Bopediat – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bopediat 5 mg Schmelztabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Schmelztablette enthält 5 mg Furosemid. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jede Schmelztablette enthält außerdem Sulfite. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Schmelztablette Blassrote, runde, flache Tablette mit abgeschrägter Kante und der Prägung „F“ auf einer Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite mit einem Durchmesser von 5,7 mm. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Bopediat wird angewendet bei Kindern ab der Geburt bis zum Alter von unter 18 Jahren zur Behandlung von Ödemen kardialen oder renalen Ursprungs, Ödemen hepatischen Ursprungs und Hypertonie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Die empfohlene tägliche Dosis von Furosemid beträgt 1 bis 2 mg/kg Körpergewicht, verabreicht in 1 Dosis oder 2 geteilten Dosen. Die Dosis sollte entsprechend der Indikation und der Schwere der Erkrankung angepasst werden. Für Patienten, die die entsprechende Dosis nicht mit einer geeigneten Anzahl von Tabletten erhalten können, stehen andere Darreichungsformen zur Anwendung zur Verfügung. Versäumte Dosis Wenn eine Dosis versäumt wird, sollte die Dosis ausgelassen und die nächste Dosis wie gewohnt gegeben werden. Art der Anwendung Zum Einnehmen. Unabhängig vom Alter die Tablette auf die Zunge oder in die Mundhöhle legen und zergehen lassen. Nachdem sich die Schmelztablette vollständig aufgelöst hat, kann Wasser nachgetrunken werden. Alternativ kann die Tablette für Neugeborene in die Mundhöhle anstatt auf die Zunge gelegt werden, was jedoch die Dispersionszeit verlängern kann.

Alternativ kann Bopediat in Leitungswasser aufgelöst werden. Nach dem Auflösen kann es oral über eine Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen verabreicht werden. Die erforderliche Wassermenge beträgt 1 ml für jeweils 2 Tabletten oder einen Teil davon (z. B. 1 ml für 2 Tabletten, 2 ml für 2,5 Tabletten, 3 Tabletten oder 4 Tabletten). Bei Kindern unter 6 Monaten sollte steriles Wasser verwendet werden. Nach der Verabreichung von Bopediat sollte die gleiche Menge Wasser, die zur Zubereitung der Dosis verwendet wurde, in die Spritze aufgezogen und dem Patienten verabreicht werden. Dadurch wird sichergestellt, dass die gesamte Dosis verabreicht wird. Die Bopediat-Schmelztabletten wurden mit einer funktionellen Bruchkerbe versehen. Um eine genaue Verabreichung einer halben Dosis zu gewährleisten, sollte die Tablette sicher festgehalten und entlang der mittleren Bruchkerbe zerbrochen werden, um zwei gleiche Hälften zu erhalten. Dieses Arzneimittel kann mit einer Mahlzeit oder unabhängig davon angewendet werden. Bei einigen Patienten kann eine Verabreichung über eine Magensonde erforderlich sein, wenn sie nicht in der Lage sind, das Arzneimittel oral einzunehmen. Hinweise zur Zubereitung des Arzneimittels vor der Verabreichung über eine Magensonde, siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

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Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Anurie oder akutes Nierenversagen mit Anurie, das auf Furosemid nicht anspricht hepatische Enzephalopathie Harnwegsobstruktion Hypovolämie Dehydratation schwere Hypokaliämie schwere Hyponatriämie. progressive Hepatitis und schwere hepatozelluläre Insuffizienz bei hämodialysepflichtigen Patienten und bei Patienten mit schwerem Nierenversagen (Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min) aufgrund des Risikos einer Anreicherung von Furosemid, das in diesem Fall hauptsächlich über die Galle ausgeschieden wird

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4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Elektrolytgleichgewicht Natrium im Serum Vor Beginn der Behandlung und anschließend in regelmäßigen Abständen sind die Serumnatriumspiegel zu überprüfen. Jedes Diuretikum kann Hyponatriämie verursachen, die zu neurologischen Symptomen wie Verwirrtheit und Krampfanfällen, einem erhöhten Risiko für Stürze, einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz sowie Hypotonie und Kreislaufkollaps führen kann (siehe Abschnitt 4.8). Eine Abnahme des Serumnatriumspiegels kann zunächst asymptomatisch sein, weshalb eine regelmäßige Überwachung insbesondere bei den gefährdeten Populationen von wesentlicher Bedeutung ist. Kalium im Serum Kaliumdepletion mit Hypokaliämie ist ein erhebliches Risiko im Zusammenhang mit Schleifendiuretika (siehe Abschnitt 4.8). Hypokaliämie (< 3,5 mmol/l) sollte bei Risikopopulationen vermieden werden, d. h. bei unterernährten Patienten und/oder bei Patienten, die mit mehreren Arzneimitteln behandelt werden, bei Patienten mit Zirrhose zusammen mit Ödem und Aszites, bei koronarer Herzerkrankung oder bei Herzinsuffizienz. Hypokaliämie erhöht die kardiale Toxizität von

Digitalis-Arzneimitteln und das Risiko einer Arrhythmie. Bei Patienten mit verlängertem QT-Intervall (angeboren oder arzneimittelinduziert) begünstigt Hypokaliämie schwere Arrhythmien, insbesondere Torsades de pointes, die insbesondere bei Patienten mit Bradykardie potenziell tödlich sein können. In allen Fällen sollte der Kaliumspiegel im Plasma häufiger überwacht werden. Der erste PlasmakaliumAssay sollte in der Woche nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden. Blutzuckerspiegel Furosemid hat eine mäßige hyperglykämische Wirkung (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Diabetes und Prädiabetes sollte die Blutzuckerüberwachung verstärkt werden. Harnsäure im Serum Die durch Furosemid induzierte Wasser- und Natriumdepletion reduziert die Ausscheidung von Harnsäure über den Urin. Bei Patienten mit Hyperurikämie kann die Häufigkeit von Gichtanfällen erhöht sein. Daher ist bei Patienten mit Gicht Vorsicht geboten. Kreatinin im Serum Furosemid kann eine vorübergehende Erhöhung des Kreatininspiegels verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Während einer Furosemid-Therapie wird in der Regel eine regelmäßige Überwachung des Serumkreatininspiegels empfohlen. Bei Patienten, bei denen das Risiko eines schweren Wasser-Elektrolyt-Ungleichgewichts besteht (Erbrechen, Durchfall, exzessives Schwitzen usw.), ist eine engmaschige Überwachung erforderlich. Dehydratation, Hypovolämie und ein Säure-Basen-Ungleichgewicht erfordern eine Korrekturbehandlung und können eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung erforderlich machen. Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Epidermolysis acuta toxica (toxic epidermal necrolysis, TEN), Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) und akut generalisierendes pustulöses Exanthem (acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden im Zusammenhang mit der Behandlung mit Furosemid berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten auf die Anzeichen und Symptome hingewiesen und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hindeuten, sollte die Behandlung mit Furosemid unverzüglich beendet und gegebenenfalls eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden. Bei Kindern kann das anfängliche Auftreten eines Ausschlags mit einer Infektion verwechselt werden, und Ärzte sollten die Möglichkeit einer Reaktion auf Furosemid bei Kindern in Erwägung ziehen, bei denen während der Behandlung mit Furosemid Ausschlag- und Fiebersymptome auftreten. Lichtempfindlichkeit Bei Patienten, die Furosemid erhielten, wurde über Lichtempfindlichkeitsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn während der Behandlung eine Lichtempfindlichkeitsreaktion auftritt, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Wenn eine erneute Verabreichung erforderlich ist, sollte dem Patienten geraten werden, Hautbereiche zu schützen, die der Sonne und künstlichen UVA-Strahlen ausgesetzt sind. Systemischer Lupus erythematodes Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes (siehe Abschnitt 4.8)

Wenn eine Aktivierung oder Exazerbation eines systemischen Lupus erythematodes auftritt, sollte die Behandlung mit Furosemid abgebrochen werden. Erkrankungen der Leber Bei Patienten mit hepatozellulärer Insuffizienz sollte die Behandlung mit Vorsicht und unter strenger Überwachung des Wasser-Elektrolyt-Gleichgewichts angewendet werden, da ein Risiko für eine hepatische Enzephalopathie besteht (siehe Abschnitt 4.8). In diesem Fall ist die Behandlung unverzüglich abzubrechen. Harnwegsobstruktion Bei Patienten mit partieller Harnwegsobstruktion kann die Anwendung von Furosemid zu Harnretention führen (siehe Abschnitt 4.8). Daher sollte eine sorgfältige Überwachung der Urinausscheidung eingeleitet werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung mit Furosemid. Dosisanpassung oder Abbruch der Dosisgabe Bei Patienten mit den folgenden Erkrankungen und Zuständen kann bei Behandlung mit Furosemid eine Dosisanpassung oder ein Behandlungsabbruch erforderlich sein: • •

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Hypotonie, insbesondere bei Patienten mit einem Risiko für zerebrale oder koronare Ischämie oder für andere Formen von Kreislaufinsuffizienz. symptomatische Hypotonie, die Schwindelgefühl, Ohnmacht oder Verlust des Bewusstseins verursacht, kann bei einigen mit Furosemid behandelten Patienten auftreten, insbesondere bei Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die wahrscheinlich zu Hypotonie führen (siehe Abschnitt 4.5), und bei Patienten mit anderen medizinischen Problemen, die mit einem Risiko für Hypertonie einhergehen. hepatorenales Syndrom (Nierenversagen aufgrund schwerer Leberschäden) Hypoproteinämie, insbesondere bei Patienten mit nephrotischem Syndrom: mögliche Verringerung der diuretischen Wirkung von Furosemid und Verstärkung von Nebenwirkungen, insbesondere Ototoxizität Cholelithiasis bei Frühgeborenen, die vollständig parenteral ernährt werden und gleichzeitig Furosemid erhalten sekundärer Hyperparathyreoidismus und Knochenerkrankung bei Säuglingen, die einer Langzeitbehandlung mit Furosemid unterzogen werden

Kinder und Jugendliche Neugeborene und Frühgeborene Bei Neugeborenen und Frühgeborenen birgt eine längere Anwendung von Furosemid in hohen Dosen das Risiko einer Nephrokalzinose und/oder einer Bildung von Nierensteinen. Daher wird eine Ultraschalluntersuchung der Nieren empfohlen. Furosemid stimuliert die Synthese von Prostaglandin E2, eines starken Dilatators des offenen Ductus arteriosus. Die Anwendung von Furosemid bei Frühgeborenen sollte sorgfältig gegen das Risiko einer Verschlimmerung eines symptomatischen offenen Ductus arteriosus abgewogen werden. Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung Natrium Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“. Sulfite Kann in seltenen Fällen schwere Überempfindlichkeitsreaktionen und Bronchialkrämpfe (Bronchospasmen) hervorrufen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Bopediat bei Erwachsenen oder Kindern und Jugendlichen durchgeführt. Kalium ausschwemmende Arzneimittel Hypokaliämie ist ein begünstigender Faktor für Arrhythmien (insbesondere Torsades de pointes) und erhöht die Toxizität bestimmter Arzneimittel, z. B. von Digoxin. Daher sind Arzneimittel, die eine Hypokaliämie induzieren können, an einer großen Anzahl von Wechselwirkungen beteiligt. Zu diesen Wirkstoffen gehören Kalium ausschwemmende Diuretika, allein oder in Kombination, stimulierende Abführmittel, Glukokortikoide, Tetracosactid und Amphotericin B (zur intravenösen Anwendung). Der Kaliumspiegel im Serum sollte häufiger überwacht werden, wenn Furosemid gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln angewendet wird. Digitalis-Glykoside Hypokaliämie verstärkt die toxischen Wirkungen von Digitalis-Glykosiden. Hypokaliämie sollte vor der Behandlung korrigiert werden, und es sollte eine klinische, elektrolytbezogene und elektrokardiografische Überwachung durchgeführt werden. Kaliumsparende Diuretika, allein oder in Kombination (Amilorid, Kaliumcanrenoat, Eplerenon, Spironolacton, Triamteren) Obwohl eine angemessene Anwendung des Arzneimittels in Kombination mit diesen Mitteln bei einigen Patienten nützlich sein kann, kann die Möglichkeit einer Hypokaliämie und, insbesondere bei Patienten mit Nierenversagen und Diabetes, Hyperkaliämie nicht ausgeschlossen werden. Es ist eine Überwachung des Blutkaliumspiegels sowie erforderlichenfalls eine Überwachung mittels Elektrokardiografie (EKG) erforderlich. Falls erforderlich, kann die Entscheidung für oder gegen eine weitere Behandlung überdacht werden. Natrium ausschwemmende Arzneimittel Bestimmte Arzneimittel sind häufiger am Auftreten von Hyponatriämie beteiligt. Dazu gehören Diuretika, Desmopressin, Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Carbamazepin und Oxcarbazepin. Die kombinierte Anwendung dieser Arzneimittel erhöht das Risiko für Hyponatriämie. Eine zusätzliche Überwachung des Natriums im Serum kann erforderlich sein. Ototoxische Arzneimittel Die gleichzeitige Anwendung ototoxischer Arzneimittel erhöht das Risiko cochleovestibulärer Schäden. Wenn diese Art der gleichzeitigen Anwendung erforderlich ist, sollte das Hörvermögen verstärkt überwacht werden. Bei den betroffenen Arzneimitteln handelt es sich insbesondere um Glykopeptide wie Vancomycin und Teicoplanin, Aminoglykoside, Platinverbindungen und Schleifendiuretika. Arzneimittel, die Nephrotoxizität und/oder Nierenschädigungen verursachen Einige Arzneimittel erhöhen das Risiko für Nephrotoxizität oder akute Nierenschädigung. Dazu gehören Acetylsalicylsäure, Aminoglykoside, Angiotensin-Converting-Enzym(ACE)-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorblocker, jodhaltige Kontrastmittel, nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) und platinhaltige Arzneimittel. Wenn diese Arzneimittel gleichzeitig mit Furosemid angewendet werden, sollte die Nierenfunktion überwacht werden. Dehydratation und Volumendepletion erhöhen das Risiko einer akuten Nierenschädigung. Das Flüssigkeitsgleichgewicht des Patienten sollte überwacht werden, um sicherzustellen, dass der Patient ausreichend hydriert ist.

Arzneimittel, die Hypotonie verursachen Eine verstärkte hypotensive Wirkung ist bei allen blutdrucksenkenden Arzneimitteln möglich. Bei ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptorblockern sollte in Erwägung gezogen werden, die Anwendung von Furosemid zu beenden, bevor eine gleichzeitige Anwendung erfolgt, oder die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis des ACE-Hemmers/Angiotensin-II-Rezeptorblockers zu beginnen. Bei Patienten mit kongestivem Herzversagen, die mit Diuretika behandelt werden, sollten die anfänglichen Dosen von ACE-Hemmern sehr niedrig sein. Weitere Arzneimittel mit verstärkter blutdrucksenkender Wirkung, insbesondere orthostatischer Hypotonie, sind unter anderem: Alphablocker, Amifostin, Baclofen, Imipramin-Antidepressiva, Neuroleptika und Nitratderivate. Der Blutdruck sollte bei Patienten überwacht werden, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die eine blutdrucksenkende Wirkung haben können. Arzneimittel, die eine Verringerung der Wirkung von Furosemid verursachen Aliskiren Aliskiren reduziert die Plasmakonzentration von oral verabreichtem Furosemid. Bei Patienten, die sowohl mit Aliskiren als auch mit oralem Furosemid behandelt werden, kann eine Verringerung der Wirkung von Furosemid beobachtet werden, und es wird empfohlen, die Verringerung der diuretischen Wirkung zu überwachen und die Dosis von Furosemid entsprechend anzupassen. Phenytoin Die diuretische Wirkung kann um bis zu 50 % reduziert werden. Es können höhere Furosemid-Dosen angewendet werden. Torsadogene Arzneimittel Im Zusammenhang mit torsadogenen Arzneimitteln besteht ein erhöhtes Risiko für ventrikuläre Arrhythmien, insbesondere Torsades de pointes. Hypokaliämie sollte vor der Behandlung korrigiert werden, und es sollte eine klinische, elektrolytbezogene und elektrokardiografische Überwachung durchgeführt werden. Zu den torsadogenen Arzneimitteln gehören: Antiarrhythmika der Klasse Ia (Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid) und Antiarrhythmika der Klasse III (Amiodaron, Sotalol, Ibutilid, Dofetilid), bestimmte Phenothiazin-Neuroleptika (Chlorpromazin, Cyamemazin, Fluphenazin, Levomepromazin, Pipotiazin), Benzamide (Amisulprid, Sulpirid, Sultoprid, Tiaprid), Butyrophenone (Droperidol, Haloperidol, Pipamperon), andere Neuroleptika (Pimozid, Sertindol, Flupentixol, Zuclopenthixol), andere Arzneimittel: Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Dolasetron i.v., Dronedaron, Spiramycin i.v., Erythromycin i.v., Mizolastin, Levofloxacin, Halofantrin, Lumefantrin, Pentamidin, Vincamin i.v., Moxifloxacin, Mequitazin, Methadon, Pracaloprid, Toremifen, Arsenverbindungen, Citalopram, Escitalopram. Sonstige Arzneimittel Ciclosporin Es besteht das Risiko erhöhter Serumkreatininspiegel ohne Veränderungen der CiclosporinPlasmakonzentrationen, selbst wenn keine Wasser-/Natriumdepletion stattfindet. Darüber hinaus besteht das Risiko einer Hyperurikämie und von Komplikationen wie z. B. Gicht. Lithium Bei Anzeichen einer Überdosierung können erhöhte Lithiumkonzentrationen im Blut auftreten, wie es bei Patienten der Fall ist, die eine natriumarme Diät einhalten und im Urin weniger Lithium ausscheiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sind eine strenge Überwachung der Lithiumkonzentrationen im Blut und eine Dosisanpassung erforderlich.

Metformin Es kann eine Metformin-induzierte Laktatazidose auftreten, die durch eine mögliche funktionelle Niereninsuffizienz im Zusammenhang mit Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika, verursacht wird. Metformin sollte nicht angewendet werden, wenn der Serumkreatininspiegel die altersangemessenen Werte übersteigt. Risperidon In placebokontrollierten Studien unter Anwendung von Risperidon bei älteren Patienten (über 65 Jahren) mit Demenz wurde eine höhere Mortalitätsrate bei Patienten beobachtet, die mit Furosemid plus Risperidon behandelt wurden. Es ist Vorsicht geboten, und das Nutzen-Risiko-Verhältnis dieser Kombination oder einer gleichzeitigen Behandlung mit anderen starken Diuretika sollte vor der Entscheidung zur Anwendung in Erwägung gezogen werden.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Bisher liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Furosemid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Bopediat während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung anwenden, wird nicht empfohlen. Stillzeit Furosemid bzw. seine Metaboliten gehen in einem so großen Umfang in die Muttermilch über, dass Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Säuglinge wahrscheinlich sind. Das Stillen soll während der Behandlung mit Bopediat unterbrochen werden. Fertilität Daten über die Auswirkungen von Furosemid auf die Fertilität beim Menschen liegen nicht vor.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bopediat hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigsten Nebenwirkungen sind Elektrolytungleichgewicht (≥ 1/10), Dehydratation (≥ 1/10), Hypovolämie (≥ 1/10), Erhöhung des Serumkreatininspiegels (≥ 1/10), Erhöhung der Triglyzeride (≥ 1/10) und orthostatische Hypotonie (≥ 1/10). Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen basierend auf Daten aus der Literatur zu klinischen Studien aufgeführt, in denen Furosemid bei gemeinsamer Betrachtung aller Dosen und Indikationen insgesamt 1 387 Patienten verabreicht wurde. Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit aufgeführt, wobei die folgende Konvention verwendet wird: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Tabelle 1 Nebenwirkungen Systemorganklasse Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Erkrankungen des Immunsystems Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gefäßerkrankungen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Leber- und Gallenerkrankungen Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Nebenwirkung Hämokonzentration* Thrombozytopenie Neutropenie Eosinophilie Agranulozytose Knochenmarksversagen Anaphylaktische Reaktionen Systemischer Lupus erythematodes Elektrolytungleichgewicht* Dehydratation* Hypovolämie* Hyponatriämie* Hypokaliämie* Gicht* Metabolische Alkalose* Pseudo-Bartter-Syndrom* Hepatische Enzephalopathie* Parästhesie Schwindelgefühl Synkope, Verlust des Bewusstseins Kopfschmerzen Hörstörung Taubheit* Tinnitus Orthostasesyndrom* Vaskulitis Thrombose* Übelkeit Erbrechen Diarrhö Pankreatitis akut Cholestatischer Leberschaden

Häufigkeit Häufig Gelegentlich Selten Selten Sehr selten Sehr selten Selten Nicht bekannt Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Häufig Häufig Häufig Nicht bekannt Nicht bekannt Häufig Selten Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Gelegentlich Gelegentlich Selten Sehr häufig Selten Nicht bekannt Gelegentlich Selten Selten Sehr selten Sehr selten

Hautreaktion Pruritus Urtikaria Generalisiertes bullöses fixes Arzneiexanthem Pemphigoid Purpura Lichtempfindlichkeitsreaktion Erythema multiforme Stevens-Johnson-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4)

Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Nicht bekannt

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Untersuchungen

Epidermolysis acuta toxica (siehe Abschnitt 4.4) Akut generalisierendes pustulöses Exanthem (AGEP) (siehe Abschnitt 4.4) Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) (siehe Abschnitt 4.4) Lichenoide Keratose Rhabdomyolyse*

Nicht bekannt Nicht bekannt

Polyurie* Tubulo-interstitielle Nephritis Harnretention* Nephrokalzinose* Nephrolithiasis* Fieber

Häufig Selten Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Selten

Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt

Kreatinin im Blut erhöht* Sehr häufig Triglyzeride im Blut erhöht* Sehr häufig Cholesterin im Blut erhöht* Häufig Harnsäure im Blut erhöht* Häufig Kohlehydrat-Toleranz vermindert* Gelegentlich Glukose im Blut erhöht* Gelegentlich Transaminasen erhöht Sehr selten Blutharnstoff erhöht* Nicht bekannt * Die mit einem Sternchen gekennzeichneten Nebenwirkungen sind nachstehend ausführlicher beschrieben. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Mitunter werden erhöhte Blutzuckerspiegel beobachtet, in der Regel im Rahmen kurzer Behandlungszyklen mit hohen Dosen. Es wurde über eine verminderte Kohlehydrat-Toleranz berichtet. Bei Diabetespatienten wurden Fälle unkontrollierbarer Blutzuckerspiegel beobachtet. Die folgenden arzneimittelinduzierten Nebenwirkungen können beobachtet werden und rechtfertigen einen Behandlungsabbruch oder eine Dosisreduktion: Elektrolytungleichgewicht, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Dehydratation, Hypovolämie in Verbindung mit Orthostasesyndrom und metabolischer Alkalose. Ein Elektrolytungleichgewicht wird durch folgende Maßnahmen begünstigt: eine übermäßig strenge natriumarme Ernährung und bestimmte Erkrankungen (z. B. Zirrhose, Herzinsuffizienz), Kombination mit anderen Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5) und gastrointestinale Störungen und Ernährungsstörungen, die insbesondere eine Hypokaliämie verschlimmern können. Hypokaliämie kann mit metabolischer Alkalose einhergehen oder auch nicht. Dies tritt tendenziell leichter bei hohen Dosen oder bei zirrhotischen, unterernährten oder an Herzinsuffizienz erkrankten Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4). Hypokaliämie kann bei Patienten mit Herzinsuffizienz besonders schwerwiegend sein und außerdem schwere Arrhythmien verursachen, insbesondere Torsades de

pointes, die potenziell tödlich sind, und zwar vor allem dann, wenn das Arzneimittel in Kombination mit Chinidin-Antiarrhythmika angewendet wird. Das Pseudo-Bartter-Syndrom, das Hypokaliämie, Hypochlorämie, Alkalose und Hyperaldosteronismus umfasst, kann bei missbräuchlicher Anwendung und/oder Langzeitanwendung des Arzneimittels auftreten. Eine Behandlung mit Furosemid kann zu einer vorübergehenden Erhöhung des Serumkreatinins und des Blutharnstoffs sowie der Cholesterin- und Triglyzeridwerte führen. Während der Behandlung kann ein leichter Anstieg der Harnsäurespiegel im Blut (etwa 10 mg/l bis 30 mg/l) auftreten, der einen Gichtanfall begünstigt. Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Hörstörungen und seltene Fälle von Tinnitus, in der Regel vorübergehend, können auftreten, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung und Hypoproteinämie (nephrotisches Syndrom) (siehe Abschnitt 4.4). Nach oraler oder intravenöser Verabreichung des Arzneimittels wurden Fälle von Taubheit, die in seltenen Fällen irreversibel sein können, berichtet. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Aminoglykosid-Antibiotika wurden Hörstörungen berichtet. Gefäßerkrankungen Hypovolämie und Dehydratation können zu einer Hämokonzentration mit einem Thromboserisiko führen, insbesondere bei älteren Patienten. Leber- und Gallenerkrankungen Bei Patienten mit hepatozellulärer Insuffizienz kann eine hepatische Enzephalopathie auftreten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Es wurde über Fälle von Rhabdomyolyse berichtet, in der Regel im Zusammenhang mit schwerer Hypokaliämie. Erkrankungen der Nieren und Harnwege Eine erhöhte Diurese kann bei Patienten mit Obstruktion und/oder Kompression der Harnwege zu Harnretention führen oder diese verschlimmern. Bei sehr verfrüht geborenen Säuglingen, die mit hoch dosierten Injektionen von Furosemid behandelt wurden, wurden Fälle von Nephrokalzinose und/oder Harnstein im Zusammenhang mit Hyperkalzurie beobachtet. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Medizinische Fachkräfte sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Das klinische Bild einer akuten oder chronischen Überdosierung hängt in erster Linie vom Ausmaß und den Folgen des Elektrolyt- und Flüssigkeitsverlusts ab, z. B. Hypovolämie, Dehydratation, Hämokonzentration und Herzrhythmusstörungen aufgrund einer übermäßigen Diurese. Zu den Symptomen dieser Störungen gehören schwere Hypotonie (die zu einem Schock fortschreitet), akutes Nierenversagen, Thrombose, deliriöse Zustände, schlaffe Lähmung, Apathie und Verwirrtheit.

Die Behandlung sollte daher auf Flüssigkeitssubstitution und Korrektur des Elektrolytungleichgewichts abzielen. Zusammen mit der Prävention und Behandlung schwerwiegender Komplikationen, die aus solchen Störungen resultieren, und anderer Auswirkungen auf den Körper kann diese Korrekturmaßnahme eine allgemeine und spezielle intensive medizinische Überwachung und therapeutische Maßnahmen erforderlich machen. Es ist kein spezifisches Antidot gegen Furosemid bekannt. Liegt seine Aufnahme erst kurz zurück, kann versucht werden, seine systemische Resorption durch Maßnahmen wie eine Magenspülung oder Maßnahmen, die auf eine Reduzierung der Resorption abzielen (z. B. Aktivkohle), weiter zu begrenzen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Diuretika, Sulfonamide, rein, ATC-Code: C03CA01 Wirkmechanismus Saluretische Wirkung Bei üblichen therapeutischen Dosen wirkt Furosemid hauptsächlich auf den aufsteigenden Teil der Henle-Schleife, wo es die Rückresorption von Chlorid und anschließend die von Natrium hemmt. Es hat eine sekundäre Wirkung auf den proximalen Tubulus und das Verdünnungssegment. Furosemid erhöht den renalen Blutfluss zur Nierenrinde. Diese Eigenschaft ist besonders wichtig, wenn Furosemid in Kombination mit Betablockern angewendet wird, die die gegenteilige Wirkung haben können. Furosemid hat keine Auswirkungen auf die glomeruläre Filtration (wenngleich unter bestimmten Umständen eine erhöhte glomeruläre Filtration beobachtet wurde). Die saluretische Wirkung nimmt dosisabhängig zu und ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz persistent. Blutdrucksenkende Wirkung und andere Wirkungen Furosemid hat bereits vor Beginn einer Diurese eine hämodynamische Wirkung, die durch einen reduzierten Druck in den Lungenkapillaren gekennzeichnet ist, und erhöht, wie die Plethysmografie zeigt, die Aufnahmekapazität des venösen Gefäßbetts (diese Eigenschaften wurden insbesondere bei intravenöser Verabreichung untersucht). Furosemid wirkt bei allen Formen von Wasser-/Natriumretention mit dosisabhängigem Ansprechen. Es hat eine blutdrucksenkende Wirkung, die sowohl auf die Natriumdepletion als auch auf seine hämodynamische Aktivität zurückzuführen ist. Pädiatrische Studien Eine randomisierte Kontrollstudie mit 57 Frühgeborenen (Geburtsgewicht von < 2 000 g) mit respiratorischem Distress-Syndrom, die nach der Geburt eine mechanische Beatmung benötigten, wurden mittels Randomisierung der Behandlung mit Furosemid (n = 29) (1 mg/kg/Tag i.v.) oder der Kontrollgruppe (n = 27) zugeteilt. In der Kontrollgruppe trat 48 bis 72 Stunden nach Beginn der Studie eine spontane Zunahme der Urinausscheidung auf (mittleres postnatales Alter SD 7,0 ± 3,5 Stunden), zusammen mit einer Abnahme des mittleren Atemwegsdrucks für die mechanische Beatmung. Die Anwendung von Furosemid (postnatales Alter 7,3 ± 3,5 Stunden) erhöhte die Urinausscheidung 24 bis 48 Stunden und 48 bis 72 Stunden nach der Gabe des Medikaments, was zu einer weiteren Senkung des mittleren Atemwegsdrucks führte und die Extubation erleichterte. Es gab jedoch keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen in Bezug auf die Inzidenz eines offenen Ductus arteriosus, die Morbidität im Zusammenhang mit bronchopulmonaler Dysplasie und die Mortalität. Eine systematische Überprüfung zu intravenös verabreichten oder enteralen Schleifendiuretika für Frühgeborene mit (oder mit sich entwickelnder) chronischer Lungenerkrankung (chronic lung disease, CLD) kam zu dem Schluss, dass bei Frühgeborenen im Alter von < 3 Wochen, bei denen sich eine CLD entwickelt, eine tägliche Furosemid-Einzeldosis die Sauerstoffsättigung inkonsistent verbessert. Bei Patienten im Alter von > 3 Wochen mit CLD verbessert sich die Lungenmechanik bei nicht

intubierten Patienten nach einer einzelnen Furosemid-Dosis vorübergehend. Nach einwöchiger Anwendung von Furosemid verbesserten sich die Lungenmechanik und die Sauerstoffsättigung bei allen Patienten.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Furosemid wird rasch, wenn auch unvollständig, aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden innerhalb von ca. 60 Minuten erreicht. Die Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt wird durch Nahrung verlangsamt, aber nicht reduziert. Die Bioverfügbarkeit von Furosemid als Lösung zum Einnehmen beträgt 65 %. Verteilung Furosemid ist (bei therapeutischen Plasmakonzentrationen) zu 96 % bis 98 % an Plasmaproteine gebunden. Die Proteinbindung ist bei Patienten mit Leberversagen reduziert. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,150 l/kg. Biotransformation Eine geringe Menge des resorbierten Furosemids wird über die hepatische und, höchstwahrscheinlich, über die renale Glucuronidierung inaktiviert. Elimination Die Eliminationshalbwertszeit (t1/2 beta) beträgt etwa 50 Minuten. Die Plasma-Clearance beträgt etwa 2 ml/min/kg bis 3 ml/min/kg. Dies resultiert aus der Ausscheidung über die Harnwege und den Magen-Darm-Trakt, teilweise über die Galle. Furosemid wird rasch und überwiegend über den Harn ausgeschieden, hauptsächlich als unverändertes Arzneimittel. Furosemid ist plazentagängig. Furosemid geht in die Muttermilch über. Besondere Patientengruppen Nierenfunktionsstörung Nach oraler Verabreichung ist die Bioverfügbarkeit reduziert. Die Ausscheidung über die Galle kompensiert ein Nierenversagen und kann bei Patienten ohne Nieren einen Wert von 86 % bis 98 % der ausgeschiedenen Menge erreichen. Furosemid ist schlecht dialysierbar. Kinder und Jugendliche Basierend auf den Vorhersagen eines physiologisch entwickelten pharmakokinetischen Modells (PBPK-Modell) sind zwischen Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Bioverfügbarkeit von Furosemid zu erwarten. Frühgeborene haben ein größeres Verteilungsvolumen und somit eine erhöhte Eliminationshalbwertszeit, die mit zunehmendem postnatalem Alter abnimmt. Die Elimination von Furosemid kann aufgrund der Unterschiede sowohl bei der Größe als auch bei der renalen Entwicklung zwischen pädiatrischen und erwachsenen Patienten, insbesondere bei Neugeborenen, unterschiedlich ausfallen. In einer Studie wurden bei Frühgeborenen und Termingeborenen Halbwertszeiten von 19,9 bzw. 7,7 Stunden berichtet. Die lange Halbwertszeit bei Neugeborenen im Vergleich zu Erwachsenen ist sowohl eine Funktion der nicht ausgereiften Nierenfunktion als auch eine Funktion der nicht ausgereiften Glucuronidierungskapazität.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierexperimentelle Studien haben eine teratogene Wirkung gezeigt. Nach Verabreichung hoher Dosen traten in Studien zur Reproduktionstoxizität bei fetalen Ratten eine reduzierte Anzahl differenzierter Glomeruli sowie durch Hypokaliämie induzierte Skelettanomalien der Scapulae, des Humerus und der Rippen sowie bei fetalen Mäusen und Kaninchen Hydronephrose auf.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (E 421) Maisstärke Croscarmellose-Natrium (E 468) Povidon (E 1201) Erdbeergeschmack (enthält Gummi arabicum (E 414), Natrium, Furaneol, Sulfite (E 220), Essigsäure (E 260)) Natriumstearylfumarat Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

12 Monate

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C aufbewahren. Zum Schutz vor Licht in der Originalverpackung aufbewahren.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Blister mit 28 Schmelztabletten. Jeder Karton enthält 28, 56, 84 oder 112 Schmelztabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Verabreichung über eine Magensonde (nasogastrale Sonde) Bopediat-Schmelztabletten lösen sich in Leitungswasser auf und können nach dem Auflösen über eine Magensonde (nasogastrale Sonde) verabreicht werden. Bei Kindern unter 6 Monaten sollte zur Verabreichung steriles Wasser verwendet werden. Studien zu Magensonden mit allen StandardSondentypen (Silikon, Polyvinylchlorid/PVC, Polyurethan/PU) haben gezeigt, dass Bopediat, bei Verabreichung einer Dosis von 60 mg, mit Sondengrößen von 4 Fr bis 10 Fr ohne auftretende Verstopfungen angewendet werden kann. Die Anzahl der erforderlichen Schmelztabletten ist in eine Spritze (5-, 10- oder 20-ml-Spritze je nach Anzahl der verabreichten Tabletten) zu geben und die erforderliche Menge an Wasser in die Spritze

aufzuziehen: 1 ml für jeweils 2 Tabletten oder einen Teil davon (z. B. 1 ml für 2 Tabletten, 2 ml für 2,5 Tabletten, 3 Tabletten oder 4 Tabletten). Das Ende der Spritze muss sicher mit einer Kappe verschlossen oder mit einem Finger zugehalten werden. Um die Tabletten aufzulösen, muss die Spritze mindestens 30 Sekunden lang durch Drehen des Handgelenks mit 180-Grad-Bewegungen auf den Kopf und zurück gedreht werden (ca. 40 Bewegungen). Es ist eine Sichtprüfung durchzuführen, um sich zu vergewissern, dass sich die Tabletten vollständig haben. Falls erforderlich, kann die Anzahl der Bewegungen/die Zeit bei Bedarf verlängert werden, um die Tabletten vollständig aufzulösen. Nach Auflösen in Wasser bilden die 5 mg-Tabletten eine homogene rosafarbene Lösung. Die endgültige dispergierte Lösung sollte frei von sichtbaren Klumpen oder nicht aufgelösten Fragmenten sein. Nach Beendigung der Dispersion muss die Luft aus der Spritze entfernt werden; danach kann die Dosis über die Magensonde verabreicht werden. Nach Verabreichung des Arzneimittels muss die Sonde bei allen Sondentypen mit mindestens 5 ml Wasser gespült werden, mit Ausnahme von 4-FrSchläuchen; in letzterem Fall kann das Spülvolumen auf 3 ml reduziert werden. Entsorgung Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Proveca Pharma Limited 2 Dublin Landings North Wall Quay Dublin 1 Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/26/2027/001 EU/1/26/2027/002 EU/1/26/2027/003 EU/1/26/2027/004

DATUM DER ERTEILUNG DER ERSTZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.