Atoris 40 mg Filmtabletten – Fachinformation

_____________________Fachinformation_________________________________ TAD Mk1riN Atoris® 10 mg/- 20 mg/- 40 mg Filmtabletten 1. BEZEICHNUNG DES Hypercholesterinämie (heterozygote mit einer Dosis von 40 mg Atorvastatin ARZNEIMITTELS Variante) oder Kombinierter (Gemischter) einmal täglich kombiniert werden. Atoris® 10 mg Filmtabletten Hyperlipidämie (entsprechend Typ IIa und Atoris® 20 mg Filmtabletten IIb der Fredrickson-Klassifikation) Familiäre Homozygote Atoris® 40 mg Filmtabletten indiziert, wenn Diät und andere nicht- Hypercholesterinämie pharmakologische Maßnahmen keine Hierzu liegen nur begrenzte Daten vor 2. QUALITATIVE UND ausreichende Wirkung erbringen. (siehe Abschnitt 5.1). QUANTITATIVE Atoris ist auch angezeigt, um zusätzlich zu Die Dosis von Atorvastatin bei Patienten ZUSAMMENSETZUNG anderen lipidsenkenden Therapien (wie mit Homozygoter Familiärer Atoris 10 mg Filmtabletten z.B. der LDL-Apherese) bzw. wenn diese Hypercholesterinämie liegt bei 10 bis 80 Jede Filmtablette enthält 10 mg Maßnahmen nicht zur Verfügung stehen, mg täglich (siehe Abschnitt 5.1). Atorvastatin in Form von Atorvastatin- die Gesamt-Cholesterin- und LDL- Atorvastatin sollte bei diesen Patienten als Hemicalcium. Cholesterin-Werte bei Erwachsenen mit zusätzliche Maßnahme zu anderen Familiärer Homozygoter lipidsenkenden Therapien (z.B. LDL- Atoris 20 mg Filmtabletten Hypercholesterinämie zu senken. Apherese) eingesetzt werden bzw. wenn Jede Filmtablette enthält 20 mg solche Behandlungsmaßnahmen nicht zur Atorvastatin in Form von Atorvastatin- Zur Prävention von kardiovaskulären Verfügung stehen. Hemicalcium. Erkrankungen Zur Prävention von kardiovaskulären Prävention von kardiovaskulären Atoris 40 mg Filmtabletten Ereignissen bei erwachsenen Patienten, bei Erkrankungen Jede Filmtablette enthält 40 mg denen davon auszugehen ist, dass ein hohes In primären Präventionsstudien lag die Atorvastatin in Form von Atorvastatin- Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Dosierung bei 10 mg/Tag. Es sind eventuell Hemicalcium. Ereignis besteht (siehe Abschnitt 5.1), höhere Dosen notwendig, um (LDL-) zusätzlich zur Korrektur anderer Cholesterinspiegel zu erzielen, die den Sonstiger Bestandteil mit bekannter Risikofaktoren. aktuellen Richtlinien entsprechen. Wirkung: 4.2 Dosierung und Art Dauer der Dosierung bei Patienten mit 10 mg Filmtabletten Anwendung eingeschränkter Nierenfunktion 56,9 mg Lactose- Dosierung Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich Monohydrat/Filmtablette (siehe Abschnitt 4.4). Vor Beginn der Behandlung mit Atoris ist 20 mg Filmtabletten der Patient auf eine cholesterinsenkende Dosierung bei Patienten mit 113,8 mg Lactose- Standarddiät zu setzen, die er während der eingeschränkter Leberfunktion Monohydrat/Filmtablette Behandlung mit Atoris fortsetzen sollte. Atoris sollte bei Patienten mit Die Dosis ist abhängig von den Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht 40 mg Filmtabletten Ausgangswerten des LDL-Cholesterins, angewandt werden (siehe Abschnitte 4.4 227,6 mg Lactose- dem Behandlungsziel und dem Ansprechen und 5.2). Atoris ist bei Patienten mit einer Monohydrat/Filmtablette des Patienten individuell anzupassen. aktiven Lebererkrankung kontraindiziert Die übliche Anfangsdosis liegt bei einmal (siehe Abschnitt 4.3). täglich 10 mg. Dosisanpassungen sind in Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1. zeitlichen Abständen von 4 Wochen oder Ältere Menschen mehr vorzunehmen. Die Höchstdosis Bei Anwendung der empfohlenen 3. DARREICHUNGSFORM beträgt einmal täglich 80 mg. Dosierung sind Wirksamkeit und Sicherheit Filmtablette bei Patienten über 70 Jahren mit denjenigen Primäre Hypercholesterinämie und vergleichbar, die innerhalb der allgemeinen Kombinierte (Gemischte) Hyperlipidämie Population festgestellt wurden. 10 mg Filmtabletten: weiß, rund, leicht Die meisten Patienten werden mit Atoris 10 konvex mit abgekantetem Rand, Durchmesser 6 mm. mg einmal täglich kontrolliert. Eine Kinder und Jugendliche 20 mg Filmtabletten: weiß, rund, leicht therapeutische Wirkung ist innerhalb von 2 Hypercholesterinämie konvex mit abgekantetem Rand, Wochen nachweisbar und der maximale Durchmesser 8 mm. therapeutische Effekt wird normalerweise Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten 40 mg Filmtabletten: weiß, rund, leicht innerhalb von 4 Wochen erreicht. Die sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der konvex mit abgekantetem Rand, therapeutische Wirkung wird unter Behandlung einer Hyperlipidämie bei Durchmesser 10 mm. Dauerbehandlung aufrechterhalten. Kindern durchgeführt werden, und die Patienten sollten zur Kontrolle des Familiäre Heterozygote Therapiefortschritts regelmäßig 4. KLINISCHE ANGABEN Hypercholesterinämie nachuntersucht werden. 4.1 Anwendungsgebiete Die Behandlung der Patienten sollte mit Hypercholesterinämie Atoris ist als Zusatzmaßnahme zu einer einer Dosierung von 10 mg Atoris täglich Bei Patienten mit Heterozygoter Familiärer Diät zur Senkung des erhöhten begonnen werden. Die Dosierung ist Hypercholesterinämie ab 10 Jahren beträgt Gesamtcholesterins (Gesamt-C), LDL- individuell in Abständen von 4 Wochen bis die empfohlene Initialdosis 10 mg auf 40 mg täglich anzupassen. Atorvastatin pro Tag (siehe Abschnitt 5.1). Cholesterins (LDL-C), der Apolipoprotein B- und Triglycerid-Werte bei Erwachsenen, Anschließend kann die Dosis entweder auf Die Dosis kann je nach Ansprechen und eine Maximaldosis von bis zu 80 mg Verträglichkeit auf 80 mg pro Tag erhöht Jugendlichen und Kindern ab 10 Jahren mit täglich erhöht oder ein werden. Die Dosis sollte je nach Primärer Hypercholesterinämie einschließlich Familiärer gallensäurebindendes Ionenaustauscherharz empfohlenem Therapieziel individuell

1  _____________________Fachinformation_________________________________ TAD Mk1riN Atoris® 10 mg/- 20 mg/- 40 mg Filmtabletten angepasst werden. Anpassungen sollten im  die mit den Virostatika potentiell lebensbedrohlichen Zustand, der Intervall von mindestens 4 Wochen Glecaprevir/Pibrentasvir zur durch deutlich erhöhte Kreatinkinase-(CK-) erfolgen. Die Dosistitration auf 80 mg pro Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion Spiegel (> 10fache des oberen Normwertes Tag wird durch Studiendaten bei behandelt werden. (ULN)), Myoglobinämie und Erwachsenen und begrenzte klinische Myoglobinurie gekennzeichnet ist, die zu Daten aus Studien an Kindern mit 4.4 Besondere Warnhinweise und Nierenversagen führen kann. Heterozygoter Familiärer Vorsichtsmaßnahmen für die Hypercholesterinämie unterstützt (siehe Anwendung In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Abschnitte 4.8 und 5.1). Leberfunktionsstörung Sta-tine eine Myasthenia gravis oder eine Vor Behandlungsbeginn sowie in Ver-schlechterung einer bereits Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit periodischen Abständen während der bestehenden My-asthenia gravis oder und Wirksamkeit bei Kindern mit Behandlung sind Leberfunktionstests okulärer Myasthenie auslösen. (siehe Heterozygoter Familiärer durchzuführen. Abschnitt 4.8). Atoris sollte bei einer Hypercholesterinämie im Alter von 6 bis 10 Bei Patienten, die Anzeichen oder Verschlimmerung der Symptome abgesetzt Jahren aus unverblindeten Studien vor. Symptome entwickeln, die auf eine werden. Es wurde über Rezidive berichtet, Atorvastatin darf bei Kindern im Alter von Leberschädigung hinweisen, müssen wenn dasselbe oder ein anderes Statin unter 10 Jahren nicht angewendet werden. Leberfunktionstests durchgeführt werden. (erneut) gegeben wurde. Derzeit verfügbare Daten werden in den Patienten, bei denen die Transaminasewerte Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben. ansteigen, müssen überwacht werden, bis Vor Behandlungsbeginn Empfehlungen zur Dosierung sind jedoch die Auffälligkeiten verschwinden. Sollte Atorvastatin sollte bei Patienten mit nicht möglich. die Erhöhung der Transaminasewerte auf prädisponierenden Faktoren für das mehr als das Dreifache des oberen Auftreten einer Rhabdomyolyse mit Andere pharmazeutische Formen/Stärken Normwertes (ULN) anhalten, wird eine Vorsicht verordnet werden. Vor einem können bei dieser Patientenpopulation Dosisreduktion bzw. der Abbruch der Behandlungsbeginn mit Statinen sollte bei besser geeignet sein. Behandlung mit Atoris empfohlen (siehe Vorliegen folgender Situationen eine Abschnitt 4.8). Messung der Kreatinkinase- (CK-)Spiegel Gleichzeitige Therapie mit anderen Atoris ist bei Patienten, die wesentliche vorgenommen werden: Arzneimitteln Mengen Alkohol konsumieren bzw. bei  Nierenfunktionsstörungen Bei Patienten, welche die Virostatika denen in der Vorgeschichte eine  Hypothyreose Elbasvir/Grazoprevir zur Behandlung einer Lebererkrankung auftrat, mit Vorsicht  Persönliche oder familiäre Hepatitis-C-Infektion oder Letermovir zur anzuwenden. Vorgeschichte mit erblichen Vorbeugung einer Cytomegalievirus- Muskelfunktionsstörungen Infektion gemeinsam mit Atorvastatin Schlaganfallprävention durch aggressive  in der Vorgeschichte aufgetretene einnehmen, sollte eine Atorvastatin-Dosis Reduktion der Cholesterinspiegel muskuläre Toxizität unter Behandlung von 20 mg/Tag nicht überschritten werden (SPARCL) mit einem Statin oder Fibrat (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). In einer Post-hoc-Analyse der  zurückliegende Lebererkrankung bzw. Schlaganfallsubtypen bei Patienten ohne Alkoholkonsum in wesentlichen Die Anwendung von Atorvastatin bei koronare Herzkrankheit (KHK), die kurz Mengen Patienten, die Letermovir in Kombination zuvor einen Schlaganfall oder eine  bei älteren Patienten (über 70 Jahre) mit Ciclosporin einnehmen, wird nicht transitorische ischämische Attacke (TIA) muss die Notwendigkeit einer solchen empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). erlitten hatten, fand man bei Patienten, die Maßnahme abhängig vom Vorliegen eine Behandlung mit Atorvastatin 80 mg anderer prädisponierender Faktoren für Art der Anwendung begonnen hatten, eine höhere Inzidenz für das Auftreten einer Rhabdomyolyse Atoris ist zum Einnehmen. Die jeweilige einen hämorrhagischen Insult als bei erwogen werden. Tagesdosis an Atorvastatin wird auf einmal Placebo-Patienten. Das erhöhte Risiko  Umstände, bei denen eine Erhöhung der verabreicht. Die Einnahme kann zu jeder wurde insbesondere bei Patienten Plasmaspiegel eintreten kann, wie Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten beobachtet, die bereits vor Studienbeginn beispielsweise Wechselwirkungen vorgenommen werden. einen hämorrhagischen Schlaganfall oder (siehe Abschnitt 4.5) und spezielle lakunären Infarkt erlitten hatten. Bei Patientengruppen einschließlich 4.3 Gegenanzeigen Patienten mit vorangegangenem genetische Subpopulationen (siehe Atoris ist bei folgenden Patienten hämorrhagischen Schlaganfall oder Abschnitt 5.2). kontraindiziert: lakunären Infarkt ist das Nutzen-Risiko-  Patienten mit Überempfindlichkeit Verhältnis einer Behandlung mit In solchen Situationen ist eine sorgfältige gegen den Wirkstoff oder einen der in Atorvastatin 80 mg unsicher und das Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich und Abschnitt 6.1 genannten sonstigen mögliche Risiko eines hämorrhagischen es wird die klinische Überwachung Bestandteile Schlaganfalls sollte vor Behandlungsbeginn empfohlen.  bei aktiven Lebererkrankungen oder sorgfältig abgewogen werden (siehe unklaren anhaltend erhöhten Serum- Abschnitt 5.1). Wenn die CK-Spiegel vor Transaminase-Werten, die das 3fache Behandlungsbeginn signifikant erhöht sind des normalen Höchstwertes übersteigen Einfluss auf die Skelettmuskulatur (um mehr als das 5fache des oberen  in der Schwangerschaft, während der Wie andere HMG-CoA-Reduktasehemmer Normwertes), darf die Behandlung nicht Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen kann Atorvastatin in seltenen Fällen die begonnen werden. Alter, die keine geeigneten Skelettmuskulatur beeinflussen und empfängnisverhütenden Maßnahmen Myalgie, Myositis sowie eine Myopathie Bestimmung der Kreatinkinase-Werte anwenden (siehe Abschnitt 4.6). verursachen, die sich zu einer Die Kreatinkinase-(CK-)Werte sollten nicht Rhabdomyolyse entwickeln kann, einem nach anstrengender körperlicher Betätigung

2  _____________________Fachinformation_________________________________ TAD Mk1riN Atoris® 10 mg/- 20 mg/- 40 mg Filmtabletten oder bei Vorliegen einer plausiblen anderen Myopathie erhöht sein bei gleichzeitiger Sofern in Ausnahmefällen eine längere Ursache für einen CK-Anstieg gemessen Anwendung von Gemfibrozil und anderen systemische Gabe von Fusidinsäure werden, da dies die Interpretation der Werte Fibraten, Virostatika zur Behandlung von notwendig ist, wie z. B. zur Behandlung erschwert. Wenn die CK-Spiegel vor Hepatitis C (HCV) (z. B. Boceprevir, von schweren Infektionen, sollte eine Behandlungsbeginn signifikant erhöht sind Telaprevir, Elbasvir/Grazoprevir, gemeinsame Gabe von Atoris mit (um mehr als das 5fache des oberen Ledipasvir/Sofosbuvir), Erythromycin, Fusidinsäure nur im Einzelfall und unter Normwertes), sollten die Spiegel innerhalb Niacin oder Ezetimib. Wenn möglich, engmaschiger medizinischer Überwachung von 5 bis 7 Tagen nochmals gemessen sollten anstelle dieser Arzneimittel in Betracht gezogen werden. werden, um die Ergebnisse zu bestätigen. alternative (nicht interagierende) Therapiemaßnahmen in Betracht gezogen Bei gleichzeitiger Verabreichung von Überwachung während der Behandlung werden. HMG-CoA-Reduktasehemmern (z. B.  Die Patienten müssen darauf Atorvastatin) und Daptomycin kann das hingewiesen werden, dass sie ihren Arzt In sehr seltenen Fällen wurde während oder Risiko einer Myopathie und/oder umgehend über auftretende nach der Behandlung mit einigen Statinen, Rhabdomyolyse erhöht sein (siehe Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe oder einschließlich Atorvastatin, über eine Abschnitt 4.5). Es sollte in Erwägung Muskelschwäche informieren, immunvermittelte nekrotisierende gezogen werden, Atoris bei Patienten, insbesondere wenn diese mit Myopathie (immune-mediated necrotizing welche mit Daptomycin behandelt werden, Unwohlsein oder Fieber einhergehen. myopathy; IMNM) berichtet. Die vorübergehend abzusetzen, es sei denn, der  Wenn diese Symptome auftreten, klinischen Charakteristika einer IMNM Nutzen der gleichzeitigen Anwendung während der Patient mit Atorvastatin sind persistierende proximale überwiegt das Risiko. Wenn eine behandelt wird, müssen die CK-Werte Muskelschwäche und erhöhte Serum- gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar bestimmt werden. Wenn sich Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der ist, sollten die CK-Werte zwei bis drei Mal herausstellt, dass diese Werte signifikant Behandlung mit Statinen fortbestehen, wöchentlich bestimmt werden, und die erhöht sind (um mehr als das 5fache des positive Anti-HMG-CoA-Reduktase- Patienten sollten engmaschig auf jegliche oberen Normwertes), sollte die Antikörper und Besserung durch Immun- Anzeichen oder Symptome hin überwacht Behandlung abgebrochen werden. suppressiva. werden, die auf eine Myopathie hindeuten  Wenn die Muskelsymptome könnten. schwerwiegend sind und täglich Falls die gleichzeitige Verabreichung dieser Beschwerden verursachen, muss Arzneimittel mit Atorvastatin erforderlich Kinder und Jugendliche erwogen werden die Behandlung ist, sind Nutzen und Risiko der In einer 3-jährigen Studie zur Bewertung abzubrechen, auch wenn die CK-Spiegel gleichzeitigen Therapie sorgfältig von Gesamtreifung und -entwicklung und unter dem 5fachen des oberen abzuwägen. Wenn Patienten Arzneimittel des Tanner-Stadiums sowie Messung von Normwertes liegen. erhalten, die die Plasmakonzentration von Größe und Gewicht wurden keine klinisch  Wenn die Symptome verschwinden und Atorvastatin erhöhen, wird eine niedrigere signifikanten Auswirkungen auf Wachstum die CK-Werte sich normalisiert haben, Maximaldosis von Atorvastatin empfohlen. und Geschlechtsreife festgestellt (siehe kann die Wiederaufnahme der Bei starken CYP3A4-Hemmern muss Abschnitt 4.8). Behandlung mit Atorvastatin oder der zusätzlich eine niedrigere Anfangsdosis Behandlungsbeginn mit einem anderen von Atorvastatin in Erwägung gezogen Interstitielle Lungenkrankheit Statin bei niedrigster Dosierung und werden und die geeignete klinische Bei einigen Statinen wurde, besonders bei unter strenger Überwachung in Betracht Überwachung dieser Patienten wird Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine gezogen werden. empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). interstitielle Lungenkrankheit berichtet  Atorvastatin muss abgesetzt werden, (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden wenn klinisch signifikant erhöhte CK- Atoris darf nicht zusammen mit Beschwerden können dabei Dyspnoe, Spiegel (über dem 10fachen des oberen systemischen Darreichungsformen von unproduktiven Husten und allgemeine Normwertes) auftreten, bzw. wenn eine Fusidinsäure gegeben werden, auch nicht Gesundheitsstörungen (Erschöpfung, Rhabdomyolyse diagnostiziert wird oder innerhalb von 7 Tagen nach Absetzen der Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. der Verdacht darauf besteht. Therapie mit Fusidinsäure. Sofern die Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine systemische Gabe von Fusidinsäure bei interstitielle Lungenkrankheit entwickelt Gleichzeitige Therapie mit anderen Patienten als essenziell erachtet wird, ist die hat, sollte die Statintherapie abgebrochen Arzneimitteln Statintherapie während der gesamten werden. Behandlungsdauer mit Fusidinsäure Das Risiko für das Auftreten einer abzusetzen. Bei Patienten, die Fusidinsäure Diabetes mellitus Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn und Statine in Kombination erhielten, Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Atorvastatin gleichzeitig mit bestimmten wurde über das Auftreten einer Substanzklasse den Blutzuckerspiegel anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die Rhabdomyolyse berichtet (darunter einige erhöhen und bei manchen Patienten, die ein die Plasmakonzentration von Atorvastatin Fälle mit Todesfolge, siehe Abschnitt 4.5). hohes Risiko für die Entwicklung eines erhöhen können, wie z. B. starke Hemmer Die Patienten sollten darüber informiert zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine von CYP3A4 oder Transportproteinen (z. werden, sich umgehend an einen Arzt zu Hyperglykämie hervorrufen können, die B. Ciclosporin, Telithromycin, wenden, wenn sie jedwede Anzeichen von eine adäquate Diabetesbehandlung Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Muskelschwäche, -schmerzen oder - erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, empfindlichkeit bemerken. der Reduktion des vaskulären Risikos durch Posaconazol, Letermovir und bestimmte Statine aufgewogen und sollte daher nicht HIV-Protease-Inhibitoren einschließlich Die Statintherapie kann 7 Tage nach der zu einem Abbruch der Statinbehandlung Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, letzten Dosis Fusidinsäure wieder führen. In Übereinstimmung mit nationalen Darunavir, Tipranavir/Ritonavir usw.). aufgenommen werden. Richtlinien sollten Risikopatienten Darüber hinaus kann die Gefahr einer (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol /

3  _____________________Fachinformation_________________________________ TAD Mk1riN Atoris® 10 mg/- 20 mg/- 40 mg Filmtabletten L, BMI> 30 kg/m2, erhöhte Protease-Inhibitoren einschließlich Hemmstoffe von Transportproteinen Triglyceridwerte, Hypertonie) sowohl Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, können die systemische Exposition von klinisch als auch in Bezug auf die Darunavir usw.) vermieden werden. In den Atorvastatin erhöhen. Ciclosporin und relevanten Laborwerte überwacht werden. Fällen, in denen eine gemeinsame Letermovir sind beide Inhibitoren von Anwendung dieser Arzneimittel zusammen Transportern, die an der Disposition von Sonstige Bestandteile mit Atorvastatin unumgänglich ist, sollte Atorvastatin beteiligt sind, d. h. Lactose eine niedrigere Initial- und Maximaldosis OATP1B1/1B3, P-gp und BCRP, was zu Atoris enthält Lactose. Patienten mit der erwogen werden und es wird eine einer erhöhten systemischen Exposition seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, entsprechende klinische Kontrolle des von Atorvastatin führt (siehe Tabelle 1). völligem Lactase-Mangel oder Glucose- Patienten empfohlen (siehe Tabelle 1). Die Auswirkungen einer Hemmung von Galactose-Malabsorption sollten dieses hepatischen Aufnahmetransportern auf die Arzneimittel nicht einnehmen. Mittelstarke CYP3A4-Hemmer (z. B. Exposition von Atorvastatin in Hepatozyten Erythromycin, Diltiazem, Verapamil und sind nicht bekannt. Falls eine Natrium Fluconazol) können die Komedikation nicht vermieden werden Dieses Arzneimittel enthält weniger als Plasmakonzentration von Atorvastatin kann, wird eine Dosisreduktion und eine 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es erhöhen (siehe Tabelle 1). Bei Anwendung klinische Überwachung hinsichtlich der ist nahezu „natriumfrei“. von Erythromycin zusammen mit Statinen Wirksamkeit empfohlen (siehe Tabelle 1). wurde ein erhöhtes Myopathierisiko 4.5 Wechselwirkungen mit anderen beobachtet. Es wurden keine Die Anwendung von Atorvastatin bei Arzneimitteln und sonstige Interaktionsstudien zu den Auswirkungen Patienten, die Letermovir in Kombination Wechselwirkungen von Amiodaron oder Verapamil auf mit Ciclosporin einnehmen, wird nicht Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Atorvastatin durchgeführt. Amiodaron und empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Arzneimittel auf Atorvastatin Verapamil sind bekannte CYP3A4- Hemmstoffe, und eine Begleittherapie mit Gemfibrozil/Fibrate Atorvastatin wird durch das Cytochrom Atorvastatin kann daher möglicherweise zu P450 Isoenzym 3A4 (CYP3A4) einer erhöhten Atorvastatin-Exposition Bei Monotherapie mit Fibraten treten metabolisiert und ist ein Substrat der führen. Deshalb sollte bei einer gelegentlich muskuläre Störungen hepatischen Transporter OATP1B1 Begleittherapie mit einem mittelstarken einschließlich Rhabdomyolyse auf. Bei (organic anion-transporting polypeptide CYP3A4-Hemmer eine niedrigere gleichzeitiger Gabe von Fibraten und 1B1) und OATP1B3 (organic anion- Maximaldosis von Atorvastatin erwogen Atorvastatin kann das Risiko für das transporting polypeptide 1B3). Metaboliten werden und es wird eine entsprechende Auftreten derartiger Störungen erhöht sein. von Atorvastatin sind Substrate von klinische Kontrolle des Patienten Falls eine Komedikation nicht vermieden OATP1B1. Atorvastatin wird außerdem als empfohlen. Nach dem Behandlungsbeginn werden kann, sollte die niedrigste zum Substrat der Efflux-Transporter P- oder einer Dosisanpassung des Hemmstoffs Erreichen des Therapieziels notwendige Glykoprotein (P-gp)und BCRP (breast wird eine entsprechende klinische Dosis von Atorvastatin angewendet werden cancer resistance protein) identifiziert, Kontrolle empfohlen. und eine entsprechende Kontrolle des wodurch die intestinale Resorption und Patienten erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). biliäre Ausscheidung von Atorvastatin Induktoren von CYP3A4 begrenzt sein könnten (siehe Abschnitt 5.2). Ezetimib Die gleichzeitige Anwendung mit Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Hemmstoffe von Atorvastatin und Induktoren des Die alleinige Anwendung von Ezetimib CYP3A4 oder von Transportproteinen sind, Cytochrom-P-450-Isoenzyms 3A4 (z. B. wird mit dem Auftreten von muskulären kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen Efavirenz, Rifampicin, Johanniskraut) kann Erscheinungen einschließlich von Atorvastatin und einem erhöhten zu unterschiedlich starken Verringerungen Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. Myopathierisiko führen. Auch bei der der Plasmakonzentration von Atorvastatin Daher kann bei gleichzeitiger Anwendung gleichzeitigen Gabe von Atorvastatin führen. Aufgrund des dualen von Ezetimib und Atorvastatin das Risiko zusammen mit anderen Arzneimitteln, die Interaktionsmechanismus von Rifampicin für das Auftreten derartiger Erscheinungen ein Myopathie induzierendes Potenzial (Induktor des Cytochrom-P-450-Isoenzyms erhöht sein. Es wird eine entsprechende aufweisen, wie etwa Fibrate und Ezetimib, 3A4 und Hemmer des hepatozellulären klinische Kontrolle des Patienten kann das Risiko erhöht sein (siehe 4.3 und Aufnahmetransporters OATP1B1) wird die empfohlen. Abschnitt 4.4). gleichzeitige Gabe von Atorvastatin und Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Colestipol Hemmstoffe von CYP3A4 Einnahme von Atorvastatin nach der Gabe von Rifampicin mit einer ausgeprägten Die Plasmakonzentrationen von Es hat sich gezeigt, dass starke CYP3A4- Verringerung der Plasmakonzentration von Atorvastatin und seinen aktiven Hemmer die Konzentrationen von Atorvastatin verbunden war. Die Metaboliten waren bei gleichzeitiger Atorvastatin deutlich erhöhen (siehe Auswirkungen von Rifampicin auf die Einnahme von Colestipol zusammen mit Tabelle 1 und die nachfolgenden Konzentration von Atorvastatin in den Atoris erniedrigt (Anteil der Erläuterungen). Soweit möglich sollte eine Hepatozyten ist jedoch unbekannt, und für Atorvastatin-Konzentration: 0,74). Die Begleittherapie mit starken CYP3A4- den Fall, dass eine Komedikation nicht lipidsenkende Wirkung war jedoch bei Hemmern (z. B. Ciclosporin, vermieden werden kann, sollten die gleichzeitiger Einnahme von Atoris und Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Patienten sorgfältig hinsichtlich der Colestipol größer als bei alleiniger Gabe Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Wirksamkeit überwacht werden. der jeweiligen Arzneimittel. Itraconazol, Posaconazol, einigen Virostatika zur Behandlung von HCV [z. B. Hemmstoffe von Transportern Fusidinsäure Elbasvir/Grazoprevir] und bestimmte HIV-

4  _____________________Fachinformation_________________________________ TAD Mk1riN Atoris® 10 mg/- 20 mg/- 40 mg Filmtabletten Das Risiko einer Myopathie einschließlich wurden Fälle von Myopathie und/oder Fälle einer klinisch signifikanten Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger Rhabdomyolyse berichtet. Wenn eine Wechselwirkung mit Antikoagulanzien systemischer Gabe von Fusidinsäure und gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar berichtet wurden, sollte bei Patienten, die Statinen erhöht sein. Der dieser ist, wird zu einer angemessenen klinischen Antikoagulanzien vom Coumarin-Typ Wechselwirkung zugrundeliegende Überwachung geraten (siehe Abschnitt einnehmen, vor der ersten Anwendung von Mechanismus (ob pharmakodynamisch 4.4). Atorvastatin und während der ersten oder pharmakokinetisch oder beides) ist Therapiephase die Prothrombinzeit so derzeit noch nicht bekannt. Bei Patienten, Auswirkungen von Atorvastatin auf häufig bestimmt werden, dass sichergestellt die diese Kombination erhielten, wurde gleichzeitig verabreichte Arzneimittel ist, dass keine signifikante Änderung der über das Auftreten einer Rhabdomyolyse Digoxin Prothrombinzeit eintritt. Wenn dann eine berichtet (darunter einige Fälle mit Wenn multiple Dosen von Digoxin und 10 stabile Prothrombinzeit gesichert ist, kann Todesfolge). mg Atorvastatin gleichzeitig verabreicht sie in den Abständen, wie sie für Patienten wurden, erhöhte sich die Steady-State- unter Antikoagulanzien vom Coumarin-Typ Sofern eine systemische Behandlung mit Konzentration von Digoxin geringfügig. üblich ist, kontrolliert werden. Wenn die Fusidinsäure notwendig ist, ist die Daher sollten Patienten, die Digoxin Dosis von Atorvastatin verändert oder die Behandlung mit Atorvastatin während der einnehmen, entsprechend überwacht Therapie abgebrochen wird, sollte die gesamten Dauer der Behandlung mit werden. gleiche Vorgehensweise gewählt werden. Fusidinsäure abzusetzen (siehe Abschnitt Bei Patienten ohne 4.4). Orale Kontrazeptiva Antikoagulanzientherapie wurde Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin nicht mit Blutungen oder Colchicin Atorvastatin mit einem oralen Veränderungen der Prothrombinzeit in Kontrazeptivum führte zu Erhöhungen der Verbindung gebracht. Obwohl keine Wechselwirkungsstudien mit Plasmakonzentrationen an Norethindron Atorvastatin und Colchicin durchgeführt und Ethinylöstradiol. Kinder und Jugendliche wurden, sind Fälle von Myopathie bekannt, Studien zur Erfassung von bei denen Atorvastatin gleichzeitig mit Warfarin Wechselwirkungen wurden nur bei Colchicin verabreicht wurde. Atorvastatin In einer klinischen Studie bei Patienten Erwachsenen durchgeführt. Das Ausmaß an und Colchicin dürfen nur mit besonderer unter einer Dauertherapie mit Warfarin Interaktionen bei Kindern ist nicht bekannt. Vorsicht gleichzeitig verordnet werden. führte die gleichzeitige Verabreichung von Die oben genannten Wechselwirkungen bei 80 mg Atorvastatin täglich und Warfarin Erwachsenen und die Warnhinweise im Daptomycin während der ersten 4 Therapietage zu einer Abschnitt 4.4 sollten auch bei Kindern leichten (ca. 1,7 Sekunden) Verkürzung der beachtet werden. Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Prothrombinzeit, die sich jedoch innerhalb Gabe von HMG-CoA-Reduktasehemmern von 15 Behandlungstagen mit Atorvastatin (z. B. Atorvastatin) und Daptomycin normalisierte. Obwohl nur sehr seltene

Tabelle 1: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin

Gleichzeitig verabreichtes Atorvastatin Arzneimittel und Dosierung Dosis (mg) AUC&-Verhältnis Klinische Empfehlungen# Glecaprevir 400 mg einmal 10 mg einmal 8,3 Eine gemeinsame Anwendung mit Präparaten, täglich/Pibrentasvir 120 mg einmal täglich für 7 Tage die Glecaprevir oder Pibrentasvir enthalten, ist täglich, 7 Tage kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Tipranavir 500 mg zweimal 40 mg an Tag 1, 10 9,4 Falls eine Komedikation mit Atorvastatin täglich/Ritonavir 200 mg zweimal mg an Tag 20 notwendig ist, 10 mg/Tag Atorvastatin nicht täglich, 8 Tage (Tag 14 bis 21) überschreiten. Eine klinische Überwachung Telaprevir 750 mg alle 8 Stunden, 20 mg als 7,9 Dieser Patienten wird empfohlen. 10 Tage Einmalgabe Ciclosporin 5,2 mg/kg/Tag, stabile 10 mg einmal 8,7 Dosis täglich über 28 Tage Lopinavir 400 mg zweimal 20 mg einmal 5,9 Falls eine Komedikation mit Atorvastatin täglich/Ritonavir 100 mg zweimal täglich über 4 Tage notwendig ist, wird eine niedrigere Atorvastatin- täglich, 14 Tage Erhaltungsdosis empfohlen. Bei höheren Clarithromycin 500 mg zweimal 80 mg einmal 4,5 Atorvastatin-Dosen als 20 mg wird eine täglich, 9 Tage täglich über 8 Tage klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen. Saquinavir 400 mg zweimal 40 mg einmal 3,9 Falls eine Komedikation mit Atorvastatin täglich/Ritonavir (300 mg zweimal täglich über 4 Tage notwendig ist, wird eine niedrigere Atorvastatin- täglich von Tag 5 bis 7, Erhöhung Erhaltungsdosis empfohlen. Bei höheren auf 400 mg zweimal täglich an Tag Atorvastatin-Dosen als 40 mg wird eine 8), Tag 4 bis 18, jeweils 30 Minuten klinische Überwachung dieser Patienten nach der Atorvastatin-Gabe empfohlen. Darunavir 300 mg zweimal 10 mg einmal 3,4 täglich/Ritonavir 100 mg zweimal täglich über 4 Tage täglich, 9 Tage

5  _____________________Fachinformation_________________________________ TAD Mk1riN Atoris® 10 mg/- 20 mg/- 40 mg Filmtabletten Itraconazol 200 mg einmal täglich, 40 mg als 3,3 4 Tage Einmalgabe Fosamprenavir 700 mg zweimal 10 mg einmal 2,5 täglich/Ritonavir 100 mg zweimal täglich über 4 Tage täglich, 14 Tage Fosamprenavir 1400 mg zweimal 10 mg einmal 2,3 täglich, 14 Tage täglich über 4 Tage Elbasvir 50 mg einmal 10 mg als 1,95 Bei gemeinsamer Anwendung mit Präparaten, täglich/Grazoprevir 200 mg einmal Einzeldosis die Elbasvir oder Grazoprevir enthalten, sollte täglich, 13 Tage die Atorvastatin-Dosis eine Tagesdosis von 20 mg nicht überschreiten. Letermovir 480 mg einmal täglich, 20 mg als 3,29 Bei gemeinsamer Anwendung mit Präparaten, 10 Tage Einzeldosis die Letermovir enthalten, sollte die Atorvastatin- Dosis eine Tagesdosis von 20 mg nicht überschreiten. Nelfinavir 1250 mg zweimal 10 mg einmal 1,74 keine besonderen Empfehlungen täglich, 14 Tage täglich über 28 Tage Grapefruitsaft, 240 ml, einmal 40 mg als 1,37 Große Mengen Grapefruitsaft und Atorvastatin täglich* Einmalgabe sollten nicht gleichzeitig eingenommen werden. Diltiazem 240 mg einmal täglich, 40 mg als 1,51 Nach Therapiebeginn oder Dosisanpassung von 28 Tage Einmalgabe Diltiazem wird eine geeignete klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen. Erythromycin 500 mg viermal 10 mg als 1,33 Es werden eine niedrigere Maximaldosis und täglich, 7 Tage Einmalgabe eine klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen. Amlodipin 10 mg als Einmalgabe 80 mg als 1,18 keine besonderen Empfehlungen Einmalgabe Cimetidin 300 mg viermal täglich, 10 mg einmal 1,00 keine besonderen Empfehlungen 2 Wochen täglich über 2 Wochen Colestipol 10 g zweimal täglich, 24 40 mg einmal 0,74** keine besonderen Empfehlungen Wochen täglich über 8 Wochen Antazidasuspension aus 10 mg einmal 0,66 keine besonderen Empfehlungen Magnesium- und täglich über 15 Tage Aluminiumhydroxid, 30 ml viermal täglich, 17 Tage Efavirenz 600 mg einmal täglich, 10 mg über 3 Tage 0,59 keine besonderen Empfehlungen 14 Tage Rifampicin 600 mg einmal täglich, 40 mg als 1,12 Falls eine Komedikation notwendig ist, wird 7 Tage (gleichzeitige Einmalgabe eine gleichzeitige Verabreichung von Verabreichung) Atorvastatin zusammen mit Rifampicin unter Rifampicin 600 mg einmal täglich, 40 mg als 0,20 klinischer Kontrolle empfohlen. 5 Tage (getrennte Verabreichung) Einmalgabe Gemfibrozil 600 mg zweimal 40 mg als 1,35 Es werden eine niedrigere Initialdosis und eine täglich, 7 Tage Einmalgabe klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen. Fenofibrat 160 mg einmal täglich, 7 40 mg als 1,03 Es werden eine niedrigere Initialdosis und eine Tage Einmalgabe klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen. Boceprevir 800 mg dreimal täglich, 40 mg als 2,3 Es werden eine niedrigere Initialdosis und eine 7 Tage Einmalgabe klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen. Die Atorvastatin-Dosis sollte bei gleichzeitiger Gabe von Boceprevir 20 mg täglich nicht überschreiten. & Angabe als Verhältnis der Behandlungen (Komedikation plus Atorvastatin im Vergleich zu Atorvastatin alleine) # Zur klinischen Signifikanz siehe Abschnitte 4.4 und 4.5 * Enthält einen oder mehrere Inhaltsstoffe, die CYP3A4 hemmen, und kann die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen. Ein Glas Grapefruitsaft (240 ml) führte darüber hinaus zu einer 20,4%igen Abnahme der AUC des aktiven Orthohydroxy-Metaboliten. Große Mengen Grapefruitsaft (mehr als 1,2 Liter täglich über 5 Tage) erhöhten die AUC von Atorvastatin um das 2,5-Fache sowie die AUC der aktiven (Atorvastatin und Metaboliten) HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren um das 1,3-Fache. ** Verhältnis basierend auf einer einzelnen Probe 8 bis 16 Stunden nach der Dosierung.

6  _____________________Fachinformation_________________________________ TAD Mk1riN Atoris® 10 mg/- 20 mg/- 40 mg Filmtabletten Tabelle 2: Auswirkungen von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln

Atorvastatin und Dosierung Gleichzeitig verabreichte Arzneimittel Arzneimittel und Dosierung AUC&-Verhältnis Klinische Empfehlungen (mg) 80 mg einmal täglich über 10 Digoxin 0,25 mg einmal 1,15 Patienten, die Digoxin Tage täglich, 20 Tage einnehmen, sollten in geeigneter Weise überwacht werden. 40 mg einmal täglich über 22 Orale Kontrazeptiva einmal keine besonderen Tage täglich, 2 Monate Empfehlungen - Norethindron 1mg 1,28 - Ethinylestradiol 35 μg 1,19 80 mg einmal täglich über 15 * Phenazon 600 mg als 1,03 keine besonderen Tage Einmalgabe Empfehlungen 10 mg als Einmalgabe Tipranavir 500 mg zweimal 1,08 keine besonderen täglich/Ritonavir 200 mg Empfehlungen zweimal täglich, 7 Tage 10 mg einmal täglich über 4 Fosamprenavir 1400 mg 0,73 keine besonderen Tage zweimal täglich, 14 Tage Empfehlungen 10 mg einmal täglich über Fosamprenavir 700 mg 0,99 keine besonderen 4Tage zweimal täglich/Ritonavir 100 Empfehlungen mg zweimal täglich, 14 Tage & Angabe als Verhältnis der Behandlungen (Komedikation plus Atorvastatin im Vergleich zu Atorvastatin alleine) # Bei gleichzeitiger Mehrfachgabe von Atorvastatin und Phenazon zeigten sich nur geringe oder nicht erkennbare Auswirkungen auf die Clearance von Phenazon

Deshalb sollte Atoris von schwangeren 4.8 Nebenwirkungen 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Frauen, von Frauen, die schwanger werden In der 16.066 Patienten (8.755 Atorvastatin Stillzeit möchten oder glauben, schwanger zu sein, und 7.311 Plazebo) mit einer Frauen, die schwanger werden können nicht angewendet werden. Für den durchschnittlichen Behandlungsdauer von Zeitraum der Schwangerschaft oder bis 53 Wochen umfassenden Datenbank der Frauen im gebärfähigen Alter sollten bekannt ist, dass keine Schwangerschaft plazebokontrollierten klinischen Studien während der Therapie geeignete vorliegt, sollte die Therapie mit Atoris mit Atorvastatin brachen 5,2 % der Verhütungsmaßnahmen anwenden (siehe abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin-Patienten und 4,0 % der Abschnitt 4.3). Patienten unter Plazebo die Therapie wegen Stillzeit Nebenwirkungen ab. Schwangerschaft Ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in Atoris ist während der Schwangerschaft die menschliche Muttermilch übertreten, ist Aufgrund der Daten aus klinischen Studien kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die nicht bekannt. Bei Ratten wurden in der und weitgehenden Erfahrungen nach Sicherheit in der Schwangerschaft ist bisher Milch ähnliche Konzentrationen von Markteinführung deckt die folgende Liste nicht belegt. Bei schwangeren Frauen Atorvastatin und seinen aktiven das Nebenwirkungsprofil von Atoris ab. wurden keine kontrollierten klinischen Metaboliten wie im Plasma gemessen Studien mit Atorvastatin durchgeführt. Es (siehe Abschnitt 5.3). Wegen der Gefahr Bei der Bewertung von Nebenwirkungen liegen seltene Berichte über kongenitale schwerer Nebenwirkungen sollten Frauen, werden folgende Häufigkeiten zugrunde Anomalien nach intrauteriner Exposition die Atoris einnehmen, ihre Säuglinge nicht gelegt: mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vor. stillen (siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin Sehr häufig (≥ 1/10) In tierexperimentellen Studien hat sich eine ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 4.3). Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Abschnitt 5.3). Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) Fertilität Sehr selten (<1/10.000) Eine Behandlung der Mutter mit In tierexperimentellen Studien hatte Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage Atorvastatin kann beim Fötus die Atorvastatin keinen Einfluss auf die der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Konzentration von Mevalonat, einem Fruchtbarkeit von männlichen oder Vorprodukt der Cholesterinbiosynthese, weiblichen Tieren (siehe Abschnitt 5.3). Infektionen und parasitäre Erkrankungen verringern. Atherosklerose ist ein Häufig: Nasopharyngitis chronischer Prozess, und das übliche 4.7 Auswirkungen auf die Absetzen einer lipidsenkenden Therapie Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit Erkrankungen des Blutes und des während der Schwangerschaft sollte nur zum Bedienen von Maschinen Lymphsystems einen geringen Einfluss auf das Atoris hat einen vernachlässigbaren Selten: Thrombopenie Langzeitrisiko einer primären Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und Hypercholesterinämie haben. die Fähigkeit zum Bedienen von Gefäßerkrankungen Maschinen. Selten: Vaskulitis

7  _____________________Fachinformation_________________________________ TAD Mk1riN Atoris® 10 mg/- 20 mg/- 40 mg Filmtabletten Erkrankungen des Immunsystems epidermale Nekrolyse, Atorvastatin beobachtet, ähnlich wie bei Häufig: allergische Reaktionen Lichenoide anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern. Sehr selten: anaphylaktische Arzneimittelreaktion Werte über dem 10-Fachen des oberen Reaktionen Normwertes traten bei 0,4 % der mit Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Atorvastatin behandelten Patienten auf Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Knochenerkrankungen (siehe Abschnitt 4.4). Häufig: Hyperglykämie Häufig: Myalgie, Arthralgie, Gelegentlich: Hypoglykämie, Schmerzen in den Kinder und Jugendliche Gewichtszunahme, Extremitäten, Kinder und Jugendliche im Alter von 10 bis Anorexie Muskelspasmen, 17 Jahren, die mit Atorvastatin behandelt Gelenkschwellungen, wurden, hatten ein Nebenwirkungsprofil, Psychiatrische Erkrankungen Rückenschmerzen das im Allgemeinen demjenigen von Gelegentlich: Alpträume, Gelegentlich: Nackenschmerzen, Patienten unter Placebo entsprach. Die Schlaflosigkeit Muskelschwäche häufigsten Nebenwirkungen, die Selten: Myopathie, Myositis, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung Erkrankungen des Nervensystems Rhabdomyolyse, in beiden Gruppen beobachtet wurden, Häufig: Kopfschmerzen Muskelruptur, waren Infektionen. In einer 3-jährigen Gelegentlich: Benommenheit, Tendopathie (manchmal Studie zur Bewertung von Gesamtreifung Parästhesien, verkompliziert durch und -entwicklung und des Tanner-Stadiums Hypästhesien, Störung eine Sehnenruptur) sowie Messung von Größe und Gewicht des Sehr selten: Lupus-ähnliches wurden keine klinisch signifikanten Geschmacksempfindens Syndrom. Auswirkungen auf Wachstum und , Amnesie Nicht bekannt: immunvermittelte Geschlechtsreife festgestellt. Das Selten: periphere Neuropathie nekrotisierende Myopathie (siehe Abschnitt Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil bei Nicht bekannt: Myasthenia gravis 4.4). Kindern und Jugendlichen entsprach weitgehend dem bekannten Augenerkrankungen Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Sicherheitsprofil von Atorvastatin bei Gelegentlich: verschwommenes der Brustdrüse erwachsenen Patienten. Sehen Sehr selten: Gynäkomastie Selten: Sehstörungen Die Datenbank zur klinischen Sicherheit nicht bekannt: Okuläre Myasthenie Allgemeine Erkrankungen und enthält auch Daten von 520 pädiatrischen Beschwerden Patienten, die Atorvastatin erhielten. Davon Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich: Unwohlsein, Asthenie, waren 7 Patienten jünger als 6 Jahre, 121 Gelegentlich: Tinnitus Schmerzen im Patienten im Alter zwischen 6 und 9 Sehr selten: Hörverlust Brustkorb, periphere Jahren, und 392 Patienten waren zwischen Ödeme, Erschöpfung, 10 und 17 Jahre alt. Basierend auf den Erkrankungen der Atemwege, des Fieber verfügbaren Daten ähneln Frequenz, Art Brustraums und des Mediastinums und Schweregrad von Nebenwirkungen bei Häufig: pharyngolaryngeale Untersuchungen Kindern denen Erwachsener. Schmerzen, Häufig: veränderte Nasenbluten Leberfunktionstests, Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei erhöhte einigen Statinen berichtet: Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Kreatinphosphokinase - Störung der Sexualfunktion Häufig: Verstopfung, im Blut - Depressionen Blähungen, Dyspepsie, Gelegentlich: positiver Test auf weiße - in Ausnahmefällen und besonders Übelkeit, Durchfall Blutzellen im Urin bei Langzeittherapie eine Gelegentlich: Erbrechen, Ober- und interstitielle Lungenkrankheit Unterbauchschmerzen, Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase- (siehe Abschnitt 4.4) Aufstoßen, Pankreatitis Inhibitoren wurde bei Patienten, die mit - Diabetes mellitus: die Häufigkeit Atorvastatin behandelt wurden, ein Anstieg ist abhängig von dem Leber- und Gallenerkrankungen der Serumtransaminasen beobachtet. Diese Vorhandensein oder dem Fehlen Gelegentlich: Hepatitis Veränderungen waren normalerweise von Risikofaktoren Selten: Cholestase geringfügig und vorübergehend und führten (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 Sehr selten: Leberversagen nicht zu einem Behandlungsabbruch. mmol/L, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Klinisch relevante Erhöhungen (um mehr Triglyceridwerte, bestehende Erkrankungen der Haut und des als das 3-Fache des oberen Normwertes) Hypertonie). Unterhautzellgewebes der Transaminasen traten bei 0,8 % der Gelegentlich: Urtikaria, Patienten unter Atorvastatin-Medikation Meldung des Verdachts auf Hautausschlag, Pruritus, auf. Diese Erhöhungen waren Nebenwirkungen Alopezie dosisabhängig und bei allen Patienten Die Meldung des Verdachts auf Selten: angioneurotisches reversibel. Nebenwirkungen nach der Zulassung ist Ödem, bullöses Erhöhte Kreatinkinase(CK)- von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine Exanthem einschl. Konzentrationen im Serum, die über dem 3- kontinuierliche Überwachung des Nutzen- Erythema multiforme, Fachen des oberen Normwertes lagen, Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Stevens-Johnson- wurden in klinischen Studien bei 2,5 % der Angehörige von Gesundheitsberufen sind Syndrom und toxische Patienten unter Behandlung mit aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

8  _____________________Fachinformation_________________________________ TAD Mk1riN Atoris® 10 mg/- 20 mg/- 40 mg Filmtabletten Nebenwirkung dem Bundesinstitut für LDL-Cholesterins bei Patienten mit Die durchschnittliche Prozentänderung Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Familiärer Homozygoter gegenüber dem Ausgangswert lag beim Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- Hypercholesterinämie, einer Population, die gesamten Atheromvolumen (dem primären Allee 3, D-53175 Bonn, Website: nicht immer auf lipidsenkende Arzneimittel Studienkriterium) in der Atorvastatin- www.bfarm.de anzuzeigen. angesprochen hat. Gruppe bei -0,4 % (p = 0,98) und in der Wie in einer Dosis-Wirkungs-Studie Pravastatin-Gruppe (n = 249) bei +2,7 % (p 4.9 Überdosierung gezeigt wurde, senkt Atorvastatin = 0,001). Im Vergleich zu Pravastatin war Eine spezielle Behandlung steht im Fall nachweislich die Konzentrationen des die Wirkung von Atorvastatin statistisch einer Überdosierung mit Atoris nicht zur Gesamt-Cholesterins (30 % bis 46 %), des signifikant (p = 0,02). Die Wirkung der Verfügung. Falls eine Überdosierung LDL-Cholesterins (41 % bis 61 %), des intensiven Lipidsenkung auf die auftritt, ist der Patient symptomatisch zu Apolipoproteins B (34 % bis 50 %) und der kardiovaskulären Endpunkte (z.B. behandeln und es sollten, falls erforderlich, Triglyceride (14 % bis 33 %), und führt Notwendigkeit einer Revaskularisation, unterstützende Maßnahmen eingeleitet gleichzeitig zu variablen Anstiegen von nicht-tödlicher Myokardinfarkt, Herztod) werden. Leberfunktionstests sind HDL-Cholesterin und Apolipoprotein A1. wurde bei dieser Studie nicht untersucht. durchzuführen und die Serum-CK-Spiegel sollten überwacht werden. Aufgrund der Diese Ergebnisse wurden übereinstimmend In der Atorvastatin-Gruppe wurde das hohen Plasmaproteinbindung bei Patienten mit Familiärer Heterozygoter von LDL-Cholesterin von einem Ausgangswert Atorvastatin lässt die Hämodialyse keineHypercholesterinämie, nicht-familiären von 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) auf signifikante Beschleunigung Formen der Hypercholesterinämie sowie der einen Mittelwert von 2,04 mmol/l ± 0,8 Atorvastatin-Clearance erwarten. Gemischter Hyperlipidämie, einschließlich (78,9 mg/dl ± 30) gesenkt, in der von Patienten mit nicht-insulinabhängigem Pravastatin-Gruppe wurde das LDL- 5. PHARMAKOLOGISCHE Diabetes mellitus beobachtet. Cholesterin von einem Ausgangswert von EIGENSCHAFTEN Es wurde nachgewiesen, dass eine Senkung 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) auf 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften von Gesamt-Cholesterin, LDL-Cholesterin einen Mittelwert von 2,85 mmol/l ± 0,7 Pharmakotherapeutische Gruppe: und Apolipoprotein B das Risiko für das (110 mg/dl ± 26) gesenkt (p < 0.0001). Arzneimittel zur Regulierung der Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen Atorvastatin senkte außerdem das mittlere Lipidwerte, HMG-CoA-Reduktasehemmer und auch die kardiovaskuläre Sterblichkeit Gesamtcholesterin (TC) signifikant um ATC-Code: C10A A05 senkt 34,1 % (Pravastatin: -18,4 %, p < 0,0001), die mittleren Triglycerid-Spiegel um 20 % Wirkmechanismus Klinische Wirksamkeit und Sicherheit (Pravastatin: -6,8 %, p < 0,0009), und das mittlere Apolipoprotein B um 39,1 % Atorvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Homozygote Familiäre (Pravastatin: -22,0 %, p < 0,0001). Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase, des Hypercholesterinämie Atorvastatin führte zu einem Anstieg des katalysierenden Enzyms für die In eine offene Multizenter-Compassionate- mittleren HDL-Cholesterins um 2,9 % Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl- Use-Studie über acht Wochen mit einer (Pravastatin: +5,6 %, p = NS). Es wurde in glutaryl-Coenzym A zu Mevalonat, einem optionalen Verlängerungsphase von der Atorvastatin-Gruppe eine mittlere Vorläufer der Sterole, einschließlich des variabler Dauer wurden 335 Patienten Senkung der CRP um 36,4 % beobachtet, Cholesterins. Triglyceride und Cholesterin eingeschlossen. Bei 89 dieser Patienten gegenüber einer Senkung um 5,2 % in der werden in der Leber in Lipoproteine sehr wurde eine Homozygote Familiäre Pravastatin-Gruppe (p < 0,0001). niedriger Dichte (VLDL) eingebaut und Hypercholesterinämie diagnostiziert. Die zwecks Weitertransports in das periphere durchschnittliche prozentuale Senkung des Die Studienergebnisse wurden bei einer Gewebe an das Plasma abgegeben. LDL-Cholesterins belief sich bei diesen 89 Dosisstärke von 80 mg erzielt. Daher Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) Patienten auf ca. 20 %. Atorvastatin wurde können sie nicht mit den niedrigeren werden aus VLDL gebildet und vorwiegend in Dosen bis zu 80 mg pro Tag verabreicht. Dosierungsstärken extrapoliert werden. durch den Rezeptor mit hoher Affinität für LDL abgebaut (LDL-Rezeptor). Atherosklerose Die Sicherheits- und Verträglichkeitsprofile In der REVERSAL-Studie hinsichtlich der beiden Therapiegruppen waren Pharmakodynamische Wirkungen einer Umkehr der Atherosklerose durch vergleichbar. Agressive Lipidsenkung (Reversing Atorvastatin senkt die Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Die Wirkung der intensiven Lipidsenkung Plasmaserumkonzentrationen von Lowering Study) wurde die Wirkung einer auf schwere kardiovaskuläre Endpunkte Cholesterin und Lipoprotein, indem es die intensiven Lipidsenkung mit Atorvastatin wurde in dieser Studie nicht untersucht. HMG-CoA-Reduktase und nachfolgende 80 mg gegenüber einer mäßigen Daher ist die klinische Signifikanz dieser Cholesterinbiosynthese in der Leber hemmt Lipidsenkung mit Pravastatin 40 mg auf die Untersuchungsergebnisse im Hinblick auf und die Zahl der hepatischen LDL- koronare Atherosklerose durch die primäre und sekundäre Prävention Rezeptoren an der Zelloberfläche für eine intravaskuläre Ultraschalluntersuchungen kardiovaskulärer Ereignisse unbekannt. verstärkte Aufnahme und den Abbau von (IVUS) während einer LDL erhöht. Koronarangiographie bei Patienten mit Akutes Koronarsyndrom Atorvastatin senkt die LDL-Produktion und koronarer Herzkrankheit untersucht. Bei In der MIRACL-Studie wurde 80 mg die Zahl der LDL-Partikel. Atorvastatin dieser randomisierten, doppelblinden, Atorvastatin bei 3.086 Patienten bewirkt einen tiefgreifenden und kontrollierten klinischen Multicenterstudie (Atorvastatin n = 1.538; Plazebo n = 1.548) nachhaltigen Anstieg der LDL- wurde bei 502 Patienten zu Beginn und mit akutem Koronarsyndrom (Non-Q- Rezeptoraktivität, verbunden mit einer nach 18 Monaten eine IVUS durchgeführt. Wave-Myokardinfarkt oder instabile positiven Veränderung hinsichtlich der Bei der Atorvastatin-Gruppe (n = 253) Angina pectoris) untersucht. Die Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel. wurde kein Fortschreiten der Behandlung wurde in der akuten Phase Atorvastatin ist wirksam zur Senkung des Atherosklerose beobachtet. nach Klinikeinweisung begonnen und über

9  _____________________Fachinformation_________________________________ TAD Mk1riN Atoris® 10 mg/- 20 mg/- 40 mg Filmtabletten 16 Wochen durchgeführt. Durch die Das Sicherheitsprofil von Atorvastatin in Patienten wiesen mindestens 3 der Therapie mit 80 mg Atorvastatin täglich der MIRACL-Studie entsprach den unter vordefinierten kardiovaskulären verlängerte sich die Zeit bis zum Auftreten Abschnitt 4.8 gemachten Angaben. Risikofaktoren auf: männlich, Alter ≥ 55 des kombinierten primären Endpunktes Jahre, Raucher, Diabetes mellitus, KHK bei (Tod jeglicher Ursache, nicht tödlicher Prävention von kardiovaskulären einem Verwandten ersten Grades in der Myokardinfarkt, Herzstillstand mit Erkrankungen Vorgeschichte, Gesamtcholesterin/HDL- Reanimation oder Angina pectoris mit Die Wirkung von Atorvastatin auf koronare Cholesterin > 6, periphere Hinweis auf eine zugrunde liegende Herzerkrankungen mit tödlichem bzw. Gefäßerkrankung, linksventrikuläre Myokardischämie und erforderlicher nicht-tödlichem Ausgang wurde im Hypertrophie, zurückliegendes Hospitalisierung), was eine Risikoreduktion Rahmen des lipidsenkenden Arms einer zerebrovaskuläres Ereignis, spezifische um 16 % (p = 0,048) bedeutet. Dies beruhte randomisierten, placebo-kontrollierten EKG-Veränderungen, Proteinurie/ hauptsächlich auf einer Verringerung der Doppelblind-Studie, der Anglo- Albuminurie. Nicht bei allen Wiedereinweisungen ins Krankenhaus bei Scandinavian Cardiac Outcomes Trial eingeschlossenen Patienten wurde ein Angina pectoris mit Hinweis auf eine Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), hohes Risiko für das Auftreten eines ersten zugrunde liegende Myokardischämie um 26 untersucht. Die Patienten litten unter kardiovaskulären Ereignisses angenommen. % (p = 0,018). Die anderen sekundären Bluthochdruck, waren im Alter von 40 - 79 Die Patienten wurden mit einer Endpunkte erreichten für sich alleine keine Jahren und wiesen in der Vorgeschichte antihypertensiven Therapie (entweder statistische Signifikanz (Insgesamt: keinen Myokardinfarkt oder eine Amlodipin oder eine Therapie auf Plazebo: 22,2 %; Atorvastatin: 22,4 %). Behandlung wegen Angina pectoris auf, Atenololbasis) sowie entweder Atorvastatin wobei die Gesamtcholesterinspiegel bei ≤ 10 mg täglich (n = 5.168) oder Placebo (n = 6,5 mmol/l (251 mg/dl) lagen. Alle 5.137) behandelt.

Die absolute und relative Risikoreduktion durch Atorvastatin stellt sich wie folgt dar: Ereignis Relative Anzahl der Absolute Risiko- Ereignisse Risiko- Reduktion (Atorvastatin vs. Reduktion1 Placebo) (%) (%) p-Wert KHK mit tödlichem Ausgang 36 % 100 vs. 154 1,1 % 0,0005 sowie nicht tödlicher MI Kardiovaskuläre Ereignisse und 20 % 389 vs. 483 1,9 % 0,0008 Revaskularisationsmaßnahmen insgesamt Koronare Ereignisse insgesamt 29 % 178 vs. 247 1,4 % 0,0006 1 Basierend auf der Differenz der Ereignisdaten (Rohdaten) über den medianen Nachuntersuchungszeitraum von 3,3 Jahren. KHK = Koronare Herzkrankheit; MI = Myokardinfarkt

Die Gesamt-Mortalität und kardiovaskuläre Mortalität waren nicht signifikant reduziert (185 vs. 212 Ereignisse, p = 0,17 und 74 vs. 82 Ereignisse, p = 0,51). In der Untergruppenanalyse nach Geschlecht (81 % Männer, 19 % Frauen) wurde eine positive Wirkung von Atorvastatin bei Männern festgestellt, konnte jedoch bei Frauen möglicherweise aufgrund der geringen Ereignisrate in der weiblichen Untergruppe nicht nachgewiesen werden. Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Mortalität waren bei den weiblichen Patienten numerisch höher (38 vs. 30 und 17 vs. 12), dies war jedoch statistisch nicht signifikant. Es wurde eine signifikante Behandlungsinteraktion durch die antihypertensive Ausgangstherapie beobachtet. Beim primären Endpunkt (tödliche KHK plus nicht tödlicher MI) zeigte sich eine signifikante Reduktion durch Atorvastatin bei Patienten, die mit Amlodipin behandelt wurden (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p = 0,00008), jedoch nicht bei denjenigen, die mit Atenolol behandelt wurden (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p = 0,287).

Die Wirkung von Atorvastatin auf eine kardiovaskuläre Erkrankung mit tödlichem bzw. nicht-tödlichem Ausgang wurde auch im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Multicenter-Studie, der Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), an Patienten mit Typ-2-Diabetes im Alter von 40-75 Jahren ohne kardiovaskuläre Erkrankung in der Vorgeschichte untersucht, bei denen das LDL-Cholesterin ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) und die Triglyceride ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl) betrugen. Alle Patienten wiesen mindestens einen der folgenden Risikofaktoren auf: Hypertonie, aktueller Tabakkonsum, Retinopathie, Mikroalbuminurie bzw. Makroalbuminurie.

Die Patienten wurden über einen medianen Nachbehandlungszeitraum von 3,9 Jahren entweder mit Atorvastatin 10 mg täglich (n = 1.428) oder mit Placebo (n = 1.410) behandelt.

Die absolute und relative Risikoreduktion durch Atorvastatin stellt sich wie folgt dar: Ereignis Relative Anzahl der Absolute Risiko- Risiko- Ereignisse Reduktion1 Reduktion (Atorvastatin vs. (%) p-Wert (%) Placebo) Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (akuter Herzinfarkt mit 37 % 83 vs. 127 3,2 % 0,001 tödlichem und nicht tödlichem

10  _____________________Fachinformation_________________________________ TAD Mk1riN Atoris® 10 mg/- 20 mg/- 40 mg Filmtabletten Ausgang, stummer Herzinfarkt, Tod durch koronare Herzkrankheit, instabile Angina pectoris, koronare Bypassoperation, perkutane transluminale Koronarangioplastie, Revaskularisierungsmaßnahmen, Schlaganfall) Herzinfarkt (akuter Herzinfarkt mit tödlichem und nicht tödlichem 42 % 38 vs. 64 1,9 % 0,0070 Ausgang, stummer Herzinfarkt) Schlaganfälle (mit tödlichem und 48 % 21 vs. 39 1,3 % 0,0163 nicht tödlichem Ausgang) 1 Basierend auf der Differenz der Ereignisraten (Rohdaten) über den medianen Nachuntersuchungszeitraum von 3,9 Jahren.

Es gab keinerlei Hinweise für 11,6 %, p = 0.01) und erhöhte die Inzidenz unterschiedliche Behandlungseffekte eines hämorrhagischen Insults (55/2.365, Bei Kindern und Jugendlichen mit einer aufgrund des Geschlechts, des Alters oder 2,3 % vs. 33/2.366, 1,4 %, p = 0.02). genetisch bestätigten heterozygoten der Ausgangs-LDL-Cholesterinwerte der familiären Hypercholesterinämie und einem Patienten. Ein positiver Trend wurde  Das Risiko eines hämorrhagischen Ausgangs-LDL-C ≥4 mmol/l wurde eine hinsichtlich der Mortalitätsrate beobachtet Insults war bei denjenigen Patienten achtwöchige offene Studie zur (82 Todesfälle in der Placebo-Gruppe vs. erhöht, die bereits vor Studieneinschluss Untersuchung der Pharmakokinetik, 61 Todesfälle in der Atorvastatin-Gruppe, p einen hämorrhagischen Insult erlitten Pharmakodynamik, Sicherheit und = 0,0592). hatten (7/45 unter Atorvastatin versus Verträglichkeit von Atorvastatin 2/48 unter Placebo; HR 4,06; 95 % CI, durchgeführt. Insgesamt wurden 39 Kinder Rezidivierender Schlaganfall 0,84 - 19,57) und das Risiko für einen und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 In der Stroke Prevention by Aggressive ischämischen Insult war bei beiden Jahren eingeschlossen. In der Kohorte A Reduction in Cholesterol Levels Gruppen vergleichbar (3/45 unter waren 15 Kinder im Alter von 6 bis 12 (SPARCL)-Studie wurde die Wirkung von Atorvastatin versus 2/48 unter Placebo; Jahre und dem Tanner-Stadium 1, und in Atorvastatin 80 mg täglich gegenüber HR 1,64; 95 % CI, 0,27 - 9,82). der Kohorte B waren 24 Kinder im Alter Placebo hinsichtlich des Auftretens eines von 10 bis 17 Jahre und dem Tanner- Schlaganfalls bei 4.731 Patienten bewertet,  Das Risiko eines hämorrhagischen Stadium ≥2. die innerhalb der vorangegangenen 6 Insults war bei solchen Patienten erhöht, In der Kohorte A betrug die Initialdosis von Monate einen Schlaganfall oder eine die bereits vor Studieneinschluss einen Atorvastatin 5 mg täglich als Kautablette transitorische ischämische Attacke (TIA) lakunären Infarkt erlitten hatten (20/708 und in der Kohorte B 10 mg täglich als erlitten hatten und in der Vorgeschichte unter Atorvastatin versus 4/701 unter Filmtablette. Wenn ein Teilnehmer nach keine koronare Herzkrankheit (KHK) Placebo; HR 4,99; 95 % CI, 1,71 - vier Wochen den LDL-C-Zielwert von aufwiesen. Die Patienten waren zu 60 % 14,61), aber das Risiko für das Auftreten <3,35 mmol/l nicht erreicht hatte und Männer, 21 - 92 Jahre alt eines ischämischen Insults war bei Atorvastatin gut vertragen wurde, konnte (Durchschnittsalter 63 Jahre) und wiesen diesen Patienten ebenfalls vermindert die Atorvastatin-Dosis verdoppelt werden. einen durchschnittlichen Ausgangswert des (79/708 unter Atorvastatin versus LDL-Cholesterins von 133 mg/dl (3,4 102/701 unter Placebo; HR 0,76; 95 % Ab der zweiten Woche gingen die mmol/l) auf. Das mittlere LDL-Cholesterin CI, 0,57 - 1,02). Es ist möglich, dass das Mittelwerte für LDL-C, TC, VLDL-C und betrug während der Behandlung mit Netto-Risiko für das Auftreten eines Apo B bei allen Studienteilnehmern zurück. Atorvastatin 73 mg/dl (1,9 mmol/l) und lag Insults bei Patienten erhöht ist, die in Bei den Personen, bei denen die Dosis während der Behandlung mit Placebo bei der Vorgeschichte einen lakunären verdoppelt wurde, wurde bereits zwei 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Die mittlere Infarkt erlitten hatten und nun Wochen nach der Dosiserhöhung, bei der Nachbehandlungszeit betrug 4,9 Jahre. Atorvastatin 80 mg/Tag erhielten. ersten Kontrolle, ein weiterer Rückgang beobachtet. Der durchschnittliche Atorvastatin 80 mg reduzierte das Risiko Bei der Untergruppe der Patienten mit prozentuale Rückgang der Lipidparameter des primären Endpunktes tödlicher oder vorherigem hämorrhagischen Insult lag war in beiden Kohorten ähnlich, nicht-tödlicher Schlaganfall im Vergleich die allgemeine Mortalität (alle unabhängig davon, ob die Initialdosis zu Placebo um 15 % (HR 0,85; 95 % CI, Ursachen) bei 15,6 % (7/45) unter beibehalten oder verdoppelt wurde. In der 0,72 - 1,00; p = 0,05) bzw. um 16 % (HR Atorvastatin versus 10,4 % (5/48) unter achten Woche betrug der durchschnittliche 0,84; 95 % CI, 0,71 - 0,99; p = 0,03) nach Placebo. In der Untergruppe der Rückgang gegenüber dem Ausgangswert Berichtigung bezüglich der Patienten mit vorangegangenem für LDL-C und TC ca. 40 % bzw. 30 % bei Ausgangsfaktoren). Die allgemeine lakunären Infarkt lag die allgemeine allen Dosierungen. Mortalität (alle Ursachen) lag bei Mortalität (alle Ursachen) bei 10,9 % Atorvastatin bei 9,1 % (216/2.365) (77/708) unter Atorvastatin im In eine zweite offene, einarmige Studie gegenüber 8,9 % (211/2.366) in der Vergleich zu 9,1 % (64/701) unter wurden 271 Jungen und Mädchen mit Placebo-Gruppe. Placebo. Heterozygoter Familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) im Alter von In einer Post-hoc-Analyse senkte Kinder und Jugendliche 6 bis 15 Jahren aufgenommen und bis zu 3 Atorvastatin 80 mg im Vergleich zu Heterozygote familiäre Jahre lang mit Atorvastatin behandelt. Für Placebo die Inzidenz eines ischämischen Hypercholesterinämie bei pädiatrischen eine Aufnahme in die Studie musste eine Insults (218/2.365, 9,2 % vs. 274/2.366, Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren bestätigte HeFH und ein Baseline-LDL-C-

11  _____________________Fachinformation_________________________________ TAD Mk1riN Atoris® 10 mg/- 20 mg/- 40 mg Filmtabletten Wert  4 mmol/l (ca. 152 mg/dl) vorliegen. gewichtete Dosis bei Kindern im Alter von Parameter für Wachstum und Entwicklung An der Studie nahmen 139 Kinder mit 6 bis 9 Jahren betrug 19,6 mg und die (d. h. Größe, Gewicht, BMI, Tanner- Tanner-Entwicklungsstadium 1 teil (im mittlere gewichtete Dosis bei Kindern ab Stadium, Prüferbeurteilung von Reife und Allgemeinen im Alter von 6 bis 10 Jahren). 10 Jahren 23,9 mg. Entwicklung insgesamt) bei Kindern und Bei Kindern unter 10 Jahren betrug die Jugendlichen mit HeFH, die im Rahmen Initialdosis Atorvastatin (einmal täglich) 5 Der mittlere (+/-SD) Baseline-LDL-C-Wert der 3-jährigen Studie mit Atorvastatin mg als Kautablette. Kinder ab 10 Jahren lag bei 6,12 (1,26) mmol/l, d. h. ca. 233 behandelt wurden. Es wurden keine erhielten eine Initialdosis von 10 mg (48) mg/dl. Tabelle 3 unten enthält die prüferbeurteilten Arzneimittelwirkungen Atorvastatin (einmal täglich). Bei allen endgültigen Ergebnisse. auf Größe, Gewicht oder BMI nach Alter Kindern konnte die Dosis erhöht werden, oder Geschlecht pro Termin festgestellt. um einen LDL-C-Zielwert von < 3,35 Die Daten zeigten keinen Hinweis auf eine mmol/l zu erreichen. Die mittlere Auswirkung des Arzneimittels auf die

Tabelle 3 Lipidsenkende Wirkung von Atorvastatin bei männlichen und weiblichen Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (mmol/l) Zeitpunkt N TC (S.D.) LDL-C (S.D.) HDL-C (S.D.) TG (S.D.) Apo B (S.D.)# Baseline 271 7,86 (1,30) 6,12 (1,26) 1,314 (0,2663) 0,93 (0,47) 1,42 (0,28)** Monat 30 206 4,95 (0,77)* 3,25 (0,67) 1,327 (0,2796) 0,79 (0,38)* 0,90 (0,17)* Monat 36/ET 240 5,12 (0,86) 3,45 (0,81) 1,308 (0,2739) 0,78 (0,41) 0,93 (0,20)

TC= Gesamtcholesterin; LDL-C = Lipoprotein-Cholesterin niedriger Dichte; HDL-C = Lipoprotein-Cholesterin hoher Dichte; TG = Triglyceride; ApoB = Apolipoprotein B; „Monat 36/ET“ einschließlich Daten des abschließenden Termins bei Teilnehmern, welche die Studie vor dem geplanten Zeitpunkt nach 36 Monaten abbrachen, sowie Daten nach vollständigen 36 Monaten bei Teilnehmern mit Abschluss der 36-monatigen Teilnahme; „*“ = Monat 30 N für diesen Parameter war 207; „**“ = Baseline N für diesen Parameter war 270; „***“ = Monat 36/ET N für diesen Parameter war 243; „#“ = g/l für Apo B.

Heterozygote Familiäre homozygoter Hypercholesterinämie) 99 % im Vergleich zur oralen Lösung. Die Hypercholesterinämie bei pädiatrischen behandelt. Darunter waren auch 46 absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren pädiatrische Patienten, die mit Atorvastatin liegt bei ungefähr 12 % und die In einer doppelblinden, behandelt und entsprechend dem systemische Verfügbarkeit des HMG-CoA- plazebokontrollierten Studie, die in eine therapeutischen Ansprechen titriert wurden Reduktase hemmenden Wirkstoffs beträgt offene Phase überging, wurden 187 Jungen (einige Patienten erhielten 80 mg pro Tag). ungefähr 30 %. Die geringe systemische und Mädchen nach der Menarche im Alter Die Studie ging über drei Jahre und das Verfügbarkeit wird der präsystemischen von 10 bis 17 Jahren (14,1 Jahre im LDL-Cholesterin wurde um 36 % gesenkt. Clearance über die gastrointestinale Durchschnitt), die an heterozygoter Mucosa bzw. dem First-Pass-Metabolismus familiärer Hypercholesterinämie oder einer Langzeiterfahrungen zu den Auswirkungen in der Leber zugeschrieben. schweren Hypercholesterinämie litten, für einer Atorvastatintherapie in der Kindheit 26 Wochen auf Atorvastatin (n = 140) oder auf eine verringerte Morbidität und Verteilung Plazebo (n = 47) randomisiert und erhielten Mortalität im Erwachsenenalter liegen nicht Das mittlere Verteilungsvolumen von anschließend alle Atorvastatin für weitere vor. Atorvastatin beträgt ca. 381 l. Atorvastatin 26 Wochen. Die Dosis betrug 10 mg wird zu ≥ 98 % an Plasmaproteine Atorvastatin einmal täglich für die ersten Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat gebunden. vier Wochen und wurde auf 20 mg erhöht, auf die Auflage verzichtet, wenn das LDL-C >3,36 mmol/l war. In der Studienergebnisse zu Atorvastatin in der Biotransformation 26-wöchigen Doppelblindphase führte Behandlung von Kindern im Alter von 0 bis Atorvastatin wird über das Cytochrom Atorvastatin zu einem signifikanten Abfall unter sechs Jahren mit Heterozygoter P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten der Plasmaspiegel von Gesamtcholesterin, Hypercholesterinämie und bei Kindern von Derivaten und verschiedenen beta- LDL-C, Triglyceriden und Apolipoprotein 0 bis unter 18 Jahren mit Oxidationsprodukten metabolisiert. B. Die durchschnittlichen LDL-C-Werte in Homozygoter Familiärer Abgesehen von anderen der 26wöchigen Doppelblindphase lagen Hypercholesterinämie, Kombinierter Metabolisierungswegen werden diese bei 3,38 mmol/l (Bereich: 1,81 bis 6,26 (Gemischter) Hypercholesterinämie, Produkte durch Glucuronidierung weiter mmol/l) in der Atorvastatingruppe und 5,91 Primärer Hypercholesterinämie und zur metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der mmol/l (Bereich: 3,93 bis 9,96 mmol/l) Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse HMG-CoA- Reduktase durch ortho- und unter Plazebo. vorzulegen (siehe Abschnitt 4.2 zum parahydroxylierte Metabolite und durch Einsatz bei Kindern). Atorvastatin äquivalent. Ca. 70 % der Eine weitere Kinderstudie mit Atorvastatin zirkulierenden Hemmwirkung für die im Vergleich zu Colestipol bei Patienten 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven mit Hypercholesterinämie im Alter von 10 Resorption Metaboliten zugeschrieben. bis 18 Jahren zeigte, dass in der Woche 26 Atorvastatin wird nach oraler Einnahme Atorvastatin (n = 25) im Vergleich zu rasch resorbiert; maximale Elimination Colestipol (n = 31) zu einem signifikanten Plasmakonzentrationen (Cmax) werden Atorvastatin wird nach hepatischem bzw. (p <0,05) Abfall des LDL-C führte. innerhalb von 1 bis 2 Stunden erreicht. Die extrahepatischem Metabolismus primär Resorptionsrate steigt proportional zur über die Galle eliminiert. In einer Compassionate-Use-Studie wurden Atorvastatin-Dosis. Nach oraler Jedoch scheint Atorvastatin keinem Patienten mit schwerer Verabreichung liegt die Bioverfügbarkeit signifikanten enterohepatischen Kreislauf Hypercholesterinämie (einschließlich von Atorvastatin Filmtabletten bei 95 % bis zu unterliegen. Die mittlere Plasma-

12  _____________________Fachinformation_________________________________ TAD Mk1riN Atoris® 10 mg/- 20 mg/- 40 mg Filmtabletten Eliminations-Halbwertzeit von Atorvastatin klinisch signifikanten Unterschieden in beobachtet. Bei einer Exposition des beträgt beim Menschen ungefähr 14 der Wirkung auf die Lipide zwischen Muttertiers mit hohen Atorvastatin-Dosen Stunden. Die Halbwertzeit für die HMG- Männern und Frauen. kam es bei Ratten zu einer verzögerten CoA-Reduktase-Hemmwirkung beträgt ca. Entwicklung und einer verringerten 20 bis 30 Stunden, was auf den Beitrag der  Eingeschränkte Nierenfunktion: Eine Überlebensrate des Nachwuchses. Bei aktiven Metaboliten zurückzuführen ist. Nierenerkrankung hat keinen Einfluss Ratten ergaben sich Hinweise auf eine auf die Plasmakonzentrationen oder Plazentagängigkeit. Die Atorvastatin ist ein Substrat der hepatischen lipidsenkende Wirkung von Atorvastatin Atorvastatinkonzentrationen sind bei Ratten Transporter OATP1B1 (organic anion- und seinen aktiven Metaboliten. im Plasma und in der Muttermilch ähnlich. transporting polypeptide 1B1) and Ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in OATP1B3 (organic anion-transporting  Eingeschränkte Leberfunktion: Bei die menschliche Muttermilch übergehen, ist polypeptide 1B3). Metaboliten von Patienten mit chronisch nicht bekannt. Atorvastatin sind Substrate von OATP1B1. alkoholbedingter Lebererkrankung sind Atorvastatin wird außerdem als Substrat der die Plasmakonzentrationen von 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN Efflux-Transporter P-gp (P-glycoprotein) Atorvastatin und seinen aktiven 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile und BCRP (breast cancer resistance Metaboliten deutlich erhöht (ca. um das Tablettenkern: protein) identifiziert, wodurch die 16fache bei Cmax und ca. um das Natriumhydroxid intestinale Resorption und biliäre 11fache hinsichtlich des AUC-Wertes) Natriumdodecylsulfat Ausscheidung von Atorvastatin begrenzt (Child-Pugh B). Hyprolose sein könnten. Lactose-Monohydrat  SLCO1B1-Polymorphie: Die hepatische Mikrokristalline Cellulose Besondere Patientengruppen Aufnahme aller HMG-CoA-Reduktase- Croscarmellose-Natrium Hemmstoffe einschließlich Atorvastatin Crospovidon, Typ A  Ältere Menschen: Die geschieht u. a. über den OATP1B1- Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] Plasmakonzentrationen von Atorvastatin Transporter. Bei Patienten mit und seinen aktiven Metaboliten sind bei SLCO1B1-Polymorphie besteht das Filmüberzug: gesunden älteren Patienten höher, als bei Risiko einer erhöhten Aufnahme von Poly(vinylalkohol) jungen Erwachsenen, wogegen die Atorvastatin, was zu einem erhöhten Titandioxid (E 171) Wirkung auf die Lipide mit derjenigen Rhabdomyolyse-Risiko führen kann Macrogol 3000 vergleichbar ist, die bei jungen (siehe Abschnitt 4.4). Eine Talkum Patientengruppen beobachtet wird. Nukleotidpolymorphie in dem Gen, das für OATP1B1 codiert (SLCO1B1 6.2 Inkompatibilitäten  Kinder und Jugendliche: In einer c.521CC) führt, im Vergleich zu Nicht zutreffend. offenen Studie über acht Wochen Personen ohne diese Genotyp-Variante wurden pädiatrische Patienten (Alter: (c.521TT), zu einer 2,4-fach höheren 6.3 Dauer der Haltbarkeit sechs bis 17 Jahre) im Tanner Stadium 1 Atorvastatin-Exposition (AUC). Bei 2 Jahre (n = 15) und Tanner Stadium ≥2 (n = diesen Patienten ist darüber hinaus eine 24) mit heterozygoter familiärer genetisch bedingte Störung der 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für Hypercholesterinämie und einem hepatischen Aufnahme von Atorvastatin die Aufbewahrung Ausgangs- LDL-C ≥4 mmol/l entweder möglich. Eventuelle Auswirkungen auf In der Originalverpackung aufbewahren, mit 5 oder 10 mg Atorvastatin täglich die Wirksamkeit sind nicht bekannt. um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit als Kautablette oder mit 10 bis 20 mg zu schützen. Atorvastatin täglich in Form der 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Für diese Arzneimittel sind bezüglich der Filmtablette behandelt. Das Bei vier In-vitro-Tests und einem In-vivo- Temperatur keine besonderen Körpergewicht war die einzige Testsystem zeigte Atorvastatin kein Lagerungsbedingungen erforderlich. signifikante Kovariate im mutagenes oder klastogenes Potenzial. Bei populationspharmakokinetischen Modell Ratten erwies sich Atorvastatin als nicht 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses von Atorvastatin. Nach allometrischer karzinogen. Bei Mäusen kam es jedoch bei Blisterpackung (OPA/Al/PVC-Alu-Folie): Skalierung nach dem Körpergewicht hohen Dosen (die zu einer um das 6- bis 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 und 100 schien die offensichtliche orale 11-fach höheren AUC führten, als mit Filmtabletten in einer Schachtel. 0-24 h Clearance von Atorvastatin bei der höchsten empfohlenen Dosis beim Es werden möglicherweise nicht alle pädiatrischen Patienten ähnlich zu sein, Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Menschen erreicht wird) zu wie die bei Erwachsenen. Über den hepatozellulären Adenomen bei den gesamten Konzentrationsbereich von 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für männlichen Tieren und bei den weiblichen die Beseitigung und sonstige Hinweise Atorvastatin und O-Hydroxyatorvastatin Versuchstieren zu hepatozellulären wurde eine übereinstimmende Abnahme zur Handhabung Karzinomen. Keine besonderen Anforderungen für die von LDL-C und TC beobachtet Aus tierexperimentellen Studien gibt es Beseitigung. Hinweise, dass HMG-CoA-Reduktase-  Geschlecht: Die Konzentrationen von Hemmer die Entwicklung von Embryo oder Atorvastatin und seinen aktiven 7. INHABER DER ZULASSUNG Fötus beeinflussen können. Bei Ratten, Metaboliten bei Frauen unterscheiden TAD Pharma GmbH Kaninchen und Hunden beeinflusste Heinz-Lohmann-Straße 5 sich von denjenigen bei Männern Atorvastatin die Fertilität nicht und es war (Frauen: ca. 20 % höherer Cmax und ca. 27472 Cuxhaven nicht teratogen. Bei maternal toxischen Tel.: (04721) 606-0 10 % niedrigerer AUC-Wert). Diese Dosen wurde jedoch bei Ratten und Unterschiede hatten keine klinische Fax: (04721) 606-266 Kaninchen eine fötotoxische Wirkung E-Mail: [email protected] Bedeutung und führten zu keinen

13  _____________________Fachinformation_________________________________ TAD Mk1riN Atoris® 10 mg/- 20 mg/- 40 mg Filmtabletten 8. ZULASSUNGSNUMMERN Atoris 10 mg Filmtabletten 78268.00.00 Atoris 20 mg Filmtabletten 78269.00.00 Atoris 40 mg Filmtabletten 78270.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: 19.05.2010 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 04.12.2014

10. STAND DER INFORMATION September 2024

11 VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig