Betmiga – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Betmiga 25 mg Retardtabletten Betmiga 50 mg Retardtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Betmiga 25 mg Retardtabletten: Jede Tablette enthält 25 mg Mirabegron. Betmiga 50 mg Retardtabletten: Jede Tablette enthält 50 mg Mirabegron. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Retardtablette. Betmiga 25 mg Retardtabletten: Ovale, braune Tablette, geprägt mit Firmenlogo und „325“ auf einer Seite. Betmiga 50 mg Retardtabletten: Ovale, gelbe Tablette, geprägt mit Firmenlogo und „355“ auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Überaktive Blase bei Erwachsenen Betmiga Retardtabletten sind angezeigt zur symptomatischen Therapie von imperativem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz und/oder Dranginkontinenz, die bei Erwachsenen mit überaktiver Blase (OAB, overactive bladder) auftreten können. Neurogene Detrusorhyperaktivität bei Kindern und Jugendlichen Betmiga Retardtabletten sind angezeigt zur Behandlung von neurogener Detrusorhyperaktivität (NDO, neurogenic detrusor overactivity) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis unter 18 Jahren.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Überaktive Blase Erwachsene (einschließlich älterer Patienten) Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg einmal täglich. Neurogene Detrusorhyperaktivität bei Kindern und Jugendlichen Pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis unter 18 Jahren mit NDO können je nach ihrem Körpergewicht Betmiga Retardtabletten oder Betmiga Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen

erhalten. Die Retardtabletten können Patienten ab 35 kg Körpergewicht verabreicht werden; das Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen wird für Patienten mit einem Körpergewicht unter 35 kg empfohlen. Patienten, die 6 ml Suspension zum Einnehmen erhalten haben, können auf eine Tablettendosis von 25 mg umgestellt werden und Patienten, die 10 ml Suspension zum Einnehmen erhalten haben, können auf eine Tablettendosis von 50 mg umgestellt werden. Die empfohlene Anfangsdosis von Betmiga Retardtabletten beträgt 25 mg einmal täglich und sollte zusammen mit Nahrung eingenommen werden. Bei Bedarf kann die Dosis nach 4 bis 8 Wochen auf höchstens 50 mg einmal täglich, zusammen mit Nahrung, erhöht werden. Während einer Langzeittherapie sollten die Patienten regelmäßig hinsichtlich der Fortsetzung der Behandlung und einer potenziellen Dosisanpassung beurteilt werden. Diese Beurteilung sollte mindestens einmal jährlich oder, falls indiziert, häufiger durchgeführt werden. Ausgelassene Dosis Die Patienten sollten angewiesen werden, ausgelassene Dosen nachträglich einzunehmen, es sei denn, seit dem versäumten Zeitpunkt der Einnahme sind bereits mehr als 12 Stunden vergangen. Falls bereits mehr als 12 Stunden vergangen sind, kann die ausgelassene Dosis übersprungen werden. Die nächste Dosis sollte dann wieder zum regulären Zeitpunkt eingenommen werden. Besondere Patientengruppen Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion Betmiga wurde nicht an Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD, end stage renal disease) (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR, estimated glomerular filtration rate] < 15 ml/min/1,73 m2), dialysepflichtigen Patienten oder Patienten mit einer starken Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) untersucht und wird daher bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Die folgende Tabelle enthält die empfohlenen Tagesdosen für erwachsene OAB-Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2). Tabelle 1: Empfohlene Tagesdosen für erwachsene OAB-Patienten mit eingeschränkter Nierenoder Leberfunktion Dosis Parameter Klassifikation (mg) Leicht/mäßig* Einschränkung der Stark** Nierenfunktion(1) ESRD Nicht empfohlen Leicht* Einschränkung der Mäßig** Leberfunktion(2) Stark Nicht empfohlen 1. Leicht/mäßig: eGFR 30 bis 89 ml/min/1,73 m2; stark: eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2; ESRD: eGFR < 15 ml/min/1,73 m2. 2. Leicht: Child-Pugh-Klasse A; mäßig: Child-Pugh-Klasse B; stark: Child-Pugh-Klasse C. * Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion oder mit leichter Einschränkung der Leberfunktion, die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten, beträgt die empfohlene Dosis höchstens 25 mg. ** Nicht empfohlen zur Anwendung bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion oder mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion, die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten. Die folgende Tabelle enthält die empfohlenen Tagesdosen für pädiatrische NDO-Patienten im Alter von 3 bis unter 18 Jahren mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion und einem Körpergewicht von 35 kg oder mehr (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Tabelle 2: Empfohlene Tagesdosen für pädiatrische NDO-Patienten im Alter von 3 bis unter 18 Jahren mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion und einem Körpergewicht von 35 kg oder mehr Maximale Dosis Anfangsdosis Parameter Klassifikation (mg) (mg) Leicht/mäßig* Einschränkung der Stark** (1) Nierenfunktion ESRD (end stage Nicht empfohlen renal disease) Leicht* Einschränkung der Mäßig** Leberfunktion(2) Stark Nicht empfohlen 1. Leicht/mäßig: eGFR 30 bis 89 ml/min/1,73 m2; stark: eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2; ESRD: eGFR < 15 ml/min/1,73 m2. Es ist keine Dosisanpassung notwendig für Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion. 2. Leicht: Child-Pugh-Klasse A; mäßig: Child-Pugh-Klasse B; stark: Child-Pugh-Klasse C. * Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion oder mit leichter Einschränkung der Leberfunktion, die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten, beträgt die empfohlene Dosis nicht mehr als die Anfangsdosis. ** Nicht empfohlen zur Anwendung bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion oder mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion, die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten. Geschlecht Es ist keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung notwendig. Kinder und Jugendliche Überaktive Blase Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mirabegron bei Kindern unter 18 Jahren mit OAB ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden. Neurogene Detrusorhyperaktivität Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mirabegron bei Kindern unter 3 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Art der Anwendung Überaktive Blase bei Erwachsenen Die Tablette wird mit Flüssigkeit im Ganzen eingenommen; sie darf nicht zerkaut, geteilt oder zerstoßen werden. Sie kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Neurogene Detrusorhyperaktivität bei Kindern und Jugendlichen Die Tablette wird mit Flüssigkeit im Ganzen eingenommen; sie darf nicht zerkaut, geteilt oder zerstoßen werden. Sie sollte mit Nahrung eingenommen werden. 4.3 -

Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den (die) Wirkstoff(e) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Schwere, nicht ausreichend eingestellte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck ≥ 180 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 110 mmHg

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eingeschränkte Nierenfunktion Betmiga wurde nicht bei Patienten mit ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) oder dialysepflichtigen Patienten untersucht. Daher wird die Anwendung in dieser Patientenpopulation nicht empfohlen. Es liegen nur begrenzte Daten zu Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2) vor. Auf Grundlage der Ergebnisse einer pharmakokinetischen Studie (siehe Abschnitt 5.2) wird in dieser Population eine Dosis von 25 mg einmal täglich empfohlen. Die Anwendung dieses Arzneimittels bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2), die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Eingeschränkte Leberfunktion Betmiga wurde nicht bei Patienten mit starker Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) untersucht. Daher wird die Anwendung in dieser Patientenpopulation nicht empfohlen. Dieses Arzneimittel wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) empfohlen, die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten (siehe Abschnitt 4.5). Hypertonie Überaktive Blase bei Erwachsenen Mirabegron kann den Blutdruck erhöhen. Der Blutdruck sollte vor Behandlungsbeginn und regelmäßig während der Behandlung mit Mirabegron gemessen werden, insbesondere bei Patienten mit Hypertonie. Es liegen nur begrenzte Daten zu Patienten mit Hypertonie im Stadium 2 (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg) vor. Neurogene Detrusorhyperaktivität bei Kindern und Jugendlichen Mirabegron kann bei pädiatrischen Patienten den Blutdruck erhöhen. Der Blutdruckanstieg kann bei Kindern (im Alter von 3 bis unter 12 Jahren) höher ausfallen als bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren). Der Blutdruck sollte vor Behandlungsbeginn und regelmäßig während der Behandlung mit Mirabegron gemessen werden. Patienten mit kongenitaler oder erworbener QT-Verlängerung Betmiga zeigte in therapeutischen Dosen keine klinisch relevante QT-Verlängerungen in klinischen Studien (siehe Abschnitt 5.1). Da jedoch keine Patienten mit anamnestisch bekannter QT-Verlängerung oder unter Einnahme von bekanntermaßen das QT-Intervall verlängernden Arzneimitteln in diese Studien einbezogen waren, sind die Wirkungen von Mirabegron bei diesen Patienten nicht bekannt. Bei der Anwendung von Mirabegron bei diesen Patienten sollte man Vorsicht walten lassen. Patienten mit Blasenausgangsobstruktion und Patienten, die Antimuskarinika zur Behandlung einer OAB einnehmen Nach Markteinführung wurden Fälle von Harnretention unter der Behandlung mit Mirabegron bei Patienten mit einer Blasenausgangsobstruktion (BOO, bladder outlet obstruction) und bei Patienten, die Antimuskarinika zur Behandlung einer OAB erhielten, berichtet. Eine kontrollierte klinische Studie zur Verträglichkeit bei Patienten mit BOO zeigte kein erhöhtes Risiko einer Harnretention bei Patienten, die mit Betmiga behandelt wurden; dennoch sollte Betmiga bei Patienten mit klinisch signifikanter BOO mit Vorsicht angewendet werden. Betmiga sollte auch bei Patienten, die Antimuskarinika zur Behandlung der OAB einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In-vitro-Daten Mirabegron wird auf zahlreichen Wegen transportiert und metabolisiert. Es ist ein Substrat von Cytochrom P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, Butyrylcholinesterase, Uridin-DiphosphoGlucuronosyltransferasen (UGT), Efflux-Transporter P-Glykoprotein (P-gp) und die Influx-Transporter für organische Kationen (OCT) OCT1, OCT2 und OCT3. Studien zu Mirabegron an menschlichen Lebermikrosomen und rekombinanten humanen CYP-Enzymen zeigten, dass Mirabegron ein mäßiger und zeitabhängiger Inhibitor von CYP2D6 und ein schwacher Inhibitor von CYP3A ist. Mirabegron hemmte in hohen Konzentrationen den über P-gp vermittelten Arzneimittel-Transport. In-vivo-Daten Arzneimittelwechselwirkungen Der Einfluss gleichzeitig angewendeter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Mirabegron und der Einfluss von Mirabegron auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel wurden in Studien mit einmaliger und mehrmaliger Anwendung untersucht. Die meisten Arzneimittelwechselwirkungen wurden mit einer Dosis von 100 mg Mirabegron in Form von Tabletten mit kontrollierter Wirkstoffresorption (OCAS, oral controlled absorption system) untersucht. In Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen zwischen Mirabegron und Metoprolol oder Metformin wurde 160 mg schnell freisetzendes Mirabegron eingesetzt. Klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Mirabegron und Arzneimitteln, die eines der CYP-Isoenzyme oder einen der Transporter hemmen, induzieren oder dafür Substrat sind, werden mit Ausnahme eines hemmenden Effekts von Mirabegron auf den Metabolismus von CYP2D6-Substraten nicht erwartet. Einfluss von Enzyminhibitoren Bei gesunden Probanden war die Mirabegron-Exposition (AUC) in Gegenwart des starken CYP3A/P-gpInhibitors Ketoconazol um den Faktor 1,8 erhöht. Bei Kombination von Betmiga mit Inhibitoren von CYP3A und/oder P-gp ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings beträgt die empfohlene Dosis 25 mg einmal täglich bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 30 bis 89 ml/min/1,73 m2) oder leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A), die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren wie Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir oder Clarithromycin erhalten (siehe Abschnitt 4.2). Betmiga wird bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2) oder solchen mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (ChildPugh-Klasse B), die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten, nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Einfluss von Enzyminduktoren Induktoren von CYP3A oder P-gp verringern die Plasmakonzentrationen von Mirabegron. Bei Anwendung zusammen mit therapeutischen Dosen von Rifampicin oder anderen CYP3A- oder P-gpInduktoren ist keine Anpassung der Mirabegron-Dosis erforderlich. CYP2D6-Polymorphismus Der genetische CYP2D6-Polymorphismus hat minimale Auswirkungen auf die mittlere MirabegronPlasmaexposition (siehe Abschnitt 5.2). Wechselwirkungen zwischen Mirabegron und bekannten CYP2D6-Inhibitoren werden nicht erwartet und wurden nicht untersucht. Bei gemeinsamer Anwendung mit CYP2D6-Inhibitoren oder bei Gabe an Patienten, die langsame CYP2D6-Metabolisierer sind, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Einfluss von Mirabegron auf CYP2D6-Substrate Bei gesunden Probanden ist das hemmende Potential von Mirabegron auf CYP2D6 mäßig ausgeprägt und die CYP2D6-Aktivität erholt sich innerhalb von 15 Tagen nach Absetzen von Mirabegron. Die mehrmalige einmal tägliche Anwendung von schnell freisetzendem Mirabegron bewirkte nach einer

Einzeldosis Metoprolol einen Anstieg der Cmax von Metoprolol um 90 % und der AUC um 229 % und nach einer Einzeldosis Desipramin einen Anstieg der Cmax von Desipramin um 79 % und der AUC um 241 %. Vorsicht ist geboten, wenn Mirabegron gemeinsam mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite verabreicht wird, die in relevantem Maße durch CYP2D6 metabolisiert werden, wie Thioridazin, Typ-1CAntiarrhythmika (z. B. Flecainid, Propafenon) und trizyklische Antidepressiva (z. B. Imipramin, Desipramin). Ebenso ist Vorsicht geboten bei gemeinsamer Anwendung von Mirabegron mit CYP2D6Substraten, bei denen eine individuelle Dosiseinstellung erfolgt. Einfluss von Mirabegron auf Transporter Mirabegron ist ein schwacher P-gp-Inhibitor. Bei gesunden Probanden erhöhte Mirabegron die Cmax und AUC des P-gp-Substrats Digoxin um 29 % bzw. 27 %. Bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Betmiga und Digoxin beginnen, sollte initial die niedrigste Digoxin-Dosis verordnet werden. Anschließend sollten die Digoxin-Serumkonzentrationen bestimmt werden, die dann die Grundlage für die Aufdosierung der Digoxin-Dosis bis zur gewünschten klinischen Wirkung bilden. Bei Kombination von Betmiga mit sensitiven P-gp-Substraten wie z. B. Dabigatran sollte die potenzielle Hemmung von P-gp durch Mirabegron berücksichtigt werden. Sonstige Wechselwirkungen Bei gemeinsamer Anwendung von Mirabegron mit therapeutischen Dosen von Solifenacin, Tamsulosin, Warfarin, Metformin oder einem kombinierten oralen Kontrazeptivum aus Ethinylestradiol und Levonorgestrel wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen beobachtet. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Ein Anstieg der Mirabegron-Exposition aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen kann mit einem Anstieg der Herzfrequenz verbunden sein. Kinder und Jugendliche Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter Für Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird die Anwendung von Betmiga nicht empfohlen. Schwangerschaft Es liegen keine oder nur begrenzte Datenmengen aus der Anwendung von Mirabegron bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Betmiga wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen. Stillzeit Mirabegron wird bei Nagern in die Milch ausgeschieden, so dass zu erwarten ist, dass es beim Menschen in der Muttermilch auftritt (siehe Abschnitt 5.3). Es wurden keine Studien zum Einfluss von Mirabegron auf die Milchproduktion beim Menschen, zum Auftreten in der menschlichen Muttermilch oder zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling durchgeführt. Betmiga soll während der Stillzeit nicht angewendet werden. Fertilität

Mirabegron hatte bei Tieren keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Die Auswirkungen von Mirabegron auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Betmiga hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die Sicherheit von Betmiga wurde bei 8 433 erwachsenen Patienten mit OAB untersucht, von denen 5 648 im Rahmen des klinischen Studienprogramms Phase II/III mindestens eine Dosis Mirabegron erhielten und 622 Patienten für mindestens 1 Jahr (365 Tage) mit Betmiga behandelt wurden. In den drei 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien schlossen 88 % der Patienten die Behandlung mit diesem Arzneimittel ab und 4 % brachen die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab. Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig ausgeprägt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die im Rahmen der drei 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien bei mit Betmiga 50 mg behandelten erwachsenen Patienten häufig genannt wurden, waren Tachykardie und Harnwegsinfektionen. Die Tachykardie-Inzidenz betrug unter Betmiga 50 mg 1,2 %. Eine Tachykardie führte bei 0,1 % der mit Betmiga 50 mg behandelten Patienten zu einem Behandlungsabbruch. Die Inzidenz von Harnwegsinfektionen betrug unter Betmiga 50 mg 2,9 %. Harnwegsinfektionen waren bei keinem der mit Betmiga 50 mg behandelten Patienten ein Grund für einen Behandlungsabbruch. Schwerwiegende Nebenwirkungen umfassten Vorhofflimmern (0,2 %). Die in der 1-jährigen (Langzeit-)Studie mit aktiver Kontrolle (Muskarin-Antagonist) beobachteten Nebenwirkungen waren in Art und Schweregrad mit denen der drei 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien vergleichbar. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die folgende Tabelle enthält die Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen mit OAB in den drei 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien unter Mirabegron beobachtet wurden. Die Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

MedDRASystemorganklasse

Häufig

Gelegentlich

Selten

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Psychiatrische Erkrankungen

Harnwegsinfektion

Vaginal-infektion Zystitis

Sehr selten

Erkrankungen des Kopfschmerzen* Nervensystems Schwindelgefühl * AugenAugenlidödem erkrankungen Herzerkrankungen Tachykardie Palpitation Vorhofflimmern Gefäßhypertensive erkrankungen Krise* Erkrankungen des Übelkeit* Dyspepsie Lippenödem Gastrointestinal- Obstipation* Gastritis trakts Diarrhoe* Leber- und GGT erhöht Gallenerkrankunge AST erhöht n ALT erhöht Erkrankungen der Urtikaria LeukozytoHaut und des Ausschlag klastische Unterhaut-gewebes makulöser Vaskulitis Ausschlag Purpura papulöser Angioödem* Ausschlag Pruritus Skelettmuskulatur-, GelenkBindegewebs- und schwellung Knochenerkrankun gen Erkrankungen der Harnretention* Nieren und Harnwege Erkrankungen der vulvovaginaler Geschlechtsorgane Pruritus und der Brustdrüse Untersuchungen Blutdruck erhöht

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Schlaflosigkeit* Verwirrtheitszustand*

* nach Markteinführung beobachtet Kinder und Jugendliche Die Sicherheit von Mirabegron Tabletten und Suspension zum Einnehmen wurde bei 86 pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis unter 18 Jahren mit neurogener Detrusorhyperaktivität in einer 52-wöchigen, offenen, multizentrischen Dosistitrationsstudie im Vergleich zum Ausgangswert untersucht. Die am

häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen waren Harnwegsinfektion, Obstipation und Übelkeit. Bei den pädiatrischen Patienten mit NDO wurden keine schweren Nebenwirkungen gemeldet. Die Sicherheit von Mirabegron Tabletten und Suspension zum Einnehmen wurde bei 26 pädiatrischen Patienten mit überaktiver Blase im Alter von 5 bis unter 18 Jahren in einer 12-wöchigen, doppelblinden, randomisierten, multizentrischen, placebokontrollierten, sequenziellen ParallelgruppenDosistitrationsstudie untersucht. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen waren Nasopharyngitis, Ermüdung und Stimmungsschwankungen. Insgesamt ist das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit dem bei Erwachsenen. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Mirabegron wurde gesunden erwachsenen Probanden in Einzeldosen von bis zu 400 mg verabreicht. Unter dieser Dosis beschriebene unerwünschte Ereignisse umfassten Palpitationen (1 von 6 Probanden) und eine beschleunigte Herzfrequenz von mehr als 100 Schlägen pro Minute (3 von 6 Probanden). Nach mehrmaliger Anwendung von Mirabegron in Dosen von bis zu 300 mg pro Tag für 10 Tage wurden bei gesunden erwachsenen Probanden eine beschleunigte Herzfrequenz und ein erhöhter systolischer Blutdruck beobachtet. Eine Überdosierung sollte symptomatisch und supportiv behandelt werden. Im Fall einer Überdosierung wird eine Überwachung von Herzfrequenz, Blutdruck und EKG empfohlen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Urologika, Mittel bei häufiger Blasenentleerung und Harninkontinenz, ATC-Code: G04BD12. Wirkmechanismus Mirabegron ist ein starker und selektiver Beta-3-Adrenozeptoragonist. Mirabegron bewirkte bei Ratten und an isoliertem menschlichen Gewebe eine Entspannung der glatten Harnblasenmuskulatur, erhöhte Konzentrationen an zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) im Harnblasengewebe der Ratte und zeigte eine harnblasenentspannende Wirkung in Harnblasen-Funktionsmodellen an der Ratte. Mirabegron erhöhte bei Ratten in Modellversuchen zur überaktiven Blase das mittlere Entleerungsvolumen je Miktion und verringerte die Häufigkeit von nicht zur Blasenentleerung führenden Blasenkontraktionen, ohne den Entleerungsdruck oder das Restharnvolumen zu beeinflussen. In einem Affenmodell verringerte Mirabegron die Miktionsfrequenz. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Mirabegron durch Stimulation von Beta-3-Adrenozeptoren in der Harnblase die Harnspeicherfunktion verbessert. In der Speicherphase, in der sich der Urin in der Harnblase sammelt, überwiegt die sympathische Nervenstimulation. Die Nervenendigungen setzen Noradrenalin frei, das vorwiegend die Betaadrenozeptoren in der Harnblasenmuskulatur aktiviert und dadurch den glatten Harnblasenmuskel entspannt. Dagegen wird die Harnblase in der Harnentleerungsphase vorwiegend vom parasympathischen Nervensystem kontrolliert. Aus den pelvinen Nervenendigungen freigesetztes Acetylcholin stimuliert

cholinerge M2- und M3-Rezeptoren und löst eine Harnblasenkontraktion aus. Die Aktivierung des M2Weges hemmt dabei auch die über Beta-3-Adrenozeptoren induzierte Zunahme von cAMP. Daher sollte die Beta-3-Adrenozeptor-Stimulation den Entleerungsprozess nicht stören. Dies wurde bei Ratten mit partieller Harnröhrenobstruktion bestätigt, bei denen Mirabegron die Häufigkeit von nicht zur Harnblasenentleerung führenden Kontraktionen verringerte, ohne dabei das Entleerungsvolumen je Miktion, den Entleerungsdruck oder das Restharnvolumen zu beeinflussen. Pharmakodynamische Wirkungen Urodynamik Bei Männern mit Symptomen des unteren Harntrakts (LUTS, lower urinary tract symptoms) und Blasenausgangsobstruktion (BOO, bladder outlet obstruction) hatte Betmiga in Dosen von 50 mg und 100 mg einmal täglich über 12 Wochen keinen Einfluss auf zystometrische Parameter und erwies sich als sicher und gut verträglich. In dieser Urodynamik-Studie mit 200 männlichen Patienten mit LUTS und BOO wurde der Einfluss von Mirabegron auf die maximale Flussrate und den Detrusordruck bei maximaler Flussrate untersucht. Die Anwendung von Mirabegron in Dosen von 50 mg und 100 mg einmal täglich über 12 Wochen beeinflusste die maximale Flussrate und den Detrusordruck bei maximaler Flussrate nicht nachteilig. In dieser Studie an männlichen Patienten mit LUTS/BOO betrug die adjustierte mittlere Änderung (Standardfehler) des Restharnvolumens nach der Miktion zwischen Studienbeginn (Ausgangswert) und Behandlungsende in der Placebogruppe 0,55 ml (10,702 ml), in der 50-mgMirabegron-Gruppe 17,89 ml (10,190 ml) und in der 100-mg-Mirabegron-Gruppe 30,77 ml (10,598 ml). Einfluss auf das QT-Intervall Betmiga hatte in Dosen von 50 mg oder 100 mg keinen Einfluss auf das individuell für die Herzfrequenz korrigierte QT-Intervall (QTcI-Intervall), weder in der Gesamtpopulation noch in Bezug auf das Geschlecht. In einer TQT-Studie (thorough QT study, n=164 gesunde männliche und n=153 gesunde weibliche Probanden mit einem Durchschnittsalter von 33 Jahren) wurde der Einfluss einer wiederholten oralen Anwendung von Mirabegron in der indikationsgemäßen Dosis (50 mg einmal täglich) und zwei supratherapeutischen Dosen (100 und 200 mg einmal täglich) auf das QTcI-Intervall untersucht. Die supratherapeutischen Dosen stellen eine etwa 2,6- bzw. 6,5-fache Exposition im Vergleich zur therapeutischen Dosis dar. Als positive Kontrolle diente eine 400-mg-Moxifloxacin-Einzeldosis. Jede Dosierung von Mirabegron und Moxifloxacin wurde in getrennten Behandlungsarmen jeweils mit Placebokontrolle untersucht (paralleles Crossover-Design). Weder für Männer noch Frauen, die 50 bzw. 100 mg Mirabegron erhalten hatten, überschritt die Obergrenze des einseitigen 95 %-Konfidenzintervalls zu irgendeinem Zeitpunkt für die größte zeitangepasste mittlere Differenz zu Placebo in dem QTcIIntervall 10 msec. Bei Frauen betrug die mittlere Differenz des QTcI-Intervalls gegenüber Placebo 5 Stunden nach der Anwendung von 50 mg Mirabegron 3,67 msec (Obergrenze des einseitigen 95 %-KI: 5,72 msec) und bei Männern 2,89 msec (Obergrenze des einseitigen 95 %-KI: 4,90 msec). Unter Mirabegron 200 mg überschritt das QTcI-Intervall bei Männern zu keinem Zeitpunkt 10 msec, während die Obergrenze des einseitigen 95 %-Konfidenzintervalls bei Frauen 0,5 bis 6 Stunden nach Anwendung 10 msec überschritt. Dabei wurde die maximale Differenz gegenüber Placebo mit einem mittleren Effekt von 10,42 msec nach 5 Stunden erreicht (Obergrenze des einseitigen 95 %-KI: 13,44 msec). Die Ergebnisse für QTcF und QTcIf gehen mit denen für QTcI konform. In dieser TQT-Studie erhöhte Mirabegron die Herzfrequenz im EKG, abhängig von der Dosierung, über den gesamten untersuchten Dosierungsbereich von 50 bis 200 mg. Die maximale mittlere Differenz der Herzfrequenz gegenüber Placebo reichte bei gesunden Probanden von 6,7 Schlägen pro Minute unter Mirabegron 50 mg bis 17,3 Schläge pro Minute unter Mirabegron 200 mg. Einfluss auf Herzfrequenz und Blutdruck bei erwachsenen Patienten mit OAB Bei Patienten mit OAB (Durchschnittsalter: 59 Jahre), die in drei 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien einmal täglich Betmiga 50 mg erhielten, wurde bei der Herzfrequenz ein Anstieg der mittleren Differenz gegenüber Placebo von etwa 1 Schlag pro Minute und

beim systolischen/diastolischen Blutdruck (SBD/DBD) von etwa 1 mmHg oder weniger beobachtet. Die Veränderungen von Herzfrequenz und Blutdruck waren nach Behandlungsende reversibel. Einfluss auf den Blutdruck bei pädiatrischen Patienten mit NDO Mirabegron kann bei pädiatrischen Patienten den Blutdruck erhöhen. Der Blutdruckanstieg kann bei Kindern (im Alter von 3 bis unter 12 Jahren) höher ausfallen als bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren). Der Blutdruck sollte vor Behandlungsbeginn und regelmäßig während der Behandlung mit Mirabegron gemessen werden. Einfluss auf den Augeninnendruck (IOP, intraocular pressure) 100 mg Mirabegron einmal täglich erhöhte bei gesunden erwachsenen Probanden nach 56-tägiger Behandlung den IOP nicht. In einer Phase-I-Studie, die bei 310 gesunden Probanden mittels GoldmannApplanationstonometrie den Einfluss von Mirabegron auf den IOP untersuchte, war 100 mg Betmiga im Vergleich zu Placebo in Bezug auf den primären Endpunkt, die mittlere Veränderung vom Studienbeginn zum Tag 56, beim durchschnittlichen individuellen IOP nicht unterlegen. Die Obergrenze des zweiseitigen 95 %-KI für die Differenz zwischen Mirabegron 100 mg und Placebo betrug 0,3 mmHg. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Überaktive Blase bei erwachsenen Patienten Die Wirksamkeit von Mirabegron wurde in drei 12-wöchigen, randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studien bei Patienten mit überaktiver Blase mit den Symptomen imperativer Harndrang und hohe Miktionsfrequenz mit oder ohne Inkontinenz untersucht. Die Studien schlossen weibliche (72 %) und männliche (28 %) Patienten mit einem Durchschnittsalter von 59 Jahren (Spanne: 18–95 Jahre) ein. Die Studienpopulation setzte sich zu etwa 48 % aus nicht mit Antimuskarinika vorbehandelten Patienten und zu etwa 52 % aus mit Antimuskarinika vorbehandelten Patienten zusammen. In einer Studie erhielten 495 Patienten eine aktive Kontrolltherapie (TolterodinRetardformulierung). Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte waren (1) Änderung der mittleren Anzahl von Inkontinenzepisoden je 24 Stunden zwischen Studienbeginn (Ausgangswert) und Behandlungsende und (2) Änderung der mittleren Anzahl von Miktionen je 24 Stunden zwischen Studienbeginn und Behandlungsende (auf Grundlage von jeweils 3-tägigen Miktionstagebüchern). Mirabegron erzielte bei beiden co-primären Endpunkten und genauso bei sekundären Endpunkten statistisch signifikant größere Verbesserungen im Vergleich mit Placebo (siehe Tabellen 3 und 4). Tabelle 3: Co-primäre und ausgewählte sekundäre Wirksamkeitsendpunkte zum Behandlungsende bei Erwachsenen in den gepoolten Studien Gepoolte Studien (046, 047, 074) Placebo Mirabegron Parameter 50 mg Mittlere Anzahl von Inkontinenzepisoden je 24 Stunden (FAS-I) (co-primär) n Mittlerer Ausgangswert 2,73 2,71 Mittlere Änderung gegenüber -1,10 -1,49 Ausgangswert* Mittlere Differenz zu Placebo* (95 %-KI) --0,40 (-0,58; -0,21) p-Wert -< 0,001‡ Mittlere Anzahl von Miktionen je 24 Stunden (FAS) (co-primär) n 1 328 1 324 Mittlerer Ausgangswert 11,58 11,70 Mittlere Änderung gegenüber -1,20 -1,75 Ausgangswert* Mittlere Differenz zu Placebo* (95 %-KI) --0,55 (-0,75; -0,36)

Gepoolte Studien (046, 047, 074) Placebo Mirabegron Parameter 50 mg p-Wert -< 0,001‡ Mittleres Entleerungsvolumen (ml) je Miktion (FAS) (sekundär) n 1 328 1 322 Mittlerer Ausgangswert 159,2 159,0 Mittlere Änderung gegenüber 9,4 21,4 Ausgangswert* Mittlere Differenz zu Placebo* (95 %-KI) -11,9 (8,3; 15,5) p-Wert -< 0,001‡ Mittlerer Grad von imperativem Harndrang (FAS) (sekundär) n 1 325 1 323 Mittlerer Ausgangswert 2,39 2,42 Mittlere Änderung gegenüber -0,15 -0,26 Ausgangswert* Mittlere Differenz zu Placebo* (95 %-KI) --0,11 (-0,16; -0,07) p-Wert -< 0,001‡ Mittlere Anzahl von Dranginkontinenzepisoden je 24 Stunden (FAS-I) (sekundär) n Mittlerer Ausgangswert 2,42 2,42 Mittlere Änderung gegenüber -0,98 -1,38 Ausgangswert* Mittlere Differenz zu Placebo* (95 %-KI) --0,40 (-0,57; -0,23) p-Wert -< 0,001‡ Mittlere Anzahl von Episoden mit imperativem Harndrang vom Grad 3 oder 4 je 24 Stunden (FAS) (sekundär) n 1 324 1 320 Mittlerer Ausgangswert 5,61 5,80 Mittlere Änderung gegenüber -1,29 -1,93 Ausgangswert* Mittlere Differenz zu Placebo* (95 %-KI) --0,64 (-0,89; -0,39) p-Wert -< 0,001‡ Zufriedenheit mit der Behandlung – visuelle Analogskala (FAS) (sekundär) n 1 195 1 189 Mittlerer Ausgangswert 4,87 4,82 Mittlere Änderung gegenüber 1,25 2,01 Ausgangswert* Mittlere Differenz zu Placebo* (95 %-KI) -0,76 (0,52; 1,01) p-Wert -< 0,001† Gepoolt wurden die Studien 046 (Europa/Australien), 047 (Nordamerika [NA]) und 074 (Europa/NA). * Kleinste-Quadrate-Mittelwert, adjustiert für Ausgangswert, Geschlecht und Studie. † Placebo auf einem Signifikanzniveau von 0,05 statistisch signifikant überlegen, ohne Anpassung für Multiplizität. ‡ Placebo auf einem Signifikanzniveau von 0,05 statistisch signifikant überlegen, mit Anpassung für Multiplizität. FAS: Full Analysis Set; alle randomisierten Patienten, die mindestens 1 Dosis der doppelblind verabreichten Prüfsubstanz erhalten haben und für die eine Miktionsmessung im Tagebuch zu Studienbeginn sowie mindestens 1 Miktionsmessung in einem späteren Tagebuch vorliegen. FAS-I: Untergruppe von Patienten des FAS, die außerdem mindestens 1 Inkontinenzepisode im Tagebuch zu Studienbeginn aufweisen. KI: Konfidenzintervall.

Tabelle 4: Co-primäre und ausgewählte sekundäre Wirksamkeitsendpunkte zum Behandlungsende bei Erwachsenen in Studie 046, 047 und 074 Studie 046

Studie 047

Studie 074

Tolterodin Placebo Mirabegron Placebo Retard 50 mg 4 mg Mittlere Anzahl von Inkontinenzepisoden je 24 Stunden (FAS-I) (co-primär) n Mittlerer Ausgangs2,67 2,83 2,63 3,03 2,77 2,43 wert Mittlere Änderung gegenüber -1,17 -1,57 -1,27 -1,13 -1,47 -0,96 Ausgangswert* Mittlere Differenz zu --0,41 -0,10 --0,34 -Placebo* 95 %(-0,72; (-0,66; Konfidenz-(-0,42; 0,21) ---0,09) -0,03) intervall p-Wert -0,003‡ 0,11 -0,026‡ -Mittlere Anzahl von Miktionen je 24 Stunden (FAS) (co-primär) n Mittlerer Ausgangs11,71 11,65 11,55 11,51 11,80 11,48 wert Mittlere Änderung gegenüber -1,34 -1,93 -1,59 -1,05 -1,66 -1,18 Ausgangswert* Mittlere Differenz zu --0,60 -0,25 --0,61 -Placebo* 95 %(-0,90; (-0,98; Konfidenz-(-0,55; 0,06) ---0,29) -0,24) intervall p-Wert -<0,001‡ 0,11 -0,001‡ -Mittleres Entleerungsvolumen (ml) je Miktion (FAS) (sekundär) n Mittlerer Ausgangs156,7 161,1 158,6 157,5 156,3 164,0 wert Mittlere Änderung gegenüber 12,3 24,2 25,0 7,0 18,2 8,3 Ausgangswert* Mittlere Differenz zu -11,9 12,6 -11,1 -Placebo* 95 %-(6,3; 17,4) (7,1; 18,2) -(4,4; 17,9) -Parameter

Placebo

Mirabegron 50 mg

Mirabegron 50 mg 2,51

-1,38

-0,42 (-0,76; -0,08) 0,001‡ 11,66

-1,60

-0,42 (-0,76; -0,08) 0,015‡ 159,3

20,7

12,4 (6,3; 18,6)

Konfidenzintervall p-Wert -< 0,001‡ < 0,001† -0,001‡ -< 0,001‡ Mittlerer Grad von imperativem Harndrang (FAS) (sekundär) n Mittlerer Ausgangs2,37 2,40 2,41 2,45 2,45 2,36 2,41 wert Mittlere Änderung gegenüber -0,22 -0,31 -0,29 -0,08 -0,19 -0,15 -0,29 Ausgangswert* Mittlere Differenz zu --0,09 -0,07 --0,11 --0,14 Placebo* 95 %(-0,17; (-0,18; (-0,22; Konfidenz-(-0,15; 0,01) ---0,02) -0,04) -0,06) intervall p-Wert -0,018† 0,085 -0,004† -< 0,001§ Mittlere Anzahl von Dranginkontinenzepisoden je 24 Stunden (FAS-I) (sekundär) n Mittlerer Ausgangs2,43 2,52 2,37 2,56 2,42 2,24 2,33 wert Mittlere Änderung gegenüber -1,11 -1,46 -1,18 -0,89 -1,32 -0,95 -1,33 Ausgangswert* Mittlere Differenz zu --0,35 -0,07 --0,43 --0,39 Placebo* 95 %(-0,65; (-0,72; (-0,69; Konfidenz-(-0,38; 0,23) ---0,05) -0,15) -0,08) intervall p-Wert -0,003† 0,26 -0,005† -0,002§ Mittlere Anzahl von Episoden mit imperativem Harndrang vom Grad 3 oder 4 je 24 Stunden (FAS) (sekundär) n Mittlerer Ausgangs5,78 5,72 5,79 5,61 5,90 5,42 5,80 wert Mittlere Änderung gegenüber -1,65 -2,25 -2,07 -0,82 -1,57 -1,35 -1,94 Ausgangswert* Mittlere Differenz zu --0,60 -0,42 --0,75 --0,59 Placebo* 95 %(-1,02; (-0,84; (-1,20; (-1,01; Konfidenz----0,18) -0,00) -0,30) -0,16) intervall

p-Wert -0,005† 0,050† -0,001† -0,007§ Zufriedenheit mit der Behandlung – visuelle Analogskala (FAS) (sekundär) n Mittlerer Ausgangs4,11 3,95 3,87 5,5 5,4 5,13 5,13 wert Mittlere Änderung gegenüber 1,89 2,55 2,44 0,7 1,5 1,05 1,88 Ausgangswert* Mittlere Differenz zu -0,66 0,55 -0,8 -0,83 Placebo* 95 %Konfidenz-(0,25; 1,07) (0,14; 0,95) -(0,4; 1,3) -(0,41; 1,25) intervall p-Wert -0,001† 0,008† -< 0,001† -< 0,001† * Kleinste Quadrate-Mittelwert mit Adjustierung für Ausgangswert, Geschlecht und geographische Region. † Placebo auf einem Signifikanzniveau von 0,05 statistisch signifikant überlegen, ohne Anpassung für Multiplizität. ‡ Placebo auf einem Signifikanzniveau von 0,05 statistisch signifikant überlegen, mit Anpassung für Multiplizität. § Placebo auf einem Signifikanzniveau von 0,05 nicht statistisch signifikant überlegen, mit Anpassung für Multiplizität. FAS: Full Analysis Set; alle randomisierten Patienten, die mindestens 1 Dosis der doppelblind verabreichten Prüfsubstanz erhalten haben und für die eine Miktionsmessung im Tagebuch zu Studienbeginn sowie mindestens 1 Miktionsmessung in einem späteren Tagebuch vorliegen. FAS-I: Untergruppe von Patienten des FAS, die außerdem mindestens 1 Inkontinenzepisode im Tagebuch zu Studienbeginn aufweisen. Betmiga 50 mg einmal täglich war am ersten Messpunkt in Woche 4 wirksam und die Wirksamkeit blieb über den Behandlungszeitraum von 12 Wochen erhalten. Eine randomisierte, aktiv kontrollierte Langzeitstudie zeigte, dass die Wirksamkeit über den Behandlungszeitraum von 1 Jahr erhalten blieb. Subjektive Verbesserung von Parametern der gesundheitsbezogenen Lebensqualität In den drei 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien bewirkte die Behandlung der OAB-Symptome durch Mirabegron einmal täglich eine statistisch signifikante Verbesserung der folgenden Parameter der gesundheitsbezogenen Lebensqualität gegenüber Placebo: Behandlungszufriedenheit und Beeinträchtigung durch Symptome. Wirksamkeit bei Patienten mit oder ohne frühere Antimuskarinika-Therapie der OAB Die Wirksamkeit wurde bei Patienten mit und ohne frühere Antimuskarinika-Therapie der OAB nachgewiesen. Darüber hinaus war Mirabegron bei Patienten wirksam, die eine frühere AntimuskarinikaTherapie ihrer OAB wegen mangelnder Wirksamkeit abgebrochen hatten (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Co-primäre Wirksamkeitsendpunkte bei erwachsenen Patienten mit früherer Antimuskarinika-Therapie ihrer OAB Gepoolte Studien (046, 047, 074) Studie 046 Placebo Mirabegron Placebo Mirabegron Tolterodin Parameter 50 mg 50 mg Retard 4 mg Patienten mit früherer Antimuskarinika-Therapie ihrer OAB Mittlere Anzahl von Inkontinenzepisoden je 24 Stunden (FAS-I) n Mittlerer Ausgangswert 2,93 2,98 2,97 Mittlere Änderung gegenüber -0,92 -1,49 -1,00 Ausgangswert* Mittlere Differenz zu Placebo* --0,57 -95 %-Konfidenzintervall -(-0,81; -0,33) -Mittlere Anzahl von Miktionen je 24 Stunden (FAS) n Mittlerer Ausgangswert 11,53 11,78 11,90 Mittlere Änderung gegenüber -0,93 -1,67 -1,06 Ausgangswert* Mittlere Differenz zu Placebo* --0,74 -95 %-Konfidenzintervall -(-1,01; -0,47) --

3,31

2,86

-1,48

-1,10

-0,48 (-0,90; -0,06)

-0,10 (-0,52; 0,32)

11,85

11,76

-1,74

-1,26

-0,68 (-1,12; -0,25)

-0,20 (-0,64; 0,23)

Patienten mit früherer Antimuskarinika-Therapie ihrer OAB, die die Behandlung aufgrund von mangelnder Wirksamkeit abgebrochen hatten Mittlere Anzahl von Inkontinenzepisoden je 24 Stunden (FAS-I) n Mittlerer Ausgangswert 3,03 2,94 3,15 3,50 2,63 Mittlere Änderung gegenüber -0,86 -1,56 -0,87 -1,63 -0,93 Ausgangswert* Mittlere Differenz zu Placebo* --0,70 --0,76 -0,06 95 %-Konfidenzintervall -(-1,01; -0,38) -(-1,32; -0,19) (-0,63; 0,50) Mittlere Anzahl von Miktionen je 24 Stunden (FAS) n Mittlerer Ausgangswert 11,60 11,67 11,89 11,49 11,99 Mittlere Änderung gegenüber -0,86 -1,54 -1,03 -1,62 -1,11 Ausgangswert* Mittlere Differenz zu Placebo* --0,67 --0,59 -0,08 95 %-Konfidenzintervall -(-0,99; -0,36) -(-1,15; -0,04) (-0,64; 0,47) Gepoolt wurden die Studien 046 (Europa/Australien), 047 (Nordamerika [NA]) und 074 (Europa/NA). * Kleinste-Quadrate-Mittelwert mit Adjustierung für Ausgangswert, Geschlecht, Studie, Untergruppe und Untergruppe-Interaktion während der Behandlung für die gepoolten Studien und Kleinste-QuadrateMittelwert mit Adjustierung für Ausgangswert, Geschlecht, geographische Region, Untergruppe und Untergruppe-Interaktion während der Behandlung für Studie 046. FAS: Full Analysis Set; alle randomisierten Patienten, die mindestens 1 Dosis der doppelblind verabreichten Prüfsubstanz erhalten haben und für die eine Miktionsmessung im Tagebuch zu Studienbeginn sowie mindestens 1 Miktionsmessung in einem späteren Tagebuch vorliegen. FAS-I: Untergruppe von Patienten des FAS, die außerdem mindestens 1 Inkontinenzepisode im Tagebuch zu Studienbeginn aufweisen.

Neurogene Detrusorhyperaktivität bei pädiatrischen Patienten Die Wirksamkeit von Mirabegron Tabletten und Suspension zum Einnehmen wurde in einer 52-wöchigen, offenen, multizentrischen Dosistitrationsstudie im Hinblick auf die Behandlung von NDO bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zum Ausgangswert untersucht. Bei den Patienten lag die Diagnose einer NDO mit unwillkürlichen Detrusorkontraktionen mit einem Anstieg des Detrusordrucks von mehr als 15 cm H2O vor; die Patienten führten hygienische intermittierende Katheterisierung (CIC, clean intermittent catheterization) durch. Patienten mit einem Gewicht von mindestens 35 kg erhielten Tabletten und Patienten unter 35 kg (oder ≥ 35 kg, aber nicht in der Lage, Tabletten einzunehmen) erhielten die Suspension zum Einnehmen. Alle Patienten nahmen Mirabegron einmal täglich mit Nahrung ein. Die Anfangsdosis bestand aus einer 25 mg-Tablette oder 3–6 ml der Suspension zum Einnehmen (je nach Körpergewicht). Diese Dosis wurde auf eine 50 mg-Tablette oder 6–11 ml der Suspension zum Einnehmen (je nach Körpergewicht) auftitriert. Die Dosistitrationsphase betrug höchstens 8 Wochen, gefolgt von einer Dosiserhaltungsphase von mindestens 52 Wochen. Insgesamt erhielten 86 Patienten im Alter von 3 bis unter 18 Jahren Mirabegron. Davon führten 71 Patienten die Behandlung bis Woche 24 durch, 70 Patienten schlossen die 52-wöchige Behandlungsdauer ab. Insgesamt lieferten 68 Patienten gültige urodynamische Messungen zur Beurteilung der Wirksamkeit. Die Studienpopulation umfasste 39 (45,3 %) männliche und 47 (54,7 %) weibliche Patienten. Die optimierte Erhaltungsdosis innerhalb dieser Studienpopulation beinhaltete 94 % der Patienten, welche die Maximaldosis erhielten, und 6 % der Patienten, welche die Anfangsdosis erhielten. Die häufigsten (bei mehr als 10 % aller Patienten) Grunderkrankungen im Zusammenhang mit NDO bei den in die Studie einbezogenen Kindern und Jugendlichen waren eine kongenitale Anomalie des Zentralnervensystems (54,5 % bzw. 48,4 %), Meningomyelozele (27,3 % bzw. 19,4 %) und Spina bifida (10,9 % bzw. 12,9 %). Bei den Jugendlichen hatten 12,9 % eine Rückenmarkverletzung. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der maximalen zystometrischen Kapazität (MCC, maximum cystometric capacity) nach 24 Wochen Behandlung mit Mirabegron im Vergleich zum Ausgangswert. Bei allen Patientengruppen wurde eine Verbesserung der MCC beobachtet (siehe Tabelle 6). Tabelle 6:

Primärer Wirksamkeitsendpunkt bei pädiatrischen Patienten mit NDO Kinder Jugendliche im Alter von im Alter von Parameter 3 bis unter 12 Jahren 12 bis unter 18 Jahren (N = 43)* (N = 25)* Durchschnitt (SD) Durchschnitt (SD) Maximale zystometrische Kapazität (ml) Ausgangswert 158,6 (94,5) 238,9 (99,1) Woche 24 230,7 (129,1) 352,1 (125,2) Änderung gegenüber Ausgangswert 72,0 (87,0) 113,2 (82,9) 95 %-Konfidenzintervall (45,2; 98,8) (78,9; 147,4) * N ist die Anzahl an Patienten, die mindestens eine Dosis eingenommen und gültige Werte für die MCC zu Studienbeginn und in Woche 24 geliefert haben. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren die Veränderung der Blasen-Compliance, der Anzahl an überaktiven Detrusorkontraktionen, des Detrusordrucks am Ende der Blasenfüllung, des Blasenvolumens vor der ersten Detrusorkontraktion, des maximalen katheterisierten Urinvolumens pro Tag und der Anzahl an Inkontinenzepisoden pro Tag nach 24-wöchiger Behandlung mit Mirabegron im Vergleich zum Ausgangswert (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte bei pädiatrischen Patienten mit NDO Kinder Jugendliche im Alter von im Alter von Parameter 3 bis unter 12 Jahren 12 bis unter 18 Jahren (N = 43)* (N = 25)* Durchschnitt (SD) Durchschnitt (SD) Blasen-Compliance (ml/cm H2O)† Ausgangswert 14,5 (50,7) 11,0 (10,0) Woche 24 29,6 (52,8) 23,8 (15,3) Änderung gegenüber Ausgangswert 14,6 (42,0) 13,5 (15,0) 95 %-Konfidenzintervall (-0,3; 29,5) (6,7; 20,4) Anzahl an überaktiven Detrusorkontraktionen (> 15 cm H2O)† Ausgangswert 3,0 (3,8) 2,0 (2,9) Woche 24 1,0 (2,2) 1,4 (2,3) Änderung gegenüber Ausgangswert -1,8 (4,1) -0,7 (3,8) 95 %-Konfidenzintervall (-3,2; -0,4) (-2,4; 0,9) Detrusordruck (cm H2O) am Ende der Blasenfüllung† Ausgangswert 42,2 (26,2) 38,6 (17,9) Woche 24 25,6 (21,2) 27,8 (27,8) Änderung gegenüber Ausgangswert -18,1 (19,9) -13,1 (19,9) 95 %-Konfidenzintervall (-24,8; -11,3) (-22,0; -4,3) Blasenvolumen vor der ersten Detrusorkontraktion (> 15 cm H2O)† Ausgangswert 115,8 (87,0) 185,2 (121,2) Woche 24 207,9 (97,8) 298,7 (144,4) Änderung gegenüber Ausgangswert 93,1 (88,1) 121,3 (159,8) 95 %-Konfidenzintervall (64,1; 122,1) (53,8; 188,8) Maximales katheterisiertes Urinvolumen pro Tag (ml)† Ausgangswert 300,1 (105,7) 367,5 (119,0) Woche 24 345,9 (84,6) 449,9 (146,6) Änderung gegenüber Ausgangswert 44,2 (98,3) 81,3 (117,7) 95 %-Konfidenzintervall (13,2; 75,2) (30,4; 132,3) Anzahl an Inkontinenzepisoden pro Tag† Ausgangswert 3,2 (3,7) 1,8 (1,7) Woche 24 0,7 (1,2) 0,9 (1,2) Änderung gegenüber Ausgangswert -2,0 (3,2) -1,0 (1,1) 95 %-Konfidenzintervall (-3,2; -0,7) (-1,5; -0,5) * N ist die Anzahl an Patienten, die mindestens eine Dosis eingenommen und gültige Werte für die MCC zu Studienbeginn und in Woche 24 geliefert haben. † Anzahl an Patienten (Kinder/Jugendliche) mit verfügbaren Daten sowohl zu Studienbeginn als auch für Woche 24: Blasen-Compliance: n = 33/21; Anzahl an überaktiven Detrusorkontraktionen: n = 36/22; Detrusordruck am Ende der Blasenfüllung: n = 36/22; Blasenvolumen vor der ersten Detrusorkontraktion: n = 38/24; Maximales katheterisiertes Urinvolumen pro Tag: n = 41/23; Anzahl an Inkontinenzepisoden pro Tag: n = 26/21. Zu den von Patienten oder Ärzten mittels Fragebogen berichteten Endpunkten gehörten Akzeptanz, Veränderungen im Pediatric Incontinence Questionnaire (PIN-Q) im Vergleich zum Ausgangswert, Veränderungen in der Patient Global Impression of Severity-Skala (PGI-S) im Vergleich zum Ausgangswert und die Clinician Global Impression of Change (CGI-C) (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Vom Patienten oder Arzt mittels Fragebogen berichtete Endpunkte bei pädiatrischen Patienten mit NDO Kinder Jugendliche im Alter von im Alter von Parameter 3 bis unter 12 Jahren 12 bis unter 18 Jahren (N = 43)* (N = 25)* Durchschnitt (SD) Durchschnitt (SD) Ergebnis Pediatric Incontinence Questionnaire (PIN-Q)† Ausgangswert 30,8 (15,7) 29,4 (14,6) Woche 24 30,6 (15,2) 25,2 (15,5) Änderung gegenüber Ausgangswert 2,0 (10,5) -4,9 (14,1) 95 %-Konfidenzintervall (-2,4; 6,4) (-11,3; 1,5) Gesamtergebnis Patient Global Impression of Severity Scale (PGI-S)† Ausgangswert 2,2 (0,8) 2,3 (0,9) Woche 24 2,6 (0,8) 3,0 (0,7) Änderung gegenüber Ausgangswert 0,3 (1,2) 0,6 (1,0) 95 %-Konfidenzintervall (-0,1; 0,8) (0,1; 1,0) Gesamtergebnis Clinician Global Impression of Change (CGI-C) in Woche 24, N (%)† Sehr starke Verbesserung 6 (14,6 %) 10 (41,7 %) Starke Verbesserung 24 (58,5 %) 7 (29,2 %) Geringfügige Verbesserung 6 (14,6 %) 5 (20,8 %) Keine Veränderung 4 (9,8 %) 1 (4,2 %) Geringfügige Verschlechterung 1 (2,4 %) 1 (4,2 %) Starke Verschlechterung Sehr starke Verschlechterung * N ist die Anzahl an Patienten, die mindestens eine Dosis eingenommen und gültige Werte für die MCC zu Studienbeginn und in Woche 24 geliefert haben. † Anzahl an Patienten (Kinder/Jugendliche) mit verfügbaren Daten sowohl für den Ausgangswert als auch für Woche 24: Ergebnis PIN-Q: n = 24/21, Gesamtergebnis PGI-S: n = 25/22; Gesamtergebnis CGI-C in Woche 24: n = 41/24. Kinder und Jugendliche Überaktive Blase Die Wirksamkeit von Mirabegron Tabletten und Suspension zum Einnehmen wurde in einer 12-wöchigen, doppelblinden, randomisierten, multizentrischen, placebokontrollierten, sequenziellen ParallelgruppenDosistitrationsstudie im Hinblick auf die Behandlung von OAB bei pädiatrischen Patienten (5 bis unter 18 Jahre alt) untersucht. Patienten ≥ 35 kg erhielten Tabletten und Patienten < 35 kg (oder ≥ 35 kg, aber nicht in der Lage, Tabletten einzunehmen) erhielten die Suspension zum Einnehmen. Alle Patienten nahmen Mirabegron einmal täglich mit der Nahrung ein. Die Anfangsdosis bestand aus einer 25 mgTablette oder 3–6 ml der Suspension zum Einnehmen (je nach Körpergewicht). Diese Dosis wurde auf eine 50 mg-Tablette oder 6–11 ml der Suspension zum Einnehmen (je nach Körpergewicht) auftitriert. Die Dosistitration auf die höhere Dosis wurde nach 4 Wochen der Behandlung durchgeführt, es sei denn, der Prüfarzt entschied etwas anderes. Insgesamt erhielten 23 Kinder (im Alter von 5 bis unter 12 Jahren) und 3 Jugendliche (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren) die Prüfsubstanz: 13 Probanden erhielten Placebo und 13 Probanden erhielten Mirabegron. Zehn der 12 Probanden in der Placebogruppe und 9 der 11 Probanden in der MirabegronGruppe schlossen die Studie über 12 Behandlungswochen ab. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Änderung der mittleren Anzahl von Miktionen je 24 Stunden zwischen Studienbeginn (Ausgangswert) und nach Abschluss der 12-wöchigen Behandlung und wurde nur bei Kindern (im Alter von 5 bis unter 12 Jahren) beurteilt. Aufgrund der geringen Anzahl von Probanden war eine angemessene Bewertung der Wirksamkeitsendpunkte nicht möglich, und die beobachteten Ergebnisse waren nicht schlüssig.

Die Änderung des adjustierten LS-Mittelwerts (Standardfehler) der Häufigkeit der Miktionsereignisse je 24 Stunden zwischen Studienbeginn (Ausgangswert) und nach Abschluss der 12-wöchigen Behandlung betrug –3,84 (0,89) bei Kindern unter Placebo und –1,62 (0,89) bei Kindern unter Mirabegron. Die Differenz des LS-Mittelwerts (Standardfehler) zwischen den Behandlungsgruppen (Placebo minus Mirabegron) war statistisch nicht signifikant: 2,22 (1,34) (90 %-KI: –0,15; 4,59; P = 0,121). Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Betmiga eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der „Behandlung der idiopathischen überaktiven Blase“ gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Erwachsene Nach oraler Anwendung wird Mirabegron resorbiert und erreicht bei gesunden Probanden die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) 3 bis 4 Stunden nach der Einnahme. Die absolute Bioverfügbarkeit nimmt von 29 % nach einer Dosis von 25 mg auf 35 % nach einer Dosis von 50 mg zu. Die mittlere Cmax und AUC stiegen über den Dosisbereich mehr als dosisproportional an. In der erwachsenen Gesamtpopulation der Männer und Frauen bewirkte eine Verdoppelung der Dosis von 50 mg auf 100 mg Mirabegron einen Anstieg der Cmax und AUCtau um etwa den Faktor 2,9 bzw. 2,6 und eine Vervierfachung der Dosis von 50 mg auf 200 mg Mirabegron einen Anstieg der Cmax und AUCtau um etwa den Faktor 8,4 bzw. 6,5. Steady-State-Konzentrationen werden bei einmal täglicher Anwendung von Mirabegron innerhalb von 7 Tagen erreicht. Die Mirabegron-Plasmaexposition im Steady-State ist bei einmal täglicher Anwendung etwa doppelt so hoch wie nach einer Einzeldosis. Kinder und Jugendliche Die mediane Tmax von Mirabegron nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von Mirabegron-Tabletten oder Suspension zum Einnehmen bei Patienten im nicht nüchternen Zustand lag bei 4–5 Stunden. Eine pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte, dass die mediane Tmax von Mirabegron-Tabletten oder Suspension zum Einnehmen im Steady-State 3–4 Stunden betrug. Die Bioverfügbarkeit der Formulierung als Suspension zum Einnehmen ist geringer als die der Tablette. Das Verhältnis der mittleren Exposition der Population (AUCtau) der Suspension zum Einnehmen gegenüber der Tablette beträgt ca. 45 %. Einfluss von Nahrung auf die Resorption Erwachsene Die Einnahme einer 50 mg-Tablette zu einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt hatte eine Verringerung der Cmax und AUC von Mirabegron um 45 % bzw. 17 % zur Folge. Eine Mahlzeit mit niedrigem Fettgehalt bewirkte eine Reduktion der Cmax und AUC von Mirabegron um 75 % bzw. 51 %. In den Phase-IIIStudien wurde Mirabegron mit oder ohne Nahrung verabreicht und erwies sich als sicher und wirksam. Entsprechend kann Mirabegron in der empfohlenen Dosierung mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Kinder und Jugendliche

Das pharmakokinetische Populationsmodell gab an, dass Patienten, die Mirabegron in nicht nüchternem Zustand erhalten, 44,7 % der AUCtau im Steady-State im Vergleich zur gleichen Dosis, die im nüchternen Zustand verabreicht würde, aufweisen würden. Dieser Wert stimmt mit den AUCinf-Ergebnissen überein, die in den Studien zur Wirkung von Nahrung auf Mirabegron als Einzeldosis ermittelt wurden. In der pädiatrischen Phase-III-Studie wurde Mirabegron zusammen mit Nahrung verabreicht und es konnten sowohl Sicherheit und Wirksamkeit gezeigt werden. Die Empfehlungen zur Dosierung beruhen auf den im nicht nüchternen Zustand erwarteten Expositionen. Daher sollte Mirabegron von pädiatrischen Patienten in der empfohlenen Dosis zusammen mit Nahrung eingenommen werden. Verteilung Erwachsene Mirabegron wird ausgedehnt verteilt. Das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) beträgt etwa 1 670 Liter. Mirabegron wird (zu etwa 71 %) an humane Plasmaproteine gebunden und zeigt eine mäßige Affinität für Albumin und saures Alpha-1-Glykoprotein. Mirabegron wird in Erythrozyten verteilt. In vitro erreichte 14C-Mirabegron in Erythrozyten eine doppelt so hohe Konzentration wie im Plasma. Kinder und Jugendliche Das Verteilungsvolumen von Mirabegron war relativ groß und stieg mit zunehmendem Körpergewicht in Übereinstimmung mit allometrischen Prinzipien, basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse, an. Alter, Geschlecht und Patientenpopulation hatten keinen Einfluss auf das Verteilungsvolumen, nachdem mögliche Abweichungen beim Körpergewicht berücksichtigt worden waren. Biotransformation Mirabegron wird über zahlreiche Wege metabolisiert, darunter Dealkylierung, Oxidation, (direkte) Glucuronidierung und Amid-Hydrolyse. Mirabegron ist nach einmaliger Anwendung von 14C-Mirabegron die hauptsächlich zirkulierende Verbindung. Im menschlichen Plasma Erwachsener wurden zwei wichtige Metaboliten nachgewiesen: beides sind Glucuronide der Phase 2, die 16 % bzw. 11 % der Gesamtexposition ausmachen. Diese Metaboliten sind nicht pharmakologisch aktiv. Auf Grundlage von In-vitro-Studien ist es unwahrscheinlich, dass Mirabegron den Metabolismus von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln hemmt, die über die Cytochrom-P450-Enzyme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2E1 metabolisiert werden, da es die Aktivität dieser Enzyme in klinisch relevanten Konzentrationen nicht hemmte. Mirabegron hatte keine induzierende Wirkung auf CYP1A2 oder CYP3A. Es ist zu erwarten, dass Mirabegron keine klinisch relevante Hemmung von OTC-vermitteltem Arzneimitteltransport verursacht. Obwohl In-vitro-Studien auf eine Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4 am oxidativen Metabolismus von Mirabegron hinweisen, zeigen In-vivo-Ergebnisse, dass diese Isoenzyme für die insgesamte Elimination eine begrenzte Rolle spielen. In-vitro- und Ex-vivo-Studien haben gezeigt, dass Butyrylcholinesterase, UGT und möglicherweise die Alkoholdehydrogenase (ADH) am Metabolismus von Mirabegron neben CYP3A4 und CYP2D6 beteiligt sind. CYP2D6-Polymorphismus Bei gesunden erwachsenen Probanden, die genotypisch langsame Metabolisierer für CYP2D6-Substrate sind (als Surrogat für eine CYP2D6-Hemmung verwendet), war die mittlere Cmax und AUCinf nach einmaliger Gabe von 160 mg schnell freisetzendem Mirabegron um 14 % bzw. 19 % höher als bei schnellen Metabolisierern. Diese Beobachtung weist darauf hin, dass ein genetischer CYP2D6Polymorphismus minimalen Einfluss auf die mittlere Mirabegron-Plasmaexposition hat. Wechselwirkungen zwischen Mirabegron und bekannten CYP2D6-Inhibitoren werden nicht erwartet und

wurden nicht untersucht. Bei gemeinsamer Anwendung mit CYP2D6-Inhibitoren und bei Anwendung an erwachsenen Patienten, die langsame CYP2D6-Metabolisierer sind, ist für Mirabegron keine Dosisanpassung erforderlich. Elimination Erwachsene Die Gesamtkörper-Clearance (CLtot) aus dem Plasma beträgt etwa 57 l/h und die terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) etwa 50 Stunden. Es wurde eine renale Clearance (CLR) von etwa 13 l/h gemessen, was fast 25 % der CLtot entspricht. Die renale Elimination von Mirabegron erfolgt zusätzlich zur glomerulären Filtration vorwiegend über aktive tubuläre Sekretion. Die Exkretion von unverändertem Mirabegron über den Harn ist dosisabhängig und reicht von etwa 6,0 % nach einer Tagesdosis von 25 mg bis 12,2 % nach einer Tagesdosis von 100 mg. Nach Anwendung von 160 mg 14C-Mirabegron an gesunden Probanden wurden etwa 55 % der radioaktiv markierten Substanz im Urin und 34 % im Stuhl nachgewiesen. Unverändertes Mirabegron machte 45 % der Radioaktivität im Urin aus, was auf das Vorliegen von Metaboliten hinweist. Im Stuhl war der größte Teil der Radioaktivität auf unverändertes Mirabegron zurückzuführen. Kinder und Jugendliche Es wurde vorhergesagt, dass die Clearance von Mirabegron bei Patienten mit zunehmendem Körpergewicht in Übereinstimmung mit allometrischen Prinzipien, basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse, ansteigen würde. Der apparente Clearance-Parameter wurde durch die Dosis, die Formulierung und die Auswirkung der Nahrung auf die relative Bioverfügbarkeit signifikant beeinflusst. Aufgrund dieser Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit waren die Werte der apparenten Clearance sehr unterschiedlich, aber trotz des unterschiedlichen Körpergewichts bei Kindern und Jugendlichen im Allgemeinen ähnlich. Alter Erwachsene Die Cmax und AUC von Mirabegron und seiner Metaboliten war nach mehrmaliger oraler Anwendung an älteren Probanden (≥ 65 Jahre) der bei jüngeren Probanden (18–45 Jahre) vergleichbar. Kinder und Jugendliche Bei Patienten im Alter von 3 bis unter 18 Jahren wurde nach Berücksichtigung des unterschiedlichen Körpergewichts kein Einfluss des Alters auf die pharmakokinetischen Schlüsselparameter von Mirabegron vorhergesagt. Modellierungen, die das Alter berücksichtigen, führten nicht zu bedeutenden Verbesserungen des pharmakokinetischen Modells für Kinder und Jugendliche, was darauf hindeutet, dass die Einbeziehung des Körpergewichts ausreicht, um altersbedingte Unterschiede in der Pharmakokinetik von Mirabegron zu berücksichtigen. Geschlecht Erwachsene Cmax und AUC sind bei Frauen etwa 40 % bis 50 % höher als bei Männern. Die geschlechtsspezifischen Unterschiede bei Cmax und AUC werden auf Unterschiede beim Körpergewicht und bei der Bioverfügbarkeit zurückgeführt. Kinder und Jugendliche

Das Geschlecht hat bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 bis unter 18 Jahren keinen bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mirabegron. Ethnische Abstammung Die Pharmakokinetik von Mirabegron bei Erwachsenen wird durch die ethnische Abstammung nicht beeinflusst. Eingeschränkte Nierenfunktion Nach Anwendung einer 100 mg-Betmiga-Einzeldosis an erwachsenen Probanden mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR gemäß MDRD-Formel 60 bis 89 ml/min/1,73 m2) stiegen die mittlere Cmax und AUC von Mirabegron gegenüber erwachsenen Probanden mit normaler Nierenfunktion um 6 % bzw. 31 % an. Bei erwachsenen Probanden mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR-MDRD 30 bis 59 ml/min/1,73 m2) stiegen Cmax und AUC um 23 % bzw. 66 % an. Bei erwachsenen Probanden mit starker Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR-MDRD 15 bis 29 ml/min/1,73 m2) waren die mittlere Cmax und AUC um 92 % bzw. 118 % erhöht. Mirabegron wurde nicht bei Patienten mit ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) oder dialysepflichtigen Patienten untersucht. Eingeschränkte Leberfunktion Nach Anwendung einer 100 mg-Betmiga-Einzeldosis an erwachsenen Probanden mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) stiegen die mittlere Cmax und AUC von Mirabegron gegenüber erwachsenen Probanden mit normaler Leberfunktion um 9 % bzw. 19 % an. Bei erwachsenen Probanden mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) stiegen die mittleren Cmax- und AUC-Werte um 175 % bzw. 65 %. Mirabegron wurde nicht bei Patienten mit starker Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) untersucht.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Die in präklinischen Studien identifizierten Zielorgane für toxische Wirkungen stehen im Einklang mit den klinischen Beobachtungen. Bei Ratten wurden ein vorübergehender Anstieg der Leberenzyme und hepatozytäre Veränderungen (Nekrosen und Abnahme von Glykogen-Partikeln) beobachtet sowie reduzierte Leptinspiegel im Plasma festgestellt. Bei Ratten, Kaninchen, Hunden und Affen wurde eine Beschleunigung der Herzfrequenz beobachtet. In-vivo-Studien zur Genotoxizität und zur Kanzerogenität zeigten kein genotoxisches oder kanzerogenes Potential. Mirabegron hatte keine erkennbaren Auswirkungen auf die Gonadotropin- und Sexualsteroidhormonspiegel. Zudem wurden unter subletalen Dosen (äquivalente Humandosis um den Faktor 19 höher als die maximale beim Menschen empfohlene Dosis [MHRD]) keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet. Die wichtigsten Ergebnisse aus Studien zur embryofetalen Entwicklung an Kaninchen waren Missbildungen des Herzens (Aortendilatation, Kardiomegalie), die unter einer 36-fach höheren als der unter der MHRD erzielten systemischen Exposition auftraten. Darüber hinaus wurden bei Kaninchen unter einer 14-fach höheren als der unter der MHRD erzielten systemischen Exposition Missbildungen der Lungen (fehlender akzessorischer Lungenlappen) und vermehrte Verluste nach der Implantation beobachtet. Bei Ratten wurden unter einer systemischen Exposition in Höhe des 22-fachen der unter der MHRD erzielten Exposition reversible Auswirkungen auf die Ossifikation festgestellt (gewellte Rippen, verzögerte Ossifikation, Abnahme der Anzahl von ossifizierten Sternebrae, Metacarpi oder Metatarsi). Die beobachtete embryofetale Toxizität trat unter für die Muttertiere toxischen Dosen auf. Es wurde gezeigt, dass die bei Kaninchen beobachteten kardiovaskulären Missbildungen über eine Aktivierung des Beta-1-Adrenozeptors vermittelt waren. Das allgemeine Sicherheitsprofil bei juvenilen Ratten war mit dem vergleichbar, das bei erwachsenen Tieren beobachtet wurde. Juvenile Ratten, denen Mirabegron 13 Wochen lang oral verabreicht wurde, zeigten einen Anstieg der Leberenzyme mit einer Zunahme des Lebergewichts ohne histopathologische

Befunde bei einer systemischen Exposition, die etwa 12-mal höher war als die projizierte humane systemische Exposition bei Kindern. Studien zur Sicherheit bei wiederholter Verabreichung an juvenilen Ratten zeigten keine Auswirkungen auf die körperliche Entwicklung oder die sexuelle Reifung. Die Verabreichung von Mirabegron von der Entwöhnung bis zur Geschlechtsreife hatte keine Auswirkungen auf die Paarungsfähigkeit, die Fertilität oder die embryofötale Entwicklung. Die Verabreichung von Mirabegron erhöhte die Lipolyse und die Futteraufnahme und verringerte die Körpergewichtszunahme bei juvenilen Ratten. Mit radioaktiv markiertem Mirabegron durchgeführte Pharmakokinetik-Studien zeigten, dass die Muttersubstanz und/oder ihre Metaboliten in die Milch von Ratten ausgeschieden wurden und dort 4 Stunden nach der Anwendung eine um den Faktor 1,7 höhere Konzentration als im Plasma erreichten (siehe Abschnitt 4.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Macrogol 8000 und 2 000 000 Hyprolose Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.) Magnesiumstearat (Ph.Eur.) Filmüberzug Betmiga 25 mg Retardtabletten: Hypromellose 2910, 6 mPa.s Macrogol 8000 Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) Eisen(III)-oxid (E172) Betmiga 50 mg Retardtabletten: Hypromellose 2910, 6 mPa.s Macrogol 8000 Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Alu-Alu-Blisterpackungen in Umkartons mit 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 oder 200 Tabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/12/809/001 – 006 EU/1/12/809/008 – 013 EU/1/12/809/015 – 018

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Dezember 2012 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. September 2017

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Betmiga 8 mg/ml Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Flasche enthält 8,3 g Mirabegron-Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen (830 mg Mirabegron). Nach Rekonstitution enthält eine Flasche 105 ml Suspension zum Einnehmen. Jeder ml der Suspension zum Einnehmen enthält 8 mg Mirabegron. Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung Jeder ml Suspension zum Einnehmen enthält 0,5 mg Ethyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E214). Jeder ml Suspension zum Einnehmen enthält 1,4 mg Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E218). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen. Gelblich-weißes Granulat.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Betmiga Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen ist angezeigt zur Behandlung von neurogener Detrusorhyperaktivität (NDO, neurogenic detrusor overactivity) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis unter 18 Jahren.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis unter 18 Jahren mit NDO können je nach ihrem Körpergewicht Betmiga Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen oder Betmiga Retardtabletten erhalten. Die empfohlene Dosis von Betmiga Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen richtet sich nach dem Körpergewicht des Patienten und sollte einmal täglich zusammen mit Nahrung eingenommen werden. Die Behandlung sollte mit der empfohlenen Anfangsdosis begonnen werden. Danach kann die Dosis auf die niedrigste wirksame Dosis erhöht werden. Die Höchstdosis sollte nicht überschritten werden. Patienten, die während der Behandlung das Gewicht von 35 kg oder mehr erreichen, können von der Suspension zum Einnehmen auf Tabletten umgestellt werden, sofern sie Tabletten schlucken können. Patienten, die eine Suspensionsdosis zum Einnehmen von 6 ml erhalten haben, können auf eine Tablettendosis von 25 mg umgestellt werden und Patienten, die eine Suspensionsdosis zum Einnehmen von 10 ml erhalten haben, können auf eine Tablettendosis von 50 mg umgestellt werden. Während einer Langzeittherapie sollten die Patienten regelmäßig hinsichtlich der Fortsetzung der

Behandlung und einer potenziellen Dosisanpassung beurteilt werden. Diese Beurteilung sollte, mindestens einmal jährlich oder, falls indiziert, häufiger durchgeführt werden. Die folgende Tabelle enthält die Dosierungen für die Suspension zum Einnehmen nach Körpergewicht. Tabelle 1: Empfohlene Tagesdosen der Suspension zum Einnehmen für pädiatrische NDOPatienten im Alter von 3 bis unter 18 Jahren nach Körpergewicht des Patienten Körpergewichtsbereich Anfangsdosis Höchstdosis (kg) (ml) (ml) 11 bis < 22 22 bis < 35 ≥ 35 Ausgelassene Dosis Die Patienten sollten angewiesen werden, ausgelassene Dosen nachträglich einzunehmen, es sei denn, seit dem versäumten Zeitpunkt der Einnahme sind mehr als 12 Stunden vergangen. Falls bereits mehr als 12 Stunden vergangen sind, kann die ausgelassene Dosis übersprungen werden. Die nächste Dosis sollte dann wieder zum regulären Zeitpunkt eingenommen werden. Besondere Patientengruppen Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion Betmiga Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen wurde nicht an Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD, end stage renal disease) (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR, estimated glomerular filtration rate] < 15 ml/min/1,73 m2), dialysepflichtigen Patienten oder Patienten mit einer starken Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) untersucht und wird daher bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Die folgende Tabelle enthält die empfohlenen Tagesdosen für pädiatrische NDO-Patienten im Alter von 3 bis unter 18 Jahren mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion je nach Körpergewicht des Patienten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Tabelle 2: Empfohlene Tagesdosen für die Retardsuspension zum Einnehmen für pädiatrische NDO-Patienten im Alter von 3 bis unter 18 Jahren mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion je nach Körpergewicht des Patienten Maximale Körpergewichtsbereich Anfangsdosis Parameter Klassifikation Dosis (kg) (ml) (ml) 11 bis < 22 Leicht/mäßig* 22 bis < 35 ≥ 35 Einschränkung der 11 bis < 22 Nierenfunktion(1) Stark** 22 bis < 35 ≥ 35 ESRD Nicht empfohlen 11 bis < 22 Leicht* 22 bis < 35 ≥ 35 Einschränkung der 11 bis < 22 Leberfunktion(2) Mäßig** 22 bis < 35 ≥ 35 Stark Nicht empfohlen

Leicht/Mäßig: eGFR 30 bis 89 ml/min/1,73 m2; stark: eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2; ESRD (Terminale Niereninsuffizienz): eGFR < 15 ml/min/1,73 m2. Es ist keine Dosisanpassung für Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion notwendig. 2. Leicht: Child-Pugh-Klasse A; mäßig: Child-Pugh-Klasse B; stark: Child-Pugh-Klasse C. * Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion oder leichter Einschränkung der Leberfunktion, die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten, beträgt die empfohlene Dosis nicht mehr als die Anfangsdosis. ** Nicht empfohlen bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion oder mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion, die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten. Geschlecht Es ist keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung notwendig. Kinder und Jugendliche Überaktive Blase Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mirabegron bei Kindern unter 18 Jahren mit OAB ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden. Neurogene Detrusorhyperaktivität Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mirabegron bei Kindern unter 3 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Art der Anwendung Mirabegron Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen ist zur oralen Anwendung bestimmt und soll einmal täglich mit Nahrung eingenommen werden. Das Granulat sollte vor der Anwendung mit 100 ml Wasser rekonstituiert werden. Wenn ein Messbecher bereitgestellt wird, sollte dieser zum Abmessen des Wasservolumens für die Rekonstitution verwendet werden. Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6. Nach der Rekonstitution ist die Suspension zum Einnehmen eine blass bräunlich-gelbe Suspension. Zum Abmessen und Verabreichen der korrekten Dosis sollten die mit dem Betmiga-Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen gelieferte Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen und der Adapter verwendet werden.

4.3. Gegenanzeigen

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Überempfindlichkeit gegen den (die) Wirkstoff(e) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Schwere, nicht ausreichend eingestellte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck ≥ 180 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 110 mmHg

-

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eingeschränkte Nierenfunktion Mirabegron wurde nicht bei Patienten mit ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) oder dialysepflichtigen Patienten untersucht. Daher wird die Anwendung in dieser Patientenpopulation nicht empfohlen. Es liegen nur begrenzte Daten zu Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2) vor. Auf Grundlage der Ergebnisse einer pharmakokinetischen Studie (siehe Abschnitt 5.2) wird in dieser Population eine Dosis von nicht mehr als der Anfangsdosis empfohlen. Die Anwendung dieses Arzneimittels bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2), die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Eingeschränkte Leberfunktion Mirabegron wurde nicht bei Patienten mit starker Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) untersucht. Daher wird die Anwendung in dieser Patientenpopulation nicht empfohlen. Dieses Arzneimittel wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) empfohlen, die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten (siehe Abschnitt 4.5). Hypertonie Mirabegron kann bei pädiatrischen Patienten den Blutdruck erhöhen. Der Blutdruckanstieg kann bei Kindern (im Alter von 3 bis unter 12 Jahren) höher ausfallen als bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren). Der Blutdruck sollte vor Behandlungsbeginn und regelmäßig während der Behandlung mit Mirabegron gemessen werden. Patienten mit kongenitaler oder erworbener QT-Verlängerung Mirabegron zeigte in therapeutischen Dosen keine klinisch relevante QT-Verlängerungen in klinischen Studien (siehe Abschnitt 5.1). Da jedoch keine Patienten mit anamnestisch bekannter QT-Verlängerung oder unter Einnahme von bekanntermaßen das QT-Intervall verlängernden Arzneimitteln in diese Studien einbezogen waren, sind die Wirkungen von Mirabegron bei diesen Patienten nicht bekannt. Bei der Anwendung von Mirabegron bei diesen Patienten sollte man Vorsicht walten lassen. Patienten mit Blasenausgangsobstruktion und Patienten, die Antimuskarinika zur Behandlung einer überaktiven Blase (OAB) einnehmen Nach Markteinführung wurden Fälle von Harnverhalt unter der Behandlung mit Mirabegron bei Patienten mit einer Blasenausgangsobstruktion (BOO, bladder outlet obstruction) und bei Patienten, die Antimuskarinika zur Behandlung einer OAB erhielten, berichtet. Eine kontrollierte klinische Studie zur Verträglichkeit bei Patienten mit BOO zeigte kein erhöhtes Risiko einer Harnretention bei Patienten, die mit Mirabegron behandelt wurden; dennoch sollte Mirabegron bei Patienten mit klinisch signifikanter BOO mit Vorsicht angewendet werden. Mirabegron sollte auch bei Patienten, die Antimuskarinika zur Behandlung der OAB einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden. Sonstige Bestandteile Mirabegron Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen enthält Ethyl-4hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E214) und Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E218). Diese Stoffe können allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 10 ml Suspension zum Einnehmen, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In-vitro-Daten Mirabegron wird auf zahlreichen Wegen transportiert und metabolisiert. Es ist ein Substrat von Cytochrom P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, Butyrylcholinesterase, Uridin-Diphospho-Glucuronosyltransferasen (UGT), Efflux-Transporter P-Glykoprotein (P-gp) und die Influx-Transporter für organische Kationen (OCT) OCT1, OCT2 und OCT3. Studien zu Mirabegron an menschlichen Lebermikrosomen und rekombinanten humanen CYP-Enzymen zeigten, dass Mirabegron ein mäßiger und zeitabhängiger Inhibitor von CYP2D6 und ein schwacher Inhibitor von CYP3A ist. Mirabegron hemmte in hohen Konzentrationen den über P-gp vermittelten Arzneimittel-Transport. In-vivo-Daten Arzneimittelwechselwirkungen Der Einfluss gleichzeitig angewendeter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Mirabegron und der Einfluss von Mirabegron auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel wurden in Studien mit einmaliger und mehrmaliger Anwendung untersucht. Die meisten Arzneimittelwechselwirkungen wurden mit einer Dosis von 100 mg Mirabegron in Form von Tabletten mit kontrollierter Wirkstoffresorption (OCAS, oral controlled absorption system) untersucht. In Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen zwischen Mirabegron und Metoprolol oder Metformin wurde 160 mg schnell freisetzendes Mirabegron eingesetzt. Klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Mirabegron und Arzneimitteln, die eines der CYP-Isoenzyme oder einen der Transporter hemmen, induzieren oder Substrat dafür sind, werden mit Ausnahme eines hemmenden Effekts von Mirabegron auf den Metabolismus von CYP2D6-Substraten nicht erwartet. Einfluss von Enzyminhibitoren Bei gesunden Probanden war die Mirabegron-Exposition (AUC) in Gegenwart des starken CYP3A/P-gp-Inhibitors Ketoconazol um den Faktor 1,8 erhöht. Bei Kombination von Mirabegron mit Inhibitoren von CYP3A und/oder P-gp ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings beträgt die empfohlene Dosis nicht höher als die Anfangsdosis bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 30 bis 89 ml/min/1,73 m2) oder leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A), die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren wie Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir oder Clarithromycin erhalten (siehe Abschnitt 4.2). Mirabegron wird bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2) oder solchen mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B), die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten, nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Einfluss von Enzyminduktoren Induktoren von CYP3A oder P-gp verringern die Plasmakonzentrationen von Mirabegron. Bei Anwendung zusammen mit therapeutischen Dosen von Rifampicin oder anderen CYP3A- oder P-gp-Induktoren ist keine Anpassung der Mirabegron-Dosis erforderlich. Einfluss von CYP2D6-Polymorphismus Der genetische CYP2D6-Polymorphismus hat minimale Auswirkungen auf die mittlere Mirabegron-Plasmaexposition (siehe Abschnitt 5.2). Wechselwirkungen zwischen Mirabegron und bekannten CYP2D6-Inhibitoren werden nicht erwartet und wurden nicht untersucht. Bei gemeinsamer Anwendung mit CYP2D6-Inhibitoren oder bei Gabe an Patienten, die langsame CYP2D6-Metabolisierer sind, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Einfluss von Mirabegron auf CYP2D6-Substrate Bei gesunden Probanden ist das hemmende Potential von Mirabegron auf CYP2D6 mäßig ausgeprägt und die CYP2D6-Aktivität erholt sich innerhalb von 15 Tagen nach Absetzen von Mirabegron. Die mehrmalige einmal tägliche Anwendung von schnell freisetzendem Mirabegron bewirkte nach einer Einzeldosis Metoprolol einen Anstieg der Cmax von Metoprolol um 90 % und der AUC um 229 % und nach einer Einzeldosis Desipramin einen Anstieg der Cmax von Desipramin um 79 % und der AUC um 241 %. Vorsicht ist geboten, wenn Mirabegron gemeinsam mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite verabreicht wird, die in relevantem Maße durch CYP2D6 metabolisiert werden, wie Thioridazin, Typ-1C-Antiarrhythmika (z. B. Flecainid, Propafenon) und trizyklische Antidepressiva (z. B. Imipramin, Desipramin). Ebenso ist Vorsicht geboten bei gemeinsamer Anwendung von Mirabegron mit CYP2D6-Substraten, bei denen eine individuelle Dosiseinstellung erfolgt. Einfluss von Mirabegron auf Transporter Mirabegron ist ein schwacher P-gp-Inhibitor. Bei gesunden Probanden erhöhte Mirabegron die Cmax und AUC des P-gp-Substrats Digoxin um 29 % bzw. 27 %. Bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Mirabegron und Digoxin beginnen, sollte initial die niedrigste Digoxin-Dosis verordnet werden. Anschließend sollten die Digoxin-Serumkonzentrationen bestimmt werden, die dann die Grundlage für die Aufdosierung der Digoxin-Dosis bis zur gewünschten klinischen Wirkung bilden. Bei Kombination von Mirabegron mit sensitiven P-gp-Substraten wie z. B. Dabigatran sollte die potenzielle Hemmung von P-gp durch Mirabegron berücksichtigt werden. Sonstige Wechselwirkungen Bei gemeinsamer Anwendung von Mirabegron mit therapeutischen Dosen von Solifenacin, Tamsulosin, Warfarin, Metformin oder einem kombinierten oralen Kontrazeptivum aus Ethinylestradiol und Levonorgestrel wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen beobachtet. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Ein Anstieg der Mirabegron-Exposition aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen kann mit einem Anstieg der Herzfrequenz verbunden sein. Kinder und Jugendliche Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter Für Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird die Anwendung von Betmiga Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen nicht empfohlen. Schwangerschaft Es liegen keine oder nur begrenzte Datenmengen aus der Anwendung von Mirabegron bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Betmiga Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Stillzeit Mirabegron wird bei Nagern in die Milch ausgeschieden, so dass zu erwarten ist, dass es beim Menschen in der Muttermilch auftritt (siehe Abschnitt 5.3). Es wurden keine Studien zum Einfluss von Mirabegron

auf die Milchproduktion beim Menschen, zum Auftreten in der menschlichen Muttermilch oder zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling durchgeführt. Betmiga Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen soll während der Stillzeit nicht angewendet werden. Fertilität Mirabegron hatte bei Tieren keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Die Auswirkungen von Mirabegron auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Betmiga Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die Sicherheit von Mirabegron-Tabletten wurde bei 8 433 erwachsenen Patienten mit OAB untersucht, von denen 5 648 im Rahmen des klinischen Studienprogramms Phase II/III mindestens eine Dosis Mirabegron erhielten und 622 Patienten für mindestens 1 Jahr (365 Tage) mit Mirabegron behandelt wurden. In den drei 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien schlossen 88 % der Patienten die Behandlung mit diesem Arzneimittel ab und 4 % brachen die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab. Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig ausgeprägt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die im Rahmen der drei 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien bei mit Mirabegron 50 mg behandelten erwachsenen Patienten genannt wurden, waren Tachykardie und Harnwegsinfektionen. Die Tachykardie-Inzidenz betrug unter Mirabegron 50 mg 1,2 %. Eine Tachykardie führte bei 0,1 % der mit Mirabegron 50 mg behandelten Patienten zu einem Behandlungsabbruch. Die Inzidenz von Harnwegsinfektionen betrug unter Mirabegron 50 mg 2,9 %. Harnwegsinfektionen waren bei keinem der mit Mirabegron 50 mg behandelten Patienten ein Grund für einen Behandlungsabbruch. Schwerwiegende Nebenwirkungen umfassten Vorhofflimmern (0,2 %). Die in der 1-jährigen (Langzeit-)Studie mit aktiver Kontrolle (Muskarin-Antagonist) beobachteten Nebenwirkungen waren in Art und Schweregrad mit denen der drei 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien vergleichbar. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die folgende Tabelle enthält die Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen mit OAB in den drei 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien unter Mirabegron beobachtet wurden. Die Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

MedDRASystemorganklasse

Häufig

Gelegentlich

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Psychiatrische Erkrankungen

Harnwegsinfektion

Vaginalinfektion Zystitis

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen* Schwindelg efühl*

Augenerkrankungen Herzerkrankungen Gefäßerkrankungen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Leber- und Gallenerkrankungen Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankunge n Erkrankungen der Nieren und Harnwege Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Untersuchungen

Sehr selten

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Schlaflosigkeit* Verwirrtheitszus tand*

Tachykardie Palpitation Vorhofflimmern Übelkeit* Obstipation * Diarrhoe*

Selten

Dyspepsie Gastritis

Augenlidöde m

Lippenödem

GGT erhöht AST erhöht ALT erhöht Urtikaria Ausschlag makulöser Ausschlag papulöser Ausschlag Pruritus Gelenkschwellung

Leukozytoklastische Vaskulitis Purpura Angioödem*

Harnretention * vulvovaginaler Pruritus Blutdruck erhöht

* nach Markteinführung beobachtet

Kinder und Jugendliche

hypertensiv e Krise*

Die Sicherheit von Mirabegron-Suspension zum Einnehmen und Mirabegron-Tabletten wurde bei 86 pädiatrischen Patienten mit neurogener Detrusorhyperaktivität im Alter von 3 bis unter 18 Jahren in einer 52-wöchigen, offenen, multizentrischen Dosistitrationsstudie im Vergleich zum Ausgangswert untersucht. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen waren Harnwegsinfektion, Obstipation und Übelkeit. Bei den pädiatrischen Patienten mit NDO wurden keine schweren Nebenwirkungen gemeldet. Die Sicherheit von Mirabegron-Suspension zum Einnehmen und Mirabegron-Tabletten wurde bei 26 pädiatrischen Patienten mit überaktiver Blase im Alter von 5 bis unter 18 Jahren in einer 12wöchigen, doppelblinden, randomisierten, multizentrischen, placebokontrollierten, sequenziellen Parallelgruppen-Dosistitrationsstudie untersucht. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen waren Nasopharyngitis, Ermüdung und Stimmungsschwankungen. Insgesamt ist das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit dem bei Erwachsenen. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Mirabegron wurde gesunden erwachsenen Probanden in Einzeldosen von bis zu 400 mg verabreicht. Unter dieser Dosis beschriebene unerwünschte Ereignisse umfassten Palpitationen (1 von 6 Probanden) und eine beschleunigte Herzfrequenz von mehr als 100 Schlägen pro Minute (3 von 6 Probanden). Nach mehrmaliger Anwendung von Mirabegron in Dosen von bis zu 300 mg pro Tag für 10 Tage wurden bei gesunden erwachsenen Probanden eine beschleunigte Herzfrequenz und ein erhöhter systolischer Blutdruck beobachtet. Eine Überdosierung sollte symptomatisch und supportiv behandelt werden. Im Fall einer Überdosierung wird eine Überwachung von Herzfrequenz, Blutdruck und EKG empfohlen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Urologika, Mittel bei häufiger Blasenentleerung und Harninkontinenz, ATC-Code: G04BD12. Wirkmechanismus Mirabegron ist ein starker und selektiver Beta-3-Adrenozeptoragonist. Mirabegron bewirkte bei Ratten und an isoliertem menschlichen Gewebe eine Entspannung der glatten Harnblasenmuskulatur, erhöhte Konzentrationen an zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) im Harnblasengewebe der Ratte und zeigte eine harnblasenentspannende Wirkung in Harnblasen-Funktionsmodellen an der Ratte. Mirabegron erhöhte bei Ratten in Modellversuchen zur überaktiven Blase das mittlere Entleerungsvolumen je Miktion und verringerte die Häufigkeit von nicht zur Blasenentleerung führenden Blasenkontraktionen, ohne den Entleerungsdruck oder das Restharnvolumen zu beeinflussen. In einem Affenmodell verringerte Mirabegron die Miktionsfrequenz. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Mirabegron durch Stimulation von Beta-3-Adrenozeptoren in der Harnblase die Harnspeicherfunktion verbessert.

In der Speicherphase, in der sich der Urin in der Harnblase sammelt, überwiegt die sympathische Nervenstimulation. Die Nervenendigungen setzen Noradrenalin frei, das vorwiegend die Betaadrenozeptoren in der Harnblasenmuskulatur aktiviert und dadurch den glatten Harnblasenmuskel entspannt. Dagegen wird die Harnblase in der Harnentleerungsphase vorwiegend vom parasympathischen Nervensystem kontrolliert. Aus den pelvinen Nervenendigungen freigesetztes Acetylcholin stimuliert cholinerge M2- und M3-Rezeptoren und löst eine Harnblasenkontraktion aus. Die Aktivierung des M2-Weges hemmt dabei auch die über Beta-3-Adrenozeptoren induzierte Zunahme von cAMP. Daher sollte die Beta-3-Adrenozeptor-Stimulation den Entleerungsprozess nicht stören. Dies wurde bei Ratten mit partieller Harnröhrenobstruktion bestätigt, bei denen Mirabegron die Häufigkeit von nicht zur Harnblasenentleerung führenden Kontraktionen verringerte, ohne dabei das Entleerungsvolumen je Miktion, den Entleerungsdruck oder das Restharnvolumen zu beeinflussen. Pharmakodynamische Wirkungen Urodynamik Bei Männern mit Symptomen des unteren Harntrakts (LUTS, lower urinary tract symptoms) und Blasenausgangsobstruktion (BOO, bladder outlet obstruction) hatte Mirabegron in Dosen von 50 mg und 100 mg einmal täglich über 12 Wochen keinen Einfluss auf zystometrische Parameter und erwies sich als sicher und gut verträglich. In dieser Urodynamik-Studie mit 200 männlichen Patienten mit LUTS und BOO wurde der Einfluss von Mirabegron auf die maximale Flussrate und den Detrusordruck bei maximaler Flussrate untersucht. Die Anwendung von Mirabegron in Dosen von 50 mg und 100 mg einmal täglich über 12 Wochen beeinflusste die maximale Flussrate und den Detrusordruck bei maximaler Flussrate nicht nachteilig. In dieser Studie an männlichen Patienten mit LUTS/BOO betrug die adjustierte mittlere Änderung (Standardfehler) des Restharnvolumens nach der Miktion zwischen Studienbeginn (Ausgangswert) und Behandlungsende in der Placebogruppe 0,55 ml (10,702 ml), in der 50 mg-Mirabegron-Gruppe 17,89 ml (10,190 ml) und in der 100 mg-Mirabegron-Gruppe 30,77 ml (10,598 ml). Einfluss auf das QT-Intervall Mirabegron hatte in Dosen von 50 mg oder 100 mg keinen Einfluss auf das individuell für die Herzfrequenz korrigierte QT-Intervall (QTcI-Intervall), weder in der Gesamtpopulation noch in Bezug auf das Geschlecht. In einer TQT-Studie (thorough QT study, n=164 gesunde männliche und n=153 gesunde weibliche Probanden mit einem Durchschnittsalter von 33 Jahren) wurde der Einfluss einer wiederholten oralen Anwendung von Mirabegron in der indikationsgemäßen Dosis (50 mg einmal täglich) und zwei supratherapeutischen Dosen (100 und 200 mg einmal täglich) auf das QTcI-Intervall untersucht. Die supratherapeutischen Dosen stellen eine etwa 2,6- bzw. 6,5-fache Exposition im Vergleich zur therapeutischen Dosis dar. Als positive Kontrolle diente eine 400-mg-Moxifloxacin-Einzeldosis. Jede Dosierung von Mirabegron und Moxifloxacin wurde in getrennten Behandlungsarmen jeweils mit Placebokontrolle untersucht (paralleles Crossover-Design). Weder für Männer noch Frauen, die 50 bzw. 100 mg Mirabegron erhalten hatten, überschritt die Obergrenze des einseitigen 95 %-Konfidenzintervalls zu irgendeinem Zeitpunkt für die größte zeitangepasste mittlere Differenz zu Placebo in dem QTcI-Intervall 10 msec. Bei Frauen betrug die mittlere Differenz des QTcI-Intervalls gegenüber Placebo 5 Stunden nach der Anwendung von 50 mg Mirabegron 3,67 msec (Obergrenze des einseitigen 95 %-KI: 5,72 msec) und bei Männern 2,89 msec (Obergrenze des einseitigen 95 %-KI: 4,90 msec). Unter Mirabegron 200 mg überschritt das QTcI-Intervall bei Männern zu keinem Zeitpunkt 10 msec, während die Obergrenze des einseitigen 95 %-Konfidenzintervalls bei Frauen 0,5 bis 6 Stunden nach Anwendung 10 msec überschritt. Dabei wurde die maximale Differenz gegenüber Placebo mit einem mittleren Effekt von 10,42 msec nach 5 Stunden erreicht (Obergrenze des einseitigen 95 %-KI: 13,44 msec). Die Ergebnisse für QTcF und QTcIf gehen mit denen für QTcI konform. In dieser TQT-Studie erhöhte Mirabegron die Herzfrequenz im EKG, abhängig von der Dosierung, über den gesamten untersuchten Dosierungsbereich von 50 bis 200 mg. Die maximale mittlere Differenz der

Herzfrequenz gegenüber Placebo reichte bei gesunden Probanden von 6,7 Schlägen pro Minute unter Mirabegron 50 mg bis 17,3 Schläge pro Minute unter Mirabegron 200 mg. Einfluss auf Herzfrequenz und Blutdruck bei erwachsenen Patienten mit OAB Bei Patienten mit OAB (Durchschnittsalter: 59 Jahre), die in drei 12 wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien einmal täglich Mirabegron 50 mg erhielten, wurde bei der Herzfrequenz ein Anstieg der mittleren Differenz gegenüber Placebo von etwa 1 Schlag pro Minute und beim systolischen/diastolischen Blutdruck (SBD/DBD) von etwa 1 mmHg oder weniger beobachtet. Die Veränderungen von Herzfrequenz und Blutdruck waren nach Behandlungsende reversibel. Einfluss auf den Blutdruck bei pädiatrischen Patienten mit NDO Mirabegron kann bei pädiatrischen Patienten den Blutdruck erhöhen. Der Blutdruckanstieg kann bei Kindern (im Alter von 3 bis unter 12 Jahren) höher ausfallen als bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren). Der Blutdruck sollte vor Behandlungsbeginn und regelmäßig während der Behandlung mit Mirabegron gemessen werden. Einfluss auf den Augeninnendruck (IOP, intraocular pressure) 100 mg Mirabegron einmal täglich erhöhte bei gesunden erwachsenen Probanden nach 56-tägiger Behandlung den IOP nicht. In einer Phase-I-Studie, die bei 310 gesunden Probanden mittels Goldmann-Applanationstonometrie den Einfluss von Mirabegron auf den IOP untersuchte, war 100 mg Mirabegron im Vergleich zu Placebo in Bezug auf den primären Endpunkt, die mittlere Veränderung vom Studienbeginn zum Tag 56, beim durchschnittlichen individuellen IOP nicht unterlegen. Die Obergrenze des zweiseitigen 95 %-KI für die Differenz zwischen Mirabegron 100 mg und Placebo betrug 0,3 mmHg. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Überaktive Blase bei erwachsenen Patienten Die Wirksamkeit von Mirabegron wurde in drei 12-wöchigen, randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studien bei Patienten mit überaktiver Blase mit den Symptomen imperativer Harndrang und hohe Miktionsfrequenz mit oder ohne Inkontinenz untersucht. Die Studien schlossen weibliche (72 %) und männliche (28 %) Patienten mit einem Durchschnittsalter von 59 Jahren (Spanne: 18–95 Jahre) ein. Die Studienpopulation setzte sich zu etwa 48 % aus nicht mit Antimuskarinika vorbehandelten Patienten und zu etwa 52 % aus mit Antimuskarinika vorbehandelten Patienten zusammen. In einer Studie erhielten 495 Patienten eine aktive Kontrolltherapie (Tolterodin-Retardformulierung). Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte waren (1) Änderung der mittleren Anzahl von Inkontinenzepisoden je 24 Stunden zwischen Studienbeginn (Ausgangswert) und Behandlungsende und (2) Änderung der mittleren Anzahl von Miktionen je 24 Stunden zwischen Studienbeginn und Behandlungsende (auf Grundlage von jeweils 3-tägigen Miktionstagebüchern). Mirabegron erzielte bei beiden co-primären Endpunkten und genauso bei sekundären Endpunkten statistisch signifikant größere Verbesserungen im Vergleich mit Placebo (siehe Tabellen 3 und 4). Tabelle 3: Co-primäre und ausgewählte sekundäre Wirksamkeitsendpunkte zum Behandlungsende bei Erwachsenen in den gepoolten Studien Gepoolte Studien (046, 047, 074) Parameter Mirabegron Placebo 50 mg Mittlere Anzahl von Inkontinenzepisoden je 24 Stunden (FAS-I) (co-primär) n Mittlerer Ausgangswert 2,73 2,71 Mittlere Änderung gegenüber -1,10 -1,49 Ausgangswert* Mittlere Differenz zu Placebo* (95 %-KI) --0,40 (-0,58; -0,21)

Gepoolte Studien (046, 047, 074) Parameter Mirabegron Placebo 50 mg p-Wert -< 0,001‡ Mittlere Anzahl von Miktionen je 24 Stunden (FAS) (co-primär) n 1 328 1 324 Mittlerer Ausgangswert 11,58 11,70 Mittlere Änderung gegenüber -1,20 -1,75 Ausgangswert* Mittlere Differenz zu Placebo* (95 %-KI) --0,55 (-0,75; -0,36) p-Wert -< 0,001‡ Mittleres Entleerungsvolumen (ml) je Miktion (FAS) (sekundär) n 1 328 1 322 Mittlerer Ausgangswert 159,2 159,0 Mittlere Änderung gegenüber 9,4 21,4 Ausgangswert* Mittlere Differenz zu Placebo* (95 %-KI) -11,9 (8,3; 15,5) p-Wert -< 0,001‡ Mittlerer Grad von imperativem Harndrang (FAS) (sekundär) n 1 325 1 323 Mittlerer Ausgangswert 2,39 2,42 Mittlere Änderung gegenüber -0,15 -0,26 Ausgangswert* Mittlere Differenz zu Placebo* (95 %-KI) --0,11 (-0,16; -0,07) p-Wert -< 0,001‡ Mittlere Anzahl von Dranginkontinenzepisoden je 24 Stunden (FAS-I) (sekundär) n Mittlerer Ausgangswert 2,42 2,42 Mittlere Änderung gegenüber -0,98 -1,38 Ausgangswert* Mittlere Differenz zu Placebo* (95 %-KI) --0,40 (-0,57; -0,23) p-Wert -< 0,001‡ Mittlere Anzahl von Episoden mit imperativem Harndrang vom Grad 3 oder 4 je 24 Stunden (FAS) (sekundär) n 1 324 1 320 Mittlerer Ausgangswert 5,61 5,80 Mittlere Änderung gegenüber -1,29 -1,93 Ausgangswert* Mittlere Differenz zu Placebo* (95 %-KI) --0,64 (-0,89; -0,39) p-Wert -< 0,001‡ Zufriedenheit mit der Behandlung – visuelle Analogskala (FAS) (sekundär) n 1 195 1 189 Mittlerer Ausgangswert 4,87 4,82 Mittlere Änderung gegenüber 1,25 2,01 Ausgangswert* Mittlere Differenz zu Placebo* (95 %-KI) -0,76 (0,52; 1,01) p-Wert -< 0,001† Gepoolt wurden die Studien 046 (Europa/Australien), 047 (Nordamerika [NA]) und 074 (Europa/NA). * Kleinste-Quadrate-Mittelwert, adjustiert für Ausgangswert, Geschlecht und Studie. † Placebo auf einem Signifikanzniveau von 0,05 statistisch signifikant überlegen, ohne Anpassung für Multiplizität. ‡ Placebo auf einem Signifikanzniveau von 0,05 statistisch signifikant überlegen, mit Anpassung für Multiplizität.

FAS: Full Analysis Set; alle randomisierten Patienten, die mindestens 1 Dosis der doppelblind verabreichten Prüfsubstanz erhalten haben und für die eine Miktionsmessung im Tagebuch zu Studienbeginn sowie mindestens 1 Miktionsmessung in einem späteren Tagebuch vorliegen. FAS-I: Untergruppe von Patienten des FAS, die außerdem mindestens 1 Inkontinenzepisode im Tagebuch zu Studienbeginn aufweisen. KI: Konfidenzintervall. Tabelle 4: Co-primäre und ausgewählte sekundäre Wirksamkeitsendpunkte zum Behandlungsende bei Erwachsenen in Studie 046, 047 und 074 Studie 046

Studie 047

Tolterodin Mirabegron Retard Placebo 50 mg 4 mg Mittlere Anzahl von Inkontinenzepisoden je 24 Stunden (FAS-I) (co-primär) n Mittlerer 2,67 2,83 2,63 3,03 2,77 Ausgangswert Mittlere Änderung -1,17 -1,57 -1,27 -1,13 -1,47 gegenüber Ausgangswert* Mittlere Differenz zu --0,41 -0,10 --0,34 Placebo* 95 %-Konfi-(-0,72; -0,09) (-0,42; 0,21) -(-0,66; -0,03) denzintervall p-Wert -0,003‡ 0,11 -0,026‡ Mittlere Anzahl von Miktionen je 24 Stunden (FAS) (co-primär) n Mittlerer 11,71 11,65 11,55 11,51 11,80 Ausgangswert Mittlere Änderung -1,34 -1,93 -1,59 -1,05 -1,66 gegenüber Ausgangswert* Mittlere Differenz zu --0,60 -0,25 --0,61 Placebo* 95 %-Konfi-(-0,90; -0,29) (-0,55; 0,06) -(-0,98; -0,24) denzintervall p-Wert -< 0,001‡ 0,11 -0,001‡ Parameter

Placebo

Mirabegron 50 mg

Studie 074 Placebo

Mirabegron 50 mg

2,43

2,51

-0,96

-1,38

--

-0,42

--

(-0,76; -0,08)

--

0,001‡

11,48

11,66

-1,18

-1,60

--

-0,42

--

(-0,76; -0,08)

--

0,015‡

Studie 046

Studie 047

Studie 074

Tolterodin Mirabegron Mirabegron Retard Placebo Placebo 50 mg 50 mg 4 mg Mittleres Entleerungsvolumen (ml) je Miktion (FAS) (sekundär) n Mittlerer 156,7 161,1 158,6 157,5 156,3 164,0 159,3 Ausgangswert Mittlere Änderung 12,3 24,2 25,0 7,0 18,2 8,3 20,7 gegenüber Ausgangswert* Mittlere Differenz zu -11,9 12,6 -11,1 -12,4 Placebo* 95 %-Konfi-(6,3; 17,4) (7,1; 18,2) -(4,4; 17,9) -(6,3; 18,6) denzintervall p-Wert -< 0,001‡ < 0,001† -0,001‡ -< 0,001‡ Mittlerer Grad von imperativem Harndrang (FAS) (sekundär) n Mittlerer 2,37 2,40 2,41 2,45 2,45 2,36 2,41 Ausgangswert Mittlere Änderung -0,22 -0,31 -0,29 -0,08 -0,19 -0,15 -0,29 gegenüber Ausgangswert* Mittlere Differenz zu --0,09 -0,07 --0,11 --0,14 Placebo* 95 %-Konfi-(-0,17; -0,02) (-0,15; 0,01) -(-0,18; -0,04) -(-0,22; -0,06) denzintervall p-Wert -0,018† 0,085 -0,004† -< 0,001§ Mittlere Anzahl von Dranginkontinenzepisoden je 24 Stunden (FAS-I) (sekundär) n Mittlerer 2,43 2,52 2,37 2,56 2,42 2,24 2,33 Ausgangswert Mittlere Änderung -1,11 -1,46 -1,18 -0,89 -1,32 -0,95 -1,33 gegenüber Ausgangswert* Mittlere Differenz zu --0,35 -0,07 --0,43 --0,39 Placebo* 95 %-Konfi-(-0,65; -0,05) (-0,38; 0,23) -(-0,72; -0,15) -(-0,69; -0,08) denzintervall p-Wert -0,003† 0,26 -0,005† -0,002§ Mittlere Anzahl von Episoden mit imperativem Harndrang vom Grad 3 oder 4 je 24 Stunden (FAS) (sekundär) n Mittlerer 5,78 5,72 5,79 5,61 5,90 5,42 5,80 Ausgangswert Mittlere -1,65 -2,25 -2,07 -0,82 -1,57 -1,35 -1,94 Änderung Parameter

Placebo

Mirabegron 50 mg

Studie 046 Parameter

Placebo

Mirabegron 50 mg

Studie 047 Tolterodin Retard 4 mg

Placebo

Mirabegron 50 mg

Studie 074 Placebo

Mirabegron 50 mg

gegenüber Ausgangswert* Mittlere Differenz zu --0,60 -0,42 --0,75 --0,59 Placebo* 95 %-Konfi-(-1,02; -0,18) (-0,84; -0,00) -(-1,20; -0,30) -(-1,01; -0,16) denzintervall p-Wert -0,005† 0,050† -0,001† -0,007§ Zufriedenheit mit der Behandlung – visuelle Analogskala (FAS) (sekundär) n Mittlerer 4,11 3,95 3,87 5,5 5,4 5,13 5,13 Ausgangswert Mittlere Änderung 1,89 2,55 2,44 0,7 1,5 1,05 1,88 gegenüber Ausgangswert* Mittlere Differenz zu -0,66 0,55 -0,8 -0,83 Placebo* 95 %-Konfi-(0,25; 1,07) (0,14; 0,95) -(0,4; 1,3) -(0,41; 1,25) denzintervall p-Wert -0,001† 0,008† -< 0,001† -< 0,001† * Kleinste Quadrate-Mittelwert mit Adjustierung für Ausgangswert, Geschlecht und geographische Region. † Placebo auf einem Signifikanzniveau von 0,05 statistisch signifikant überlegen, ohne Anpassung für Multiplizität. ‡ Placebo auf einem Signifikanzniveau von 0,05 statistisch signifikant überlegen, mit Anpassung für Multiplizität. § Placebo auf einem Signifikanzniveau von 0,05 nicht statistisch signifikant überlegen, mit Anpassung für Multiplizität. FAS: Full Analysis Set; alle randomisierten Patienten, die mindestens 1 Dosis der doppelblind verabreichten Prüfsubstanz erhalten haben und für die eine Miktionsmessung im Tagebuch zu Studienbeginn sowie mindestens 1 Miktionsmessung in einem späteren Tagebuch vorliegen. FAS-I: Untergruppe von Patienten des FAS, die außerdem mindestens 1 Inkontinenzepisode im Tagebuch zu Studienbeginn aufweisen. Mirabegron 50 mg einmal täglich war am ersten Messpunkt in Woche 4 wirksam und die Wirksamkeit blieb über den Behandlungszeitraum von 12 Wochen erhalten. Eine randomisierte, aktiv kontrollierte Langzeitstudie zeigte, dass die Wirksamkeit über den Behandlungszeitraum von 1 Jahr erhalten blieb. Subjektive Verbesserung von Parametern der gesundheitsbezogenen Lebensqualität In den drei 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien bewirkte die Behandlung der OAB-Symptome durch Mirabegron einmal täglich eine statistisch signifikante Verbesserung der folgenden Parameter der gesundheitsbezogenen Lebensqualität gegenüber Placebo: Behandlungszufriedenheit und Beeinträchtigung durch Symptome. Wirksamkeit bei Patienten mit oder ohne frühere Antimuskarinika-Therapie der OAB Die Wirksamkeit wurde bei Patienten mit und ohne frühere Antimuskarinika-Therapie der OAB nachgewiesen. Darüber hinaus war Mirabegron bei Patienten wirksam, die eine frühere

Antimuskarinika-Therapie ihrer OAB wegen mangelnder Wirksamkeit abgebrochen hatten (siehe Tabelle 5). Tabelle 5: Co-primäre Wirksamkeitsendpunkte bei erwachsenen Patienten mit früherer Antimuskarinika-Therapie ihrer OAB Gepoolte Studien Studie 046 (046, 047, 074) Parameter Tolterodin Mirabegron Mirabegron Placebo Placebo Retard 50 mg 50 mg 4 mg Patienten mit früherer Antimuskarinika-Therapie ihrer OAB Mittlere Anzahl von Inkontinenzepisoden je 24 Stunden (FAS-I) n Mittlerer Ausgangswert 2,93 2,98 2,97 Mittlere Änderung gegenüber -0,92 -1,49 -1,00 Ausgangswert* Mittlere Differenz zu --0,57 -Placebo* 95 %-Konfidenzintervall -(-0,81; -0,33) -Mittlere Anzahl von Miktionen je 24 Stunden (FAS) n Mittlerer Ausgangswert 11,53 11,78 11,90 Mittlere Änderung gegenüber -0,93 -1,67 -1,06 Ausgangswert* Mittlere Differenz zu --0,74 -Placebo* 95 %-Konfidenzintervall -(-1,01; -0,47) --

3,31

2,86

-1,48

-1,10

-0,48

-0,10

(-0,90; -0,06)

(-0,52; 0,32)

11,85

11,76

-1,74

-1,26

-0,68

-0,20

(-1,12; -0,25)

(-0,64; 0,23)

Patienten mit früherer Antimuskarinika-Therapie ihrer OAB, die die Behandlung aufgrund von mangelnder Wirksamkeit abgebrochen hatten Mittlere Anzahl von Inkontinenzepisoden je 24 Stunden (FAS-I) n Mittlerer Ausgangswert 3,03 2,94 3,15 3,50 2,63 Mittlere Änderung gegenüber -0,86 -1,56 -0,87 -1,63 -0,93 Ausgangswert* Mittlere Differenz zu --0,70 --0,76 -0,06 Placebo* 95 %-Konfidenzintervall -(-1,01; -0,38) -(-1,32; -0,19) (-0,63; 0,50) Mittlere Anzahl von Miktionen je 24 Stunden (FAS) n Mittlerer Ausgangswert 11,60 11,67 11,89 11,49 11,99 Mittlere Änderung gegenüber -0,86 -1,54 -1,03 -1,62 -1,11 Ausgangswert* Mittlere Differenz zu --0,67 --0,59 -0,08 Placebo* 95 %-Konfidenzintervall -(-0,99; -0,36) -(-1,15; -0,04) (-0,64; 0,47) Gepoolt wurden die Studien 046 (Europa/Australien), 047 (Nordamerika [NA]) und 074 (Europa/NA).

* Kleinste-Quadrate-Mittelwert mit Adjustierung für Ausgangswert, Geschlecht, Studie, Untergruppe und Untergruppe-Interaktion während der Behandlung für die gepoolten Studien und Kleinste-Quadrate-Mittelwert mit Adjustierung für Ausgangswert, Geschlecht, geographische Region, Untergruppe und Untergruppe-Interaktion während der Behandlung für Studie 046. FAS: Full Analysis Set; alle randomisierten Patienten, die mindestens 1 Dosis der doppelblind verabreichten Prüfsubstanz erhalten haben und für die eine Miktionsmessung im Tagebuch zu Studienbeginn sowie mindestens 1 Miktionsmessung in einem späteren Tagebuch vorliegen. FAS-I: Untergruppe von Patienten des FAS, die außerdem mindestens 1 Inkontinenzepisode im Tagebuch zu Studienbeginn aufweisen. Neurogene Detrusorhyperaktivität bei pädiatrischen Patienten Die Wirksamkeit von Mirabegron Suspension zum Einnehmen und Tabletten wurde in einer 52-wöchigen, offenen, multizentrischen Dosistitrationsstudie im Vergleich zum Ausgangswert im Hinblick auf die Behandlung von NDO bei pädiatrischen Patienten untersucht. Bei den Patienten lag die Diagnose einer NDO mit unwillkürlichen Detrusorkontraktionen mit einem Anstieg des Detrusordrucks von mehr als 15 cm H2O vor; die Patienten führten hygienische intermittierende Katheterisierung (CIC, clean intermittent catheterization) durch. Patienten mit einem Gewicht von mindestens 35 kg erhielten Tabletten und Patienten unter 35 kg (oder ≥ 35 kg, aber nicht in der Lage, Tabletten einzunehmen) erhielten die Suspension zum Einnehmen. Alle Patienten nahmen Mirabegron einmal täglich mit Nahrung ein. Die Anfangsdosis bestand aus einer 25 mg-Tablette oder 3–6 ml der Suspension zum Einnehmen (je nach Gewicht des Patienten). Diese Dosis wurde auf eine 50 mg-Tablette oder 6–11 ml der Suspension zum Einnehmen (je nach Körpergewicht) auftitriert. Die Dosistitrationsphase betrug höchstens 8 Wochen, gefolgt von einer Dosiserhaltungsphase von mindestens 52 Wochen. Insgesamt erhielten 86 Patienten im Alter von 3 bis unter 18 Jahren Mirabegron. Davon führten 71 Patienten die Behandlung bis Woche 24 durch, 70 Patienten schlossen die 52-wöchige Behandlungsdauer ab. Insgesamt lieferten 68 Patienten gültige urodynamische Messungen zur Beurteilung der Wirksamkeit. Die Studienpopulation umfasste 39 (45,3 %) männliche und 47 (54,7 %) weibliche Patienten. Die optimierte Erhaltungsdosis innerhalb dieser Studienpopulation beinhaltete 94 % der Patienten, welche die Maximaldosis erhielten und 6 % der Patienten, welche die Anfangsdosis erhielten. Die häufigsten (bei mehr als 10 % aller Patienten) Grunderkrankungen im Zusammenhang mit NDO bei den in die Studie einbezogenen Kindern und Jugendlichen waren eine kongenitale Anomalie des Zentralnervensystems (54,5 % bzw. 48,4 %), Meningomyelozele (27,3 % bzw. 19,4 %) und Spina bifida (10,9 % bzw. 12,9 %). Bei den Jugendlichen hatten 12,9 % eine Rückenmarkverletzung. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der maximalen zystometrischen Kapazität (MCC, maximum cystometric capacity) nach 24 Wochen Behandlung mit Mirabegron im Vergleich zum Ausgangswert. Bei allen Patientengruppen wurde eine Verbesserung der MCC beobachtet (siehe Tabelle 6). Tabelle 6: Primärer Wirksamkeitsendpunkt bei pädiatrischen Patienten mit NDO Kinder Jugendliche im Alter von im Alter von Parameter 3 bis unter 12 Jahren 12 bis unter 18 Jahren (N = 43)* (N = 25)* Durchschnitt (SD) Durchschnitt (SD) Maximale zystometrische Kapazität (ml) Ausgangswert 158,6 (94,5) 238,9 (99,1) Woche 24 230,7 (129,1) 352,1 (125,2) Änderung gegenüber Ausgangswert 72,0 (87,0) 113,2 (82,9) 95 %-Konfidenzintervall (45,2; 98,8) (78,9; 147,4) * N ist die Anzahl an Patienten, die mindestens eine Dosis eingenommen und gültige Werte für die MCC zu Studienbeginn und in Woche 24 geliefert haben.

Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren die Veränderung der Blasen-Compliance, der Anzahl an überaktiven Detrusorkontraktionen, des Detrusordrucks am Ende der Blasenfüllung, des Blasenvolumens vor der ersten Detrusorkontraktion, des maximalen katheterisierten Urinvolumens pro Tag und der Anzahl an Inkontinenzepisoden pro Tag nach 24-wöchiger Behandlung mit Mirabegron im Vergleich zum Ausgangswert (siehe Tabelle 7). Tabelle 7: Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte bei pädiatrischen Patienten mit NDO Kinder Jugendliche im Alter von im Alter von Parameter 3 bis unter 12 Jahren 12 bis unter 18 Jahren (N = 43)* (N = 25)* Durchschnitt (SD) Durchschnitt (SD) Blasen-Compliance (ml/cm H2O)† Ausgangswert 14,5 (50,7) 11,0 (10,0) Woche 24 29,6 (52,8) 23,8 (15,3) Änderung gegenüber Ausgangswert 14,6 (42,0) 13,5 (15,0) 95 %-Konfidenzintervall (-0,3; 29,5) (6,7; 20,4) Anzahl an überaktiven Detrusorkontraktionen (> 15 cm H2O)† Ausgangswert 3,0 (3,8) 2,0 (2,9) Woche 24 1,0 (2,2) 1,4 (2,3) Änderung gegenüber Ausgangswert -1,8 (4,1) -0,7 (3,8) 95 %-Konfidenzintervall (-3,2; -0,4) (-2,4; 0,9) Detrusordruck (cm H2O) am Ende der Blasenfüllung† Ausgangswert 42,2 (26,2) 38,6 (17,9) Woche 24 25,6 (21,2) 27,8 (27,8) Änderung gegenüber Ausgangswert -18,1 (19,9) -13,1 (19,9) 95 %-Konfidenzintervall (-24,8; -11,3) (-22,0; -4,3) Blasenvolumen vor der ersten Detrusorkontraktion (> 15 cm H2O)† Ausgangswert 115,8 (87,0) 185,2 (121,2) Woche 24 207,9 (97,8) 298,7 (144,4) Änderung gegenüber Ausgangswert 93,1 (88,1) 121,3 (159,8) 95 %-Konfidenzintervall (64,1; 122,1) (53,8; 188,8) Maximales katheterisiertes Urinvolumen pro Tag (ml)† Ausgangswert 300,1 (105,7) 367,5 (119,0) Woche 24 345,9 (84,6) 449,9 (146,6) Änderung gegenüber Ausgangswert 44,2 (98,3) 81,3 (117,7) 95 %-Konfidenzintervall (13,2; 75,2) (30,4; 132,3) Anzahl an Inkontinenzepisoden pro Tag† Ausgangswert 3,2 (3,7) 1,8 (1,7) Woche 24 0,7 (1,2) 0,9 (1,2) Änderung gegenüber Ausgangswert -2,0 (3,2) -1,0 (1,1) 95 %-Konfidenzintervall (-3,2; -0,7) (-1,5; -0,5) * N ist die Anzahl an Patienten, die mindestens eine Dosis eingenommen und gültige Werte für die MCC zu Studienbeginn und in Woche 24 geliefert haben. † Anzahl an Patienten (Kinder/Jugendliche) mit verfügbaren Daten sowohl für den Ausgangswert als auch für Woche 24: Blasen-Compliance: n = 33/21; Anzahl an überaktiven Detrusorkontraktionen: n = 36/22; Detrusordruck am Ende der Blasenfüllung: n = 36/22; Blasenvolumen vor der ersten Detrusorkontraktion: n = 38/24; Maximales katheterisiertes Urinvolumen pro Tag: n = 41/23; Anzahl an Inkontinenzepisoden pro Tag: n = 26/21. Zu den von Patienten oder Ärzten mittels Fragebogen berichteten Endpunkten gehörten Akzeptanz, Veränderungen im Pediatric Incontinence Questionnaire (PIN-Q) im Vergleich zum Ausgangswert, Veränderungen in der Patient Global Impression of Severity-Skala (PGI-S) im Vergleich zum Ausgangswert und die Clinician Global Impression of Change (CGI-C) (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Vom Patienten oder Arzt mittels Fragebogen berichtete Endpunkte bei pädiatrischen Patienten mit NDO Kinder Jugendliche im Alter von im Alter von Parameter 3 bis unter 12 Jahren 12 bis unter 18 Jahren (N=43)* (N=25)* Durchschnitt (SD) Durchschnitt (SD) Ergebnis Pediatric Incontinence Questionnaire (PIN-Q)† Ausgangswert 30,8 (15,7) 29,4 (14,6) Woche 24 30,6 (15,2) 25,2 (15,5) Änderung gegenüber Ausgangswert 2,0 (10,5) -4,9 (14,1) 95 %-Konfidenzintervall (-2,4; 6,4) (-11,3; 1,5) Gesamtergebnis Patient Global Impression of Severity Scale (PGI-S)† Ausgangswert 2,2 (0,8) 2,3 (0,9) Woche 24 2,6 (0,8) 3,0 (0,7) Änderung gegenüber Ausgangswert 0,3 (1,2) 0,6 (1,0) 95 %-Konfidenzintervall (-0,1; 0,8) (0,1; 1,0) Gesamtergebnis Clinician Global Impression of Change (CGIC) in Woche 24, N (%)† Sehr starke Verbesserung 6 (14,6 %) 10 (41,7 %) Starke Verbesserung 24 (58,5 %) 7 (29,2 %) Geringfügige Verbesserung 6 (14,6 %) 5 (20,8 %) Keine Veränderung 4 (9,8 %) 1 (4,2 %) Geringfügige Verschlechterung 1 (2,4 %) 1 (4,2 %) Starke Verschlechterung Sehr starke Verschlechterung * N ist die Anzahl an Patienten, die mindestens eine Dosis eingenommen und gültige Werte für die MCC zu Studienbeginn und in Woche 24 geliefert haben. † Anzahl an Patienten (Kinder/Jugendliche) mit verfügbaren Daten sowohl für den Ausgangswert als auch für Woche 24: Ergebnis PIN-Q: n = 24/21, Gesamtergebnis PGI-S: n = 25/22; Gesamtergebnis CGI-C in Woche 24: n = 41/24. Kinder und Jugendliche Überaktive Blase Die Wirksamkeit von Mirabegron-Tabletten und Mirabegron-Suspension zum Einnehmen wurde in einer 12-wöchigen, doppelblinden, randomisierten, multizentrischen, placebokontrollierten, sequenziellen Parallelgruppen-Dosistitrationsstudie im Hinblick auf die Behandlung von OAB bei Kindern und Jugendlichen (5 bis unter 18 Jahre alt) untersucht. Patienten ≥ 35 kg erhielten Tabletten und Patienten < 35 kg (oder ≥ 35 kg, aber nicht in der Lage, Tabletten einzunehmen) erhielten die Suspension zum Einnehmen. Alle Patienten nahmen Mirabegron einmal täglich mit der Nahrung ein. Die Anfangsdosis bestand aus einer 25 mg-Tablette oder 3–6 ml der Suspension zum Einnehmen (je nach Körpergewicht). Diese Dosis wurde auf eine 50 mg-Tablette oder 6–11 ml der Suspension zum Einnehmen (je nach Körpergewicht) auftitriert. Die Dosistitration auf die höhere Dosis wurde nach 4 Wochen der Behandlung durchgeführt, es sei denn, der Prüfarzt entschied etwas anderes. Insgesamt erhielten 23 Kinder (im Alter von 5 bis unter 12 Jahren) und 3 Jugendliche (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren) die Prüfsubstanz: 13 Probanden erhielten Placebo und 13 Probanden erhielten Mirabegron. Zehn der 12 Probanden in der Placebogruppe und 9 der 11 Probanden in der MirabegronGruppe schlossen die Studie über 12 Behandlungswochen ab. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Änderung der mittleren Anzahl von Miktionen je 24 Stunden zwischen Studienbeginn (Ausgangswert) und nach Abschluss der 12-wöchigen Behandlung und wurde nur bei Kindern (im Alter von 5 bis unter 12 Jahren) beurteilt.

Aufgrund der geringen Anzahl von Probanden war eine angemessene Bewertung der Wirksamkeitsendpunkte nicht möglich, und die beobachteten Ergebnisse waren nicht schlüssig. Die Änderung des adjustierten LS-Mittelwerts (Standardfehler) der Häufigkeit der Miktionsereignisse je 24 Stunden zwischen Studienbeginn (Ausgangswert) und nach Abschluss der 12-wöchigen Behandlung betrug –3,84 (0,89) bei Kindern unter Placebo und –1,62 (0,89) bei Kindern unter Mirabegron. Die Differenz des LS-Mittelwerts (Standardfehler) zwischen den Behandlungsgruppen (Placebo minus Mirabegron) war statistisch nicht signifikant: 2,22 (1,34) (90 %-KI: –0,15; 4,59; P = 0,121). Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Betmiga Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der „Behandlung der idiopathischen überaktiven Blase“ gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Tabletten Erwachsene Nach oraler Anwendung wird Mirabegron resorbiert und erreicht bei gesunden erwachsenen Probanden die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) 3 bis 4 Stunden nach der Einnahme. Die absolute Bioverfügbarkeit nahm von 29 % nach einer Dosis von 25 mg auf 35 % nach einer Dosis von 50 mg zu. Die mittlere Cmax und AUC stiegen über den Dosisbereich mehr als dosisproportional an. In der erwachsenen Gesamtpopulation der Männer und Frauen bewirkte eine Verdoppelung der Dosis von 50 mg auf 100 mg Mirabegron einen Anstieg der Cmax und AUCtau um etwa den Faktor 2,9 bzw. 2,6 und eine Vervierfachung der Dosis von 50 mg auf 200 mg Mirabegron einen Anstieg der Cmax und AUCtau um etwa den Faktor 8,4 bzw. 6,5. Steady-State-Konzentrationen werden bei einmal täglicher Anwendung von Mirabegron innerhalb von 7 Tagen erreicht. Die Mirabegron-Plasmaexposition im Steady-State ist bei einmal täglicher Anwendung etwa doppelt so hoch wie nach einer Einzeldosis. Tabletten oder Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen Kinder und Jugendliche Die mediane Tmax von Mirabegron nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von Mirabegron-Suspension zum Einnehmen oder Tabletten bei Patienten im nicht nüchternen Zustand lag bei 4–5 Stunden. Eine pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte, dass die mediane Tmax von Mirabegron- Suspension zum Einnehmen oder Tabletten im Steady-State 3–4 Stunden betrug. Die Bioverfügbarkeit der Formulierung als Suspension zum Einnehmen ist geringer als die der Tablette. Das Verhältnis der mittleren Exposition der Population (AUCtau) der Suspension zum Einnehmen gegenüber der Tablette beträgt ca. 45 %. Einfluss von Nahrung auf die Resorption Tabletten Erwachsene Die Einnahme einer 50 mg-Tablette zu einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt hatte eine Verringerung der Cmax und AUC von Mirabegron um 45 % bzw. 17 % zur Folge. Eine Mahlzeit mit niedrigem Fettgehalt bewirkte eine Reduktion der Cmax und AUC von Mirabegron um 75 % bzw. 51 %. In den

Phase-III-Studien mit Erwachsenen wurde Mirabegron mit oder ohne Nahrung verabreicht und erwies sich als sicher und wirksam. Entsprechend kann Mirabegron in der empfohlenen Dosierung mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Tabletten oder Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen Kinder und Jugendliche Das pharmakokinetische Populationsmodell gab an, dass Patienten, die Mirabegron in nicht nüchternem Zustand erhalten, 44,7 % der AUCtau im Steady-State im Verhältnis zur gleichen Dosis, die im nüchternen Zustand verabreicht würde, aufweisen würden. Dieser Wert stimmt mit den AUCinf-Ergebnissen überein, die in den Studien zur Wirkung von Nahrung auf Mirabegron als Einzeldosis ermittelt wurden. In der pädiatrischen Phase-III-Studie wurde Mirabegron zusammen mit Nahrung verabreicht und es konnten sowohl Sicherheit und Wirksamkeit gezeigt werden. Die Empfehlungen zur Dosierung beruhen auf den im nicht nüchternen Zustand erwarteten Expositionen. Daher sollte Mirabegron von pädiatrischen Patienten in der empfohlenen Dosis zusammen mit Nahrung eingenommen werden. Verteilung Tabletten Erwachsene Mirabegron wird ausgedehnt verteilt. Das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) beträgt etwa 1 670 Liter. Mirabegron wird (zu etwa 71 %) an humane Plasmaproteine gebunden und zeigt eine mäßige Affinität für Albumin und saures Alpha-1-Glykoprotein. Mirabegron wird in Erythrozyten verteilt. In vitro erreichte 14C-Mirabegron in Erythrozyten eine doppelt so hohe Konzentration wie im Plasma. Tabletten oder Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen Kinder und Jugendliche Das Verteilungsvolumen von Mirabegron war relativ groß und stieg mit zunehmendem Körpergewicht in Übereinstimmung mit allometrischen Prinzipien, basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse, an. Alter, Geschlecht und Patientenpopulation hatten keinen Einfluss auf das Verteilungsvolumen, nachdem mögliche Abweichungen beim Körpergewicht berücksichtigt worden waren. Biotransformation Mirabegron wird über zahlreiche Wege metabolisiert, darunter Dealkylierung, Oxidation, (direkte) Glucuronidierung und Amid-Hydrolyse. Mirabegron ist nach einmaliger Anwendung von 14C-Mirabegron die hauptsächlich zirkulierende Verbindung. Im menschlichen Plasma Erwachsener wurden zwei wichtige Metaboliten nachgewiesen: beides sind Glucuronide der Phase 2, die 16 % bzw. 11 % der Gesamtexposition ausmachen. Diese Metaboliten sind nicht pharmakologisch aktiv. Auf Grundlage von In-vitro-Studien ist es unwahrscheinlich, dass Mirabegron den Metabolismus von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln hemmt, die über die Cytochrom-P450-Enzyme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2E1 metabolisiert werden, da es die Aktivität dieser Enzyme in klinisch relevanten Konzentrationen nicht hemmte. Mirabegron hatte keine induzierende Wirkung auf CYP1A2 oder CYP3A. Es ist zu erwarten, dass Mirabegron keine klinisch relevante Hemmung von OTC-vermitteltem Arzneimitteltransport verursacht. Obwohl In-vitro-Studien auf eine Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4 am oxidativen Metabolismus von Mirabegron hinweisen, zeigen In-vivo-Ergebnisse, dass diese Isoenzyme für die insgesamte

Elimination eine begrenzte Rolle spielen. In-vitro- und Ex-vivo-Studien haben gezeigt, dass Butyrylcholinesterase, UGT und möglicherweise die Alkoholdehydrogenase (ADH) am Metabolismus von Mirabegron neben CYP3A4 und CYP2D6 beteiligt sind. CYP2D6-Polymorphismus Bei gesunden erwachsenen Probanden, die genotypisch langsame Metabolisierer für CYP2D6-Substrate sind (als Surrogat für eine CYP2D6-Hemmung verwendet), war die mittlere Cmax und AUCinf nach einmaliger Gabe von 160 mg schnell freisetzendem Mirabegron um 14 % bzw. 19 % höher als bei schnellen Metabolisierern. Diese Beobachtung weist darauf hin, dass ein genetischer CYP2D6-Polymorphismus minimalen Einfluss auf die mittlere Mirabegron-Plasmaexposition hat. Wechselwirkungen zwischen Mirabegron und bekannten CYP2D6-Inhibitoren werden nicht erwartet und wurden nicht untersucht. Bei gemeinsamer Anwendung mit CYP2D6-Inhibitoren und bei Anwendung an erwachsenen Patienten, die langsame CYP2D6-Metabolisierer sind, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Elimination Tabletten Erwachsene Die Gesamtkörper-Clearance (CLtot) aus dem Plasma beträgt etwa 57 l/h und die terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) etwa 50 Stunden. Es wurde eine renale Clearance (CLR) von etwa 13 l/h gemessen, was fast 25 % der CLtot entspricht. Die renale Elimination von Mirabegron erfolgt zusätzlich zur glomerulären Filtration vorwiegend über aktive tubuläre Sekretion. Die Exkretion von unverändertem Mirabegron über den Harn ist dosisabhängig und reicht von etwa 6,0 % nach einer Tagesdosis von 25 mg bis 12,2 % nach einer Tagesdosis von 100 mg. Nach Anwendung von 160 mg 14C-Mirabegron an gesunden erwachsenen Probanden wurden etwa 55 % der radioaktiv markierten Substanz im Urin und 34 % im Stuhl nachgewiesen. Unverändertes Mirabegron machte 45 % der Radioaktivität im Urin aus, was auf das Vorliegen von Metaboliten hinweist. Im Stuhl war der größte Teil der Radioaktivität auf unverändertes Mirabegron zurückzuführen. Tabletten oder Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen Kinder und Jugendliche Es wurde vorhergesagt, dass die Clearance von Mirabegron bei Patienten mit zunehmendem Körpergewicht in Übereinstimmung mit allometrischen Prinzipien, basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse, ansteigen würde. Der apparente Clearance-Parameter wurde durch die Dosis, die Formulierung und die Auswirkung der Nahrung auf die relative Bioverfügbarkeit signifikant beeinflusst. Aufgrund dieser Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit waren die Werte der scheinbaren Clearance sehr unterschiedlich, aber trotz des unterschiedlichen Körpergewichts bei Kindern und Jugendlichen im Allgemeinen ähnlich. Alter Tabletten Erwachsene Die Cmax und AUC von Mirabegron und seiner Metaboliten war nach mehrmaliger oraler Anwendung an älteren Probanden (≥ 65 Jahre) der bei jüngeren Probanden (18–45 Jahre) vergleichbar. Tabletten oder Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen Kinder und Jugendliche

Bei Patienten im Alter von 3 bis unter 18 Jahren wurde nach Berücksichtigung des unterschiedlichen Körpergewichts kein Einfluss des Alters auf die pharmakokinetischen Schlüsselparameter von Mirabegron vorhergesagt. Modellierungen, die das Alter berücksichtigen, führten nicht zu bedeutenden Verbesserungen des pharmakokinetischen Modells für Kinder und Jugendliche, was darauf hindeutet, dass die Einbeziehung des Körpergewichts ausreicht, um altersbedingte Unterschiede in der Pharmakokinetik von Mirabegron zu berücksichtigen. Geschlecht Tabletten Erwachsene Cmax und AUC sind bei Frauen etwa 40 % bis 50 % höher als bei Männern. Die geschlechtsspezifischen Unterschiede bei Cmax und AUC werden auf Unterschiede beim Körpergewicht und bei der Bioverfügbarkeit zurückgeführt. Tabletten oder Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen Kinder und Jugendliche Das Geschlecht hat bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 bis unter 18 Jahren keinen bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mirabegron. Ethnische Abstammung Die Pharmakokinetik von Mirabegron bei Erwachsenen wird durch die ethnische Abstammung nicht beeinflusst. Eingeschränkte Nierenfunktion Nach Anwendung einer 100-mg-Mirabegron-Einzeldosis an erwachsenen Probanden mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR gemäß MDRD-Formel 60 bis 89 ml/min/1,73 m2) stiegen die mittlere Cmax und AUC von Mirabegron gegenüber erwachsenen Probanden mit normaler Nierenfunktion um 6 % bzw. 31 % an. Bei erwachsenen Probanden mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR-MDRD 30 bis 59 ml/min/1,73 m2) stiegen Cmax und AUC um 23 % bzw. 66 % an. Bei erwachsenen Probanden mit starker Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR-MDRD 15 bis 29 ml/min/1,73 m2) waren die mittlere Cmax und AUC um 92 % bzw. 118 % erhöht. Mirabegron wurde nicht bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) oder dialysepflichtigen Patienten untersucht. Eingeschränkte Leberfunktion Nach Anwendung einer 100-mg-Mirabegron-Einzeldosis an erwachsenen Probanden mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) stiegen die mittlere Cmax und AUC von Mirabegron gegenüber erwachsenen Probanden mit normaler Leberfunktion um 9 % bzw. 19 % an. Bei erwachsenen Probanden mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) stiegen die mittleren Cmax- und AUC-Werte um 175 % bzw. 65 %. Mirabegron wurde nicht bei Patienten mit starker Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) untersucht.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Die in präklinischen Studien identifizierten Zielorgane für toxische Wirkungen stehen im Einklang mit den klinischen Beobachtungen. Bei Ratten wurden ein vorübergehender Anstieg der Leberenzyme und

hepatozytäre Veränderungen (Nekrosen und Abnahme von Glykogen-Partikeln) beobachtet sowie reduzierte Leptinspiegel im Plasma festgestellt. Bei Ratten, Kaninchen, Hunden und Affen wurde eine Beschleunigung der Herzfrequenz beobachtet. In-vivo-Studien zur Genotoxizität und zur Kanzerogenität zeigten kein genotoxisches oder kanzerogenes Potential. Mirabegron hatte keine erkennbaren Auswirkungen auf den Gonadotropin- oder Sexualsteroidhormonspiegel. Zudem wurden unter subletalen Dosen (äquivalente Humandosis um den Faktor 19 höher als die maximale beim Menschen empfohlene Dosis [MHRD]) keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet. Die wichtigsten Ergebnisse aus Studien zur embryofetalen Entwicklung an Kaninchen waren Missbildungen des Herzens (Aortendilatation, Kardiomegalie), die unter einer 36-fach höheren als der unter der MHRD erzielten systemischen Exposition auftraten. Darüber hinaus wurden bei Kaninchen unter einer 14-fach höheren als der unter der MHRD erzielten systemischen Exposition Missbildungen der Lungen (fehlender akzessorischer Lungenlappen) und vermehrte Verluste nach der Implantation beobachtet. Bei Ratten wurden unter einer systemischen Exposition in Höhe des 22-fachen der unter der MHRD erzielten Exposition reversible Auswirkungen auf die Ossifikation festgestellt (gewellte Rippen, verzögerte Ossifikation, Abnahme der Anzahl von ossifizierten Sternebrae, Metacarpi oder Metatarsi). Die beobachtete embryofetale Toxizität trat unter für die Muttertiere toxischen Dosen auf. Es wurde gezeigt, dass die bei Kaninchen beobachteten kardiovaskulären Missbildungen über eine Aktivierung des Beta-1-Adrenozeptors vermittelt waren. Das allgemeine Sicherheitsprofil bei juvenilen Ratten war mit dem vergleichbar, das bei erwachsenen Tieren beobachtet wurde. Juvenile Ratten, denen Mirabegron 13 Wochen lang oral verabreicht wurde, zeigten einen Anstieg der Leberenzyme mit einer Zunahme des Lebergewichts ohne histopathologische Befunde bei einer systemischen Exposition, die etwa 12-mal höher war als die projizierte humane systemische Exposition bei Kindern. Studien zur Sicherheit bei wiederholter Verabreichung an juvenilen Ratten zeigten keine Auswirkungen auf die körperliche Entwicklung oder die sexuelle Reifung. Die Verabreichung von Mirabegron von der Entwöhnung bis zur Geschlechtsreife hatte keine Auswirkungen auf die Paarungsfähigkeit, die Fertilität oder die embryofötale Entwicklung. Die Verabreichung von Mirabegron erhöhte die Lipolyse und die Futteraufnahme und verringerte die Körpergewichtszunahme bei juvenilen Ratten. Mit radioaktiv markiertem Mirabegron durchgeführte Pharmakokinetik-Studien zeigten, dass die Muttersubstanz und/oder ihre Metaboliten in die Milch von Ratten ausgeschieden wurden und dort 4 Stunden nach der Anwendung eine um den Faktor 1,7 höhere Konzentration als im Plasma erreichten (siehe Abschnitt 4.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumpolystyrolsulfonat Salzsäure, verdünnt Xanthangummi Hypromellose Mannitol (E421) Magnesiumstearat Acesulfam-Kalium Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E218) Ethyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E214) Simethicon Siliziumdioxid, kolloidal hydratisiert

6.2. Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Flasche 3 Jahre. Nach Rekonstitution Die rekonstituierte Suspension kann bis zu 28 Tage nach dem Datum ihrer Herstellung bei Temperaturen unter 25 °C aufbewahrt werden. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Bewahren Sie die Flasche bis zum Zeitpunkt der Rekonstitution im ungeöffneten Beutel auf, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Es gibt zwei Darreichungsformen von Betmiga Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen, und beide werden als Mehr-Komponenten-Präparat zur Rekonstitution geliefert. Eine Darreichungsform enthält: • Im Umkarton: Beutel, 5-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen, Adapter und Packungsbeilage • Im Beutel: Messbecher, braune Flasche aus Polyethylenterephthalat (PET) (118 ml) mit Schraubverschluss aus Polypropylen (PP) und Trockenmittel Die andere Darreichungsform enthält: • Im Umkarton: Beutel, 5-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen, Adapter und Packungsbeilage • Im Beutel: braune Flasche aus Polyethylenterephthalat (PET) (118 ml) mit Schraubverschluss aus Polypropylen (PP) und Trockenmittel Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Der Messbecher hat eine Teilung von 10 ml (max. 60 ml). Die Applikationsspritze hat eine Teilung von 0,1 ml und 0,5 ml (max. 5 ml).

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Lagern Sie die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen und den Adapter unter sauberen und trockenen Bedingungen und geschützt vor Sonnenlicht und Hitze. Verwenden Sie bei der Rekonstitution vor der Anwendung den Messbecher (falls mitgeliefert) (Anweisungen zur Rekonstitution siehe unten). Nach der Rekonstitution mit 100 ml Wasser ist die Suspension zum Einnehmen blass bräunlich-gelb.

Nach der Rekonstitution des Granulats schütteln Sie die Flasche vor jedem Gebrauch 1 Minute lang kräftig. Zum Abmessen und Verabreichen der korrekten Dosis muss die mit dem Betmiga Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen gelieferte Applikationsspritze mit dem Adapter verwendet werden. Hinweise zur Rekonstitution

Öffnen Sie den Karton und entnehmen Sie den Beutel, die Spritze und den Adapter. Belassen Sie die Flasche bis zur Rekonstitution im ungeöffneten Beutel. Direkt vor der Rekonstitution öffnen Sie den Beutel und entnehmen Sie die Flasche und den Messbecher. Entsorgen Sie den leeren Beutel und das Trockenmittel. Das Trockenmittel darf nicht geschluckt werden. Klopfen Sie mehrmals auf die Oberseite der verschlossenen Flasche, um das Granulat aufzulockern. Stellen Sie die Flasche auf eine ebene Fläche und entfernen Sie die Schutzkappe. Messen Sie insgesamt 100 ml Wasser ab und füllen Sie es in die Flasche. Wenn ein Messbecher mitgeliefert wird, messen Sie damit zunächst 50 ml Wasser ab und füllen es in die Flasche. Messen Sie dann weitere 50 ml Wasser ab und füllen Sie sie auch in die Flasche. Verschließen Sie die Flasche wieder mit der Schutzkappe. Schütteln Sie die Flasche sofort 1 Minute lang kräftig und lassen Sie sie anschließend 10 bis 30 Minuten lang stehen. Schütteln Sie erneut 1 Minute lang kräftig. Vermerken Sie auf dem Flaschenetikett das Verfalldatum von 28 Tagen ab dem Datum der Rekonstitution. Stellen Sie die Flasche auf eine ebene Fläche und entfernen Sie die Schutzkappe. Drücken Sie den Adapter fest in den Flaschenhals. Stellen Sie sicher, dass die Oberseite des Adapters mit der Oberseite des Flaschenhalses bündig ist. Der Adapter sollte bis zum Ende der 28-tägigen Haltbarkeitsdauer im Flaschenhals verbleiben. Verschließen Sie die Flasche wieder mit der Schutzkappe.

Reinigung der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen Reinigen Sie die Applikationsspritze nach Gebrauch mit warmem Wasser. Die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen kann nach dem ersten Öffnen während der gesamten 28-tägigen Haltbarkeitsdauer verwendet werden (siehe Abschnitt 6.3). Beseitigung Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Verbleibende Arzneimittelreste sind 28 Tage nach der Rekonstitution zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/12/809/019 EU/1/12/809/020

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20 Dezember 2012 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18 September 2017

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.