Cefazolin Qilu 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Cefazolin Qilu 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Durchstechflasche enthält 2 g Cefazolin (als Cefazolin-Natrium).

Eine Durchstechflasche enthält ungefähr 4,4 mmol (101,2 mg) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Weißes oder fast weißes Pulver

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Cefazolin ist ein antibakterieller Wirkstoff, der zur Behandlung der folgenden Infektionen bei Erwachsenen und Kindern im Alter über 1 Monat (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4), die durch Cefazolin-empfindliche Erreger verursacht werden, angezeigt ist (siehe Abschnitt 5.1). ● Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes ● Infektionen der Knochen und Gelenke ● Prophylaxe perioperativer Infektionen

Die Anwendung von Cefazolin sollte auf Fälle beschränkt werden, in denen eine parenterale Behandlung notwendig ist.

Offizielle Richtlinien für den sachgemäßen Gebrauch von Antibiotika sollten berücksichtigt werden.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Dosierung richtet sich nach der Empfindlichkeit des Erregers (siehe Abschnitt 5.1) und der Schwere der Erkrankung. Dosierung

Erwachsene und Jugendliche > 12 Jahre mit normaler Nierenfunktion:

Durch hochempfindliche Erreger verursachte Infektionen

1 Die übliche Dosis beträgt 1 g bis 2 g pro Tag, aufgeteilt in zwei oder drei gleiche Dosen (alle 8 oder 12 Stunden eine Dosis).

Durch weniger empfindliche Erreger verursachte Infektionen Die übliche Dosis beträgt 3 g bis 4 g pro Tag, aufgeteilt in drei oder vier Dosen (alle 6 oder 8 Stunden eine Dosis).

Bei schweren Infektionen können Dosen bis zu 6 g pro Tag, aufgeteilt in drei oder vier gleiche Dosen, gegeben werden (alle 6 bis 8 Stunden eine Dosis).

Prophylaxe perioperativer Infektionen Zur Prävention perioperativer Infektionen während septischer oder potentiell septischer Eingriffe werden folgende Dosen empfohlen: a. 1 g bis 2 g intravenös, 30 Minuten bis 1 Stunde vor Beginn der Operation. b. Für längere chirurgische Eingriffe 500 mg bis 1 g intravenös während der Operation (die Verabreichung wird je nach der Dauer des Operationsverfahrens angepasst). c. 500 mg bis 1 g intravenös, alle 6 bis 8 Stunden postoperativ über 24 Stunden.

Es ist wichtig, dass (1) die präoperative Dosis unmittelbar (30 Minuten bis 1 Stunde) vor Beginn des operativen Eingriffs verabreicht wird, sodass zu Beginn der chirurgischen Inzision ausreichende Antibiotikaspiegel im Serum und Gewebe vorliegen; und (2) Cefazolin, falls notwendig, in entsprechenden Abständen während der Operation verabreicht wird, damit adäquate Antibiotikaspiegel zum Zeitpunkt der größten Exposition gegenüber infektiösen Erregern vorhanden sind. Das empfohlene Intervall bis zur erneuten Gabe beträgt 4 Stunden (nach der ersten präoperativen Gabe). Die prophylaktische Gabe von Cefazolin sollte normalerweise innerhalb von 24 Stunden nach dem Eingriff beendet werden. Bei Eingriffen am Herzen kann die prophylaktische Anwendung von Cefazolin, je nach der klinischen Situation, bis 48 Stunden nach dem Ende des Eingriffs fortgesetzt werden.

Erwachsene Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Es sollte eine geeignete Anfangsdosis verabreicht werden. Die nachfolgenden Dosen sollten dem Grad der Nierenfunktionseinschränkung, der Schwere der Infektion und der Empfindlichkeit des Erregers angepasst werden.

Erhaltungstherapie mit Cefazolin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Kreatinin-Clearance Serum-Kreatinin Tagesgesamtdosis Dosierungsintervall (ml/min) (mg/100 ml) ≥ 55 ≤ 1,5 normale Dosis* unverändert

35–54 1,6–3,0 normale Dosis* mindestens 8 Stunden

11–34 3,1–4,5 die Hälfte der normalen 12 Stunden Dosis

≤ 10 ≥ 4,6 ein Viertel der 18–24 normalen Dosis Stunden * Tagesdosis bei erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion

Bei Hämodialysepatienten hängt das Behandlungsschema von den Dialysebedingungen ab. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Kinder und Jugendliche:

2 Durch hochempfindliche Erreger verursachte Infektionen Eine Dosis von 25–50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, aufgeteilt in zwei bis vier gleiche Dosen, wird empfohlen (alle 6, 8 oder 12 Stunden eine Dosis).

Durch weniger empfindliche Erreger verursachte Infektionen Eine Dosis bis zu 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, aufgeteilt in drei bis vier Dosen, wird empfohlen (alle 6 oder 8 Stunden eine Dosis).

Frühgeborene und Säuglinge im Alter unter 1 Monat Da die Sicherheit der Anwendung bei Frühgeborenen und Säuglingen im Alter unter 1 Monat noch nicht erwiesen ist, wird die Anwendung von Cefazolin bei diesen Patienten nicht empfohlen. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Richtlinien für die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen

Körpergewicht 5 kg 10 kg 15 kg 20 kg 25 kg Dosis alle 12 Stunden bei 63 mg 125 mg 188 mg 250 mg 313 mg 25 mg/kg KG pro Tag als 2 Einzeldosen

Dosis alle 8 Stunden bei 42 mg 85 mg 125 mg 167 mg 208 mg: 25 mg/kg KG pro Tag als 3 Einzeldosen Dosis alle 6 Stunden bei 31 mg 62 mg 94 mg 125 mg 156 mg 25 mg/kg KG pro Tag als 4 Einzeldosen Dosis alle 12 Stunden bei 125 mg 250 mg 375 mg 500 mg 625 mg 50 mg/kg KG pro Tag als 2 Einzeldosen Dosis alle 8 Stunden bei 83 mg 166 mg 250 mg 333 mg 417 mg 50 mg/kg KG pro Tag als 3 Einzeldosen Dosis alle 6 Stunden bei 63 mg 125 mg 188 mg 250 mg 313 mg 50 mg/kg KG pro Tag als 4 Einzeldosen Dosis alle 8 Stunden bei 167 mg 333 mg 500 mg 667 mg 833 mg 100 mg/kg KG pro Tag als 3 Einzeldosen Dosis alle 6 Stunden bei 125 mg 250 mg 375 mg 500 mg 625 mg 100 mg/kg KG pro Tag als 4 Einzeldosen

3 Kinder und Jugendliche mit eingeschränkter Nierenfunktion Es sollte eine geeignete Anfangsdosis verabreicht werden. Die nachfolgenden Dosen sollten dem Grad der Nierenfunktionseinschränkung, der Schwere der Infektion und der Empfindlichkeit des Erregers angepasst werden. Bei Kindern mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 70–40 ml/min) sind 60 % der normalen Tagesdosis, aufgeteilt in zwei Einzeldosen alle 12 Stunden, ausreichend. Bei Kindern mit mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 40–20 ml/min) sind 25 % der normalen Tagesdosis, aufgeteilt in zwei Einzeldosen alle 12 Stunden, ausreichend. Bei Kindern mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 20–5 ml/min) sind 10 % der normalen Tagesdosis, aufgeteilt in zwei Einzeldosen alle 24 Stunden, ausreichend. Alle diese Richtlinien gelten nach der Verabreichung einer Initialdosis. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Ältere Patienten: Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Dauer der Behandlung: Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Krankheitsverlauf.

Art der Anwendung

Cefazolin Qilu kann als langsame intravenöse (i.v.) Injektion oder als langsame intravenöse Infusion verabreicht werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

● Überempfindlichkeit gegen Cefazolin-Natrium. ● Patienten mit bekannter schwerer Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion) gegen ein anderes Betalaktam-Antibiotikum (Penicilline, Monobaktame und Carbapeneme).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeitsreaktionen Vor Beginn der Therapie muss abgeklärt sein, dass der Patient in der Vergangenheit keine Überempfindlichkeitsreaktionen nach einer Anwendung von Cephalosporinen, Penicillinen oder anderen Arzneimitteln gezeigt hat. Cefazolin ist bei Patienten mit einer Neigung zu Allergien mit Vorsicht zu verabreichen. Es wurden Kreuzallergien zwischen Penicillinen und Cephalosporinen dokumentiert. Wie bei allen Betalaktam-Antibiotika wurden selten schwere, auch tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Beim Auftreten von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Behandlung mit Cefazolin sofort abgebrochen und geeignete Notfallmaßnahmen müssen eingeleitet werden. Vor der Verabreichung ist der Patient sorgfältig nach früheren schweren Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Cefazolin, andere Cephalosporine oder andere Betalaktam-Antibiotika zu befragen. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten Überempfindlichkeitsreaktionen gegen andere Betalaktam-Antibiotika, die als nicht schwerwiegend eingestuft wurden, ist Cefazolin mit Vorsicht anzuwenden.

Bei mit Cefazolin behandelten Patienten wurden Fälle des Kounis-Syndroms berichtet. Das Kounis-Syndrom beschreibt das Auftreten von kardiovaskulären Symptomen, die infolge einer allergischen oder Überempfindlichkeitsreaktion entstehen, mit einer Verengung der Koronararterien einhergehen und möglicherweise zu einem Myokardinfarkt führen können.

4 Antibiotika-assoziierte pseudomembranöse Kolitis Bei schweren und anhaltenden Durchfällen sollte die Möglichkeit einer Antibiotika-assoziierten pseudomembranösen Kolitis in Betracht gezogen werden. Diese Erkrankung kann lebensbedrohlich sein; daher muss die Behandlung mit Cefazolin umgehend abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden; Peristaltik-hemmende Mittel sind kontraindiziert. Siehe auch Abschnitt 4.8. Nebenwirkungen.

Eingeschränkte Nierenfunktion Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosis und/oder die Häufigkeit der Verabreichung an den Grad der Niereninsuffizienz anzupassen (siehe Abschnitt 4.2). Obwohl Cefazolin nur selten Nierenfunktionsstörungen hervorruft, wird empfohlen, die Nierenfunktion zu überwachen, insbesondere bei schwer kranken Patienten, die maximale Dosen erhalten und bei Patienten, die gleichzeitig potenziell nephrotoxische Substanzen wie Aminoglykoside oder starke Diuretika (z. B. Furosemid) erhalten.

Intrathekale Anwendung Nicht zur intrathekalen Anwendung geeignet. Nach intrathekaler Anwendung von Cefazolin wurde über schwere Intoxikationen des zentralen Nervensystems (einschließlich Krampfanfällen) berichtet.

Bakterielle Resistenz und Superinfektionen Eine langfristige Behandlung mit Cefazolin kann zur Entstehung Cefazolin-resistenter Bakterien führen. Die Patienten sind hinsichtlich potenzieller Superinfektionen engmaschig zu überwachen. Sollten diese auftreten, sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen.

Gerinnungsstörungen In Ausnahmefällen kann die Behandlung mit Cefazolin zu Gerinnungsstörungen führen. Risikofaktoren sind ein Vitamin-K-Mangel bei Patienten oder die Beeinflussung anderer Gerinnungsmechanismen (parenterale Ernährung, Fehlernährung, Leber- und Nierenfunktionsstörung, Thrombozytopenie). Die Blutgerinnung kann auch bei damit assoziierten Erkrankungen (Hämophilie, Magen- und Duodenalgeschwüre), die eine Blutung auslösen oder verstärken können, beeinträchtigt sein. Daher sollte bei Patienten mit diesen Erkrankungen die Thromboplastinzeit (Quickwert) überwacht werden. Bei relevant verminderten Werten sollte ein Vitamin-K-Präparat (10 mg/Woche) verabreicht werden.

Hypertonie oder Herzinsuffizienz Bei Patienten mit Hypertonie oder Herzinsuffizienz ist der Natriumgehalt der Injektionslösung zu berücksichtigen.

Kinder und Jugendliche

Frühgeborene und Säuglinge im Alter unter einem Monat Cefazolin darf Frühgeborenen und Säuglingen im Alter unter einem Monat nicht verabreicht werden, da bisher keine adäquaten Erfahrungen hierzu vorliegen.

Dieses Arzneimittel enthält 101,2 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 5,06 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/ kochsalzarmer) Diät.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

5 Antibiotika Bei Antibiotika mit bakteriostatischer Wirkung (z. B. Tetracycline, Sulfonamide, Erythromycin, Chloramphenicol) wurden in vitro antagonistische Wirkungen beobachtet; dies ist zu berücksichtigen, wenn diese Antibiotika gleichzeitig mit Cefazolin verabreicht werden sollen.

Probenecid Bei gleichzeitiger Anwendung von Probenecid wird die renale Clearance von Cefazolin vermindert.

Vitamin K1 Einige Cephalosporine wie Cefamandol, Cefazolin und Cefotetan können die Metabolisierung von Vitamin K1 beeinträchtigen, insbesondere in Fällen eines Vitamin-K1-Mangels. Eine Substitution von Vitamin K1 kann erforderlich sein.

Antikoagulanzien Cephalosporine können in sehr seltenen Fällen zu Blutgerinnungsstörungen führen (siehe Abschnitt 4.4). Während einer gleichzeitigen Anwendung von Antikoagulanzien (z. B. Warfarin oder Heparin) in hohen Dosen müssen die Gerinnungswerte überwacht werden. In einer großen Zahl von Fällen wurde bei Patienten unter Antibiotika eine gesteigerte Wirkung des oralen Antikogulans gemeldet. Infektionen und Entzündungen, Alter und Allgemeinzustand des Patienten stellen vermutlich Risikofaktoren dar. Unter diesen Umständen ist es schwierig zu ermitteln, welche Rolle die Infektionskrankheit und ihre Behandlung spielen, wenn ein Ungleichgewicht der INR auftritt. Einige Antibiotikaklassen sind jedoch stärker betroffen, insbesondere Fluorchinolone, Makrolide, Tetracycline, Cotrimoxazol und einige Cephalosporine.

Nephrotoxische Substanzen Es ist nicht auszuschließen, dass die nephrotoxische Wirkung von Antibiotika (z. B. Aminoglykosiden, Colistin, Polymixin B), jodhaltigen Kontrastmitteln, organischen Platinverbindungen, hochdosiertem Methotrexat, einigen Virusmedikamenten (z. B. Aciclovir, Foscarnet), Pentamidin, Ciclosporin, Tacrolimus und Diuretika (z. B. Furosemid) verstärkt wird. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Cefazolin sollten die Nierenwerte sorgfältig überwacht werden.

Laboruntersuchungen Bei Labortests kann es zu einer falsch positiven Reaktion für Harnzucker kommen, wenn bei mit Cefazolin behandelten Patienten Benedict-Lösung oder Fehling-Lösung verwendet wird. Cefazolin hat keine Auswirkungen auf enzymatische Messungen des Harnzuckers. Der indirekte und direkte Coombs-Test kann ebenfalls falsch positive Resultate ergeben. Dies gilt auch für Neugeborene, deren Mütter Cephalosporine erhalten haben.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Reproduktion schließen.

Cefazolin passiert die Plazentaschranke. Bis jetzt liegen beim Menschen nur unzureichende klinische Erfahrungen für die Anwendung von Cefazolin vor. Als Vorsichtsmaßnahme sollte Cefazolin während der Schwangerschaft, vor allem während des ersten Trimenons der Schwangerschaft, nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung verwendet werden.

Stillzeit

6 Cefazolin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über und sollte daher nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Wenn beim Säugling während der Stillzeit Durchfälle oder Candidiasis auftreten, sollte die Mutter ihr Kind während der Behandlung nicht stillen oder die Behandlung mit Cefazolin sollte beendet werden.

Fertilität

In Tierstudien zeigten sich keine Auswirkungen von Cefazolin auf die Fertilität.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Cefazolin Qilu hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es können jedoch Nebenwirkungen auftreten (siehe auch Abschnitt 4.8), die die Fähigkeit, Auto zu fahren und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen können.

4.8. Nebenwirkungen

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind klassifiziert wie folgt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (<1/10.000). nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

MedDRA Häufigkeit Nebenwirkung Systemorganklasse Infektionen und parasitäre Gelegentlich Orale Candidiasis Erkrankungen Selten Genitale Candidiasis (Moniliasis), Vaginitis. Wie bei allen Antibiotika kann eine längere Anwendung zu übermäßiger Vermehrung nicht empfindlicher Bakterien führen. Rhinitis Erkrankungen des Blutes und Selten Leukopenie, Granulozytopenie, Neutropenie, des Lymphsystems Thrombozytopenie, Leukozytose, Granulozytose, Monozytose, Lymphozytopenie, Basophilie und Eosinophilie wurden im Blutbild beobachtet. Diese Nebenwirkungen sind selten und reversibel. Sehr selten Koagulations(Gerinnungs)-Störungen mit resultierenden Blutungen (siehe Abschnitt 4.4). Erkrankungen des Gelegentlich Fieber Immunsystems Sehr selten Anaphylaktischer Schock (Schwellung des Kehlkopfes mit Verengung der Atemwege, beschleunigte Herzfrequenz, Kurzatmigkeit, Blutdruckabfall, geschwollene Zunge, Analpruritus, Pruritus genitalis, Gesichtsödem)

7  Stoffwechsel- und Selten Hyperglykämie, Hypoglykämie Ernährungsstörungen Erkrankungen des Gelegentlich Krampfanfälle (bei Patienten mit Nervensystems Nierenfunktionsstörungen, die mit unangemessen hohen Dosen behandelt wurden). Selten Schwindelgefühl Herzerkrankungen Nicht bekannt Kounis-Syndrom Gefäßerkrankungen Gelegentlich Thrombophlebitis Erkrankungen der Atemwege, Selten Pleuraerguss, Dyspnoe oder Atemnot, Husten des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Häufig Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Gastrointestinaltrakts Selten Anorexie Sehr selten Pseudomembranöse Kolitis (diese Komplikation muss sofort behandelt werden, wenn die Diarrhö mit der Antibiotikatherapie in Verbindung steht.) Leber- und Selten Vorübergehender Anstieg von Aspartat- Gallenerkrankungen Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase oder alkalischer Phosphatase, Gamma- Glutamyltransferase, Bilirubin und/oder Lactatdehydrogenase, vorübergehende Hepatitis und vorübergehender cholestatischer Ikterus. Erkrankungen der Haut und Häufig Hautausschlag des Unterhautzellgewebes Gelegentlich Erythem, Erythema multiforme, Urtikaria, Angioödem Selten Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens- Johnson-Syndrom Erkrankungen der Nieren und Selten Nephrotoxizität, interstitielle Nephritis, Harnwege undefinierte Nephropathie, Proteinurie, vorübergehender Anstieg des Blut-Harnstoff- Stickstoffes (BUN), meist bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen potenziell nephrotoxischen Substanzen behandelt werden. Erkrankungen der Sehr selten Vulvovaginaler Pruritus Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Allgemeine Erkrankungen Häufig Schmerzen an der intramuskulären und Beschwerden am Injektionsstelle, manchmal mit Induration Verabreichungsort Selten Unwohlsein, Erschöpfung, Schmerzen im Brustkorb

Bei schweren und anhaltenden Durchfällen während oder nach der Behandlung mit Cefazolin muss ein Arzt konsultiert werden, da diese Durchfälle Symptom einer schweren Erkrankung (pseudomembranöse Kolitis) sein können, welche sofort behandelt werden muss. Die Patienten dürfen unter keinen Umständen peristaltikhemmende Arzneimittel als Selbstmedikation einnehmen (siehe Abschnitt 4.4).

Eine längere Anwendung von Cephalosporinen kann ein übermäßiges Wachstum von Cefazolin- resistenten Bakterien, insbesondere Enterobacter, Citrobacter, Pseudomonas, Enterococcus und Candida zur Folge haben. Dies kann zu Superinfektionen oder potenziell zu Besiedlung mit resistenten Erregern oder Hefen führen (siehe Abschnitt 4.4).

Untersuchungen

8 Vorübergehender Anstieg von AST, ALT, Blut-Harnstoff und alkalischer Phosphatase ohne klinische Hinweise auf Nieren- oder Leberschäden.

Tierexperimentelle Daten haben gezeigt, dass Cefazolin potenziell nephrotoxisch wirkt. Obwohl dies nicht beim Menschen nachgewiesen wurde, ist jedoch diese Möglichkeit zu bedenken, insbesondere bei Patienten, die hohe Dosen über einen längeren Zeitraum erhalten. In seltenen Fällen wurde über interstitielle Nephritis und nicht näher definierte Nephropathien berichtet. Die betroffenen Patienten waren schwer krank und wurden mit mehreren Arzneimitteln behandelt. Die Rolle von Cefazolin bei der Entwicklung einer interstitiellen Nephritis oder anderer Nephropathien ist nicht erwiesen.

In seltenen Fällen wurde während der Behandlung Folgendes berichtet: ● Abfall des Hämoglobin- und/oder Hämatokritwertes, Anämie, Agranulozytose, aplastische Anämie, Pantozytopenie und hämolytische Anämie. Folgende Nebenwirkungen wurden während der Behandlung mit bestimmten Cephalosporinen gemeldet: ● Albträume, Schwindel, Hyperaktivität, Nervosität oder Angst, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Schwäche, Hitzewallungen, gestörte Farbwahrnehmung, Verwirrtheit und epileptische Aktivität.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg- Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Symptome einer Überdosierung Eine Überdosierung kann Schmerzen, Entzündungsreaktionen und Phlebitis an der Injektionsstelle verursachen. Eine parenterale Verabreichung hoher Dosen von Cephalosporinen kann Schwindel, Parästhesien und Kopfschmerzen auslösen. Nach einer Überdosierung mit Cephalosporinen können insbesondere bei Patienten mit Nierenerkrankungen Krämpfe auftreten.

Nach einer Überdosierung können folgende anormale Laborwerte auftreten: Anstieg des Kreatininwertes, des BUN, der Leberenzyme und des Bilirubins, positiver Coombs-Test, Thrombozythämie und Thrombozytopenie, Eosinophilie, Leukopenie und Verlängerung der Thromboplastinzeit.

Behandlung einer Überdosierung Treten Krampfanfälle auf, muss das Arzneimittel sofort abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Antiepileptika kann angezeigt sein. Die Vitalfunktionen und -parameter sind engmaschig zu überwachen. Bei einer schweren Überdosierung, wenn der Patient nicht mehr auf andere Behandlungen anspricht, kann eine Hämodialyse mit Hämoperfusion wirksam sein, obwohl dies nicht belegt ist.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

9 Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, andere Betalactam- Antibiotika, Cephalosporine der 1. Generation ATC-Code: J01DB04

Wirkmechanismus Alle Cephalosporine (Beta-Lactam-Antibiotika) hemmen die Zellwandsynthese und sind selektive Inhibitoren der Peptidoglykansynthese. Der erste Schritt ist die Bindung des Arzneimittels an Zellrezeptoren (Penicillin-bindende Proteine). Nach dieser Bindung ist die Transpeptidase- Reaktion blockiert und die Synthese von Peptidoglykan inhibiert. Dieser Prozess führt zur Lyse der Bakterien.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Für Cephalosporine ist der wichtigste pharmakokinetisch-pharmakodynamische Index, der mit der in-vivo-Wirksamkeit korreliert, der prozentuale Anteil des Dosierungsintervalls, in welchem die ungebundene Wirkstoffkonzentration oberhalb der minimalen Hemmkonzentration des jeweiligen Erregers liegt (%T > MHK).

Resistenzmechanismus Beta-Lactam-Antibiotika enthalten einen sogenannten Beta-Lactam-Ring, der für die antimikrobielle Wirkung wesentlich ist. Wenn dieser Ring aufgespalten wird, verliert er seine antibiotische Wirkung. Verschiedene Bakterien besitzen Enzyme (Beta-Lactamasen), welche diesen Ring aufspalten können, dadurch werden sie resistent gegen diese Art Antibiotika.

Wie bei allen Cephalosporinen und anderen Beta-Lactam-Antibiotika können verschiedene Resistenzmechanismen von Bakterien erworben werden: Veränderungen der Zielstrukturen (Penicillin-bindende Proteine, PBP), enzymatischer Abbau der zentralen Struktur durch Beta- Lactamasen und veränderter Angriffspunkt. Es besteht eine Kreuzresistenz zwischen Cephalosporinen und Penicillinen. Gram-negative Erreger enthalten verfügen über Chromosomen- gebundene Beta-Lactamasen, wie Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp. und Providencia spp., diese sollten trotz in-vitro-Empfindlichkeit als resistent gegen Cefazolin gelten.

Grenzwerte bei Empfindlichkeitstests Grenzwerte der minimalen Hemmkonzentration (MHK), die vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST, v. 11.0) festgelegt wurden:

Erreger Grenzwerte (mg/l) S R Staphylococcus spp. Hinweis1 Hinweis1 Streptokokken der Gruppe A, B, C und G Hinweis2 Hinweis2 PK-PD- (nicht Spezies-spezifische) ≤1 >2 Grenzwerte

S = sensibel, R = resistent. 1 Die Empfindlichkeit von Staphylokokken gegen Cephalosporine wurde von der Cefoxitin- Empfindlichkeit abgeleitet. 2 Die Empfindlichkeit von Streptokokken der Gruppe A, B, C und G gegen Cephalosporine wurde von der Benzylpenicillin-Empfindlichkeit abgeleitet.

Mikrobiologische Empfindlichkeit Die Prävalenz erworbener Resistenzen einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Daher sind, insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen, Informationen über die lokale Resistenzsituation erforderlich. Falls aufgrund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit fraglich ist, ist der Rat eines Experten einzuholen.

10  Üblicherweise empfindliche Spezies Gram-positiv Staphylococcus aureus (Methicillin-empfindlich) Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können Haemophilus influenzae Streptococcus, ß-hämolysierend, Gruppe A, B, C und G Streptococcus pneumoniae Staphylococcus epidermidis (Methicillin-empfindlich) Von Natur aus resistente Spezies Citrobacter spp. Enterobacter spp. (Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes) Morganella morganii Proteus stuartii Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Serratia spp. Staphylococcus (Methicillin-resistent) Proteus spp. (Indol-positiv) Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

 Intramuskuläre Gabe: Die Serumspiegel von Cefazolin und die Wirkungsdauer nach i.m. Gabe beim Menschen sind in der folgenden Tabelle dargestellt.

Dosierung (g) Serumkonzentration (μg/ml) 30 min 1h 2h 4h 6h 8h 0,25 15,5 17,0 13,0 5,1 2,5 0,50 36,2 36,8 37,9 15,5 6,5 3,0 1,0* 60,0 63,8 54,3 29,3 13,2 7,1 * Mittelwert von zwei Studien

 Intravenöse Gabe: Bei kontinuierlicher intravenöser Infusion (bei gesunden Probanden) von Cefazolin in einer Dosis von 3,5 mg/kg für eine Stunde, gefolgt von einer Dosis von 1,5 mg/kg für die folgenden 2 Stunden, wurden Serumspiegel von etwa 28 μg/ml in der dritten Stunde beobachtet.

Die mittleren Serumkonzentrationen nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 1 g sind in der folgenden Tabelle dargestellt.

Serumkonzentration (μg/ml) 5 min 15 min 30 min 1h 2h 4h 188,4 135,8 106,8 73,7 45,6 16,5

11 Cefazolin hat eine mittlere Halbwertszeit von etwa 1,8 Stunden, die sich bei schweren Nierenfunktionsstörungen um 15–30 Stunden erhöhen und bei Fällen von Anurie noch höher sein kann.

Die Spitzenplasmakonzentrationen sind 63,6 mg/l und 188,4 mg/l welche nach 1–2 Stunden einer kontinuierlichen intravenösen Infusion bei einer Dosis von 1 g erreicht wurden. Die Halbwertszeit beträgt 100 Minuten. Bei Verabreichung von Cefazolin an Patienten ohne Gallengangsverschluss kommt es im Gallenblasengewebe und in der Gallenflüssigkeit zu Konzentrationen, die weit über die Serumspiegel hinausgehen. Cefazolin passiert die Plazentaschranke ohne weiteres. Die Mengen von Cefazolin in der Muttermilch sind gering. Die Rate der Proteinbindung beträgt für Humanserum unter physiologischen Bedingungen 85–90 %. Die Diffusion von Cefazolin in die Zerebrospinalflüssigkeit ist gering.

Biotransformation

Cefazolin wird nicht metabolisiert.

Elimination

Cefazolin wird überwiegend mit dem Harn und zu einem kleinen Prozentsatz über die Galle ausgeschieden. Nach intramuskulärer Injektion von 500 mg wurden 56 % bis 89 % der verabreichten Dosis innerhalb von sechs Stunden und 80 % bis fast 100 % innerhalb von 24 Stunden renal eliminiert. Nach intramuskulärer Gabe von 500 mg und 1 g Cefazolin werden Harnspitzenkonzentrationen von mehr als 1.000 bzw. mehr als 4.000 μg/ml erzielt.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute Toxizität von Cefazolin ist gering. Die wiederholte Verabreichung von Cefazolin an Hunde und Ratten über unterschiedliche Injektionswege über einen Zeitraum von 1 bis 6 Monaten zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf biochemische und hämatologische Parameter. Nierentoxizität wurde nach wiederholten Dosen bei Kaninchen, aber nicht bei Hunden und Ratten beobachtet. Cefazolin zeigte keine teratogene oder embryotoxische Aktivität. Zur Mutagenität und Kanzerogenität liegen keine Studien vor.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Keine.

6.2. Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnet: 3 Jahre

12 Nach Rekonstitution / Verdünnung: Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 12 Stunden bei 25 °C und für 14 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Öffnens / der Rekonstitution / des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Diese sollten die vorstehend genannten Zeiträume für die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung nicht überschreiten.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

20-ml-Durchstechflasche aus Kalk-Natron-Glas Typ II mit einem beschichteten 20-mm-Butylgummistopfen, versiegelt mit einer Kappe aus Aluminium und Kunststoff.

Packungsgrößen: 1, 10 und 100 Durchstechflaschen pro Umkarton. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Cefazolin Qilu ist ein steriles Pulver und muss vor der Anwendung am Patienten rekonstituiert werden. Das Volumen des zum Auflösen verwendeten Lösungsmittels richtet sich nach der Art der Anwendung.

Für die Rekonstitution wird das empfohlene Volumen des Lösungsmittels hinzugefügt und kräftig geschüttelt, bis der Inhalt der Durchstechflasche sich vollständig aufgelöst hat. Vor der Anwendung wird die Lösung visuell geprüft. Nur klare, praktisch partikelfreie Lösungen dürfen verwendet werden.

Die Cefazolin Qilu-Lösung wird unmittelbar vor der Injektion zubereitet.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Intravenöse Anwendung

Intravenöse Injektion

Cefazolin Qilu 2 g muss langsam über eine Dauer von 30 bis 60 Minuten injiziert werden.

13 Rekonstitutionstabelle für die intravenöse Injektion

Inhalt pro Durchstechflasche Mindestmenge des Ungefähre Konzentration hinzuzugebenden Lösungsmittels 2g 5 ml 330 mg/ml

Intravenöse Infusion:

Cefazolin Qilu 2 g kann als kontinuierliche Infusion oder intermittierende Infusion verabreicht werden.

Cefazolin Qilu 2 g wird in 5 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Nach der Rekonstitution wird die Cefazolin-Lösung mit 50 ml bis 100 ml der folgenden kompatiblen Lösungen verdünnt:  Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung,  Ringer-Laktat-Lösung mit Glucose 50 mg/ml (5 %),  Glucose 50 mg/ml (5 %) oder 100 mg/ml (10 %) Lösung,  Ringerlösung,  Glucose 50 mg/ml (5 %) Lösung und Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Lösung (oder Natriumchlorid 4,5 mg/ml (0,45 %) Lösung mit Glucose 50 mg/ml (5 %) Lösung oder Natriumchlorid 2 mg/ml (0,2 %) Lösung mit Glucose 50 mg/ml (5 %) Lösung),  Ringer-Laktat-Lösung,  Wasser für Injektionszwecke mit Invertzuckerlösung 50 mg/ml (5 %) oder 100 mg/ml (10 %).  Wasser für Injektionszwecke

7. INHABER DER ZULASSUNG

Qilu Pharma Spain S.L. – Geschäftsanschrift - Paseo de la Castellana 40, planta 8, 28046-Madrid, Spanien

8. ZULASSUNGSNUMMER

98917.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

06.12.2018

10. STAND DER INFORMATION

03.2026