Cefazolin Dali Pharma 2 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Cefazolin Dali Pharma 2 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 2 g Cefazolin (als Cefazolin-Natrium).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Der Natriumgehalt jeder Flasche beträgt 4,4 mmol (101,2 mg).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes oder fast weißes Pulver. Die zubereitete Lösung hat einen pH-Wert von 4,0-6,0.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Cefazolin Dali Pharma wird bei der Behandlung der folgenden Infektionen, die durch Cefazolin- empfindliche Mikroorganismen verursacht werden, indiziert (siehe Abschnitt 5.1): • Infektionen der Haut und Weichteile • Infektionen der Knochen und Gelenke

Perioperative Prophylaxe: die präoperative, intraoperative und postoperative Prophylaxe zur Verringerung des Auftretens bestimmter postoperativer Infektionen bei Patienten, die sich chirurgischen Eingriffen unterziehen, die als kontaminiert oder potenziell kontaminiert eingestuft werden.

Die Anwendung von Cefazolin sollte auf Fälle beschränkt werden, in denen eine parenterale Behandlung erforderlich ist.

Die Empfindlichkeit der ursächlichen Organismen auf die Behandlung sollte (wenn möglich) getestet werden, obwohl die Therapie eingeleitet werden kann, bevor die Ergebnisse vorliegen.

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch antibakterieller Wirkstoffe sind zu beachten.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

1 Die Dosierung sowie die Art der Anwendung sind von der Stelle und der Schwere der Infektion sowie vom klinischen und bakteriologischen Fortschritt abhängig. Lokale therapeutische Leitlinien sollten berücksichtigt werden.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche (über 12 Jahre und ≥ 40 kg Körpergewicht)

Infektionen, die durch hochempfindliche Mikroorganismen verursacht werden: Die normale Dosis für Erwachsene beträgt 1 g bis 2 g pro Tag, in 2 bis 3 gleichen Dosen (eine Dosis alle 8 oder 12 Stunden).

Infektionen, die durch weniger empfindliche Mikroorganismen verursacht wurden: Die normale Dosis für Erwachsene beträgt 3 g bis 4 g pro Tag, in 3 bis 4 gleichen Dosen (eine Dosis alle 6 oder 8 Stunden).

Bei schweren Infektionen können Dosen von bis zu 6 g pro Tag, in 3 oder 4 gleichen Dosen verabreicht werden (eine Dosis alle 6 oder 8 Stunden).

Perioperative Prophylaxe Um eine postoperative Infektion bei kontaminierten oder potenziell kontaminierten Operationen zu verhindern, werden folgende Dosen empfohlen: 1 g Cefazolin 30–60 Minuten vor der Operation. • Bei langen chirurgischen Eingriffen (2 Stunden oder mehr) zusätzliche 0,5 g–1 g Cefazolin während der Operation. • eine längere Fortsetzung der Verabreichung über den chirurgischen Eingriff hinaus sollte durch nationale offizielle Richtlinien unterstützt werden.

Es ist wichtig, dass (1) die präoperative Dosis nur (30 Minuten bis 1 Stunde) vor dem Beginn der Operation verabreicht wird, damit zum Zeitpunkt des ersten chirurgischen Einschnitts ausreichende Antibiotikakonzentrationen im Serum und im Gewebe vorhanden sind. Und, dass (2) Cefazolin, falls erforderlich, während der Operation in angemessenen Intervallen verabreicht wird, um in den erwarteten Momenten der größten Exposition gegenüber infektiösen Organismen ausreichende Mengen des Antibiotikums zu erreichen.

Erwachsene Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Erwachsene mit eingeschränkter Nierenfunktion benötigen möglicherweise eine niedrigere Dosis, um Überlappungen zu vermeiden. Diese niedrigere Dosis kann durch die Bestimmung der Blutwerte gesteuert werden. Wenn dies nicht möglich ist, kann die Dosierung anhand der Kreatinin-Clearance ermittelt werden, und zwar gemäß den nachstehenden Empfehlungen.

Cefazolin-Erhaltungstherapie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Kreatinin- Kreatinin- Clearance Blutkonzentration Tagesdosis Dosierungsintervall (ml/min) (mg/100 ml) ≥55 ≤ 1,5 Normaldosis unverändert 35–54 1,6–3,0 Normaldosis mindestens 8 Stunden 11–34 3,1–4,5 Hälfte der Normaldosis 12 Stunden ≤10 ≥ 4,6 Hälfte der Normaldosis 18–24 Stunden

Bei Hämodialysepatienten hängt der Behandlungsplan von den Dialysebedingungen ab. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Kinder und Jugendliche:

Infektionen, die durch hochsensible Mikroorganismen verursacht werden 2 Es wird eine Dosis von 25–50 mg/kg Körpergewicht, aufgeteilt auf zwei bis vier gleiche Dosen pro Tag, empfohlen (eine Dosis alle 6, 8 oder 12 Stunden).

Infektionen durch weniger sensible Mikroorganismen Es wird eine Dosis von bis zu 100 mg/kg Körpergewicht, aufgeteilt auf drei oder vier gleichen Dosen pro Tag, empfohlen (eine Dosis alle 6 oder 8 Stunden).

Frühgeborene und Säuglinge unter 1 Monat: Da die Sicherheit der Anwendung bei Frühgeborenen und Säuglingen unter 1 Monat noch nicht bestimmt wurde, wird die Verwendung von Cefazolin in dieser Patientengruppe nicht empfohlen. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Richtlinien für die Dosierung bei Kindern

Körpergewicht 5 kg 10 kg 15 kg 20 kg 25 kg Dosis alle 12 Stunden mit 25 mg/kg 63 mg 125 mg 188 mg 250 mg 313 mg Körpergewicht pro Tag auf 2 Dosen aufgeteilt Dosis alle 8 Stunden mit 25 mg/kg 42 mg 85 mg 125 mg 167 mg 208 mg Körpergewicht pro Tag auf 3 Dosen aufgeteilt Dosis alle 6 Stunden mit 25 mg/kg 31 mg 62 mg 94 mg 125 mg 156 mg Körpergewicht pro Tag auf 4 Dosen aufgeteilt Dosis alle 12 Stunden mit 50 mg/kg 125 mg 250 mg 375 mg 500 mg 625 mg Körpergewicht pro Tag auf 2 Dosen aufgeteilt Dosis alle 8 Stunden mit 50 mg/kg 83 mg 166 mg 250 mg 333 mg 417 mg Körpergewicht pro Tag auf 3 Dosen aufgeteilt Dosis alle 6 Stunden mit 50 mg/kg 63 mg 125 mg 188 mg 250 mg 313 mg Körpergewicht pro Tag auf 4 Dosen aufgeteilt Dosis alle 8 Stunden mit 100 mg/kg 167 mg 333 mg 500 mg 667 mg 833 mg Körpergewicht pro Tag auf 3 Dosen aufgeteilt Dosis alle 6 Stunden mit 100 mg/kg 125 mg 250 mg 375 mg 500 mg 625 mg Körpergewicht pro Tag auf 4 Dosen aufgeteilt

Kinder mit eingeschränkter Nierenfunktion Kinder mit eingeschränkter Nierenfunktion (ähnlich zu Erwachsenen) benötigen möglicherweise eine niedrigere Dosis, um Überlappungen zu vermeiden. Diese niedrigere Dosis kann durch die Bestimmung der Blutwerte gesteuert werden. Wenn dies nicht möglich ist, kann die Dosierung der Kreatinin-Clearance gemäß den folgenden Richtlinien bestimmt werden.

Bei Kindern mit mäßiger Beeinträchtigung (Kreatinin-Clearance 40–20 ml/min) sind 25 % der normalen Tagesdosis, aufgeteilt in Dosen alle 12 Stunden, ausreichend. Bei Kindern mit schwerer Beeinträchtigung (Kreatinin-Clearance 20–5 ml/min) sind 10 % der normalen Tagesdosis, aufgeteilt in Dosen alle 24 Stunden, ausreichend. Alle diese Richtlinien gelten nach einer initialen Anfangsdosis. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Ältere Patienten

3 Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Behandlungsdauer Die Dauer der Behandlung hängt von der Schwere der Infektion sowie vom klinischen und bakteriologischen Fortschritt ab.

Art der Anwendung

Cefazolin Dali Pharma 2 g kann als intravenöse Infusion nach Verdünnung angewendet werden. Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe bitte Abschnitte 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Cefazolin-Natrium oder andere Cephalosporine.

Schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf Penicillin oder ein anderes Betalaktam-Antibiotikum in der Anamnese.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeit Bei Patienten mit allergischen Tendenzen, Asthma bronchiale oder Heuschnupfen ist Vorsicht geboten. Vor Beginn der Therapie mit Cefazolin sollten frühere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere Betalaktame (Penicilline oder Cephalosporine) untersucht werden. Die Kreuzallergie zwischen Cefazolin und anderen Cephalosporinen und die gelegentlich auftretende Kreuzallergie zwischen Cefazolin und Penicillinen wurde dokumentiert.

Bei Patienten, die mit Betalaktam-Antibiotika behandelt wurden, wurden schwere und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen treten eher bei Personen mit einer Überempfindlichkeit gegen Betalaktam in der Anamnese auf.

Bei Patienten, die allergische Reaktionen entwickeln, sollte das Medikament abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Blutgerinnungsstörungen In Ausnahmefällen können während der Behandlung mit Cefazolin Blutungsstörungen auftreten. Risikofaktoren wären ein Vitamin-K-Mangel oder eine Wirkung auf andere Gerinnungsmechanismen (parenterale Ernährung, unzureichende Ernährung, gestörte hepatische und renale Funktion, Thrombozytopenie). Die Blutgerinnung kann auch bei assoziierten Erkrankungen (z. B. Hämophilie, Magen- und Darmgeschwüre) beeinträchtigt werden, die Blutungen verursachen oder verschlimmern können. Bei diesen Patienten muss die Verlängerung der Prothrombinzeit während der Behandlung mit Cefazolin überwacht werden, da es sehr selten zu plasmatischen Blutgerinnungsstörungen führen kann (siehe Abschnitt 4.8). Daher muss der INR-Wert (International Normalised Ratio) regelmäßig bei Patienten mit Erkrankungen gemessen werden, die Blutungen verursachen können (z. B. Magen- Darm-Geschwüre) sowie bei Patienten mit Gerinnungsstörungen (angeboren: z. B. Hämophilie; erworben: z. B. durch parenterale Ernährung, Mangelernährung, gestörte Leber- oder Nierenfunktion oder Thrombozytopenie; verursacht durch Medikamente: z. B. durch Heparin oder andere orale Antikoagulantien). Vitamin K kann bei Bedarf substituiert werden (10 mg/Woche).

Antibiotikaassoziierte pseudomembranöse Kolitis Es wurde gemeldet, dass fast alle Antibiotika eine antibiotikaassoziierte Kolitis verursachen, deren Schweregrad leicht bis lebensbedrohlich sein kann (siehe Abschnitt 4.8). Diese Diagnose sollte bei

4 Patienten mit Durchfall (der während oder nach einer antibiotischen Therapie auftritt) in Betracht gezogen werden. Die Behandlung mit Cefazolin Dali Pharma sollte sofort abgebrochen werden und eine geeignete Therapie sollte eingeleitet werden, wenn sich eine antibiotikaassoziierte Kolitis entwickelt. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sollten nicht verabreicht werden.

Bakterielle Resistenz und Superinfektionen Die längere Anwendung von Cefazolin kann das Überwachstum resistenter Mikroorganismen fördern, daher sollten die Patienten sorgfältig beobachtet werden. Wenn eine Superinfektion auftritt, sollte eine geeignete Behandlung durchgeführt werden.

Nierenfunktionsstörung Bei schweren Nierenfunktionsstörungen mit einer glomerulären Filtrationsrate unter 55 ml/min ist mit einer Kumulation von Cefazolin zu rechnen. In solchen Fällen sollte die Dosis reduziert oder das Dosierungsintervall verlängert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hypertonie oder Herzinsuffizienz Bei Patienten mit Hypertonie oder Herzinsuffizienz sollte der Natriumgehalt der Lösungen im Auge behalten werden.

Kinder und Jugendliche Cefazolin darf nicht an frühgeborene und neugeborene Kinder bis zu einem Monat verabreicht werden, da keine Daten vorliegen und die Sicherheit der Anwendung nicht ermittelt wurde.

Auswirkungen auf Labortests In seltenen Fällen können der nichtenzymatische Harnzuckernachweis und der Coombs-Test falsch positive Ergebnisse zeigen.

Nicht zur intrathekalen Verwendung. Nach intrathekaler Anwendung von Cefazolin wurde eine schwere Intoxikation des zentralen Nervensystems (einschließlich Krämpfe) gemeldet.

Dieses Arzneimittel enthält 101,2 mg Natrium in jeder Dosis von 2 g Cefazolin (als Cefazolin- Natrium), entsprechend 5,1 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/ kochsalzarme) Diät.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindizierte Kombinationen

Antibiotika Cefazolin sollte nicht mit Antibiotika gemeinsam verabreicht werden, die eine bakteriostatische Wirkungsweise haben (z. B. Tetracycline, Sulfonamide, Erythromycin, Chloramphenicol), da antagonistische Wirkungen in in vitro -Tests beobachtet wurden.

Nicht empfohlene Kombinationen

Probenecid Die renale Clearance von Cefazolin wird reduziert, wenn Probenecid parallel angewendet wird.

Vorsichtige Anwendung

Antikoagulantien

5 Cephalosporine können sehr selten zu Blutungsstörungen führen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn orale Antikoagulantien (z. B. für Warfarin oder Heparin) in hohen Dosen gleichzeitig angewendet werden, sollten die Gerinnungsparameter überwacht werden.

Nephrotoxische Substanzen Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Cefazolin die nephrotoxische Wirkung von Antibiotika (z. B. Aminoglykoside, Colistin, Polymyxin B) und Diuretika (z. B. Furosemid) verstärkt. Deshalb sollte die renale Funktion während einer Begleittherapie mit diesen Arzneimitteln überwacht werden.

Vitamin K1 Einige Cephalosporine (wie Cefamandol, Cefazolin und Cefotetan) können den Stoffwechsel von Vitamin K1 beeinträchtigen, insbesondere bei Mangel an Vitamin K1. In solchen Fällen kann eine Vitamin-K1-Supplementierung erforderlich sein.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Cefazolin erreicht den Embryo/Fötus durch Passage der Plazentaschranke. Tierstudien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit. Bisher gibt es bei der Anwendung von Cefazolin während der Schwangerschaft beim Menschen keine ausreichenden Erfahrungen. Daher sollte Cefazolin nur nach sorgfältiger Nutzen-/Risikoabwägung während der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimenon der Schwangerschaft, angewendet werden.

Stillzeit Cefazolin wird in niedriger Konzentration in die Muttermilch ausgeschieden. Daher sindkeine Auswirkungen auf den Säugling zu erwarten. Tritt während des Stillens beim Säugling Durchfall oder Candidose auf, sollte die Mutter das Stillen einstellen oder Cefazolin absetzen. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung sollte im Auge behalten werden.

Fertilität In Tierversuchen wurde keine Auswirkung auf die Fruchtbarkeit beobachtet.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Auswirkungen auf das Fahren und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beobachtet. Einige Nebenwirkungen (z. B. allergische Reaktionen, Schwindel) können jedoch die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen (siehe auch Abschnitt 4.8).

4.8. Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen können bei der Anwendung von Cefazolin auftreten. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird anhand der folgenden MedDRA-Konvention definiert: Sehr häufig (≥1/10) Häufig (≥1/100 bis <1/10) Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100) Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000) Sehr selten (<1/10.000) Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

6 System- Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten organklasse Infektionen und Orale Genitale Candidiasis parasitäre Candidiasis (Moniliasis), Erkrankungen (längere Vaginitis Anwendung) Erkrankungen Erhöhung oder Gerinnungs- des Blutes und Verringerung der störungen des Lymph- Blutzuckerkon- (Blutgerinnung) und systems zentration Blutungen als Folge. (Hyperglykämie oder Für diese Hypoglykämie). Nebenwirkungen Leukopenie, sind Patienten mit Granulozytopenie, einem Mangel an Neutropenie, Vitamin K oder Thrombozytopenie, anderen Blutge- Leukozytose, rinnungsfaktoren, Granulozytose, Patienten mit Monozytose, künstlicher Lymphozytopenie, Ernährung, Basophilie und unzureichender Eosinophilie wurden Ernährung, in Blutbildern eingeschränkter beobachtet. Diese Leber- und Effekte sind selten Nierenfunktion, und reversibel. Thrombozytopenie und Patienten mit Erkrankungen, die Blutungen verursachen (z. B. Hämophilie, Magen- und Zwölffingerdarm- geschwüre), gefährdet. Siehe auch Abschnitt 4.4. und 4.5. Verringerte Hämoglobin- und/oder Hämatokritwerte, Anämie, Agranulozytose, aplastische Anämie, Panzytopenie und hämolytische Anämie. Erkrankungen Erythema, Toxische epidermale Anaphylaktischer des Erythema Nekrolyse (Lyell- Schock, Schwellung Immunsystems multiforme, Syndrom), Stevens- des Kehlkopfes mit Exanthem, Johnson-Syndrom. Verengung der Urtikaria, Atemwege, erhöhte reversible lokale Herzfrequenz, Durchlässigkeit Kurzatmigkeit, der Blutgefäße, sinkender Blutdruck, Gelenke oder geschwollene Zunge, 7 System- Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten organklasse Schleimhäute Analer Pruritus, (Angioödem), Genitalpruritus, medikamenten- Gesichtsödem. induziertes Fieber und interstitielle Lungenentzün- dung oder Pneumonitis Erkrankungen Krampfanfälle Schwindel, des Nerven- (bei Patienten Unwohlsein, systems mit Nieren- Müdigkeit. funktionsstö- Albträume, rung, mit Schwindel, unangemessen Hyperaktivität, hohen Behand- Nervosität oder lungsdosen). Angst, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Schwäche, Hitzewallungen, gestörtes Farbsehen, Verwirrung und epileptogene Aktivität. Erkrankungen Pleuraerguss, der Atemwege, Brustschmerzen, des Brustraums Dyspnoe oder und Atemnot, Husten, Mediastinums Rhinitis. Erkrankungen Appetitver- Pseudomembranöse des Magen- lust, Kolitis (siehe Darm-Trakts. Durchfall, Abschnitt 4.4) Übelkeit und Erbrechen. Diese Symptome sind in der Regel moderat und verschwinden oft während oder nach der Behandlung. Hepatobiliäre Vorübergehender Erkrankungen Anstieg der Serumkonzen- trationen von AST, ALT, Gamma GT, Bilirubin und/oder LDH und alkalischer Phosphatase, transienter Hepatitis,

8  System- Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten organklasse transienter cholestatischer Gelbsucht. Erkrankungen Nephrotoxizität, der Nieren und interstitielle Harnwege Nephritis, undefinierte Nephropathie, Proteinurie, vorübergehende Zunahme von Harnstoff-Stickstoff (BUN) im Blut, in der Regel bei Patienten, die zusammen mit anderen potenziellen nephrotoxischen Arzneimitteln behandelt werden. Allgemeine Schmerzen an Eine intravenöse Erkrankungen der intramus- Verabreichung und Be- kulären kann Thrombo- schwerden am Injektions- phlebitis Verabrei- stelle, verursachen. chungsort manchmal mit Verhärtung

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Symptome einer Überdosierung: Eine Überdosierung kann Schmerzen, entzündliche Reaktionen und Phlebitis an der Injektionsstelle verursachen. Bei parenteraler Verabreichung in hohen Dosen können Cephalosporine Schwindel, Parästhesien und Kopfschmerzen verursachen. Bei einer Überdosierung mit Cephalosporinen können insbesondere bei Patienten mit Nierenerkrankungen Krämpfe auftreten.

In den folgenden Labortests können nach einer Überdosierung abnorme Ergebnisse auftreten: Erhöhter Kreatininwert, Harnstoff-Stickstoff (BUN) im Blut, Leberenzyme und Bilirubin, positiver Coombs-Test, Thrombozythämie, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Leukopenie sowie eine Verlängerung der Prothrombinzeit.

Behandlung einer Überdosierung: Wenn Krampfanfälle auftreten, muss das Arzneimittel sofort abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Antiepileptika kann angezeigt sein. Die lebenswichtigen Körperfunktionen und die entsprechenden Laborparameter sollten genau überwacht werden.

9 Bei einer schweren Überdosierung, bei welcher der Patient nicht mehr auf andere Behandlungen anspricht, insbesondere bei Patienten mit Nierenerkrankungen, kann eine Hämodialyse in Kombination mit Hämoperfusion wirksam sein, obwohl dies nicht belegt ist.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Betalactam-Antibiotika, Cephalosporine der 1. Generation. ATC-Code: J01DB04

Cefazolin ist ein Betalaktam-Antibiotikum aus der Gruppe der Cephalosporine, zur parenteralen Verabreichung indiziert.

Wirkmechanismus Cephalosporine hemmen die Zellwandsynthese (im Wachstumsstadium), indem sie die Penicillin- bindenden Proteine (PBPs) wie Transpeptidasen blockieren. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Zusammenhänge Für Cephalosporine ist der wichtigste pharmakokinetisch-pharmakodynamische Index, der mit der in- vivo-Wirksamkeit korreliert, der prozentuale Anteil des Dosierungsintervalls, in dem die ungebundene Konzentration über der minimalen hemmenden Konzentration (MHK) von Cefazolin für einzelne Zielerreger liegt (d. h. %T>MHK).

Resistenzmechanismen Eine Resistenz gegenüber Cefazolin kann auf folgenden Mechanismen beruhen: - Inaktivierung durch Betalaktame: Cefazolin hat eine hohe Stabilität gegen Penicillinasen von gram-positiven Bakterien, aber nur eine geringe Stabilität gegen zahlreiche plasmidkodierte Beta- Lactamasen (z. B. Extended-Spectrum Beta-Lactamasen; ESBLs) oder chromosomal kodierte Beta-Lactamasen vom AmpC-Typ; - Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Cefazolin. Die erworbene Resistenz von Pneumokokken und anderen Streptokokken wird durch Veränderungen der PBPs aufgrund von Mutationen verursacht. Die Resistenz von Methicillin- und Oxacillin-resistenten Staphylokokken gegen Cefazolin ist mit der Expression zusätzlicher PBPs mit einer geringeren Affinität zu Cefazolin assoziiert; - Eine unzureichende Penetration von Cefazolin durch die äußere Zellmembran gram-negativer Bakterien kann zu einer schlechten Hemmung von PBPs führen; - Cefazolin kann durch Efflux-Pumpen aktiv außerhalb der Zelle transportiert werden.

Es besteht eine partielle oder totale Kreuzresistenz von Cefazolin mit anderen Penicillinen und Cephalosporinen.

Grenzwerte Die minimale Hemmkonzentration (MHK) Grenzwerte gemäß EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing; 01-01-2020) sind:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte: Mikroorganismus Sensibel Resistent Enterobacteriaceae ≤ 0,001 mg/l > 4 mg/l Infektionen, die vom Harntrakt ausgehen, E. coli und Klebsiella spp. (außer K. aerogenes) Staphylococcus spp. Hinweis A Hinweis A

10  Mikroorganismus Sensibel Resistent B Streptokokken der Gruppen A, B, C und G Hinweis Hinweis B Streptokokken der Viridans-Gruppe ≤ 0,5 mg/l > 0,5 mg/l PK/PD (nicht speziespezifische Grenzwerte) ≤ 1 mg/l > 2 mg/l A Sensibilität von Staphylokokken gegenüber Cephalosporinen wird aus der Cefoxitin- Empfindlichkeit abgeleitet, mit Ausnahme von Cefixim, Ceftazidim, Ceftazidim-Avibactam, Ceftibuten und Ceftolozan-Tazobactam, die keine Grenzwerte haben und nicht für Staphylokokken-Infektionen verwendet werden sollten. B Die Sensibilität der Streptokokken-Gruppen A, B, C und G gegenüber Cephalosporinen wird aus der Benzylpenicillin-Empfindlichkeit abgeleitet.

Mikrobiologische Empfindlichkeit Die Prävalenz erworbener Resistenzen jeder Spezies kann geographisch variieren und sich mit der Zeit ändern. Lokale Informationen über Resistenzen sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Falls erforderlich, sollte ein Experte beraten, wenn die lokale Prävalenz der Resistenz so ist, dass die Nützlichkeit des Erregers bei zumindest einigen Infektionsarten fraglich ist. Insbesondere bei schweren Infektionen oder Therapieversagen sollte eine mikrobiologische Diagnose einschließlich der Identifizierung des Mikroorganismus und seiner Empfindlichkeit auf Cefazolin durchgeführt werden.

Die folgende Liste zeigt klinisch relevante Krankheitserreger, die aufgrund von in-vitro- und in vivo- Daten als empfindlich oder resistent eingestuft werden. Cefazolin ist gegen einige Spezies in vitro wirksam, aber nicht klinisch, daher werden diese Spezies hier als resistent eingestuft.

Üblicherweise empfindliche Spezies Gram-positive Aerobe Staphylococcus aureus (Methicillin-empfindlich)

Spezies, bei denen erworbene Resistenz die Anwendung eines Antibiotikums einschränken können Gram-positive Aerobe Beta-hämolytische Streptokokken der Gruppen A, B, C und G Staphylococcus epidermidis (Methicillin-empfindlich) Streptococcus pneumoniae Gram-negative Aerobe Haemophilus influenzae

Natürlicherweise resistente Spezies Gram-positive Aerobe Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) Gram-negative Aerobe Citrobacter spp. Enterobacter spp. Legionella spp. Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Proteus mirabilis Proteus stuartii Pseudomonas aeruginosa Serratia spp.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

11  Resorption Cefazolin wird parenteral verabreicht. Nach Gabe einer intramuskulären Injektion von 500 mg betrugen die maximalen Serumspiegel, die nach etwa einer Stunde erreicht wurden, 20–40 Mikrogramm/ml. Nach Gabe von 1 g betrugen die maximal erreichten Serumspiegel 37–63 Mikrogramm/ml. In einer kontinuierlichen intravenösen Infusion in einer Cefazolin-Studie bei gesunden Erwachsenen in Dosen von 3,5 mg/kg für eine Stunde (ca. 250 mg), gefolgt von 1,5 mg/kg für die nächsten zwei Stunden (ca. 100 mg), konnte eine stabile Serumkonzentration von ca. 28 Mikrogramm/ml in der dritten Stunde nachgewiesen werden. Die folgende Tabelle zeigt die durchschnittliche Serumkonzentration von Cefazolin nach intravenöser Injektion einer Einzeldosis von 1 g.

Serumkonzentration (μg/ml) nach intravenöser Gabe von 1 g. 5 min 15 min 30 min 1h 2h 4h 188,4 135,8 106,8 73,7 45,6 16,5

Verteilung Die Plasmaproteinbindung von Cefazolin beträgt 70 %–86 %. Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 11 l/1,73 m2. Wenn Cefazolin Patienten ohne Behinderung des Gallengangs verabreicht wurde, waren die Antibiotikaspiegel 90–120 Minuten nach Verabreichung im Gallenblasengewebe und in der Gallenflüssigkeit signifikant höher als im Serum. Im Gegensatz dazu waren die Konzentrationen von Antibiotika in der Galle, wo eine Obstruktion vorliegt, viel niedriger als die Serumspiegel. Nach Verabreichung therapeutischer Dosen bei Patienten mit entzündeten Hirnhäuten wurden unterschiedliche Konzentrationen von Cefazolin von 0 bis 0,4 Mikrogramm/ml in der Rückenmarksflüssigkeit gemessen. Cefazolin kann leicht durch entzündete Synovialmembranen passieren und die in Gelenken erreichte Antibiotikakonzentration ist ähnlich der Serumspiegel.

Biotransformation Cefazolin wird nicht metabolisiert.

Elimination Die Halbwertszeit des Serums beträgt etwa 1 Stunde 35 Minuten. Cefazolin wird in mikrobiologisch aktiver Form im Urin ausgeschieden. Etwa 56–89 % einer intramuskulären Dosis von 500 mg werden in den ersten 6 Stunden ausgeschieden, 80 % bis fast 100 % innerhalb von 24 Stunden. Nach intramuskulärer Verabreichung von 500 mg und 1 g kann der Urinspiegel 500–4000 μg/ml erreichen. Cefazolin wird hauptsächlich durch glomeruläre Filtration aus dem Serum entfernt, die renale Clearance beträgt 65 ml/min/1,73 m2.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute Toxizität von Cefazolin ist gering. Die wiederholte Gabe von Cefazolin bei Hunden und Ratten über einen Zeitraum von 1 bis 6 Monaten über verschiedene Verabreichungswege zeigte keine signifikante Wirkung auf hämatologische und biochemische Parameter. Nierentoxizität wurde nach wiederholten Dosen bei Kaninchen beobachtet, jedoch nicht bei Hunden oder Ratten. Mutagenitäts- oder tierexperimentelle Studien zum tumorerzeugenden Potenzial von Cefazolin liegen nicht vor. Tierstudien zeigten keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Cefazolin. Fertilitätsstudien und Studien zur peri- und postnatalen Toxizität zeigten keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Cefazolin.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

12 Keine.

6.2. Inkompatibilitäten

Cefazolin ist inkompatibel mit Amikacinsulfat, Amobarbital-Natrium, Ascorbinsäure, Bleomycinsulfat, Calciumgluceptat, Calcium-Gluconat, Cimetidinhydrochlorid, Colistimethat- Natrium, Erythromycin-Gluceptat, Kanamycinsulfat, Oxytetracyclinhydrochlorid, Pentobarbital- Natrium, Polymyxin-B-Sulfat und Tetracyclinhydrochlorid.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 anfeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Siehe auch Abschnitt 4.5.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Haltbarkeit der rekonstituierten Infusionslösung Die chemische und physikalische Stabilität nach Zubereitung wurde für 12 Stunden bei ≤ 25°C und für 24 Stunden bei 2°C–8°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Rekonstitution/Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese üblicherweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C aufzubewahren.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Das Arzneimittel ist in 20 ml-Glas-Durchstechflaschen vom Typ III (farblos und transparent) erhältlich. Die Durchstechflasche wird mit einem Chlorobutyl-Gummistopfen vom Typ I (grau, lokal mit FEP beschichtet) verschlossen und mit einem Aluminium-Flip-Off-Verschluss (rot) verschlossen.

Packungsgrößen: 10 Durchstechflaschen pro Umkarton.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Rekonstitution/Verdünnung des Arzneimittels muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Es dürfen nur klare und farblose oder fast farblose Lösungen, praktisch frei von Partikeln verwendet werden. Bei gekühlter Lösung können Ablagerungen entstehen, diese lösen sich aber bei Erreichen der Raumtemperatur wieder auf. Stellen Sie sicher, dass sich die Ablagerung vollständig aufgelöst hat, bevor Sie die Lösung verwenden.

13 Zubereitung der Lösung

Intravenöse Infusion

Das Trockenpulver wird zunächst mit 5 ml Wasser für Injektionswecke oder einer der unten angegebenen Lösungen rekonstituiert. Eine weitere Verdünnung sollte mit einem der folgenden kompatiblen Verdünnungsmittel gemäß der folgenden Verdünnungstabelle erfolgen: • Physiologische Kochsalzlösung • 5 % oder 10 % Glukose-Lösung • 5 % Glukose-Lösung mit Ringer-Laktat-Lösung • 5 % Glukose-Lösung mit physiologischer Kochsalzlösung • 5 % Glukose-Lösung mit 0,45 % Natriumchlorid-Lösung • 5 % Glukose-Lösung mit 0,2 % Natriumchlorid-Lösung • Ringer-Lösung • Ringer-Laktatlösung • Wasser für Injektionszwecke mit 5 % oder 10 % Invertzucker-Lösung

Verdünnungstabelle für die intravenöse Infusion Inhalt pro Rekonstitution Verdünnung Ungefähre Durchstechflasche Konzentration Menge des hinzuzufü- Menge des genden hinzuzufügenden Verdünnungsmittels Verdünnungsmittels 2g 5 ml 50–100 ml 19 mg/ml–36 mg/ml

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Dali Pharma GmbH Brehmstraße 56 40239 Düsseldorf Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

2206019.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

(siehe Unterschrift)

10. STAND DER INFORMATION