal täglich Infektionen im Bauchraum Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis) Ambulant erworbene Pneumonie Im Krankenhaus erworbene Pneumonie 50-100 mg/kg (maximal 4 g) Einmal täglich Komplizierte Infektionen der Haut und des Weichgewebes Infektionen der Knochen und Gelenke Behandlung neutropenischer Patienten mit Fieber bei Verdacht auf bakteriell bedingte Infektion 80-100 mg/kg (maximal 4 g) Einmal täglich Bakterielle Meningitis 100 mg/kg (maximal 4 g) Einmal täglich Bakterielle Endokarditis

3 * Bei dokumentierter Bakteriämie sind Dosen im oberen Bereich des empfohlenen Dosierungsbereiches zu berücksichtigen. ** Bei Dosen über 2 g täglich kann eine zweimal tägliche Anwendung (12-stündig) in Erwägung gezogen werden.

Anwendungsgebiete für Neugeborene, Säuglinge und Kinder im Alter von 15 Tagen bis 12 Jahren (< 50 kg) mit besonderen Dosierungsempfehlungen:

Akute Otitis media

Als Anfangsbehandlung einer akuten Otitis media kann eine Einzeldosis Ceftriaxon 50 mg/kg intramuskulär verabreicht werden. Begrenzte Daten weisen darauf hin, dass Ceftriaxon bei schwerkranken Kindern oder bei Versagen der Erstbehandlung wirksam sein kann, wenn es für 3 Tage in einer Dosis von 50 mg/kg pro Tag intramuskulär verabreicht wird.

Präoperative Infektionsprophylaxe bei Operationen

50-80 mg als Einzeldosis vor der Operation.

Syphilis

Die allgemein empfohlene Dosis liegt bei 75-100 mg/kg (max. 4 g) einmal täglich für 10-14 Tage. Die Dosierungsempfehlungen bei Syphilis, einschließlich Neurosyphilis, basieren auf sehr begrenzten Daten. Nationale oder lokale Leitlinien sollten beachtet werden.

Disseminierte Lyme-Borreliose (Früh- [II] und Spätstadium [III])

50–80 mg einmal täglich für 14-21 Tage. Die empfohlenen Behandlungsdauern variieren, und es sollten nationale oder lokale Richtlinien berücksichtigt werden.

Neugeborene 0-14 Tage

Ceftriaxon ist bei Frühgeborenen bis zu einem postmenstruellen Alter von 41 Wochen (Gestationsalter + chronologisches Alter) kontraindiziert.

Ceftriaxon- Häufigkeit der Indikationen Dosis* Behandlung 20-50 mg/kg Einmal täglich Infektionen im Bauchraum Komplizierte Infektionen der Haut und des Weichgewebes Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis) Ambulant erworbene Pneumonie Im Krankenhaus erworbene Pneumonie Infektionen der Knochen und Gelenke Behandlung neutropenischer Patienten mit Fieber bei Verdacht auf bakteriell bedingte Infektion 50 mg/kg Einmal täglich Bakterielle Meningitis Bakterielle Endokarditis * Bei dokumentierter Bakteriämie sind Dosen im oberen Bereich des empfohlenen Dosierungsbereiches zu berücksichtigen.

Eine Maximaldosis von 50 mg/kg täglich soll nicht überschritten werden.

4.1. Anwendungsgebiete für Neugeborene im Alter von 0-14 Tagen mit besonderen Dosierungsempfehlungen:

Akute Otitis media

Als Anfangsbehandlung einer akuten Otitis media kann eine Einzeldosis Ceftriaxon 50 mg/kg intramuskulär verabreicht werden.

Präoperative Infektionsprophylaxe bei Operationen

20-50 mg als Einzeldosis vor der Operation.

Syphilis

Die allgemein empfohlene Dosis liegt bei 50 mg/kg einmal täglich für 10-14 Tage. Die Dosierungsempfehlungen bei Syphilis, einschließlich Neurosyphilis, basieren auf sehr begrenzten Daten. Nationale oder lokale Leitlinien sollten beachtet werden.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Krankheitsverlauf. Wie bei Antibiotikabehandlungen im Allgemeinen soll die Verabreichung von Ceftriaxon noch 48-72 Stunden, nachdem der Patient kein Fieber mehr hat oder die Eradikation der Bakterien nachgewiesen ist, fortgeführt werden.

Ältere Patienten

Die für Erwachsene empfohlenen Dosierungen bedürfen im Fall von älteren Patienten keiner Anpassung, wenn die Nieren- und Leberfunktionen zufriedenstellend sind.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die vorliegenden Daten lassen keine Notwendigkeit für eine Dosisanpassung bei leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung erkennen, solange die Nierenfunktion nicht beeinträchtigt ist.

Es liegen keine Daten aus Studien bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung besteht keine Notwendigkeit, die Dosierung von Ceftriaxon herabzusetzen, solange die Leberfunktion nicht beeinträchtigt ist. Jedoch darf in Fällen von präterminaler Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) die Tagesdosis von Ceftriaxon 2 g nicht überschritten werden.

Bei Dialysepatienten ist im Anschluss an die Dialyse keine zusätzliche Verabreichung erforderlich. Ceftriaxon wird nicht durch Peritoneal- oder Hämodialyse entfernt. Eine engmaschige klinische Überwachung der Sicherheit und Wirksamkeit wird angeraten.

Patienten mit schwerer Leber- und Nierenfunktionsstörung

Bei gleichzeitiger schwerer Nieren- und Leberinsuffizienz wird eine klinische Kontrolle der Sicherheit und Wirksamkeit empfohlen.

5 Art der Anwendung

Intramuskuläre Anwendung

2 g Ceftriaxon sollen in 7,0 ml 1%-iger Lidocain-Injektionslösung aufgelöst werden Die Lösung soll als tiefe intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Intramuskuläre Injektionen sind in einen großen Muskel zu verabreichen und nicht mehr als 1 g sind an einer Stelle zu injizieren. Dosen von mehr als 1 g sollten aufgeteilt und an mehr als einer Stelle injiziert werden. Wenn Lidocain als Lösungsmittel verwendet wird, darf die gebrauchsfertige Lösung auf keinen Fall intravenös angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Es sind die Angaben in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Lidocain zu beachten.

Intravenöse Anwendung

Ceftriaxon kann als intravenöse Infusion über mindestens 30 Minuten (bevorzugter Verabreichungsweg) oder als langsame intravenöse Injektion über 5 Minuten verabreicht werden. Intermittierende intravenöse Injektionen sind vorzugsweise in größere Venen über 5 Minuten zu verabreichen. Bei Säuglingen und Kindern bis zu 12 Jahren sind intravenöse Dosen von 50 mg/kg und mehr als Infusion zu verabreichen. Bei Neugeborenen sind intravenöse Dosen über einen Zeitraum von 60 Minuten zu verabreichen, um das potenzielle Risiko einer Bilirubin- Enzephalopathie zu verringern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die intramuskuläre Anwendung soll in Betracht gezogen werden, wenn die intravenöse Anwendung nicht möglich oder für den Patienten weniger geeignet ist. Dosen von mehr als 2 g sind intravenös zu verabreichen.

Ceftriaxon ist kontraindiziert bei Neugeborenen (≤ 28 Tage), die eine Behandlung mit intravenösen Calcium-haltigen Lösungen, einschließlich Calcium-haltiger Dauerinfusionen z. B. im Rahmen der parenteralen Ernährung, benötigen (oder bei denen zu erwarten ist, dass sie eine solche Behandlung benötigen werden), weil das Risiko einer Ausfällung von Ceftriaxon-Calcium besteht (siehe Abschnitt 4.3).

Lösungsmittel, die Calcium enthalten, wie Ringer- oder Hartmann-Lösung, dürfen nicht für die Rekonstitution von Ceftriaxon oder für die weitere Verdünnung einer rekonstituierten Lösung für die intravenöse Anwendung verwendet werden, weil sich Ausfällungen bilden können. Ceftriaxon-Calcium-Ausfällungen können sich auch bilden, wenn Ceftriaxon mit Calcium-haltigen Lösungen in derselben Infusionsleitung vermischt wird. Ceftriaxon darf daher nicht mit Calcium- haltigen Infusionslösungen gemischt oder gleichzeitig verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 6.2).

Als präoperative Infektionsprophylaxe bei Operationen soll Ceftriaxon 30-90 Minuten vor der Operation angewendet werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Ceftriaxon oder ein anderes Cephalosporin Schwere Überempfindlichkeit in der Anamnese (z. B. anaphylaktische Reaktion) gegen irgendein anderes Betalaktam-Antibiotikum (Penicilline, Monobaktame und Carbapeneme).

Ceftriaxon ist kontraindiziert bei: Frühgeborenen bis zu einem postmenstruellen Alter von 41 Wochen (Gestationsalter + chronologisches Alter)* termingerecht entbundenen Neugeborenen (bis zu einem Alter von 28 Tagen):

6 - mit Hyperbilirubinämie, Gelbsucht oder Hypoalbuminämie oder Azidose, weil bei diesen Zuständen die Bilirubinbindung wahrscheinlich gestört ist* - wenn sie eine intravenöse Calcium-Behandlung oder Calcium-haltige Infusionen benötigen (oder voraussichtlich benötigen werden), wegen der Gefahr der Ausfällung eines Ceftriaxon- Calcium-Salzes (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 6.2). * In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ceftriaxon Bilirubin aus seiner Serum-Albumin-Bindung verdrängen kann, was ein mögliches Risiko für eine Bilirubin-Enzephalopathie bei diesen Patienten darstellt.

Vor der intramuskulären Injektion von Ceftriaxon, bei der eine Lidocain-Lösung als Lösungsmittel verwendet wird, müssen die Gegenanzeigen für Lidocain ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4). Siehe hierzu die Informationen in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Lidocain, vor allem die Gegenanzeigen. Lidocain-haltige Ceftriaxon-Lösungen dürfen auf keinen Fall intravenös angewendet werden.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeitsreaktionen

Wie bei allen Betalaktam-Antibiotika wurden schwerwiegende und mitunter tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Überempfindlichkeitsreaktionen können auch zum Kounis-Syndrom führen, einer schweren allergischen Reaktion, die einen Myokardinfarkt zur Folge haben kann (siehe Abschnitt 4.8). Bei Auftreten von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Behandlung mit Ceftriaxon sofort abgebrochen und geeignete Notfallmaßnahmen müssen eingeleitet werden. Vor Beginn einer Behandlung ist der Patient sorgfältig nach schweren Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Ceftriaxon, andere Cephalosporine oder andere Betalaktam-Antibiotika in der Krankheitsgeschichte zu befragen. Bei Patienten mit nicht-schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen gegen andere Betalaktam- Antibiotika in ihrer Vorgeschichte ist Ceftriaxon mit Vorsicht anzuwenden.

lm Zusammenhang mit einer Behandlung mit Ceftriaxon ist über schwere kutane Nebenwirkungen (Stevens-Johnson-Syndrom oder Lyell-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), welche lebensbedrohlich oder tödlich sein können, berichtet worden; die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist jedoch nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.8).

Wechselwirkung mit Calcium-haltigen Produkten

Es wurden Fälle von tödlich verlaufenden Reaktionen mit Calcium-Ceftriaxon-Ausfällungen in den Lungen und Nieren von Frühgeborenen und termingerecht entbundenen Neugeborenen, die jünger als 1 Monat waren, beschrieben. In mindestens einem dieser Fälle wurden Ceftriaxon und Calcium zu verschiedenen Zeiten und über unterschiedliche Infusionsleitungen verabreicht. In den zur Verfügung stehenden wissenschaftlichen Daten gibt es keine Meldungen über bestätigte Ausfällungen in den Gefäßen von Patienten außer Neugeborenen, die mit Ceftriaxon- und Calcium- haltigen Lösungen oder anderen Calcium-haltigen Produkten behandelt wurden. In-vitro-Studien belegten, dass bei Neugeborenen das Risiko für eine Ausfällung von Ceftriaxon-Calcium in Vergleich zu anderen Altersgruppen erhöht ist.

Bei Patienten aller Altersgruppen darf Ceftriaxon auf keinen Fall mit Calcium-haltigen Lösungen für die intravenöse Anwendung gemischt oder gleichzeitig verabreicht werden, auch nicht über verschiedene Infusionsleitungen oder über Infusionszugänge an verschiedenen Stellen des Körpers. Bei Patienten, die älter als 28 Tage sind, können Ceftriaxon und Calcium-haltige Lösungen jedoch nacheinander verabreicht werden, wenn Infusionszugänge an verschiedenen Stellen des Körpers

7 eingesetzt werden oder wenn die Infusionsleitungen zwischen den Infusionen ausgetauscht oder gründlich mit physiologischer Kochsalzlösung gespült werden, um Ausfällungen zu vermeiden. Bei Patienten, die Calcium-haltige Dauerinfusionen zur parenteralen Ernährung erhalten, soll erwogen werden, eine alternative antibiotische Behandlung ohne vergleichbares Risiko der Ausfällung einzusetzen. Wenn die Anwendung von Ceftriaxon bei Patienten mit parenteraler Ernährung erforderlich ist, können die Lösungen zur parenteralen Ernährung (TPN-Lösungen) gleichzeitig mit Ceftriaxon verabreicht werden, jedoch nur über verschiedene intravenöse Zugänge an verschiedenen Stellen des Körpers. Alternativ kann die Infusion der TPN-Lösung für die Dauer der Ceftriaxon-Infusion unterbrochen werden und die Infusionsleitungen zwischen den Lösungen gespült werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.8, 5.2 und 6.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ceftriaxon bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern wurde für die in „Dosierung und Art der Anwendung“ (siehe Abschnitt 4.2) beschriebenen Dosierungen nachgewiesen. In Studien konnte gezeigt werden, dass Ceftriaxon wie einige andere Cephalosporine Bilirubin von Serumalbumin verdrängen kann.

Ceftriaxon ist kontraindiziert bei Frühgeborenen und vollzeitigen Neugeborenen, bei denen ein Risiko für eine Bilirubin-Enzephalopathie besteht (siehe Abschnitt 4.3).

Immunvermittelte hämolytische Anämie

Eine immunvermittelte hämolytische Anämie wurde bei Patienten beobachtet, die Antibiotika der Cephalosporin-Klasse einschließlich Ceftriaxon erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.8). Schwere Fälle einer hämolytischen Anämie, einschließlich Todesfällen, wurden während der Behandlung sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern berichtet. Wenn ein Patient unter Ceftriaxon eine Anämie entwickelt, sollte die Diagnose einer mit Cephalosporin-assoziierten Anämie in Betracht gezogen und Ceftriaxon bis zur Abklärung der Ursache abgesetzt werden.

Langzeitbehandlung

Bei längerer Behandlungsdauer soll in regelmäßigen Abständen ein großes Blutbild durchgeführt werden.

Kolitis/Vermehrung von nicht-empfindlichen Mikroorganismen

Bei fast allen Antibiotika, einschließlich Ceftriaxon, wurde über Fälle von Antibiotika-assoziierter Kolitis und pseudomembranöser Kolitis berichtet, deren Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann. Diese Diagnose muss daher unbedingt bei allen Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen eine Diarrhö während oder im Anschluss an die Anwendung von Ceftriaxon auftritt (siehe Abschnitt 4.8). Ein Abbruch der Behandlung mit Ceftriaxon und die Einleitung einer spezifisch gegen Clostridioides difficile gerichteten Therapie müssen in Betracht gezogen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht verabreicht werden. Superinfektionen mit nicht-empfindlichen Mikroorganismen können wie auch bei anderen Antibiotika auftreten.

Schwere Nieren- und Leberinsuffizienz

Bei schwerer Nieren- und Leberinsuffizienz wird eine engmaschige Überwachung von Sicherheit und Wirksamkeit angeraten (siehe Abschnitt 4.2).

Beeinflussung serologischer Testmethoden

8 Unter Behandlung mit Ceftriaxon kann der Coombs-Test falsch-positiv ausfallen. Tests auf Galaktosämie können unter Ceftriaxon ebenfalls falsch-positiv ausfallen (siehe Abschnitt 4.8). Ebenso können nicht-enzymatische Methoden zur Harnglukosebestimmung ein falsch-positives Resultat ergeben. Deshalb ist die Harnglukose unter der Therapie mit Ceftriaxon enzymatisch zu bestimmen (siehe Abschnitt 4.8).

In Anwesenheit von Ceftriaxon kann der Blutzuckerwert bei manchen Blutzuckerüberwachungssystemen fälschlicherweise als zu niedrig eingeschätzt werden. Siehe hierzu die Gebrauchsinformation des jeweiligen Überwachungssystems. Alternative Testmethoden sind, wenn möglich anzuwenden.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 82,8 mg Natrium pro Gramm Ceftriaxon-Dinatrium (Ph.Eur.), entsprechend 4,14 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Antibakterielles Spektrum

Das Spektrum der antibakteriellen Aktivität von Ceftriaxon ist begrenzt und ist gegebenenfalls nicht für die Verwendung als Monotherapie zur Behandlung einiger Infektionsarten geeignet, es sei denn, der Erreger wurde bereits bestätigt (siehe Abschnitt 4.2). Bei polymikrobiellen Infektionen, bei denen zu den vermuteten Erregern Organismen gehören, die gegenüber Ceftriaxon resistent sind, ist die Verabreichung eines zusätzlichen Antibiotikums zu berücksichtigen.

Die Anwendung von Lidocain

Wird Lidocain-Lösung als Lösungsmittel verwendet, dürfen die Ceftriaxon-Lösungen nur intramuskulär injiziert werden. Vor der Anwendung sind die Gegenanzeigen von Lidocain, Warnhinweise und andere relevante Informationen, wie in der Fachinformation von Lidocain aufgeführt, zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.3). Die Lidocain-haltige Lösung darf auf keinen Fall intravenös verabreicht werden.

Cholelithiasis

Werden im Ultraschall Schatten beobachtet, ist an die Möglichkeit von Calcium-Ceftriaxon- Ausfällungen zu denken. Schatten, die irrtümlicherweise als Gallensteine gedeutet wurden, wurden bei Ultraschalluntersuchungen der Gallenblase festgestellt. Sie wurden mit größerer Häufigkeit unter Ceftriaxon-Dosen ab 1 g pro Tag beobachtet. Bei Kindern und Jugendlichen ist besondere Vorsicht geboten. Nach Beendigung der Behandlung mit Ceftriaxon verschwinden diese Ausfällungen. Diese Befunde waren in seltenen Fällen von Symptomen begleitet. In Fällen, bei denen Symptome auftreten, wird eine konservative, nicht-chirurgische Behandlung empfohlen, und der Arzt soll auf der Basis einer speziellen Risikoabschätzung das Absetzen von Ceftriaxon in Erwägung ziehen (siehe Abschnitt 4.8).

Cholestase

Fälle von möglicherweise cholestatisch bedingter Pankreatitis sind bei Patienten berichtet worden, die mit Ceftriaxon behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Patienten hatten Risikofaktoren für eine Cholestase und für Gallen-Sludge, z. B. eine umfangreiche Vorbehandlung, eine schwere Erkrankung oder eine vollständige parenterale Ernährung. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass von Ceftriaxon herrührende Ausfällungen in der Gallenblase als Auslöser oder Cofaktoren wirken.

9 Nephrolithiasis

Fälle von Nephrolithiasis, die nach Abbruch der Behandlung mit Ceftriaxon reversibel sind, wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei symptomatischen Fällen soll ein Ultraschall gemacht werden. Die Anwendung bei Patienten mit Nephrolithiasis in der Vorgeschichte oder mit Hyperkalzurie soll vom Arzt einer speziellen Risiko-Nutzen-Abschätzung unterzogen werden.

Jarisch-Herxheimer-Reaktion (JHR)

Bei einigen Patienten mit Spirochäteninfektionen kann kurz nach Beginn der Behandlung mit Ceftriaxon eine Jarisch-Herxheimer-Reaktion (JHR) auftreten. Die JHR hat normalerweise einen selbstlimitierenden Verlauf oder kann symptomatisch behandelt werden. Bei Auftreten einer derartigen Reaktion soll die Antibiotika-Behandlung nicht abgebrochen werden.

Enzephalopathie Unter Anwendung von Ceftriaxon wurden Enzephalopathien berichtet (siehe Abschnitt 4.8), insbesondere bei älteren Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2) oder Störungen des zentralen Nervensystems. Bei Verdacht auf eine durch Ceftriaxon bedingte Enzephalopathie (z. B. vermindertes Bewusstsein, veränderte psychische Verfassung, Myoklonus, Krämpfe) soll ein Absetzen von Ceftriaxon in Erwägung gezogen werden.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Lösungsmittel, die Calcium enthalten, wie Ringer- oder Hartmann-Lösung, dürfen nicht für die Rekonstitution von Ceftriaxon oder für die weitere Verdünnung einer rekonstituierten Lösung für die intravenöse Anwendung verwendet werden, weil sich Ausfällungen bilden können. Ceftriaxon- Calcium-Ausfällungen können sich auch bilden, wenn Ceftriaxon mit Calcium-haltigen Lösungen in derselben Infusionsleitung vermischt wird. Ceftriaxon darf nicht gleichzeitig mit Calcium- haltigen intravenösen Infusionslösungen, einschließlich Calcium-haltiger Dauerinfusionen, wie z. B. im Rahmen der parenteralen Ernährung, über ein Y-Verbindungsstück verabreicht werden. Jedoch können bei Patienten mit Ausnahme von Neugeborenen Ceftriaxon und Calcium-haltige Lösungen nacheinander verabreicht werden, wenn die Infusionsleitungen zwischen den Infusionen gründlich mit einer verträglichen Lösung gespült werden. In-vitro-Studien mit Plasma von Erwachsenen und Plasma aus dem Nabelschnurblut von Neugeborenen haben ein erhöhtes Risiko der Ausfällung von Ceftriaxon-Calcium bei Neugeborenen ergeben (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 und 6.2).

Die gleichzeitige Einnahme oraler Antikoagulanzien kann die anti-Vitamin-K-Wirkung und das Blutungsrisiko erhöhen. Eine engmaschige Überwachung des INR-Wertes (International Normalised Ratio) und die entsprechende Dosierungsanpassung des Vitamin-K-Antagonisten werden sowohl während als auch nach der Behandlung mit Ceftriaxon empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Es besteht kein eindeutiger Nachweis dafür, dass die Nierentoxizität von Aminoglykosiden bei Verwendung mit Cephalosporinen erhöht wird. Die empfohlene Überwachung der Aminoglykosid- Konzentrationen (und der Nierenfunktion) in der klinischen Praxis ist in diesen Fällen strikt einzuhalten.

In einer In-vitro-Studie wurden unter der Kombination von Chloramphenicol und Ceftriaxon antagonistische Wirkungen beobachtet. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist nicht bekannt.

10 Es liegen keine Berichte über Wechselwirkungen zwischen Ceftriaxon und oralen Calcium-haltigen Produkten oder Wechselwirkungen zwischen intramuskulär verabreichtem Ceftriaxon und Calcium-haltigen (intravenösen oder oralen) Produkten vor.

Unter Behandlung mit Ceftriaxon kann der Coombs-Test falsch-positiv ausfallen.

Tests auf Galaktosämie können unter Ceftriaxon, wie bei anderen Antibiotika, falsch-positiv ausfallen.

Ebenso können nicht-enzymatische Methoden zur Harnzuckerbestimmung ein falsch-positives Resultat ergeben. Deshalb ist der Harnzucker unter der Therapie mit Ceftriaxon enzymatisch zu bestimmen.

Bei gleichzeitiger Anwendung hoher Dosen von Ceftriaxon und stark wirksamen Diuretika (wie Furosemid) wurde keine Störung der Nierenfunktion beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid reduziert nicht die Elimination von Ceftriaxon.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Ceftriaxon passiert die Plazentaschranke. Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Ceftriaxon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen hinsichtlich der embryonalen, fetalen, peri- oder postnatalen Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Ceftriaxon sollte Schwangeren, besonders in den ersten drei Monaten, nur verordnet werden, wenn der therapeutische Nutzen die Risiken überwiegt.

Stillzeit

Ceftriaxon wird in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. In therapeutischen Dosen sind Wirkungen von Ceftriaxon beim gestillten Säugling nicht zu erwarten, obwohl ein Risiko für Diarrhö und Pilzinfektionen der Schleimhäute nicht ausgeschlossen werden kann. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung ist zu berücksichtigen. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob abgestillt oder die Ceftriaxon-Behandlung abgesetzt/unterbrochen wird, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung für die Mutter gegeneinander abgewogen werden müssen.

Fertilität

In Reproduktionsstudien wurden keine Hinweise auf unerwünschte Wirkungen für die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Unter der Behandlung mit Ceftriaxon können Nebenwirkungen (z. B. Benommenheit) auftreten, die einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen haben können (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

11  4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen für Ceftriaxon sind Eosinophilie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Diarrhö, Hautausschlag und eine Erhöhung der Leberenzyme. Die Daten zur Nebenwirkungshäufigkeit von Ceftriaxon wurden in klinischen Studien erhoben. Den Häufigkeitsangaben liegt folgende Klassifizierung zugrunde: Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1000) Sehr selten (< 1/10.000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannt a

Infektionen und Mykose des Pseudo- Superinfektionb parasitäre Genitaltrakts membranöse Erkrankungen Kolitisb Erkrankungen des Eosinophilie Granulozytopenie Hämolytische Anämieb Blutes und des Leukopenie Anämie Agranulozytose Lymphsystems Thrombozytopenie Koagulopathie Erkrankungen des Anaphylaktischer Schock Immunsystems Anaphylaktische Reaktion Anaphylaktoide Reaktion Überempfindlichkeitb Jarisch-Herxheimer-Reaktionb Erkrankungen des Kopfschmerzen Enzephalopathie Konvulsionen Nervensystems Benommenheit Erkrankungen des Vertigo Ohrs und des Labyrinths Erkrankungen der Bronchospasmus Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Herzerkrankungen Kounis-Syndrom Erkrankungen des Diarrhöb Übelkeit Pankreatitisb Gastrointestinaltrakts Weicher Stuhl Erbrechen Stomatitis Glossitis Leber- und Erhöhte Gallenblasenausfällungb Gallenerkrankungen Leberenzymwerte Kernikterus Erkrankungen der Hautausschlag Pruritus Urtikaria Stevens-Johnson-Syndromb Haut und des Toxische epidermale Nekrolyseb Unterhautgewebes Erythema multiforme Akute generalisierte exanthematische Pustulose Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)b Erkrankungen der Hämaturie Oligurie Nieren und Glukosurie Renale Ausfällungen Harnwege (reversibel)

12 Allgemeine Phlebitis Ödeme Erkrankungen und Schmerzen an der Schüttelfrost Beschwerden am Injektionsstelle Verabreichungsort Fieber Untersuchungen Kreatinin im Blut Coombs-Test falsch-positivb erhöht Galaktosämie-Test falsch- positivb Nicht-enzymatische Methoden zur Glukosebestimmung falsch- positivb a Basierend auf Meldungen nach der Zulassung. Da diese Reaktionen spontan von einer Patientengruppe unbekannter Größe gemeldet wurden, ist es nicht möglich, die Häufigkeit zuverlässig zu schätzen, daher wird sie als unbekannt eingeordnet. b Siehe Abschnitt 4.4

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Meldungen über Diarrhö nach Anwendung von Ceftriaxon stehen möglicherweise im Zusammenhang mit Clostridioides difficile. Eine angemessene Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr soll eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ceftriaxon-Calcium-Salz-Ausfällung

Selten wurden schwere und in einigen Fällen tödliche Nebenwirkungen bei Frühgeborenen und termingerecht entbundenen Neugeborenen (Alter < 28 Tage) gemeldet, die intravenös mit Ceftriaxon und Calcium behandelt wurden. In der Autopsie von Lunge und Nieren wurden Ausfällungen von Ceftriaxon-Calcium-Salz festgestellt. Das hohe Ausfällungsrisiko bei Neugeborenen ist durch ihr geringes Blutvolumen und die längere Halbwertszeit von Ceftriaxon im Vergleich mit Erwachsenen bedingt (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, und 5.2).

Ceftriaxon-Ausfällungen im Harntrakt wurden beobachtet, und zwar meistens bei Kindern, die entweder mit hohen Tagesdosen (z. B. ≥ 80 mg/kg/Tag) oder Gesamtdosen von über 10 g behandelt worden waren und noch andere Risikofaktoren aufwiesen (z. B. verminderte Flüssigkeitszufuhr, Bettlägerigkeit, usw.). Diese Ereignisse können mit oder ohne Symptome auftreten und zu einer Harnleiterobstruktion und einem postrenalen akuten Nierenversagen führen, und sind nach Absetzen von Ceftriaxon reversibel (siehe Abschnitt 4.4).

Ausfällungen von Ceftriaxon-Calcium-Salz in der Gallenblase wurden vor allem bei Patienten beobachtet, die mit Dosen über der empfohlenen Standarddosis behandelt wurden. Bei Kindern wurde in prospektiven Studien gezeigt, dass die Inzidenz der Ausfällungen bei intravenöser Verabreichung variabel ist - über 30% in einigen Studien. Bei langsamer Infusion (20-30 Minuten) scheint die Inzidenz niedriger zu sein. Die Ausfällungen verlaufen meist asymptomatisch, aber in seltenen Fällen wurden sie von klinischen Symptomen begleitet, wie Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen. In diesen Fällen wird eine symptomatische Behandlung empfohlen. Nach Absetzen von Ceftriaxon sind die Ausfällungen in der Regel reversibel (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

13 Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg- Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Bei Überdosierung können die Symptome Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö auftreten. Ceftriaxon- Konzentrationen können mittels Hämodialyse oder Peritonealdialyse nicht gesenkt werden. Es gibt kein spezifisches Antidot. Zur Behandlung von Patienten nach Überdosierung werden symptomatische Maßnahmen empfohlen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung; Cephalosporine der 3. Generation. ATC-Code: J01DD04

Wirkmechanismus

Ceftriaxon hemmt die Zellwandsynthese nach Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBPs). Hieraus resultiert eine Unterbrechung der Zellwand-(Peptidoglykan-)Biosynthese, die zur Lyse und damit zum Tod der Bakterienzelle führt.

Resistenz

Die bakterielle Resistenz gegen Ceftriaxon kann auf einem oder mehreren der folgenden Mechanismen beruhen: Hydrolyse durch Betalaktamasen, einschließlich Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum (ESBL), Carbapenemasen und AmpC-Enzymen, die bei bestimmten aeroben Gram-negativen Bakterienspezies induziert oder stabil deprimiert werden können. • verminderte Affinität von Penicillin-bindenden Proteinen für Ceftriaxon. • Impermeabilität der äußeren Membran in Gram-negativen Mikroorganismen. • bakterielle Efflux-Pumpen.

Grenzwerte bei Empfindlichkeitstests

Vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) wurden die folgenden Grenzwerte der minimalen Hemmkonzentration (MHK) festgelegt:

Verdünnungstest (MHK, mg/l) Pathogen Empfindlich Resistent Enterobacterales (andere Indikationen als ≤1 >2 Meningitis) Enterobacterales (Meningitis) ≤1 >1 Staphylococcus spp. a,b a. a. Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C und G) c. c. Streptococcus pneumoniae (andere Indikationen als ≤ 0,5 >2

14 Meningitis) Streptococcus pneumoniae (Meningitis) ≤ 0,5 > 0,5 Streptokokken der Viridans-Gruppe ≤ 0,5 > 0,5 Haemophilus influenzaed ≤ 0,125 > 0,125 Moraxella catarrhalis ≤1 >2 Neisseria gonorrhoeae ≤ 0,125 > 0,125 Neisseria meningitidis ≤ 0,125 e > 0,125 Nicht Spezies-bezogen ≤1 >2 a. Empfindlichkeit abgeleitet von der Cefoxitin-Empfindlichkeit. b. Die Empfindlichkeit von Methicillin-sensiblen Staphylokokken ist als „empfindlich, erhöhte Exposition (I)“ anzugeben. c. Empfindlichkeit abgeleitet von der Benzylpenicillin-Empfindlichkeit. d. Die Grenzwerte gelten auch für Meningitis. e. Isolate mit einer Ceftriaxon-MHK über dem empfindlichen Grenzwert sind selten und sollten, falls sie gefunden werden, erneut getestet und, falls dies betätigt wird, an ein Referenzlabor geschickt werden. f. Die Cephalosporin-Grenzwerte für Enterobacterales erfassen alle klinisch wichtigen Resistenzmechanismen (einschließlich ESBL und Plasmid-vermittelte AmpC). Einige Isolate, die Betalaktamasen produzieren, sind für Cephalosporine der 3. oder 4. Generation mit diesen Grenzwerten empfindlich und sollten als getestet gemeldet werden, d. h. das Vorhandensein oder Fehlen eines ESBL hat an sich keinen Einfluss auf die Einstufung der Empfindlichkeit. Der Nachweis und die Charakterisierung von ESBL wird für die Zwecke der öffentlichen Gesundheit und der Infektionskontrolle empfohlen.

Klinische Wirksamkeit gegen spezielle Erreger

Die Prävalenz erworbener Resistenzen kann bei einzelnen Spezies örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Gegebenenfalls ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn die lokale Prävalenz einer Resistenz den Nutzen der Anwendung Ceftriaxon zumindest bei einigen Infektionen in Frage stellt.

Im Allgemeinen empfindliche Spezies Gram-positive Aerobier Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)£ Koagulase-negative Staphylokokken (Methicillin-sensibel)£ Streptococcus pyogenes (Gruppe A) Streptococcus agalactiae (Gruppe B) Streptococcus pneumoniae Streptokokken der Viridans-Gruppe

Gram-negative Aerobier Borrelia burgdorferi Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Providencia spp. Treponema pallidum Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

15 Gram-positive Aerobier Staphylococcus epidermidis+ Staphylococcus haemolyticus+ Staphylococcus hominis+ Gram-negative Aerobier Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli% Klebsiella pneumoniae% Klebsiella oxytoca% Morganella morganii Proteus vulgaris Serratia marcescens Anaerobier Bacteroides spp. Fusobacterium spp. Peptostreptococcus spp. Clostridium perfringens Von Natur aus resistente Mikroorganismen Gram-positive Aerobier Enterococcus spp. Listeria monocytogenes

Gram-negative Aerobier Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobier Clostridioides difficile

Andere: Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Legionella spp. Ureaplasma urealyticum £ Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind gegen Ceftriaxon resistent. + Resistenzraten > 50 % in mindestens einer Region % ESBL-produzierende Stämme sind immer resistent

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Intramuskuläre Anwendung

Nach intramuskulärer Injektion sind die maximalen Ceftriaxon-Plasmakonzentrationen im Mittel etwa halb so groß wie nach intravenöser Verabreichung einer äquivalenten Dosis. Die maximale Plasmakonzentration nach einer einmaligen intramuskulären Dosis von 1 g beträgt etwa 81 mg/l und wird 2-3 Stunden nach Verabreichung erreicht.

16 Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve nach intramuskulärer Verabreichung ist äquivalent zu der Fläche, die nach intravenöser Gabe einer äquivalenten Dosis gemessen wird.

Intravenöse Anwendung

Nach einer intravenösen Bolusgabe von 500 mg und 1 g Ceftriaxon werden maximale Ceftriaxon- Plasmakonzentrationen von im Mittel 120 bzw. 200 mg/l erreicht. Nach intravenöser Infusion von Ceftriaxon 500 mg, 1 g und 2 g liegen die Ceftriaxon-Konzentrationen im Plasma bei etwa 80, 150 und 250 mg/l.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Ceftriaxon liegt zwischen 7 und 12 Litern. Konzentrationen, die weit über den minimalen Hemmkonzentrationen der wichtigsten Erreger lagen, konnten im Gewebe einschließlich Lunge, Herz, Gallentrakt/Leber, Mandeln, Mittelohr, Nasenschleimhaut, Knochen sowie in Liquor, Pleura-, Prostata- und Synovialflüssigkeiten gemessen werden. Nach wiederholter Gabe wird ein Anstieg der mittleren maximalen Plasmakonzentration (Cmax) um 8-15 % beobachtet; der Steady state wird in den meisten Fällen, je nach Applikationsart, innerhalb von 48-72 Stunden erreicht.

Penetration in bestimmte Gewebe

Ceftriaxon geht in die Meningen über. Die Penetration ist am höchsten, wenn die Meningen entzündet sind. Im Liquor von Patienten mit bakterieller Meningitis wurden mittlere maximale Ceftriaxon-Konzentrationen von bis zu 25 % der Plasmaspiegel gemessen im Vergleich zu 2 % der Plasmaspiegel bei Patienten mit nicht-entzündeten Meningen. Die maximalen Ceftriaxon- Konzentrationen werden im Liquor etwa 4-6 Stunden nach intravenöser Injektion erreicht. Ceftriaxon durchdringt die Plazentaschranke und wird in niedrigen Konzentrationen in die Muttermilch ausgeschieden (siehe Abschnitt 4.6).

Proteinbindung

Ceftriaxon bindet sich reversibel an Albumin. Die Plasmaproteinbindung beträgt ungefähr 95 % bei Plasmakonzentrationen unter 100 mg/l. Die Bindung ist sättigbar und der gebundene Anteil nimmt mit steigender Konzentration ab (bis zu 85 % bei einer Plasmakonzentration von 300 mg/l).

Biotransformation

Ceftriaxon wird im Organismus selbst nicht verstoffwechselt; es wird aber von der Darmflora zu inaktiven Metaboliten umgewandelt.

Elimination

Die Plasmaclearance für das Gesamt-Ceftriaxon (gebunden und ungebunden) beträgt 10-22 ml/min. Die renale Clearance beträgt 5-12 ml/min. Ceftriaxon wird zu 50-60 % unverändert über die Nieren (Urin), vor allem mittels glomerulärer Filtration, und zu 40-50 % unverändert mit der Galle ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit für das Gesamt-Ceftriaxon beträgt bei Erwachsenen etwa 8 Stunden.

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung ist die Pharmakokinetik von Ceftriaxon nur sehr gering verändert, wobei die Halbwertszeit leicht erhöht ist (um weniger als das Doppelte), das gilt sogar für Patienten mit schwer beeinträchtigter Nierenfunktion.

17 Der relativ leichte Anstieg der Halbwertszeit bei Nierenfunktionsstörung wird durch eine kompensatorische Erhöhung der nicht-renalen Clearance erklärt, die sich aus einer Reduzierung der Proteinbindung und einer entsprechenden Erhöhung der nicht-renalen Clearance des Gesamt- Ceftriaxons ergibt. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist die Eliminationshalbwertszeit von Ceftriaxon aufgrund einer kompensatorischen Erhöhung der renalen Clearance nicht erhöht. Auch dies geht zurück auf eine Erhöhung des Plasmaeiweiß-freien Ceftriaxon-Anteils, der zur beobachteten paradoxen Erhöhung der Gesamtclearance der Substanz beiträgt, wobei der Anstieg des Verteilungsvolumens parallel zur Gesamtclearance verläuft.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten über 75 Jahren ist die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit in der Regel zwei bis drei Mal so lang wie bei jungen Erwachsenen.

Kinder und Jugendliche

Bei Neugeborenen ist die Halbwertszeit von Ceftriaxon verlängert. Von der Geburt bis zu einem Lebensalter von 14 Tagen können die Konzentrationen von freiem Ceftriaxon durch Faktoren, wie z. B. eine verringerte glomeruläre Filtration und veränderte Proteinbindung, weiter erhöht sein. Im Kindesalter ist die Halbwertszeit kürzer als bei Neugeborenen oder Erwachsenen. Plasmaclearance und Verteilungsvolumen für das Gesamt-Ceftriaxon sind bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern höher als bei Erwachsenen.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von Ceftriaxon ist nicht-linear und alle wichtigen pharmakokinetischen Parameter, außer der Eliminationshalbwertszeit, sind dosisabhängig, wenn sie auf die Gesamt- Arzneimittelkonzentrationen bezogen werden, wobei der Anstieg geringer als proportional zur Dosis ist. Die Nicht-Linearität ist eine Folge der Sättigung der Plasmaproteinbindung und wird daher für das Gesamt-Ceftriaxon im Plasma, nicht aber für freies (ungebundenes) Ceftriaxon beobachtet.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Wie für andere Betalaktame wurde als pharmakokinetisch-pharmakodynamischer Index, der die beste Korrelation mit der In-vivo-Wirksamkeit aufweist, der prozentuale Anteil des Dosierungsintervalls gezeigt, in dem die ungebundene Konzentration oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Ceftriaxon für eine bestimmte Zielspezies liegt (d. h. %T > MHK).

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

In tierexperimentellen Studien bei Hunden und Affen konnte nachgewiesen werden, dass hohe Dosen des Ceftriaxon-Calcium-Salzes zur Bildung von Steinen und Ausfällungen in der Gallenblase führen, die sich als reversibel erwiesen. In tierexperimentellen Studien konnte kein Nachweis für eine toxische Wirkung auf die Reproduktion oder Gentoxizität erbracht werden. Studien zur Kanzerogenität von Ceftriaxon wurden nicht durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

18 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine.

6.2. Inkompatibilitäten

Nach Berichten in der Literatur ist Ceftriaxon nicht kompatibel mit Amsacrin, Vancomycin, Fluconazol, Aminoglykosiden und Labetalol.

Ceftriaxon-haltige Lösungen dürfen außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Insbesondere sind Lösungsmittel, die Calcium enthalten, (z. B. Ringer- oder Hartmann-Lösung), nicht für die Rekonstitution von Ceftriaxon Pulver in Durchstechflaschen oder Flaschen oder für die weitere Verdünnung einer rekonstituierten Ceftriaxon-Lösung für die intravenöse Anwendung zu verwenden, weil sich Ausfällungen bilden können. Ceftriaxon darf nicht mit Calcium-haltigen Infusionslösungen, einschließlich Lösungen zur vollständigen parenteralen Ernährung, gemischt oder gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.4 und 4.8).

Wenn eine Kombinationsbehandlung mit Ceftriaxon und einem anderen Antibiotikum beabsichtigt ist, darf die Anwendung nicht in der gleichen Spritze oder gleichen Infusionslösung erfolgen.

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Haltbarkeit nach Rekonstitution und Verdünnung:

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 6 Stunden bei 25 °C oder 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Lösung sofort anzuwenden, es sei denn, die Methode der Rekonstitution schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wird die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich und sollten nicht länger sein als die oben angegebenen Zeiten für die chemische und physikalische Stabilität bei der Verwendung.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

19 50 ml-Durchstechflasche aus Klarglas (Typ II), verschlossen mit einem 20 mm Stopfen aus grauem Bromobutylgummi und versiegelt mit einem 20 mm Aluminium-Flip-off-Verschluss (weiße Farbe), enthält Ceftriaxon-Dinatrium (Ph.Eur.), entsprechend 2 g Ceftriaxon.

Das Arzneimittel wird in Packungsgrößen von 1 Durchstechflasche, 5 Durchstechflaschen und 10 Durchstechflaschen geliefert.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Abfallmaterial ist sicher zu beseitigen. Reste der antibiotischen Lösung sowie alle Materialien, die zur Verabreichung verwendet wurden, sind gemäß den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.

Zubereitung von Lösungen zur Injektion und Infusion

Die Verwendung von frisch zubereiteten Lösungen wird empfohlen. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3. Ceftriaxon darf nicht in derselben Spritze mit anderen Arzneimitteln als 1 %ige Lidocainhydrochlorid-Lösung (nur zur intramuskulären Injektion) gemischt werden. Die Infusionsleitung ist nach jeder Anwendung zu spülen.

Intramuskuläre Injektion:

Ceftriaxon Venus Pharma 2 g Pulver wird in 7,0 ml 1 %iger Lidocainhydrochlorid-Lösung gelöst. Die Lösung ist tief intramuskulär zu injizieren. Dosen über 1 g sind auf mehr als eine Stelle verteilt zu injizieren. Lidocain-Lösung soll nicht intravenös verabreicht werden.

Intravenöse Injektion:

Das Verdrängungsvolumen von 1 g Ceftriaxon beträgt 0,71 ml in Wasser für Injektionszwecke und 1 %iger Lidocainhydrochlorid-Lösung. Bei Zugabe von 10 ml Wasser für Injektionszwecke beträgt die Endkonzentration der rekonstituierten Lösung 93,37 mg/ml. Bei Zugabe von 3,5 ml 1 %iger Lidocainhydrochlorid-Lösung beträgt die Endkonzentration der rekonstituierten Lösung 237,53 mg/ml. Das Verdrängungsvolumen von 2 g Ceftriaxon beträgt 1,4 ml in 1 %iger Lidocainhydrochlorid- Lösung. Bei Zugabe von 7,0 ml 1 %iger Lidocainhydrochlorid-Lösung beträgt die Endkonzentration der rekonstituierten Lösung 238,09 mg/ml.

Intravenöse Infusion:

Ceftriaxon Venus Pharma 2 g Pulver ist in 20 bis 40 ml einer der folgenden Calcium-freien Infusionslösungen zu lösen:

Natriumchlorid 0,9 %, Natriumchlorid 0,45 % + Dextrose 2,5 %, Dextrose 5 %, Dextrose 10 %, Dextran 6 % in Dextrose 5 %, Hydroxyethly-Stärke 6-10 %, Wasser für Injektionszwecke.

Die Infusion ist über mindestens 30 Minuten zu verabreichen. Siehe auch die Informationen in Abschnitt 6.2.

20 Bei Neugeborenen sollen intravenöse Dosen über einen Zeitraum von 60 Minuten verabreicht werden, um das Risiko einer Bilirubin-Enzephalopathie zu verringern.

Nach der Verabreichung wird empfohlen, den intravenösen Zugang mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung zu spülen, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis verabreicht wird. Dies ist notwendig, da das Gesamtvolumen einer Kurzinfusion (40-50 ml) nur geringfügig höher ist als der Totraum einer volumetrischen Pumpe oder eines Schwerkraftinfusionssets, der üblicherweise im Bereich von 20-30 ml liegt (weitere Informationen finden Sie unter https://nivas.org.uk/contentimages/main/NIVAS-Infusion-flushing-guidelines-2021-Version-3- 2-FINAL.pdf). Folglich befindet sich nach der Verabreichung noch ein beträchtlicher Teil der Kurzinfusion im Infusionsset oder in den Schläuchen. Dieses Restvolumen kann die Therapie des Patienten gefährden, der die verordnete Menge Ceftriaxon vollständig benötigt.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Venus Pharma GmbH Am-Bahnhof 1-3 59368 Werne Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER

7005236.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG: 21/03/2024

10. STAND DER INFORMATION

25/04/2024