Cefotaxim Fresenius 1 g – Fachinformation

FACHINFORMATION/ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Cefotaxim Fresenius 1 g, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Durchstechflasche enthält 1,048 g Cefotaxim-Natrium, entsprechend 1 g Cefotaxim.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Durchstechflasche enthält ca. 2,18 mmol (48 mg) Natrium.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung Weißes bis leicht gelbliches Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Schwere Infektionen, wenn diese durch Cefotaxim-empfindliche Erreger (siehe Abschnitt 5.1) ver- ursacht sind: - Infektionen der Atemwege - Infektionen des Hals-, Nasen- und Ohrenbereiches - Infektionen der Niere und ableitenden Harnwege - Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes - Infektionen der Knochen und Gelenke - Infektionen der Geschlechtsorgane, einschl. Gonorrhö - Infektionen des Bauchraumes (einschl. Peritonitis) - Meningitis - Lyme-Borreliose (insbesondere Stadien II und III) - Sepsis - Endokarditis

Perioperative Prophylaxe bei erhöhter Gefährdung des Patienten durch Infektionen.

Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirk- stoffen sind bei der Anwendung von Cefotaxim Fresenius 1 g Pulver zur Herstellung einer Injekti- onslösung zu berücksichtigen.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung und Art der Verabreichung richten sich nach der Schwere der Infektion, der Empfindlich- keit des Erregers und dem Krankheitszustand des Patienten.

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre erhalten im Allgemeinen 1 bis 2 g Cefotaxim alle 12 Stunden. In schweren Fällen kann die Tagesdosis bis auf 12 g erhöht werden. Tagesdosen bis zu 6 g können auf mindestens zwei Einzelgaben im Abstand von 12 Stunden verteilt werden. Höhere Tages- dosen müssen auf mindestens 3 bis 4 Einzelgaben im Abstand von 8 bzw. 6 Stunden verteilt werden. Folgende Tabelle kann als Dosierungsrichtlinie gelten:

Seite 1 von 13 Art der Infektion Einzeldosis Dosierungs- Tagesdosis Cefotaxim intervall Cefotaxim typische Infektionen, bei denen ein empfindlicher 1g 12 Std. 2g Erreger nachgewiesen oder vermutet werden kann Infektionen, bei denen verschiedene Erreger mit hoher bis mittlerer Empfindlichkeit nachgewiesen 2g 12 Std. 4g oder vermutet werden können unklare bakterielle Erkrankungen, die nicht lokali- 8 Std. 6 g bis 9 g siert werden können, sowie bei bedrohlichem Zu- 2-3 g 6 Std. 8 g bis 12 g stand der Patienten

Neugeborene, Säuglinge und Kinder bis 12 Jahre erhalten je nach Schwere der Infektion 50 bis 100 mg Cefotaxim (bis 150 mg) pro Kilogramm Körper- gewicht pro Tag, aufgeteilt in gleich große Einzeldosen, die in 12- (bis 6-)stündigen Abständen gege- ben werden. In Einzelfällen - besonders in lebensbedrohlichen Situationen - kann eine Anhebung der Tagesdosis auf 200 mg Cefotaxim pro Kilogramm Körpergewicht erforderlich sein.

Bei Frühgeborenen sollten unter Berücksichtigung der noch nicht voll ausgereiften Nierenclearance Dosen von 50 mg Cefotaxim pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag nicht überschritten werden.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 10 ml/Minute oder weniger ist die Erhaltungsdosis auf die Hälfte der normalen Dosis zu reduzieren. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 5 ml/Minute oder weniger scheint eine Reduktion der Erhaltungsdosis auf 1 g Cefotaxim (aufgeteilt in 2 Einzelgaben im Abstand von 12 Stunden) angemessen zu sein. Die angegebenen Empfehlungen beru- hen auf Erfahrungen bei Erwachsenen. Da Cefotaxim durch Hämodialyse in größerem Umfang eliminiert wird, sollte bei Patienten, die dialy- siert werden, nach dem Dialysevorgang eine zusätzliche Dosis verabreicht werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Perioperative Infektionsprophylaxe Zur perioperativen Infektionsprophylaxe empfiehlt sich die Gabe von 1 bis 2 g Cefotaxim 30 bis 60 Minuten vor Operationsbeginn. Je nach Infektionsgefährdung kann die gleiche Dosis wiederholt verab- reicht werden.

Lyme-Borreliose Eine Tagesdosis von 6 g Cefotaxim (14 bis 21 Tage lang). Die Tagesdosis wurde meistens auf 3 Teil- dosen verteilt (3mal täglich 2 g Cefotaxim), in Einzelfällen jedoch auch in 2 Teildosen verabreicht (2mal täglich 3 g Cefotaxim). Diese Dosierungsempfehlungen beruhen nicht auf kontrollierten klini- schen Studien, sondern auf Einzelfallbeobachtungen.

Art der Anwendung

Intravenöse Injektion Zur i.v. Injektion wird 1 g Cefotaxim in mindestens 4 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst und an- schließend während 3 bis 5 Minuten direkt in die Vene oder nach Abklemmen des Infusionsschlauches in das distale Schlauchende injiziert.

Intramuskuläre Injektion Zur intramuskulären Injektion wird 1 g Cefotaxim in 4 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst. An- schließend sollte die Injektion tief intraglutäal erfolgen. Schmerzen bei der i.m. Injektion können durch Lösen von 1 g Cefotaxim in 4 ml Lidocainlösung 1 % vermieden werden. Die Produkteigenschaften des verwendeten Lidocains sind dabei zu beachten. Cefotaxim Fresenius 1 g mit Lidocainbeimischung sollte nicht an Kinder im ersten Lebensjahr verabreicht werden.

Seite 2 von 13  Die intramuskuläre Anwendung ist besonderen klinischen Situationen im Einzelfall vorbehalten und sollte einer gesonderten Nutzen-Risiko-Abschätzung unterzogen werden. Es empfiehlt sich, einseitig nicht mehr als 4 ml zu injizieren. Übersteigt die Tagesdosis 2 g Cefotaxim oder wird Cefotaxim Fresenius 1 g häufiger als zweimal täglich injiziert, wird die i. v. Injektion empfohlen. Anweisungen zur Verdünnung des Produktes vor der Verabreichung siehe Abschnitt 6.6.

Kombinationstherapie Eine Kombinationstherapie von Cefotaxim mit Aminoglykosiden ist ohne Vorliegen eines Antibio- gramms bei schweren, lebensbedrohlichen Infektionen angezeigt. Bei der Kombination mit Aminogly- kosiden muss die Nierenfunktion beachtet werden. Bei Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa kann auch eine Kombination mit anderen gegen Pseu- domonas-wirksamen Antibiotika angezeigt sein. Zur Infektionsprophylaxe bei Patienten mit geschwächter Abwehrlage kann auch die Kombination mit anderen geeigneten Antibiotika angezeigt sein.

Dauer der Behandlung Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Krankheitsverlauf.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Cefotaxim, andere Cephalosporine oder einen der in Abschnitt 6.1 ge- nannten sonstigen Bestandteile. Vorbekannte Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp oder schwere Überempfindlichkeitsre- aktionen, Anaphylaxie gegen Penicilline oder andere Betalaktam-Antibiotika wegen des Risikos ei- ner Parallelallergie.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Vorsicht vor der Anwendung von Cefotaxim ist bei Patienten mit jeglicher Überempfind- lichkeit gegen Penicillin und andere Betalaktam-Antibiotika erforderlich, da eine Parallelallergie be- stehen kann (zu Gegenanzeigen aufgrund bekannter Überempfindlichkeitsreaktionen siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit allergischer Reaktionsbereitschaft sonstiger Art (z. B. bei Heuschnupfen oder Asth- ma bronchiale) sollte Cefotaxim ebenfalls mit besonderer Vorsicht angewendet werden, da in diesen Fällen das Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen erhöht ist. Beim Auftreten schwerer, akuter Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B.: Angioödem, Bronchospas- mus, Anaphylaxie, bis zum Schock, siehe Abschnitt 4.8) ist Cefotaxim abzusetzen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.

Bei schweren und anhaltenden Durchfällen, die auch noch bis zu 2 Monate nach Therapieende auftre- ten können, ist an eine pseudomembranöse Colitis zu denken, die lebensbedrohlich sein kann (siehe Abschnitt 4.8). Hier ist eine Beendigung der Therapie mit Cefotaxim in Abhängigkeit von der Indikation zu erwägen und ggf. sofort eine angemessene Behandlung einzuleiten (z. B. Gabe von speziellen Antibioti- ka/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Darmbewegung (Peristaltik) hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.

Im Falle von auftretenden Krampfanfällen (siehe Abschnitt 4.8) sind die üblichen Notfallmaßnahmen angezeigt und die Behandlung mit Cefotaxim nach Abwägung von Nutzen und Risiko ggf. zu been- den.

Jede Anwendung von Antibiotika kann zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen das eingesetz- te Arzneimittel unempfindlich sind. Auf Zeichen einer möglichen Folgeinfektion mit solchen Erregern ist zu achten. Folgeinfektionen sind entsprechend zu behandeln.

Bei längerer Anwendung sollten Leber- und Nierenfunktion überwacht werden.

Seite 3 von 13  Schwere Hautreaktionen Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut (SCARs), einschließlich Fällen von akuter gene- ralisierter exanthematischer Pustulose (AGEP), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epiderma- ler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, wurden nach der Markteinführung in Zusammenhang mit einer Behandlung mit Cefotaxim berichtet. Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten auf die Anzeichen und Symptome von Hautre- aktionen hingewiesen werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hinweisen, ist die Behandlung mit Cefotaxim umgehend abzubrechen. Wenn der Patient unter Anwendung von Cefotaxim eine AGEP, ein SJS, eine TEN oder ein DRESS entwickelt hat, darf die Behandlung mit Cefotaxim nicht wieder aufgenommen werden und sollte dauerhaft abgesetzt bleiben. Bei Kindern kann das Auftreten eines Hautausschlags mit der zugrunde liegenden Infektion oder einem alternativen infektiösen Prozess ver- wechselt werden, daher sollten Ärzte die Möglichkeit einer Reaktion auf Cefotaxim bei Kindern in Erwägung ziehen, bei denen während der Behandlung mit Cefotaxim Ausschlag- und Fiebersymptome auftreten.

Patienten mit Niereninsuffizienz Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kann eine Dosisanpassung entsprechend der kalkulier- ten Kreatininclearance erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Vorsicht ist angezeigt, wenn Cefotaxim mit Aminoglycosiden oder anderen nephrotoxischen Arznei- mitteln verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.5). Die Nierenfunktion muss bei diesen Patienten, bei Älte- ren und bei denen mit schon bestehender eingeschränkter Nierenfunktion, überwacht werden. Bei Kombination von Cefotaxim mit potenziell nierenschädigenden Arzneimitteln (wie z. B. Amino- glykosid-Antibiotika, Polymyxin B und Colistin) und mit Schleifendiuretika sollte die Nierenfunktion überwacht werden, da es zu einer Verstärkung der Nephrotoxizität der angeführten Substanzen kom- men kann.

Bei einer länger als 10 Tage dauernden Therapie sollten Blutbildkontrollen durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn Cefotaxim über einen zentralvenösen Katheter (ZVK) zu schnell (in weniger als 1 Minute) inji- ziert wird, kann es zu schweren Herzrhythmusstörungen kommen.

Einfluss auf labordiagnostische Untersuchungen Unter der Behandlung mit Cefotaxim kann in seltenen Fällen der Coombs-Test falsch positiv ausfal- len. Bei Glukosebestimmungen im Harn und Blut kann es methodenabhängig zu falsch positiven bzw. falsch negativen Ergebnissen kommen, dies lässt sich durch die Anwendung enzymatischer Metho- den vermeiden.

1 Durchstechflasche enthält ca. 2,18 mmol (48 mg) Natrium. Dies entspricht 2,4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/- kochsalzarmer) Diät.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antibiotika Cefotaxim sollte möglichst nicht mit bakteriostatisch wirkenden Mitteln (z. B. Tetrazykline, Eryth- romycin, Chloramphenicol oder Sulfonamide) kombiniert werden, da hinsichtlich der antibakteriel- len Wirkung in vitro ein antagonistischer Effekt beobachtet wurde. Ein synergistischer Effekt kann sich bei der Kombination mit Aminoglykosiden ergeben.

Urikosurika Die gleichzeitige Gabe von Probenecid führt über eine Hemmung der renalen Ausscheidung zu hö- heren, länger anhaltenden Konzentrationen von Cefotaxim. Probenecid interagiert mit Cefotaxim

Seite 4 von 13  beim renalen tubulären Transfer, wobei Cefotaxim bis auf das 2-fache der therapeutischen Dosis an- steigt und im Gegenzug die renale Ausscheidung auf die Hälfte der therapeutischen Dosis sinkt. Auf Grund der therapeutischen Breite von Cefotaxim ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisanpassung notwendig. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Dosisan- passung jedoch erforderlich sein (vgl. Abschnitte 4.4 und 4.2).

Potenziell nephrotoxische Arzneimittel und Schleifendiuretika Bei Kombination von Cefotaxim mit potenziell nierenschädigenden Arzneimitteln (wie z. B. Aminoglykosid-Antibiotika, Polymyxin B und Colistin) und mit Schleifendiuretika sollte die Nie- renfunktion überwacht werden, da es zu einer Verstärkung der Nephrotoxizität der angeführten Sub- stanzen kommen kann.

Aminoglykoside, Diuretika Die gleichzeitige Behandlung mit hohen Dosen von Cephalosporinen kann die nephrotoxische Wir- kung von nephrotoxischen Arzneimitteln, wie z. B. Aminoglykosiden oder stark wirksamen Diureti- ka (z. B. Furosemid) verstärken. Die Überwachung der Nierenfunktion wird dringend empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Die sichere Anwendung von Cefotaxim während der Schwangerschaft wurde nicht belegt. Tierstudien zeigten keine Reproduktionstoxizität. Es gibt aber keine geeigneten kontrollierten Stu- dien bei Schwangeren. Cefotaxim passiert die menschliche Plazenta. Daher sollte Cefotaxim nicht während der Schwanger- schaft angewendet werden, es sei denn, der erwartete Nutzen übersteigt die potenziellen Risiken.

Stillzeit Cefotaxim geht in die Muttermilch über. Bei einer Anwendung von Cefotaxim Fresenius während der Stillzeit kann es beim Säugling zu einer Beeinflussung der physiologischen Darmflora, zu Durchfall und zur Sprosspilzbesiedlung kommen, möglicherweise auch zu einer Sensibilisierung. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen wer- den, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder auf die Behandlung mit Cefotaxim Fresenius verzichtet werden soll. Dabei sollen sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der The- rapie für die Frau berücksichtigt werden.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach bisherigen Erfahrungen hat Cefotaxim in niedrigen bis mittleren Dosen keinen Einfluss auf Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit.

Bei Anwendung hoher Dosen und vor allem bei gleichzeitigem Bestehen einer Nierenfunktionsein- schränkung sind Krampfanfälle (tonisch/klonisch) und Muskelzuckungen (Myoklonien) berichtet worden. Darüber hinaus können Schwindelgefühle auftreten. Daher sollte unter diesen Umständen auf die genannten Tätigkeiten verzichtet werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8).

4.8. Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10) Häufig (> 1/100, < 1/10) Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100) Selten (> 1/10.000, < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Es wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet:

Seite 5 von 13 System- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt (Häu- organklasse (> 1/10) (> 1/100, < 1/10) (> 1/1.000, figkeit auf Grundlage < 1/100) der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Infektionen Durch Pilze oder und parasitäre resistente Bakterien Erkrankungen verursachte Super- infektionen z. B. orale oder vaginale Candidose (siehe Abschnitt 4.4) Erkrankungen Leukozytopenie, Neutropenie, Agra- des Blutes und Granulozytopenie, nulozytose (siehe des Lymph- Eosinophilie, Abschnitt 4.4), hä- systems Thrombozytopenie molytische Anämie Erkrankungen Jarisch- Schwere akute Über- des Immunsys- Herxheimer- empfind- tems Reaktion** lichkeitsreaktionen (z. B. Angioödem, Bronchospasmus, Anaphylaxie) bis hin zum anaphylakti- schen Schock (siehe Abschnitt 4.4) Erkrankungen Krampfanfälle (sie- Kopfschmerzen, des Nerven- he Abschnitt 4.4) Schwindel Enzepha- systems lopathie (z. B. Bewusstseins- eintrübung, zentral- nervöse Erregungs- zustände, Myoklo- nien, Bewegungsstö- run-gen) insbesonde- re bei hohen Dosen und bei Patienten mit eingeschränkter Nie- renfunktion siehe Abschnitt 4.4) Herzerkran- Tachykardie, Ar- kungen rhythmie nach schneller Bolusgabe über einen ZVK Erkrankungen Appetitlosigkeit, Enterocolitis (hämor- des Gastroin- Übelkeit, Erbre- rhagische), pseudo- testinaltrakts chen, Bauch- membranöse Kolitis schmerzen oder (siehe Abschnitt 4.4) Durchfälle Leber- und Leichte, vorüber- Hepatitis* (evt. mit Gallenerkran- gehende Erhöhung Ikterus) kungen der Leberenzyme (ALAT, ASAT, Gamma-GT, alkali- sche Phosphatase, LDH) und/oder des Bilirubins*** Erkrankungen Urtikaria, Exanthe- Erythema Seite 6 von 13  der Haut und me, Pruritus multiforme, Stevens- des Unterhaut- Johnson-Syndrom, zellgewebes toxisch epidermale Nekrolyse (siehe Abschnitt 4.4), Arzneimittel- exanthem mit Eo- sinophilie und sys- temischen Sympto- men (DRESS) (siehe Abschnitt 4.4) Skelett- Gelenkbeschwerden muskulatur, (z. B. Schwellungen) Bindegewebs- und Knochen- erkrankungen Erkrankungen Einschränkung der Akute interstitielle der Nieren und Nierenfunktion/ Nephritis Harnwege Anstieg der Krea- tinin- und Harnstoff- konzentration im Serum (insbesondere bei Komedikation mit Aminoglykosi- den) Allgemeine Schmerzen an Fieber, Bei rascher i.v. In- Erkrankungen der Injektions- entzündliche Reakti- jektion können Un- und Beschwer- stelle, Indurati-onen der Verabrei- verträglich- den am Verab- on an der Injek- chungs-stelle ein- keitsreaktionen in reichungsort tionsstelle nach schließlich Phlebi- Form von Hitzege- intramuskulärer tis/Thrombophlebitis fühl und Brechreiz Injektion auftreten * Erfahrungen nach Markteinführung **Während der Behandlung von Spirochäten-Infektionen (z. B. Borreliose) kann sich eine Jarisch- Herxheimer-Reaktion mit Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen und Gelenkbeschwerden entwi- ckeln. Nach mehrwöchiger Behandlung von Borreliose wurde über das Auftreten eines oder mehrerer der folgenden Symptome berichtet: Hautausschlag, Juckreiz, Fieber, Leukopenie, Leberenzymerhöhun- gen, Atembeschwerden, Gelenkbeschwerden. Diese Erscheinungen entsprechen zum Teil den Symp- tomen der Grundkrankheit der behandelten Patienten. ***Der Leberenzym- bzw. Bilirubinanstieg überschreitet selten das Zweifache des oberen Normwer- tes und deutet auf verschiedene Formen von Leberschädigungen (gewöhnlich cholestatisch, zumeist asymptomatisch) hin.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg- Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Bei Überdosierung sind - neben dem Absetzen des Arzneimittels - gegebenenfalls eliminationsbe- schleunigende Maßnahmen erforderlich. Cefotaxim ist hämodialysierbar.

Symptome einer Überdosierung Seite 7 von 13  Intoxikationen im strengen Sinn sind beim Menschen unbekannt. Bei bestimmten Risikokonstellati- onen und bei Gabe sehr hoher Dosen kann es zu zentralnervösen Erregungszuständen, Myoklonien und Krämpfen kommen, wie sie auch für andere Betalaktame beschrieben worden sind. Bei Patien- ten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion, Epilepsie und Meningitis ist das Risiko des Auftretens dieser unerwünschten Wirkungen erhöht.

Notfallmaßnahmen Zentral ausgelöste Krämpfe können mit Diazepam oder Phenobarbital, nicht jedoch mit Phenytoin behandelt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe Cefotaxim ist ein parenterales Betalaktam-Antibiotikum aus der Gruppe der Cephalosporine.

ATC-Code J01DD01

Wirkungsweise Der Wirkungsmechanismus von Cefotaxim beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwand- synthese (in der Wachstumsphase) durch Blockade der Penicillin-bindenden Proteine (PBPs) wie z. B. der Transpeptidasen. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen Eine Resistenz gegenüber Cefotaxim kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

- Inaktivierung durch Betalaktamasen: Cefotaxim kann durch bestimmte Betalaktamasen hydroly- siert werden, insbesondere durch Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum (sog. extended spectrum betalactamases, ESBLs), die z. B. bei Stämmen von Escherichia coli oder Klebsiella pneumoniae vorkommen, oder durch konstitutiv gebildete Betalaktamasen vom AmpC-Typ, die z. B. bei Enterobacter cloacae nachgewiesen wurden. Bei Infektionen durch Bakterien mit induzierbarer AmpC-Betalaktamase und In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Cefotaxim besteht die Gefahr, dass unter der Therapie Mutanten mit konstitutiver (dereprimierter) AmpC- Betalaktamase-Bildung selektiert werden. - Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Cefotaxim: Die erworbene Resistenz bei Pneumokok- ken und anderen Streptokokken beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation. Für die Resistenz bei Methicillin (Oxacillin)-resistenten Staphylokokken hingegen ist die Bildung eines zusätzlichen PBPs mit verminderter Affinität gegenüber Cefotaxim verantwort- lich. - Unzureichende Penetration von Cefotaxim durch die äußere Zellwand kann bei Gram-negativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden. - Durch Effluxpumpen kann Cefotaxim aktiv aus der Zelle transportiert werden.

Eine vollständige Kreuzresistenz von Cefotaxim besteht mit Ceftriaxon sowie teilweise mit anderen Penicillinen und Cephalosporinen.

Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung anhand der Bestimmung der MHK (mi- nimalen Hemmkonzentration) wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für Cefotaxim festgelegt und sind hier aufgeführt:

Seite 8 von 13 https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit vari- ieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale In- formationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Cefotaxim in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist ei- ne mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegen- über Cefotaxim anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: April 2023):

Üblicherweise empfindliche Spezies Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel) Streptococcus agalactiae ° Streptococcus pneumoniae (inkl. Penicillin-resistenter Stämme) Streptococcus pyogenes Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Borrelia burgdorferi ° Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca % Moraxella catarrhalis ° Neisseria gonorrhoeae ° Neisseria meningitidis ° Proteus mirabilis % Proteus vulgaris ° Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Staphylococcus epidermidis + Staphylococcus haemolyticus + Staphylococcus hominis + Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Citrobacter freundii Enterobacter cloacae Escherichia coli % Klebsiella aerogenes Klebsiella pneumoniae % Morganella morganii Serratia marcescens Anaerobe Mikroorganismen Bacteroides fragilis Von Natur aus resistente Spezies Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Enterococcus spp. Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Acinetobacter spp. Legionella pneumophila

Seite 9 von 13  Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Anaerobe Mikroorganismen Clostridioides difficile Andere Mikroorganismen Chlamydia spp. Mycoplasma spp. Treponema pallidum ° Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Stan- dardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen. + In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %. % Extended Spectrum Beta-Laktamase (ESBL) bildende Stämme sind immer resistent.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Cefotaxim wird parenteral appliziert. Nach intravenöser Injektion von 1 g Cefotaxim betrugen die Serumkonzentrationen nach 5 Min. etwa 81 - 102 mg/l und nach 15 Min. 46 mg/l. 8 Min. nach i. v. Injektion von 2 g Cefotaxim wurden Serumkonzentrationen von 167 - 214 mg/l gemessen.

Nach intramuskulärer Gabe werden maximale Serumkonzentrationen (etwa 20 mg/l nach 1 g) inner- halb von 30 Min. erreicht.

Verteilung Cefotaxim ist gut gewebegängig, passiert die Plazentaschranke und erreicht hohe Konzentrationen in fetalen Geweben (bis 6 mg/kg). Es wird nur zu einem geringen Prozentsatz mit der Muttermilch ausgeschieden (Konzentrationen in der Muttermilch: 0,4 mg/l nach 2 g).

Bei entzündeten Meningen penetrieren Cefotaxim und Desacetyl-Cefotaxim in den Liquorraum und erreichen dann dort therapeutisch wirksame Konzentrationen (z. B. bei Infektionen, die durch gram- negative Bakterien und Pneumokokken verursacht sind).

Das scheinbare Verteilungsvolumen liegt bei 21 - 37 l. Die Serum-proteinbindung beträgt etwa 25 - 40 %.

Metabolismus Cefotaxim wird beim Menschen in beträchtlichem Umfang metabolisiert. Etwa 15 - 25 % einer pa- renteralen Dosis werden als O-Desacetyl-Cefotaxim ausgeschieden. Der Metabolit besitzt eine gute antibakterielle Aktivität gegen eine Vielzahl von Erregern.

Neben Desacetyl-Cefotaxim finden sich noch zwei inaktive Lactone. Aus Desacetyl-Cefotaxim ent- steht ein Lacton als kurzlebiges Intermediärprodukt, das weder im Urin noch im Plasma nachgewie- sen werden kann, weil es einer raschen Umwandlung in Stereoisomere des ringoffenen (Betalaktam- ring) Lactons unterliegt. Diese werden ebenfalls im Urin ausgeschieden.

Ausscheidung Die Ausscheidung von Cefotaxim und Desacetyl-Cefotaxim erfolgt überwiegend renal. Ein kleiner Prozentsatz (ca. 2 %) wird mit der Galle ausgeschieden. Im 6-Stunden-Sammelurin werden 40 – 60 % einer Dosis in unveränderter Form und ca. 20 % als Desacetyl-Cefotaxim wiedergefunden. Nach i. v. Gabe von radioaktiv markiertem Cefotaxim wurden etwas mehr als 80 % im Urin wiedergefun- den, davon entfielen 50 - 60 % auf unveränderte Muttersubstanz und der Rest auf 3 Metabolite.

Die totale Clearance des Cefotaxims beträgt 240 - 390 ml/min und die renale Clearance 130 - 150 ml/min.

Die Serumhalbwertszeit liegt bei 50 - 80 Minuten. Bei geriatrischen Patienten betrug die Halbwerts- zeit 120 - 150 Minuten.

Seite 10 von 13  Bei schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 3 - 10 ml/min) kann die Halbwertzeit des Cefotaxims auf 2,5 - 10 Stunden verlängert sein.

Cefotaxim akkumuliert unter diesen Bedingungen nur in geringem Umfang, im Gegensatz zu den aktiven und inaktiven Metaboliten.

Sowohl Cefotaxim als auch Desacetyl-Cefotaxim werden durch Hämodialyse in größerem Umfang aus dem Blut entfernt.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Toxizität von Cefotaxim ist sehr gering. Je nach Tierart ist die LD50 nach i.v. Gabe im Tierver- such unterschiedlich. Bei Maus und Ratte beträgt sie 9 - 11 g/kg KG. Bei subkutaner Applikation liegen die LD50-Werte für 7 Tage alte Mäuse und Ratten bei 6,1 - 7,4 g/kg KG und bei weiblichen Mäusen bei 18,7 g/kg KG.

Mutagenes Potenzial In-vivo-Untersuchungen am Knochenmark von Ratten und Mäusen ergaben für Cefotaxim keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.

Reproduktionstoxizität Cefotaxim passiert die Plazenta. Nach i.v. Gabe von 1 g Cefotaxim unter der Geburt wurden im Na- belschnur-Serum in den ersten 90 Minuten post applicationem Werte von 14 µg/ml gemessen, die bis zum Ende der zweiten Stunde post applicationem auf ca. 2,5 µg/ml abfielen. In der Amnionflüs- sigkeit wurden 6,9 µg/ml als höchste Konzentration nach 3 - 4 Stunden gemessen, dieser Wert über- schreitet die MIC für die meisten gramnegativen Erreger. Tierexperimentelle Studien an Maus und Ratte gaben keine Hinweise auf fruchtschädigende Eigen- schaften von Cefotaxim. Die Fertilität der exponierten Tiere war nicht beeinträchtigt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Keine

6.2. Inkompatibilitäten

Mit Cefotaxim sind nicht kompatibel: - Natriumhydrogencarbonatlösung - Infusionslösungen mit einem pH-Wert größer als 7 - Aminoglykoside

Cefotaxim/Aminoglykoside: Auf Grund einer physikalisch-chemischen Inkompatibilität mit allen Aminoglykosiden sollte Ce- fotaxim nicht in einer Spritze oder Infusionslösung mit Aminoglykosiden verabreicht werden. Die beiden Antibiotika sollten aus getrennten Geräten an getrennten Stellen injiziert werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit- teln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Cefotaxim Fresenius-Lösungen sollen möglichst im Anschluss an ihre Herstellung verabreicht wer- den.

Seite 11 von 13  Haltbarkeit der rekonstituierten Lösung Nach Rekonstitution in Wasser für Injektionszwecke oder nach Rekonstitution in 1%iger Lidocain- lösung (Cefotaxim Fresenius 1 g):

12 Stunden bei Raumtemperatur nicht über 25 °C 3 Tage bei 4 ± 2 °C

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die Lösung sofort verbraucht werden. Sofern die Lösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeit und Aufbewahrungsbe- dingungen bis zum Gebrauch verantwortlich. Eine schwach gelbliche Färbung der Lösung ist ohne Auswirkung auf die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Antibiotikums.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Packung mit 1, 5, 10 oder 12 Durchstechflaschen zu 10 ml Fassungsvermögen mit je 1,048 g Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Um jegliches Infektionsrisiko auszuschließen, sollte die Herstellung unter aseptischen Bedingun- gen erfolgen. Die zubereitete Lösung sollte sofort verabreicht werden. Zur intravenösen Injektion wird 1 g Cefotaxim in mindestens 4 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst. Zur intramuskulären Injektion wird 1 g Cefotaxim in mindestens 4 ml Wasser für Injektionszwe- cke gelöst. Zur Vermeidung von Schmerzen durch die Injektion kann 1 g Cefotaxim in 4 ml 1%iger Lido- cainhydrochloridlösung gelöst werden (nur für Erwachsene).

Kompatibilität mit Infusionslösungen  Wasser für Injektionszwecke  Natriumchlorid 0,9 %  Glucose 5 %  Glucose 10 %  Natriumchlorid 0,45 % + Glucose 2,5 %  Natriumlactatlösung 1,85 %  Metronidazol 0,5 %  Vollelektrolytlösung  2/3-Elektrolytlösung  Haemaccel 35  Dextran 40 10%ige Lösung

Nach der Herstellung sollte die Lösung klar und leicht gelb bis bräunlich-gelblich sein. Bei sichtbaren Partikeln ist die Lösung nicht zu verwenden. Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1 Seite 12 von 13  61352 Bad Homburg v.d.Höhe E-Mail: [email protected]

8. ZULASSUNGSNUMMER

43128.01.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

02.02.2000 / 19.12.2011

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2025

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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