Buprenorphine Neuraxpharm – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Buprenorphin Neuraxpharm 0,4 mg Sublingualfilme Buprenorphin Neuraxpharm 4 mg Sublingualfilme Buprenorphin Neuraxpharm 6 mg Sublingualfilme Buprenorphin Neuraxpharm 8 mg Sublingualfilme

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Buprenorphin Neuraxpharm 0,4 mg Sublingualfilme Jeder Sublingualfilm enthält 0,4 mg Buprenorphin (als Hydrochlorid). Buprenorphin Neuraxpharm 4 mg Sublingualfilme Jeder Sublingualfilm enthält 4 mg Buprenorphin (als Hydrochlorid). Buprenorphin Neuraxpharm 6 mg Sublingualfilme Jeder Sublingualfilm enthält 6 mg Buprenorphin (als Hydrochlorid). Buprenorphin Neuraxpharm 8 mg Sublingualfilme Jeder Sublingualfilm enthält 8 mg Buprenorphin (als Hydrochlorid).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Sublingualfilm Buprenorphin Neuraxpharm 0,4 mg Sublingualfilme Hellgelber, quadratischer, opaker Sublingualfilm mit dem ein- oder mehrfachen Aufdruck „0,4“ auf einer Seite, Abmessungen 15 mm x 15 mm Buprenorphin Neuraxpharm 4 mg Sublingualfilme Weißer, rechteckiger, opaker Sublingualfilm mit dem ein- oder mehrfachen Aufdruck „4“ auf einer Seite, Abmessungen 15 mm x 15 mm Buprenorphin Neuraxpharm 6 mg Sublingualfilme Weißer, rechteckiger, opaker Sublingualfilm mit dem ein- oder mehrfachen Aufdruck „6“ auf einer Seite, Abmessungen 20 mm x 17 mm Buprenorphin Neuraxpharm 8 mg Sublingualfilme Weißer, rechteckiger, opaker Sublingualfilm mit dem ein- oder mehrfachen Aufdruck „8“ auf einer Seite, Abmessungen 20 mm x 22 mm

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit im Rahmen therapeutisch umfangreich überwachter medizinischer, sozialer und psychotherapeutischer Maßnahmen. Die Behandlung ist für Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren bestimmt, die zugestimmt haben, wegen einer Suchterkrankung behandelt zu werden.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Opioidabhängigkeit erfahrenen Arztes bleiben. Es wird empfohlen, die Buprenorphin-Therapie als Teil eines umfassenden Programms zur Behandlung der Opioidabhängigkeit zu verschreiben. Das Behandlungsergebnis hängt dabei sowohl von der verschriebenen Dosierung als auch von den medizinischen, sozialen und erzieherischen Maßnahmen ab, die im Rahmen der Überwachung des Patienten durchgeführt werden. Besondere Vorsichtsmaßnahmen vor Einleitung der Therapie Vor der Einleitung der Therapie sollten die Art der Opioidabhängigkeit (d. h. lang- oder kurzwirksames Opioid), der Zeitraum seit der letzten Opioidanwendung und der Grad der Opioidabhängigkeit berücksichtigt werden. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs sollte eine Einleitung mit Buprenorphin erst dann erfolgen, wenn objektive und eindeutige Anzeichen eines Entzugs vorliegen (z. B. kann eine Punktzahl, die eine leichte bis mäßige Entzugssymptomatik auf der validierten Clinical Opioid Withdrawal Scale (COWS) anzeigt, als Richtwert verwendet werden). Bei heroinabhängigen oder von kurzwirksamen Opioiden abhängigen Patienten sollte die erste Buprenorphin-Dosis bei den ersten Anzeichen von Entzug, frühestens jedoch 6 Stunden nach der letzten Opioidanwendung gegeben werden. Bei Patienten unter Methadon muss die Methadon-Dosis vor Beginn der Buprenorphin-Therapie auf maximal 30 mg/Tag reduziert werden. Bei Einleitung einer Buprenorphin-Therapie ist die lange Halbwertszeit von Methadon zu berücksichtigen. Die erste Buprenorphin-Dosis sollte erst beim Auftreten von Entzugserscheinungen, frühestens jedoch 24 Stunden nachdem der Patient zuletzt Methadon eingenommen hat, angewendet werden. Buprenorphin kann bei methadonabhängigen das Auftreten von Entzugssymptomen beschleunigen.

Dosierung Einleitung der Therapie Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene und Jugendliche über 15 Jahre beträgt 2 mg bis 4 mg Buprenorphin als tägliche Einzeldosis. Am ersten Tag können abhängig vom individuellen Bedarf des Patienten zusätzlich 2 mg bis 4 mg gegeben werden. Buprenorphin Neuraxpharm kann nur zur Einleitung der Therapie angewendet werden, wenn eine anfängliche tägliche Einzeldosis von 4 mg pro Tag angezeigt ist. Während der Einleitung der Behandlung wird eine tägliche Überwachung der Dosierung empfohlen, um die richtige Platzierung des Sublingualfilms sicherzustellen und um das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung als Richtwert für eine effektive Dosistitration gemäß der klinischen Wirkung zu beobachten. Dosisanpassung und Erhaltungstherapie Nach Einleitung der Behandlung am ersten Tag sollte der Patient im Laufe der nächsten Tage auf eine stabile Erhaltungsdosis eingestellt werden, indem die Dosis schrittweise entsprechend der klinischen Wirkung auf den einzelnen Patienten angepasst wird. Die Dosistitration erfolgt auf Grundlage einer Neubewertung des klinischen und psychologischen Status des Patienten und sollte eine maximale tägliche Einzeldosis von 24 mg Buprenorphin nicht überschreiten. Die Dosistitration kann durch Kombinationen der Stärken 0,4 mg, 4 mg, 6 mg und 8 mg erzielt werden. Es wird, insbesondere während der Einleitung der Behandlung, empfohlen, Buprenorphin täglich abzugeben. Nachdem der Patient stabil eingestellt ist, kann ihm ein Vorrat mitgegeben werden, der für eine mehrtägige Behandlung ausreicht. Es wird jedoch empfohlen, die Menge des abgegebenen Arzneimittels für eine Dauer von maximal 7 Tagen zu begrenzen. Dosierung in größeren als täglichen Abständen

Nach erfolgreicher Stabilisierung kann die Frequenz der Dosierung verringert werden und alternierend and jedem zweiten Tag das Zweifache der individuell eingestellten Tagesdosis gegeben werden. Beispielweise kann ein Patient, der auf eine Tagesdosis vom 8 mg Buprenorphin stabil eingestellt ist, 16 mg Buprenorphin an jedem zweiten Tag erhalten und keine Dosis an den dazwischenliegenden Tagen. Bei einigen Patienten ist nach erfolgreicher Stabilisierung eine Reduzierung auf eine dreimal wöchentliche Dosierung möglich (z. B. am Montag, Mittwoch und Freitag). Die Dosis am Montag und Mittwoch sollte dem Zweifachen der individuell eingestellten Tagesdosis und die Dosis am Freitag der dreifachen individuellen Tagesdosis entsprechen, ohne Dosis an den dazwischenliegenden Tagen. Dabei sollte die Dosis an keinem Tag 24 mg Buprenorphin überschreiten. Für Patienten, die eine Tagesdosis von mehr als 8 mg Buprenorphin benötigen, wird dieses Dosierschema nicht angemessen sein. Dosisreduktion und Beenden der Behandlung Wenn infolge der klinischen Bewertung mit Zustimmung des Patienten die Beendigung der Behandlung in Betracht gezogen wird, muss diese mit Vorsicht erfolgen. Die Entscheidung, die Behandlung mit Buprenorphin nach einer längerfristigen oder kurzen Periode der Stabilisierung zu beenden, sollte im Rahmen Teil eines umfassenden Behandlungsplans getroffen werden. Um Entzugssymptome und einen möglichen Rückfall hin zu unerlaubtem Drogenkonsum zu vermeiden, kann die Buprenorphin-Dosis schrittweise über einen längeren Zeitraum reduziert werden, bis die Behandlung im günstigsten Fall beendet werden kann. Wenn eine zufriedenstellende Periode der Stabilisierung erreicht wurde, kann die Buprenorphin-Dosis mit Zustimmung des Patienten schrittweise auf eine niedrigere Erhaltungsdosis reduziert werden; in einigen günstigen Fällen kann die Behandlung beendet werden. Die Verfügbarkeit der Sublingualfilme in den Stärken von 0,4 mg, 1 mg, 2 mg, 4 mg, 6 mg und 8 mg macht eine Titration der Dosis nach unten möglich. Jedoch könnten auch alternative Darreichungsformen erforderlich sein. Die Patienten sollen nach der gezielten Beendigung der Buprenorphin-Behandlung beobachtet werden, da die Möglichkeit eines Rückfalls besteht. Wechsel zwischen Buprenorphin Sublingualfilm und anderen Buprenorphin Arzneimitteln In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass die Pharmakokinetik der Buprenorphin 0,4 mg, 4 mg, 6 mg und 8 mg Filme ähnlich denen der entsprechenden Dosisstärken der Buprenorphin Sublingualtabletten sind. Bei einem Wechsel zwischen Film und Sublingualtabletten sollte der Patient für den Fall, dass die Dosis noch einmal angepasst werden muss, überwacht werden. Die Austauschbarkeit gegen andere Buprenorphin-Arzneimittel (mit Ausnahme der Sublingualtabletten) wurde nicht untersucht. Bei Umstellung von einem Arzneimittel auf ein anderes kann eine Dosisanpassung erforderlich sein. Die Patienten sollten im Hinblick auf eine Überdosierung, Entzugssymptome und andere Anzeichen einer Unterdosierung überwacht werden. Bestimmte Patientengruppen Ältere Patienten Die Sicherheit und Wirksamkeit von Buprenorphin bei Patienten im Alter > 65 Jahre ist nicht erwiesen. Eine Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden. Leberfunktionsstörung Vor Einleitung der Therapie sollten die Leberfunktionswerte und der Virushepatitis-Status bestimmt werden. Die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin wurden in einer Post-Marketing-Studie untersucht. Buprenorphin wird vorwiegend in der Leber metabolisiert; bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde ein erhöhter Plasmaspiegel von Buprenorphin festgestellt. Bei Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung ist die systemische Exposition geringfügig erhöht; eine Dosisanpassung wird daher als nicht erforderlich erachtet. Nach Anwendung einer einzelnen 2 mg Dosis ist die Gesamtexposition bei mittelschwerer (1,6-fach) bzw. schwerer (2,8fach) Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Personen deutlich erhöht.

Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer durch erhöhte Buprenorphinkonzentration verursachte Toxizität oder Überdosierung überwacht werden. Buprenorphin sollte bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Eine niedrigere Anfangs- und Erhaltungsdosis sollten erwogen werden. Aufgrund der deutlich erhöhten Exposition gegenüber Buprenorphin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und der potenziell stärkeren Anreicherung nach wiederholter Anwendung, darf Buprenorphin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Bei Patienten mit positivem Virushepatitisbefund, bei Patienten, die Begleitmedikationen erhalten (siehe Abschnitt 4.5), und/oder bei Patienten, bei denen eine Leberfunktionsstörung vorliegt, besteht ein erhöhtes Risiko für eine schnellere Leberschädigung. Vor Einleitung der Therapie sollten die Leberfunktionswerte und der Virushepatitis-Status bestimmt werden. Eine regelmäßige Kontrolle der Leberfunktion wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist in der Regel keine Änderung der Buprenorphin-Dosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Buprenorphin bei Kindern und Jugendlichen unter 15 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Sublinguale Anwendung. Ärzte müssen ihre Patienten darüber informieren, dass die sublinguale Anwendung die einzig wirksame und sichere Art der Anwendung für dieses Arzneimittel darstellt. Das Arzneimittel sollte unmittelbar nach dem Entfernen aus der Primärverpackung angewendet werden. Der Film darf nicht geschluckt werden. Der Film wird bis zur vollständigen Auflösung unter der Zunge gehalten. Dies geschieht üblicherweise innerhalb von 10 bis 15 Minuten. Es wird dazu geraten, dass die Patienten vor der Anwendung der Dosis ihren Mund befeuchten. Nachdem sie den Film unter der Zunge platziert haben, sollten die Patienten diesen weder bewegen, noch sollten sie Speisen oder Getränke zu sich nehmen, bis sich der Film vollständig aufgelöst hat. Nach der Platzierung sollte der Film nicht mehr bewegt werden. Die richtige Anwendungstechnik sollte dem Patienten gezeigt werden. Ist ein weiterer Film zum Erzielen der verordneten Dosis erforderlich, sollte dieser erst unter die Zunge gelegt werden, nachdem sich der erste Film vollständig aufgelöst hat. Die Filme sollten vor der Anwendung nicht geteilt werden, um die Dosis anzupassen. Behandlungsziele und Beendigung der Behandlung Vor Beginn der Behandlung mit Buprenorphin Neuraxpharm sollte eine Behandlungsstrategie, einschließlich der Behandlungsdauer und der Behandlungsziele gemeinsam mit dem Patienten vereinbart werden. Während der Behandlung sollte ein häufiger Kontakt zwischen Arzt und Patient stattfinden, um die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung zu beurteilen, die Beendigung der Behandlung in Erwägung zu ziehen und die Dosis bei Bedarf anzupassen. Wenn ein Patient die Therapie mit Buprenorphin Neuraxpharm nicht länger benötigt, kann es ratsam sein, die Dosis allmählich zu reduzieren, um das Auftreten von Entzugserscheinungen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

4.3. Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile - Schwere respiratorische Insuffizienz - Schwere Leberinsuffizienz - Akuter Alkoholismus oder Delirium tremens

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Anwendung bei Jugendlichen: Aufgrund fehlender Daten zur Anwendung bei Jugendlichen im Alter von 15 bis 17 Jahren sollten Patienten dieser Altersgruppe währen der Behandlung engmaschiger überwacht werden. Nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch und Missbrauch Buprenorphin kann, wie andere legale oder illegale Opioide auch, missbräuchlich oder nicht bestimmungsgemäß angewendet werden. Risiken einer missbräuchlichen oder nicht bestimmungsgemäßen Anwendung sind z. B. Überdosierung, Verbreitung von hämatogen übertragenen viralen oder lokalen und systemischen Infektionen, Atemdepression und Leberschädigung. Eine missbräuchliche Anwendung von Buprenorphin durch Personen, denen das Arzneimittel nicht verordnet wurde, beinhaltet außerdem das Risiko neuer Drogenabhängiger, die Buprenorphin als Hauptdroge missbrauchen, wenn das Arzneimittel direkt vom betreffenden Patienten zum illegalen Gebrauch in Umlauf gebracht oder wenn es nicht genügend gegen Diebstahl gesichert wird. Eine suboptimale Behandlung mit Buprenorphin kann einen Arzneimittelmissbrauch durch den Patienten zur Folge haben, was zu Überdosierung oder Behandlungsabbruch führen kann. Ein Patient, der eine zu niedrige Dosis Buprenorphin erhält, könnte auf unkontrollierte Entzugssymptome weiterhin mit der Selbstbehandlung mit Opioiden, Alkohol oder sonstigen Sedativa/Hypnotika, insbesondere Benzodiazepinen, reagieren. Um das Risiko eines nicht bestimmungsgemäßen Gebrauchs und Missbrauchs zu minimieren, sollten die Ärzte bei der Verordnung und Ausgabe von Buprenorphin geeignete Vorsichtsmaßnahmen ergreifen. Daher sollten in der frühen Therapiephase nicht mehrere Dosen gleichzeitig verschrieben und dem Bedarf des Patienten angemessene Nachbeobachtungstermine zur klinischen Überwachung angesetzt werden. Schlafbezogene Atmungsstörungen Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen einschließlich zentraler Schlafapnoe und schlafbezogener Hypoxämie verursachen. Die Anwendung von Opioiden geht mit einer dosisabhängigen Erhöhung des Risikos für eine zentrale Schlafapnoe einher. Bei Patienten mit zentraler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der Opioidgesamtdosis in Betracht gezogen werden. Atemdepression Es wurden einige Todesfälle infolge von Atemdepression beschrieben, insbesondere bei kombinierter Anwendung von Buprenorphin mit Benzodiazepinen oder Gabapentinoiden (siehe Abschnitt 4.5) oder wenn Buprenorphin nicht gemäß der Fachinformation angewendet wurde. Todesfälle wurden auch in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin und anderen zentral dämpfenden Mitteln, z. B. Alkohol und anderen Opioiden, berichtet. Bei Gabe von Buprenorphin an nicht opioidabhängige Personen, die keine Toleranz gegenüber den Wirkungen von Opioiden haben, kann eine möglicherweise tödliche Atemdepression auftreten. Das Arzneimittel sollte bei Patienten mit Asthma bronchiale oder respiratorischer Insuffizienz (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Cor pulmonale, eingeschränkte Atemreserve, Hypoxie, Hyperkapnie, vorbestehende Atemdepression oder Kyphoskoliose (Verkrümmung der Wirbelsäule mit potentiell resultierender Atemnot)) mit Vorsicht eingesetzt werden.

Patienten mit den oben genannten physischen und/oder pharmakologischen Risikofaktoren sollten überwacht und eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Buprenorphin kann bei Kindern und nicht abhängigen Personen bei versehentlicher oder absichtlicher Einnahme zu einer schweren, möglicherweise tödlichen Atemdepression führen. Patienten müssen ermahnt werden, den Beutel an einem sicheren Ort aufzubewahren, den Beutel nie im Voraus zu öffnen, ihn für Kinder und andere Haushaltsmitglieder unerreichbar aufzubewahren und dieses Arzneimittel nie vor Kindern anzuwenden. Bei versehentlicher Einnahme oder Verdacht auf Einnahme ist umgehend ein Notdienst zu verständigen. ZNS-Depression Buprenorphin kann Benommenheit hervorrufen, insbesondere wenn es zusammen mit Alkohol oder zentral dämpfenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen, Tranquilizern, Sedativa oder Hypnotika eingenommen wird (siehe Abschnitte 4.5 und 4.7). Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine, Gabapentinoide oder verwandte Arzneimittel Gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine, Gabapentinoide oder verwandten Arzneimittel kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Buprenorphin zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5). Toleranz und Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit) Bei wiederholter Anwendung von Opioiden wie Buprenorphin Neuraxpharm können sich eine Toleranz, eine physische und psychische Abhängigkeit und eine Opioidgebrauchsstörung entwickeln. Durch Missbrauch oder absichtliche Falschanwendung von Buprenorphin kann es zu einer Überdosierung und/oder zum Tod kommen. Das Risiko, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln, ist bei Patienten mit einer Substanzgebrauchsstörung (einschließlich Alkoholgebrauchsstörung) in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte (Eltern oder Geschwister), bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen in der persönlichen Vorgeschichte (z. B. Major Depression, Angststörungen und Persönlichkeitsstörungen) erhöht. Vor Beginn der Behandlung mit Buprenorphin Neuraxpharm und während der Behandlung sollten die Behandlungsziele und ein Plan für die Beendigung der Behandlung mit dem Patienten vereinbart werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten müssen auf Anzeichen eines Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühe Anfrage nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Anwendung von Opioiden und Psychopharmaka (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden. Serotoninsyndrom Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie MAOHemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva kann zu einem Serotoninsyndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, führen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen.

Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome. Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen. Hepatitis und hepatische Ereignisse Im Zusammenhang mit Missbrauch, insbesondere durch intravenöse Anwendung, wurden schwerwiegende Fälle akuter Leberschädigung beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Diese Leberschädigungen wurden vorwiegend bei hohen Dosen beobachtet. Sie könnten auf eine mitochondriale Toxizität zurückzuführen sein. In vielen Fällen könnten vorbestehende mitochondriale Störungen (genetische Erkrankung), Abweichungen der Leberenzymwerte, Infektionen mit dem Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus, Alkoholmissbrauch, Anorexie, gleichzeitige Anwendung von anderen potentiell hepatotoxischen Arzneimitteln und ein fortbestehender intravenöser Drogenmissbrauch ursächlich sein oder dazu beitragen. Bei Patienten mit positivem Virushepatitisbefund, bei Patienten, die bestimmte Begleitmedikationen erhalten (siehe Abschnitt 4.5), und/oder bei Patienten, bei denen eine Leberfunktionsstörung vorliegt, besteht ein höheres Risiko für eine Leberschädigung. Diese zugrundeliegenden Faktoren sind vor der Verschreibung von Buprenorphin und während der Behandlung zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.2). Bei Verdacht auf ein hepatisches Ereignis ist eine weitergehende biologische und ätiologische Evaluierung erforderlich. In Abhängigkeit von den Befunden kann das Arzneimittel vorsichtig abgesetzt werden, um Entzugssymptome und einen erneuten Drogenmissbrauch zu verhindern. Bei Fortführung der Therapie ist die Leberfunktion engmaschig zu überwachen. Beschleunigt einsetzendes Opioidentzugssyndroms Zu Beginn der Behandlung mit Buprenorphin muss sich der Arzt über das partiell agonistische Wirkungsprofil von Buprenorphin im Klaren sein. Buprenorphin kann bei opioidabhängigen Patienten zum beschleunigten Eintreten von Entzugssymptomen führen, insbesondere wenn es dem Patienten früher als 6 Stunden nach der letzten Anwendung von Heroin oder eines anderen kurzwirksamen Opioids oder früher als 24 Stunden nach der letzten Methadon-Dosis (wegen der langen Halbwertszeit von Methadon) gegeben wird. Patienten sollten in der Umstellungsphase von Methadon auf Buprenorphin genau beobachtet werden, da von Entzugssymptomen berichtet wurde. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs sollte der Patient vor der Dosierungseinleitung objektive Anzeichen und Symptome eines leichten Entzugs haben (siehe Abschnitt 4.2). Entzugssymptome können auch mit einer suboptimalen Dosierung assoziiert sein. Allergische Reaktionen Sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung wurden Fälle akuter und chronischer Überempfindlichkeit gegen Buprenorphin berichtet. Zu den häufigsten Anzeichen und Symptomen zählen Hautausschläge, Urtikaria und Pruritus. Fälle von Bronchospasmus, Angioödem und anaphylaktischem Schock sind ebenfalls berichtet worden. Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Buprenorphin ist die Anwendung von Buprenorphin kontraindiziert. Leberfunktionsstörung Der Einfluss einer beeinträchtigten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin wurde in einer Anwendungsbeobachtung untersucht. Da Buprenorphin extensiv in der Leber metabolisiert wird, wurden bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung erhöhte Plasmaspiegel von Buprenorphin nach Einzeldosisgabe festgestellt. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer durch erhöhte Buprenorphinkonzentration verursachte Toxizität oder Überdosierung überwacht werden. Buprenorphin sollte bei Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Buprenorphin ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 5.2). Nierenfunktionsstörung

Die Ausscheidung über die Niere kann verzögert sein, da 30 % der applizierten Dosis renal eliminiert werden. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz akkumulieren die Metaboliten von Buprenorphin. Bei der Anwendung an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). CYP3A4-Inhibitoren Die Kombination mit potenten CYP3A4-Inhibitoren, wie Ketoconazol und Ritonavir, kann zu erhöhten Buprenorphin-Plasmaskonzentrationen führen. Patienten, die Buprenorphin erhalten, sollten engmaschig überwacht werden. Bei Kombination mit potenten CYP3A4-Inhibitoren kann eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5). Allgemeine Warnhinweise für die Verabreichung von Opioiden Opioide können eine orthostatische Hypotonie verursachen. Opioide können zu einem erhöhten Liquordruck führen, der Krampfanfälle verursachen kann. Wie bei anderen Opioiden ist Buprenorphin bei Patienten mit Kopfverletzungen, intrakraniellen Läsionen, anderen Zuständen mit möglicher Erhöhung des Liquordrucks oder Krampfanfällen in der Krankengeschichte mit Vorsicht anzuwenden. Eine durch Opioide verursachte Miosis, Veränderungen des Bewusstseinszustands und Veränderungen der Schmerzwahrnehmung als Symptom einer Krankheit können die Patientenbeurteilung beeinträchtigen oder die Diagnose oder den klinischen Verlauf einer Begleiterkrankung verschleiern. Opioide sollten bei Patienten mit Myxödem, Hypothyreose oder Nebennierenrindeninsuffizienz (z. B. Morbus Addison) mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist geboten, wenn Opioide bei Patienten mit Hypotonie, Prostatahypertrophie oder Urethralstenose angewendet werden. Es hat sich gezeigt, dass Opioide den Druck im Gallengang erhöhen und bei Patienten mit Dysfunktion der Gallenwege mit Vorsicht angewendet werden sollten. Bei der Anwendung von Opioiden an ältere oder geschwächte Patienten ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Substanzen mit Buprenorphin wird nicht empfohlen: Level-II-Analgetika, Ethylmorphin und Alkohol (siehe Abschnitt 4.5). Sonstige Bestandteile Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Film, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Nicht empfohlene Kombinationen Alkohol Alkohol verstärkt die sedierende Wirkung von Buprenorphin. Dies kann dazu führen, dass das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen gefährlich werden kann. Die Einnahme von Buprenorphin und der gleichzeitige Konsum alkoholischer Getränke oder die gleichzeitige Einnahme alkoholhaltiger Arzneimittel ist zu vermeiden. Es ist Vorsicht geboten bei der Anwendung von Buprenorphin zusammen mit Sedativa wie Benzodiazepine, Gabapentinoide oder verwandte Arzneimittel Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden zusammen mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine (z. B. Diazepam, Temazepam, Alprazolam), Gabapentinoide (z. B. Pregabalin,

Gabapentin) oder verwandte Substanzen wie Barbiturate (z. B. Phenobarbital) oder Chloralhydrat erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNSdämpfenden Wirkung. Die Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten sollten vor der besonderen Gefahr gewarnt werden, Benzodiazepine, die ihnen nicht verschrieben wurden, eigenmächtig anzuwenden, während sie dieses Arzneimittel einnehmen. Sie sollten zudem ermahnt werden, Benzodiazepine zusammen mit diesem Arzneimittel nur genau wie verschrieben anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4). Anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln, wie anderen Opioidderivaten (z. B. Methadon, Analgetika und Antitussiva), bestimmten Antidepressiva, sedativen H1-Rezeptorantagonisten, Benzodiazepinen, anderen Anxiolytika als Benzodiazepinen, Neuroleptika, Clonidin und verwandten Substanzen Die gleichzeitige Anwendung mit diesen Arzneimitteln verstärkt die dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Aufgrund der herabgesetzten Aufmerksamkeit kann es gefährlich sein, Fahrzeuge zu führen und Maschinen zu bedienen. Mit Barbituraten besteht zudem ein erhöhtes Risiko für eine Atemdepression. Naltrexon und Nalmefen Naltrexon und Nalmefen sind Opioidantagonisten, die die pharmakologischen Wirkungen von Buprenorphin blockieren können. Bei opioidabhängigen Patienten, die derzeit mit Buprenorphin behandelt werden, können Naltrexon und Nalmefen zum plötzlichen Einsetzen anhaltender und starker Opioidentzugssymptome führen. Bei Patienten, die derzeit mit Naltrexon oder Nalmefen behandelt werden, können die beabsichtigten therapeutischen Wirkungen der Buprenorphingabe blockiert werden. Opioid-Schmerzmitteln wie Morphin Es kann schwierig sein, eine ausreichende Analgesie zu erreichen, wenn Patienten, die Buprenorphin erhalten, ein Opioid-Voll-Agonist gegeben wird. Daher besteht die Möglichkeit der Überdosierung mit einem Voll-Agonisten, insbesondere wenn versucht wird, die partiell agonistische Wirkung von Buprenorphin zu überwinden oder wenn die Buprenorphin-Plasmaspiegel sinken. Patienten, die eine Analgesie und die Behandlung einer Opoid-Abhängigkeit benötigen, sollten am besten durch multidisziplinäre Teams betreut werden, zu denen sowohl Schmerzspezialisten als auch Spezialisten in der Behandlung der Opioid-Abhängigkeit gehören. Serotonergen Arzneimitteln, wie MAO-Hemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva Das Risiko eines Serotoninsyndroms, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, ist erhöht (siehe Abschnitt 4.4). CYP3A4-Hemmern In einer Studie zur Wechselwirkung von Buprenorphin mit Ketoconazol (einem starken CYP3A4Hemmer) wurden erhöhte C max - und AUC-Werte (Fläche unter der Kurve) für Buprenorphin (ca. 50 % bzw. 70 %) und zu einem geringeren Grad für Norbuprenorphin gemessen. Patienten, die Buprenorphin erhalten, sind engmaschig zu überwachen und bedürfen bei kombinierter Anwendung mit starken CYP3A4-Hemmern (z. B. den Protease-Hemmern Ritonavir, Nelfinavir oder Indinavir oder Antimykotika vom Azol-Typ, z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol oder Posaconazol) möglicherweise einer Dosisreduzierung. CYP3A4-Induktoren In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden zeigte die Kombination von Buprenorphin mit entweder Rifampicin oder Rifabutin eine Reduktion der Buprenorphin-Plasmaspiegel um 70 % und 35 % und das Auftreten von Entzugssymptomen bei 50 % der 12 Studienteilnehmer. Daher wird empfohlen, Patienten, die Buprenorphin zusammen mit CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) erhalten, engmaschig zu überwachen. Die Buprenorphin- oder CYP3A4-Induktor-Dosis muss gegebenenfalls entsprechend angepasst werden. Anticholinergika oder Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung

Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin und Anticholinergika oder Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung (z. B. trizyklische Antidepressiva, Antihistaminika, Antipsychotika, Muskelrelaxantien, Antiparkinson-Arzneimitteln) kann zu verstärkten anticholinergen Nebenwirkungen führen.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Buprenorphin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben keine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Buprenorphin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt. Eine Langzeitanwendung gegen Ende der Schwangerschaft kann in jeder Dosierung zu einem Entzugssyndrom beim Neugeborenen führen (z. B. extremes Schreien, Trinkschwäche, abnormales Schlafverhalten, Reizbarkeit, Tremor, Hypertonus, Myoklonus oder Konvulsionen). Das Syndrom kann mit einer Verzögerung von einigen Stunden bis einigen Tagen nach der Geburt auftreten. Es wurden auch über Fälle von Atemstörungen bei Neugeborenen berichtet. Daher ist eine Überwachung des Neugeborenen während der ersten Tage nach der Geburt in Betracht zu ziehen, wenn die Mutter bis zum Ende der Schwangerschaft behandelt wird. Stillzeit Geringe Mengen an Buprenorphin und seiner Metabolite werden in die Muttermilch ausgeschieden. Diese Mengen reichen nicht aus, um ein Entzugssyndrom, das bei gestillten Kindern mit Verzögerung auftreten kann, zu verhindern. Nach Bewertung der individuellen Risikofaktoren kann das Stillen für Patientinnen, die mit Buprenorphin behandelt werden, in Betracht gezogen werden. Fertilität Es liegen begrenzte Daten zu den Auswirkungen von Buprenorphin auf die menschliche Fertilität vor. In einer Studie mit pharmakologischen Dosen an Mäusen wurden eine Atrophie und Mineralisation der Hodentubuli nachgewiesen. In Studien an Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität beobachtet. Allerdings wurden Schwierigkeiten bei der Geburt verzeichnet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Buprenorphin hat einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, wenn es opioidabhängigen Patienten angewendet wird. Das Arzneimittel kann Benommenheit, Schwindel oder eine Beeinträchtigung des Denkens verursachen, insbesondere bei Therapieeinleitung und Dosisanpassung. Diese Wirkung kann sich verstärken, wenn es gleichzeitig mit Alkohol oder Mitteln angewandt wird, die eine dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausüben (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Patienten sollten davor gewarnt werden, ein Fahrzeug zu führen oder gefährliche Maschinen zu bedienen, wenn Buprenorphin einen negativen Einfluss auf ihre Fähigkeit, solche Aktivitäten auszuführen, hat.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigsten therapiebedingten Nebenwirkungen, die im Rahmen zulassungsrelevanter klinischer Studien beschrieben wurden, waren Symptome, die im Allgemeinen mit Entzugssymptomen assoziiert sind (d. h. Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Hyperhidrosis und Schmerzen). Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen zusammengefasst, die im Rahmen einer Zulassungsstudie bei Patienten, die mit Buprenorphin behandelt wurden (n = 103), häufiger auftraten als bei Patienten die ein Pacebo erhielten (n = 107). Die Häufigkeit der nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen wird dabei gemäß folgender Konvention angegeben: Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100, < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); Sehr selten (< 1/10 000) und Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 1: Nebenwirkungen, die im Rahmen von Zulassungsstudien und/oder nach Markteinführung beobachtet wurden aufgeführt nach Systemorganklassen Systemorganklasse

Sehr häufig

Häufig

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektion

Pharyngitis

Selten

Karies

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen

Psychiatrische Erkrankungen

Schlaflosigkeit

Unruhe, Angst, Nervosität,

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

Migräne, Parästhesie, Schläfrigkeit, Synkope, Vertigo, Hyperkinesie

Gefäßerkrankungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt

Orthostatischer Blutdruckabfall Dyspnoe

Halluzinationen

Atemdepression

Arzneimittelabhängigkeit

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit, Bauchschmerzen

Obstipation, Erbrechen,

Leber- und Gallenerkrankungen Erkankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Transaminasen erhöht, Hepatitis, Gelbsucht Hyperhidrosis

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Muskelspasmen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Dysmenorrhoe, Leukorrhoe

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Arzneimittelentzugssyndrom

Asthenie

Neonatales Entzugssyndrom

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Arzneimittelabhängigkeit Die wiederholte Anwendung von Buprenorphin Neuraxpharm kann, auch in therapeutischen Dosen, zu einer Arzneimittelabhängigkeit führen. Das Risiko für eine Arzneimittelabhängigkeit kann je nach individuellen Risikofaktoren des Patienten, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Abschnitt 4.4) Atemdepression Fälle von Atemdepression sind aufgetreten. Es wurde über Todesfälle aufgrund von Atemdepression berichtet, insbesondere, wenn Buprenorphin zusammen mit Benzodiazepinen (siehe Abschnitt 4.5) oder nicht gemäß der Verschreibungs angewendet wurde. Todesfälle wurden ebenfalls im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin mit anderen das zentrale Nervensystem dämpfenden Substanzen, wie z. B. Alkohol und andere Opioide, berichtet. Neonatales Entzugssyndrom Ein neonatales Arzneimittelentzugssyndrom ist bei Neugeborenen berichtet worden, deren Mütter während der Schwangerschaft Buprenorphin erhalten hatten. Dieses Syndrom kann leichter und langwieriger sein als ein durch kurzwirksame μ-Opioid-Voll-Agonisten bedingtes Entzugssyndrom. Die Art des Syndroms kann in Abhängigkeit von der Vorgeschichte des Drogenkonsums der Mutter variieren (siehe Abschnitt 4.6). Überempfindlichkeitsreaktionen Zu den häufigsten Anzeichen und Symptomen einer Überempfindlichkeit zählen Hautausschläge, Urtikaria und Pruritus. Fälle von Bronchospasmus, Atemdepression, Angioödem und anaphylaktischem Schock sind ebenfalls berichtet worden. Erhöhte Transaminasen, Hepatitis, Gelbsucht Aufgetretene Transaminasenerhöhung und Hepatitis mit Gelbsucht bildeten sich normalerweise zufriedenstellend zurück (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Buprenorphin weist wegen seiner partiell agonistischen Wirkung ein relativ breites therapeutisches Fenster auf. Symptome Das primäre Symptom einer Überdosierung von Buprenorphin, das eine Intervention erforderlich macht, ist eine Atemdepression in Folge einer Depression des Zentralnervensystems, da diese zum Atemstillstand und zum Tod führen könnte (siehe Abschnitt 4.4). Symptome einer Überdosierung können unter anderem Sedierung, Miosis, Hypotonie, Übelkeit und Erbrechen sein. Behandlung Im Fall einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden, u. a. eine engmaschige Kontrolle der Atem- und Herzfunktionen des Patienten. Eine symptomatische Behandlung der Atemdepression und intensivmedizinischen Standardmaßnahmen sind einzuleiten. Freie Atemwege und eine unterstützende oder kontrollierte Beatmung müssen sichergestellt werden. Der Patient sollte in eine Umgebung gebracht werden, die mit einer kompletten Ausstattung zur Wiederbelebung ausgerüstet ist. Bei Erbrechen sind Vorkehrungen zur Vermeidung einer Aspiration zu treffen. Die Anwendung eines injizierbaren Opioid-Antagonisten (d. h. Naloxon) wird, trotz des möglicherweise mäßigen Effekts bei der Behebung der Atemsymptome durch Buprenorphin, empfohlen. Buprenorphin wird stark an Morphin-Rezeptoren gebunden. Wird Naloxon verwendet, ist bei der Festlegung der Behandlungsdauer und der medizinischen Überwachung, die zur Behebung der Auswirkungen einer Überdosis erforderlich sind, die lange Wirkdauer von Buprenorphin zu berücksichtigen. Naloxon kann schneller als Buprenorphin ausgeschieden werden, was zu einem erneuten Auftreten der zuvor kontrollierten Symptome der Buprenorphin-Überdosis führen kann, weshalb eine Dauerinfusion erforderlich sein kann. Die Infusionsraten der i.V. Dauerinfusion sollten an das Ansprechen des Patienten angepasst werden. Wenn keine Infusion möglich ist, kann eine wiederholte Naloxon-Anwendung erforderlich sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Mittel für das Nervensystem, Mittel zur Behandlung der Opiatabhängigkeit ATC-Code: N07BC01 Wirkmechanismus Buprenorphin ist ein partieller Opioid-Agonist/Antagonist, der an die μ- und κ-Rezeptoren des ZNS bindet. Seine Wirksamkeit bei der Opioid-Erhaltungstherapie beruht auf seiner langsam reversiblen Bindung an die μ-Rezeptoren, die über einen längeren Zeitraum das Bedürfnis des abhängigen Patienten nach Drogen weitgehend reduziert.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach Einnahme unterliegt Buprenorphin einem First-Pass-Metabolismus mit N-Dealkylierung und Glukurokonjugation im Dünndarm und in der Leber. Diese Arzneiform ist daher für die orale Anwendung nicht geeignet. Die Plasmaspitzenkonzentration wird 90 Minuten nach der sublingualen Anwendung erreicht. Das Verhältnis von Dosis zu maximaler Plasmakonzentration ist im Dosisbereich zwischen 2 mg und 24 mg Buprenorphin dosisabhängig, aber nicht dosisproportional. Die Plasmakonzentrationen von Buprenorphin steigen mit zunehmender sublingualer Dosis an. Tabelle 2: Mittelwerte (Standardabweichung) der pharmakokinetischen Parameter von Buprenorphin

C max (pg/ml) t max *(h) AUC 0-72 hrs (h × pg/ml) *Median

0,4 mg 604,65 (214) 1,38 3338,51 (992)

8 mg 8191,85 (2978) 1,00 48051,47 (13179)

Verteilung Auf die Resorption von Buprenorphin folgt eine rasche Verteilungsphase. Die Halbwertszeit beträgt 2 bis 5 Stunden. Biotransformation Buprenorphin wird durch 14-N-Dealkylierung und Glukuronidierung des Stammmoleküls und des dealkylierten Metaboliten metabolisiert. Klinische Daten belegen, dass CYP3A4 für die NDealkylierung von Buprenorphin zuständig ist. N-Dealkylbuprenorphin ist ein μ-Agonist mit schwacher intrinsischer Aktivität. Elimination Die Elimination von Buprenorphin erfolgt bi- oder tri- exponentiell, mit einer langen terminalen Eliminationsphase von 20 bis 25 Stunden, einerseits aufgrund von Reabsorption von Buprenorphin nach Hydrolyse der Konjugate im Darm, andererseits wegen der hohen Lipophilie des Moleküls. Exkretion Buprenorphin wird nach biliärer Exkretion der glukuronidierten Metaboliten hauptsächlich (zu 70 %) über die Fäzes ausgeschieden. Der Rest wird über den Urin ausgeschieden. Besondere Patientengruppen Leberfunktionsstörung Buprenorphin wird extensiv in der Leber metabolisiert. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden erhöhte Plasmaspiegel von Buprenorphin festgestellt. Tabelle 3 fasst die Ergebnisse einer klinischen Studie zusammen, in welcher die Exposition von Buprenorphin nach Anwendung von Buprenorphin/Naloxon 2,0/0,5 mg als Sublingualtablette an gesunde Probanden und an Probanden mit Leberfunktionsstörungen unterschiedlichen Schweregrads bestimmt wurde.

Tabelle 3: Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die pharmakokinetischen Parameter von Buprenorphin nach Verabreichung von Buprenorphin/Naloxon (im Unterschied zu gesunden Probanden) PK Parameter Leichte Mittelschwere Schwere Leberfunktionsstöru Leberfunktionsstöru Leberfunktionsstöru ng (Child-Pugh ng ng (Child-Pugh (Child-Pugh Stadium Stadium C) (n = 8) Stadium A) (n = 9) B) (n = 8) Buprenorphin

C max AUC last

1,2-fache Erhöhung ähnlich Kontrolle

1,1-fache Erhöhung 1,6-fache Erhöhung

1,7-fache Erhöhung 2,8-fache Erhöhung

Insgesamt erhöhte sich der Buprenorphin Plasmaspiegel ungefähr um das 3-fache bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizitätsstudien an vier Spezies (Nager und Nichtnager) mit vier verschiedenen Verabreichungsarten zeigten keine klinisch relevanten Ergebnisse. In einer oralen Studie an Hunden für die Dauer eines Jahres wurde bei sehr hohen Dosen (75 mg/kg) Lebertoxizität beobachtet. Studien zur Teratogenität an Ratten und Kaninchen kamen zu dem Schluss, dass Buprenorphin nicht embryotoxisch oder teratogen ist. Bei Ratten traten keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität auf. Allerdings zeigte sich bei intramuskulärer und oraler Verabreichung eine hohe peri- und postnatale Sterblichkeit bei diesen Spezies infolge von Geburtsschwierigkeiten und eine reduzierte Milchproduktion der Muttertiere. Standardmäßige Serientests lieferten keinen Beweis für genotoxisches Potenzial. Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten zeigten keinen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit von Tumorarten zwischen Kontrolltieren und mit Buprenorphin behandelten Tieren. In einer Studie mit pharmakologischen Dosen an Mäusen wurde jedoch eine Atrophie und Mineralisation der Hodentubuli bei den behandelten Tieren festgestellt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Hypromellose Maltodextrin Polysorbat 20 Carbomer Glycerol Titandioxid (E 171) Natriumcitrat (Ph. Eur.) Citronensäure-Monohydrat Minzöl Sucralose Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.) (E 321) Butylhydroxyanisol (Ph.Eur.) (E 320) Drucktinte (Hypromellose, Propylenglycol (E 1520), Eisen(II,III)-oxid (E 172)) Buprenorphin Neuraxpharm 0,4 mg Sublingualfilme Eisen(III)-hydroxid-oxid x H 2 O (E 172)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Buprenorphin Neuraxpharm 0,4 mg Sublingualfilme 2 Jahre

Buprenorphin Neuraxpharm 4 mg, 6 mg, 8 mg Sublingualfilme 30 Monate

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Buprenorphin Neuraxpharm 0,4 mg Sublingualfilme In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht über 30 °C lagern. Buprenorphin Neuraxpharm 4 mg, 6 mg, 8 mg Sublingualfilme In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Jeder Sublingualfilm ist einzeln in einem thermisch versiegelten, kindergesicherten Beutel verpackt, der aus zwei Schichten eines Dreifachlaminats besteht. Jedes Dreifachlaminat besteht aus Polyethylentetraphthalat (12 Mikrometer), Aluminiumfolie (12 Mikrometer) und abziehbarem Polyethylen (60 Mikrometer). Eine Packung enthält 7, 28, 49 oder 56 in einzeln in kindergesicherten Beuteln verpackte Sublingualfilme. Packungsgrößen: 7 × 1, 28 × 1, 49 × 1, 56 × 1 Sublingualfilm Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Bewahren Sie dieses Arzneimittel an einem abgeschlossenen sicheren Ort auf, um einen nicht bestimmungsgemäßen Gebrauch oder eine versehentliche Einnahme, insbesondere durch Kinder, zu vermeiden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Neuraxpharm Pharmaceuticals, S.L. Avda. Barcelona 69 08970 Sant Joan Despí Barcelona – Spanien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/24/1809/001 (0,4 mg x 7) EU/1/24/1809/002 (0,4 mg x 28) EU/1/24/1809/003 (0,4 mg x 56) EU/1/24/1809/004 (4 mg x 7) EU/1/24/1809/005 (4 mg x 28) EU/1/24/1809/006 (4 mg x 56) EU/1/24/1809/007 (6 mg x 7) EU/1/24/1809/008 (6 mg x 28) EU/1/24/1809/009 (6 mg x 56) EU/1/24/1809/010 (8 mg x 7) EU/1/24/1809/011 (8 mg x 28) EU/1/24/1809/012 (8 mg x 56) EU/1/24/1809/013 (0,4 mg x 49) EU/1/24/1809/014 (4 mg x 49) EU/1/24/1809/015 (6 mg x 49) EU/1/24/1809/016 (8 mg x 49)

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 19. Dezember 2024

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.