Atoris 60 mg Filmtabletten – Fachinformation

Fachinformation TAD Mk1riN Atoris® 30 mg/ - 60 mg/ - 80 mg Filmtabletten 1. BEZEICHNUNG DES Hypercholesterinämie (heterozygote auf 40 mg täglich anzupassen. ARZNEIMITTELS Variante) oder kombinierter (gemischter) Anschließend kann die Dosis entweder auf Atoris® 30 mg Filmtabletten Hyperlipidämie (entsprechend Typ IIa und eine Maximaldosis von bis zu 80 mg Atoris® 60 mg Filmtabletten IIb der Fredrickson-Klassifikation) täglich erhöht oder ein Atoris® 80 mg Filmtabletten indiziert, wenn Diät und andere nicht- gallensäurebindendes Ionenaustauscherharz pharmakologische Maßnahmen keine mit einer Dosis von 40 mg Atorvastatin 2. QUALITATIVE UND ausreichende Wirkung erbringen. einmal täglich kombiniert werden. QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Atoris ist auch angezeigt, um zusätzlich zu Familiäre homozygote Atoris 30 mg Filmtabletten anderen lipidsenkenden Therapien (wie Hypercholesterinämie Jede Filmtablette enthält 30 mg z.B. der LDL-Apherese) bzw. wenn diese Atorvastatin in Form von Atorvastatin- Maßnahmen nicht zur Verfügung stehen, Es stehen nur begrenzt Daten zur Hemicalcium. die Gesamt-Cholesterin- und LDL- Verfügung. (siehe Abschnitt 5.1). Cholesterin-Werte bei erwachsenen Atoris 60 mg Filmtabletten Patienten mit familiärer homozygoter Die Dosierung von Atorvastatin bei Jede Filmtablette enthält 60 mg Hypercholesterinämie zu senken. Patienten mit homozygoter familiärer Atorvastatin in Form von Atorvastatin- Hypercholesterinämie liegt bei 10 bis Hemicalcium. Zur Prävention von kardiovaskulären 80 mg täglich (siehe Abschnitt 5.1). Erkrankungen Atorvastatin sollte bei diesen Patienten als Atoris 80 mg Filmtabletten zusätzliche Maßnahme zu anderen Jede Filmtablette enthält 80 mg Zur Prävention von kardiovaskulären lipidsenkenden Therapien (z.B. LDL- Atorvastatin in Form von Atorvastatin- Ereignissen bei erwachsenen Patienten, bei Apherese) eingesetzt werden bzw. wenn Hemicalcium. denen davon auszugehen ist, dass ein hohes solche Behandlungsmaßnahmen nicht zur Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Verfügung stehen. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Ereignis besteht (siehe Abschnitt 5.1), Wirkung: zusätzlich zur Korrektur anderer Prävention von kardiovaskulären Atoris Atoris Atoris Risikofaktoren. Erkrankungen 30 mg 60 mg 80 mg Filmta Filmtab Filmtab 4.2 Dosierung und Art der Anwendung In primären Präventionsstudien lag die bletten letten letten Dosierung Dosierung bei 10 mg/Tag. Es sind eventuell Lactose- höhere Dosierungen notwendig, um (LDL-) Mono- 175 mg 350 mg 467 mg Vor Beginn der Behandlung mit Atoris ist Cholesterinspiegel zu erzielen, die den hydrat der Patient auf eine cholesterinsenkende aktuellen Richtlinien entsprechen. (mg/Ta- Standarddiät zu setzen, die er während der blette) Behandlung mit Atoris fortsetzen sollte. Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz Vollständige Auflistung der sonstigen Die Dosierung ist abhängig von den Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1. Ausgangswerten des LDL-Cholesterins, Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich dem Behandlungsziel und dem Ansprechen (siehe Abschnitt 4.4). 3. DARREICHUNGSFORM des Patienten individuell anzupassen. Filmtablette Dosierung bei Patienten mit Die übliche Anfangsdosis liegt bei einmal Leberfunktionsstörungen Atoris 30 mg Filmtabletten: weiß bis täglich 10 mg. Dosisanpassungen sind in gebrochen weiß, rund, leicht konvex mit zeitlichen Abständen von 4 Wochen oder Atoris sollte bei Patienten mit abgekantetem Rand, 9 mm Durchmesser mehr vorzunehmen. Die Höchstdosis Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht beträgt einmal täglich 80 mg. angewandt werden (siehe Abschnitte 4.4 Atoris 60 mg Filmtabletten: weiß bis und 5.2). Atoris ist bei Patienten mit einer gebrochen weiß, oval, bikonvex, 16 mm x Primäre Hypercholesterinämie und akuten Lebererkrankung kontraindiziert 8,5 mm kombinierte (gemischte) Hyperlipidämie (siehe Abschnitt 4.3).

Atoris 80 mg Filmtabletten: weiß bis Die meisten Patienten werden mit Atoris Anwendung bei älteren Patienten gebrochen weiß, kapselförmig, bikonvex, 10 mg einmal täglich kontrolliert. Eine 18 mm x 9 mm therapeutische Wirkung ist innerhalb von 2 Bei Anwendung der empfohlenen Wochen nachweisbar und der maximale Dosierung ist die Wirksamkeit und 4. KLINISCHE ANGABEN therapeutische Effekt wird normalerweise Sicherheit bei Patienten über 70 Jahren mit 4.1 Anwendungsgebiete innerhalb von 4 Wochen erreicht. Die derjenigen vergleichbar, die innerhalb der Hypercholesterinämie therapeutische Wirkung wird unter allgemeinen Population festgestellt wurde. Dauerbehandlung aufrechterhalten. Atoris ist als Zusatzmaßnahme zu einer Kinder und Jugendliche Diät zur Senkung des erhöhten Familiäre heterozygote Gesamtcholesterins (Gesamt-C), LDL- Hypercholesterinämie Hypercholesterinämie Cholesterins (LDL-C), der Apolipoprotein B- und Triglycerid-Werte bei Erwachsenen, Die Behandlung der Patienten sollte mit Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten Jugendlichen und Kindern ab zehn Jahren einer Dosierung von 10 mg Atoris täglich sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der mit primärer Hypercholesterinämie begonnen werden. Die Dosierung ist Behandlung einer Hyperlipidämie bei einschließlich familiär bedingter individuell in Abständen von 4 Wochen bis Kindern durchgeführt werden, und die

1  Fachinformation TAD Mk1riN Atoris® 30 mg/ - 60 mg/ - 80 mg Filmtabletten Patienten sollten zur Kontrolle des  Patienten mit Überempfindlichkeit Atorvastatin 80 mg unsicher und das Therapiefortschritts regelmäßig gegen den Wirkstoff oder einen der in mögliche Risiko eines hämorrhagischen nachuntersucht werden. Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Insults sollte vor Behandlungsbeginn Bestandteile sorgfältig abgewogen werden (siehe Bei Patienten mit Heterozygoter Familiärer  bei akuten Lebererkrankungen oder Abschnitt 5.1). Hypercholesterinämie ab 10 Jahren beträgt unklaren anhaltend erhöhten Serum- die empfohlene Initialdosis 10 mg Transaminase-Werten, die das 3fache Einfluss auf die Skelettmuskulatur Atorvastatin pro Tag (siehe Abschnitt 5.1). des normalen Höchstwertes übersteigen Die Dosis kann je nach Ansprechen und  in der Schwangerschaft, während der Wie andere HMG-CoA-Reduktasehemmer Verträglichkeit auf 80 mg pro Tag erhöht Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen kann Atorvastatin in seltenen Fällen die werden. Die Dosis sollte je nach Alter, die keine geeigneten Skelettmuskulatur beeinflussen und empfohlenem Therapieziel individuell Empfängnisverhütungsmethoden Myalgie, Myositis sowie eine Myopathie angepasst werden. Anpassungen sollten im anwenden (siehe Abschnitt 4.6) verursachen, die sich zu einer Intervall von mindestens 4 Wochen  die mit den Virostatika Rhabdomyolyse entwickeln kann, einem erfolgen. Die Dosistitration auf 80 mg pro Glecaprevir/Pibrentasvir zur potentiell lebensbedrohlichen Zustand, der Tag wird durch Studiendaten bei Behandlung einer Hepatitis-C- durch deutlich erhöhte Creatinkinase-(CK-) Erwachsenen und begrenzte klinische Infektion behandelt werden Spiegel (> 10fache des oberen Normwertes Daten aus Studien an Kindern mit (ULN)), Myoglobinämie und Heterozygoter Familiärer 4.4 Besondere Warnhinweise und Myoglobinurie gekennzeichnet ist, die zu Hypercholesterinämie unterstützt (siehe Vorsichtsmaßnahmen für die Nierenversagen führen kann. Abschnitte 4.8 und 5.1). Anwendung Leberfunktionsstörung In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit Vor Behandlungsbeginn sowie in Statine eine Myasthenia gravis oder eine und Wirksamkeit bei Kindern mit periodischen Abständen während der Verschlechterung einer bereits bestehenden Heterozygoter Familiärer Behandlung sind Leberfunktionstests Myasthenia gravis oder okulärer Hypercholesterinämie im Alter von 6 bis 10 durchzuführen. Myasthenie auslösen. (siehe Abschnitt 4.8). Jahren aus unverblindeten Studien vor. Bei Patienten, die Anzeichen oder Atoris sollte bei einer Verschlimmerung Atorvastatin darf bei Kindern im Alter von Symptome entwickeln, die auf eine der Symptome abgesetzt werden. Es wurde unter 10 Jahren nicht angewendet werden. Leberschädigung hinweisen, müssen über Rezidive berichtet, wenn dasselbe Derzeit verfügbare Daten werden in den Leberfunktionstests durchgeführt werden. oder ein anderes Statin (erneut) gegeben Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben. Patienten, bei denen die Transaminasewerte wurde. Empfehlungen zur Dosierung sind jedoch ansteigen, müssen überwacht werden, bis nicht möglich. die Auffälligkeiten verschwinden. Sollte Vor Behandlungsbeginn die Erhöhung der Transaminasewerte auf Andere pharmazeutische Formen/Stärken mehr als das Dreifache des oberen Atorvastatin sollte bei Patienten mit können bei dieser Patientenpopulation Normwertes anhalten, wird eine prädisponierenden Faktoren für das besser geeignet sein. Dosisreduktion bzw. der Abbruch der Auftreten einer Rhabdomyolyse mit Behandlung mit Atoris empfohlen (siehe Vorsicht verordnet werden. Vor einem Gleichzeitige Therapie mit anderen Abschnitt 4.8). Behandlungsbeginn mit Statinen sollte bei Arzneimitteln Atoris ist bei Patienten, die wesentliche Vorliegen folgender Situationen eine Mengen Alkohol konsumieren bzw. bei Messung der Creatinkinase- (CK-) Spiegel Bei Patienten, welche die Virostatika denen in der Vorgeschichte eine vorgenommen werden: Elbasvir/Grazoprevir zur Behandlung einer Lebererkrankung auftrat, mit Vorsicht  Nierenfunktionsstörungen Hepatitis-C-Infektion oder Letermovir zur anzuwenden.  Hypothyroidismus Vorbeugung einer Cytomegalievirus-  Persönliche oder familiäre Infektion gemeinsam mit Atorvastatin Schlaganfallprävention durch aggressive Vorgeschichte mit erblichen einnehmen, sollte eine Atorvastatin-Dosis Reduktion der Cholesterinspiegel Muskelfunktionsstörungen von 20 mg/Tag nicht überschritten werden (SPARCL)  in der Vorgeschichte aufgetretene (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). muskuläre Toxizität unter Behandlung In einer Post-hoc-Analyse der mit einem Statin oder Fibrat Die Anwendung von Atorvastatin bei Schlaganfallsubtypen bei Patienten ohne  zurückliegende Lebererkrankung bzw. Patienten, die Letermovir in Kombination koronare Herzkrankheit (KHK), die kurz Alkoholkonsum in wesentlichen mit Ciclosporin einnehmen, wird nicht zuvor einen Schlaganfall oder eine Mengen empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). transitorische ischämische Attacke (TIA)  bei älteren Patienten (über 70 Jahre) Art der Anwendung erlitten hatten, fand man bei Patienten, die muss die Notwendigkeit einer solchen eine Behandlung mit Atorvastatin 80 mg Maßnahme abhängig vom Vorliegen Zur oralen Verabreichung bestimmt. begonnen hatten, eine höhere Inzidenz für anderer prädisponierender Faktoren für Die jeweilige Tagesdosis von Atoris wird einen hämorrhagischen Insult als bei das Auftreten einer Rhabdomyolyse auf einmal verabreicht. Die Einnahme kann Placebo-Patienten. Das erhöhte Risiko erwogen werden. zu jeder Tageszeit unabhängig von den wurde insbesondere bei Patienten  Situationen, in denen ein Anstieg der Mahlzeiten vorgenommen werden. beobachtet, die bereits vor Studienbeginn Plasmaspiegel auftreten kann, wie bei einen hämorrhagischen oder lakunären Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5) 4.3 Gegenanzeigen Insult erlitten hatten. Bei Patienten mit und besonderen Populationen, Atoris ist bei folgenden Patienten vorangegangenem hämorrhagischen Insult kontraindiziert: einschließlich genetischer oder lakunären Infarkt ist das Nutzen- Untergruppierungen (siehe Abschnitt Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit 5.2).

2  Fachinformation TAD Mk1riN Atoris® 30 mg/ - 60 mg/ - 80 mg Filmtabletten Behandlung mit Fusidinsäure abgesetzt In solchen Situationen ist eine sorgfältige Das Risiko für das Auftreten einer werden. Über Patienten, die Fusidinsäure Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich und Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn zusammen mit Statinen erhielten, liegen es wird die klinische Überwachung Atorvastatin gleichzeitig mit bestimmten Berichte über Rhabdomyolyse empfohlen. Medikamenten verabreicht wird, die die (einschließlich einiger Todesfälle) vor Wenn die CK-Spiegel vor Plasmakonzentration von Atorvastatin (siehe Abschnitt 4.5). Patienten sollten Behandlungsbeginn signifikant erhöht sind erhöhen können, wie starken Inhibitoren unverzüglich ärztlichen Rat einholen, wenn (um mehr als das 5fache des oberen von Cytochrom P450 3A4 oder Inhibitoren sie Symptome wie Muskelschwäche, Normwertes), darf die Behandlung nicht von Transportproteinen (z.B. Ciclosporin, Schmerzen oder Druckschmerz empfinden. begonnen werden. Telithromycin , Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Die Therapie mit einem Statin kann 7 Tage Bestimmung der Creatinkinase-Werte Itraconazol, Posaconazol, Letermovir oder nach der letzten Dosis Fusidinsäure wieder HIV-Proteasehemmer einschließlich aufgenommen werden. Die Creatinkinase-(CK-)Werte sollten nicht Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, nach anstrengender körperlicher Betätigung Darunavir, Tipranavir/Ritonavir etc.). Unter außergewöhnlichen Umständen, die oder bei Vorliegen einer plausiblen anderen Darüber hinaus kann die Gefahr einer die systemische Gabe von Fusidinsäure Ursache für einen CK-Anstieg gemessen Myopathie erhöht sein bei gleichzeitiger länger notwendig machen, z. B. zur werden, da dies die Interpretation der Werte Anwendung von Gemfibrozil und anderen Behandlung schwerer Infektionen, sollte erschwert. Wenn die CK-Spiegel vor Fibraten, Virostatika zur Behandlung von die gleichzeitige Behandlung von Atoris Behandlungsbeginn signifikant erhöht sind Hepatitis C (HCV) (z. B. Boceprevir, und Fusidinsäure nur aufgrund einer (um mehr als das 5fache des oberen Telaprevir, Elbasvir/Grazoprevir, Einzelfallprüfung unter engmaschiger Normwertes), sollten die Spiegel innerhalb Ledipasvir/Sofosbuvir), Erythromycin, ärztlicher Überwachung erfolgen. von 5 bis 7 Tagen nochmals gemessen Niacin oder Ezetimib. Wenn möglich, werden, um die Ergebnisse zu bestätigen. sollten anstelle dieser Arzneimittel Bei gleichzeitiger Verabreichung von alternative Therapien (ohne HMG-CoA-Reduktasehemmern (z. B. Überwachung während der Behandlung Wechselwirkungen) in Betracht gezogen Atorvasta-tin) und Daptomycin kann das werden. Risiko einer Myopathie und/oder  Die Patienten müssen darauf Rhabdomyolyse erhöht sein (siehe hingewiesen werden, dass sie ihren Arzt In sehr seltenen Fällen wurde während oder Abschnitt 4.5). Es sollte in Er-wägung umgehend über auftretende nach der Behandlung mit einigen Statinen gezogen werden, Atoris bei Patien-ten, Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe oder über eine immunvermittelte nekrotisierende welche mit Daptomycin behandelt wer-den, Muskelschwäche informieren, Myopathie (immune-mediated necrotizing vorübergehend abzusetzen, es sei denn, der insbesondere wenn diese mit myopathy; IMNM) berichtet. Die Nutzen der gleichzeitigen Anwendung Unwohlsein oder Fieber einhergehen. klinischen Charakteristika einer IMNM überwiegt das Risiko. Wenn eine  Wenn diese Symptome auftreten, sind persistierende proximale gleichzeiti-ge Verabreichung unvermeidbar während der Patient mit Atorvastatin Muskelschwäche und erhöhte Serum- ist, sollten die CK-Werte zwei bis drei Mal behandelt wird, müssen die CK-Werte Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der wöchentlich bestimmt werden, und die bestimmt werden. Wenn sich Behandlung mit Statinen fortbestehen, Patienten sollten engmaschig auf jegliche herausstellt, dass diese Werte signifikant positive Anti-HMG-CoA-Reduktase- Anzeichen oder Symptome hin überwacht erhöht sind (um mehr als das 5fache des Antikörper und Besserung durch werden, die auf eine Myopathie hindeuten oberen Normwertes), sollte die Immunsuppressiva. könnten. Behandlung abgebrochen werden.  Wenn die Muskelsymptome Falls die gleichzeitige Verabreichung dieser Kinder und Jugendliche schwerwiegend sind und täglich Arzneimittel mit Atorvastatin erforderlich Beschwerden verursachen, muss ist, sind Nutzen und Risiko der In einer 3-jährigen Studie zur Bewertung erwogen werden die Behandlung gleichzeitigen Therapie sorgfältig von Gesamtreifung und -entwicklung und abzubrechen, auch wenn die CK-Spiegel abzuwägen. Wenn Patienten Arzneimittel des Tanner-Stadiums sowie Messung von unter dem 5fachen des oberen erhalten, die die Plasmakonzentration von Größe und Gewicht wurden keine klinisch Normwertes liegen. Atorvastatin erhöhen, wird eine niedrigere signifikanten Auswirkungen auf Wachstum  Wenn die Symptome verschwinden und Höchstdosis von Atorvastatin empfohlen. und Geschlechtsreife festgestellt (siehe die CK-Werte sich normalisiert haben, Im Fall von potenten Cytochrom P450 3A4 Abschnitt 4.8). kann die Wiederaufnahme der Inhibitoren ist eine niedrigere Anfangsdosis Behandlung mit Atorvastatin oder der von Atorvastatin zu erwägen und die Interstitielle Lungenkrankheit Behandlungsbeginn mit einem anderen geeignete klinische Überwachung dieser Statin bei niedrigster Dosierung und Patienten wird empfohlen (siehe Abschnitt Bei einigen Statinen wurde, besonders bei unter strenger Überwachung in Betracht 4.5). Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine gezogen werden. interstitielle Lungenkrankheit berichtet  Atorvastatin muss abgesetzt werden,Atoris darf nicht gleichzeitig mit (siehe Abschnitt 4.8.). Die auftretenden systemischen wenn klinisch signifikant erhöhte CK- Zubereitungen von Beschwerden können dabei Dyspnoe, Fusidinsäure verabreicht werden und auch Spiegel (über dem 10fachen des oberen unproduktiven Husten und allgemeine nicht bis zu 7 Tage nach Beendigung einer Normwertes) auftreten, bzw. wenn eine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung, Behandlung Rhabdomyolyse diagnostiziert wird oder mit Fusidinsäure. Die Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. der Verdacht darauf besteht. Behandlung mit einem Statin sollte bei Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine Patienten, in denen die systemische interstitielle Lungenkrankheit entwickelt Gleichzeitige Behandlung mit anderen Verabreichung von Fusidinsäure hat, sollte die Statintherapie abgebrochen Arzneimitteln unverzichtbar ist, für die Dauer der werden.

3  Fachinformation TAD Mk1riN Atoris® 30 mg/ - 60 mg/ - 80 mg Filmtabletten Herbeiführen einer Myopathie aufweisen, Aufgrund des dualen wie Fibrate und Ezetimib (siehe Abschnitt Interaktionsmechanismus von Rifampicin Diabetes mellitus 4.3 und 4.4). (Cytochrom P450 3A4-Induktion und Einige Befunde sprechen dafür, dass Inhibition des Aufnahmetransporters Statine als Klasseneffekt den Inhibitoren des Cytochrom P450 3A4 OATP1B1 in der Leber) wird die Blutzuckerspiegel erhöhen und bei gleichzeitige Co-Administration von bestimmten Patienten, die ein hohes Risiko Es wurde gezeigt, dass potente CYP3A4- Atorvastatin und Rifampicin empfohlen, da haben, in Zukunft einen Diabetes zu Hemmer zu deutlich erhöhten eine zeitlich versetzte Verabreichung von entwickeln, ein Hyperglykämieniveau Konzentrationen von Atorvastatin führen Atorvastatin nach Einnahme von produzieren können, bei dem eine (siehe Tabelle 1 und die unten folgenden Rifampicin mit einer signifikanten Diabetesbehandlung formal angemessen ist. spezifischen Angaben). Soweit möglich Minderung der Atorvastatin- Dieses Risiko wird jedoch durch die sollte die gleichzeitige Verabreichung Plasmakonzentrationen verbunden war. Reduktion des vaskulären Risikos durch potenter CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Die Wirkung von Rifampicin auf die Statine aufgewogen und sollte daher nicht Ciclosporin, Telithromycin, Atorvastatin-Konzentrationen in Grund für eine Beendigung einer Statin- Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Hepatozyten ist jedoch unbekannt und Behandlung sein. Risiko-Patienten Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, wenn eine gleichzeitige Behandlung nicht (Nüchtern-Glucose von 5,6 bis 6,9 mmol / Posaconazol, einigen Virostatika zur vermieden werden kann, sollten die L, BMI> 30 kg/m2, erhöhte Triglyceride, Behandlung von HCV [z. B. Patienten im Hinblick auf die Wirksamkeit Hypertonie) sollten sowohl klinisch als Elbasvir/Grazoprevir] und HIV- sorgfältig überwacht werden. auch biochemisch nach nationalen Proteaseinhibitoren einschließlich von Richtlinien überwacht werden. Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Hemmstoffe von Transportern Darunavir, etc.) vermieden werden. In Sonstige Bestandteile: Fällen, in denen die gleichzeitige Hemmstoffe von Transportproteinen Lactose Verabreichung dieser Arzneimittel mit können die systemische Exposition von Atoris enthält Lactose. Patienten mit der Atorvastatin nicht vermieden werden kann, Atorvastatin erhöhen. Ciclosporin und seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, sollte eine niedrigere Anfangs- und Letermovir sind beide Inhibitoren von völligem Lactase-Mangel oder Glucose- Höchstdosis von Atorvastatin in Betracht Transportern, die an der Disposition von Galactose-Malabsorption sollten dieses gezogen werden und es wird eine geeignete Atorvastatin beteiligt sind, d. h. Arzneimittel nicht einnehmen. klinische Überwachung des Patienten OATP1B1/1B3, P-gp und BCRP, was zu empfohlen (siehe Tabelle 1). einer erhöhten systemischen Exposition Natrium von Atorvastatin führt (siehe Tabelle 1). Dieses Arzneimittel enthält weniger als Moderate CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Die Auswirkungen einer Hemmung von 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es Erythromycin, Diltiazem, Verapamil und hepatischen Aufnahmetransportern auf die ist nahezu „natriumfrei“. Fluconazol) können die Exposition von Atorvastatin in Hepatozyten Plasmakonzentrationen von Atorvastatin sind nicht bekannt. Wenn die gleichzeitige 4.5 Wechselwirkungen mit anderen erhöhen (siehe Tabelle 1). Ein erhöhtes Verabreichung nicht vermieden werden Arzneimitteln und sonstige Myopathie-Risiko wurde bei Anwendung kann, wird eine Dosisreduktion und die Wechselwirkungen von Erythromycin in Kombination mit klinische Überwachung der Wirksamkeit Wirkung gleichzeitig verabreichter Statinen beobachtet. Es wurden keine empfohlen (siehe Tabelle 1). Arzneimittel auf Atorvastatin Interaktionsstudien zur Bewertung der Wirkungen von Amiodaron oder Verapamil Die Anwendung von Atorvastatin bei Atorvastatin wird durch das Cytochrom auf Atorvastatin durchgeführt. Sowohl Patienten, die Letermovir in Kombination P450 Isoenzym 3A4 (CYP3A4) Amiodaron, als auch Verapamil sind dafür mit Ciclosporin einnehmen, wird nicht metabolisiert und ist ein Substrat der bekannt, dass sie die CYP3A4-Aktivität empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). hepatischen Transporter OATP1B1 hemmen und die gleichzeitige (organic anion-transporting polypeptide Verabreichung mit Atorvastatin kann zu Gemfibrozil / Fibrinsäurederivate 1B1) und OATP1B3 (organic anion- einer erhöhten Exposition mit Atorvastatin transporting polypeptide 1B3). Metaboliten führen. Daher sollte eine niedrigere Die Anwendung von Fibraten allein ist von Atorvastatin sind Substrate von Höchstdosis von Atorvastatin in Betracht gelegentlich mit muskelbezogenen OATP1B1. Atorvastatin wird außerdem als gezogen werden und es wird eine geeignete Ereignissen verbunden, einschließlich der Substrat der Efflux-Transporter P- klinische Überwachung des Patienten Rhabdomyolyse. Das Risiko für das Glykoprotein (P-gp)und BCRP (breast empfohlen, wenn dieser gleichzeitig mit Auftreten solcher Ereignisse kann bei cancer resistance protein) identifiziert, moderaten CYP3A4-Inhibitoren behandelt gleichzeitiger Anwendung von Fibraten wodurch die intestinale Resorption und wird. Das Monitoring der klinischen Daten und Atorvastatin erhöht sein. Wenn die biliäre Ausscheidung von Atorvastatin wird jeweils nach Therapiebeginn, bzw. gleichzeitige Verabreichung nicht begrenzt sein könnten (siehe Abschnitt 5.2). späteren Dosisanpassungen des Inhibitors vermieden werden kann, sollte für Die gleichzeitige Anwendung von empfohlen. Atorvastatin die niedrigste Dosis gewählt Arzneimitteln, die CYP3A4 oder werden, die zur Erreichung des Transportproteine hemmen, kann zu Induktoren des Cytochrom P450 3A4 therapeutischen Ziels notwendig ist. Die erhöhten Plasmakonzentrationen von Patienten sind in geeigneter Weise zu Atorvastatin und damit zu einem erhöhten Die gleichzeitige Verabreichung von überwachen (siehe Abschnitt 4.4). Risiko für das Auftreten einer Myopathie Atorvastatin mit Induktoren des Cytochrom führen. Das Risiko kann auch erhöht sein, P450 3A4 (z.B. Efavirenz, Rifampicin, Ezetimib wenn Atorvastatin gleichzeitig mit anderen Johanniskraut) kann zu variablen Arzneimitteln verabreicht wird, die ein Minderungen der Plasmakonzentrationen Die Anwendung von Ezetimib allein ist mit erhöhtes Risikopotential für das von Atorvastatin führen. dem Auftreten von muskelbezogenen

4  Fachinformation TAD Mk1riN Atoris® 30 mg/ - 60 mg/ - 80 mg Filmtabletten Ereignissen, einschließlich Rhabdomyolyse Plasmakonzentrationen an Norethindron verbunden. Das Risiko für das Auftreten Obwohl keine Wechselwirkungsstudien mit und Ethinylöstradiol. dieser Ereignisse kann daher bei Atorvastatin und Colchicin durchgeführt gleichzeitiger Verabreichung von Ezetimib wurden, sind Fälle von Myopathie bekannt, Warfarin und Atorvastatin erhöht sein. Die Patienten bei denen Atorvastatin gleichzeitig mit In einer klinischen Studie mit Patienten, die sind in geeigneter Weise zu überwachen. Colchicin verabreicht wurde. Atorvastatin auf Dauer mit Warfarin behandelt wurden, und Colchicin dürfen nur mit besonderer führte die gleichzeitige Verabreichung von Colestipol Vorsicht gleichzeitig verordnet werden. Atorvastatin in einer Dosierung von 80 mg täglich während der ersten 4 Die Plasmakonzentrationen von Daptomycin Behandlungstage zu einer kleinen Atorvastatin und seinen aktiven Verringerung der Prothrombinzeit um Metaboliten waren niedriger (Anteil der Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen ungefähr 1,7 Sekunden, die sich innerhalb Atorvastatin-Konzentration: 0,74), wenn Gabe von HMG-CoA-Reduktasehemmern von 15 Behandlungstagen mit Atorvastatin Colestipol gleichzeitig mit Atorvastatin (z. B. Atorvastatin) und Daptomycin wieder normalisierte. Obwohl klinisch verabreicht wurde. Jedoch waren die wurden Fälle von Myopathie und/oder signifikante Interaktionen mit Wirkungen auf die Lipidwerte größer, Rhabdomyolyse berichtet. Wenn eine Antikoagulantien nur in sehr seltenen wenn Atorvastatin und Colestipol gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar Fällen berichtet wurden, sollte bei gleichzeitig verabreicht wurden, als wenn ist, wird zu einer angemessenen klinischen Patienten, die Gerinnungshemmer auf jedes Arzneimittel allein verabreicht wurde. Überwachung geraten (siehe Abschnitt Cumarin-Basis einnehmen, vor Beginn der 4.4). Atorvastatin-Therapie, sowie in Fusidinsäure ausreichender Häufigkeit während der Bei gleichzeitger Gabe von systemisch Wirkung von Atorvastatin auf gleichzeitig ersten Therapiephase die Prothrombinzeit verabreichter Fusidinsäure und Statinen verabreichte Arzneimittel bestimmt werden, um sicherzustellen, dass kann das Risiko für Myopathie es zu keiner signifikanten Änderung der einschließlich Rhabdomyolyse erhöht sein. Digoxin Prothrombinzeit kommt. Sobald eine stabile Der Mechanismus dieser Wechselwirkung Prothrombinzeit dokumentiert ist, können (pharmakodynamisch, pharmakokinetisch Wenn multiple Dosen von Digoxin und die Prothrombinzeiten in den zeitlichen oder beides) ist noch nicht bekannt. Über 10 mg Atorvastatin gleichzeitig verabreicht Abständen überprüft werden, die Patienten, die diese Kombinations- wurden, stiegen die Steady-State- üblicherweise für Patienten unter behandlung erhielten, liegen Berichte über Konzentrationen von Digoxin geringfügig gerinnungshemmender Cumarin-Therapie Rhabdomyolyse (einschließlich Todesfälle) an. Daher sollten Patienten, die Digoxin empfohlen werden. Wenn die Dosierung vor. einnehmen, entsprechend überwacht von Atorvastatin verändert oder das werden. Arzneimittel abgesetzt wird, sollte derselbe Die Behandlung mit Atorvastatin sollte für Vorgang wiederholt werden. Die die Dauer der Behandlung mit Fusidinsäure Orale Kontrazeptiva Atorvastatin-Therapie wurde nicht in abgebrochen werden, falls die Gabe von Zusammenhang gebracht mit Blutungen systemisch verabreichter Fusidinsäure Die gleichzeitige Verabreichung von oder mit Veränderung der Prothrombinzeit notwendig ist. Siehe auch Abschnitt 4.4. Atorvastatin mit einem oralen bei Patienten, die keine Antikoagulantien Kontrazeptivum führte zu Erhöhungen der einnehmen. Colchicin

Tabelle 1: Wirkung gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin

Gleichzeitig verabreichtes Atorvastatin Arzneimittel und Dosierung Dosis (mg) AUC&-Verhältnis Klinische Empfehlungen# Glecaprevir 400 mg einmal 10 mg einmal 8,3 Eine gemeinsame Anwendung mit Präparaten, täglich/Pibrentasvir 120 mg einmal täglich für 7 Tage die Glecaprevir oder Pibrentasvir enthalten, ist täglich, 7 Tage kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Tipranavir 500 mg zweimal 40 mg an Tag 1, 10 9,4 Falls eine Komedikation mit Atorvastatin täglich/Ritonavir 200 mg zweimal mg an Tag 20 notwendig ist, 10 mg/Tag Atorvastatin nicht täglich, 8 Tage (Tag 14 bis 21) überschreiten. Eine klinische Überwachung Telaprevir 750 mg alle 8 Stunden, 20 mg als 7,9 Dieser Patienten wird empfohlen. 10 Tage Einmalgabe Ciclosporin 5,2 mg/kg/Tag, stabile 10 mg einmal 8,7 Dosis täglich über 28 Tage Lopinavir 400 mg zweimal 20 mg einmal 5,9 Falls eine Komedikation mit Atorvastatin täglich/Ritonavir 100 mg zweimal täglich über 4 Tage notwendig ist, wird eine niedrigere Atorvastatin- täglich, 14 Tage Erhaltungsdosis empfohlen. Bei höheren Clarithromycin 500 mg zweimal 80 mg einmal 4,5 Atorvastatin-Dosen als 20 mg wird eine täglich, 9 Tage täglich über 8 Tage klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen. Saquinavir 400 mg zweimal 40 mg einmal 3,9 Falls eine Komedikation mit Atorvastatin täglich/Ritonavir (300 mg zweimal täglich über 4 Tage notwendig ist, wird eine niedrigere Atorvastatin- täglich von Tag 5 bis 7, Erhöhung Erhaltungsdosis empfohlen. Bei höheren auf 400 mg zweimal täglich an Tag Atorvastatin-Dosen als 40 mg wird eine

5  Fachinformation TAD Mk1riN Atoris® 30 mg/ - 60 mg/ - 80 mg Filmtabletten 8), Tag 4 bis 18, jeweils 30 Minuten klinische Überwachung dieser Patienten nach der Atorvastatin-Gabe empfohlen. Darunavir 300 mg zweimal 10 mg einmal 3,4 täglich/Ritonavir 100 mg zweimal täglich über 4 Tage täglich, 9 Tage Itraconazol 200 mg einmal täglich, 40 mg als 3,3 4 Tage Einmalgabe Fosamprenavir 700 mg zweimal 10 mg einmal 2,5 täglich/Ritonavir 100 mg zweimal täglich über 4 Tage täglich, 14 Tage Fosamprenavir 1400 mg zweimal 10 mg einmal 2,3 täglich, 14 Tage täglich über 4 Tage Elbasvir 50 mg einmal 10 mg als 1,95 Bei gemeinsamer Anwendung mit Präparaten, täglich/Grazoprevir 200 mg einmal Einzeldosis die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, sollte täglich, 13 Tage die Atorvastatin-Dosis eine Tagesdosis von 20 mg nicht überschreiten. Letermovir 480 mg einmal täglich, 20 mg als 3,29 Bei gemeinsamer Anwendung mit Präparaten, 10 Tage Einzeldosis die Letermovir enthalten, sollte die Atorvastatin- Dosis eine Tagesdosis von 20 mg nicht überschreiten. Nelfinavir 1250 mg zweimal 10 mg einmal 1,74 keine besonderen Empfehlungen täglich, 14 Tage täglich über 28 Tage Grapefruitsaft, 240 ml, einmal 40 mg als 1,37 Große Mengen Grapefruitsaft und Atorvastatin täglich* Einmalgabe sollten nicht gleichzeitig eingenommen werden. Diltiazem 240 mg einmal täglich, 40 mg als 1,51 Nach Therapiebeginn oder Dosisanpassung von 28 Tage Einmalgabe Diltiazem wird eine geeignete klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen. Erythromycin 500 mg viermal 10 mg als 1,33 Es werden eine niedrigere Maximaldosis und täglich, 7 Tage Einmalgabe eine klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen. Amlodipin 10 mg als Einmalgabe 80 mg als 1,18 keine besonderen Empfehlungen Einmalgabe Cimetidin 300 mg viermal täglich, 10 mg einmal 1,00 keine besonderen Empfehlungen 2 Wochen täglich über 2 Wochen Colestipol 10 g zweimal täglich, 24 40 mg einmal 0,74** keine besonderen Empfehlungen Wochen täglich über 8 Wochen Antazidasuspension aus 10 mg einmal 0,66 keine besonderen Empfehlungen Magnesium- und täglich über 15 Tage Aluminiumhydroxid, 30 ml viermal täglich, 17 Tage Efavirenz 600 mg einmal täglich, 10 mg über 3 Tage 0,59 keine besonderen Empfehlungen 14 Tage Rifampicin 600 mg einmal täglich, 40 mg als 1,12 Falls eine Komedikation notwendig ist, wird 7 Tage (gleichzeitige Einmalgabe eine gleichzeitige Verabreichung von Verabreichung) Atorvastatin zusammen mit Rifampicin unter Rifampicin 600 mg einmal täglich, 40 mg als 0,20 klinischer Kontrolle empfohlen. 5 Tage (getrennte Verabreichung) Einmalgabe Gemfibrozil 600 mg zweimal 40 mg als 1,35 Es werden eine niedrigere Initialdosis und eine täglich, 7 Tage Einmalgabe klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen. Fenofibrat 160 mg einmal täglich, 7 40 mg als 1,03 Es werden eine niedrigere Initialdosis und eine Tage Einmalgabe klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen. Boceprevir 800 mg dreimal täglich, 40 mg als 2,3 Es werden eine niedrigere Initialdosis und eine 7 Tage Einmalgabe klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen. Die Atorvastatin-Dosis sollte bei gleichzeitiger Gabe von Boceprevir 20 mg täglich nicht überschreiten.

& Angabe als Verhältnis der Behandlungen (Komedikation plus Atorvastatin im Vergleich zu Atorvastatin alleine) # Zur klinischen Signifikanz siehe Abschnitte 4.4 und 4.5 * Enthält einen oder mehrere Inhaltsstoffe, die CYP3A4 hemmen, und kann die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen. Ein Glas Grapefruitsaft (240 ml) führte darüber hinaus zu einer 20,4%igen Abnahme der AUC

6  Fachinformation TAD Mk1riN Atoris® 30 mg/ - 60 mg/ - 80 mg Filmtabletten des aktiven Orthohydroxy-Metaboliten. Große Mengen Grapefruitsaft (mehr als 1,2 Liter täglich über 5 Tage) erhöhten die AUC von Atorvastatin um das 2,5-Fache sowie die AUC der aktiven (Atorvastatin und Metaboliten) HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren um das 1,3-Fache. ** Verhältnis basierend auf einer einzelnen Probe 8 bis 16 Stunden nach der Dosierung.

Tabelle 2: Wirkung von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

Atorvastatin und Dosierung Gleichzeitig verabreichte Arzneimittel Arzneimittel und Dosierung AUC&-Verhältnis Klinische Empfehlungen (mg) 80 mg einmal täglich über 10 Digoxin 0,25 mg einmal 1,15 Patienten, die Digoxin Tage täglich, 20 Tage einnehmen, sollten in geeigneter Weise überwacht werden. 40 mg einmal täglich über 22 Orale Kontrazeptiva einmal keine besonderen Tage täglich, 2 Monate Empfehlungen - Norethindron 1mg 1,28 - Ethinylestradiol 35 μg 1,19 80 mg einmal täglich über 15 * Phenazon 600 mg als 1,03 keine besonderen Tage Einmalgabe Empfehlungen 10 mg als Einmalgabe Tipranavir 500 mg zweimal 1,08 keine besonderen täglich/Ritonavir 200 mg Empfehlungen zweimal täglich, 7 Tage 10 mg einmal täglich über 4 Fosamprenavir 1400 mg 0,73 keine besonderen Tage zweimal täglich, 14 Tage Empfehlungen 10 mg einmal täglich über Fosamprenavir 700 mg 0,99 keine besonderen 4Tage zweimal täglich/Ritonavir 100 Empfehlungen mg zweimal täglich, 14 Tage & Angabe als Verhältnis der Behandlungen (Komedikation plus Atorvastatin im Vergleich zu Atorvastatin alleine) # Bei gleichzeitiger Mehrfachgabe von Atorvastatin und Phenazon zeigten sich nur geringe oder nicht erkennbare Auswirkungen auf die Clearance von Phenazon

Kinder und Jugendliche Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Metaboliten wie im Plasma gemessen Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Abschnitt 5.3). (siehe Abschnitt 5.3). Wegen der Gefahr Erwachsenen durchgeführt. Das Ausmaß an Eine Behandlung der Mutter mit schwerer Nebenwirkungen sollten Frauen, Interaktionen bei Kindern ist nicht bekannt. Atorvastatin kann beim Fötus die die Atoris einnehmen, ihre Säuglinge nicht Die oben genannten Wechselwirkungen bei Konzentration von Mevalonat, einem stillen (siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin Erwachsenen und die Warnhinweise im Vorläufer der Cholesterinbiosynthese, ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.4 sollten auch bei Kindern verringern. Atherosklerose ist ein Abschnitt 4.3). beachtet werden. chronischer Prozess und das übliche Absetzen einer lipidsenkenden Fertilität 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Arzneimitteltherapie während der Stillzeit Schwangerschaft sollte nur einen geringen In tierexperimentellen Studien hatte Frauen im gebärfähigen Alter Einfluss auf das Langzeitrisiko einer Atorvastatin keinen Einfluss auf die primären Hypercholesterinämie haben. Fruchtbarkeit von männlichen oder Frauen im gebärfähigen Alter müssen weiblichen Tieren (siehe Abschnitt 5.3). geeignete Verhütungsmaßnahmen Deshalb sollte Atoris von schwangeren anwenden (siehe Abschnitt 4.3). Frauen, von Frauen, die schwanger werden 4.7 Auswirkungen auf die möchten oder glauben, schwanger zu sein, Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit Schwangerschaft nicht angewendet werden. Für den zum Bedienen von Maschinen Zeitraum der Schwangerschaft oder bis Atoris hat einen vernachlässigbaren Atoris ist während der Schwangerschaft bekannt ist, dass keine Schwangerschaft Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die vorliegt, sollte die Therapie mit Atoris die Fähigkeit zum Bedienen von Sicherheit in der Schwangerschaft ist bisher abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3.). Maschinen. nicht belegt. Bei schwangeren Frauen wurden keine Stillzeit 4.8 Nebenwirkungen kontrollierten klinischen Studien mit In der 16.066 Patienten (8.755 Atorvastatin Atorvastatin durchgeführt. Ob Atorvastatin oder seine Metabolite in und 7.311 Placebo) mit einer Es liegen seltene Berichte über kongenitale die menschliche Muttermilch übertreten, ist durchschnittlichen Behandlungsdauer von Anomalien nach intrauteriner Exposition nicht bekannt. Bei Ratten wurden in der 53 Wochen umfassenden Datenbank der mit HMG-CoA-Reduktasehemmern vor. In Milch ähnliche Konzentrationen von placebokontrollierten klinischen Studien tierexperimentellen Studien hat sich eine Atorvastatin und seinen aktiven mit Atorvastatin brachen 5,2 % der

7  Fachinformation TAD Mk1riN Atoris® 30 mg/ - 60 mg/ - 80 mg Filmtabletten Atorvastatin-Patienten und 4,0 % der Häufig: pharyngolaryngeale Untersuchungen Patienten unter Placebo die Therapie wegen Schmerzen, Häufig: veränderte Nebenwirkungen ab. Nasenbluten Leberfunktionstests, erhöhte Auf der Basis von klinischen Studien sowie Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Kreatinphosphokinase umfangreichen Erfahrungen im täglichen Häufig: Verstopfung, im Blut Einsatz ergibt sich das nachfolgende Blähungen, Dyspepsie, Gelegentlich: positiver Test auf weiße Verträglichkeitsprofil von Atorvastatin. Übelkeit, Durchfall Blutzellen im Urin Bei der Bewertung von Nebenwirkungen Gelegentlich: Erbrechen, werden folgende Häufigkeiten zugrunde Verdauungsbeschwer- Wie bei anderen HMG-CoA- gelegt: häufig: (1/100 bis <1/10); den, Aufstoßen, Reduktasehemmern wurden bei Patienten, gelegentlich: (1/1.000 bis <1/100); selten: Pankreatitis die Atorvastatin erhielten, erhöhte Serum- (1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten: Transaminase-Werte berichtet. Diese (1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Leber- und Gallenerkrankungen Veränderungen waren normalerweise Grundlage der verfügbaren Daten nicht Gelegentlich: Hepatitis leichter und vorübergehender Natur und abschätzbar). Selten: Cholestase eine Unterbrechung der Behandlung war Sehr selten: Leberversagen nicht notwendig. Klinisch bedeutsame Infektionen und parasitäre Erkrankungen Erhöhungen der Serum-Transaminase- Häufig: Nasopharyngitis Erkrankungen der Haut und des Spiegel (> 3fache über dem oberen Unterhautzellgewebes Normwert) traten unter Atorvastatin bei Erkrankungen des Blutes und des Gelegentlich: Urtikaria, 0,8 % der Patienten auf. Diese Erhöhungen Lymphsystems Hautausschlag, Pruritus, waren dosisabhängig und bei allen Selten: Thrombozytopenie Alopezie Patienten reversibel. Selten: angioneurotisches Gefäßerkrankungen Ödem, bullöses Erhöhte Serum-Creatinkinase-Werte (CK) Selten: Vaskulitis Exanthem (einschl. über dem 3fachen des oberen Normwertes Erythema traten bei 2,5 % der Patienten unter Erkrankungen des Immunsystems multiforme, Stevens- Atorvastatin auf, ähnlich wie bei anderen Häufig: allergische Reaktionen Johnson-Syndrom und HMG-CoA-Reduktasehemmern in Sehr selten: anaphylaktische toxisch epidermale klinischen Studien. Werte über dem Reaktionen Nekrolyse), Lichenoide 10fachen des oberen Normwertes traten bei Arzneimittelreaktion 0,4 % der mit Atorvastatin behandelten Endokrine Erkrankungen Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4). Häufig: Hyperglykämie Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Gelegentlich: Hypoglykämie, Knochenerkrankungen Kinder und Jugendliche Gewichtszunahme, Häufig: Myalgie, Arthralgie, Kinder und Jugendliche im Alter von 10 bis Anorexie Schmerzen in den 17 Jahren, die mit Atorvastatin behandelt Extremitäten, wurden, hatten ein Nebenwirkungsprofil, Psychiatrische Erkrankungen Muskelspasmen, das im Allgemeinen demjenigen von Gelegentlich: Schlafstörungen, wie Gelenkschwellungen, Patienten unter Placebo entsprach. Die Schlaflosigkeit und Rückenschmerzen häufigsten Nebenwirkungen, die Alpträume Gelegentlich: Nackenschmerzen, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung Muskelschwäche in beiden Gruppen beobachtet wurden, Erkrankungen des Nervensystems Selten: Myopathie, Myositis, waren Infektionen. In einer 3-jährigen Häufig: Kopfschmerzen Rhabdomyolyse, Studie zur Bewertung von Gesamtreifung Gelegentlich: Benommenheit, Muskelruptur, und -entwicklung und des Tanner-Stadiums Parästhesien, Sehnenentzündung, sowie Messung von Größe und Gewicht Hypästhesien, Störung Sehnenruptur wurden keine klinisch signifikanten des Geschmacks- Sehr selten: Lupus-ähnliches Auswirkungen auf Wachstum und empfindens, Syndrom Geschlechtsreife festgestellt. Das Gedächtnisverlust Häufigkeit nicht bekannt: immunvermittelte Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil bei Selten: periphere Neuropathie nekrotisierende Myopathie (siehe Abschnitt Kindern und Jugendlichen entsprach Nicht bekannt: Myasthenia gravis 4.4). weitgehend dem bekannten Sicherheitsprofil von Atorvastatin bei Augenerkrankungen Erkrankungen der Geschlechtsorgane und erwachsenen Patienten. Gelegentlich: verschwommenes der Brustdrüse Sehen Sehr selten: Gynäkomastie Die Datenbank zur klinischen Sicherheit Selten: Sehstörungen enthält auch Daten von 520 pädiatrischen nicht bekannt: Okuläre Myasthenie Allgemeine Erkrankungen und Patienten, die Atorvastatin erhielten. Davon Beschwerden waren 7 Patienten jünger als 6 Jahre, 121 Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich: Unwohlsein, Asthenie, Patienten im Alter zwischen 6 und 9 Gelegentlich: Tinnitus Schmerzen im Jahren, und 392 Patienten waren zwischen Sehr selten: Hörverlust Brustkorb, periphere 10 und 17 Jahre alt. Basierend auf den Ödeme, verfügbaren Daten ähneln Frequenz, Art Erkrankungen der Atemwege, des Erschöpfung, Fieber und Schweregrad von Nebenwirkungen bei Brustraums und Mediastinums Kindern denen Erwachsener.

8  Fachinformation TAD Mk1riN Atoris® 30 mg/ - 60 mg/ - 80 mg Filmtabletten werden aus VLDL gebildet und vorwiegend prozentuale Abnahme des LDL-C ca. 20 %. Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei durch den Rezeptor mit hoher Affinität für Atorvastatin wurde in Dosierungen von bis einigen Statinen berichtet: LDL abgebaut (LDL-Rezeptor). zu 80 mg/Tag verabreicht.  Störung der Sexualfunktion  Depressionen Pharmakodynamische Wirkungen Atherosklerose  in Ausnahmefällen und besonders bei Atorvastatin senkt die Langzeittherapie eine interstitielle Plasmaserumkonzentrationen von In der REVERSAL-Studie hinsichtlich Lungenkrankheit (siehe Abschnitt 4.4) Cholesterin und Lipoprotein, indem es die einer Umkehr der Atherosklerose durch  Diabetes mellitus: die Häufigkeit ist HMG-CoA-Reduktase und nachfolgende Agressive Lipidsenkung (Reversing abhängig vom Vorhandensein oder Cholesterinbiosynthese in der Leber hemmt Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Fehlen von Risikofaktoren und die Zahl der hepatischen LDL- Lowering Study) wurde die Wirkung einer (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mmol / L, Rezeptoren an der Zelloberfläche für eine intensiven Lipidsenkung mit Atorvastatin BMI> 30 kg/m2, erhöhte Triglyceride, verstärkte Aufnahme und den Abbau von 80 mg gegenüber einer mäßigen Hypertonie in der Anamnese). LDL erhöht. Lipidsenkung mit Pravastatin 40 mg auf die koronare Atherosklerose durch Meldung des Verdachts auf Atorvastatin senkt die LDL-Produktion und intravaskuläre Ultraschalluntersuchungen Nebenwirkungen die Zahl der LDL-Partikel. Atorvastatin (IVUS) während einer Angiographie bei Die Meldung des Verdachts auf bewirkt einen tiefgreifenden und Patienten mit koronarer Herzkrankheit Nebenwirkungen nach der Zulassung ist nachhaltigen Anstieg der LDL- untersucht. von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine Rezeptoraktivität, verbunden mit einer Bei dieser randomisierten, doppelblinden, kontinuierliche Überwachung des Nutzen- positiven Veränderung hinsichtlich der kontrollierten klinischen Multicenterstudie Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel. wurde bei 502 Patienten zu Beginn und Angehörige von Gesundheitsberufen sind Atorvastatin ist wirksam zur Senkung des nach 18 Monaten eine IVUS durchgeführt. aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer LDL-Cholesterins bei Patienten mit Bei der Atorvastatin-Gruppe (n = 253) Nebenwirkung dem Bundesinstitut für familiärer homozygoter wurde kein Fortschreiten der Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Hypercholesterinämie, einer Population, die Atherosklerose beobachtet. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- nicht immer auf eine lipidsenkende Allee 3, D-53175 Bonn, Website: Behandlung angesprochen hat. Die durchschnittliche Prozentänderung www.bfarm.de anzuzeigen. gegenüber dem Ausgangswert lag beim Wie in einer Dosis-Wirkungs-Studie gesamten Atheromvolumen (dem primären gezeigt wurde, senkt Atorvastatin Studienkriterium) in der Atorvastatin- 4.9 Überdosierung nachweislich die Konzentrationen des Gruppe bei -0,4 % (p = 0,98) und in der Eine spezielle Behandlung steht im Fall Gesamt-Cholesterins (30 % - 46 %), des Pravastatin-Gruppe (n = 249) bei +2,7 % (p einer Überdosierung mit Atorvastatin nicht LDL-Cholesterins (41 % - 61 %), des = 0,001). Im Vergleich zu Pravastatin war zur Verfügung. Falls eine Überdosierung Apolipoproteins B (34 % - 50 %) und der die Wirkung von Atorvastatin statistisch auftritt, ist der Patient symptomatisch zu Triglyceride (14 % bis 33 %) und führt signifikant (p = 0,02). Die Wirkung der behandeln und es sollten, falls erforderlich, gleichzeitig zu variablen Anstiegen von intensiven Lipidsenkung auf die unterstützende Maßnahmen eingeleitet HDL-Cholesterin und Apolipoprotein A1. kardiovaskulären Endpunkte (z.B. werden. Leberfunktionstests sind Diese Ergebnisse wurden übereinstimmend Notwendigkeit einer Revaskularisation, durchzuführen und die Serum-CK-Spiegel bei Patienten mit familiärer heterozygoter nicht-tödlicher Myokardinfarkt, Herztod) sollten überwacht werden. Aufgrund der Hypercholesterinämie, nicht-erblich wurde bei dieser Studie nicht untersucht. hohen Plasmaproteinbindung von bedingten Formen der Atorvastatin lässt die Hämodialyse keine Hypercholesterinämie und Mischformen In der Atorvastatin-Gruppe wurde das signifikante Beschleunigung der der Hyperlipidämie, einschließlich von LDL-Cholesterin von einem Ausgangswert Atorvastatin-Clearance erwarten. Patienten mit nicht-insulinabhängigem von 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) auf Diabetes mellitus beobachtet. einen Mittelwert von 2,04 mmol/l ± 0,8 5. PHARMAKOLOGISCHE (78,9 mg/dl ± 30) gesenkt, in der EIGENSCHAFTEN Es wurde nachgewiesen, dass eine Senkung Pravastatin-Gruppe wurde das LDL- 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften von Gesamt-Cholesterin, LDL-Cholesterin Cholesterin von einem Ausgangswert von Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, und Apolipoprotein B das Risiko für das 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) auf die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen einen Mittelwert von 2,85 mmol/l ± 0,7 HMG-CoA-Reduktasehemmer, ATC-Code: und auch die kardiovaskuläre Sterblichkeit (110 mg/dl ± 26) gesenkt (p < 0.0001). C10AA05 senkt. Atorvastatin senkte außerdem das mittlere Gesamtcholesterin (TC) signifikant um Wirkmechanismus Klinische Wirksamkeit und Sicherheit 34,1 % (Pravastatin: -18,4 %, p < 0,0001), Atorvastatin ist ein selektiver, kompetitiver die mittleren Triglycerid-Spiegel um 20 % Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase, des Familiäre homozygote (Pravastatin: -6,8 %, p < 0,0009) und das katalysierenden Enzyms für die Hypercholesterinämie mittlere Apolipoprotein B um 39,1 % Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl- n eine 8-wöchige offene Compassionate (Pravastatin: -22,0 %, p < 0,0001). glutaryl-Coenzym A zu Mevalonat, einem Use Multicenter-Studie mit einer Atorvastatin führte zu einem Anstieg des Vorläufer der Sterole, einschließlich des optionalen Verlängerungsphase mittleren HDL-Cholesterins um 2,9 % Cholesterins. Triglyceride und Cholesterin unbestimmter Länge wurden 335 Patienten (Pravastatin: +5,6 %, p = NS). Es wurde in werden in der Leber in Lipoproteine sehr eingeschlossen, wobei bei 89 Patienten das der Atorvastatin-Gruppe eine mittlere niedriger Dichte (VLDL) eingebaut und Vorliegen einer homozygoten familiären Senkung der CRP um 36,4 % beobachtet, zwecks Weitertransport in das periphere Hypercholesterinämie festgestellt wurde. gegenüber einer Senkung um 5,2 % in der Gewebe an das Plasma abgegeben. Bei diesen 89 Patienten betrug die mittlere Pravastatin-Gruppe (p < 0,0001). Lipoproteine niedriger Dichte (LDL)

9  Fachinformation TAD Mk1riN Atoris® 30 mg/ - 60 mg/ - 80 mg Filmtabletten verlängerte sich die Zeit bis zum Auftreten Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), Die Studienergebnisse wurden bei einer des kombinierten primären Endpunktes untersucht. Die Patienten litten unter Dosisstärke von 80 mg erzielt. Daher (Tod jeglicher Ursache, nicht tödlicher Bluthochdruck, waren im Alter von 40 - können sie nicht mit den niedrigeren Myokardinfarkt, Herzstillstand mit 79 Jahren und wiesen in der Vorgeschichte Dosierungsstärken extrapoliert werden. Reanimation oder Angina pectoris mit keinen Myokardinfarkt oder eine Hinweis auf eine zugrunde liegende Behandlung wegen Angina pectoris auf, Die Sicherheits- und Verträglichkeitsprofile Myokardischämie und erforderlicher wobei die Gesamtcholesterinspiegel bei ≤ der beiden Therapiegruppen waren Hospitalisierung), was eine Risikoreduktion 6,5 mmol/l (251 mg/dl) lagen. Alle vergleichbar. um 16 % (p = 0,048) bedeutet. Dies beruhte Patienten wiesen mindestens 3 der hauptsächlich auf einer Verringerung der vordefinierten kardiovaskulären Die Wirkung der intensiven Lipidsenkung Wiedereinweisungen ins Krankenhaus bei Risikofaktoren auf: männliches Geschlecht, mit Atorvastatin auf die kardiovaskuläre Angina pectoris mit Hinweis auf eine Alter ≥ 55 Jahre, Raucher, Diabetes Mortalität und Morbidität wurde in dieser zugrunde liegende Myokardischämie um mellitus, KHK bei einem Verwandten Studie nicht untersucht. Daher ist die 26 % (p = 0,018). Die anderen sekundären ersten Grades in der Vorgeschichte, klinische Signifikanz dieser Endpunkte erreichten für sich alleine keine Gesamtcholesterin/HDL-Cholesterin > 6, Untersuchungsergebnisse im Hinblick auf statistische Signifikanz (Insgesamt:periphere Gefäßerkrankung, die primäre und sekundäre Prävention Placebo: 22,2 %; Atorvastatin: 22,4 %). linksventrikuläre Hypertrophie, kardiovaskulärer Ereignisse unbekannt. zurückliegendes zerebrovaskuläres Das Sicherheitsprofil von Atorvastatin in Ereignis, spezifische EKG-Veränderungen, Akutes Koronarsyndrom der MIRACL-Studie entsprach den unter Proteinurie/ Albuminurie. Nicht bei allen Abschnitt 4.8 gemachten Angaben. eingeschlossenen Patienten wurde ein In der MIRACL-Studie wurde 80 mg hohes Risiko für das Auftreten eines ersten Atorvastatin bei 3.086 Patienten Prävention von kardiovaskulären kardiovaskulären Ereignisses angenommen. (Atorvastatin n = 1.538; Placebo n = 1.548) Erkrankungen mit akutem Koronarsyndrom (Non-Q- Die Wirkung von Atorvastatin auf koronare Die Patienten wurden mit einer Wave-Myokardinfarkt oder instabile Herzerkrankungen mit tödlichem bzw. antihypertensiven Therapie (entweder Angina pectoris) untersucht. Die nicht-tödlichem Ausgang wurde im Amlodipin oder eine Therapie auf Behandlung wurde in der akuten Phase Rahmen des lipidsenkenden Arms einer Atenololbasis) sowie entweder Atorvastatin nach Klinikeinweisung begonnen und über randomisierten, placebo-kontrollierten 10 mg täglich (n = 5.168) oder Placebo (n = 16 Wochen durchgeführt. Durch die Doppelblind-Studie, der Anglo- 5.137) behandelt. Therapie mit 80 mg Atorvastatin täglich Scandinavian Cardiac Outcomes Trial

Die absolute und relative Risikoreduktion durch Atorvastatin stellt sich wie folgt dar:

Ereignis Relative Anzahl der Absolute Risiko- Ereignisse Risiko- Reduktion (Atorvastatin vs. Reduktion1 Placebo) (%) (%) p-Wert KHK mit tödlichem Ausgang 36 100 vs. 154 1,1 0,0005 sowie nicht tödlicher MI Kardiovaskuläre Ereignisse und 20 389 vs. 483 1,9 0,0008 Revaskularisations-maßnahmen insgesamt Koronare Ereignisse insgesamt 29 178 vs. 247 1,4 0,0006 1 Basierend auf der Differenz der Ereignisdaten (Rohdaten) über den medianen Nachuntersuchungszeitraum von 3,3 Jahren. KHK = Koronare Herzkrankheit; MI = Myokardinfarkt

Die Gesamt-Mortalität und kardiovaskuläre antihypertensive Ausgangstherapie Patienten mit Typ-2-Diabetes im Alter von Mortalität waren nicht signifikant reduziert beobachtet. Beim primären Endpunkt 40-75 Jahren ohne kardiovaskuläre (185 vs. 212 Ereignisse, p = 0,17 und 74 vs. (tödliche KHK plus nicht tödlicher MI) Erkrankung in der Vorgeschichte 82 Ereignisse, p = 0,51). In der zeigte sich eine signifikante Reduktion untersucht, bei denen das LDL-Cholesterin Untergruppenanalyse nach Geschlecht (81 durch Atorvastatin bei Patienten, die mit ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) und die % Männer, 19 % Frauen) wurde eine Amlodipin behandelt wurden (HR 0,47 Triglyceride ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl) positive Wirkung von Atorvastatin bei (0,32 - 0,69), p = 0,00008), jedoch nicht beibetrugen. Männern festgestellt, konnte jedoch bei denjenigen, die mit Atenolol behandelt Alle Patienten wiesen mindestens einen der Frauen möglicherweise aufgrund der wurden (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p = 0,287). folgenden Risikofaktoren auf: Hypertonie, geringen Ereignisrate in der weiblichen aktueller Tabakkonsum, Retinopathie, Untergruppe nicht nachgewiesen werden. Die Wirkung von Atorvastatin auf eine Mikroalbuminurie bzw. Makroalbuminurie. Gesamtmortalität und kardiovaskuläre kardiovaskuläre Erkrankung mit tödlichem Mortalität waren bei den weiblichen bzw. nicht-tödlichem Ausgang wurde auch Die Patienten wurden über einen medianen Patienten numerisch höher (38 vs. 30 und im Rahmen einer randomisierten, Nachbehandlungszeitraum von 3,9 Jahren 17 vs. 12), dies war jedoch statistisch nicht doppelblinden, placebo-kontrollierten entweder mit Atorvastatin 10 mg täglich (n signifikant. Es wurde eine signifikante Multicenter-Studie, der Collaborative = 1.428) oder mit Placebo (n = 1.410) Behandlungsinteraktion durch die Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), an behandelt.

10  Fachinformation TAD Mk1riN Atoris® 30 mg/ - 60 mg/ - 80 mg Filmtabletten Die absolute und relative Risikoreduktion durch Atorvastatin stellt sich wie folgt dar:

Ereignis Relative Risiko- Anzahl der Absolute Reduktion Ereignisse Risiko- (Atorvastatin vs. Reduktion1 (%) Placebo) (%) p-Wert Schwere kardiovaskuläre Ereignisse 37 83 vs. 127 3,2 0,0010 (tödlicher und nicht-tödlicher akuter Myokardinfarkt, stummer MI, plötzlicher KHK bedingter (koronarer) Herztod, instabile Angina pectoris, aortokoronarer Bypass, PTCA, Revaskularisation, Schlaganfall) MI (tödlicher und nicht tödlicher AMI, stummer MI) 42 38 vs. 64 1,9 0,0070 Schlaganfälle (tödlich und nicht tödlich) 48 21 vs. 39 1,3 0,0163 1 Basierend auf der Differenz der Ereignisraten (Rohdaten) über den medianen Nachuntersuchungszeitraum von 3,9 Jahren. AMI=akuter Myokardinfarkt; CABG = aortokoronarer Bypass; KHK = koronare Herzkrankheit; MI = Myokardinfarkt; PTCA = perkutane transluminale Koronarangioplastie

Es gab keinerlei Hinweise für bei Atorvastatin bei 9,1 % (216/2.365) Bei der Untergruppe der Patienten mit unterschiedliche Behandlungseffekte gegenüber 8,9 % (211/2.366) in der vorherigem hämorrhagischen Insult lag die aufgrund des Geschlechts, des Alters oder Placebo-Gruppe. allgemeine Mortalität (alle Ursachen) bei der Ausgangs-LDL-Cholesterinwerte der 15,6 % (7/45) unter Atorvastatin versus Patienten. Ein positiver Trend wurde In einer Post-hoc-Analyse senkte 10,4 % (5/48) unter Placebo. In der hinsichtlich der Mortalitätsrate beobachtet Atorvastatin 80 mg im Vergleich zu Untergruppe der Patienten mit (82 Todesfälle in der Placebo-Gruppe vs. Placebo die Inzidenz eines ischämischen vorangegangenem lakunären Insult lag die 61 Todesfälle in der Atorvastatin-Gruppe, p Insults (218/2.365, 9,2 % vs. 274/2.366, allgemeine Mortalität (alle Ursachen) bei = 0,0592). 11,6 %, p = 0.01) und erhöhte die Inzidenz 10,9 % (77/708) unter Atorvastatin im eines hämorrhagischen Insults (55/2.365, Vergleich zu 9,1 % (64/701) unter Placebo. Rezidivierender Schlaganfall 2,3 % vs. 33/2.366, 1,4 %, p = 0.02). In der Stroke Prevention by Aggressive  Das Risiko eines hämorrhagischen Kinder und Jugendliche Reduction in Cholesterol Levels Insults war bei denjenigen Patienten (SPARCL)-Studie wurde die Wirkung von erhöht, die bereits vor Studieneinschluss Heterozygote familiäre Atorvastatin 80 mg täglich gegenüber einen hämorrhagischen Insult erlitten Hypercholesterinämie bei pädiatrischen Placebo hinsichtlich des Auftretens eines hatten (7/45 unter Atorvastatin versus Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren Schlaganfalls bei 4.731 Patienten bewertet, 2/48 unter Placebo; HR 4,06; 95 % CI, Bei Kindern und Jugendlichen mit einer die innerhalb der vorangegangenen 6 0,84 - 19,57) und das Risiko für einen genetisch bestätigten heterozygoten Monate einen Schlaganfall oder eine ischämischen Insult war bei beiden familiären Hypercholesterinämie und einem transitorische ischämische Attacke (TIA) Gruppen vergleichbar (3/45 unter Ausgangs-LDL-C 4 mmol/l wurde eine erlitten hatten und in der Vorgeschichte Atorvastatin versus 2/48 unter Placebo; achtwöchige offene Studie zur keine koronare Herzkrankheit (KHK) HR 1,64; 95 % CI, 0,27 - 9,82). Untersuchung der Pharmakokinetik, aufwiesen. Die Patienten waren zu 60 % Pharmakodynamik, Sicherheit und Männer, 21 - 92 Jahre alt  Das Risiko eines hämorrhagischen Verträglichkeit von Atorvastatin (Durchschnittsalter 63 Jahre) und wiesen Insults war bei solchen Patienten erhöht, durchgeführt. Insgesamt wurden 39 Kinder einen durchschnittlichen Ausgangswert des die bereits vor Studieneinschluss einen und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 LDL-Cholesterins von 133 mg/dl (3,4 lakunären Insult erlitten hatten (20/708 Jahren eingeschlossen. In der Kohorte A mmol/l) auf. Das mittlere LDL-Cholesterin unter Atorvastatin versus 4/701 unter waren 15 Kinder im Alter von 6 bis 12 betrug während der Behandlung mit Placebo; HR 4,99; 95 % CI, 1,71 - Jahren und dem Tanner-Stadium 1, und in Atorvastatin 73 mg/dl (1,9 mmol/l) und lag 14,61), aber das Risiko für das Auftreten der Kohorte B waren 24 Kinder im Alter während der Behandlung mit Placebo bei eines ischämischen Insults war bei von 10 bis 17 Jahren und dem Tanner- 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Die mittlere diesen Patienten ebenfalls vermindert Stadium 2. Nachbehandlungszeit betrug 4,9 Jahre. (79/708 unter Atorvastatin versus 102/701 unter Placebo; HR 0,76; 95 % In der Kohorte A betrug die Initialdosis von Atorvastatin 80 mg reduzierte das Risiko CI, 0,57 - 1,02). Es ist möglich, dass das Atorvastatin 5 mg täglich als Kautablette des primären Endpunktes tödlicher oder Netto-Risiko für das Auftreten eines und in der Kohorte B 10 mg täglich als nicht-tödlicher Schlaganfall im Vergleich Insults bei Patienten erhöht ist, die in Filmtablette. Wenn ein Teilnehmer nach zu Placebo um 15 % (HR 0,85; 95 % CI, der Vorgeschichte einen lakunären vier Wochen den LDL-C-Zielwert von 0,72 - 1,00; p = 0,05 oder 0,84; 95 % CI, Insult erlitten hatten und nun <3,35 mmol/l nicht erreicht hatte und 0,71 - 0,99; p = 0,03 nach Berichtigung Atorvastatin 80 mg/Tag erhielten. Atorvastatin gut vertragen wurde, konnte bezüglich der Ausgangsfaktoren). Die die Atorvastatin-Dosis verdoppelt werden. allgemeine Mortalität (alle Ursachen) lag

11  Fachinformation TAD Mk1riN Atoris® 30 mg/ - 60 mg/ - 80 mg Filmtabletten Ab der zweiten Woche gingen die 6 bis 15 Jahren aufgenommen und bis zu 3 Mittelwerte für LDL-C, TC, VLDL-C und Jahre lang mit Atorvastatin behandelt. Für Der mittlere (+/-SD) Baseline-LDL-C-Wert Apo B bei allen Studienteilnehmern zurück. eine Aufnahme in die Studie musste eine lag bei 6,12 (1,26) mmol/l, d. h. ca. 233 Bei den Personen, bei denen die Dosis bestätigte HeFH und ein Baseline-LDL-C- (48) mg/dl. Tabelle 3 unten enthält die verdoppelt wurde, wurde bereits zwei Wert  4 mmol/l (ca. 152 mg/dl) vorliegen. endgültigen Ergebnisse. Wochen nach der Dosiserhöhung, bei der An der Studie nahmen 139 Kinder mit ersten Kontrolle, ein weiterer Rückgang Tanner-Entwicklungsstadium 1 teil (im Die Daten zeigten keinen Hinweis auf eine beobachtet. Der durchschnittliche Allgemeinen im Alter von 6 bis 10 Jahren). Auswirkung des Arzneimittels auf die prozentuale Rückgang der Lipidparameter Bei Kindern unter 10 Jahren betrug die Parameter für Wachstum und Entwicklung war in beiden Kohorten ähnlich, Initialdosis Atorvastatin (einmal täglich) 5 (d. h. Größe, Gewicht, BMI, Tanner- unabhängig davon, ob die Initialdosis mg als Kautablette. Kinder ab 10 Jahren Stadium, Prüferbeurteilung von Reife und beibehalten oder verdoppelt wurde. In dererhielten eine Initialdosis von 10 mg Entwicklung insgesamt) bei Kindern und achten Woche betrug der durchschnittlicheAtorvastatin (einmal täglich). Bei allen Jugendlichen mit HeFH, die im Rahmen Rückgang gegenüber dem Ausgangswert Kindern konnte die Dosis erhöht werden, der 3-jährigen Studie mit Atorvastatin für LDL-C und TC ca. 40 % bzw. 30 % bei um einen LDL-C-Zielwert von < 3,35 behandelt wurden. Es wurden keine allen Dosierungen. mmol/l zu erreichen. Die mittlere prüferbeurteilten Arzneimittelwirkungen gewichtete Dosis bei Kindern im Alter von auf Größe, Gewicht oder BMI nach Alter In eine zweite offene, einarmige Studie 6 bis 9 Jahren betrug 19,6 mg und die oder Geschlecht pro Termin festgestellt. wurden 271 Jungen und Mädchen mit mittlere gewichtete Dosis bei Kindern ab Heterozygoter Familiärer 10 Jahren 23,9 mg. Hypercholesterinämie (HeFH) im Alter von

Tabelle 3 Lipidsenkende Wirkung von Atorvastatin bei männlichen und weiblichen Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (mmol/l) Zeitpunkt N TC (S.D.) LDL-C (S.D.) HDL-C (S.D.) TG (S.D.) Apo B (S.D.)# Baseline 271 7,86 (1,30) 6,12 (1,26) 1,314 (0,2663) 0,93 (0,47) 1,42 (0,28)** Monat 30 206 4,95 (0,77)* 3,25 (0,67) 1,327 (0,2796) 0,79 (0,38)* 0,90 (0,17)* Monat 36/ET 240 5,12 (0,86) 3,45 (0,81) 1,308 (0,2739) 0,78 (0,41) 0,93 (0,20)

TC= Gesamtcholesterin; LDL-C = Lipoprotein-Cholesterin niedriger Dichte; HDL-C = Lipoprotein-Cholesterin hoher Dichte; TG = Triglyceride; ApoB = Apolipoprotein B; „Monat 36/ET“ einschließlich Daten des abschließenden Termins bei Teilnehmern, welche die Studie vor dem geplanten Zeitpunkt nach 36 Monaten abbrachen, sowie Daten nach vollständigen 36 Monaten bei Teilnehmern mit Abschluss der 36-monatigen Teilnahme; „*“ = Monat 30 N für diesen Parameter war 207; „**“ = Baseline N für diesen Parameter war 270; „***“ = Monat 36/ET N für diesen Parameter war 243; „#“ = g/l für Apo B.

Heterozygote familiäre Behandlung von Kindern im Alter von 0 bis Hypercholesterinämie bei pädiatrischen Eine weitere Kinderstudie mit Atorvastatin unter sechs Jahren mit heterozygoter Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren im Vergleich zu Colestipol bei Patienten Hypercholesterinämie und bei Kindern von In einer placebo-kontrollierten mit Hypercholesterinämie im Alter von 10 0 bis unter 18 Jahren mit homozygoter Doppelblind-Studie, auf die eine Open- bis 18 Jahren zeigte, dass in der Woche 26 familiärer Hypercholesterinämie, Label-Phase folgte, wurden 187 Jungen und Atorvastatin (n = 25) im Vergleich zu kombinierter (gemischter) Mädchen mit eingetretener Menarche im Colestipol (n = 31) zu einem signifikanten Hypercholesterinämie, primärer Alter von 10-17 Jahren (Durchschnittsalter (p <0,05) Abfall des LDL-C führte. Hypercholesterinämie und zur Vorbeugung 14,1 Jahre) mit familiärer heterozygoter kardiovaskulärer Ereignisse vorzulegen Hypercholesterinämie (FH) oder schwerer In einer Compassionate-Use-Studie wurden (siehe Abschnitt 4.2 zum Einsatz bei Hypercholesterinämie randomisiert für die Patienten mit schwerer Kindern). Dauer von 26 Wochen in eine Atorvastatin- Hypercholesterinämie (einschließlich Gruppe (n = 140) und eine Placebo-Gruppe homozygoter Hypercholesterinämie) 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften (n = 47) aufgeteilt. Anschließend erhielten behandelt. Darunter waren auch 46 Resorption alle für eine Dauer von 26 Wochen pädiatrische Patienten, die mit Atorvastatin Atorvastatin. Die Dosierung betrug bei behandelt und entsprechend dem Atorvastatin wird nach oraler Einnahme Atorvastatin (einmal täglich) 10 mg in den therapeutischen Ansprechen titriert wurden rasch resorbiert; maximale ersten 4 Wochen und wurde auf 20 mg (einige Patienten erhielten 80 mg Plasmakonzentrationen (Cmax) werden angehoben, wenn das LDL-Cholesterin Atorvastatin pro Tag). Die Studie ging über innerhalb von 1 bis 2 Stunden erreicht. Die über 3,36 mmol/l lag. Atorvastatin senkte drei Jahre und das LDL-Cholesterin wurde Resorptionsrate steigt proportional zur die Plasmaspiegel von Gesamt-Cholesterin, um 36 % gesenkt. Atorvastatin-Dosis. Nach oraler LDL-Cholesterin, der Triglyceride und von Verabreichung liegt die Bioverfügbarkeit Apolipoprotein B während der 26wöchigen Langzeiterfahrungen zu den Auswirkungen von Atorvastatin Filmtabletten bei 95 % bis Doppelblindphase signifikant. Der einer Atorvastatintherapie in der Kindheit 99 % im Vergleich zur oralen Lösung. Die durchschnittlich erzielte LDL-Cholesterin- auf eine verringerte Morbidität und absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin Wert betrug 3,38 mmol/l (Bereich: 1,81- Mortalität im Erwachsenenalter liegen nicht liegt bei ungefähr 12 % und die 6,26 mmol/l) in der Atorvastatin-Gruppe im vor. systemische Verfügbarkeit des HMG-CoA- Vergleich zu 5,91 mmol/l (Bereich: 3,93- Reduktase hemmenden Wirkstoffs beträgt 9,96 mmol/l) in der Placebo-Gruppe Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat ungefähr 30 %. Die geringe systemische während der 26wöchigen Doppelblind- auf die Auflage verzichtet, Verfügbarkeit wird der präsystemischen Phase. Studienergebnisse zu Atorvastatin in der Clearance über die gastrointestinale

12  Fachinformation TAD Mk1riN Atoris® 30 mg/ - 60 mg/ - 80 mg Filmtabletten Mucosa bzw. dem First-Pass-Metabolismus die bei jungen Patientengruppen beobachtet c.521CC) hängt mit einer im Vergleich zu in der Leber zugeschrieben. wird. Patienten ohne diese Genotyp-Variante (c.521TT) um das 2,4-fach höheren Verteilung Pädiatrische Patienten: Kinder: In einer Exposition (AUC) mit Atorvastatin offenen Studie über acht Wochen wurden zusammen. Eine genetisch gestörte Das mittlere Verteilungsvolumen von pädiatrische Patienten (Alter: sechs bis hepatische Aufnahme von Atorvastatin ist Atorvastatin beträgt ca. 381 l. Atorvastatin 17 Jahre) im Tanner Stadium 1 (n = 15) bei diesen Patienten ebenfalls möglich. wird zu ≥98 % an Plasmaproteine und Tanner Stadium 2 (n = 24) mit Mögliche Folgen hinsichtlich der gebunden. heterozygoter familiärer Wirksamkeit sind nicht bekannt. Hypercholesterinämie und einem Biotransformation Ausgangs- LDL-C 4 mmol/l entweder mit 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit 5 oder 10 mg Atorvastatin täglich als Bei vier In-vitro-Tests und einem In-vivo- Atorvastatin wird über das Cytochrom Kautablette oder mit 10 bis 20 mg Testsystem zeigte Atorvastatin kein P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Atorvastatin täglich in Form der mutagenes oder klastogenes Potenzial. Bei Derivaten und verschiedenen beta- Filmtablette behandelt. Das Körpergewicht Ratten erwies sich Atorvastatin als nicht Oxidationsprodukten metabolisiert. war die einzige signifikante Kovariate im karzinogen. Bei Mäusen kam es jedoch bei Abgesehen von anderen populationspharmakokinetischen Modell hohen Dosen (die zu einer um das 6- bis Metabolisierungswegen werden diese von Atorvastatin. Nach allometrischer 11-fach höheren AUC0-24 h führten, als mit Produkte durch Glucuronidierung weiter Skalierung nach dem Körpergewicht schien der höchsten empfohlenen Dosis beim metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der die offensichtliche orale Clearance von Menschen erreicht wird) zu HMG -CoA- Reduktase durch ortho- und Atorvastatin bei pädiatrischen Patienten hepatozellulären Adenomen bei den parahydroxylierte Metabolite und durch ähnlich zu sein, wie die bei Erwachsenen. männlichen Tieren und bei den weiblichen Atorvastatin äquivalent. Ca. 70 % der Über den gesamten Konzentrationsbereich Versuchstieren zu hepatozellulären zirkulierenden Hemmwirkung für die von Atorvastatin und O- Karzinomen. Aus tierexperimentellen HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven Hydroxyatorvastatin wurde eine Studien gibt es Hinweise, dass HMG-CoA- Metaboliten zugeschrieben. übereinstimmende Abnahme von LDL-C Reduktase-Hemmer die Entwicklung von und TC beobachtet. Embryo oder Fötus beeinflussen können. Elimination Bei Ratten, Kaninchen und Hunden Geschlecht: Die Konzentrationen von beeinflusste Atorvastatin die Fertilität nicht Atorvastatin wird nach hepatischem bzw. Atorvastatin und seinen aktiven und es war nicht teratogen. Bei maternal extrahepatischem Metabolismus primär Metaboliten bei Frauen unterscheiden sich toxischen Dosen wurde jedoch bei Ratten über die Galle eliminiert. von denjenigen bei Männern (Frauen: ca. und Kaninchen eine fötotoxische Wirkung Jedoch scheint der Wirkstoff keinem 20 % höherer Cmax und ca. 10 % niedrigerer beobachtet. Bei einer Exposition des signifikanten enterohepatischen Kreislauf AUC-Wert). Diese Unterschiede hatten Muttertiers mit hohen Atorvastatin-Dosen zu unterliegen. Die mittlere Plasma- keine klinische Bedeutung und führten zu kam es bei Ratten zu einer verzögerten Eliminations-Halbwertzeit von Atorvastatin keinen klinisch signifikanten Unterschieden Entwicklung und einer verringerten beträgt beim Menschen ungefähr 14 in der Wirkung auf die Lipide zwischen Überlebensrate des Nachwuchses. Bei Stunden. Die Halbwertzeit für die HMG- Männern und Frauen. Ratten ergaben sich Hinweise auf eine CoA-Reduktase-Hemmwirkung beträgt ca. Plazentagängigkeit. Die 20 bis 30 Stunden, was auf den Beitrag der Niereninsuffizienz: Eine Nierenerkrankung Atorvastatinkonzentrationen sind bei Ratten aktiven Metaboliten zurückzuführen ist. hat keinen Einfluss auf die im Plasma und in der Muttermilch ähnlich. Plasmakonzentrationen oder lipidsenkende Ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in Wirkung von Atorvastatin und seinen die menschliche Muttermilch übergehen, ist Atorvastatin ist ein Substrat der hepatischen aktiven Metaboliten. nicht bekannt. Transporter OATP1B1 (organic anion- transporting polypeptide 1B1) and Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN OATP1B3 (organic anion-transporting chronisch alkoholbedingter 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile polypeptide 1B3). Metaboliten von Lebererkrankung sind die Tablettenkern: Atorvastatin sind Substrate von OATP1B1. Atorvastatin wird außerdem als Substrat der Plasmakonzentrationen von Atorvastatin Natriumhydroxid und seinen aktiven Metaboliten deutlich Hyprolose Efflux-Transporter P-gp (P-glycoprotein) erhöht (ca. um das 16fache bei Cmax und ca. Lactose-Monohydrat und BCRP (breast cancer resistance um das 11fache hinsichtlich des AUC- Mikrokristalline Cellulose protein) identifiziert, wodurch die Wertes) (Child-Pugh B). Croscarmellose-Natrium intestinale Resorption und biliäre Ausscheidung von Atorvastatin begrenzt Crospovidon, Typ A SLCO1B1-Polymorphismus: Bei der Polysorbat 80 sein könnten. hepatischen Aufnahme aller HMG-CoA- Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] Reduktasehemmer, einschließlich von Besondere Patientengruppen Atorvastatin, ist der Transporter OATP1B1 Filmüberzug: beteiligt. Bei Patienten mit Poly(vinylalkohol) Alte Menschen: Die Plasmakonzentrationen Polymorphismus im SLCO1B1-Gen Titandioxid (E 171) von Atorvastatin und seinen aktiven besteht das Risiko einer erhöhten Macrogol 3000 Metaboliten sind bei gesunden älteren Exposition mit Atorvastatin, die zu einem Talkum Patienten höher, als bei jungen erhöhten Risiko für das Auftreten der Erwachsenen, wogegen die Wirkung auf Rhabdomyolyse führen kann (siehe 6.2 Inkompatibilitäten die Lipide mit derjenigen vergleichbar ist, Abschnitt 4.4). Polymorphismus bei dem Nicht zutreffend OATP1B1 encodierenden Gen (SLCO1B1

13  Fachinformation TAD Mk1riN Atoris® 30 mg/ - 60 mg/ - 80 mg Filmtabletten 6.3 Dauer der Haltbarkeit Atoris 30 mg Filmtabletten: 2 Jahre Atoris 60 mg Filmtabletten: 2 Jahre Atoris 80 mg Filmtabletten: 2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen hinsichtlich der Temperatur erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Blisterpackung (OPA/Alu/PVC-Alu-Folie): 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 und 100 Filmtabletten in einer Schachtel.

Unverkäufliches Muster: Blisterpackung (OPA/Al/PVC- Aluminiumfolie): 20 Filmtabletten in einer Schachtel

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Str. 5 27472 Cuxhaven Tel.: (04721) 606-0 Fax: (04721) 606-266 E-Mail: [email protected]

8. ZULASSUNGSNUMMERN Atoris 30 mg Filmtabletten: 81701.00.00

Atoris 60 mg Filmtabletten: 81702.00.00

Atoris 80 mg Filmtabletten: 81703.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: 24. Februar 2012 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10. November 2016

10. STAND DER INFORMATION September 2024

11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig