Bortezomib beta 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung – Fachinformation

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bortezomib beta 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 3,5 mg Bortezomib (als ein Bortezomibmannitol). Nach Rekonstitution enthält 1 ml der subkutanen Injektionslösung 2,5 mg Bortezomib. Nach Rekonstitution enthält 1 ml der intravenösen Injektionslösung 1 mg Bortezomib. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung. Weiße bis weißgraue Masse oder Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Bortezomib beta als Monotherapie oder in Kombination mit pegyliertem, liposomalen Doxorubicin oder Dexamethason ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit progressivem, multip- len Myelom, die mindestens 1 vorangehende Therapie durchlaufen haben und die sich bereits einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen haben oder für diese nicht geeignet sind. Bortezomib beta ist in Kombination mit Melphalan und Prednison für die Behandlung erwachsener Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom indiziert, die für eine Hochdosis- Chemothera- pie mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation nicht geeignet sind. Bortezomib beta ist in Kombination mit Dexamethason oder mit Dexamethason und Thalidomid für die Induktionsbehandlung erwachsener Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom indi- ziert, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation geeignet sind. Bortezomib beta ist in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison für die Behandlung erwachsener Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-Lymphom indiziert, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Bortezomib beta darf nur unter Aufsicht eines Arztes, der Erfahrungen in der Be- handlung von Krebspatienten hat, initiiert werden. Jedoch kann Bortezomib beta von medizinischem Fachpersonal angewendet werden, das Erfahrungen in der Anwendung von Chemotherapeutika hat. Bortezomib beta muss von medizinischem Fachpersonal zubereitet werden (siehe Abschnitt 6.6). Dosierung bei Behandlung des progressiven multiplen Myeloms (Patienten, die mindestens einevoran- gehende Therapie durchlaufen haben) Monotherapie Bortezomib beta wird durch intravenöse oder subkutane Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen angewendet. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Es wird empfohlen, Patienten 2 Zyklen lang mit Bortezomib zu behandeln, nachdem ein vollständiges Ansprechen bestätigt wurde. Darüber hinaus wird empfohlen, Patienten, die auf das Arzneimittel an- sprechen, aber die keine vollständige Krankheitsremission zeigen, insgesamt 8 Behandlungszyklen lang mit Bortezomib zu behandeln. Zwischen den aufeinanderfolgenden Bortezomib-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen. Dosisanpassungen während der Behandlung und nach erneutem Beginn einer Behandlung beiMono- therapie Die Bortezomib-Behandlung muss bei Auftreten jeglicher nicht-hämatologischer Toxizitäten des Schweregrades 3 oder jeglicher hämatologischer Toxizitäten des Schweregrades 4 mit Ausnahme ei- ner Neuropathie (wie weiter unten besprochen) ausgesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.4). Nach Abklingen der Toxizitätssymptome kann die Bortezomib-Behandlung mit einer um 25% reduzierten Dosis erneut aufgenommen werden (1,3 mg/m² herabgesetzt auf 1,0 mg/m²; 1,0 mg/m² herabgesetzt auf 0,7 mg/m²). Wenn die Toxizitätsreaktion nicht abklingt oder auch bei der niedrigsten Dosierung erneut auftritt, muss ein Abbruch der Bortezomib-Behandlung in Betracht gezogen werden, außer der Nutzen der Behandlung übersteigt eindeutig das Risiko. Neuropathischer Schmerz und/oder periphere Neuropathien Patienten, bei denen im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung neuropathische Schmerzen und/oder periphere Neuropathien auftreten, müssen entsprechend den Angaben in Tabelle 1 behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4). Patienten mit vorbestehender, schwerer Neuropathie dürfen nur nach vorheriger sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Bortezomib behandelt werden. Tabelle 1: Empfohlene* Dosisanpassungen bei Bortezomib-assoziierter Neuropathie Schweregrad der Neuropathie Dosierungsanpassung Schweregrad 1 (asymptomatisch; Verlust vonSeh- Keine nenreflexen oder Parästhesie) ohne Schmerzen oder Funktionsverlust Schweregrad 1 mit Schmerzen oderSchweregrad Dosissenkung von Bortezomib auf 1,0 mg/m² oder 2 (mäßige Symptome;eingeschränkte instrumen- Änderung des Bortezomib-Behandlungsschemasauf telle Alltagsaktivitäten (Activities of Daily Living, 1,3 mg/m² einmal wöchentlich

ADL)**)

Schweregrad 2 mit Schmerzen oder Schweregrad Absetzen der Bortezomib-Behandlung bis die Toxi- 3 (schwere Symptome; eingeschränkte Selbstver- zitätssymptome abgeklungen sind. Nach Abklingen sorgung ADL***) der Toxizität erneuter Beginn der Bortezomib-Be- handlung und Verringerung der Dosis auf 0,7 mg/m² einmal wöchentlich. Schweregrad 4 (lebensbedrohliche Folgen;drin- Abbruch der Bortezomib-Behandlung gende Maßnahmen angezeigt) und/oder schwere autonome Neuropathie * Basierend auf Dosisanpassungen in Studien der Phase II und III zum multiplen Myelom und Post-Marketing-Erfahrungen. Die Einteilung der Schweregrade basiert auf den NCI Common Toxicity Criteria CTCAE V. 4.0. 2 ** Instrumentelle ADL: bezieht sich auf die Zubereitung von Speisen, den Einkauf von Lebensmitteln oder Kleidung, das Benutzen des Telefons, den Umgang mit Geld, usw.; *** Selbstversorgung ADL: bezieht sich auf das Baden, das An- und Entkleiden, die selbständige Nahrungsaufnahme, die Toilettenbenutzung, die Einnahme von Arzneimitteln und nicht bettlägerig zu sein. Kombinationstherapie mit pegyliertem, liposomalen Doxorubicin Bortezomib beta wird durch intravenöse oder subkutane Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen an den Ta- gen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen angewendet. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Zwischen den aufeinanderfolgenden Bortezomib-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen. Pegyliertes, liposomales Doxorubicin wird nach der Injektion von Bortezomib durch eine einstündige intravenöse Infusion in der empfohlenen Dosis von 30 mg/m² an Tag 4 des Bortezomib- Behandlungs- zyklus angewendet. Solange die Patienten nicht progredient sind und die Behandlung vertragen, können bis zu 8 Behandlungszyklen in dieser Kombination angewendet werden. Patienten, die ein vollständiges An- sprechen erreichen, können mit der Behandlung für mindestens 2 Behandlungszyklen nach dem ersten Nachweis des vollständigen Ansprechens weiter behandelt werden, auch wenn dies eine Behandlung von mehr als 8 Behandlungszyklen erfordert. Patienten, deren Paraprotein-Spiegel nach8 Behand- lungszyklen weiter abfällt, können ebenfalls weiter behandelt werden, solange die Behandlung vertra- gen wird und sie weiterhin auf die Behandlung ansprechen. Für zusätzliche Informationen zu pegyliertem, liposomalen Doxorubicin ist die entsprechendeFachin- formation zu beachten. Kombination mit Dexamethason Bortezomib beta 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse oder subkutane Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen angewendet. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Zwischen den aufeinanderfolgenden Bortezomib-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen.Dexa- methason 20 mg wird an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 des Bortezomib- Behandlungszyklus oral eingenommen. Patienten, die nach 4 Behandlungszyklen in dieser Kombinationstherapie ein Ansprechen oder eine Stabilisierung der Erkrankung erreichen, können die gleiche Kombination für maximal 4 weitere Be- handlungszyklen erhalten. Für zusätzliche Informationen zu Dexamethason ist die entsprechende Fachinformation zu beachten. Dosisanpassungen bei Kombinationstherapie bei Patienten mit progressivem multiplen Myelom Für eine Dosisanpassung von Bortezomib bei Kombinationstherapie sind die Vorgaben zur Dosisan- passung bei Monotherapie wie oben zu beachten. Dosierung bei Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht geeignet sind Kombinationstherapie mit Melphalan und Prednison Bortezomib beta wird durch intravenöse oder subkutane Injektion in Kombination mit oralem Melpha- lan und oralem Prednison angewendet, wie inTabelle 2 dargestellt wird. Ein Behandlungszyklus ent- spricht einer 6-wöchigen Dauer. In den Zyklen 1-4 wird Bortezomib zweimal wöchentlich angewendet an den Tagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 und 32. In den Zyklen 5-9 wird Bortezomib einmal wöchentlich angewendet an den Tagen 1, 8,22 und 29. Zwischen den aufeinanderfolgenden Bortezomib-Dosen sol- len mindestens 72 Stunden vergehen. Melphalan und Prednison sollten an den Tagen 1, 2, 3 und 4 der ersten Woche eines jedenBortezomib-Behandlungszyklus oral gegeben werden. Neun Behandlungs- zyklen dieser Kombinationstherapie werden angewendet. 3 Tabelle 2: Empfohlene Dosierung für Bortezomib in Kombination mit Melphalan und Prednison Bortezomib zweimal wöchentlich (Zyklen 1-4) Woche 1 2 3 4 5 6 Bz (1,3 Tag -- -- Tag Tag Tag (Ruhephase) Tag Tag Tag Tag (Ruhephase) mg/m²) 1 4 8 11 22 25 29 32 M (9 Tag Tag Tag Tag -- -- (Ruhephase) -- -- -- -- (Ruhephase) mg/m2) 1 2 3 4 P (60 mg/m2) Bortezomib einmal wöchentlich (Zyklen 5-9) Woche 1 2 3 4 5 6 Bz (1,3 Tag -- -- -- Tag 8 (Ruhephase) Tag 22 Tag 29 (Ruhephase) mg/m²) 1 M (9 Tag Tag Tag Tag -- (Ruhephase) -- -- (Ruhephase) mg/m2) 1 2 3 4 P (60 mg/m2) Bz = Bortezomib; M = Melphalan, P = Prednison Dosisanpassungen während der Behandlung und nach erneutem Beginn einer Behandlung bei Kombi- nationstherapie mit Melphalan und Prednison Vor Beginn eines neuen Therapiezyklus: • Die Zahl der Thrombozyten soll ≥ 70 x 109/l und die Gesamt-Neutrophilenzahl (absolute neutro- phils count, ANC) soll ≥ 1,0 x 109/l betragen • Nicht-hämatologische Toxizitäten sollen bis auf Schweregrad 1 oder den Ausgangswertzurück- gegangen sein Tabelle 3: Dosisanpassungen während aufeinanderfolgender Zyklen der Bortezomib-Therapie inKom- bination mit Melphalan und Prednison Toxizität Dosisanpassung oder Verzögerung Hämatologische Toxizität während eines Zyklus • Wenn im vorausgegangenen Zyklus eine Eine Verringerung der Melphalan-Dosis um 25% anhaltende Neutropenie oder Thrombozytopenie im nächsten Zyklus in Betracht ziehen vom Schweregrad 4, oder eine Thrombozytopenie mit Blutung beobachtet wurde • Wenn an einem Tag mit Bortezomib-Dosis Die Bortezomib-Behandlung soll ausgesetztwer- (außer Tag 1), die Thrombozytenzahl ≤ 30 x 109/l den oder derANC ≤ 0,75 x 109/l ist • Wenn mehrere Bortezomib-Dosen ineinem Die Bortezomib-Dosis soll um ein Dosierungsni- Zyklus ausgesetzt werden (≥ 3 Dosen bei zweimal veau reduziert werden (von wöchentlicher Anwendung oder ≥ 2 Dosen bei ein- 1,3 mg/m² auf 1 mg/m² oder von 1 mg/m² auf malwöchentlicher Anwendung) 0,7 mg/m²) 4 Toxizität Dosisanpassung oder Verzögerung Nicht-hämatologische Toxizitäten mit einemSchwe- Die Bortezomib-Therapie soll ausgesetzt werden, regrad ≥ 3 bis die Symptome der Toxizität auf Schweregrad 1 oder den Ausgangswert zurückgegangen sind. Da- nach kann die Behandlung mit Bortezomib mit ei- ner um ein Niveau niedrigeren Dosis (von 1,3 mg/m² auf 1 mg/m² oder von 1 mg/m² auf 0,7 mg/m²) wieder aufgenommen werden. Bei mit Bortezomib in Verbindung gebrachtem neuropathi- schen Schmerz und/oder periphererNeuropathie soll Bortezomib ausgesetzt und/oder angepasst werden wie in Tabelle 1 beschrieben. Für zusätzliche Informationen zu Melphalan und Prednison sind die entsprechendenFachinformatio- nen zu beachten. Dosierung bei Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation geeignet sind (Induktionstherapie) Kombinationstherapie mit Dexamethason Bortezomib beta wird durch intravenöse oder subkutane Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen an den Ta- gen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen angewendet. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Zwischen den aufeinanderfolgenden Bortezomib-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen. Dexamethason 40 mg wird an den Tagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 und 11 des Bortezomib-Behandlungszyk- lus oral eingenommen. Vier Behandlungszyklen dieser Kombinationstherapie werden angewendet. Kombinationstherapie mit Dexamethason und Thalidomid Bortezomib beta wird durch intravenöse oder subkutane Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlichüber einen Zeitraum von zwei Wochen an den Ta- gen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von28 Tagen angewendet. Dieser Zeitraum von 4 Wo- chen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Zwischen den aufeinanderfolgenden Bortezomib-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen. Dexamethason 40 mg wird an den Tagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 und 11 des Bortezomib-Behandlungszyk- lus oral eingenommen. Thalidomid 50 mg täglich wird an den Tagen 1-14 oral eingenommen und bei Verträglichkeit wird die Dosis an den Tagen 15-28 auf 100 mg erhöht und kann danach auf 200 mg täglich ab dem 2. Behand- lungszyklus weiter erhöht werden (siehe Tabelle 4). Vier Behandlungszyklen dieser Kombinationstherapie werden angewendet. Es wird empfohlen, dass Patienten, die mindestens teilweise ansprechen, 2 weitere Zyklen erhalten. 5 Tabelle 4: Dosierung der Bortezomib-Kombinationstherapie bei Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation geeignet sind Bz+Dx Zyklen 1 bis 4 Woche 1 2 3 Bz (1,3 mg/m²) Tag 1, 4 Tag 8, 11 Behandlungspause Dx 40 mg Tag 1, 2, 3, 4, Tag 8, 9, 10, 11 Bz+Dx+T Zyklus 1 Woche 1 2 3 4 Bz (1,3 mg/m²) Tag 1, 4 Tag 8, 11 Behandlungs- Behandlungs- pause pause T 50 mg täglich täglich - - T 100 mga - - täglich täglich Dx 40 mg Tag 1, 2, 3, 4 Tag 8, 9, 10, 11 - - Zyklen 2 bis 4b Bz (1,3 mg/m²) Tag 1, 4 Tag 8, 11 Behandlungs- Behandlungs- pause pause T 200 mga täglich täglich täglich täglich Dx 40 mg Tag 1, 2, 3, 4 Tag 8, 9, 10, 11 - - Bz = Bortezomib; Dx = Dexamethason; T = Thalidomid a Die Thalidomid-Dosis wird nur bei Verträglichkeit von 50 mg ab Woche 3 des Zyklus 1 auf 100 mg und beiVerträg- lichkeit von 100 mg ab Zyklus 2 auf 200 mg erhöht. b Patienten, die nach 4 Zyklen mindestens ein teilweises Ansprechen erreichen, können bis zu 6 Zyklen erhalten Dosisanpassung bei Patienten, die für eine Transplantation geeignet sind Für eine Dosisanpassung von Bortezomib sind die Vorgaben zur Dosisanpassung bei Monotherapie zu beachten. Wenn Bortezomib in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Arzneimitteln gegeben wird, sollen zudem im Falle von Toxizitäten geeignete Dosisreduktionen für diese Produkte, gemäß den Empfehlungen in den Fachinformationen, in Betracht gezogen werden. Dosierung bei Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-Lymphom (MCL) Kombinationsthera- pie mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (BzR-CAP) Bortezomib beta wird durch intravenöse oder subkutane Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberflä- che zweimal wöchentlichüber einen Zeitraum von 2 Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 angewendet. Daran schließt sich an den Tagen 12-21 eine 10-tägige Behandlungspause an. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Sechs Behandlungszyklen werden empfohlen. Sofern das erste Ansprechen erst im 6. Behandlungszyklus beobachtet wird, können zwei weitere Be- handlungszyklen (insgesamt 8) gegeben werden. Zwischen den aufeinanderfolgenden Bortezomib-Do- sen sollen mindestens 72 Stunden vergehen. Die folgenden Arzneimittel werden jeweils an Tag 1 eines jeden 3-wöchigen Bortezomib- Behand- lungszyklus als intravenöse Infusionen angewendet: Rituximab 375 mg/m², Cyclophosphamid 750 mg/m² und Doxorubicin 50 mg/m². Prednison 100 mg/m² wird oral an den Tagen 1, 2, 3, 4 und 5 eines jeden Bortezomib-Behandlungs- zyklus eingenommen. Dosisanpassungen während der Behandlung bei Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-Lym- phom Vor Beginn eines jeden Therapiezyklus: • Die Zahl der Thrombozyten soll ≥ 100.000/µl und die Gesamt-Neutrophilenzahl (ANC) soll ≥ 1.500/µl betragen • Die Zahl der Thrombozyten soll ≥ 75.000/µl bei Patienten mit einer Knochenmarkinfiltration und/oder einem gesteigerten Thrombozyten-Abbau durch eine MCL bedingte Splenomegalie betragen • Hämoglobin ≥ 8 g/dl • Nicht-hämatologische Toxizitäten sollen bis auf Schweregrad 1 oder den Ausgangswertzurück- gegangen sein. Die Bortezomib-Behandlung muss bei Auftreten jeglicher Bortezomib-bedingter nicht- 6 hämatologischer Toxizitäten ≥ Grad 3 (mit Ausnahme einer Neuropathie) oder jeglicherhämatologi- scher Toxizitäten ≥ Grad 3 ausgesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.4). Für Dosisanpassungen, siehe Tabelle 5 unten. Bei hämatologischer Toxizität können Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktoren gemäß dem lo- kalen Standard angewendet werden. Im Falle wiederholter Verzögerungen bei der Anwendung der Zyklen soll eine prophylaktische Anwendung von Granulozyten-Kolonie stimulierenden Faktoren in Betracht gezogen werden. Falls klinisch angemessen, soll zur Behandlung einer Thrombozytopenie eine Thrombozytentransfusion in Betracht gezogen werden. Tabelle 5: Dosisanpassungen während der Behandlung von Patienten mit bisher unbehandeltemMan- telzell-Lymphom Toxizität Dosisanpassung oder Verzögerung Hämatologische Toxizität • Neutropenie ≥ Grad 3 mit Fieber, Neutro- Die Bortezomib-Behandlung soll für bis zu 2 Wo- penie Grad 4, die mehr als 7 Tageanhält, eine chen ausgesetzt werden, bis der Patient eine ANC Thrombozytenzahl < 10.000/μl ≥ 750/μl und eine Thrombozytenzahl ≥ 25.000/μl hat. • Falls nach Aussetzen von Bortezomib die Toxizität nicht auf die oben angegebenenWerte zu- rückgeht, muss Bortezomib abgesetzt werden. • Wenn die Toxizität zurückgeht, d.h. der Patient eine ANC ≥ 750/μl und eine Thrombozy- tenzahl ≥ 25.000/μl hat, kann die Behandlung mit Bortezomib mit einerum ein Niveau niedrigeren Dosis (von 1,3 mg/m² auf 1 mg/m² oder von 1 mg/m² auf 0,7 mg/m²) wieder aufgenommen werden. • Thrombozytenzahl < 25.000/μl oder die Die Bortezomib-Behandlung soll ausgesetztwer- ANC < 750/μl an einem Bortezomib- Behand- den lungstag (außer Tag 1 eines jeden Zyklus) Nicht-hämatologische Toxizitäten mit einem Die Bortezomib-Behandlung soll ausgesetzt wer- Schweregrad ≥ 3, die mit Bortezomib in Verbin- den, bis die Symptome der Toxizität auf Schwere- dung gebracht werden grad 2 oder besser zurückgegangen sind. Danach kann die Behandlung mit Bortezomib mit einer um ein Niveau niedrigerenDosis (von 1,3 mg/m² auf 1 mg/m² oder von 1 mg/m² auf 0,7 mg/m²) wieder aufgenommen werden. Bei Bortezomib-assoziier- tem neuropathischen Schmerz und/oder peripherer Neuropathie soll Bortezomib, wie in Tabelle 1 be- schrieben, ausgesetzt und/oder angepasstwerden. Wenn Bortezomib in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Arzneimitteln gegeben wird, sollen zudem im Falle von Toxizitäten geeignete Dosisreduktionen für diese Produkte, gemäß den Empfehlungen in den Fachinformationen, in Betracht gezogen werden. Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten Es liegen keine Nachweise vor, die darauf hindeuten, dass eine Dosisanpassung bei Patienten über65 Jahren mit multiplem Myelom oder Mantelzell-Lymphom erforderlich ist. Es gibt keine Studien zur Anwendung von Bortezomib bei älteren Patienten mit bisher unbehandeltem 7 multiplen Myelom, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit hämatopoetischer Stammzelltransplan- tation geeignet sind. Daher können bei dieser Patientengruppe keine Dosierungsempfehlungen gege- ben werden. In einer Studie mit Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-Lymphom waren 42,9% der Pati- enten, die Bortezomib erhielten, 65-74 Jahre alt und 10,4% ≥ 75 Jahre. Von Patienten ≥ 75 Jahrenwur- den beide Regime, BzR-CAP sowie R-CHOP, weniger gut vertragen (siehe Abschnitt 4.8). Leberfunktionsstörung Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung benötigen keine Dosisanpassung und sollen mit der empfohlenen Dosis behandelt werden. Patienten mit einer mäßigen oder schweren Leberfunktionsstö- rung sollen die Behandlung mit Bortezomib mit einer reduzierten Dosis von 0,7 mg/m² pro Injektion während des ersten Behandlungszyklus beginnen. Abhängig von der Verträglichkeit kann eine an- schließende Dosissteigerung auf 1,0 mg/m² oder eine weitere Dosisreduktion auf 0,5 mg/m² in Be- tracht gezogen werden (siehe Tabelle 6 und Abschnitte 4.4 und 5.2). Tabelle 6: Empfohlene Anpassung der Anfangsdosis von Bortezomib bei Patienten mitLeberfunktions- störung Grad der Bilirubin-Wert SGOT (AST) Modifizierung der Anfangsdosis Leberfunktions- Werte störung* Leicht ≤ 1,0x ULN > ULN Keine > 1,0x - 1,5x ULN Jeder Keine Mäßig > 1,5x - 3x ULN Jeder Reduktion von Bortezomib auf 0,7 mg/m² Schwer > 3x ULN Jeder im ersten Behandlungszyklus. Abhängig von der Verträglichkeit ist eine Dosisstei- gerung auf 1,0 mg/m² oder eine weitere Dosisreduktion auf 0,5 mg/m² in den nachfolgenden Zyklen in Betracht zu zie- hen. Abkürzungen: SGOT = Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase; AST = Aspartat-Aminotransferase; ULN = Obergrenze des Normbereiches (upper limit of the normal range). * Basierend auf der Klassifizierung der NCI Organ Dysfunction Working Group für die Kategorisierung vonLeber- funktionsstörungen (leicht, mäßig, schwer). Nierenfunktionsstörung Die Pharmakokinetik von Bortezomib wird bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstö- rung (Kreatinin-Clearance [CrCl] > 20 ml/min/1,73 m²) nicht beeinflusst; dahersind Dosisanpassungen bei diesen Patienten nicht notwendig. Es ist nicht bekannt, ob die Pharmakokinetik von Bortezomib bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (CrCl < 20 ml/min/1,73 m²) ohne Dialysethera- pie beeinflusst wird. Da die Dialyse die Bortezomib-Konzentrationen verringern kann, ist Bortezomib nach dem Dialysevorgang anzuwenden (siehe Abschnitt 5.2). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosie- rungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden. Art der Anwendung Bortezomib beta ist sowohl zur intravenösen als auch subkutanen Anwendung bestimmt. Bortezomibhaltige 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung sind ausschließlich zur intrave- nösen Anwendung bestimmt. Bortezomib darf nicht über andere Applikationswege angewendet werden. Intrathekale Anwendungen hatten letale Ausgänge zur Folge. 8 Intravenöse Injektion Die mit Bortezomib beta 3,5 mg rekonstituierte Lösung soll als intravenöse Bolusinjektion über 3 bis 5 Sekunden über einen peripheren oder zentralen intravenösen Katheter gegeben werden, gefolgt von einer Spülung mit 9 mg/ml (0,9%) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke. Zwischen den aufei- nanderfolgenden Bortezomib-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen. Subkutane Injektion Die mit Bortezomib beta 3,5 mg rekonstituierte Lösung soll subkutan in den Oberschenkel (rechter oder linker)oder in die Bauchdecke (rechts oder links) gegeben werden. Die Lösung soll subkutan in einem Winkel von 45-90° injiziert werden. Die Injektionsstellen sollen bei aufeinanderfolgenden In- jektionen gewechselt werden. Sollten nach subkutaner Injektion von Bortezomib lokale Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten, kann entweder eine niedriger konzentrierte Bortezomib-Lösung (Bortezomib beta 3,5 mg rekonstituiert zu 1 mg/ml statt 2,5 mg/ml) subkutan gegeben werden oder es wird ein Wechsel zu einer intravenösen Injektion empfohlen. Wenn Bortezomib beta in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, sind die entspre- chendenFachinformationen hinsichtlich der Hinweise zur Art der Anwendung zu beachten.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Bor oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonsti- gen Bestandteile. Akute diffus infiltrative pulmonale und perikardiale Erkrankung. Wenn Bortezomib in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, sind die entsprechenden Fachinformationen hinsichtlich zusätzlicher Kontraindikationen zu beachten.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wenn Bortezomib in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, müssen die Fachinforma- tionen dieser anderen Arzneimittel vor Beginn der Behandlung mit Bortezomib beachtetwerden. Wenn Thalidomid angewendet wird, muss besonders darauf geachtet werden, einen Schwangerschaftstest und erforderliche Verhütungsmaßnahmen durchzuführen (siehe Abschnitt 4.6). Intrathekale Anwendung Nach unbeabsichtigter intrathekaler Anwendung von Bortezomib traten Fälle mit letalem Ausgang auf. Bortezomibhaltige 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung dürfen ausschließlich intra- venös angewendet werden, während Bortezomib beta zur intravenösen oder subkutanen Anwendung bestimmt ist. Bortezomib darf nicht intrathekal angewendetwerden. Gastrointestinale Toxizität Gastrointestinale Toxizität, einschließlich Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen und Obstipation tritt sehr häu- fig während der Bortezomib-Behandlung auf. Fälle von Ileus wurden gelegentlich berichtet (sieheAb- schnitt 4.8). Daher sollen Patienten, bei denen eine Obstipation auftritt, sorgfältig überwacht werden. Hämatologische Toxizität Im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung treten sehr häufig hämatologische Toxizitäten auf (Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie). In Studien mit Patienten mit rezidiviertem multiplen Myelom, die mit Bortezomib behandelt wurden, und mit Patienten mit bisher unbehandeltem MCL, die mit Bortezomib in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (BzR-CAP) behandelt wurden, war eine der häufigsten hämatologischen Toxizitäten eine vorüberge- hende Thrombozytopenie. Die Thrombozytenzahl war an Tag 11 eines jeden Bortezomib- 9 Behandlungszyklus am niedrigsten und stieg in der Regel bis zum nächsten Behandlungszyklus wieder auf den Ausgangswert an. Es gab keinen Hinweis auf eine kumulative Thrombozytopenie. Der nied- rigste gemessene Thrombozytenwert betrug in den Monotherapiestudien bei multiplem Myelom im Durchschnitt annähernd 40% des Ausgangswertes und in der MCL-Studie 50%. Bei Patienten mit fort- geschrittenem Myelom korrelierte der Schweregrad der Thrombozytopenie mit der Thrombozytenzahl vor der Behandlung: für Ausgangs-Thrombozytenwerte < 75.000/µl, 90% von 21 Patienten hatten ei- nen Thrombozytenwert von ≤ 25.000/µl während der Studie, einschließlich 14% < 10.000/µl; im Ge- gensatz, mit einem Thrombozytenausgangswert von > 75.000/µl hatten nur 14% von 309 Patienten ei- nen Wert von ≤ 25.000/µl während der Studie. Bei Patienten mit MCL (Studie LYM-3002) war die Inzidenz einer Thrombozytopenie Grad ≥ 3 in der Bortezomib-Behandlungsgruppe (BzR-CAP) höher (56,7% versus 5,8%) als in der Behandlungs- gruppe ohne Bortezomib (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison [R- CHOP]). Die beiden Behandlungsgruppen waren vergleichbar hinsichtlich der Gesamtinzidenz der Blutungsereignisse aller Schweregrade (6,3% in the BzR-CAP-Gruppe und 5,0% in der R-CHOP- Gruppe) sowie der Blutungsereignisse Grad ≥ 3 (BzR-CAP: 4 Patienten [1,7%]; R-CHOP: 3 Patienten [1,2%]). In der BzR-CAP-Gruppe erhielten 22,5% der Patienten Thrombozytentransfusionen im Ver- gleich zu 2,9% der Patienten in der R-CHOP-Gruppe. In Verbindung mit der Bortezomib-Behandlung wurde über gastrointestinale und intrazerebrale Blu- tungen berichtet. Daher soll die Thrombozytenzahl vor jeder Gabe von Bortezomib kontrolliertwer- den. Die Bortezomib-Behandlung sollte ausgesetzt werden, wenn die Thrombozytenzahl < 25.000/µl oder im Fall der Kombination mit Melphalan und Prednison ≤ 30.000/µl ist (siehe Abschnitt 4.2). Der Behandlungsnutzen sollte sorgfältig gegen die Risiken abgewogen werden,besonders in Fällen mode- rater bis schwerer Thrombozytopenie und Blutungsrisiken. Während der gesamten Behandlung mit Bortezomib soll das Differentialblutbild engmaschig kontrol- liert werden. Falls klinisch angemessen, soll eine Thrombozytentransfusion in Betrachtgezogen wer- den (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit MCL wurde eine vorübergehende Neutropenie beobachtet, die zwischen den Be- handlungszyklen reversibel war und keine Anzeichen einer kumulativen Neutropenie zeigte. Die Neutrophilenzahl war an Tag 11 eines jeden Bortezomib-Behandlungszyklus am niedrigsten und stieg in der Regel bis zum nächsten Behandlungszyklus wieder auf den Ausgangswert an. In der Studie LYM-3002 erhielten 78% der Patienten im BzR-CAP-Arm und 61% der Patienten im R-CHOP-Arm Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktoren. Da Patienten mit Neutropenie ein erhöhtes Infektions- risiko haben, sollen sie auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und gegebenenfalls unverzüglich behandelt werden. Bei hämatologischer Toxizität können Granulozyten- Kolonie stimu- lierende Faktoren gemäß dem lokalen Standard angewendet werden. Im Falle wiederholter Verzöge- rungen bei der Anwendung der Zyklen soll eine prophylaktische Anwendung von Granulozyten-Kolo- nie stimulierenden Faktoren in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Herpes-zoster-Virusreaktivierung Bei mit Bortezomib behandelten Patienten wird eine antivirale Prophylaxe empfohlen. In der Phase- III-Studie bei Patienten mit nicht vorbehandeltem multiplem Myelom war die Gesamtinzidenzeiner Herpes-zoster-Reaktivierung höher bei Patienten, die mit Bortezomib+Melphalan+Prednison behan- delt wurden, als bei Patienten, die mit Melphalan+Prednison behandelt wurden (14% versus 4%). Bei Patienten mit MCL (Studie LYM-3002) betrug die Inzidenz einer Herpes-zoster-Infektion imBzR- CAP-Arm 6,7% und im R-CHOP-Arm 1,2% (siehe Abschnitt 4.8). Hepatitis-B-Virus(HBV)-Reaktivierung und -Infektion Wenn Rituximab in Kombination mit Bortezomib angewendet wird, muss bei Patienten mit dem Ri- siko für eine HBV-Infektion vor Beginn der Behandlung immer ein HBV-Screening durchgeführt wer- den. Hepatitis-B-Träger und Patienten mit Hepatitis B in der Anamnese müssen während und nachder Behandlung mit Rituximab in Kombination mit Bortezomib engmaschig auf klinische Anzeichen und Laborwerte einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden. Eine antivirale Prophylaxe soll in Be- tracht gezogen werden. Für zusätzliche Informationen zu Rituximab ist die entsprechende 10 Fachinformation zu beachten. Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) Sehr seltene Fälle mit unbekanntem Zusammenhang einer John Cunningham (JC) Virusinfektion, die zu einer PML und zum Tod führten, wurden bei Patienten berichtet, die mit Bortezomib behandelt wurden. Patienten, bei denen eine PML diagnostiziert wurde, erhielten vorher oder gleichzeitig eine immunsuppressive Therapie. Die meisten Fälle von PML wurden innerhalb von 12 Monaten nach Er- halt der ersten Bortezomib-Dosis diagnostiziert. Patienten sollen in regelmäßigen Abständen hinsicht- lich jeglicher neuer oder sich verschlechternder neurologischer Symptome oder Anzeichen, dieauf eine PML als Bestandteil der Differentialdiagnose von ZNS-Störungen hinweisen, überwacht werden. Falls eine PML als Diagnose vermutet wird, sollen Patienten an einen Spezialisten für PML überwiesen und entsprechende diagnostische Maßnahmen für PML eingeleitet werden. Falls eine PMLdiagnostiziert wird, ist die Behandlung mit Bortezomib abzubrechen. Periphere Neuropathie Im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung tritt sehr häufig eine periphere Neuropathie auf, die vorwiegend sensorisch ist. Jedoch sind auch Fälle von schwerer motorischer Neuropathie mit oder ohne sensorischer peripherer Neuropathie berichtet worden. Die Inzidenz einer peripheren Neuropa- thie steigt unter der Behandlung frühzeitig an und erreicht im 5. Behandlungszyklus ein Maximum. Es wird empfohlen, die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Neuropathie zu überwachen; dazuge- hören ein Gefühl von Brennen, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, Unwohlsein, neuropathi- scher Schmerz oder Schwäche. In der Phase-III-Studie, die die Arten der Anwendung von Bortezomib (intravenös versus subkutan) verglich, betrug die Inzidenz einer peripheren Neuropathie mit einem Schweregrad ≥ 2 in der Gruppe mit subkutaner Injektion 24% gegenüber 41% in der Gruppe mit intravenöser Injektion (p = 0,0124). Eine periphere Neuropathie mit Schweregrad ≥ 3 trat bei 6% der Patienten in der subkutanen Behand- lungsgruppe auf verglichen mit 16% in der intravenösen Behandlungsgruppe (p = 0,0264). Die Inzi- denz einer peripheren Neuropathie aller Schweregrade nach intravenös gegebenem Bortezomib war in früheren Studien mit intravenös gegebenem Bortezomib geringer als in der Studie MMY-3021. Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neuropathie sollen sich einer neurologischen Untersuchung unterziehen, und benötigen möglicherweise eine Anpassung der Dosis oder Änderung des Anwendungsschemas oder Umstellung auf die subkutane Anwendung (siehe Ab- schnitt 4.2). Eine Neuropathie wurde mit allgemeinen unterstützenden Maßnahmen und anderen The- rapien behandelt. Bei Patienten, die Bortezomib in Kombination mit Arzneimitteln erhalten, die bekanntermaßen mit Neuropathien verbunden sind (z.B. Thalidomid), soll eine frühe und regelmäßige Überwachung von Symptomen einer behandlungsbedingten Neuropathie mit neurologischer Untersuchung in Betracht gezogen werden. Eine geeignete Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung soll in Betracht ge- zogen werden. Zusätzlich zur peripheren Neuropathie kann zum Teil auch eine autonome Neuropathie zu einigen Ne- benwirkungen beitragen, wie z.B. posturale Hypotonie und schwere Obstipation mit Ileus. Derzeitlie- gen nur wenige Angaben über eine autonome Neuropathie und ihren Beitrag zu diesen Nebenwirkun- gen vor. Krampfanfälle Gelegentlich wurde über das Auftreten von Krampfanfällen berichtet, ohne dass eine Anamnese von Krampfanfällen oder Epilepsie bestand. Eine besondere Überwachung ist notwendig, wenn Patienten mit einem Risiko für Krampfanfälle behandelt werden. Hypotonie Im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung tritt häufig eine orthostatische posturale 11 Hypotonie auf. Die meisten dieser Nebenwirkungen sind leicht bis mittelschwer und können während der gesamten Behandlungsdauer auftreten. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Bor- tezomib (intravenös injiziert) eine orthostatische Hypotonie auftrat, war vor der Behandlung mit Bor- tezomib keine orthostatische Hypotonie bekannt. In den meisten Fällen musste die orthostatische Hy- potonie der Patienten behandelt werden. Bei einem kleinen Teil der Patienten mit orthostatischer Hy- potonie traten Synkopen auf. Es zeigte sich kein akuter Zusammenhang zwischen der Bolusinjektion von Bortezomib und dem Auftreten der orthostatischen posturalen Hypotonie. Der Mechanismus, der diesem Ereignis zugrunde liegt, ist nicht bekannt; eine autonome Neuropathie könnte jedoch ein Fak- tor sein, der dazu beiträgt. Eine autonome Neuropathie könnte in Zusammenhang mit Bortezomib ste- hen oder Bortezomib könnte zu einer Progression einer Grunderkrankung wie z.B. der diabetischen Neuropathie oder Neuropathie bei Amyloidose führen. Besondere Vorsichtsmaßnahmen sollten einge- halten werden, wenn Patienten mit Synkopen in der Anamnese mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie zu Hypotonie führen können, als auch bei Patienten, die aufgrund re- zidivierender Diarrhö oder Erbrechens dehydriert sind. Zur Behandlung der orthostatischen posturalen Hypotonie können Dosisanpassungen der blutdrucksenkenden Arzneimittel und Flüssigkeitsersatz vor- genommen oder Mineralokortikoide und/oder Symphatikomimetika gegeben werden. Die Patienten sollen angehalten werden, sich an ihrenArzt zu wenden, wenn Symptome von Schwindel, Benommen- heit oder Ohnmachtsanfälle auftreten. Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES) Es gab Berichte über PRES bei Patienten, die Bortezomib erhalten haben. PRES ist eine seltene, oft reversible, sich rasch entwickelnde neurologische Erkrankung, die sich durch Krampfanfälle, Hyperto- nie, Kopfschmerzen, Lethargie, Konfusion, Erblindung und andere visuelle und neurologischeStörun- gen zeigen kann. Eine Bildgebung des Gehirns, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT), wird zur Bestätigung der Diagnose eingesetzt. Bei Patienten, die PRES entwickeln, soll Bortezomib abgesetzt werden. Herzinsuffizienz Akutes Auftreten oder die Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz und/oder eine neu auftretende Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion wurde bei Patienten unter der Be- handlung mit Bortezomib beobachtet. Flüssigkeitsretention könnte ein prädisponierender Faktor für Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz sein. Patienten mit Risikofaktoren für eine Herzer- krankung oder mit einer bereits bestehenden Herzerkrankung sollen engmaschig überwacht werden. Elektrokardiogramm-Untersuchungen Es gab vereinzelt Fälle von QT-Verlängerung in klinischen Studien, deren Kausalität nicht bekannt ist. Lungenerkrankungen Bei Patienten, die Bortezomib erhielten, wurde selten über akute infiltrative Lungenerkrankungen un- bekannter Ätiologie wie Pneumonitis, interstitielle Pneumonie, Lungeninfiltration und Acute Respira- tory Distress Syndrom (ARDS) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige dieser Ereignisse verliefen letal. Vor Behandlungsbeginn wird ein Röntgenthorax empfohlen, um als Ausgangsbefundfür mögliche pul- monale Veränderungen nach der Behandlung zu dienen. Im Fall neu auftretender oder sich verschlechternder pulmonaler Symptome (z.B. Husten, Atemnot) muss eine sofortige diagnostische Abklärung sowie eine adäquate Behandlung des Patienten erfolgen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte vor einer Fortsetzung der Bortezomib-Therapie abgewogen wer- den. In einer klinischen Studie starben zwei Patienten (von zwei), denen eine Hochdosis Cytarabin (2 g/m² pro Tag) als Dauerinfusion über 24 Stunden mit Daunorubicin und Bortezomib bei einer rezidivierten akuten myeloischen Leukämie gegeben wurde, frühzeitig nach Behandlungsbeginn an einem ARDS und die Studie wurde beendet. Daher wird dieses spezielle Therapieregime mit gleichzeitiger Gabe von hochdosiertem Cytarabin (2 g/m² pro Tag) als Dauerinfusion über 24 Stunden nicht empfohlen. Nierenfunktionsstörung Nierenkomplikationen treten bei Patienten mit multiplem Myelom häufig auf. Patienten mit 12 Nierenfunktionsstörung sollen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Leberfunktionsstörung Bortezomib wird über die Leberenzyme metabolisiert. Die Exposition von Bortezomib ist bei Patien- ten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung erhöht; diese Patienten sollen mit einerreduzier- ten Bortezomib-Dosis behandelt und engmaschig auf Toxizitäten überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Hepatische Ereignisse Bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen, die neben Bortezomib Begleitmedikationen erhielten, wurde in seltenen Fällen über Leberversagen berichtet. Andere Berichte über Leberreaktionen betrafen Erhöhungen der Leberenzyme, Hyperbilirubinämie und Hepatitis. Derartige Veränderungen können nach Abbruch der Bortezomib-Gabe reversibel sein (siehe Abschnitt 4.8). Tumor-Lyse-Syndrom Da Bortezomib eine zytotoxische Substanz ist und sehr schnell maligne Plasmazellen und MCL-Zellen abtöten kann, können die Komplikationen eines Tumor-Lyse-Syndroms auftreten. Risikopatienten für ein Tumor-Lyse-Syndrom sind diejenigen Patienten, die vor der Behandlung eine hohe Tumorbelas- tung hatten. Diese Patienten sollen engmaschig überwacht und angemessene Vorsichtsmaßnahmen eingeleitet werden. Begleitmedikationen Eine engmaschige Überwachung ist bei Patienten erforderlich, die Bortezomib in Kombination mit po- tenten CYP3A4-Inhibitoren erhalten. Vorsicht ist ebenfalls bei der Kombination von Bortezomibmit CYP3A4- oder CYP2C19-Substraten geboten (siehe Abschnitt 4.5). Eine normale Leberfunktion soll gesichert sein. Vorsicht ist bei der Gabe von oralen Antidiabetikage- boten (siehe Abschnitt 4.5). Mögliche Immunkomplex-vermittelte Reaktionen Mögliche Immunkomplex-vermittelte Reaktionen, wie Serumkrankheit oder Serumtypreaktionen, Po- lyarthritis mit Ausschlag und proliferative Glomerulonephritis wurden gelegentlich berichtet. DieBe- handlung mit Bortezomib soll abgebrochen werden, wenn schwere Reaktionen auftreten.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In vitro Untersuchungen deuten darauf hin, dass Bortezomib ein schwacher Inhibitor der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 ist. Da CYP2D6 nur in begrenztem Maße an der Metabolisierung von Bortezomib beteiligt ist (7%), ist nicht zu erwarten, dass der langsame CYP2D6 Stoffwechsel-Phänotyp einen Einfluss auf die Gesamtkinetik von Bortezomib hat. Basierend auf den Daten von 12 Patienten zeigte eine Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie, die den Effekt von Ketoconazol, einem potenten CYP3A4-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert) evaluierte, einen Anstieg der mittleren Bortezomib AUC von 35% (Cl90% [1,032 bis 1,772]). Daher ist eine engmaschige Überwachung bei Patienten erforderlich, die Bortezomib in Kombination mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Ritonavir) erhalten. Basierend auf den Daten von 17 Patienten ergab sich in einer Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie,die den Effekt von Omeprazol, einem potenten CYP2C19-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von Borte- zomib (intravenös injiziert) evaluierte, kein signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Borte- zomib. Basierend auf den Daten von 6 Patienten zeigte eine Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie, die den Ef- fekt von Rifampicin, einem potenten CYP3A4-Induktor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib(in- travenös injiziert) evaluierte, eine Reduzierung der mittleren Bortezomib AUC von 45%. Die 13 gleichzeitige Anwendung von Bortezomib mit starken CYP3A4-Induktoren wird daher nicht empfoh- len, da die Wirksamkeit beeinträchtigt sein kann. Beispiele starker CYP3A4-Induktoren sind Rifampi- cin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut. In derselben Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie wurde der Effekt von Dexamethason, einem schwä- cheren CYP3A4-Induktor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert)evaluiert. Basierend auf den Daten von 7 Patienten ergab sich kein signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Bortezomib. Eine Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie, die die Wirkung von Melphalan-Prednison auf die Phar- makokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert) untersuchte, zeigte basierend auf den Daten von 21 Patienten einen Anstieg der mittleren Bortezomib-AUC um 17%. Dies wird als klinisch nichtrelevant eingestuft. Während der klinischen Studien wurden für Diabetiker, die orale Antidiabetika erhielten, Hypoglykä- mie und Hyperglykämie gelegentlich bzw. häufig beschrieben. Bei Patienten, die orale Antidiabetika erhalten und die mit Bortezomib behandelt werden ist möglicherweise eine engmaschigeÜberprüfung der Blutzuckerwerte und eine Dosisanpassung ihrer Antidiabetika angezeigt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Kontrazeption bei Männern und Frauen Aufgrund des genotoxischen Potentials von Bortezomib (siehe Abschnitt 5.3) müssen Frauen im ge- bärfähigen Alter wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen anwenden und dürfen während der Be- handlung mit Bortezomib und für 8 Monate nach Beendigung der Behandlung nicht schwanger wer- den. Männer sollten wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen anwenden und darauf hingewiesen werden, dass sie während der Behandlung mit Bortezomib und für 5 Monate nach Beendigung der Be- handlung kein Kind zeugen dürfen (siehe Abschnitt 5.3). Schwangerschaft Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Bortezomib während der Schwangerschaft vor. Das teratogene Potential von Bortezomib wurde noch nicht abschließend untersucht. In Studien an Ratten und Kaninchen zeigte Bortezomib bei den maximalen maternal verträglichen Do- sierungen keine Wirkungen auf die embryonale/fötale Entwicklung. Tierstudien zur Untersuchungder Wirkung von Bortezomib auf die Geburt und die postnatale Entwicklung wurden nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). Bortezomib darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Bortezomib aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Wenn Bortezomib während der Schwangerschaft gegeben wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird, soll die Patientin auf potentielle Risiken für den Fötus hingewiesen werden. Thalidomid ist ein bekannter human-teratogener Wirkstoff, der schwerwiegende lebensbedrohliche Geburtsfehler verursacht. Thalidomid ist während der Schwangerschaft kontraindiziert sowie bei Frauen in gebärfähigem Alter, sofern nicht alle Bedingungen des Thalidomid-Schwangerschafts- Prä- ventionsprogramms eingehalten werden. Patienten, die Bortezomib in Kombination mit Thalidomid erhalten, sollen sich an das Thalidomid-Schwangerschafts-Präventionsprogramm halten.Für zusätzli- che Informationen ist die Fachinformation von Thalidomid zu beachten. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Bortezomib in die Muttermilch übergeht. Da rein prinzipiell die Möglichkeit besteht, dass schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Kindern auftreten, ist während der Be- handlung mit Bortezomib abzustillen. Fertilität 14 Mit Bortezomib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund des ge- notoxischen Potenzials von Bortezomib (siehe Abschnitt 5.3) sollten Männer eine Beratung zur Sper- makonservierung und Frauen im gebärfähigen Alter eine Beratung zur Kryokonservierung von Eizel- len einholen, bevor die Behandlung begonnen wird.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschi-

nen Bortezomib kann einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Die Behandlung mit Bortezomib kann sehr häufig zu Ermüdung, häufig zu Schwindel, gelegentlich zu Ohnmachtsanfällen und häufig zu orthostatischer posturaler Hypotonie oder verschwommenem Sehen führen. Aus diesem Grunde müssen die Patienten vorsichtig sein, wenn sie ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen und sie sollen darauf hingewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, wenn diese Symptome auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Schwerwiegende Nebenwirkungen, die gelegentlich während der Behandlung mit Bortezomib berich- tet wurden, umfassen Herzversagen, Tumor-Lyse-Syndrom, pulmonale Hypertonie, posterioresrever- sibles Enzephalopathiesyndrom, akute diffus infiltrative Lungenerkrankungen und selten autonome Neuropathie. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Bortezomib sindÜbel- keit, Diarrhö, Obstipation, Erbrechen, Müdigkeit, Fieber, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, periphere Neuropathie (einschließlich sensorischer Neuropathie), Kopfschmerz, Parästhesie, vermin- derter Appetit, Dyspnoe, Hautausschlag, Herpes zoster und Myalgie. Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen Multiples Myelom Die Nebenwirkungen in Tabelle 7 standen nach Beurteilung der Prüfärzte zumindest in einem mögli- chen oder wahrscheinlich kausalen Zusammenhang mit Bortezomib. Diese Nebenwirkungenbasieren auf einem kombinierten Datensatz von 5.476 Patienten, von denen 3.996 Patienten mit Bortezomib in einer Dosierung von 1,3 mg/m² behandelt wurden, und sind in Tabelle 7 aufgeführt.Alles in allem wurde Bortezomib für die Behandlung von 3.974 Patienten mit multiplem Myelom eingesetzt. Nebenwirkungen sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeiten aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit aufGrund- lage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Neben- wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Tabelle 7 wurde unter Berücksichtigung der 14.1-Version des MedDRA-Verzeichnisses erstellt. Nebenwirkungen nach Marktzulassung, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, sind ebenfalls eingeschlossen. Tabelle 7: Nebenwirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die in klinischen Studien mitBorte- zomib behandelt wurden, sowie alle Nebenwirkungen nach Markteinführung unabhängig von der Indi- kation# Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung Infektionen undparasitäre Häufig Herpes zoster (einschließlich disseminiertem und Erkrankungen ophthalmischem Befall), Pneumonie*, Herpes simp- lex*, Pilzinfektion* 15 Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung Gelegentlich Infektion*, bakterielle Infektionen*, virale Infektio- nen*, Sepsis (einschließlich septischer Schock)*, Bronchopneumonie, Herpesvirus-Infektion*, herpeti- sche Meningoenzephalitis#, Bakteriämie (einschließ- lich Staphylokokken), Gerstenkorn, Influenza, Zellu- litis, durchMedizinprodukte hervorgerufene Infek- tion, Infektion der Haut*, Infektion der Ohren*, Staphylokokkeninfektion, Infektion der Zähne* Selten Meningitis (einschließlich bakterielle), Epstein-Barr- Virusinfektion, Genitalherpes, Tonsillitis, Mastoidi- tis, post-virales Müdigkeitssyndrom Gutartige, bösartigeund un- Selten Maligne Neoplasie, Plasmazell-Leukämie, Nieren- spezifische Neubildungen zellkarzinom, gutartige Zyste, Mycosis fungoides,be- (einschl. Zysten und Poly- nigne Neoplasie* pen) Erkrankungen desBlutes und Sehr häufig Thrombozytopenie*, Neutropenie*, Anämie* des Lymphsystems Häufig Leukopenie*, Lymphopenie* Gelegentlich Panzytopenie*, febrile Neutropenie, Koagulopathie*, Leukozytose*, Lymphadenopathie, hämolytische Anämie# Selten Disseminierte intravaskuläre Koagulation, Throm- bozytose*,Hyperviskositätssyndrom, Erkrankung der Thrombozyten (NOS), thrombotische Mikroangiopa- thie (einschließlich thrombozytopenische Purpura)#, Erkrankung des Blutes (NOS), hämorrhagische Dia- these, Lymphozyteninfiltration Erkrankungen desImmun- Gelegentlich Angioödem#, Hypersensibilität* systems Selten Anaphylaktischer Schock, Amyloidose, Typ III-Im- munkomplex-vermittelte Reaktion Endokrine Erkrankungen Gelegentlich Cushing-Syndrom*, Hyperthyreose*, inadäquate Sek- retiondes antidiuretischen Hormons Selten Hypothyreose Stoffwechsel- und Ernäh- Sehr häufig Verminderter Appetit rungsstörungen Häufig Dehydratation, Hypokaliämie*, Hyponatriämie*, ano- malerBlutzuckerwert*, Hypokalziämie*, Enzymano- malie* Gelegentlich Tumor-Lyse-Syndrom, Gedeihstörung*, Hypomagne- siämie*, Hypophosphatämie*, Hyperkaliämie*,Hy- perkalziämie*, Hypernatriämie*, anomaler Harnsäu- rewert*, Diabetes mellitus*, Flüssigkeitsretention Selten Hypermagnesiämie*, Azidose, Störung des Elektro- lyt- Haushaltes*, Flüssigkeitsüberladung, Hypochlo- rämie*,Hypovolämie, Hyperchlorämie*, Hyperphos- phatämie*,Stoffwechselstörung, Vitamin-B-Kom- plex-Mangel, Vitamin-B12-Mangel, Gicht, gesteiger- ter Appetit, Alkoholintoleranz PsychiatrischeErkrankungen Häufig Erkrankungen und Störungen der Stimmung*, Angst- störung*, Schlafstörungen und unruhiger Schlaf* Gelegentlich Psychische Störung*, Halluzinationen*, psychotische Störung*, Verwirrung*, Unruhe Selten Selbstmordgedanken*, Anpassungsstörung, Delirium, verminderte Libido Erkrankungen desNerven- Sehr häufig Neuropathien*, periphere sensorische Neuropathie, systems Dysästhesie*, Neuralgie* 16 Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung Häufig Motorische Neuropathie*, Bewusstseinsverlust (ein- schließlich Synkope), Schwindel*, Störung des Ge- schmacksempfindens*, Lethargie, Kopfschmerz* Gelegentlich Tremor, periphere sensomotorische Neuropathie, Dyskinesie*, zerebelläre Koordinations- und Gleich- gewichtsstörungen*, Gedächtnisverlust (ausgenom- men Demenz)*, Enzephalopathie*, Posteriores rever- sibles Enzephalopathiesyndrom#, Neurotoxizität, An- fallsleiden*, post-herpetische Neuralgie, Sprachstö- rung*,Syndrom der unruhigen Beine (restless leg syn- drome), Migräne, Ischias, Konzentrationsstörungen, anomaleReflexe*, Geruchsstörung Selten Zerebrale Blutungen*, intrakranielle Blutung (ein- schließlichsubarachnoidaler)*, Gehirnödem, transito- rische ischämischeAttacke, Koma, Störung des vege- tativen Nervensystems, autonome Neuropathie, Hirn- nervenlähmung*, Paralyse*, Parese*, Benommenheit, Hirnstammsyndrom, Zerebrovaskuläre Störung, Schädigung der Nervenwurzeln, psychomotorische Hyperaktivität, Rückenmarkkompression,kognitive Störung NOS, motorische Dysfunktion, Störung des Nervensystems NOS, Radikulitis, vermehrter Spei- chelfluss, Hypotonus, Guillain-Barré-Syndrom#, demyelinisierende Polyneuropathie# Augenerkrankungen Häufig Augenschwellung*, anomales Sehen*, Konjunktivi- tis* Gelegentlich Augenblutung*, Augenlidinfektion*, Chalazion#, Ble- pharitis#, Augenentzündung*, Diplopie, trockenes Auge*, Augenreizung*, Augenschmerz, gesteigerter Tränenfluss, Augenausfluss Selten Kornealäsion*, Exophthalmus, Retinitis, Skotom, Er- krankung der Augen (einschließlich Augenlid) NOS, erworbene Dakryoadenitis, Photophobie, Photopsie, Optikusneuropathie#, verschiedene Grade von Sehstö- rungen (bis hin zu Erblindung)* Erkrankungen des Ohrs und Häufig Vertigo* des Labyrinths Gelegentlich Dysakusis (einschließlich Tinnitus)*, beeinträchtigtes Hörvermögen (bis hin zu und einschließlich Taub- heit), Ohrenbeschwerden* Selten Ohrenblutung, vestibuläre Neuronitis, Ohrenerkran- kungNOS Herzerkrankungen Gelegentlich Herztamponade#, Herz-Kreislauf-Stillstand *, Kam- mer- und Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz (ein- schließlich links- undrechtsventrikulär)*, Arrhyth- mie*, Tachykardie*, Palpitation,Angina Pectoris, Pe- rikarditis (einschließlich perikardialer Effusion)*, Kardiomyopathie*, ventrikuläre Dysfunktion*, Bradykardie Selten Vorhofflattern, Myokardinfarkt*, AV-Block*, Kardi- ovaskuläre Störung (einschließlich kardiogenem Schock), Torsade de pointes, instabile Angina, Erkrankungen der Herzklappen*, Koronararterienin- suffizienz, Sinusknotenarrest Gefäßerkrankungen Häufig Hypotonie*, orthostatische Hypotonie, Hypertonie* 17 Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung Gelegentlich Schlaganfall , tiefe Venenthrombose*, Haemorrha- # gie*, Thrombophlebitis (einschließlich oberflächli- che), Kreislaufkollaps (einschließlich hypovolämi- scher Schock),Phlebitis, Gesichtsrötung*, Hämatom (einschließlich perirenal)*, schlechte periphere Durchblutung*, Vaskulitis, Hyperämie (einschließlich okular)* Selten Periphere Embolie, Lymphödem, Blässe, Erythro- melalgie, Vasodilatation, venenbedingte Hautverfär- bung, venöse Insuffizienz Erkrankungen derAtem- Häufig Dyspnoe*, Epistaxis, Infektion der oberen und unte- wege, des Brustraums und ren Atemwege*, Husten* Mediastinums Gelegentlich Lungenembolie, Pleuraerguss, Lungenödem (ein- schließlichakutes), Blutung der Lungenalveolen#, Bronchospasmus, chronisch obstruktive Lungener- krankung*, Hypoxämie*, Kongestion der Atem- wege*, Hypoxie, Pleuritis*,Schluckauf, Rhinorrhoe, Dysphonie, Keuchen Selten Respiratorisches Versagen, akutes Atemnotsyndrom, Apnoe,Pneumothorax, Atelektase, pulmonale Hyper- tonie, Bluthusten, Hyperventilation, Orthopnoe, Pneumonitis, respiratorische Alkalose, Tachypnoe, Lungenfibrose, Erkrankung der Bronchien*, Hypo- kapnie*, interstitielle Lungenerkrankung, Infiltration der Lunge, Rachenenge, trockene Kehle, erhöhte Sek- retion in den oberen Atemwegen, Rachenreizung, Er- krankungen der oberen Atemwege mit chronischem Husten Erkrankungen des Gastroin- Sehr häufig Symptome von Übelkeit und Erbrechen*, Diarrhö*, testinaltrakts Obstipation Häufig Gastrointestinale Blutung (einschließlich Mukosa)*, Dyspepsie, Stomatitis*, geblähtes Abdomen, oropha- ryngealer Schmerz*, Bauchschmerz (einschließlich gastrointestinaler und Milzschmerzen)*, Mund- schleimhauterkrankung*, Flatulenz Gelegentlich Pankreatitis (einschließlich chronische)*, Hämateme- sis, Lippenschwellung*, gastrointestinale Obstruktion (einschließlich Dünndarm-Obstruktion, Ileus)*, abdo- minalesUnwohlsein, orale Ulzerationen*, Enteritis*, Gastritis*, Zahnfleischbluten, gastroösophageale Re- fluxkrankheit *, Kolitis (einschließlich Clostridium difficile Kolitis)*, ischämische Kolitis#, gastrointesti- nale Entzündung*, Dysphagie, Reizdarmsyndrom, Erkrankung des Gastrointestinaltrakts NOS, belegte Zunge, gastrointestinale Motilitätsstörung *, Speichel- drüsenfunktionsstörung* Selten Akute Pankreatitis, Peritonitis*, Zungenödem*, Aszi- tes, Ösophagitis, Lippenentzündung, Stuhlinkonti- nenz, Analsphinkteratonie, Fäkalom*, gastrointesti- nale Ulzerationund Perforation*, Zahnfleischhyper- trophie, Megakolon, Rektalausfluss, oropharyngeale Blasenbildung*, Lippenschmerz, Periodontitis, Anal- fissur, Veränderung derStuhlgang-Gewohnheit, Prok- talgie, anomaler Stuhl Leber- und Häufig Anomale Leberenzymwerte* 18 Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung Gallenerkrankungen Gelegentlich Hepatotoxizität (einschließlich Leberfunktionsstö- rung),Hepatitis*, Cholestase Selten Leberversagen, Hepatomegalie, Budd-Chiari-Syn- drom, Zytomegalovirus-Hepatitis, Leberblutung, Cholelithiasis Erkrankungen der Haut und Häufig Rash*, Pruritus*, Erythem, trockene Haut des Unterhautgewebes Gelegentlich Erythema multiforme, Urtikaria, akute febrile neutro- phileDermatose, toxischer Hautauschlag, toxisch epi- dermale Nekrolyse#, Stevens-Johnson Syndrom#, Dermatitis*, Haarwuchsstörung*, Petechien, Ekchy- mose, Hautläsion, Purpura, Knoten in der Haut*, Pso- riasis, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Dekubitalulkus#, Akne*, Blasenbildung*, Pigmentierungsstörung* Selten Hautreaktionen, Jessnersche Lymphozytäre Infiltra- tion, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, subkutane Blutung, Livedo reticularis, Verhärtung der Haut, Knötchen, Photosensibilisierung, Sebor- rhoe, kalter Schweiß, Erkrankung der Haut NOS, Hautrötung, Hautgeschwür, Nagelveränderungen Skelettmuskulatur-, Binde- Sehr häufig Muskuloskelettaler Schmerz* gewebs- und Knochener- Häufig Muskelspasmen*, Schmerzen in den Gliedmaßen, krankungen Muskelschwäche Gelegentlich Muskelzucken, Gelenkschwellung, Arthritis*, Ge- lenksteife,Myopathien*, Schweregefühl Selten Rhabdomyolyse, Kiefergelenksyndrom, Fistel, Gelen- kerguss, Kieferschmerz, Knochenerkrankung, Infekti- onen und Entzündungen der Skelettmuskulatur und des Bindegewebes*, Synovialzyste Erkrankungen der Nieren Häufig Nierenfunktionsstörung* und Harnwege Gelegentlich Akutes Nierenversagen, chronisches Nierenversa- gen*, Harnwegsinfektion*, Anzeichen und Symptome im Bereich der Harnwege*, Hämaturie*, Harnverhalt, Miktionsstörung*,Proteinurie, Azotämie, Oligurie*, Pollakisurie Selten Blasenreizung Erkrankungen der Ge- Gelegentlich Scheidenblutung, Genitalschmerz*, erektile Dysfunk- schlechtsorgane und der tion Brustdrüse Selten Testikuläre Störung*, Prostatitis, Störung der weibli- chenBrustdrüse, epididymale Empfindlichkeit, Epi- didymitis, Beckenschmerz, Ulzeration der Vulva Kongenitale, familiäre und Selten Aplasie, gastrointestinale Fehlbildung, Ichthyose genetischeErkrankungen Allgemeine Erkrankungen Sehr häufig Pyrexie*, Müdigkeit, Asthenie undBeschwerden am Verab- Häufig Ödem (einschließlich peripheres), Schüttelfrost, reichungsort Schmerz*, Unwohlsein* Gelegentlich Allgemeine Verschlechterung des Gesundheitszu- stands*, Gesichtsödem*, Reaktionen an der Injekti- onsstelle*, Erkrankung der Schleimhäute*, Brust- schmerz, Gangstörung,Kältegefühl, Extravasation*, Katheter-assoziierte Komplikationen*, Veränderung des Durstgefühls*, Unwohlsein im Brustbereich, Ge- fühl wechselnder Körpertemperatur*, Schmerz an der Injektionsstelle* 19 Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung Selten Tod (einschließlich plötzlicher), Multiorganversagen, Blutung an der Injektionsstelle*, Hernie (einschließ- lich Hiatus)*, gestörte Wundheilung*, Entzündung, Phlebitis ander Injektionsstelle*, Druckempfindlich- keit, Ulkus, Erregbarkeit, nicht-kardial bedingter Brustschmerz, Schmerzen an der Kathetereintritts- stelle, Fremdkörpergefühl Untersuchungen Häufig Gewichtsabnahme Gelegentlich Hyperbilirubinämie*, anomale Proteinanalysen*, Ge- wichtszunahme, anomaler Bluttest*, erhöhtes C-reak- tivesProtein Selten Anomale Blutgaswerte*, Elektrokardiogramm-Ano- malien (einschließlich QT-Verlängerung)*, anomale internationale normalisierte Ratio (INR)*, erniedrigter pH-Wert im Magen, erhöhte Thrombozytenaggrega- tion, erhöhtes Troponin I,Virusnachweis und –serolo- gie*, anomale Urinanalyse* Verletzung, Vergiftung und Gelegentlich Stürze, Prellung durchEingriffe bedingte Selten Transfusionsreaktion, Frakturen*, Rigor*, Gesichts- Komplikationen verletzung, Gelenkverletzung*, Verbrennungen,Laze- ration, anwendungsbedingter Schmerz, Strahlenschä- digung* Chirurgische und medizini- Selten Makrophagenaktivierung sche Eingriffe NOS = nicht weiter spezifiziert (not otherwise specified) * Gruppierung von mehr als einem bevorzugten MedDRA-Term. # Nebenwirkung nach Markteinführung unabhängig von der Indikation Mantelzell-Lymphom (MCL) Bei 240 Patienten, die mit Bortezomib in einer Dosis von 1,3 mg/m² in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (BzR-CAP) behandelt wurden im Vergleich zu 242 Pa- tienten, die Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison [R-CHOP] erhiel- ten, stimmte das Sicherheitsprofil von Bortezomib im Allgemeinen relativ gut mit jenem überein,das bei Patienten mit multiplem Myelom beobachtet wurde. Die wesentlichen Unterschiede werden imFol- genden beschrieben. Zusätzliche Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit der Anwendung der Kombinationstherapie (BzR-CAP) festgestellt wurden, waren Hepatitis-B-Infektion (< 1%) und Myo- kardischämie (1,3%). Die in beiden Therapiearmen ähnliche Inzidenz dieser Ereignisse weist darauf hin, dass diese Nebenwirkungen nicht allein auf Bortezomib zurückzuführen sind. Beachtenswerte Unterschiede in der MCL-Patientenpopulation im Vergleich zu den Patienten in den Studien mit multiplem Myelom waren eine um ≥ 5% höhere Inzidenz für hämatologische Nebenwir- kungen (Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie, Lymphopenie), peripheresensorische Neuropathie, Hypertonie, Pyrexie, Pneumonie, Stomatitis und Haarwuchsstörungen. Nebenwirkungen, die im BzR-CAP-Arm mit einer Inzidenz von ≥ 1% festgestellt wurden sowie sol- che mit einer ähnlichen oder höheren Inzidenz im BzR-CAP-Arm und zumindest einem möglichen oder wahrscheinlichen kausalen Zusammenhang mit den im BzR-CAP-Arm angewendeten Arz- neistoffen, sind in Tabelle 8 aufgeführt. Ebenfalls aufgeführt sind die im BzR-CAP-Arm festgestellten Nebenwirkungen, die nach Beurteilung der Prüfärzte in einem zumindest möglichen oder wahrschein- lichen kausalen Zusammenhang mit Bortezomib standen, basierend auf den historischen Daten in den Studien mit multiplem Myelom. Die Nebenwirkungen sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufig- keit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt. Tabelle 8 wurde unter Be- rücksichtigung der MedDRA-Version 16 erstellt. 20 Tabelle 8: Nebenwirkungen bei Patienten mit Mantellzell-Lymphom, die in einer klinischen Studiemit BzR-CAP behandelt wurden Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung Infektionen und parasi- Sehr häufig Pneumonie* täre Erkrankungen Häufig Sepsis (einschließlich septischer Schock)*, Herpes zoster (einschließlich disseminierter und ophthalmischer Befall), Herpesvirus-Infektion*, bakterielle Infektionen*, Infektion der oberen/unteren Atemwege*, Pilzinfektion*, Herpessimplex* Gelegentlich Hepatitis-B-Infektion*, Bronchopneumonie Erkrankungen des Blu- Sehr häufig Thrombozytopenie*, febrile Neutropenie, Neutropenie*,Leu- tes und des Lymphsys- kopenie*, Anämie*, Lymphopenie* tems Gelegentlich Panzytopenie* Erkrankungen des Im- Häufig Hypersensibilität* munsystems Gelegentlich Anaphylaktische Reaktion Stoffwechsel- und Er- Sehr häufig Verminderter Appetit nährungsstörungen Häufig Hypokaliämie*, anomaler Blutzuckerwert*, Hyponatriämie*, Diabetes mellitus*, Flüssigkeitsretention Gelegentlich Tumor-Lyse-Syndrom Psychiatrische Erkran- Häufig Schlafstörungen und unruhiger Schlaf* kungen Erkrankungen des Ner- Sehr häufig Periphere sensorische Neuropathie, Dysästhesie*,Neuralgie* vensystems Häufig Neuropathien*, motorische Neuropathie*, Bewusstseinsver- lust (einschließlich Synkope), Enzephalopathie*, periphere sensomotorische Neuropathie,Schwindel*, Störung des Ge- schmacksempfindens*, autonome Neuropathie Gelegentlich Ungleichgewicht des autonomen Nervensystems Augenerkrankungen Häufig Anomales Sehen* Erkrankungen des Ohrs Häufig Dysakusis (einschließlich Tinnitus)* und des Labyrinths Gelegentlich Vertigo*, beeinträchtigtes Hörvermögen (bis hin zu und ein- schließlich Taubheit) Herzerkrankungen Häufig Kammer- und Vorhofflimmern, Arrhythmie*, Herzinsuffizi- enz (einschließlich links- und rechtsventrikulär)*, Myokardi- schämie, ventrikuläre Dysfunktion* Gelegentlich Kardiovaskuläre Störung (einschließlich kardiogener Schock) Gefäßerkrankungen Häufig Hypertonie*, Hypotonie*, orthostatische Hypotonie Erkrankungen der Häufig Dyspnoe*, Husten*, Schluckauf Atemwege, des Gelegentlich Akutes Atemnotsyndrom, Lungenembolie, Pneumonitis, pul- Brustraums und Medi- monale Hypertonie, Lungenödem (einschließlich akutes) astinums Erkrankungen des Gast- Sehr häufig Symptome von Übelkeit und Erbrechen*, Diarrhö*, Stomati- rointestinaltrakts tis*, Obstipation Häufig Gastrointestinale Blutung (einschließlich der Mukosa)*, ge- blähtes Abdomen, Dyspepsie, oropharyngealer Schmerz*, Gastritis*, orale Ulzeration*, abdominales Unwohlsein, Dys- phagie, gastrointestinale Entzündung*, Bauchschmerz (ein- schließlich gastrointestinaler und Milzschmerzen)*, Mund- schleimhauterkrankung* Gelegentlich Kolitis (einschließlich Clostridium difficile Kolitis)* Leber- und Gallener- Häufig Hepatotoxizität (einschließlich Leberfunktionsstörung) krankungen Gelegentlich Leberversagen Erkrankungen der Haut Sehr häufig Haarwuchsstörungen* 21 Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung und des Unterhautge- Häufig Pruritus*, Dermatitis*, Rash* webes Skelettmuskulatur-, Häufig Muskelspasmen*, muskuloskelettaler Schmerz*, Schmerzenin Bindegewebs- und den Gliedmaßen Knochenerkrankungen Erkrankungen der Nie- Häufig Harnwegsinfektion* ren und Harnwege Allgemeine Erkrankun- Sehr häufig Pyrexie*, Müdigkeit, Asthenie gen undBeschwerden Häufig Ödem (einschließlich peripheres), Schüttelfrost, Reaktion an am Verabreichungsort der Injektionsstelle*, Unwohlsein* Untersuchungen Häufig Hyperbilirubinämie*, anomale Proteinanalysen*, Gewichtsab- nahme, Gewichtszunahme * Gruppierung von mehr als einem bevorzugten MedDRA-Term. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Herpes-zoster-Virusreaktivierung Multiples Myelom 26% der Patienten im Bz+M+P-Arm erhielten eine antivirale Prophylaxe. Die Inzidenz von Herpes zoster unter Patienten in der Bz+M+P-Behandlungsgruppe betrug 17% bei den Patienten, die keine antivirale Prophylaxe erhielten, im Vergleich zu 3% bei den Patienten, die eine antivirale Prophylaxe erhielten. Mantelzell-Lymphom Bei 137 der 240 Patienten (57%) im BzR-CAP-Arm wurde eine antivirale Prophylaxe angewendet. Die Inzidenz von Herpes zoster bei Patienten im BzR-CAP-Arm betrug 10,7% bei den Patienten, die keine antivirale Prophylaxe erhielten, im Vergleich zu 3,6% bei den Patienten, die eine antivirale Pro- phylaxe erhielten (siehe Abschnitt 4.4). Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reaktivierung und -Infektion Mantelzell-Lymphom Eine HBV-Infektion mit letalem Ausgang trat bei 0,8% (n = 2) der Patienten in der Behandlungs- gruppe ohne Bortezomib (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin undPrednison; R- CHOP) und bei 0,4% (n = 1) der Patienten, die Bortezomib in Kombination mit Rituximab, Cyclo- phosphamid, Doxorubicin und Prednison (BzR-CAP) erhielten, auf. Die Gesamtinzidenz der Hepati- tis-B-Infektionen war bei den mit BzR-CAP oder mit R-CHOP behandelten Patienten vergleichbar (0,8% bzw. 1,2%). Periphere Neuropathien in Kombinationsregimen Multiples Myelom Die unten stehende Tabelle zeigt die Inzidenz für periphere Neuropathien in Studien mit Kombinati- onsregimen, in denen Bortezomib als Induktionsbehandlung in Kombination mit Dexamethason (Stu- die IFM-2005-01) und mit Dexamethason-Thalidomid (Studie MMY-3010)angewendet wurde: Tabelle 9: Inzidenz peripherer Neuropathien während einer Induktionsbehandlung nach Toxizitätund Behandlungsabbruch aufgrund peripherer Neuropathien IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx BzDx TDx BzTDx (n = 239) (n = 239) (n = 126) (n = 130) Inzidenz für PN (%)Alle Grade PN 3 15 12 45 ≥ Grad 2 PN 1 10 2 31 ≥ Grad 3 PN <1 5 0 5 Abbruch aufgrund PN (%) <1 2 1 5 VDDx = Vincristin, Doxorubicin, Dexamethason; BzDx = Bortezomib, Dexamethason; TDx = Thalidomid,Dexamethason; BzTDx = Bortezomib, Thalidomid, Dexamethason; PN = periphere Neuropathie 22 Hinweis: Periphere Neuropathie umfasste die bevorzugten Begriffe: periphere Neuropathie, periphere motorischeNeuropa- thie, periphere sensorische Neuropathie und Polyneuropathie. Mantelzell-Lymphom Die folgende Tabelle zeigt die Inzidenz der peripheren Neuropathie bei Kombinationsregimen in der Studie LYM-3002, in der Bortezomib zusammen mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (BzR-CAP) angewendet wurde: Tabelle 10: Inzidenz der peripheren Neuropathie in der Studie LYM-3002 nach Toxizität undBehand- lungsabbruch aufgrund peripherer Neuropathien BzR-CAP R-CHOP (n = 240) (n = 242) Inzidenz für PN (%) Alle Grade PN 30 29 ≥ Grad 2 PN 18 9 ≥ Grad 3 PN 8 4 Abbruch aufgrund PN (%) 2 <1 BzR-CAP = Bortezomib, Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison; R-CHOP = Rituximab,Cyclophospha- mid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison; PN = periphere Neuropathie Periphere Neuropathie umfasste die bevorzugten Begriffe: periphere sensorische Neuropathie, periphere Neuropathie,perip- here motorische Neuropathie und periphere sensomotorische Neuropathie Ältere Patienten mit MCL 42,9% der Patienten im BzR-CAP-Arm waren 65-74 Jahre alt und 10,4% ≥ 75 Jahre. Obwohl von Pa- tienten ≥ 75 Jahren beide Regime (BzR-CAP sowie R-CHOP) weniger gut vertragen wurden, lagder Anteil der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse in der BzR-CAP-Gruppe bei 68% im Ver- gleich zu 42% in der R-CHOP-Gruppe. Unterschiede im Sicherheitsprofil von subkutan versus intravenös gegebenem Bortezomib alsMono- therapie In der Phase-III-Studie (MMY-3021) hatten Patienten, die Bortezomib subkutan im Vergleich zur in- travenösen Anwendung erhielten, eine 13% geringere Gesamtinzidenz von behandlungsbezogenen Nebenwirkungen, deren Toxizität Grad 3 oder höher war, sowie eine 5% geringere Inzidenz, Borte- zomib abzusetzen. Die Gesamtinzidenz von Diarrhö, gastrointestinalen und abdominalen Schmerzen, asthenischen Zuständen, Infektionen des oberen Respirationstraktes und peripheren Neuropathien war in der subkutanen Gruppe um 12%-15% niedriger als in der intravenösen Gruppe. Zusätzlich war so- wohl die Inzidenz peripherer Neuropathien vom Schweregrad 3 oder höher um 10% niedriger als auch die Therapie-Abbruchrate aufgrund peripherer Neuropathien um 8% niedriger in dersubkutanen Gruppe verglichen mit der intravenösen Gruppe. Sechs Prozent der Patienten hatten lokale Nebenwirkungen an der Applikationsstelle nach subkutaner Anwendung, meistens in Form einer Rötung. Diese Reaktionen waren im Median innerhalb von 6 Ta- gen rückläufig, eine Dosisanpassung war bei zwei Patienten erforderlich. Zwei (1%) derPatienten hat- ten schwere Reaktionen; ein Fall von Pruritus und ein Fall von Rötung. Die Inzidenz letaler Ausgänge während der Behandlung betrug in der subkutanen Behandlungsgruppe 5% und in der intravenösen Behandlungsgruppe 7%. Letale Ausgänge infolge „Erkrankungsprogres- sion“ traten in der subkutanen Gruppe bei 18% und in der intravenösen Gruppebei 9% der Patienten auf. Wiederholungsbehandlung von Patienten mit rezidiviertem multiplen Myelom In einer Studie, in der 130 Patienten mit rezidiviertem multiplen Myelom eine Wiederholungsbehand- lung mit Bortezomib erhielten, die zuvor mindestens ein teilweises Ansprechenauf ein Bortezomib enthaltendes Regime zeigten, waren die am häufigsten auftretenden unerwünschten Ereignisse aller Schweregrade bei mindestens 25% der Patienten: Thrombozytopenie (55%), Neuropathie (40%), Anä- mie (37%), Diarrhö (35%) und Obstipation (28%). Periphere Neuropathien aller Schweregrade und periphere Neuropathien mit Schweregrad ≥ 3 wurden bei 40% bzw. bei 8,5% der Patienten beobachtet. 23 Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Bei Patienten mit einer Überdosierung von mehr als dem Doppelten der empfohlenen Dosis wurde das akute Auftreten einer symptomatischen Hypotonie und Thrombozytopenie mit letalem Ausgang damit in Verbindung gebracht. Für präklinische, pharmakologische Studien über die kardiovaskuläre Sicher- heit (siehe Abschnitt 5.3). Es gibt kein bekanntes spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Bortezomib. Im Falle einer Überdosierung sollen die lebenswichtigen Parameter des Patienten überwacht werden und geeignete Maßnahmen zur Stabilisierung des Blutdrucks (wie Flüssigkeit, blutdrucksteigernde und/oder inotrope Arzneimittel) und der Körpertemperatur ergriffen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATC- Code: L01XG01. Wirkmechanismus Bortezomib ist ein Proteasom-Inhibitor. Er wurde spezifisch entwickelt um die Chymotrypsin-artige Aktivität des 26S Proteasoms in Säugetierzellen zu hemmen. Das 26S Proteasom ist ein großer Pro- teinkomplex der Ubiquitin-gebundene Proteine abbaut. Der Ubiquitin-Degradationsweg spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Metabolisierung bestimmter Proteine, und damit für den Erhalt der Homöostase innerhalb der Zellen. Die Hemmung des 26S Proteasoms verhindert die angestrebte Proteolyse und bewirkt eine Vielzahl von Signalkaskaden innerhalb der Zelle, die letztlich zum Ab- sterben der Krebszelle führen. Bortezomib ist hochselektiv für Proteasomen. Bei Konzentrationen von 10 µM hemmt Bortezomib weder eine Vielzahl von Rezeptoren noch Proteasen, die getestet wurden. Es ist mehr als 1.500-fach selektiver für Proteasomen als für das Enzym mit der nächst höheren Affinität. Die Kinetik der Protea- somen-Hemmung wurde in vitro untersucht, und es konnte gezeigt werden, dass Bortezomib miteiner Halbwertzeit von 20 Minuten vom Proteasom dissoziiert; damit ist nachgewiesen, dass die Proteaso- men-Hemmung durch Bortezomib reversibel ist. Die durch Bortezomib vermittelte Proteasom-Hemmung wirkt auf vielfältige Weise auf Krebszellen, einschließlich (aber nicht darauf begrenzt) einer Veränderung der Regulatorproteine, die den Verlauf der Zellzyklen und die Aktivierung des Nukleären Faktors kappa B (NF-κB) kontrollieren. Die Hem- mung der Proteasomen führt zu einem Stillstand im Zellzyklus und zu Apoptose. NF-κB ist ein Tran- skriptionsfaktor, der für viele Aspekte der Tumorentstehung aktiviert werden muss, einschließlichZell- wachstum und Überleben, Angiogenese, Zell-Zell-Interaktion und Metastasierung. Beim Myelom be- einflusst Bortezomib die Fähigkeit der Myelomzellen, mit dem Knochenmarkmikromilieu in Wechsel- wirkung zu treten. In Experimenten konnte gezeigt werden, dass Bortezomib auf eine Reihe von Krebszelltypen zytoto- xisch wirkt und dass Krebszellen anfälliger für die Apoptose-induzierenden Wirkungen der 24 Proteasom-Hemmung sind als normale Zellen. Bortezomib führt in vivo zu einer Verminderung des Tumorwachstums bei vielen präklinischen Tumormodellen, einschließlich des multiplen Myeloms. Daten aus in-vitro-, ex-vivo- und Tier-Modellen mit Bortezomib deuten darauf hin, dass es die Diffe- renzierung und Aktivität von Osteoblasten erhöht und die Funktion von Osteoklasten inhibiert.Diese Effekte wurden bei Patienten mit multiplem Myelom, die unter einer fortgeschrittenen osteolytischen Erkrankung leiden und die mit Bortezomib behandelt wurden, beobachtet. Klinische Wirksamkeit bei nicht vorbehandeltem multiplem Myelom Es wurde eine prospektive internationale randomisierte (1:1) offene klinische Phase-III-Studie (MMY- 3002 VISTA) bei 682 Patienten durchgeführt, um zu bestimmen, ob Bortezomib (1,3 mg/m² intravenös injiziert) in Kombination mit Melphalan (9 mg/m²) und Prednison (60 mg/m²) im Vergleichzu Mel- phalan (9 mg/m²) und Prednison (60 mg/m²) bei Patienten mit nicht vorbehandeltem multiplem Myelom zu einer Verbesserung der Zeitspanne bis zur Progression (time to progression (TTP)) führt. Die Behandlung wurde für maximal 9 Zyklen (ungefähr 54 Wochen) angewendet und bei Krankheits- progression oder inakzeptabler Toxizität vorzeitig abgebrochen. Das mediane Alter der Patienten in der Studie war 71 Jahre, 50% waren männlich, 88% waren Kaukasier und der mediane Karnofsky-In- dex der Patienten war 80. Patienten hatten IgG/IgA/Leichtketten-Myelome in 63%, 25%, 8% der Fälle, einen medianen Hämoglobin-Wert von 105 g/l und eine mediane Thrombozytenzahl von221,5 x 109/l. Ähnliche Patientenanteile hatten eine Creatinin-Clearance von ≤ 30 ml/min (3% in jedem Arm). Zum Zeitpunkt der vorher festgelegten Zwischenanalyse wurde der primäre Endpunkt, die Zeitspanne bis zur Progression, erreicht, und den Patienten im M+P-Arm wurde eine Bz+M+P-Behandlung ange- boten. Der Medianwert des Follow-up betrug 16,3 Monate. Die finale Aktualisierung der Daten zur Überlebensdauer wurde mit einer mittleren Follow-up-Dauer von 60,1 Monaten durchgeführt. Einsta- tistisch signifikanter Überlebensvorteil (HR = 0,695; p = 0,00043) zugunsten der Bz+M+P- Behand- lungsgruppe wurde trotz nachfolgender Therapien, einschließlich auf Bortezomib basierender Thera- pieregime, beobachtet. Die mediane Überlebensdauer in der Bz+M+P-Behandlungsgruppe betrug 56,4 Monate verglichen mit 43,1 Monaten in der M+P-Behandlungsgruppe. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 11 dargestellt: Tabelle 11: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der VISTA-Studie gemäß der finalen Aktualisierung derDa- ten zur Überlebensdauer Wirksamkeitsendpunkt Bz+M+Pn = 344 M+P n = 338 Zeitspanne bis zur Krankheitsprogression Ereignisse n (%) 101 (29) 152 (45) Mediana (95% CI) 20,7 Monate 15,0 Monate (17,6, 24,7) (14,1, 17,9) Hazard Ratiob(95% CI) 0,54 (0,42, 0,70) p-Wert c 0,000002 Progressionsfreies Überleben Ereignisse n (%) 135 (39) 190 (56) Mediana (95% CI) 18,3 Monate 14,0 Monate (16,6, 21,7) (11,1, 15,0) Hazard Ratiob 0,61 (95% CI) (0,49, 0,76) p-Wert c 0,00001 Gesamt-Überleben* Ereignisse (Todesfälle) n (%) 176 (51,2) 211 (62,4) Mediana (95% CI) 56,4 Monate 43,1 Monate (52,8, 60,9) (35,3, 48,3) Hazard Ratiob(95% CI) 0,695 (0,567, 0,852) p-Wert c 0,00043 25 Wirksamkeitsendpunkt Bz+M+Pn = 344 M+P n = 338 Response-Rate Populatione n = 668 n = 337 n = 331 CRf n (%) 102 (30) 12 (4) PRf n (%) 136 (40) 103 (31) nCR n (%) 5 (1) 0 CR+PRf n (%) 238 (71) 115 (35) p-Wertd < 10-10 Abnahme des M-Proteins im Serum n = 336 n = 331 Populationg n = 667 ≥ 90% n (%) 151 (45) 34 (10) Zeit bis zum ersten Ansprechen in CR + PR Median 1,4 Monate 4,2 Monate medianea Ansprech-Dauer CRf 24,0 Monate 12,8 Monate CR+PRf 19,9 Monate 13,1 Monate Zeit bis zur nächsten Therapie Ereignisse n (%) 224 (65,1) 260 (76,9) Mediana (95% CI) 27,0 Monate 19,2 Monate (24,7, 31,1) (17,0, 21,0) Hazard Ratiob 0,557 (95% CI) (0,462, 0,671) p-Wert c < 0,000001 a Kaplan-Meier Schätzung. b Die Hazard-Ratio-Schätzung basiert auf einem Cox-proportionalem Hazard-Modell, das für folgende Stratifizierungs- faktoren angepasst wurde: β2-Microglobulin, Albumin und Bereich. Eine Hazard-Ratio von unter 1weist auf einen Vorteil von VMP hin. c Nominaler p-Wert basierend auf dem stratifizierten Log Rank Test, der für folgende Stratifizierungsfaktoren ange- passt wurde: β2-Microglobulin, Albumin und Bereich. d p-Wert für die Response Rate (CR + PR) aus dem Cochran-Mantel-Haenszel Chi-Quadrat-Test angepasstentspre- chend der Stratifizierungsfaktoren e Die Population mit Ansprechen umfasst Patienten, die zu Studienbeginn messbare Krankheitszeichen aufwiesen f CR = vollständiges Ansprechen (Complete Response); PR = teilweises Ansprechen (Partial Response). EBMT-Krite- rien g Alle randomisierten Patienten mit sekretorischer Erkrankung * Aktualisierung der Überlebensdauer basierend auf einer mittleren Follow-up-Dauer von 60,1 MonatenCI = Konfidenzinter- vall (Confidence Interval) Für eine Stammzelltransplantation geeignete Patienten Zwei randomisierte, offene, multizentrische Phase-III-Studien (IFM-2005-01, MMY-3010) wurden durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib in zwei- und dreifach-Kombination mit anderen chemotherapeutischen Wirkstoffen in der Induktionsbehandlung vor Stammzelltransplan- tation bei Patienten mit bislang unbehandeltem multiplen Myelom nachzuweisen. In der Studie IFM-2005-01 wurde Bortezomib in Kombination mit Dexamethason [BzDx, n = 240] verglichen mit Vincristin, Doxorubicin und Dexamethason [VDDx, n = 242]. Patienten in der BzDx- Gruppe erhielten 4 Zyklen mit je 21 Tagen, jeder bestehend aus Bortezomib (1,3 mg/m² angewendet intravenös zweimal wöchentlich an den Tagen 1, 4, 8 und 11) und oralem Dexamethason(40 mg/Tag an den Tagen 1 bis 4 und den Tagen 9 bis 12 in den Zyklen 1 und 2 und an den Tagen 1 bis 4 in den Zyklen 3 und 4). 198 (82%) Patienten und 208 (87%) Patienten in der VDDx- bzw. der BzDx-Gruppe erhielten auto- loge Stammzelltransplantate; die meisten der Patienten unterzogen sich einer Einzeltransplantation. Patientendemographie und Krankheitsmerkmale der Behandlungsgruppen zu Studienbeginn waren vergleichbar. Das mediane Alter der Patienten in der Studie war 57 Jahre, 55% waren Männer und 48% der Patienten wiesen zytogenetisch eine Hochrisikokonstellation auf. Die mediane Therapiedauer betrug in der VDDx-Gruppe 13 Wochen und in der BzDx-Gruppe 11 Wochen.Die mediane erhaltene 26 Anzahl an Zyklen war 4 in beiden Gruppen. Der primäre Endpunkt der Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit war die Ansprechrate (CR + nCR) nach Induktion. Es wurde eine statistisch signifikante Differenz bei CR + nCR zugunsten der Gruppe beobachtet, die Bortezomib in Kombination mit Dexamethason erhielt. Sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit beinhalteten die Ansprechraten nach Transplantation (CR + nCR, CR + nCR + VGPR + PR), progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben. Die wichtigstenErgebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 12 dargestellt. Tabelle 12: Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie IFM-2005-01 Endpunkte BzDx VDDx OR; 95% CI; p-Werta IFM-2005-01 n = 240 n = 242 (ITT-Patientengruppe) (ITT-Patientengruppe) RR (nach Induktion) *CR+nCR 14,6 (10,4, 19,7) 6,2 (3,5, 10,0) 2,58 (1,37, 4,85); 0,003 CR+nCR+VGPR+PR 77,1 (71,2, 82,2) 60,7 (54,3, 66,9) 2,18 (1,46, 3,24); < 0,001 % (95% CI) RR (nach Transplantation)b CR+nCR 37,5 (31,4, 44,0) 23,1 (18,0, 29,0) 1,98 (1,33, 2,95); 0,001 CR+nCR+VGPR+PR 79,6 (73,9, 84,5) 74,4 (68,4, 79,8) 1,34 (0,87, 2,05); 0,179 % (95% CI) CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); CR = vollständiges Ansprechen (complete response); nCR = nahezuvollstän- diges Ansprechen (near complete response); ITT = Intent-to-Treat; RR = Ansprechrate (Response Rate); Bz = Bortezomib; BzDx = Bortezomib, Dexamethason; VDDx = Vincristin, Doxorubicin, Dexamethason; VGPR = sehrgutes teilweises Ansprechen (very good partial response); PR = teilweises Ansprechen (partial response); OR = Odds- Ratio * Primärer Endpunkt a OR für Ansprechraten basiert auf einer Mantel-Haenszel-Schätzung der allgemeinen Odds-Ratio stratifizierterTabel- len; p-Wert mittels Cochran-Mantel-Haenszel-Test. b Bezieht sich auf die Ansprechrate nach einer zweiten Transplantation bei Patienten, die eine zweite Transplantation erhalten haben (42/240 [18%] in der BzDx-Gruppe und 52/242 [21%] in der VDDx-Gruppe). Anmerkung: Eine OR > 1 weist auf einen Vorteil zugunsten einer Bz-haltigen Induktionstherapie hin. In der Studie MMY-3010 wurde eine Induktionsbehandlung mit Bortezomib in Kombination mit Thalidomid und Dexamethason [BzTDx, n = 130] verglichen mit Thalidomid-Dexamethason [TDx, n = 127]. Patienten in der BzTDx-Gruppe erhielten sechs 4-wöchige Zyklen, jeder bestehend aus Bor- tezomib (1.3 mg/m² angewendet zweimal wöchentlich an den Tagen 1, 4, 8, und 11, gefolgt voneiner 17-tägigen Pause von Tag 12 bis Tag 28), Dexamethason (40 mg oral eingenommen an den Tagen 1 bis 4 und den Tagen 8 bis 11), und Thalidomid (50 mg täglich oral eingenommen an den Tagen 1-14, erhöht auf 100 mg an den Tagen 15-28 und danach auf 200 mg täglich). 105 (81%) Patienten und 78 (61%) Patienten in der BzTDx- bzw. der TDx-Gruppe erhielten ein einzi- ges autologes Stammzelltransplantat. Patientendemographie und Krankheitsmerkmale der Behand- lungsgruppen zu Studienbeginn waren vergleichbar. Das mediane Alter der Patienten der BzTDx- bzw. der TDx-Gruppe betrug 57 versus 56 Jahre, 99% versus 98% der Patienten waren Kaukasier, und 58% versus 54% waren männlich. In der BzTDx-Gruppe wurden 12% der Patientenzytogenetisch als Hoch-Risiko klassifiziert im Vergleich zu 16% der Patienten in der TDx-Gruppe. Die mediane Behandlungsdauer betrug 24 Wochen und die mediane Anzahl der erhaltenenBehand- lungszyklen lag bei 6 und war in den Behandlungsgruppen konsistent. Die primären Endpunkte der Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit waren die Ansprechraten nach Induktion und nach Transplantation (CR+nCR). Eine statistisch signifikante Differenz in CR+nCR wurde zugunsten der Gruppe beobachtet, die Bortezomib in Kombination mit Dexamethason und Thalidomid erhielt. Sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit beinhalteten progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 13 dargestellt. 27 Tabelle 13: Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie MMY-3010 Endpunkte BzTDx TDx OR; 95% CI; p-Werta MMY-3010 n = 130 n = 127 (ITT-Patientengruppe) (ITT-Patientengruppe) *RR (nach Induktion) CR+nCR 49,2 (40,4, 58,1) 17,3 (11,2, 25,0) 4,63 (2,61, 8,22); CR+nCR +PR % (95% CI) 84,6 (77,2, 90,3) 61,4 (52,4, 69,9) < 0,001a 3,46 (1,90, 6,27); < 0,001a *RR (nach Transplantation) CR+nCR 55,4 (46,4, 64,1) 34,6 (26,4, 43,6) 2,34 (1,42, 3,87); CR+nCR +PR % (95% CI) 77,7 (69,6, 84,5) 56,7 (47,6, 65,5) 0,001a 2,66 (1,55, 4,57); < 0,001a CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); CR = vollständiges Ansprechen (complete response); nCR = nahezuvollstän- diges Ansprechen (near complete response); ITT = Intent-to-Treat; RR = Ansprechrate (Response Rate); Bz = Bortezomib; BzTDx = Bortezomib, Thalidomid, Dexamethason; TDx = Thalidomid, Dexamethason; PR = teilweises Ansprechen (partial response); OR = Odds-Ratio * Primärer Endpunkt a OR für Ansprechraten basiert auf einer Mantel-Haenszel-Schätzung der allgemeinen Odds-Ratio stratifizierterTabellen; p- Wert mittels Cochran-Mantel-Haenszel-Test. Anmerkung: Eine OR > 1 weist auf einen Vorteil zugunsten einer Bz-haltigen Induktionstherapie hin. Klinische Wirksamkeit bei rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib (intravenös injiziert) wurde in 2 Studien bei der emp- fohlenen Dosierung von 1,3 mg/m² untersucht: Eine randomisierte Vergleichsstudie der Phase III (APEX) versus Dexamethason (Dex) umfasste 669 Patienten mit rezidiviertem oder behandlungsresis- tentem multiplem Myelom, die 1-3 vorherige Behandlungen durchlaufen hatten. Eine einarmige Stu- die der Phase II umfasste 202 Patienten mit rezidiviertem oder behandlungsresistentem multiplem Myelom, die zuvor mindestens zwei Behandlungen durchlaufen hatten und bei denen während der zu- letzt durchgeführten Behandlung eine Krankheitsprogression beobachtet wurde. In der Phase-III-Studie führte die Behandlung mit Bortezomib zu einer signifikanten Verlängerung der Zeit bis zur Krankheitsprogression, einer signifikanten Verlängerung der Überlebensdauer und einer signifikanten Steigerung der Response-Rate im Vergleich zur Behandlung mit Dexamethason (siehe Tabelle 14); dies galt für alle Patienten, auch für Patienten mit einer vorherigen Behandlung. Auf Grund einer planmäßigen Zwischenauswertung wurde der Dexamethason-Behandlungsarm auf Emp- fehlung des Datenüberwachungsausschusses beendet; allen zur Behandlung mit Dexamethason rando- misierten Patienten wurde ab diesem Zeitpunkt Bortezomib, unabhängig von ihrem jeweiligen Krank- heitsstatus, angeboten. Durch diesen frühzeitigen Wechsel beträgt die Nachbeobachtungsdauer für überlebende Patienten im Median 8,3 Monate. Patienten, die bei ihrer letzten vorherigen Behandlung behandlungsrefraktär oder auch nicht behandlungsrefraktär waren, wiesen im Bortezomib-Arm eine signifikant längere Gesamtüberlebensdauer sowie eine signifikant höhereResponse-Rate auf. Von den 669 in die Studie aufgenommenen Patienten waren 245 (37%) 65 Jahre oder älter. Unabhän- gig vom Alter der Patienten waren bei der Behandlung mit Bortezomib sowohl die Parameterals auch die Zeit bis zur Krankheitsprogression (TTP) signifikant besser. Ungeachtet der β2-Mikroglobulin- Ausgangswerte waren sämtliche Wirksamkeits-Parameter (TTP undGesamtüberleben sowie Response- Rate) im Bortezomib-Arm signifikant verbessert. Bei den behandlungsrefraktären Patienten der Phase-II-Studie wurde die Response durch ein unabhän- giges Gutachter-Komitee bestimmt und als Response-Kriterien wurden die Kriterien der Europäischen Knochenmark-Transplantationsgruppe (European Bone Marrow Transplant Group) verwendet. Die mediane Überlebensdauer aller aufgenommenen Patienten betrug 17 Monate (Bereich < 1 bis 36+ Mo- nate). Diese Überlebensdauer war höher als die 6 bis 9 Monate mediane Überlebensdauer, die von be- ratenden klinischen Prüfärzten für ein vergleichbares Patientenkollektiv erwartet wurde. Nach den Er- gebnissen der Multivarianzanalyse war die Response-Rate unabhängig vom Myelomtyp, dem Leis- tungsstatus, dem Chromosom-13-Deletionsstatus, oder der Anzahl oder Artvorangehender Behandlun- gen. Patienten, die 2 bis 3 vorherige therapeutische Behandlungen erhalten hatten, zeigten eine 28 Response-Rate von 32% (10/32) und Patienten, die mehr als 7 vorherige therapeutische Behandlungen erhalten hatten, zeigten eine Response-Rate von 31% (21/67). Tabelle 14: Zusammenfassung der Krankheitsverläufe in Studien der Phasen III (APEX) und II Phase III Phase III Phase III Phase II ≥ 2 vorhe- > 1 vorherigeBehand- Alle Patienten 1 vorherige Behandlung rige Be- lung handlungen Ereignisse mit Bz Dex Bz Dex Bz Dex Bz zeitlichem Zu- n = 333a n = 336a n = 132a n = 119a n = 200a n = 217a n = 202a sammenhang TTP, Tage[95% 189b 106b 212d 169d 148b 87b 210 CI] [148, 211] [86, 128] [188, 267] [105, 191] [129, 192] [84, 107] [154, 281] Einjährige Überle- 80d 66d 89d 72d 73 62 bensdauer, [74, 85] [59, 72] [82, 95] [62, 83] [64, 82] [53, 71] 60 % [95% CI] Bestes Anspre- Bz Dex Bz Dex n = 110 Bz Dex n = Bz chen (%) n = 315c n = 312c n = 128 n = 187 202 n = 193 CR 20 (6)b 2 (< 1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)** CR + nCR 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)** CR + nCR + PR 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34)b 27 (13)b (27)** CR + nCR + PR 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)**

+ MR

Mediane Zeit- dauer Tage (Mo- 242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385* nate) Zeit bis zumAn- sprechen 43 43 44 46 41 27 38* CR + PR (Tage) a Intent-to-Treat-(ITT)-Patientengruppe b p-Wert aus dem stratifizierten Log Rank Test; Auswertung nach Art der Behandlungsgruppe schließt Stratifizierung nach Behandlungsgeschichte aus; p < 0,0001 c Response-Patientengruppe schließt Patienten ein, die eine messbare Krankheit zum Ausgangszeitpunkt hatten und die mindestens 1 Gabe der Studienmedikation erhielten. d p-Wert aus dem Cochran-Mantel-Haenszel-Chi2-Test, den Stratifizierungsfaktoren angepasst; Auswertung nach Art der Behandlungsgruppe schließt Stratifizierung nach Behandlungsgeschichte aus. * CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+) NZ = nicht zutreffend; NB = nicht bewertet TTP = Zeitspanne bis zur Progression (Time to Progression)CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval) Bz = Bortezomib; Dex = Dexamethason CR = Vollständiges Ansprechen (Complete Response); nCR = nahezu vollständiges Ansprechen (near Complete response) PR = Teilweises Ansprechen (Partial Response); MR = Minimales Ansprechen (Minimal response) In der Phase-II-Studie konnten Patienten, die keine optimale Response auf eine Bortezomib- Monothe- rapie erzielten, eine hochdosierte Dexamethason-Behandlung zusammen mit Bortezomiberhalten. Das Protokoll erlaubte, dass Patienten Dexamethason erhalten, wenn ein suboptimales Ansprechen auf Bortezomib allein vorlag. Insgesamt wurden 74 auswertbare Patienten mit Dexamethason in Kombina- tion mit Bortezomib behandelt. Achtzehn Prozent der Patienten zeigtenunter der Kombinationsthera- pie einen Erfolg oder eine verbesserte Response [MR (11%) oder PR (7%)]. Klinische Wirksamkeit bei subkutaner Anwendung von Bortezomib bei Patienten mit rezidiviertem oderrefraktärem multiplem Myelom In einer offenen, randomisierten Phase-III-Studie - ausgerichtet auf nicht-Unterlegenheit - wurde die Wirksamkeit und Sicherheit bei subkutaner und intravenöser Anwendung von Bortezomib verglichen. In diese Studie waren 222 Patienten mit einem rezidivierten oder refraktären multiplen Myelom einge- schlossen, die in einer 2:1 Verteilung 1,3 mg/m² Bortezomib entweder per subkutaner oder intravenö- ser Anwendung für einen Zeitraum von insgesamt 8 Zyklen erhielten. Patienten ohne Erreichen eines optimalen Ansprechens (weniger als eine komplette Response [CR]) nach alleiniger Therapie mit Bor- tezomib nach 4 Zyklen konnten zusätzlich 20 mg Dexamethason täglich am Tag der Anwendung von 29 Bortezomib und am Tag danach erhalten. Patienten mit einer ≥ Grad 2 peripheren Neuropathie oder einer Thrombozytopenie von < 50.000/µl als Ausgangssituation wurden ausgeschlossen. Insgesamt waren 218 Patienten für eine Auswertung des Ansprechens geeignet. Diese Studie zeigte im primären Zielparameter eine Nicht-Unterlegenheit der Ansprechrate (CR+PR) für die subkutane und intravenöse Anwendung. Bei beiden Arten der Anwendung betrug die An- sprechrate (CR+PR) nach 4 Zyklen Bortezomib als Monotherapie jeweils 42%. Daneben zeigten sich in den sekundären Endpunkten Ansprechen und Zeit-bis-zum-Ereignis assoziierte Wirksamkeit kon- sistente Ergebnisse für die subkutane und intravenöse Anwendung (Tabelle 15). Tabelle 15: Zusammenfassung der Wirksamkeits-Analysen, die die subkutane mit der intravenösenAn- wendung von Bortezomib vergleicht Bortezomib Intravenöser Bortezomib Subkutaner Arm Arm Auswertbare Patienten n = 73 n = 145 Response Rate nach 4 Zyklen n (%) ORR (CR+PR) 31 (42) 61 (42) p-Werta 0,00201 CR n (%) 6 (8) 9 (6) PR n (%) 25 (34) 52 (36) nCR n (%) 4 (5) 9 (6) Response Rate nach 8 Zyklen n (%) ORR (CR+PR) 38 (52) 76 (52) p-Werta 0,0001 CR n (%) 9 (12) 15 (10) PR n (%) 29 (40) 61 (42) nCR n (%) 7 (10) 14 (10) Intent-to-Treat-Populationb n = 74 n = 148 TTP, Monate 9,4 10,4 (95% CI) (7,6;10,6) (8,5;11,7) Hazard Ratio (95% CI)c 0,839 (0,564; 1,249) p-Wertd 0,38657 Progressionsfreies Überleben, Mo- 8,0 10,2 nate (95% CI) (6,7;9,8) (8,1;10,8) Hazard Ratio (95% CI)c 0,824 (0,574;1,183) p-Wertd 0,295 1-Jahres Gesamtüberleben (%)e 76,7 72,6 (95% CI) (64,1;85,4) (63,1;80,0) a p-Wert bezieht sich auf die Hypothese der Nicht-Unterlegenheit, dass der SC Arm mindestens 60% der Ansprechrate des intravenösen Arms zeigt. b 222 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen; 221 Patienten wurden mit Bortezomib behandelt. c Hazard Ratio Schätzung basiert auf einem Cox-Model, dass für folgende Stratifizierungsfaktoren angepasst wurde: ISS Stadium und Anzahl der Vortherapien. d Log Rank Test, der für folgende Stratifizierungsfaktoren angepasst wurde: ISS Stadium und Anzahl der Vortherapien. e Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 11,8 Monate Bortezomib-Kombinationstherapie mit pegyliertem, liposomalen Doxorubicin (StudieDOXIL-MMY- 3001) Eine randomisierte, offene, multizentrische Parallel-Gruppen-Studie wurde mit 646 Patienten durchge- führt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib in Kombination mit pegyliertem, liposoma- len Doxorubicin mit einer Bortezomib-Monotherapie bei Patienten mit multiplem Myelom,die min- destens eine vorangehende Therapie durchlaufen haben und die während einer Anthrazyklin-basierten Therapie keinen Progress zeigten, zu vergleichen. Basierend auf den EBMT-Kriterien (European Group for Blood and Marrow Transplantation) war primärer Wirksamkeitsendpunkt TTP,während die sekundären Wirksamkeitsendpunkte OS und ORR (CR+PR) waren. Aufgrund der nachgewiesenen Wirksamkeit bei einer vordefinierten Interimsanalyse (basierend auf 249 TTP- 30 Ereignissen) wurde die Studie frühzeitig beendet. Diese Interimsanalyse zeigte eineTTP-Risikoreduk- tion von 45% (95% CI; 29-57%), p < 0,0001) bei Patienten, die mit der Kombinationstherapie von Bortezomib und pegyliertem, liposomalen Doxorubicin behandelt wurden.Die mediane TTP betrug 6,5 Monate bei Patienten mit Bortezomib-Monotherapie verglichen mit 9,3 Monaten für die in Kombinati- onstherapie mit Bortezomib und pegyliertem, liposomalen Doxorubicin behandelten Patienten. Diese Ergebnisse, obwohl nicht abschließend, repräsentieren dieim Protokoll definierte finale Analyse. Die finale Analyse des OS, die nach einem medianen Follow-up von 8,6 Jahren durchgeführt wurde, zeigte keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den beiden Behandlungsarmen. Das mediane Gesamtüberleben betrug 30,8 Monate (95% CI; 25,2-36,5 Monate) bei den Patienten mit Bortezomib als Monotherapie und 33 Monate (95% CI; 28,9-37,1 Monate) bei den Patienten, die Bor- tezomib plus pegyliertes, liposomales Doxorubicin als Kombinationstherapie erhielten. Bortezomib-Kombinationstherapie mit Dexamethason In Abwesenheit eines direkten Vergleichs zwischen Bortezomib und Bortezomib in Kombination mit Dexamethason bei Patienten mit progressivem, multiplen Myelom, wurde eine statistische matched- pair Analyse durchgeführt, um die Ergebnisse aus dem nicht-randomisierten Studienarm von Borte- zomib in Kombination mit Dexamethason (offene Phase-II-Studie MMY-2045) mit den Ergebnissen aus den Bortezomib-Monotherapie-Armen aus verschiedenen randomisierten Phase-III- Studien (M34101-039 [APEX] und DOXIL MMY-3001) in der gleichen Indikation zu vergleichen. Die matched-pair Analyse ist eine statistische Methode, mit der Patienten in der Behandlungsgruppe (z.B. Bortezomib in Kombination mit Dexamethason) und Patienten in der Vergleichsgruppe (z.B. Bortezomib) durch individuelle Paarbildung der Studienteilnehmer, in Bezug auf Störfaktoren, ver- gleichbar gemacht werden. Dies minimiert die Auswirkungen von beobachteten Störfaktoren bei Ab- schätzung der Behandlungseffekte mit nicht-randomisierten Daten. Einhundertsiebenundzwanzig Patienten-Analysenpaare wurden identifiziert. Die Analyse zeigte eine verbesserte ORR (CR+PR) (Odds Ratio 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (Hazard Ratio 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (Hazard Ratio 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p = 0,001) für Bortezomib in Kombination mit Dexamethason im Vergleich zur Bortezomib-Monotherapie. Es liegen nur begrenzte Informationen bezüglich einer Wiederholungsbehandlung mit Bortezomib bei rezidiviertem multiplen Myelom vor. Die offene, einarmige Phase-II-Studie MMY-2036 (RETRIEVE) wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer Wiederholungsbehandlung mit Borte- zomib zu bestimmen. Einhundertdreißig Patienten (≥ 18 Jahre) mit multiplem Myelom, die zuvor min- destens ein teilweisesAnsprechen auf ein Bortezomib enthaltendes Regime erreichten, wurden bei ei- ner Progression erneutbehandelt. Mindestens 6 Monate nach vorheriger Therapie wurde die Behand- lung mit Bortezomib begonnen in der zuletzt vertragenen Dosis von 1,3 mg/m² (n = 93) oder ≤ 1,0 mg/m² (n = 37) an den Tagen 1, 4, 8 und 11 alle 3 Wochen für maximal 8 Zyklen entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Dexamethason gemäß Behandlungsstandard gegeben. Dexa- methason wurde in Kombination mit Bortezomib bei 83 Patienten in Zyklus 1 angewendet und weitere 11 Patienten erhielten Dexamethason während nachfolgender Zyklen der Wiederholungsbehandlung mit Bortezomib. Primärer Endpunkt war das bestätigte beste Ansprechen auf die Wiederholungsbehandlung basierend auf den EBMT-Kriterien (European Group for Blood and Marrow Transplantation). Die insgesamt beste Ansprechrate (CR + PR) auf eine Wiederholungsbehandlung bei 130 Patienten lag bei 38,5% (95% CI: 30,1; 47,4). Klinische Wirksamkeit bei nicht vorbehandeltem Mantelzell-Lymphom (MCL) Studie LYM-3002 war eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicher- heit der Kombination aus Bortezomib, Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (BzR-CAP; n = 243) mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R- CHOP; n = 244) bei erwachsenen Patienten mit bisher unbehandeltem MCL (Stadium II,III oder IV) verglichen wurden. Die Patienten im BzR-CAP-Behandlungsarm erhielten Bortezomib (1,3 mg/m² an den Tagen 1, 4, 8, 11, Behandlungspause an den Tagen 12-21), Rituximab 375 mg/m² i.v. an Tag 1; Cyclophosphamid 750 mg/m² i.v. an Tag 1; Doxorubicin 50 mg/m² i.v. an Tag 1 und Prednison 100 mg/m² oral an den Tagen 1 bis 5 des 21-tägigen Bortezomib-Behandlungszyklus. Patienten, bei denen das erste Ansprechen erst im 6. Behandlungszyklus beobachtet wurde, erhieltenzwei weitere Behandlungszyklen. 31 Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben, das von einer unabhängigen Prüfungskommission (Independent Review Committee, IRC) beurteilt wurde. Sekundäre Endpunkte umfassten Zeit bis zur Progression (Time to Progression, TTP), Zeit bis zur nächsten Anti-Lymphom- Therapie (Time to Next Treatment, TNT), Dauer des therapiefreien Intervalls (TFI), Gesamtansprech- rate (Overall Response Rate, ORR), Rate des vollständiges Ansprechens (Complete Response, CR/CRu), Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und Dauer des Ansprechens. Die Patientendemographie und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn waren zwischen den beidenBe- handlungsarmen gut ausgewogen: Das mediane Alter der Patienten betrug 66 Jahre, 74% waren Män- ner, 66% waren Kaukasier und 32% Asiaten, 69% der Patienten hatten ein für MCL positives Kno- chenmarkaspirat und/oder eine positive Knochenmarkbiopsie, 54% der Patienten hatten einen IPI- Score (International Prognostic Index) von ≥ 3 und 76% eine Erkrankung im Stadium IV. Die Behand- lungsdauer (median = 17 Wochen) und Dauer der Nachbeobachtung (median = 40 Monate) waren in beiden Behandlungsarmen vergleichbar. In beiden Behandlungsarmen erhielten die Patientenim Me- dian 6 Zyklen, wobei 14% der Patienten in der BzR-CAP-Gruppe und 17% der Patienten in derR- CHOP-Gruppe 2 zusätzliche Zyklen erhielten. Die Mehrzahl der Patienten in beiden Gruppen schloss die Behandlung ab, 80% in der BzR-CAP-Gruppe und 82% in der R-CHOP-Gruppe. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 16 aufgeführt: Tabelle 16: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Studie LYM-3002 Wirksamkeitsendpunkt BzR-CAP R-CHOP n: ITT-Patienten 243 244 Progressionsfreies Überleben (IRC)a Ereignisse n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HRb (95% CI) = 0,63 (0,50; 0,79) Medianc (95% CI) (Monate) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9) p-Wertd < 0,001 Ansprechrate n: bezüglich Ansprechenauswert- bare Patienten 229 228 Vollständiges Ansprechengesamt 122 (53,3%) 95 (41,7%) ORe(95% CI) = 1,688 (1,148; (CR+CRu)f n (%) 2,481) p-Wertg = 0,007 Ansprechen gesamt 211 (92,1%) 204 (89,5%) ORe (95% CI) = 1,428 (0,749; (CR+CRu+PR)h n (%) 2,722) p-Wertg = 0,275 a Basierend auf der Beurteilung durch die unabhängige Prüfungskommission (Independent Review Committee, IRC) (nurradiologi- sche Daten). b Die Hazard-Ratio-Schätzung basiert auf einem Cox-Modell, das nach IPI-Risiko und Krankheitsstadium stratifiziert wurde. Eine Hazard Ratio < 1 zeigt einen Vorteil für BzR-CAP an. c Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen. d Basierend auf dem nach IPI-Risiko und Krankheitsstadium stratifizierten Log-Rank-Test. e Es wurde die Mantel-Haenszel-Schätzung der allgemeinen Odds Ratio stratifizierter Tabellen verwendet mit IPI-Risiko undKrank- heitsstadium als Stratifizierungsfaktoren. Eine Odds Ratio (OR) > 1 zeigt einen Vorteil für BzR-CAP an. f Umfasst jedes CR + CRu laut IRC, Knochenmark und LDH. g p-Wert aus dem Cochran-Mantel-Haenszel Chi-Quadrat-Test mit IPI und Krankheitsstadium als Stratifizierungsfaktoren. h Umfasst jedes radiologische CR + CRu + PR laut IRC, unabhängig vom Nachweis durch Knochenmark und LDH. CR = vollständiges Ansprechen (Complete Response); CRu = unbestätigtes vollständiges Ansprechen (Complete Response unconfirmed); PR = teilweises Ansprechen (Partial Response); CI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; OR = Odds Ratio; ITT = Intent-to-Treat Das durch den Prüfarzt beurteilte mediane PFS war 30,7 Monate in der BzR-CAP-Gruppe und 16,1 Monate in der R-CHOP-Gruppe (Hazard Ratio [HR] = 0,51; p < 0,001). Ein statistisch signifikanter Vorteil (p < 0,001) zugunsten der BzR-CAP-Behandlungsgruppe gegenüber der R-CHOP-Gruppe wurde hinsichtlich TTP (median 30,5 versus 16,1 Monate), TNT (median 44,5 versus 24,8 Monate) und TFI (median 40,6 versus 20,5 Monate) festgestellt. Die mediane Dauer des vollständigen Anspre- chens war 42,1 Monate in der BzR-CAP-Gruppe im Vergleich zu 18 Monaten inder R-CHOP-Gruppe. Die Dauer des Gesamtansprechens war in der BzR-CAP-Gruppe 21,4 Monate länger (median 36,5 Monate versus 15,1 Monate in der R-CHOP-Gruppe). Die finale Analyse des OS,die nach einem me- dianen Follow-up von 82 Monaten durchgeführt wurde, zeigte ein medianes OS von 90,7 Monaten in der BzR-CAP-Gruppe im Vergleich zu 55,7 Monaten in der R-CHOP-Gruppe (HR=0,66; p=0,001). Die beobachtete finale mediane Differenz beim OS zwischen den beiden Behandlungsgruppen betrug 32 35 Monate. Patienten mit vorbehandelter Leichtketten (AL) Amyloidose Um die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib bei Patienten mit vorbehandelter Leichtketten (AL) Amyloidose zu untersuchen, wurde eine offene, nicht-randomisierte Phase-I/II-Studie durchge- führt. Während der Studie traten keine neuen Bedenken hinsichtlich der Sicherheit auf undinsbeson- dere verschlechterte Bortezomib die Schädigung der Zielorgane (Herz, Nieren und Leber) nicht. In ei- ner explorativen Wirksamkeitsanalyse bei 49 evaluierbaren Patienten, die mit erlaubten Maximaldosen von 1,6 mg/m² wöchentlich bzw. mit 1,3 mg/m² zweimal wöchentlich behandelt wurden, wurde, ge- messen am hämatologischen Ansprechen (M-Protein), eine Ansprechrate von 67,3% (einschließlich einer 28,6%igen CR-Rate) berichtet. Für diese Dosis-Kohorten betrug die kombinierte 1-Jahresüberle- bensrate 88,1%. Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Bortezomib eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei multiplem Myelom und bei Mantelzell-Lymphom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kin- dern und Jugendlichen). Zur Bewertung der Aktivität von Bortezomib zusätzlich zu einer Polychemotherapie als Re-Induktion bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit malignen Lymphomen (prä-B-Zell akute lym- phoblastische Leukämie [ALL], T-Zell ALL und T-Zell lymphoblastisches Lymphom [LL]) wurdevon der Children’s Oncology Group eine einarmige Phase-II-Aktivitäts-, Sicherheits- und Pharmakoki- netikstudie durchgeführt. Die wirksame Re-Induktion wurde mit einem Polychemotherapieregime in 3 Blöcken angewendet. Bortezomib wurde nur in den Blöcken 1 und 2 angewendet, um potentiell über- lappende Toxizitäten durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel in Block 3 zu vermeiden. Das vollständige Ansprechen (CR, Complete Response) wurde am Ende von Block 1 untersucht. Bei Patienten mit B-Zell ALL mit einem Rezidiv innerhalb von 18 Monaten nach Diagnose (n = 27) war die CR-Rate 67% (95% CI: 46; 84) und die 4-monatige ereignisfreie Überlebensrate war 44% (95% CI: 26; 62). Bei Patienten mit B-ALL mit einem Rezidiv innerhalb von 18-36 Monaten nach Diagnose (n = 33) war die CR-Rate 79% (95% CI: 61; 91) und die 4-monatige ereignisfreie Überlebensrate war 73% (95% CI: 54; 85). Die CR-Rate bei Patienten im ersten Rezidiv einer T-Zell ALL (n = 22) war 68% (95% CI: 45; 86) und die 4-monatige ereignisfreie Überlebensrate war 67% (95% CI: 42; 83).Die berichteten Daten zur Wirksamkeit werden als nicht eindeutig betrachtet (siehe Abschnitt 4.2). Es wurden 140 Patienten mit ALL oder LL eingeschlossen und hinsichtlich der Sicherheit untersucht; das mediane Alter war 10 Jahre (Range 1-26 Jahre). Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken beo- bachtet, nachdem Bortezomib zusätzlich zu einer Standardchemotherapie (Backbone) zur Therapie ei- ner pädiatrischen prä-B Zell ALL angewendet wurde. Die folgenden Nebenwirkungen (Grad ≥ 3) wur- den in dem Behandlungsregime zusammen mit Bortezomib mit einer höheren Inzidenz im Vergleich zu einer historischen Kontrollstudie beobachtet, in der das Backbone-Regime alleine angewendet wurde: in Block 1: periphere sensorische Neuropathie (3% versus 0%); Ileus (2,1% versus0%); Hypo- xie (8% versus 2%). Es liegen zu dieser Studie keine Informationen hinsichtlich möglicher Folgeer- krankungen oder zu Rückbildungsraten peripherer Neuropathien vor. Es wurden auch höhere Inziden- zen für Infektionen mit Grad ≥ 3 Neutropenie beobachtet (24% versus 19% im Block 1 und 22% ver- sus 11% im Block 2), erhöhte ALT (17% versus 8% im Block 2), Hypokaliämie (18% versus 6% im Block 1 und 21% versus 12% im Block 2) und Hyponatriämie (12% versus 5% im Block 1 und 4% versus 0 im Block 2).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Nach intravenöser Bolusgabe einer Dosis von 1,0 mg/m² und 1,3 mg/m² bei 11 Patienten mit multip- lem Myelom und einer Kreatinin Clearance von > 50 ml/min betrugen die mittleren maximalen 33 Erstdosis-Plasmakonzentrationen von Bortezomib 57 bzw. 112 ng/ml. Bei wiederholten Dosierungen reichten die maximal beobachteten Plasmakonzentrationen für die Dosis von 1,0 mg/m² von 67 bis 106 ng/ml und für die Dosis von 1,3 mg/m² von 89 bis 120 ng/ml. Nach intravenöser Bolusgabe oder subkutaner Injektion einer Dosis von 1,3 mg/m² bei Patienten mit multiplem Myelom (n = 14 in der intravenösen bzw. n = 17 in der subkutanen Behandlungsgruppe) war die systemische Gesamtexposition nach wiederholter Dosisgabe für die subkutane und intravenöse Anwendung equivalent (AUClast). Die Cmax war nach subkutaner Gabe (20,4 ng/ml) geringer als bei in- travenöser Gabe (223 ng/ml). Das Verhältnis des geometrischen Mittels der AUClast betrug 0,99 und das 90%ige Konfidenzintervall lag zwischen 80,18% und 122,80%. Verteilung Nach intravenöser Gabe einer Einzel- oder Wiederholungsdosis von 1,0 mg/m² oder 1,3 mg/m² reichte das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) von Bortezomib bei Patienten mit multiplem Myelom von 1.659 l bis zu 3.294 l. Das deutet darauf hin, dass sich Bortezomib im peripheren Gewebe breit ver- teilt. In einem Bortezomib-Konzentrationsbereich von 0,01 bis 1,0 μg/ml betrug die mittlere Protein- bindung in menschlichem Plasma in vitro 82,9%. Die Fraktion von Bortezomib, die an Plasmaproteine gebunden wurde, war nicht konzentrationsabhängig. Biotransformation In vitro Studien mit humanen Lebermikrosomen und humanen cDNA-exprimierten Cytochrom P450 Isoenzymen zeigen, dass Bortezomib vorwiegend oxidativ über die Cytochrom P450 Enzyme 3A4, 2C19 und 1A2 metabolisiert wird. Der Hauptweg der Metabolisierungist die Deboronierung zu zwei deboronierten Metaboliten, die anschließend zu verschiedenen Metaboliten hydroxyliert werden. De- boronierte Bortezomib-Metabolite sind als 26S Proteasom- Inhibitoren inaktiv. Elimination Die mittlere Eliminationshalbwertzeit (t1/2) von Bortezomib nach Mehrfachdosierung reichte von 40- 193 Stunden. Bortezomib wird nach der ersten Dosis im Vergleich zu wiederholten Dosen schneller eliminiert. Nach der ersten Dosis von 1,0 mg/m² bzw. 1,3 mg/m² betrugen die mittleren totalen Kör- per-Clearances 102 bzw. 112 l/h und reichten nach wiederholten Dosen von 1,0 mg/m²bzw. 1,3 mg/m² von 15 bis 32 l/h bzw. von 18 bis 32 l/h. Spezielle Patientengruppen Leberfunktionsstörung Der Einfluss einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde mit Borte- zomib-Dosen zwischen 0,5 mg/m2 und 1,3 mg/m2 in einer Phase-I-Studie während des ersten Behand- lungszyklus an 61 Patienten mit vorwiegend soliden Tumoren und unterschiedlichen Gradeneiner Le- berfunktionsstörung untersucht. Verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion veränderte eine leichte Leberfunktionsstörung nicht die Dosis-normalisierte AUC von Bortezomib. Jedoch waren die Dosis-normalisierten mittleren AUC-Werte bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung um ungefähr 60% erhöht. Bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung wird eine reduzierte Anfangsdosis empfohlen. Diese Patienten sollen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 6). Nierenfunktionsstörung Eine Pharmakokinetikstudie wurde mit Patienten mit verschiedenen Graden einer Nierenfunktionsstö- rung, die entsprechend ihrer Kreatinin-Clearance-Werte (CrCl) in die folgendenGruppen eingestuft wurden, durchgeführt: Normal (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m², n = 12), leicht (CrCl = 40- 59 ml/min/1,73 m², n = 10), mäßig (CrCl = 20-39 ml/min/1,73 m², n = 9) und schwer (CrCl < 20 ml/min/1,73 m², n = 3). In die Studie war auch eine Gruppe von Dialysepatienten (n = 8)einge- schlossen, die die Dosis erst nach der Dialyse bekamen. Den Patienten wurden zweimal wöchentlich Bortezomib-Dosen von 0,7 bis 1,3 mg/m² intravenös gegeben. Die Exposition von Bortezomib (Dosis- normalisierte AUC und Cmax) war in allen Gruppen vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2). Alter 34 Die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde bei 104 pädiatrischen Patienten (2-16 Jahre alt) mit aku- ter lymphoblastischer Leukämie (ALL) oder akuter myeloischer Leukämie (AML) nach zweimal wö- chentlicher Anwendung von 1,3 mg/m² als intravenöse Bolusinjektion bestimmt. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse steigt die Clearance von Bortezomib mit zunehmenderKör- peroberfläche (KOF). Das geometrische Mittel (% CV) der Clearance war 7,79 (25%) l/h/m², das Ver- teilungsvolumen im Steady-State war 834 (39%) l/m² und die Eliminationshalbwertszeit war 100 (44%) Stunden. Nach Korrektur des KOF-Effektes hatten andere Demographien wie zum Beispiel Alter, Körpergewicht und Geschlecht keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Clearance von Bortezomib. Die KOF-normalisierte Clearance von Bortezomib bei pädiatrischen Patienten war ähn- lich zu der bei Erwachsenen.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Bortezomib zeigte genotoxisches Potential. In den in vitro durchgeführten Chromosomenaberrations- Tests unter Verwendung von Chinese Hamster Ovary (CHO) Zellen wurde bei einer Bortezomib-Do- sis von nur 3,125 μg/ml (die niedrigste untersuchte Dosis) ein positives Resultat für klastogene Aktivi- tät (strukturelle Chromosomenaberrationen) gesehen. Bortezomib war im in vitro Mutagenitätstest (A- mes-Test) und im in vivo Micronucleus-Test an Mäusen nicht positiv. Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten eine embryo-fötale Letalität bei maternal toxischen Dosen, aber keine direkte embryo-fötale Toxizität unterhalb der Dosen, die für die Mutter toxisch waren. Fertilitäts-Studien wurden nicht durchgeführt, aber eine Evaluierung von repro- duktivem Gewebe wurde im Rahmen der allgemeinen Toxizitätstests durchgeführt. In der 6-monatigen Rattenstudie wurden degenerative Wirkungen sowohl in den Testes als auch in den Ovarien beobach- tet. Es ist daher wahrscheinlich, dass Bortezomib eine potentielle Wirkung auf diemännliche oder die weibliche Fertilität haben könnte. Peri- und postnatale Entwicklungsstudien wurden nicht durchge- führt. In multizyklischen allgemeinen Toxizitätsstudien, die an Ratten und Affen durchgeführt wurden,ge- hörten zu den Hauptzielorganen der Gastrointestinaltrakt (dies führte zu Erbrechen und/oder Diarrhö), sowie die hämatopoetischen und lymphatischen Gewebe (dies führte zu Zytopenien imperipheren Blut, Atrophie des lymphatischen Gewebes und Zellarmut des hämatopoetischen Knochenmarks). Weiterhin wurden periphere Neuropathien unter Beteiligung der sensorischen Nervenaxone (in Affen, Mäusen und Hunden beobachtet) sowie leichte Veränderungen der Nierengesehen. Alle diese Zielor- gane zeigten nach Beendigung der Behandlung eine partielle bis vollständige Regeneration. Basierend auf Tiermodellen erscheint die Penetration von Bortezomib durch die Blut-Hirn-Schranke begrenzt. Die Bedeutung für den Menschen ist unbekannt. Pharmakologische Studien über die kardiovaskuläre Sicherheit bei Affen und Hunden zeigen, dass in- travenöse Dosen, die annähernd 2- bis 3-mal höher als die empfohlene Dosis bezogen auf mg/m² sind, in Zusammenhang mit einem Anstieg der Herzfrequenz, Abnahme der Kontraktilität, Hypotonieund Tod stehen. Bei Hunden sprachen die verminderte kardiale Kontraktilität und die Hypotonie auf die Akutintervention mit positiv inotropen und blutdrucksteigernden Substanzen an. Außerdem wurde bei Studien an Hunden ein leichter Anstieg im korrigierten QT-Intervall beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.) 35

6.2. Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderenArzneimit- teln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche 3 Jahre Nach Rekonstitution Die chemische und physikalische Stabilität während der Anwendung wurde für 8 Stunden bei 25 °C und für 15 Tage bei 2 °C - 8 °C in der Originaldurchstechflasche und/oder einer Polypropylenspritze nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls es nicht sofort ver- wendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und die Lagerungsbedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders. Sofern die Rekonstitution nicht unter kontrollierten und validier- ten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufzube- wahren.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche aus Glas mit einem Brombutyl-Kautschukstopfen und einer Kunststoffschutzkappe mit Aluminiumdichtung. Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen Bortezomib ist eine zytotoxische Substanz. Daher sollten die entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen während der Handhabung und Zubereitung von Bortezomib eingehalten werden. Es wird empfohlen Handschuhe und andere Schutzkleidung zu verwenden, um Hautkontakt zu vermeiden. Schwangeres Personal sollte dieses Arzneimittel nicht handhaben. Während der gesamten Handhabung von Bortezomib beta müssen aseptische Bedingungen streng eingehalten werden, da Bortezomib beta keine Konservierungsstoffe enthält. 36 Nach unbeabsichtigter intrathekaler Anwendung von Bortezomib traten Fälle mit letalem Ausgang auf. Bortezomib 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung darf ausschließlich intravenös an- gewendet werden, während Bortezomib beta zur intravenösen oder subkutanen Anwendung bestimmt ist. Bortezomib darf nicht intrathekal angewendet werden. Anleitung für die Rekonstitution Bortezomib beta muss von medizinischem Fachpersonal rekonstituiert werden. Intravenöse Injektion Jede Durchstechflasche Bortezomib beta muss mit 3,5 ml einer 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Injek- tionslösung unter Verwendung einer geeigneten Spritze der entsprechenden Größe vorsichtig rekonsti- tuiert werden, ohne dabei den Stopfen der Durchstechflasche zu entfernen. Eine vollständige Auflö- sung des gefriergetrockneten Pulvers erfolgt in weniger als 2 Minuten. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml Lösung 1 mg Bortezomib. Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos mit einem endgültigen pH-Wert von 4 bis 7. Die rekonstituierte Lösung muss vor der An- wendung visuell auf Schwebstoffe und Verfärbungen überprüft werden. Bei Vorliegen einer Verfär- bung oder von Schwebstoffen muss die rekonstituierte Lösung verworfen werden. Subkutane Injektion Jede Durchstechflasche Bortezomib beta muss mit 1,4 ml einer 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Injek- tionslösung unter Verwendung einer geeigneten Spritze der entsprechenden Größe vorsichtig zuberei- tet werden, ohne dabei den Stopfen der Durchstechflasche zu entfernen. Eine vollständige Auflösung des gefriergetrockneten Pulvers erfolgt in weniger als 2 Minuten. Nach der Rekonstitution enthält je- der ml Lösung 2,5 mg Bortezomib. Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos mit einem endgülti- gen pH-Wert von 4 bis 7. Die rekonstituierte Lösung muss vor der Anwendung visuell auf Schweb- stoffe und Verfärbungen überprüft werden. Bei Vorliegen einer Verfärbung oder von Schwebstoffen muss die rekonstituierte Lösung verworfen werden. Entsorgung Bortezomib beta ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

betapharm Arzneimittel GmbH Kobelweg 95 86156 Augsburg Telefon 0821 748810 Telefax 0821 74881420 E-Mail: [email protected]

8. ZULASSUNGSNUMMERN

7001712.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

16.09.2022 37

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2025

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig 38