Cefazolin Noridem 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung – Fachinformation

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Cefazolin Noridem 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 2 g Cefazolin (als Cefazolin-Natrium).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Dieses Arzneimittel enthält 4,4 mmol (oder 101,2 mg) Natrium je Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Weißes oder fast weißes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Cefazolin Noridem wird angewendet zur Behandlung der folgenden, durch Cefazolin-empfindliche Erreger verursachten Infektionen:

- Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes - Infektionen der Knochen und Gelenke

Perioperative Prophylaxe: Bei chirurgischen Eingriffen mit erhöhtem Risiko für Infektionen durch anaerobe Erreger, z. B. kolorektale Operationen, wird eine Kombination mit einem geeigneten, gegen Anaerobier wirksamen Arzneimittel, empfohlen.

Die Anwendung von Cefazolin sollte auf die Fälle beschränkt werden, bei denen eine parenterale Behandlung erforderlich ist.

Die Empfindlichkeit des Erregers gegenüber der Behandlung sollte (wenn möglich) geprüft werden, jedoch kann die Therapie vor dem Vorliegen der Ergebnisse begonnen werden.

Die offiziellen Richtlinien zur angemessenen Anwendung von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Dosierung und die Art der Anwendung sind sowohl von der Infektionsstelle und dem Schweregrad der Infektion als auch vom klinischen und bakteriologischen Verlauf abhängig. Lokale therapeutische Richtlinien sollten berücksichtigt werden.

Erwachsene und Jugendliche (über 12 Jahre und ≥ 40 kg Körpergewicht)

1 • Durch empfindliche Mikroorganismen verursachte Infektionen: 1 g bis 2 g Cefazolin pro Tag, aufgeteilt in 2 bis 3 gleiche Dosen. • Durch weniger empfindliche Mikroorganismen verursachte Infektionen: 3 g bis 4 g Cefazolin pro Tag, aufgeteilt in 3 bis 4 gleiche Dosen.

Bei schweren Infektionen können Dosen von bis zu 6 g pro Tag in drei bis vier gleichen Dosen gegeben werden (eine Dosis alle 6 bis 8 Stunden).

Spezielle Dosierungsempfehlungen Perioperative Prophylaxe • Zur Vermeidung einer postoperativen Infektion bei infektionsgefährdeten oder potenziell infektionsgefährdeten chirurgischen Eingriffen werden die folgenden Dosierungen empfohlen: 1 g Cefazolin 30 bis 60 Minuten vor Beginn der Operation. • Bei längerdauernden chirurgischen Eingriffen (2 Stunden oder länger) zusätzlich 0,5 g bis 1 g Cefazolin während des Eingriffs. • Eine andauernde Fortsetzung der Anwendung nach dem chirurgischen Eingriff sollte auf den nationalen offiziellen Richtlinien basieren.

Es ist wichtig, dass (1) die präoperative Dosis kurz vor (30 Minuten bis 1 Stunde) Operationsbeginn gegeben wird, damit bereits bei der ersten chirurgischen Inzision ausreichende Konzentrationen des Antibiotikums im Serum und in den Geweben vorliegen; und (2) Cefazolin, wenn nötig, in geeigneten Zeitabständen während der Operation gegeben wird, um ausreichende Antibiotikakonzentrationen zu den erwarteten Zeitpunkten der stärksten Exposition gegenüber infektiösen Organismen sicherzustellen.

Erwachsene mit eingeschränkter Nierenfunktion Erwachsene mit eingeschränkter Nierenfunktion benötigen unter Umständen eine niedrigere Dosis, um Kumulation zu vermeiden. Diese geringere Dosis kann sich nach der Bestimmung des Blutspiegels richten. Falls dies nicht möglich ist, richtet sich die Dosierung nach der Kreatinin- Clearance.

Erhaltungstherapie mit Cefazolin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Kreatinin-Clearance Serumkreatinin Dosierung [ml/min] [mg/dl] ≥ 55 ≤ 1,5 Normale Dosis und normale Dosierungsintervalle 35 bis 54 1,6 bis 3,0 Normale Dosis, alle 8 Stunden 11 bis 34 3,1 bis 4,5 Hälfte der normalen Dosis alle 12 Stunden ≤ 10 ≥ 4,6 Hälfte der normalen Dosis alle 18 bis 24 Stunden

Bei Hämodialysepatienten hängt das Behandlungsschema von den Bedingungen der Dialyse ab.

Richtlinien für die Dosierung bei Erwachsenen

Rekonstitutionstabelle für die intravenöse Injektion

Inhalt pro Durchstechflasche Menge des mindestens Konzentration ca. hinzuzufügenden Lösungsmittels 1g 4 ml 220 mg/ml

Kinder und Jugendliche Durch empfindliche Mikroorganismen verursachte Infektionen

2 Es wird eine Dosis von 25 bis 50 mg/kg Körpergewicht/Tag, aufgeteilt in zwei bis vier gleiche Dosen pro Tag, empfohlen (eine Dosis alle 6, 8 oder 12 Stunden).

Durch weniger empfindliche Mikroorganismen verursachte Infektionen Es wird eine Dosis von bis zu 100 mg/kg Körpergewicht/Tag, aufgeteilt in drei oder vier gleiche Dosen pro Tag, empfohlen (eine Dosis alle 6 oder 8 Stunden).

Frühgeborene und Säuglinge in einem Alter von unter 1 Monat Da die Sicherheit der Anwendung bei Frühgeborenen und Säuglingen in einem Alter von unter einem Monat nicht belegt ist, wird eine Anwendung von Cefazolin Noridem bei diesen Patienten nicht empfohlen. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Richtlinien für die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen

Intravenöse Injektion Der Inhalt einer Durchstechflasche (2000 mg Cefazolin) wird in 10 ml eines kompatiblen Lösungsmittel gelöst (d. h. Konzentration ca. 180 mg/ml). Das entsprechende zu verwendende Volumen dieser Lösung wird in Tabelle 1 zusätzlich zur Dosierung in mg angegeben.

Tabelle 1: Geeignete Volumina für die intravenöse Injektion von Cefazolin Noridem 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung bei Kindern und Jugendlichen:

Körpergewicht Stärke 5 kg 10 kg 15 kg 20 kg 25 kg Geteilte Einzeldosis 2g 63 mg 125 mg 188 mg 250 mg 313 mg alle 12 Stunden bei Durchstech- 25 mg/kg flasche 0,35 ml 0,69 ml 1,04 ml 1,39 ml 1,74 ml Körpergewicht/Tag Geteilte Einzeldosis 2g 42 mg 85 mg 125 mg 167 mg 208 mg alle 8 Stunden bei Durchstech- 25 mg/kg flasche 0,23 ml 0,47 ml 0,69 ml 0,93 ml 1,15 ml Körpergewicht/Tag Geteilte Einzeldosis 2g 31 mg 62 mg 94 mg 125 mg 156 mg alle 6 Stunden bei Durchstech- 25 mg/kg flasche 0,17 ml 0,34 ml 0,52 ml 0,69 ml 0,87 ml Körpergewicht/Tag Geteilte Einzeldosis 2g 125 mg 250 mg 375 mg 500 mg 625 mg alle 12 Stunden bei Durchstech- 0,69 ml 1,39 ml 2,08 ml 2,78 ml 3,47 ml 50 mg/kg flasche Körpergewicht/Tag Geteilte Einzeldosis 2g 83 mg 166 mg 250 mg 333 mg 417 mg alle 8 Stunden bei Durchstech- 50 mg/kg flasche 0,46 ml 0,92 ml 1,39 ml 1,85 ml 2,32 ml Körpergewicht/Tag Geteilte Einzeldosis 2g 63 mg 125 mg 188 mg 250 mg 313 mg alle 6 Stunden bei Durchstech- 50 mg/kg flasche 0,35 ml 0,69 ml 1,04 ml 1,39 ml 1,74 ml Körpergewicht/Tag Geteilte Einzeldosis 2g 167 mg 333 mg 500 mg 667 mg 833 mg alle 8 Stunden bei Durchstech- 100 mg/kg flasche 0,93 ml 1,85 ml 2,78 ml 3,7 ml 4,63 ml Körpergewicht/Tag Geteilte Einzeldosis 2g 125 mg 250 mg 375 mg 500 mg 625 mg alle 6 Stunden bei Durchstech- 100 mg/kg flasche 0,69 ml 1,39 ml 2,08 ml 2,78 ml 3,47 ml Körpergewicht/Tag

Für Volumina unter 1 ml verwenden Sie bitte für eine bessere Dosiergenauigkeit eine 0,5 ml Spritze. 3 Intravenöse Infusion

Die Dosis kann als intravenöse Infusion gegeben werden, unter Verwendung der rekonstituierten und weiterverdünnten Lösung (10 mg/ml) wie in Abschnitt 6.6. beschrieben.

Kinder und Jugendliche mit eingeschränkter Nierenfunktion Kinder mit eingeschränkter Nierenfunktion können (wie Erwachsene) eine niedrigere Dosis benötigen, um Kumulation zu vermeiden. Diese geringere Dosis kann sich nach einer Bestimmung des Blutspiegels richten. Falls dies nicht möglich ist, richtet sich die Dosierung nach der Kreatinin- Clearance und wird nach folgenden Richtlinien bestimmt.

Bei Kindern mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 40 bis 20 ml/min) sind 25 % der normalen Tagesdosis, aufgeteilt auf 2 Dosen in einem Zeitabstand von 12 Stunden, ausreichend. Bei Kindern mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 20 bis 5 ml/min) ist die Gabe von 10 % der normalen Tagesdosis alle 24 Stunden ausreichend. Für alle Dosierungsempfehlungen bei Niereninsuffizienz ist immer eine Initialdosis erforderlich. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Ältere Patienten Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Art der Anwendung

Cefazolin Noridem 2 g kann als langsame intravenöse (i.v) Injektion oder nach Verdünnung als intravenöse Infusion gegeben werden. Einzeldosen von mehr als 1 g müssen als intravenöse Infusion gegeben werden.

Das Volumen und die Zusammensetzung des für die Rekonstitution anzuwendenden Lösungsmittels sind von der Art der Anwendung abhängig. Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Dauer der Behandlung

Die Dauer der Behandlung hängt vom Schweregrad der Infektion sowie vom klinischen und bakteriologischen Verlauf ab.

4.3. Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen Cefazolin-Natrium. - Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion) gegen andere Betalaktam- Antibiotika (Penicilline, Monobactame und Carbapeneme) in der Anamnese.

Wenn Lidocain-Lösung als Lösungsmittel verwendet wird, müssen vor der intramuskulären Injektion von Cefazolin Kontraindikationen mit Lidocain ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4), siehe die Angaben in der Fachinformation für Lidocain, insbesondere in Bezug auf Kontraindikationen. Cefalozin-Lösungen die Lidocain enthalten dürfen nie intravenös verabreicht werden.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit Bevor eine Therapie eingeleitet wird, muss abgeklärt sein, dass der Patient bisher noch keine Überempfindlichkeit nach der Anwendung von Cephalosporinen, Penicillinen oder anderen Wirkstoffen gezeigt hat. Bei Patienten mit der Tendenz zu Allergien sollte Cefazolin mit Vorsicht angewendet werden. Kreuzallergien zwischen Penicillinen und Cephalosporinen sind dokumentiert. Wie bei allen Betalaktam-Antibiotika ist von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen, gelegentlich auch mit tödlichem Ausgang, berichtet worden. Im Falle von schweren

4 Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Behandlung mit Cefazolin sofort abgebrochen und angemessene Notfallmaßnahmen müssen eingeleitet werden. Vor einer Anwendung sollte festgestellt werden, ob der Patient bereits in der Vergangenheit schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf Cefazolin, andere Cephalosporine oder jede andere Art von Betalaktam-Antibiotika hatte. Cefazolin sollte bei Patienten, die in der Vergangenheit mit einer nicht als schwer einzuordnenden Überempfindlichkeitsreaktion auf andere Betalaktame reagierten, mit Vorsicht angewendet werden.

Antibiotika-assoziierte pseudomembranöse Colitis In Fällen von schweren und anhaltenden Durchfällen ist an die Möglichkeit einer antibiotikabedingten pseudomembranösen Colitis zu denken. Dieser Zustand kann lebensbedrohlich sein, deshalb sollte die Behandlung mit Cefazolin umgehend abgebrochen und eine geeignete Behandlung sollte eingeleitet werden. Arzneimittel, welche die Peristaltik hemmen, sind kontraindiziert. Siehe auch Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen.

Eingeschränkte Nierenfunktion Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosierung und/oder die Dosierungshäufigkeit dem Grad der Nierenfunktionsstörung anzupassen (siehe Abschnitt 4.2). Obwohl Cefazolin selten Nierenfunktionsstörungen verursacht, wird empfohlen, die Nierenfunktion zu überprüfen, besonders bei schwerkranken Patienten, welche Maximaldosen erhalten und bei Patienten, die potenziell nephrotoxische Arzneimittel, wie Aminoglykoside oder starke Diuretika (z. B. Furosemid), zur selben Zeit erhalten.

Intrathekale Anwendung Nicht zur intrathekalen Anwendung. Schwere Vergiftungen des zentralen Nervensystems (einschließlich Konvulsion) wurden nach einer intrathekalen Anwendung von Cefazolin berichtet.

Bakterielle Resistenzen und Superinfektionen Lang andauernde Anwendung von Cefazolin kann zu Cefazolin-resistenten Bakterien führen. Patienten sollten eng auf mögliche Superinfektionen überwacht werden. Sollten diese auftreten, müssen geeignete Maßnahmen ergriffen werden.

Gerinnungsstörungen Die Behandlung mit Cefazolin kann in Ausnahmefällen zu Gerinnungsstörungen führen. Risikofaktoren sind Vitamin K-Mangel bei Patienten oder die Beeinflussung anderer Mechanismen der Blutgerinnung (parenterale Ernährung, Mangelernährung, eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion, Thrombozytopenie). Die Blutgerinnung kann auch im Falle von assoziierten Krankheiten gestört werden (Hämophilie, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre), welche Blutungen verursachen oder verschlimmern können. Daher sollte bei diesen Patienten der Quickwert überwacht werden. Bei deutlich verminderten Werten sollte Vitamin K (10 mg/Woche) substituiert werden.

Bluthochdruck oder Herzinsuffizienz Bei Patienten mit Bluthochdruck oder Herzinsuffizienz sollte der Natriumgehalt der Injektionslösung berücksichtigt werden.

Verwendung von Lidocain Wenn eine Lidocain-Lösung als Lösungsmittel verwendet wird, dürfen Cefazolin-Lösungen nur zur intramuskulären Injektion verwendet werden. Vor der Anwendung müssen die in der Fachinformation von Lidocain aufgeführten Kontraindikationen für Lidocain, Warnhinweise und andere relevante Informationen berücksichtigt werden.

Eine Lidocain-haltige Lösung darf niemals intravenös gegeben werden.

Kinder und Jugendliche Frühgeborene und Säuglinge unter einem Monat Cefazolin darf Frühgeborenen und Neugeborenen unter einem Monat nicht gegeben werden, da hierfür bisher keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen.

5 Dieses Arzneimittel enthält 101,2 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 5 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g mit der Nahrung.

Dies muss bei Patienten, die eine natriumarme Diät befolgen, berücksichtigt werden.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antibiotika Das Potential für antagonistische Effekte, die in vitro bei Antibiotika mit bakteriostatischer Wirkung beobachtet wurden (z. B. Tetracycline, Sulfonamide, Erythromycin, Chloramphenicol), sollten berücksichtigt werden, wenn diese Antibiotika zusammen mit Cefazolin angewendet werden.

Probenecid Die renale Ausscheidung von Cefazolin wird bei einer gleichzeitigen Anwendung von Probenecid vermindert.

Vitamin K1 Einige Cephalosporine wie Cefamandol, Cefazolin und Cefotetan können Störungen im Vitamin K1- Stoffwechsel hervorrufen, insbesondere bei Fällen von Vitamin K1-Mangel. Es kann daher eine Supplementierung von Vitamin K1 erforderlich sein.

Antikoagulantien Cephalosporine können in sehr seltenen Fällen zu Blutgerinnungsstörungen führen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn zusätzlich hochdosierte Antikoagulantien (z. B. Warfarin oder Heparin) gegeben werden, müssen die Gerinnungswerte überwacht werden. In einer großen Anzahl von Fällen wurde über eine Zunahme der oralen Antikoagulantien-Aktivität bei Patienten, die Antibiotika erhielten, berichtet. Infektion und Entzündung, Alter und der Allgemeinzustand des Patienten stellen vermutlich Risikofaktoren dar. Unter diesen Umständen ist es schwierig zu erkennen, welchen Anteil die infektiöse Erkrankung und deren Behandlung beim Auftreten einer INR-Störung haben. Für einige Klassen von Antibiotika sind solche Wechselwirkungen jedoch wahrscheinlicher, darunter insbesondere Fluorochuinole, Macrolide, Tetracycline, Cotrimoxazol und einige Cephalosporine.

Nierentoxische Substanzen Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Cefazolin die nephrotoxische Wirkung von Antibiotika (z. B. Aminoglykoside, Colistin, Polymyxin B), jodhaltigen Kontrastmitteln, Organoplatin- Verbindungen, hochdosiertem Methotrexat, einigen Virostatika (z. B. Aciclovir, Forcarnet), Pentamidin, Ciclosporin, Tacrolimus und Diuretika (z. B. Furosemid) verstärkt. Daher sollte die Nierenfunktion während der gemeinsamen Anwendung dieser Arzneimittel überwacht werden.

Laboruntersuchungen Bei Labortests kann es zu einer falsch positiven Reaktion auf Glucose im Harn kommen, wenn Benedict‘sche Lösung oder Fehling‘sche Lösung bei Patienten, die mit Cefazolin behandelt werden, verwendet werden. Cefazolin hat keinen Einfluss auf enzymatische Messungen von Glucose im Urin. Der indirekte und direkte Coombs-Test kann ebenfalls falsch positiv ausfallen. Dies kann auch bei Neugeborenen, deren Mütter Cephalosporine erhielten, der Fall sein.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Reproduktionstoxizität schließen.

6 Cefazolin Noridem sollte in der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimenon, nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung gegeben werden, da keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen und Cefazolin plazentagängig ist. Es ist vorzuziehen, die Verwendung von Cefazolin während der Schwangerschaft zu vermeiden, es sei denn, es ist unbedingt erforderlich.

Stillzeit Cefazolin wird in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden und daher darf es nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung gegeben werden. Wenn beim Säugling Diarrhoe oder Kandidosen während des Stillens auftreten, sollte die Mutter das Stillen unterbrechen oder Cefazolin abgesetzt werden.

Fertilität Tierversuche zeigten keine Auswirkungen auf die Fertilität.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Cefazolin Noridem hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch können Nebenwirkungen auftreten (siehe auch Abschnitt 4.8), welche die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen können.

4.8. Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe in abnehmendem Schweregrad dargestellt. Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind wie folgt kategorisiert: sehr häufig (≥ 1/10) häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100) selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000) sehr selten (< 1/10 000)

MedDRA- Häufigkeit Nebenwirkung Systemorganklasse Infektionen und parasitäre Gelegentlich Orale Candidose Erkrankungen Selten Candidose der Geschlechtsorgane (Monoliasis), Kolpitis. Wie bei jedem Antibiotikum kann eine längere Anwendung zur Überwucherung mit nicht anfälligen Bakterien führen. Rhinitis Erkrankungen des Blutes und Selten Leukopenie, Granulozytopenie, Neutropenie, des Lymphsystems Thrombozytopenie, Leukozytose, Granulozytose, Monozytose, Lymphozytopenie, Basophilie und Eosinophilie wurden im Blutbild beobachtet. Diese Nebenwirkungen sind selten und reversibel. Sehr selten Gerinnungs-(Blutgerinnungs-)-Störungen mit Blutungen als Folge (siehe Abschnitt 4.4). Gelegentlich Fieber Sehr selten Anaphylaktischer Schock (Schwellung des Erkrankungen des Kehlkopfes mit Verengung der Atemwege, erhöhte Immunsystems Herzfrequenz, Kurzatmigkeit, Blutdruckabfall, geschwollene Zunge, analer Juckreiz, genitaler Pruritus, Gesichtsödem) Stoffwechsel- und Selten Hyperglykämie, Hypoglykämie Ernährungsstörungen

7  MedDRA- Häufigkeit Nebenwirkung Systemorganklasse Gelegentlich Krampfanfälle (bei Patienten mit Erkrankungen des Nierenfunktionsstörungen, die mit unangemessen Nervensystems hohen Dosen behandelt werden). Selten Schwindelgefühl Gefäßerkrankungen Gelegentlich Thrombophlebitis Erkrankungen der Atemwege, Selten Pleuraerguss, Dyspnoe oder Atemstörung, Husten des Brustraums und Mediastinums Häufig Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe Selten Anorexie Erkrankungen des Sehr selten Pseudomembranöse Kolitis (diese Komplikation Gastrointestinaltrakts muss sofort behandelt werden, wenn der Durchfall mit einer Antibiotika-Therapie in Verbindung steht.) Selten Vorübergehende Erhöhung der Aspartat- Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase oder Leber- und alkalische Phosphatase, Gammaglutamyltransferase, Gallenerkrankungen Bilirubin und/oder Laktat-Dehydrogenase, vorübergehende Hepatitis und vorrübergehende cholestatische Gelbsucht. Häufig Hautausschlag Gelegentlich Erythem, Erythema multiforme, Urtikaria, Erkrankungen der Haut und Angioödem des Unterhautgewebes Selten Epidermolysis acuta toxica, Stevens-Johnson- Syndrom Selten Nephrotoxizität, interstitielle Nephritis, undefinierte Nephropathie, Proteinurie, vorübergehende Erkrankungen der Nieren und Erhöhung des Blutharnstickstoffes (BUN) meist bei Harnwege Patienten, die gleichzeitig mit anderen potenziellen nephrotoxischen Arzneimitteln behandelt werden. Erkrankungen der Sehr selten Vulvovaginaler Pruritus Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Allgemeine Erkrankungen Häufig Schmerzen an der Stelle der intramuskulären und Beschwerden am Injektion, manchmal mit Verhärtung Anwendungsort Selten Unwohlsein, Ermüdung, Brustkorbschmerz

Bei schweren und anhaltenden Durchfällen während oder nach der Behandlung mit Cefazolin sollte ein Arzt hinzugezogen werden, da diese Durchfälle Symptome einer ernsten Krankheit (pseudomembranöse Kolitis) sein können, die sofort behandelt werden muss. Die Patienten sollten in keinem Fall peristaltikhemmende Arzneimittel in Selbstmedikation einnehmen (siehe Abschnitt 4.4).

Längere Anwendung von Cephalosporinen kann ein übermäßiges Wachstum von Cefazolinresistenten Bakterien, speziell Enterobacter, Citrobacter, Pseudomonas, Enterococcus und Candida zur Folge haben. Dies kann zu Superinfektionen oder der Besiedlung mit resistenten Erregern oder Hefen führen (siehe Abschnitt 4.4).

Untersuchungen Vorübergehende Erhöhung von SGOT, SGPT, Blut-Harnstoff und alkalischer Phosphatase ohne klinische Hinweise auf Nieren- oder Leberschäden.

Tierexperimentelle Daten haben gezeigt, dass Cefazolin potenziell nephrotoxisch wirkt. Obwohl dies nicht im Menschen nachgewiesen wurde, sollte die Möglichkeit jedoch berücksichtigt werden, speziell bei Patienten, die hohe Dosen über einen längeren Zeitraum erhalten. Über interstitielle Nephritis und nicht näher definierte Nephropathien wurde in seltenen Fällen berichtet. Die betroffenen Patienten

8 waren schwer krank und erhielten mehrere Arzneimittel. Die Rolle von Cefazolin in der Entwicklung einer interstitiellen Nephritis oder anderer Nephropathien wurde nicht nachgewiesen.

In seltenen Fällen wurde während der Behandlung folgendes berichtet: • erniedrigter Hämoglobin- und/oder Hämatokritwert, Anämie, Agranulozytose, aplastische Anämie, Panzytopenie und hämolytische Anämie.

Folgende Fälle wurden während der Behandlung mit bestimmten Cephalosporinen gemeldet: • Alpträume, Schwindelgefühl, Hyperaktivität, Nervosität oder Angst, Schlaflosigkeit, Benommenheit, Schwäche, Flush, gestörte Farbwahrnehmung, Verwirrtheit und epileptische Aktivität.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Symptome einer Überdosierung Eine Überdosierung kann Schmerzen, Entzündungsreaktionen und Phlebitis an der Injektionsstelle verursachen. Die parenterale Anwendung von hohen Cephalosporin-Dosen kann Schwindelgefühl, Parästhesien und Kopfschmerzen zur Folge haben. Nach Überdosierung mit Cephalosporinen können besonders bei Patienten mit Nierenerkrankungen Krämpfe auftreten.

Nach einer Überdosierung können folgende abnorme Laborwerte auftreten: Erhöhung des Kreatininwertes, des Blut-Harnstoff, der Leberenzyme und des Bilirubins, positiver Coombs-Test, Thrombozythämie und Thrombozytopenie, Eosinophilie, Leukopenie und Verlängerung der Prothrombinzeit.

Behandlung einer Überdosierung Treten Krämpfe auf, muss das Arzneimittel sofort abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Antiepileptika kann angezeigt sein. Die vitalen Körperfunktionen und Parameter sollten genau überwacht werden. Im Falle einer schweren Überdosierung, bei welcher der Patient nicht mehr auf andere Behandlungen anspricht, kann eine Hämodialyse mit Hämoperfusion wirksam sein, obwohl dies nicht belegt ist.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, andere Beta-Lactam- Antibiotika, Cephalosporine der 1. Generation, ATC-Code: J01DB04

Wirkmechanismus Alle Cephalosporine (Betalaktam-Antibiotika) hemmen die Zellwandsynthese und sind selektive Inhibitoren der Peptidoglykan-Synthese. Der erste Schritt ist die Bindung des Wirkstoffs an Zellrezeptoren (Penicillin-bindende Proteine). Nach dieser Bindung wird die Transpeptidase-Reaktion blockiert und die Peptidoglykan-Synthese wird gehemmt. Dieser Prozess führt zur Lysis der Bakterien.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge Für Cephalosporine hat sich gezeigt, dass der wichtigste pharmakokinetisch-pharmakodynamische Index, der mit der in-vivo-Wirksamkeit in Zusammenhang steht, der Prozentsatz des Dosisintervalls

9 ist, in dem die Konzentration des freien Wirkstoffs über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) für die jeweilige Zielspezies liegt (d. h. % T > MHK).

Resistenzmechanismen Betalaktam-Antibiotika besitzen einen sogenannten Betalaktam-Ring, der für die antimikrobielle Wirkung unerlässlich ist. Wenn dieser Ring aufgespalten wird, verliert er seine antibiotische Wirkung. Verschiedene Bakterien verfügen über Enzyme (Betalaktamasen), die diesen Ring aufspalten können, wodurch sie gegen diese Art von Antibiotika resistent werden.

Wie bei allen Cephalosporinen und anderen Betalaktam-Antibiotika, können Bakteriengruppen verschiedene Resistenzmechanismen erwerben: Veränderungen des Angriffspunkts (Penicillin- bindende Proteine, PBPs), enzymatischer Abbau der zentralen Struktur durch Betalaktamasen und veränderter Zugang zum Angriffspunkt. Es besteht eine Kreuzresistenz zwischen Cephalosporinen und Penicillinen. Gram-negative Mikroorganismen wie Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp. und Providence spp. verfügen über induzierbare chromosomal gebundene Betalaktamasen; diese sollten trotz In-vitro-Empfindlichkeit als resistent gegen Cefazolin angesehen werden.

Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung Die Interpretationskriterien für die MHK (minimale Hemmkonzentration) bei der Empfindlichkeitstestung wurden vom Europäischen Ausschuss für die Untersuchung auf Antibiotikaempfindlichkeit (EUCAST) für Cefazolin festgelegt und sind hier aufgeführt: <https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx>

Mikrobielle Empfindlichkeit Die Prävalenz erworbener Resistenzen kann bei einzelnen Spezies örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Wenn die lokale Prävalenz von Resistenzen den Nutzen der Substanz bei zumindest einigen Infektionsarten infrage stellt, sollte, wenn nötig, Expertenrat eingeholt werden.

Üblicherweise empfindliche Spezies Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel) Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können Haemophilus influenzae Staphylococcus epidermidis (Methicillin-sensibel) Streptococcus pneumoniae Von Natur aus resistente Spezies Citrobacter spp. Enterobacter spp. (Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes) Morganella morganii Proteus stuartii Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Serratia spp. Staphylococcus aureus, Methicillin-resistent Indol-positive Proteus spp. Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

• i.m. Anwendung: 10 Für die Humanpharmakologie sind die Serumspiegel von Cefazolin und die Dauer der Wirkung nach intramuskulärer Gabe in der folgenden Tabelle angegeben.

Dosierung (g) Plasmakonzentration (μg/ml) 30 min 1h 2h 4h 6h 8h 0,25 15,5 17,0 13,0 5,1 2,5 0,50 36,2 36,8 37,9 15,5 6,5 3,0 1,0* 60,0 63,8 54,3 29,3 13,2 7,1 * Mittelwert aus zwei Studien

• i.v. Anwendung: Bei kontinuierlicher i.v. Infusion (bei gesunden Probanden) von Cefazolin in einer Dosierung von 3,5 mg/kg für eine Stunde, gefolgt von einer Dosierung von 1,5 mg/kg für die folgenden 2 Stunden, ließen sich Serumspiegel von etwa 28 mg/ml in der dritten Stunde erkennen. Die mittleren Plasmakonzentrationen nach intravenöser Anwendung einer Einzeldosis von 1 g sind in der folgenden Tabelle dargestellt.

Plasmakonzentration (μg/ml) 5 min 15 min 30 min 1h 2h 4h 188,4 135,8 106,8 73,7 45,6 16,5

Cefazolin hat eine mittlere Halbwertszeit von 1,8 Stunden, die sich auf 15 bis 30 Stunden bei schweren Nierenfunktionsstörungen erhöhen und bei Fällen von Anurie noch höher sein kann.

Die Spitzenplasmakonzentrationen sind 63,6 mg/l und 188,4 mg/l, welche nach 1 bis 2 Stunden einer kontinuierlichen intravenösen Infusion bei einer Dosierung von 1 g erreicht wurden. Die Halbwertszeit beträgt 100 Minuten. Bei Anwendung von Cefazolin an Patienten ohne Gallengangverschluss kommt es im Gallenblasengewebe und in der Gallenflüssigkeit zu Konzentrationen, die deutlich über die Serumspiegel hinausgehen. Cefazolin überschreitet die Plasmaschranke ohne weiteres. Die Mengen von Cefazolin in der Muttermilch sind gering. Die Rate der Proteinbindung beträgt 85 bis 90 % für Humanserum unter physiologischen Bedingungen. Die Diffusion von Cefazolin in Liquor cerebrospinalis ist gering.

Biotransformation Cefazolin wird nicht metabolisiert.

Elimination Cefazolin wird hauptsächlich mit dem Harn und zu einem kleinen Prozentsatz über die Galle ausgeschieden. Nach intramuskulärer Injektion von 500 mg wurden 56 % bis 89 % der gegebenen Dosis innerhalb von 6 Stunden und 80 % bis fast 100 % innerhalb von 24 Stunden renal eliminiert. Nach intramuskulärer Gabe von 500 mg und 1 g Cefazolin werden Harnspitzenkonzentrationen von mehr als 1 000 bzw. mehr als 4 000 μg/ml erzielt.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute Toxizität von Cefazolin ist gering. Die wiederholte Gabe von Cefazolin an Hunde und Ratten bei unterschiedlichen Injektionswegen über einen Zeitraum von 1 bis 6 Monaten zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf biochemische und hämatologische Werte. Nephrotoxizität wurde nach wiederholten Dosen bei Kaninchen beobachtet, jedoch nicht bei Hunden und Ratten. Cefazolin zeigte keine teratogene oder embryotoxische Aktivität. Es sind keine Studien zur Mutagenität und Kanzerogenität von Cefazolin verfügbar.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

11 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine.

6.2. Inkompatibilitäten

Cefazolin ist inkompatibel mit Amikacinsulfat, Amobarbital-Natrium, Ascorbinsäure, Bleomycinsulfat, Calciumglucoheptonat, Calciumgluconat, Cimetidinhydrochlorid, Colistimethat - Natrium, Erythromycinglucoheptonat, Kanamycinsulfat, Oxytetracyclinhydrochlorid, Pentobarbital- Natrium, Polymyxin B-Sulfat und Tetracyclinhydrochlorid.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Nach Rekonstitution / Verdünnung: Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 12 Stunden bei 25 °C und bis zu 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Öffnens / der Rekonstitution / der Verdünnung schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Falls diese nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die weitere Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich; sie sollten die oben genannten Zeiten zur chemischen und physikalischen Anwendungsstabilität nicht überschreiten.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution / Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

20 ml-Durchstechflasche aus farblosem Glas (Typ III), mit einem Brombutyl-Gummistopfen (Typ I) verschlossen und mit einer Aluminiumkappe mit Flip-off-Kunststoffdeckel versiegelt.

Das Arzneimittel ist in Packungsgrößen zu je 1, 10 oder 50 Durchstechflaschen verfügbar.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Herstellung der Lösung

Für jede Art der Anwendung ist hinsichtlich Zugabevolumina und Konzentrationen der Lösung die Tabelle zu beachten, die hilfreich sein kann, wenn Teildosen erforderlich sind.

Cefazolin Noridem 2 g darf nicht intramuskulär angewendet werden.

Intravenöse Injektion

Rekonstituieren Sie Cefazolin Noridem mit einem der angegebenen kompatiblen Lösungsmittel gemäß der folgenden Verdünnungstabelle:

12 • Wasser für Injektionszwecke • Natriumchlorid-Lösung (0,9 %) • Glukoselösung 5 % • Glukoselösung 10 %.

Rekonstitutionstabelle für intravenöse Injektion

Inhalt pro Durchstechflasche Mindestmenge des zuzugebenden Ungefähre Lösungsmittels Konzentration 1g 4 ml 220 mg/ml

Cefazolin muss langsam über einen Zeitraum von drei bis fünf Minuten gegeben werden. Keinesfalls sollte die Lösung in weniger als 3 Minuten injiziert werden. Die Gabe sollte direkt in die Vene oder in den Infusionsschlauch erfolgen, über den der Patient intravenöse Lösung erhält. Einzeldosen von mehr als 1 g sollten als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten gegeben werden.

Richtlinien für die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen:

Der Inhalt einer Durchstechflasche (2000 mg Cefazolin) wird in 10 ml eines kompatiblen Lösungsmittels gelöst (d. h. Konzentration ca. 180 mg/ml). Das entsprechende zu verwendende Volumen dieser Lösung wird in Tabelle 1 (siehe Abschnitt 4.2 – Richtlinien für die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen) zusätzlich zur Dosierung in mg angegeben.

Für eine bessere Dosiergenauigkeit sollte bei Volumina unter 1 ml eine 0,5 ml Spritze verwendet werden.

Intravenöse Infusion

Cefazolin Noridem muss erst mit einem der für die intravenöse Injektion als kompatibel aufgeführten Lösungsmittel rekonstituiert werden. Anschließend muss eine Verdünnung mit einem der folgenden kompatiblen Lösungsmittel, gemäß der Verdünnungstabelle, erfolgen: - Natriumchlorid-Lösung 0,9 % - Glukoselösung 5 % - Ringer-Lösung - Ringerlaktat-Lösung - Wasser für Injektionszwecke

Verdünnungstabelle für intravenöse Infusion

Inhalt pro Durchstechflasche Rekonstitution Verdünnung Ungefähre Konzentration Mindestmenge des Zuzugebende zuzugebenden Lösungsmittelmenge Lösungsmittels 2g 8 ml 50 ml bis 100 ml 40 mg/ml bis 20 mg/ml

Falls kleinere Dosen benötigt werden, wird für Cefazolin Noridem 2 g empfohlen, die Hälfte der rekonstituierten Lösung (ungefähr 4 ml mit 1 g Cefazolin, d. h. die Hälfte des Inhaltes einer Durchstechflasche) zu verwenden und ein kompatibles Lösungsmittel zu einem endgültigen Volumen von 100 ml hinzuzufügen (resultierende Konzentration ungefähr 10 mg/ml). Die benötigte Menge dieser verdünnten Lösung kann dann dem Patienten über den verordneten Zeitraum gegeben werden.

13 Wie bei allen parenteralen Arzneimitteln, muss die rekonstituierte Lösung vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Die Lösung darf nur verwendet werden, wenn sie klar und praktisch frei von Partikeln ist.

Die rekonstituierte Lösung ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Pharmazeutischer Unternehmer: Noridem Enterprises Limited Evagorou & Makariou Mitsi Building 3, Office 115 1065 Nicosia Zypern

Mitvertieb: DEMO Pharmaceuticals GmbH Airport Business Center Am Söldnermoos 17 D-85399 Hallbergmoos Deutschland Tel: 0811-555445-0

8. ZULASSUNGSNUMMER

2200160.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 26/09/2019 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 31/10/2023

10. STAND DER INFORMATION

17/07/2024