Atazanavir Medicopharm 300 mg Hartkapseln – Fachinformation

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Atazanavir Medicopharm 150 mg Hartkapseln Atazanavir Medicopharm 200 mg Hartkapseln Atazanavir Medicopharm 300 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Atazanavir Medicopharm 150 mg Hartkapseln Jede Kapsel enthält 150 mg Atazanavir (als Sulfat). Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 81,45 mg Lactose pro Kapsel.

Atazanavir Medicopharm 200 mg Hartkapseln Jede Kapsel enthält 200 mg Atazanavir (als Sulfat). Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 109 mg Lactose und 0,0007 mg Gelborange S (E110) pro Kapsel.

Atazanavir Medicopharm 300 mg Hartkapseln Jede Kapsel enthält 300 mg Atazanavir (als Sulfat). Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 163 mg Lactose und 0.41 mg Gelborange S (E110) pro Kapsel.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Atazanavir Medicopharm 150 mg Hartkapseln Gebrochen weißes bis hellgelbes körniges Pulver, gefüllt in Hartgelatinekapseln von ca. 19,3 mm Länge mit grüner, opaker Kappe, bedruckt mi mit "H" in schwarzer Farbe und hellgrünem, opakem Körper, bedruckt mit "A6" in schwarzer Farbe.

Atazanavir Medicopharm 200 mg Hartkapseln Gebrochen weißes bis hellgelbes körniges Pulver, gefüllt in Hartgelatinekapseln von ca. 21,4 mm Länge, mit grüner, opaker Kappe, bedruckt mit "H" in schwarzer Farbe und hellgrünem, opakem Körper, bedruckt mit "A7" in schwarzer Farbe. Atazanavir Medicopharm 300 mg Hartkapseln Gebrochen weißes bis hellgelbem körniges Pulver, gefüllt in Hartgelatinekapseln von ca. 23,5 mm Länge mit orangefarbener, opaker Kappe, bedruckt mit "H" in schwarzer Farbe und grünem, opakem Körper, bedruckt mit "A8" in schwarzer Farbe.

1 4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Atazanavir Medicopharm Kapseln in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir sind in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren indiziert (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den vorhandenen virologischen und klinischen Daten von Erwachsenen ist für Patienten mit Stämmen, die gegen mehrere Proteaseinhibitoren (≥4 PI-Mutationen) resistent sind, kein Nutzen zu erwarten.

Die Entscheidung für Atazanavir Medicopharm sollte bei Erwachsenen und Kindern, die bereits antiretroviral vorbehandelt sind, auf individuellen viralen Resistenztests und der Krankengeschichte des Patienten basieren (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte durch einen Arzt, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist, begonnen werden.

Dosierung Erwachsene: Die empfohlene Dosis von Atazanavir Medicopharm Kapseln beträgt 300 mg einmal täglich bei gleichzeitiger Einnahme von 100 mg Ritonavir einmal täglich und einer Mahlzeit. Ritonavir dient als 'Booster' der Pharmakokinetik von Atazanavir (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). (Siehe auch Abschnitt 4.4 Absetzen von Ritonavir nur unter einschränkenden Voraussetzungen).

Kinder (6 Jahre bis unter 18 Jahre alt und mit mindestens 15 kg): Die Dosis von Atazanavir Kapseln für Kinder richtet sich nach dem Körpergewicht wie in Tabelle 1 dargestellt und sollte die empfohlene Dosis für Erwachsene nicht überschreiten. Atazanavir Medicopharm Kapseln müssen zusammen mit Ritonavir und zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Tabelle 1: Dosis für Kinder (6 Jahre bis unter 18 Jahre und mit mindestens 15 kg) für Atazanavir Medicopharm Kapseln mit Ritonavir

Körpergewicht Atazanavir-Dosis, einmal Ritonavir-Dosis, einmal täglich a (kg) täglich 15 bis unter 35 200 mg 100 mg mindestens 35 300 mg 100 mg a Ritonavir Kapseln, Tabletten oder Lösung zum Einnehmen.

2 Kinder (ab 3 Monate und mit mindestens 5 kg): Für Kinder ab 3 Monate und mit mindestens 5 kg stehen möglicherweise andere Darreichungsformen von Atazanavir zur Verfügung (siehe Fachinformation für alternative Darreichungsformen). Die Umstellung von anderen Darreichungsformen auf Kapseln wird empfohlen, sobald die Patienten die Kapseln zuverlässig schlucken können.

Wenn auf eine andere Darreichungsform umgestellt wird, kann eine Änderung der Dosierung notwendig werden. Ziehen Sie hierfür die Dosierungstabellen der einzelnen Darreichungsformen zu Rate (siehe Fachinformation für andere Formulierungen).

Spezielle Patientenpopulationen Eingeschränkte Nierenfunktion Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Einnahme von Atazanavir Medicopharm mit Ritonavir bei Dialyse- Patienten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion Atazanavir Medicopharm mit Ritonavir wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Atazanavir Medicopharm mit Ritonavir sollte bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht eingesetzt werden. Atazanavir Medicopharm mit Ritonavir darf bei Patienten mit mäßiggradig bis stark eingeschränkter Leberfunktion nicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Bei Absetzen von Ritonavir von dem anfänglich empfohlenen Ritonavir geboosterten Therapieschema (siehe Abschnitt 4.4) kann Atazanavir Medicopharm ungeboostert bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion mit einer Dosis von 400 mg und bei Patienten mit einer mäßig eingeschränkten Leberfunktion mit einer auf 300 mg reduzierten Dosis, jeweils einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit, fortgeführt werden (siehe Abschnitt 5.2). Atazanavir Medicopharm ungeboostert darf bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht eingesetzt werden.

Schwangerschaft und post partum (nach der Geburt): Während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft: Möglicherweise reichen Atazanavir Medicopharm 300 mg mit Ritonavir 100 mg für eine angemessene Atazanavir- Exposition nicht aus, insbesondere wenn die Aktivität von Atazanavir oder des gesamten Regimes durch Arzneimittelresistenzen beeinträchtigt ist. Aufgrund der begrenzten Datenlage und interindividueller Variabilität während der Schwangerschaft kann zur Sicherstellung einer adäquaten Exposition Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) in Betracht gezogen werden.

Ein Risiko für ein weiteres Absinken der Atazanavir-Exposition wird erwartet, wenn Atazanavir mit Arzneimitteln angewendet wird, die bekanntermaßen dessen Exposition verringern (z.B. Tenofovirdisoproxil oder H2-Rezeptorantagonisten). • Wenn Tenofovirdisoproxil oder ein H2-Rezeptorantagonist notwendig ist, kann eine Erhöhung der Dosis auf Atazanavir Medicopharm 400 mg mit Ritonavir 100 mg unter TDM in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.2). • Die Anwendung von Atazanavir Medicopharm mit Ritonavir wird nicht empfohlen bei schwangeren Patientinnen, die sowohl Tenofovirdisoproxil als auch einen H2- Rezeptorantagonisten erhalten. (Siehe Abschnitt 4.4 Absetzen von Ritonavir nur unter einschränkenden Voraussetzungen).

Post partum: Nach einem möglichen Abfall der Atazanavir-Exposition während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft, könnte die Atazanavir-Exposition während der ersten beiden Monate nach der Geburt ansteigen (siehe Abschnitt 5.2). Deswegen sollten Patientinnen post partum engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden. 3  • Während dieses Zeitraums sollten sich Patientinnen post partum an die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für nicht schwangere Patientinnen halten. Dies schließt auch die Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die die Atazanavir- Exposition beeinflussen, ein (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder (unter 3 Monate) Atazanavir Medicopharm sollte bei Kindern unter 3 Monaten nicht angewendet werden, da insbesondere hinsichtlich des potentiellen Risikos eines Kernikterus Sicherheitsbedenken bestehen.

Art der Anwendung: Zum Einnehmen. Die Kapseln sollten im Ganzen eingenommen werden.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Atazanavir Medicopharm ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2). Atazanavir Medicopharm mit Ritonavir ist bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Simvastatin oder Lovastatin (siehe Abschnitt 4.5).

Kombination mit Rifampicin (siehe Abschnitt 4.5).

Kombination mit dem PDE5-Inhibitor Sildenafil ausschließlich bei Anwendung zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) (siehe Abschnitt 4.5). Zur gleichzeitigen Anwendung von Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Substrate der Cytochrom-P450-Isoform CYP3A4 sind und eine geringe therapeutische Breite haben (z.B. Quetiapin, Lurasidon, Alfuzosin, Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil, Triazolam, oral angewendetes Midazolam (zu Vorsichtsmaßnahmen bzgl. parenteral angewendetem Midazolam siehe Abschnitt 4.5) und Mutterkorn-Alkaloide, insbesondere Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin, Methylergometrin) (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Grazoprevir enthalten, einschließlich der fixen Kombination von Elbasvir/Grazoprevir (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit der fixen Kombination von Glecaprevir/Pibrentasvir (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationalen Richtlinien getroffen werden.

4 Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Ritonavir in höheren Dosen als 100 mg einmal täglich wurde nicht klinisch geprüft. Die Anwendung von höheren Ritonavir-Dosen kann das Sicherheitsprofil von Atazanavir (kardiologische Effekte, Hyperbilirubinämie) verändern und wird daher nicht empfohlen. Nur wenn Atazanavir mit Ritonavir in Kombination mit Efavirenz angewendet werden, könnte eine Dosiserhöhung von Ritonavir auf 200 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden. In diesem Fall ist eine engmaschige klinische Überwachung sicherzustellen (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln unten).

Patienten mit zusätzlichen Erkrankungen

Eingeschränkte Leberfunktion: Atazanavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden erhöhte Plasmakonzentrationen beobachtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3). Sicherheit und Wirksamkeit von Atazanavir wurde bei Patienten mit bestehender relevanter Lebererkrankung nicht geprüft. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise potenziell letale Nebenwirkungen an der Leber. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B und C wird auf die Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen einschließlich chronisch aktiver Hepatitis zeigen bei einer antiretroviralen Kombinationstherapie mit größerer Häufigkeit Veränderungen der Leberwerte und müssen nach der üblichen Praxis überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Dialyse-Patienten wird jedoch die Einnahme von Atazanavir Medicopharm nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

QT-Verlängerung: Dosisabhängige asymptomatische Verlängerungen des PR-Intervalls wurden in klinischen Studien mit Atazanavir beobachtet. Daher ist Vorsicht geboten bei Arzneimitteln, die bekannt dafür sind, PR-Prolongationen zu induzieren. Bei Patienten mit bereits bestehenden Reizleitungsstörungen am Herzen (atrioventrikulärer oder komplexer Schenkel-Block zweiten oder höheren Grades), sollte Atazanavir Medicopharm vorsichtig angewendet werden und nur, wenn der Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 5.1). Besondere Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Atazanavir Medicopharm und gemeinsamer Verordnung von Arzneimitteln, die potenziell zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können und/ oder bei der Verordnung an Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren (Bradykardie, kongenitale QT- Verlängerung, Elektrolyt-Imbalance (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3).

Hämophilie-Patienten: Es liegen Berichte über vermehrte Blutungen einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen bei Patienten mit Hämophilie A und B vor, die mit Proteasehemmern behandelt wurden. Einigen dieser Patienten wurde zusätzlich Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Proteasehemmer-Behandlung fortgesetzt bzw. nach Absetzen wieder aufgenommen. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkungsmechanismus ist jedoch noch nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit vermehrter Blutungen hingewiesen werden.

Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt.

5 Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV- Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

In klinischen Studien wurde gezeigt, dass durch Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) Dyslipidämien zu einem wesentlich geringeren Grad induziert werden als bei Vergleichspräparaten.

Hyperbilirubinämie Bei Patienten, die mit Atazanavir behandelt wurden, ist eine reversible Erhöhung des indirekten (unkonjugierten) Bilirubins, bedingt durch Hemmung der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT), aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Eine Erhöhung der Lebertransaminasen, die gemeinsam mit erhöhtem Bilirubin bei Patienten unter Atazanavir auftritt, sollte hinsichtlich einer anderen Ätiologie abgeklärt werden. Eine alternative antiretrovirale Therapie zu Atazanavir sollte in Erwägung gezogen werden, wenn eine Gelbsucht oder ein skleraler Ikterus für den Patienten nicht akzeptabel ist. Eine Dosisreduktion von Atazanavir ist nicht zu empfehlen, da dies zu einem Verlust des Therapieeffekts sowie zu einer Resistenzentwicklung führen kann.

Indinavir ist ebenfalls mit einer indirekten (unkonjugierten) Hyperbilirubinämie durch UGT- Inhibition assoziiert. Eine Kombination von Atazanavir und Indinavir wurde nicht untersucht und die gleichzeitige Anwendung beider Arzneimittel wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen von Ritonavir nur unter einschränkenden Voraussetzungen Die empfohlene Standardtherapie ist Atazanavir geboostert mit Ritonavir, die optimale pharmakokinetische Parameter und eine optimale virologische Suppression gewährleistet. Das Absetzen von Ritonavir vom geboosterten Atazanavir -Therapieschema wird nicht empfohlen, kann jedoch bei erwachsenen Patienten mit einer Dosis von 400 mg einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit in Erwägung gezogen werden, wobei alle folgenden einschränkenden Voraussetzungen erfüllt sein müssen: • kein vorheriges virologisches Versagen • Viruslast unter der Nachweisgrenze während der letzten 6 Monate unter dem derzeitigen Therapieschema • Virusstämme zeigen keine mit HIV-Resistenz assoziierten Mutationen (RAMs) auf das derzeitige Therapieschema.

Die Anwendung von Atazanavir ohne Ritonavir sollte nicht in Betracht gezogen werden bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil im Backbone erhalten und die andere Begleitmedikation einnehmen, die die Bioverfügbarkeit von Atazanavir verringern (siehe Abschnitt 4.5 Absetzen von Ritonavir vom empfohlenen geboosterten Atazanavir-Therapieschema) oder bei erwarteten Compliance-Schwierigkeiten des Patienten.

Die Anwendung von Atazanavir ohne Ritonavir sollte nicht bei schwangeren Patientinnen erfolgen, da es zu einer suboptimalen Exposition kommen könnte, die bedenklich für die mütterliche Infektion und vertikale Übertragung sein könnte.

Cholelithiasis Bei mit Atazanavir behandelten Patienten wurden Fälle von Cholelithiasis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige Patienten mussten für eine weiterführende Behandlung hospitalisiert werden und bei einigen traten Komplikationen auf. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Cholelithiasis auftreten, kann eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

6 Chronische Nierenerkrankung Nach Markteinführung wurden Fälle einer chronischen Nierenerkrankung bei HIV-infizierten Patienten, die mit Atazanavir, mit oder ohne Ritonavir, behandelt wurden, bekannt. In einer großen prospektiven Beobachtungsstudie wurde ein Zusammenhang zwischen erhöhter Inzidenz einer chronischen Nierenerkrankung und steigender Exposition von HIV-infizierten Patienten mit anfangs normaler eGFR mit Atazanavir/Ritonavir-haltigem Therapieregimen gezeigt. Dieser Zusammenhang wurde unabhängig von einer Exposition mit Tenofovirdisoproxil beobachtet. Eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion sollte bei Patienten während der Dauer der Therapie durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Nephrolithiasis Bei mit Atazanavir behandelten Patienten wurden Fälle von Nephrolithiasis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige Patienten mussten für eine weiterführende Behandlung hospitalisiert werden und bei einigen traten Komplikationen auf. In einigen Fällen war die Nephrolithiasis mit akutem Nierenversagen oder Niereninsuffizienz verbunden. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Nephrolithiasis auftreten, kann eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale Mykobakterieninfektionen und Pneumocystis jirovecii Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Hautausschlag und damit assoziierte Syndrome Hautausschläge verlaufen gewöhnlich als leichte bis mäßige makulopapulöse Exantheme, die in den ersten 3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Atazanavir auftreten.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema multiforme, toxische Exantheme und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) wurden bei Patienten, die Atazanavir erhielten, berichtet. Die Patienten sollten über Anzeichen und Symptome von Hautreaktionen aufgeklärt und engmaschig auf Hautreaktionen hin überwacht werden. Atazanavir Medicopharm sollte abgesetzt werden, wenn sich ein schwerer Hautausschlag entwickelt.

Die besten Ergebnisse beim Umgang mit solchen Ereignissen werden durch frühe Diagnose und sofortiges Absetzen aller verdächtiger Medikamente erzielt. Wenn der Patient ein SJS oder DRESS entwickelt hat, das mit der Einnahme von Atazanavir Medicopharm assoziiert ist, darf die Behandlung mit Atazanavir Medicopharm nicht wieder aufgenommen werden.

7 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln Die Kombination von Atazanavir mit Atorvastatin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Nevirapin oder Efavirenz wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir Medicopharm mit einem NNRTI notwendig wird, könnte die Erhöhung der Dosis von Atazanavir und von Ritonavir auf 400 mg bzw. 200 mg in Kombination mit Efavirenz unter enger klinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Atazanavir wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir und Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

PDE5-Inhibitoren zur Behandlung der erektilen Dysfunktion: Bei der Verschreibung von PDE5- Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Patienten, die Atazanavir erhalten, sollte besondere Vorsicht angewendet werden. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Atazanavir mit diesen Arzneimitteln ist zu erwarten, dass sich ihre Konzentrationen wesentlich erhöhen und zu mit PDE5 assoziierten Nebenwirkungen führen können wie z.B. Hypotonie, Sehstörungen und Priapismus (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Atazanavir mit Ritonavir wird nicht empfohlen, es sei denn, eine Risiko-Nutzen-Analyse rechtfertigt die Verwendung von Voriconazol.

Bei der Mehrheit der Patienten wird eine Reduktion sowohl der Voriconazol- als auch der Atazanavir- Exposition erwartet. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten ohne funktionales CYP2C19-Allel wird eine signifikant erhöhte Voriconazol-Exposition erwartet (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir mit Fluticason oder anderen Glukokortikoiden, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, wird nicht empfohlen, es sei denn, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung das Risiko systemischer kortikosteroider Wirkungen einschließlich Morbus Cushing und Suppression der Nebennierenfunktion überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Atazanavir mit Salmeterol kann es zu vermehrtem Auftreten von kardiovaskulären Nebenwirkungen kommen, welche im Zusammenhang mit der Salmeteroleinnahme stehen. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Salmeterol wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Resorption von Atazanavir kann unter Umständen bei einem erhöhten pH-Wert im Magen vermindert sein, ungeachtet der jeweiligen Ursache.

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Protonenpumpeninhibitoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die Kombination von Atazanavir mit einem Protonenpumpeninhibitor unbedingt erforderlich ist, wird ein engmaschiges klinisches Monitoring und eine Dosiserhöhung von Atazanavir Medicopharm auf 400 mg mit 100 mg Ritonavir empfohlen. Mit 20 mg Omeprazol vergleichbare Dosen von Protonenpumpeninhibitoren sollten nicht überschritten werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit anderen hormonellen Kontrazeptiva oder oralen Kontrazeptiva, welche andere Gestagene als Norgestimat oder Norethisteron enthalten, wurde nicht untersucht und sollte deshalb vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

8 Kinder und Jugendliche Sicherheit Asymptomatische PR-Intervallverlängerung trat bei Kindern häufiger auf als bei Erwachsenen. Bei Kindern wurde ein asymptomatischer AV-Block ersten und zweiten Grades berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Arzneimittel, die bekannterweise eine PR-Verlängerung induzieren können, sollten mit Vorsicht angewendet werden. Kinder mit vorbestehenden Leitungsstörungen (zweiten Grades oder höherer atrioventrikulärer oder komplexer Schenkelblock), sollten Atazanavir Medicopharm mit Vorsicht anwenden und nur, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Basierend auf den vorliegenden klinischen Befunden (z.B. Bradykardie) wird eine Überwachung der Herzfunktion empfohlen.

Wirksamkeit Atazanavir/Ritonavir ist bei Virusstämmen mit mehreren Mutationen nicht wirksam.

Sonstige Bestandteile Lactose Patienten mit seltener angeborener Galactose-Intoleranz, Laktase-Mangel oder Glucose-Galactose- Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir mit Ritonavir kann das metabolische Wechselwirkungsprofil von Ritonavir in den Vordergrund treten, da Ritonavir ein stärkerer CYP3A4- Inhibitor ist als Atazanavir. Die Fachinformation für Ritonavir muss vor Beginn der Therapie mit Atazanavir und Ritonavir beachtet werden.

Atazanavir wird in der Leber durch CYP3A4 metabolisiert. Es hemmt CYP3A4. Atazanavir darf daher nicht in Kombination mit Arzneimitteln angewendet werden, die ein Substrat von CYP3A4 sind und eine enge therapeutische Breite haben: Quetiapin, Lurasidon, Alfuzosin, Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil, Triazolam, oral verabreichtes Midazolam, Lomitapid und Mutterkornalkaloide, insbesondere Ergotamin und Dihydroergotamin (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Arzneimitteln, die Grazoprevir enthalten, einschließlich der fixen Kombination von Elbasvir/Grazoprevir, ist kontraindiziert aufgrund des Anstiegs der Plasmakonzentrationen von Grazoprevir und Elbasvir und des potenziell erhöhten Risikos von ALT-Anstiegen, das mit einer Erhöhung der Grazoprevir-Spiegel verbunden ist (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir Medicopharm mit Arzneimitteln mit der fixen Kombination von Glecaprevir/Pibrentasvir ist kontraindiziert, da das potentielle Risiko von ALT- Erhöhungen aufgrund eines signifikanten Anstiegs der Glecaprevir- und Pibrentasvir- Plasmakonzentrationen steigt (siehe Abschnitt 4.3).

Andere Wechselwirkungen Wechselwirkungen zwischen Atazanavir und anderen Arzneimitteln sind in nachstehender Tabelle aufgeführt ("↑" bedeutet Anstieg, "↓" Abnahme, "↔" keine Veränderung). Die 90% Konfidenzintervalle (KI) sind, sofern vorhanden, in Klammern angegeben. Die in Tabelle 2 aufgeführten Studien wurden, wenn nicht anders angegeben, bei gesunden Probanden durchgeführt. Es ist anzumerken, dass viele Studien mit ungeboostertem Atazanavir durchgeführt wurden, welches nicht dem empfohlenen Atazanavir-Therapieschema entspricht (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn das Absetzen von Ritonavir unter einschränkenden Voraussetzungen (siehe Abschnitt 4.4) medizinisch angezeigt ist, sollte besondere Aufmerksamkeit auf die Wechselwirkungen von Atazanavir gerichtet werden, die sich durch das Fehlen von Ritonavir unterscheiden können (siehe Informationen nachstehend unter Tabelle 2). 9 Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen Atazanavir und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach Wechselwirkungen Empfehlungen zur Therapiegebieten gleichzeitigen Anwendung MITTEL GEGEN HCV Grazoprevir 200 mg Atazanavir AUC: ↑43 % (↑30 % Die gleichzeitige einmal täglich ↑57 %) Anwendung von (Atazanavir 300 Atazanavir Cmax: ↑12 % (↑1 % Atazanavir und mg/Ritonavir 100 mg ↑24 %) Elbasvir/Grazoprevir ist einmal täglich) Atazanavir Cmin: ↑23 % (↑13 % kontraindiziert aufgrund ↑134 %) eines signifikanten Anstiegs der Grazoprevir AUC: ↑958 % (↑678 % Plasmakonzentrationen von ↑1339 %) Grazoprevir und des damit Grazoprevir Cmax: ↑524 % (↑342 % verbundenen potentiell ↑781 %) erhöhten Risikos von ALT- Grazoprevir Cmin: ↑1064 % (↑696 % Anstiegen (siehe Abschnitt ↑1602 %) 4.3).

Die Konzentrationen von Grazoprevir waren bei gleichzeitiger Anwendung mit Atazanavir/Ritonavir stark erhöht. Elbasvir 50 mg einmal Atazanavir AUC: ↑7 % (↓2 % täglich ↑17 %) (Atazanavir 300 Atazanavir Cmax: ↑2 % (↓4 % ↑8 %) mg/Ritonavir 100 mg Atazanavir Cmin: ↑15 % (↑2 % einmal täglich) ↑29 %)

Elbasvir AUC: ↑376 % (↑307 % ↑456 %) Elbasvir Cmax: ↑315 % (↑246 % ↑397 %) Elbasvir Cmin: ↑545 % (↑451 % ↑654 %)

Die Konzentrationen von Elbasvir waren bei gleichzeitiger Anwendung mit Atazanavir/Ritonavir erhöht. Sofosbuvir 400 mg / Sofosbuvir AUC: ↑40 % (↑25 % Die gleichzeitige Velpatasvir 100 mg / ↑57 %) Anwendung von Voxilaprevir 100 mg als Sofosbuvir Cmax: ↑29 % (↑9 % ↑52 Atazanavir mit Einzeldosis* %) Arzneimitteln die (Atazanavir 300 mg / Voxilaprevir enthalten, Ritonavir 100 mg einmal Velpatasvir AUC: ↑93 % (↑58 % wird voraussichtlich die täglich) ↑136 %) Konzentration von Velpatasvir Cmax: ↑29 % (↑7 % ↑56 Voxilaprevir erhöhen. Die %) gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Voxilaprevir AUC: ↑331 % (↑276 Arzneimitteln die % ↑393 %) Voxilaprevir enthalten, Voxilaprevir Cmax: ↑342 % (↑265 % wird nicht empfohlen. ↑435 %) 10  *Bereich innerhalb dessen keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen auftreten: 70 – 143 %

Einflüsse auf die Atazanavir- und Ritonavir-Spiegel wurden nicht untersucht. Erwartet: ↔ Atazanavir ↔ Ritonavir

Der Wechselwirkungsmechanismus zwischen Atazanavir/Ritonavir und Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir beruht auf der Hemmung von OATP1B, P-gp und CYP3A. Glecaprevir 300 mg / Glecaprevir AUC: ↑553 % (↑424 % Die gleichzeitige Pibrentasvir 120 mg ↑714 %) Einnahme von Atazanavir einmal täglich Glecaprevir Cmax: ↑306 % (↑215 % mit (Atazanavir 300 ↑423 %) Glecaprevir/Pibrentasvir mg/Ritonavir 100 mg Glecaprevir Cmin: ↑1330 % (↑885 % ist kontraindiziert, da das einmal täglich*) ↑1970 %) potentielle Risiko einer ALT-Erhöhung durch Pibrentasvir AUC: ↑64 % (↑48 % einen signifikanten ↑82 %) Anstieg der Glecaprevir- Pibrentasvir Cmax: ↑29 % (↑15 % und Pibrentasvir- ↑45 %) Plasmakonzentrationen Pibrentasvir Cmin: ↑129 % (↑95 % steigt (siehe Abschnitt ↑168 %) 4.3).

* Über einen Einfluss von Atazanavir und Ritonavir auf die Anfangsdosis von Glecaprevir und Pibrentasvir wurde berichtet. ANTIINFEKTIVA Proteaseinhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und anderen Proteaseinhibitoren wurde nicht untersucht, es wäre jedoch zu erwarten, dass die Exposition gegenüber anderen Proteaseinhibitoren erhöht wird. Daher wird die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen Ritonavir 100 mg einmal Atazanavir AUC: ↑250 % Ritonavir 100 mg einmal täglich (↑144 % ↑403 %)* täglich dient als Booster der (Atazanavir 300 mg einmal Atazanavir Cmax: ↑120 % (↑56 % Pharmakokinetik von täglich) ↑211 %)* Atazanavir. Atazanavir Cmin: ↑713 % (↑359 % Bei HIV-infizierten ↑1339 %)* Patienten durchgeführte Studien * In einer kombinierten Analyse wurde Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg (n = 33) verglichen mit Atazanavir 400 mg ohne Ritonavir (n = 28).

11  Der Wechselwirkungsmechanismus zwischen Atazanavir und Ritonavir beruht auf der Hemmung von CYP3A4. Indinavir Indinavir ist assoziiert mit einer Die gleichzeitige indirekten, unkonjugierten Anwendung von Atazanavir Hyperbilirubinämie aufgrund von und Indinavir wird nicht UGT-Hemmung. empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Nucleosid/Nucleotidanaloge Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)

Lamivudin 150 mg Es wurde keine signifikante Basierend auf diesen Daten zweimal täglich + Wirkung auf Lamivudin- und und da durch Ritonavir kein Zidovudin 300 mg Zidovudin-Konzentrationen signifikanter Einfluss auf zweimal täglich beobachtet die Pharmakokinetik von (Atazanavir 400 mg einmal NRTIs zu erwarten ist, ist täglich) für die gleichzeitige Anwendung von diesen Arzneimitteln und Atazanavir keine signifikante Änderung der Exposition der gleichzeitig angewandten Arzneimittel zu erwarten. Abacavir Es ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Abacavir und Atazanavir die Exposition von Abacavir signifikant ändert. Didanosin (gepufferte Atazanavir, gleichzeitige Didanosin sollte ohne Tabletten) 200 Anwendung mit ddI+d4T Nahrung 2 Stunden nach mg/Stavudin 40 mg, (nüchtern) der Einnahme von jeweils Einzeldosis Atazanavir AUC ↓87 % (↓92 % Atazanavir (welches mit (Atazanavir 400 mg ↓79 %) einer Mahlzeit einzunehmen Einzeldosis) Atazanavir Cmax ↓89 % (↓94 % ist) eingenommen werden. ↓82 %) Es ist nicht zu erwarten, Atazanavir Cmin ↓84 % (↓90 % dass die gleichzeitige ↓73 %) Anwendung von Stavudin mit Atazanavir die Atazanavir, 1 h nach ddI+d4T Exposition von Stavudin (nüchtern) signifikant ändert. Atazanavir AUC ↔3 % (↓36 % ↑67 %) Atazanavir Cmax ↑12 % (↓33 % ↑18 %) Atazanavir Cmin ↔3 % (↓39 % ↑73 %)

Die Atazanavir-Konzentrationen waren bei gleichzeitiger Anwendung mit Didanosin (gepufferte Tabletten) und Stavudin stark vermindert.

12  Der Wechselwirkungsmechanismus ist eine verringerte Löslichkeit von Atazanavir mit zunehmendem pH, bedingt durch das Antazidum in Didanosin gepufferten Tabletten. Es wurde keine signifikante Wirkung auf die Didanosin- und Stavudin-Konzentrationen beobachtet. Didanosin Didanosin (mit einer Mahlzeit) (magensaftresistente Didanosin AUC ↓34 % (↓41 % Hartkapseln) 400 mg ↓27 %) Einzeldosis Didanosin Cmax ↓38 % (↓48 % (Atazanavir 300 mg einmal ↓26 %) täglich mit Ritonavir 100 Didanosin Cmin ↑25 % (↓8 % mg einmal täglich) ↑69 %)

Es wurde keine signifikante Wirkung auf die Atazanavir- Konzentrationen bei gleichzeitiger Anwendung mit Didanosin (magensaftresistente Hartkapseln) beobachtet; die Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit verringerte jedoch die Didanosin-Konzentration. Tenofovirdisoproxilfumarat Atazanavir AUC ↓22 % (↓35 % Bei gleichzeitiger 300 mg einmal täglich ↓6 %) * Anwendung von (Atazanavir 300 mg einmal Atazanavir Cmax ↓16 % (↓30 % Tenofovirdisoproxilfumarat täglich mit Ritonavir 100 mg ↔0 %) * wird empfohlen, dass einmal täglich) Atazanavir Cmin ↓23 % (↓43 % Atazanavir 300 mg mit ↑2 %) * Ritonavir 100 mg und 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat Tenofovirdisoproxilfumarat * In einer kombinierten Analyse 300 mg gegeben wird entspricht 245 mg mehrerer klinischer Studien (jeweils als Einzeldosis mit Tenofovirdisoproxil. wurde Atazanavir/Ritonavir einer Mahlzeit). 300/100 mg zusammen mit Bei HIV-infizierten Patienten Tenofovirdisoproxilfumarat 300 durchgeführte Studien mg (n = 39) verglichen mit Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg (n = 33).

Die Wirksamkeit von Atazanavir/Ritonavir in Kombination mit Tenofovirdisoproxilfumarat bei vorbehandelten Patienten wurde in der klinischen Studie 045 und bei unbehandelten Patienten in der klinischen Studie 138 gezeigt (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

13  Der Mechanismus der Wechselwirkung von Atazanavir und Tenofovirdisoproxilfumarat ist unbekannt. Tenofovirdisoproxilfumarat Tenofovirdisoproxilfumarat Patienten sollten 300 mg einmal täglich AUC ↑37 % (↑30 % ↑45 %) engmaschig auf (Atazanavir 300 mg einmal Tenofovirdisoproxilfumarat Tenofovirdisoproxilfumarat täglich mit Ritonavir 100 mg Cmax ↑34 % (↑20 % ↑51 %) assoziierte einmal täglich) Tenofovirdisoproxilfumarat Cmin Nebenwirkungen, ↑29 % (↑21 % ↑36 %) einschließlich 300 mg Nierenfunktionsstörungen, Tenofovirdisoproxilfumarat überwacht werden. entspricht 245 mg Tenofovirdisoproxil.

Nicht-nucleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) Efavirenz 600 mg Atazanavir (abends): alle mit einer Die gleichzeitige Anwendung einmal täglich Mahlzeit eingenommen von Efavirenz und (Atazanavir 400 mg Atazanavir AUC ↔0 % (↓9 % Atazanavir wird nicht einmal täglich mit ↑10 %)* empfohlen (siehe Abschnitt Ritonavir 100 mg einmal Atazanavir Cmax ↑17 % (↑8 % 4.4). täglich) ↑27 %)* Atazanavir Cmin ↓42 %(↓51 % ↓31 %)* Efavirenz 600 mg Atazanavir (abends): alle mit einer einmal täglich Mahlzeit eingenommen (Atazanavir 400 mg Atazanavir AUC ↔6 % (↓10 % einmal täglich mit ↑26 %) */** Ritonavir 200 mg einmal Atazanavir Cmax ↔9 % (↓5 % täglich) ↑26 %) */** Atazanavir Cmin ↔12 % (↓16 % ↑49 %) */**

* Verglichen mit Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg einmal täglich am Abend ohne Efavirenz. Diese Abnahme der Cmin von Atazanavir kann die Wirksamkeit von Atazanavir negativ beeinflussen. Der Mechanismus der Wechselwirkung von Efavirenz und Atazanavir ist die Induktion von CYP3A4. ** basierend auf historischem Vergleich Nevirapin 200 mg Nevirapin AUC ↑26 % (↑17 % Die gleichzeitige Anwendung zweimal täglich ↑36 %) von Nevirapin und (Atazanavir 400 mg Nevirapin Cmax ↑21 % (↑11 % Atazanavir wird nicht einmal täglich mit ↑32 %) empfohlen (siehe Abschnitt Ritonavir 100 mg einmal Nevirapin Cmin ↑35 % (↑25 % 4.4). täglich) ↑47 %)

Bei HIV-infizierten Atazanavir AUC ↓19 % (↓35 % Patienten durchgeführte ↑2 %) * Studie Atazanavir Cmax ↔2 % (↓15 % ↑24 14  %) * Atazanavir Cmin ↓59 % (↓73 % ↓40 %) *

* Verglichen mit Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg ohne Nevirapin. Diese Abnahme der Cmin von Atazanavir könnte die Wirksamkeit von Atazanavir negativ beeinflussen. Der Mechanismus der Wechselwirkung von Nevirapin und Atazanavir ist die Induktion von CYP3A4. Integrase-Inhibitoren Raltegravir 400 mg Raltegravir AUC ↑41 % Keine Dosisanpassung für zweimal täglich Raltegravir Cmax ↑24 % Raltegravir erforderlich. (Atazanavir/Ritonavir) Raltegravir C12hr ↑77 %

Der Mechanismus ist eine UGT1A1-Hemmung. HCV-Protease-Inhibitoren Boceprevir 800 mg Boceprevir AUC ↔5 % Die gleichzeitige Anwendung dreimal täglich Boceprevir Cmax ↔7 % von Atazanavir/Ritonavir mit (Atazanavir 300 Boceprevir Cmin ↔18 % Boceprevir senkt den mg/Ritonavir 100 mg Wirkspiegel von Atazanavir, einmal täglich) Atazanavir AUC ↓ 35 % was zu einer geringeren Atazanavir Cmax ↓ 25 % Wirksamkeit und zu einem Atazanavir Cmin ↓ 49 % Verlust der Kontrolle über das HI-Virus führen kann. Ritonavir AUC ↓ 36 % Die gleichzeitige Anwendung Ritonavir Cmax ↓ 27 % sollte von Fall zu Fall Ritonavir Cmin ↓ 45 % entschieden werden. Patienten sollten eine Viruslast unter der Nachweisgrenze und keine Resistenz gegenüber dem HIV-Therapieregimen aufweisen. Ein intensives klinisches Monitoring und Laboruntersuchungen der Suppression des HI-Virus sollten gewährleistet sein.

15 ANTIBIOTIKA Clarithromycin 500 mg Clarithromycin AUC ↑94 % Es kann keine Empfehlung zweimal täglich (↑75 % ↑116 %) für eine Dosisreduktion (Atazanavir 400 mg Clarithromycin Cmax ↑50 % (↑32 % gegeben werden; die einmal täglich) ↑71 %) gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin Cmin ↑160 % (↑135 Atazanavir mit % ↑188 %) Clarithromycin muss daher mit Vorsicht erfolgen 14-OH Clarithromycin 14-OH Clarithromycin AUC ↓70 % (↓74 % ↓66 %) 14-OH Clarithromycin Cmax ↓72 % (↓76 % ↓67 %) 14-OH Clarithromycin Cmin ↓62 % (↓66 % ↓58 %)

Atazanavir AUC ↑28 % (↑16 % ↑43 %) Atazanavir Cmax ↔6 % (↓7 % ↑20 %) Atazanavir Cmin ↑91 % (↑66 % ↑121 %)

Eine Reduktion der Clarithromycin-Dosis kann zu subtherapeutischen Konzentrationen von 14-OH- Clarithromycin führen. Der Mechanismus der Wechselwirkung von Clarithromycin und Atazanavir ist die Hemmung von CYP3A4. ANTIMYKOTIKA

Ketoconazol 200 mg Es wurde keine signifikante Ketoconazol und Itraconazol einmal täglich Auswirkung auf Atazanavir- sollten mit Vorsicht (Atazanavir 400 mg Konzentrationen beobachtet. zusammen mit einmal täglich) Atazanavir/Ritonavir Itraconazol Itraconazol, wie auch Ketoconazol, angewendet werden; hohe ist sowohl ein potenter Inhibitor als Dosen von Ketoconazol und auch Substrat von CYP3A4 Itraconazol (> 200 mg/Tag) Aufgrund von Daten von anderen werden nicht empfohlen. geboosterten Proteaseinhibitoren und Ketoconazol, die eine 3-fache Erhöhung der AUC von Ketoconazol zeigten, ist zu erwarten, dass Atazanavir/Ritonavir die Ketoconazol- oder Itraconazol- Konzentrationen erhöht.

16 Voriconazol 200 mg Voriconazol AUC ↓33 % (↓42 % Die gleichzeitige Anwendung zweimal täglich ↓22 %) von Voriconazol und (Atazanavir 300 Voriconazol Cmax ↓10 % (↓22 % Atazanavir mit Ritonavir mg/Ritonavir 100 mg ↓4 %) wird nicht empfohlen, sofern einmal täglich) Voriconazol Cmin ↓39 % (↓49 % nicht die Abwägung des ↓28 %) Nutzens und Risikos für den Patienten mit mindestens Patienten die Anwendung einem funktionalen Atazanavir AUC ↓12 % (↓18 % von Voriconazol rechtfertigt CYP2C19-Allel ↓5 %) (siehe Abschnitt 4.4). Atazanavir Cmax ↓13 % (↓20 % ↓4 %) Wenn eine Voriconazol- Atazanavir Cmin ↓ 20 % (↓28 % Behandlung erforderlich ↓10 %) wird, sollte, wenn möglich, eine Bestimmung des Ritonavir AUC ↓12 % (↓17% CYP2C19-Genotyps des ↓7 %) Patienten erfolgen. Ritonavir Cmax ↓9 % (↓17% ↔0 %) Ritonavir Cmin ↓25 % (↓35 % Falls die Kombination ↓14 %) unvermeidlich ist, werden entsprechend dem CYP2C19- Bei der Mehrheit der Patienten mit Status folgende mindestens einem funktionalen Empfehlungen gegeben: CYP2C19-Allel wird eine Reduktion sowohl der Voriconazol- - Bei Patienten mit als auch der Atazanavir-Exposition mindestens einem erwartet. funktionalen CYP2C19-Allel Voriconazol 50 mg Voriconazol AUC ↑561 % (↑451 % wird eine engmaschige zweimal täglich ↑699 %) klinische Überwachung (Atazanavir 300 Voriconazol Cmax ↑438 % (↑355 % hinsichtlich eines mg/Ritonavir 100 mg ↑539 %) Wirksamkeitsverlusts sowohl einmal täglich) Voriconazol Cmin ↑765 % (↑571 % von Voriconazol (klinische ↑1,020 %) Anzeichen) als auch von Patienten ohne Atazanavir (virologisches funktionales CYP2C19- Atazanavir AUC ↓20 % (↓35 % Ansprechen) empfohlen. Allel ↓3 %) Atazanavir Cmax ↓19 % (↓34 % - Bei Patienten ohne ↔0,2 %) funktionales CYP2C19-Allel Atazanavir Cmin ↓ 31 % (↓46 % wird eine engmaschige ↓13 %) klinische und Laborwert- Überwachung hinsichtlich Ritonavir AUC ↓11 % (↓20 % des Auftretens von ↓1 %) Nebenwirkungen empfohlen, Ritonavir Cmax ↓11 % (↓24 % die mit Voriconazol in ↑4 %) Verbindung gebracht werden Ritonavir Cmin ↓19 % (↓35 % ↑1 %) können.

Bei einer kleinen Anzahl von Wenn der Genotyp nicht Patienten ohne funktionales festgestellt werden kann, CYP2C19-Allel wird eine sollte eine umfassende signifikant erhöhte Voriconazol- Überwachung hinsichtlich Exposition erwartet. Sicherheit und Wirksamkeit durchgeführt werden.

17 Fluconazol 200 mg Die Konzentrationen von Es ist keine Dosisanpassung einmal täglich Atazanavir und Fluconazol wurden für Fluconazol und (Atazanavir 300 mg und durch die gemeinsame Anwendung Atazanavir erforderlich. Ritonavir 100 mg einmal von Atazanavir/Ritonavir und täglich) Fluconazol nicht signifikant verändert. ANTIMYKOBAKTERIELLE WIRKSTOFFE Rifabutin 150 mg Rifabutin AUC ↑48 % (↑19 % Zusammen mit Atazanavir zweimal wöchentlich ↑84 %) ** angewendet, ist die (Atazanavir 300 mg und Rifabutin Cmax ↑149 % (↑103 % empfohlene Dosis für Ritonavir 100 mg einmal ↑206 %) ** Rifabutin 150 mg dreimal täglich) Rifabutin Cmin ↑40 % (↑5 % ↑87 %) wöchentlich an festen Tagen ** (z. B. Montag-Mittwoch- Freitag). Aufgrund des zu 25-O-Desacetyl-Rifabutin AUC erwartenden Anstiegs der ↑990 % (↑714 % ↑1361 %) ** Rifabutin-Exposition ist ein 25-O-Desacetyl-Rifabutin Cmax verstärktes Monitoring bzgl. ↑677 % (↑513 % ↑883 %) ** Rifabutin-assoziierter 25-O-Desacetyl-Rifabutin Cmin Nebenwirkungen ↑1045 % (↑715 % ↑1510 %) ** einschließlich Neutropenie und Uveitis sicherzustellen. ** Verglichen mit Rifabutin 150 Eine weitere mg einmal täglich allein. Gesamt- Dosisreduzierung von Rifabutin und 25-O-Desacetyl- Rifabutin auf 150 mg Rifabutin-AUC: ↑119 % (↑78 % zweimal wöchentlich an ↑169 %). festen Tagen wird bei Patienten empfohlen, die die In früheren Studien wurde die 150 mg-Dosis dreimal Pharmakokinetik von Atazanavir wöchentlich nicht vertragen. durch Rifabutin nicht verändert Dabei ist zu bedenken, dass die zweimal wöchentliche Dosis von 150 mg möglicherweise keine optimale Rifabutin- Exposition darstellt, was zum Risiko einer Rifamycin- Resistenz und Therapieversagen führen kann. Es ist keine Dosisanpassung für Atazanavir erforderlich. Rifampicin Rifampicin ist ein starker Die Kombination von CYP3A4-Induktor und verursacht Rifampicin und Atazanavir nachweislich eine 72 %ige ist kontraindiziert (siehe Abnahme der Atazanavir-AUC, Abschnitt 4.3). was zu virologischem Versagen und Resistenzentwicklung führen kann. Bei Versuchen, die verminderte Exposition durch eine Dosissteigerung von Atazanavir oder anderen Proteaseinhibitoren mit Ritonavir zu kompensieren, wurden sehr häufig Leberreaktionen beobachtet. 18 ANTIPSYCHOTIKA Quetiapin Aufgrund der CYP3A4-Inhibition Die gleichzeitige Anwendung durch Atazanavir ist eine Erhöhung von Quetiapin mit Atazanavir der Quetiapinkonzentration zu ist kontraindiziert, da erwarten. Atazanavir die Toxizität von Quetiapin erhöhen kann. Erhöhte Quetiapin- Plasmakonzentrationen können zum Koma führen (siehe Abschnitt 4.3). Lurasidon Atazanavir kann aufgrund von Die gleichzeitige Anwendung CYP3A4-Inhibition die von Lurasidon mit Plasmaspiegel von Lurasidon Atazanavir ist kontraindiziert, erhöhen. da dies die Lurasidon- bedingte Toxizität erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.3). SÄUREHEMMENDE WIRKSTOFFE H2-Rezeptor-Antagonisten Ohne Tenofovir Bei HIV-infizierten Patienten mit Atazanavir/Ritonavir in der Bei Patienten, die kein empfohlenen Dosierung 300/100 mg einmal täglich Tenofovir einnehmen: Bei Famotidin 20 mg Atazanavir AUC ↓18 % (↓25 % Anwendung von Atazanavir zweimal täglich ↑1 %) 300 mg und Ritonavir 100 Atazanavir Cmax ↓20 % (↓32 % mg zusammen mit einem H2- ↓7 %) Rezeptor-Antagonisten soll Atazanavir Cmin ↔1 % (↓16 % eine Dosierung äquivalent zu ↑18 %) Famotidin 20 mg zweimal Famotidin 40 mg Atazanavir AUC ↓23 % (↓32 % täglich nicht überschritten zweimal täglich ↓14 %) werden. Wenn eine höhere Atazanavir Cmax ↓23 % (↓33 % Dosierung eines H2- ↓12 %) Rezeptor-Antagonisten Atazanavir Cmin ↓20 % (↓31 % erforderlich ist (z. B. ↓8 %) Famotidin 40 mg zweimal Bei gesunden Probanden mit Atazanavir/Ritonavir in höherer täglich oder äquivalente Dosierung von 400/100 mg einmal täglich Dosierung), kann eine Famotidin 40 mg Atazanavir AUC ↔3 % (↓14 % Erhöhung der zweimal täglich ↑22 %) Atazanavir/Ritonavir-Dosis Atazanavir Cmax ↔2 % (↓13 % von 300/100 mg auf 400/100 ↑8 %) mg in Erwägung gezogen Atazanavir Cmin ↓14 % (↓32 % werden. ↑8 %)

19 Mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich (entsprechend 245 mg Tenofovirdisoproxil) Bei HIV-infizierten Patienten mit Atazanavir/Ritonavir in der Bei Patienten, die empfohlenen Dosierung 300/100 mg einmal täglich Tenofovirdisoproxilfumarat Famotidin 20 mg Atazanavir AUC ↓21 % (↓34 % einnehmen: Wenn zweimal täglich ↓4 %) * Atazanavir/Ritonavir Atazanavir Cmax ↓21 % (↓36 % gleichzeitig zusammen mit ↓4 %) * Tenofovirdisoproxilfumarat Atazanavir Cmin ↓19 % (↓37 % ↑5 und einem H2-Rezeptor- %) * Antagonisten angewendet Famotidin 40 mg Atazanavir AUC ↓24 % (↓36 % werden soll, wird eine zweimal täglich ↓11 %)* Dosiserhöhung von Atazanavir Cmax ↓23 % (↓36 % ↓8 Atazanavir auf 400 mg mit %) * 100 mg Ritonavir empfohlen. Atazanavir Cmin ↓25 % (↓47 % Eine Dosis, die 40 mg ↑7 %) * Famotidin zweimal täglich Bei HIV-infizierten Patienten mit Atazanavir/Ritonavir in der entspricht, sollte nicht erhöhten Dosierung 400/100 mg einmal täglich überschritten Famotidin 20 mg Atazanavir AUC ↑18 % (↑6,5 % werden. zweimal täglich ↑30 %)* Atazanavir Cmax ↑18 % (↑6,7 % ↑31 %)* Atazanavir Cmin ↑24 % (↑10 % ↑39 %)* Famotidin 40 mg Atazanavir AUC ↔2,3 % (↓13 % zweimal täglich ↑10 %)* Atazanavir Cmax ↔5 % (↓17 % ↑8,4 %)* Atazanavir Cmin ↔1,3 % (↓10 % ↑15)* * Im Vergleich zu Atazanavir 300 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich und Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg jeweils als Einmaldosis mit einer Mahlzeit. Im Vergleich zu Atazanavir 300 mg mit Ritonavir 100 mg ohne Tenofovirdisoproxilfumarat wird erwartet, dass die Atazanavirkonzentrationen zusätzlich um 20 % verringert sind. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist eine verringerte Löslichkeit von Atazanavir, da H2- Blocker den pH- Wert im Magen erhöhen.

20 Protonenpumpeninhibitoren Omeprazol 40 mg Atazanavir (morgens): 2 h nach Die gleichzeitige Anwendung einmal täglich Omeprazol von Atazanavir mit Ritonavir (Atazanavir 400 mg Atazanavir AUC ↓61 % (↓65 % und einmal täglich mit ↓55 %) Protonenpumpeninhibitoren Ritonavir 100 mg einmal Atazanavir Cmax ↓66 % (↓62 % wird nicht empfohlen. Wenn täglich) ↓49 %) die Kombination als Atazanavir Cmin ↓65 % (↓71 % unvermeidbar beurteilt wird, ↓59 %) wird eine engmaschige Omeprazol 20 mg Atazanavir (morgens): 1 h nach klinische Überwachung in einmal täglich Omeprazol Kombination mit einer (Atazanavir 400 mg Atazanavir AUC ↓30 % (↓43 % Dosiserhöhung von einmal täglich Ritonavir ↓14 %) * Atazanavir auf 400 mg mit 100 mg einmal täglich) Atazanavir Cmax ↓31 % (↓42 % 100 mg Ritonavir empfohlen; ↓17 %) * Dosierungen von Atazanavir Cmin ↓31 % (↓46 % Protonenpumpeninhibitoren ↓12 %) * vergleichbar mit Omeprazol 20 mg sollten nicht * Verglichen mit Atazanavir 300 überschritten werden. (siehe mg einmal täglich und Ritonavir Abschnitt 4.4). 100 mg einmal täglich. Die Verringerung von AUC, Cmax und Cmin wurde nicht abgeschwächt, wenn eine erhöhte Dosis von Atazanavir/Ritonavir (400/100 mg einmal täglich) um 12 Stunden zeitlich von Omeprazol getrennt wurde. Obwohl dies nicht untersucht wurde, werden für andere Protonenpumpeninhibitoren ähnliche Ergebnisse erwartet. Die Verringerung der Atazanavir- Exposition könnte die Wirksamkeit von Atazanavir negativ beeinflussen. Der Mechanismus der Wechselwirkung ist eine verringerte Löslichkeit von Atazanavir, da durch Protonen- pumpeninhibitoren der pH-Wert im Magen angehoben wird. Antazida Antazida und Verringerte Atazanavir- Atazanavir sollte zwei gepufferte Arzneimittel Plasmaspiegel können in Folge Stunden vor oder eine Stunde eines erhöhten gastrischen pH- nach Antazida oder Wertes auftreten, wenn Antazida, gepufferten Arzneimitteln einschließlich gepufferter eingenommen werden. Arzneimittel, zusammen mit Atazanavir eingenommen werden.

21 ALPHA-1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST Alfuzosin Möglicherweise erhöhte Die gleichzeitige Anwendung Alfuzosinkonzentrationen, die zu von Alfuzosin mit Atazanavir Hypotonie führen können. Der ist kontraindiziert (siehe Mechanismus der Wechselwirkung Abschnitt 4.3). ist die CYP3A4-Hemmung durch Atazanavir und/oder Ritonavir. ANTIKOAGULANTIEN Warfarin Die gleichzeitige Anwendung von Es wird empfohlen, dass die Atazanavir kann zu einer Zunahme International Normalised oder Abnahme der Warfarin- Ratio (INR) während der Konzentrationen führen. Behandlung mit Atazanavir, besonders zu Therapiebeginn, sorgfältig überwacht wird. ANTIEPILEPTIKA Carbamazepin Atazanavir kann aufgrund von Carbamazepin sollte in CYP3A4-Inhibition die Kombination mit Atazanavir Plasmaspiegel von Carbamazepin mit Vorsicht angewendet erhöhen. werden. Falls nötig, sind die Aufgrund der Enzym- Carbamazepin- induzierenden Wirkung von Serumkonzentrationen zu Carbamazepin kann eine überwachen und die Dosis ist Verringerung der Atazanavir- entsprechend anzupassen. Exposition nicht ausgeschlossen Das virologische Ansprechen werden. des Patienten sollte engmaschig überwacht werden. Phenytoin, Ritonavir kann aufgrund von Phenobarbital und Phenytoin Phenobarbital CYP2C9- und CYP2C19-Inhibition sollten in Kombination mit die Plasmaspiegel von Phenytoin Atazanavir/Ritonavir mit und/oder Phenobarbital senken. Vorsicht angewendet werden. Aufgrund der Enzym- induzierenden Wirkung von Wenn Atazanavir/Ritonavir Phenytoin/Phenobarbital kann eine zusammen mit Phenytoin Verringerung der Atazanavir- oder Phenobarbital Exposition nicht ausgeschlossen angewendet wird, kann eine werden. Dosisanpassung von Phenytoin oder Phenobarbital erforderlich sein.

Das virologische Ansprechen des Patienten sollte engmaschig überwacht werden. Lamotrigin Die gleichzeitige Anwendung von Lamotrigin sollte in Lamotrigin mit Kombination mit Atazanavir/Ritonavir kann Atazanavir/Ritonavir mit aufgrund einer UGT1A4-Induktion Vorsicht angewendet werden. die Lamotrigin- Plasmakonzentrationen verringern. Falls nötig, sind die Lamotrigin-Konzentrationen zu überwachen und die Dosis ist entsprechend anzupassen. 22 ANTINEOPLASTISCHE MITTEL UND IMMUNSUPPRESSIVA Antineoplastische Mittel Irinotecan Atazanavir hemmt die UGT und Wenn Atazanavir zusammen kann Auswirkungen auf den mit Irinotecan angewendet Metabolismus von Irinotecan wird, sollten die Patienten haben, was zu einer erhöhten engmaschig auf mit Irinotecan-Toxizität führen kann. Irinotecan assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden. Immunsuppressiva Cyclosporin Die Konzentrationen dieser Eine engmaschigere Tacrolimus Immunsuppressiva können bei Überwachung der Sirolimus gleichzeitiger Anwendung von therapeutischen Atazanavir aufgrund der Hemmung Konzentrationen dieser von CYP3A4 erhöht sein Arzneimittel wird bis zur Stabilisierung der Plasmaspiegel empfohlen. KARDIOVASKULÄRE WIRKSTOFFE Antiarrhythmika Amiodaron, Konzentrationen dieser Vorsicht ist geboten und es Lidocain (systemisch), Antiarrhythmika können bei wird, sofern möglich, eine Chinidin gleichzeitiger Anwendung von Überwachung der Atazanavir erhöht sein. Der therapeutischen Wechselwirkungsmechanismus von Konzentration empfohlen. Amiodaron oder Lidocain Die gleichzeitige Anwendung (systemisch) und Atazanavir beruht von Chinidin ist auf der Hemmung von CYP3A. kontraindiziert (siehe Chinidin hat eine geringe Abschnitt 4.3). therapeutische Breite und ist aufgrund der möglichen Hemmung von CYP3A durch Atazanavir kontraindiziert. Calciumkanalblocker Bepridil Atazanavir darf nicht in Die gleichzeitige Anwendung Kombination mit Arzneimitteln mit Bepridil ist angewendet werden, die ein kontraindiziert (siehe Substrat von CYP3A4 sind und Abschnitt 4.3). eine enge therapeutische Breite haben.

23 Diltiazem 180 mg Diltiazem AUC ↑125 % (↑109 % Eine anfängliche einmal täglich ↑141 %) Dosisreduktion von (Atazanavir 400 mg Diltiazem Cmax ↑98 % (↑78 % Diltiazem um 50 % mit einmal täglich) ↑119 %) nachfolgender Dosistitration Diltiazem Cmin ↑142 % (↑114 % nach Bedarf und unter EKG- ↑173 %) Überwachung wird empfohlen. Desacetyl-Diltiazem AUC ↑165 % (↑145 % ↑187 %) Desacetyl-Diltiazem Cmax ↑172 % (↑144 % ↑203 %) Desacetyl-Diltiazem Cmin ↑121 % (↑102 % ↑142 %)

Es wurde keine signifikante Auswirkung auf Atazanavir- Konzentrationen beobachtet. Im Vergleich zu Atazanavir allein war ein erhöhtes maximales PR- Intervall zu beobachten. Die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem und Atazanavir/Ritonavir wurde nicht untersucht. Der Mechanismus der Wechselwirkung von Diltiazem und Atazanavir ist die Hemmung von CYP3A4. Verapamil Serumkonzentrationen von Bei gleichzeitiger Verapamil können durch Anwendung von Verapamil Atazanavir aufgrund der Hemmung und Atazanavir ist Vorsicht von CYP3A4 erhöht sein. geboten. KORTIKOSTEROIDE Fluticasonpropionat 50 Die Plasmaspiegel von Eine gleichzeitige μg intranasal viermal Fluticasonpropionat stiegen Anwendung von täglich über 7 Tage signifikant an, während die Atazanavir/Ritonavir mit angewendet endogenen Kortisonspiegel um diesen Glucokortikoiden wird (Ritonavir 100 mg etwa 86 % sanken (90 %- nicht empfohlen, es sei denn Kapseln zweimal Konfidenzintervall 82 – 89 %). der mögliche Nutzen einer täglich) Deutlichere Auswirkungen sind Behandlung überwiegt die möglicherweise nach Inhalation Risiken systemischer von Fluticasonpropionat zu kortikosteroider Wirkungen erwarten. (siehe Abschnitt 4.4). Eine Systemische kortikosteroide Reduktion der Wirkungen einschließlich Cushing- Kortikosteroiddosis Syndrom und Suppression der zusammen mit einer Nebennierenfunktion wurden bei engmaschigen Überwachung Patienten berichtet, die Ritonavir der lokalen und systemischen zusammen mit inhalativ oder Wirkungen sollte in Betracht intranasal angewendetem gezogen werden, oder es Fluticasonpropionat erhielten. sollte ein Wechsel auf ein Diese könnten ebenso bei anderen Glucokortikoid, das kein Kortikosteroiden (z. B. Budesonid) Substrat von CYP3A4 auftreten, die über CYP3A darstellt (z. B. metabolisiert werden. Beclometason), erwogen werden. 24  Die Auswirkungen einer hohen Darüber hinaus muss systemischen Fluticason- möglicherweise im Falle Exposition auf den Ritonavir- eines Absetzens der Plasmaspiegel sind bisher Glucokortikoide eine unbekannt. Der Mechanismus schrittweise Dosisreduktion dieser Wechselwirkung ist die über einen längeren Zeitraum Hemmung von CYP3A4. erfolgen. EREKTILE DYSFUNKTION PDE5-Inhibitoren Sildenafil, Tadalafil, Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil Patienten müssen vor diesen Vardenafil werden durch CYP3A4 möglichen Nebenwirkungen metabolisiert. gewarnt werden, wenn sie Die gleichzeitige Anwendung mit PDE5-Inhibitoren zur Atazanavir kann zu einer erhöhten Behandlung der erektilen Konzentration des PDE5-Inhibitors Dysfunktion zusammen mit und einem vermehrten Auftreten Atazanavir anwenden (siehe von mit PDE5-Inhibitoren Abschnitt 4.4). assoziierten Nebenwirkungen, Siehe auch „pulmonale einschließlich Hypotonie, arterielle Hypertonie“ in Sehstörungen und Priapismus, dieser Tabelle für zusätzliche führen. Der Mechanismus dieser Information zur Wechselwirkung ist die Hemmung gleichzeitigen Anwendung von CYP3A4. von Atazanavir mit Sildenafil PFLANZLICHE HEILMITTEL Johanniskraut Es ist zu erwarten, dass eine Die gleichzeitige Anwendung (Hypericum gleichzeitige Anwendung von von Atazanavir zusammen perforatum) Johanniskraut mit Atazanavir zu mit Präparaten, die einer signifikanten Reduktion der Johanniskraut enthalten, ist Plasmaspiegel von Atazanavir kontraindiziert. führen kann. Dieser Effekt kann durch Induktion von CYP3A4 hervorgerufen werden. Es besteht das Risiko eines Therapieversagens sowie einer Resistenzentwicklung (siehe Abschnitt 4.3). HORMONELLE KONTRAZEPTIVA Ethinylestradiol 25 μg Ethinylestradiol AUC ↓19 % Bei gleichzeitiger + Norgestimat (↓25 % ↓13 %) Anwendung eines oralen (Atazanavir 300 mg Ethinylestradiol Cmax ↓16 % Kontrazeptivums mit einmal täglich mit (↓26 % ↓5 %) Atazanavir/Ritonavir wird Ritonavir 100 mg einmal Ethinylestradiol Cmin ↓37 % (↓45 % empfohlen, dass das orale täglich) ↓29 %) Kontrazeptivum mindestens 30 μg Ethinylestradiol Norgestimat AUC ↑85 % (↑67 % enthalten sollte. Die Patientin ↑105 %) sollte auf die strikte Norgestimat Cmax ↑68 % (↑51 % Einhaltung des ↑88 %) Dosierungsschemas für das Norgestimat Cmin ↑102 % (↑77 % Kontrazeptivum hingewiesen ↑131 %) werden. Die gleichzeitige Anwendung von Während die Konzentration von Atazanavir/Ritonavir mit Ethinylestradiol durch die anderen hormonellen Einnahme von Atazanavir allein Kontrazeptiva oder oralen 25  erhöht wurde (aufgrund der Kontrazeptiva, welche andere Hemmung von sowohl UGT als Gestagene als Norgestimat auch CYP3A4), war der enthalten, wurde nicht Nettoeffekt von untersucht und sollte deshalb Atazanavir/Ritonavir eine Senkung vermieden werden. Eine des Ethinylestradiolspiegels andere zuverlässige Methode aufgrund der induzierenden zur Empfängnisverhütung Wirkung von Ritonavir. sollte in Betracht gezogen werden. Die Erhöhung der Gestagenexposition kann zu entsprechenden Nebenwirkungen führen (z. B. Insulinresistenz, Dyslipidämie, Akne und Schmierblutungen) und dadurch möglicherweise die Compliance beeinflussen. Ethinylestradiol 35 μg Ethinylestradiol AUC ↑48 % + Norethisteron (↑31 % ↑68 %) (Atazanavir 400 mg Ethinylestradiol Cmax ↑15 % (↓1 % einmal täglich ↑32 %) Ethinylestradiol Cmin ↑91 % (↑57 % ↑133 %)

Norethisteron AUC ↑110 % (↑68 % ↑162 %) Norethisteron Cmax ↑67 % (↑42 % ↑196 %) Norethisteron Cmin ↑262 % (↑157 % ↑409 %)

Die Erhöhung der Gestagenexposition kann zu entsprechenden Nebenwirkungen führen (z. B. Insulinresistenz, Dyslipidämie, Akne und Schmierblutungen) und dadurch möglicherweise die Compliance beeinflussen LIPIDSENKENDE WIRKSTOFFE HMG-CoA-Reduktasehemmer Simvastatin Der Metabolismus von Simvastatin Die gleichzeitige Anwendung Lovastatin und Lovastatin ist stark abhängig von Simvastatin oder von CYP3A4, eine gleichzeitige Lovastatin mit Atazanavir ist Anwendung mit Atazanavir kann kontraindiziert aufgrund zu erhöhten Konzentrationen eines erhöhten Risikos für führen. Myopathien einschließlich Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin Das Risiko für Myopathien Die gleichzeitige Anwendung einschließlich Rhabdomyolyse von Atorvastatin mit kann auch erhöht sein in Atazanavir wird nicht Kombination mit Atorvastatin, das empfohlen. Wenn die ebenfalls durch CYP3A4 Anwendung von Atorvastatin

26  metabolisiert wird. unbedingt erforderlich ist, sollte die niedrigstmögliche Dosis von Atorvastatin bei engmaschigen Sicherheitskontrollen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4) Pravastatin Auch wenn es nicht untersucht Es ist Vorsicht geboten. Fluvastatin wurde, besteht die Möglichkeit einer Erhöhung der Pravastatin- oder Fluvastatin-Exposition, wenn diese zusammen mit Proteaseinhibitoren angewendet werden. Pravastatin wird nicht durch CYP3A4 metabolisiert. Fluvastatin wird teilweise durch CYP2C9 metabolisiert. BETA-AGONISTEN ZUR INHALATION Salmeterol Die gleichzeitige Anwendung mit Die gleichzeitige Anwendung Atazanavir kann zu erhöhten von Salmeterol mit Konzentrationen von Salmeterol Atazanavir wird nicht und vermehrtem Auftreten von mit empfohlen (siehe Abschnitt Salmeterol assoziierten 4.4). Nebenwirkungen führen. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist die Hemmung von CYP3A4 durch Atazanavir und/oder Ritonavir. OPIOIDE Buprenorphin, einmal Buprenorphin AUC ↑67 % Bei gemeinsamer täglich, stabile Buprenorphin Cmax ↑37 % Anwendung mit Atazanavir Erhaltungsdosis Buprenorphin Cmin ↑69 % mit Ritonavir ist eine (Atazanavir 300 mg klinische Überwachung einmal täglich mit Norbuprenorphin AUC ↑105 % bezüglich Sedierung und Ritonavir 100 mg einmal Norbuprenorphin Cmax ↑61 % kognitiver Effekte angezeigt. täglich) Norbuprenorphin Cmin ↑101 % Eine Reduktion der Buprenorphindosis kann in Der Wechselwirkungsmechanismus Betracht gezogen werden. ist CYP3A4- und UGT1A1- Hemmung. Die Konzentrationen von Atazanavir (wenn es mit Ritonavir gegeben wurde) waren nicht signifikant beeinträchtigt. Methadon, stabile Es wurde keine signifikante Es ist keine Dosisanpassung Erhaltungsdosis Wirkung auf die notwendig, wenn Methadon (Atazanavir 400 mg Methadonkonzentrationen zusammen mit Atazanavir einmal täglich) beobachtet. Da eine niedrige Dosis angewendet wird. Ritonavir (100 mg zweimal täglich) keine signifikante Wirkung auf die Methadonkonzentrationen hatte, wird auf Grundlage dieser Daten keine Wechselwirkung erwartet, wenn Methadon zusammen mit Atazanavir angewendet wird.

27 PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE PDE5-Inhibitoren Sildenafil Die gleichzeitige Anwendung mit Für Sildenafil zur Atazanavir kann zu erhöhten Behandlung der pulmonalen Konzentrationen des PDE5- arteriellen Hypertonie wurde Inhibitors und vermehrtem für eine gleichzeitige Auftreten von mit PDE5- Anwendung mit Atazanavir Inhibitoren assoziierten keine sichere und wirksame Nebenwirkungen führen. Dosis ermittelt. Der Mechanismus dieser Sildenafil ist kontraindiziert, Wechselwirkung ist die Hemmung wenn es zur Behandlung der von CYP3A4 durch Atazanavir pulmonalen arteriellen und/oder Ritonavir. Hypertonie eingesetzt wird (siehe Abschnitt 4.3). SEDATIVA Benzodiazepine Midazolam Midazolam und Triazolam werden Gleichzeitige Anwendung Triazolam weitgehend durch CYP3A4 von Atazanavir mit metabolisiert. Eine gleichzeitige Triazolam oder oral Anwendung mit Atazanavir kann angewendetem Midazolam ist einen starken kontraindiziert (siehe Konzentrationsanstieg dieser Abschnitt 4.3), während bei Benzodiazepine auslösen. Es wurde gleichzeitiger Anwendung keine von Atazanavir mit parenteral Arzneimittelwechselwirkungsstudie verabreichtem Midazolam hinsichtlich der gemeinsamen Vorsicht geboten ist. Wenn Anwendung von Atazanavir mit Atazanavir gleichzeitig mit Benzodiazepinen durchgeführt. parenteralen Durch Extrapolation von Daten Darreichungsformen von anderer CYP3A4-Inhibitoren Midazolam angewendet wird, werden deutlich höhere sollte dies auf einer Plasmakonzentrationen erwartet, Intensivstation oder in einer wenn Midazolam oral angewendet ähnlichen Umgebung wird. Daten zur gleichzeitigen erfolgen, in der eine Anwendung mit anderen engmaschige Überwachung Proteaseinhibitoren deuten auf und entsprechende einen möglichen 3- bis 4-fachen medizinische Betreuung im Anstieg der Midazolam- Falle einer Atemdepression Plasmaspiegel hin. und/oder verlängerten Sedierung gewährleistet ist. Eine Dosisanpassung für Midazolam sollte erwogen werden, besonders wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird

28 Bei Absetzen von Ritonavir vom empfohlenen geboosterten Atazanavir-Therapieschema (siehe Abschnitt 4.4) Es sind die gleichen Empfehlungen für Arzneimittelwechselwirkungen anzuwenden mit Ausnahme von: • Gleichzeitige Anwendung von Tenofovir, Boceprevir, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Protonenpumpeninhibitoren und Buprenorphin wird nicht empfohlen. • Gleichzeitige Anwendung von Famotidin wird nicht empfohlen, wenn allerdings notwendig, sollte Atazanavir ohne Ritonavir entweder 2 Stunden nach Famotidin oder 12 Stunden davor angewendet werden. Die Einzeldosis von Famotidin sollte 20 mg nicht überschreiten und als tägliche Gesamtdosis sollten 40 mg Famotidin nicht überschritten werden. • Folgendes ist zu beachten: o Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban, Dabigatran oder Rivaroxaban und Atazanavir ohne Ritonavir kann die Konzentrationen von Apixaban, Dabigatran oder Rivaroxaban beeinflussen. o Gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Atazanavir ohne Ritonavir kann die Atazanavirkonzentrationen beeinflussen. o Gleichzeitige Anwendung von Fluticason und Atazanavir ohne Ritonavir kann die Fluticason-Konzentrationen erhöhen relativ zur Gabe von Fluticason alleine. o Wenn ein orales Kontrazeptivum gleichzeitig mit Atazanavir ohne Ritonavir angewendet wird, wird empfohlen, dass das orale Kontrazeptiva nicht mehr als 30 µg Ethinylestradiol enthält. o Es ist keine Dosisanpassung von Lamotrigin erforderlich.

Kinder und Jugendliche Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Weitergehende Erfahrungen bei schwangeren Frauen (zwischen 300-1000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko von Atazanavir hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Atazanavir mit Ritonavir während der Schwangerschaft kann in Erwägung gezogen werden, vorausgesetzt, dass der mögliche Nutzen das mögliche Risiko rechtfertigt.

In der klinischen Studie AI424-182 wurde Atazanavir/Ritonavir (300/100 mg oder 400/100 mg) zusammen mit Zidovudin/Lamivudin bei 41 schwangeren Frauen während des zweiten oder dritten Trimesters angewendet. Bei 6 von 20 (30%) Frauen unter Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg und bei 13 von 21 (62%) Frauen unter Atazanavir/Ritonavir 400/100 mg trat eine Hyperbilirubinämie vom Grad 3-4 auf. Es wurden keine Fälle von Laktatazidose in der klinischen Studie AI424-182 beobachtet.

In der Studie wurden 40 Säuglinge untersucht, die eine antiretrovirale prophylaktische Therapie (welche kein Atazanavir enthielt) erhielten und zum Zeitpunkt der Geburt und/oder während der ersten 6 Monate post partum einen negativen HIV-1-DNA-Test aufwiesen. Drei von 20 Säuglingen (15%), die von Frauen geboren wurden, die mit Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg behandelt wurden und vier von 20 Säuglingen (20%), die von Frauen geboren wurden, die mit Atazanavir/Ritonavir 400/100 mg behandelt wurden, hatten Bilirubinwerte vom Grad 3-4. Es gab keine Hinweise auf einen pathologischen Ikterus und sechs von 40 Kindern in dieser Studie erhielten für maximal 4 Tage eine Lichttherapie. Es wurden keine Fälle eines Kernikterus bei Neugeborenen berichtet.

29 Bezüglich Dosierungsempfehlungen siehe Abschnitt 4.2 und bezüglich pharmakokinetischer Daten siehe Abschnitt 5.2.

Es ist nicht bekannt, ob die Behandlung der Mutter mit Atazanavir mit Ritonavir während der Schwangerschaft die physiologische Neugeborenen-Hyperbilirubinämie verstärkt und zum Kernikterus bei Neugeborenen und Säuglingen führt. Im Zeitraum vor der Entbindung sollte eine zusätzliche Überwachung der Schwangeren erwogen werden.

Stillzeit Atazanavir wurde beim Menschen in der Muttermilch nachgewiesen. Als generelle Regel gilt die Empfehlung, dass zur Vermeidung der HIV-Übertragung HIV-infizierte Frauen ihre Kinder nicht stillen dürfen.

Fertilität In einer nicht-klinischen Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten veränderte Atazanavir den Östruszyklus, ohne dass das Paarungsverhalten oder die Fertilität beeinflusst wurden (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass während der Anwendung von Regimen, die Atazanavir enthalten, über Benommenheit berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die Sicherheit von Atazanavir in Kombinationstherapie mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln wurde in kontrollierten klinischen Studien mit 1.806 erwachsenen Patienten evaluiert, die einmal täglich 400 mg Atazanavir (1.151 Patienten, 52 Wochen mittlere Behandlungsdauer und 152 Wochen maximale Behandlungsdauer) oder einmal täglich 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir (655 Patienten, 96 Wochen mittlere Behandlungsdauer und 108 Wochen maximale Behandlungsdauer) erhielten.

Die Nebenwirkungen waren konsistent zwischen den Patienten, die 400 mg Atazanavir einmal täglich erhielten, und den Patienten, die 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten, abgesehen davon, dass Ikterus und erhöhte Gesamt-Bilirubinspiegel für Atazanavir mit Ritonavir häufiger berichtet wurden.

Unter den Patienten, die 400 mg Atazanavir einmal täglich oder 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten, waren die einzigen Nebenwirkungen jedweden Schweregrades, die sehr häufig und zumindest in einem möglichen Kausalzusammenhang mit Behandlungsschemata berichtet wurden, die Atazanavir und einen oder mehr NRTIs enthielten: Übelkeit (20%), Durchfall (10%) und Ikterus (13%). Unter den Patienten, die 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir erhielten, betrug die Häufigkeit eines Ikterus 19%. Bei der Mehrzahl der Fälle wurde ein Ikterus innerhalb weniger Tage bis zu wenigen Monaten nach Behandlungsbeginn berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Nach Markteinführung wurden Fälle einer chronischen Nierenerkrankung bei HIV-infizierten Patienten, die mit Atazanavir, mit oder ohne Ritonavir, behandelt wurden, bekannt.

30  In einer großen prospektiven Beobachtungsstudie wurde ein Zusammenhang zwischen erhöhter Inzidenz einer chronischen Nierenerkrankung und steigender Exposition von HIV-infizierten Patienten mit anfangs normaler eGFR mit Atazanavir/Ritonavir-haltigem Therapieregimen gezeigt. Dieser Zusammenhang wurde unabhängig von einer Exposition mit Tenofovirdisoproxil beobachtet. Eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion sollte bei Patienten während der Dauer der Therapie durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen Die Bewertung der Nebenwirkungen von Atazanavir basiert auf Sicherheitsdaten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist gemäß folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Immunsystems: gelegentlich: Überempfindlichkeit Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: gelegentlich: Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Anorexie, gesteigerter Appetit Psychiatrische Erkrankungen: gelegentlich: Depressionen, Orientierungslosigkeit, Angst, Schlaflosigkeit, Schlafstörungen, anomale Träume Erkrankungen des Nervensystems: häufig: Kopfschmerzen; gelegentlich: periphere Neuropathie, Synkope, Amnesie, Schwindel, Benommenheit, Dysgeusie Augenerkrankungen: häufig: Ikterus der Augen Herzerkrankungen: gelegentlich: Torsade de pointesa; selten: QTc-Verlängerunga, Ödem, Palpitation Gefäßerkrankungen: gelegentlich: Bluthochdruck Erkrankungen der Atemwege, des gelegentlich: Dyspnoe Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des häufig: Erbrechen, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Gastrointestinaltrakts: Übelkeit, Dyspepsie; gelegentlich: Pankreatitis, Gastritis, aufgeblähtes Abdomen, aphthöse Stomatitis, Blähungen, Mundtrockenheit Leber- und Gallenerkrankungen: häufig: Ikterus; gelegentlich: Hepatitis, Cholelithiasisa, Cholestasea; selten: Hepatosplenomegalie, Cholezystitisa Erkrankungen der Haut und des häufig: Ausschlag; Unterhautzellgewebes: gelegentlich: Erythema multiformea, b, toxisches Exanthema, b, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom)a, b, Angioödema, Urticaria, Alopezie, Juckreiz; selten: Stevens-Johnson-Syndroma, b, vesikulobullöser Ausschlag, Ekzem, Gefäßerweiterung Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und gelegentlich: Muskelatrophie, Arthralgie, Myalgie; Knochenerkrankungen selten: Myopathie Erkrankungen der Nieren und gelegentlich: Nierensteinea, Hämaturie, Proteinurie, Harnwege: Pollakisurie; interstitielle Nephritis; chronische Nierenerkrankunga; selten: Nierenschmerzen

31 Erkrankungen der Geschlechtsorgane gelegentlich: Gynäkomastie und der Brustdrüse: Allgemeine Erkrankungen und häufig: Erschöpfung; Beschwerden am Verabreichungsort: gelegentlich: Brustschmerz, Unwohlsein, Fieber, Asthenie; selten: anomaler Gang a Diese Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung beobachtet. Die Einschätzung der Häufigkeit erfolgte jedoch anhand einer statistischen Berechnung, die auf der Gesamtzahl der Patienten basierte, die Atazanavir in randomisierten, kontrollierten und anderen verfügbaren klinischen Studien erhalten hatten (n = 2321). b Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen für weitere Details.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Hautausschlag und damit assoziierte Syndrome Hautausschläge treten gewöhnlich als leichte bis mäßige makulopapulöse Exantheme in den ersten 3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Atazanavir auf.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema multiforme, toxische Exantheme und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) wurden im Zusammenhang mit der Einnahme von Atazanavir berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Laborwertabweichungen Die am häufigsten berichteten Laborwertabweichungen bei Patienten, die Regimen mit Atazanavir und einem oder mehreren NRTIs erhielten, waren erhöhtes Gesamtbilirubin, vorwiegend berichtet als erhöhtes indirektes (unkonjugiertes) Bilirubin (87% Grad 1, 2, 3 oder 4). Ein Anstieg des Gesamtbilirubins auf Grad 3 oder Grad 4 wurde dokumentiert bei 37% (6% Grad 4). Unter den vorbehandelten Patienten, die mit 300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich über einen mittleren Zeitraum von 95 Wochen behandelt wurden, hatten 53% einen Anstieg des Gesamtbilirubins von Grad 3-4. Unter den nicht vorbehandelten Patienten, die mit 300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich über einen mittleren Zeitraum von 96 Wochen behandelt wurden, hatten 48% einen Anstieg des Gesamtbilirubins von Grad 3-4 (siehe Abschnitt 4.4).

Andere ausgeprägte, klinisch relevante Laborwertabweichungen (Grad 3 oder 4), berichtet bei ≥ 2% der Patienten, die Regimen mit Atazanavir und einem oder mehreren NRTIs erhielten, umfassten: erhöhte Kreatinkinase (7%), erhöhte Alaninaminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat- Transaminase (ALT/SGPT) (5%), niedrige Neutrophilenzahl (5%), erhöhte Aspartataminotransferase/Serum- Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (AST/SGOT) (3%) und erhöhte Lipase (3%).

32 Zwei Prozent der Patienten, die mit Atazanavir behandelt wurden, zeigten gleichzeitig einen Grad 3-4 ALT/AST-Anstieg und einen Grad 3-4 Gesamtbilirubin-Anstieg.

Kinder und Jugendliche In der klinischen Studie AI424-020 betrug die mittlere Behandlungsdauer mit Atazanavir bei Kindern, die 3 Monate bis unter 18 Jahre alt waren und entweder die Darreichungsform Pulver zum Einnehmen oder Kapseln erhielten 115 Wochen. Das Sicherheitsprofil in diesen Studien war insgesamt mit dem von Erwachsenen vergleichbar. Bei Kindern wurden sowohl asymptomatischer atrioventrikulärer Block ersten Grades (23%) als auch zweiten Grades (1%) berichtet. Die am häufigsten berichtete Laborwertabweichung bei Kindern, die Atazanavir erhielten, war eine Erhöhung des Gesamtbilirubins (≥ 2,6-fach ULN, Grad 3-4), die bei 45% der Patienten auftrat.

In den klinischen Studien AI424-397 und AI424-451 bekamen Kinder im Alter von 3 Monaten bis 11 Jahren Atazanavir Pulver zum Einnehmen bei einer mittleren Behandlungsdauer von 80 Wochen. Es wurden keine Todesfälle berichtet. Das Sicherheitsprofil in diesen Studien war insgesamt mit dem aus früheren Kinder- und Erwachsenenstudien vergleichbar. Die am häufigsten berichtete Laborwertabweichung bei Kindern, die Atazanavir Pulver zum Einnehmen erhielten, waren erhöhte Gesamtbilirubinspiegel (≥ 2,6-facher ULN, Grad 3-4; 16%) und erhöhte Amylasewerte (Grad 3-4; 33%), im Allgemeinen nicht pankreatitisch verursacht. In diesen Studien wird der Anstieg des ALT- Spiegels bei Kindern häufiger berichtet als bei Erwachsenen.

Andere spezielle Patientengruppen Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-Infektion Unter 1.151 Patienten, die 400 mg Atazanavir einmal täglich erhielten, waren 177 mit chronischer Hepatitis B oder C koinfiziert, und unter 655 Patienten, die 300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten, waren 97 mit chronischer Hepatitis B oder C koinfiziert. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit von erhöhten Lebertransaminase-Werten bei Studienbeginn höher als bei Patienten ohne chronische Virus-Hepatitis. Es wurden keine Unterschiede bezüglich der Häufigkeit von Bilirubin-Erhöhungen zwischen diesen Patienten und Patienten ohne Virus-Hepatitis beobachtet. Die Häufigkeit von Hepatitis oder der Transaminase- Erhöhungen während der Therapie bei koinfizierten Patienten war zwischen Atazanavir und Regimen von Vergleichspräparaten ähnlich (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg- Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Erfahrungen beim Menschen mit einer akuten Überdosierung von Atazanavir sind begrenzt. Einzeldosen von bis zu 1.200 mg sind von gesunden Probanden ohne unerwünschte symptomatische Wirkungen eingenommen worden. Bei hohen Dosierungen, die zu einer starken Arzneimittel- Exposition führen, können Ikterus infolge einer indirekten (unkonjugierten) Hyperbilirubinämie (ohne damit verbundene Veränderungen der Leberfunktionswerte) oder Verlängerungen des PR-Intervalls auftreten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

33 Die Behandlung einer Überdosierung mit Atazanavir sollte aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen, einschließlich einer Überwachung der Vitalfunktionen, des Elektrokardiogramms (EKG) und des klinischen Zustands des Patienten. Falls indiziert, sollte die Entfernung von nicht resorbiertem Atazanavir durch induziertes Erbrechen oder eine Magenspülung erfolgen. Die Gabe von Aktivkohle kann ebenfalls bei der Entfernung von nicht resorbiertem Wirkstoff helfen. Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Atazanavir. Da Atazanavir vornehmlich in der Leber metabolisiert wird und einer starken Proteinbindung unterliegt, wird eine Dialyse wahrscheinlich keine signifikante Entfernung dieses Arzneimittels bewirken.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer, ATC- Code: J05AE08

Wirkmechanismus: Atazanavir ist ein azapeptidischer HIV-1-Proteasehemmer (PI). Der Wirkstoff blockiert selektiv das virusspezifische Processing der viralen gag-pol Proteine in HIV-1-infizierten Zellen und verhindert auf diese Weise die Bildung reifer Virionen sowie die Infektion weiterer Zellen.

Antiretrovirale Aktivität in vitro: Atazanavir weist in Zellkultur eine Anti-HIV-1-Aktivität (einschließlich aller getesteten Stämme) und eine Anti-HIV-2-Aktivität auf.

Resistenz Nicht antiretroviral vorbehandelte erwachsene Patienten In klinischen Studien mit nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, die ungeboostertes Atazanavir erhielten, ist die I50L-Substitution, manchmal in Verbindung mit einer A71V-Mutation, die zu Resistenz führende Schlüsselsubstitution von Atazanavir. Die Resistenzwerte für Atazanavir rangieren vom 3,5- bis 29-fachen ohne Hinweis auf eine phänotypische Kreuzresistenz gegenüber anderen PIs. In klinischen Studien mit nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, die geboostertes Atazanavir erhielten, trat bei Patienten ohne PI-Substitution zu Studienbeginn keine I50L-Substitution auf. Die N88S-Substitution wurde bei Patienten mit virologischem Versagen bei Behandlung mit Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) nur selten beobachtet. Während diese Substitution zu einer geringeren Suszeptibilität gegenüber Atazanavir führen kann, wenn sie zusammen mit anderen Substitutionen im Proteasegen auftritt, zeigte sich in klinischen Studien, dass N88S alleine nicht immer zu einer phänotypischen Resistenz gegen Atazanavir führt oder einen beständigen Einfluss auf die klinische Wirksamkeit hat.

Tabelle 3: De-novo-Substitutionen bei Therapie-naiven Patienten mit Therapieversagen unter Atazanavir + Ritonavir (Studie 138, 96 Wochen)

Häufigkeit De-novo-PI-Substitution (n=26) a >20% keine 10-20% keine a Anzahl der Patienten mit Genotyp-Paaren, die als virologische Versager klassifiziert sind (HIV-RNA ≥400 Kopien/ml).

Bei 5 von 26 der mit Atazanavir/Ritonavir bzw. 7 von 26 der mit Lopinavir/Ritonavir behandelten Patienten mit virologischem Versagen trat eine M184I/V-Substitution auf.

34 Antiretroviral vorbehandelte erwachsene Patienten Bei antiretroviral vorbehandelten Patienten aus den Studien 009, 043 und 045 wurde für 100 Isolate von Patienten, die als virologische Versager bezeichnet wurden unter einer Therapie, die entweder Atazanavir, Atazanavir + Ritonavir oder Atazanavir + Saquinavir beinhaltete, nachgewiesen, dass sie eine Resistenz gegenüber Atazanavir entwickelt hatten. Von den 60 Isolaten von Patienten, die entweder mit Atazanavir oder Atazanavir + Ritonavir behandelt wurden, wiesen 18 (30%) den zuvor bei Therapie-naiven Patienten beschriebenen I50L-Phänotyp auf.

Tabelle 4: De-novo-Substitutionen bei vorbehandelten Patienten mit Therapieversagen unter Atazanavir + Ritonavir (Studie 045, 48 Wochen)

Häufigkeit De-novo-PI-Substitution (n=35) a, b >20% M36, M46, I54, A71, V82 10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 a Anzahl der Patienten mit Genotyp-Paaren, die als virologische Versager klassifiziert sind (HIV-RNA ≥400 Kopien/ml). b Zehn Patienten zeigten zu Studienbeginn eine phänotypische Resistenz gegen Atazanavir + Ritonavir (Fold Change

[FC]>5,2). Die FC-Empfindlichkeit in Zellkulturen im Vergleich zur Wildtyp-Referenz wurde mit PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, Kalifornien, USA) getestet.

Keine der De-novo-Substitutionen (siehe Tabelle 4) ist spezifisch gegen Atazanavir gerichtet und spiegelt möglicherweise das Wiederauftreten einer archivierten Resistenz gegen Atazanavir + Ritonavir in der vorbehandelten Population aus Studie 045 wider.

Die Resistenz bei antiretroviral vorbehandelten Patienten entsteht hauptsächlich durch Akkumulation von majoren und minoren Resistenz-Mutationen, die zuvor als an der Proteasehemmer-Resistenzentstehung beteiligt beschrieben wurden.

Klinische Ergebnisse Bei nicht antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten

Studie 138 ist eine internationale, randomisierte, offene, multizentrische, prospektive Studie mit nicht vorbehandelten Patienten in der Atazanavir/Ritonavir (300 mg/100 mg einmal täglich) gegen Lopinavir/Ritonavir (400 mg/100 mg zweimal täglich) jeweils in Kombination mit der fixen Dosiskombination Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (300 mg/200 mg Tabletten einmal täglich) getestet wurde. Der Atazanavir/Ritonavir-Arm zeigte im Vergleich zu dem Lopinavir/Ritonavir-Arm eine vergleichbare (nicht unterlegene) antivirale Wirksamkeit, beurteilt durch den Anteil der Patienten mit HIV-RNA <50 Kopien/ml nach 48 Wochen (Tabelle 5). Analysen von Daten über eine Behandlungsdauer von 96 Wochen zeigten eine dauerhafte antivirale Aktivität (Tabelle 5).

Tabelle 5: Daten zur Wirksamkeit in Studie 138 a

Parameter Atazanavir/Ritonavir b Lopinavir/Ritonavir c (300 mg/100 mg einmal täglich) (400 mg/100 mg zweimal täglich) n=440 n=443 Woche 48 Woche 96 Woche 48 Woche 96 HIV-RNA <50 Kopien/ml, % Alle Patienten d 78 74 76 68 Differenzschätzung Woche 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%] [95% KI]d Woche 96: 6,1% [0,3%, 12,0%] Per-Protocol-Analyse e 86 (n=392 f) 91 (n=352) 89 (n=372) 89 (n=331)

35  Differenzschätzunge Woche 48: -3% [-7,6%, 1,5%] [95% KI] Woche 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%] HIV-RNA <50 Kopien/ml, %; nach Ausgangswert d HIV-RNA <100.000 Kopien/ml 82 (n=217) 75 (n=217) 81 (n=218) 70 (n=218) ≥100.000 Kopien/ml 74 (n=223) 74 (n=223) 72 (n=225) 66 (n=225) CD4-Zellzahl 78 (n=58) 78 (n=58) 63 (n=48) 58 (n=48) <50 Zellen/mm3 50 bis <100 Zellen/mm3 76 (n=45) 71 (n=45) 69 (n=29) 69 (n=29) 100 bis <200 Zellen/mm3 75 (n=106) 71 (n=106) 78 (n=134) 70 (n=134) ≥200 Zellen/mm3 80 (n=222) 76 (n=222) 80 (n=228) 69 (n=228) HIV-RNA Mittlere Änderung vom Ausgangswert, log10 Kopien/ml Alle Patienten -3,09 (n=397) -3,21 (n=360) -3,13 (n=379) -3,19 (n=340) 3 Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm Alle Patienten 203 (n=370) 268 (n=336) 219 (n=363) 290 (n=317) Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3; nach Ausgangswert HIV-RNA <100.000 Kopien/ml 179 (n=183) 243 (n=163) 194 (n=183) 267 (n=152) ≥100.000 Kopien/ml 227 (n=187) 291 (n=173) 245 (n=180) 310 (n=165) a Die durchschnittliche CD4-Zellzahl bei Studienbeginn betrug 214 Zellen/mm3 (Bereich: 2 bis 810 Zellen/mm3) und der durchschnittliche Ausgangswert der Plasma-HIV-1-RNA war 4,94 log10 Kopien/ml (Bereich: 2,6 bis 5,88 log10 Kopien/ml). b Atazanavir/RTV mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg Tabletten einmal täglich). c Lopinavir/RTV mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg Tabletten einmal täglich). d Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als "Versagen" betrachtet wurden. e Per-Protocol-Analyse: Non-Completer und Patienten mit schwerwiegenden Abweichungen vom Prüfplan sind ausgeschlossen. f Anzahl der auswertbaren Patienten.

Klinische Daten zum Absetzen von Ritonavir vom geboosterten Atazanavir-Therapieschema (siehe Abschnitt 4.4) Studie 136 (INDUMA) In einer offenen, randomisierten Vergleichsstudie nach einer 26- bis 30-wöchigen Induktionsphase mit Atazanavir 300 mg + Ritonavir 100 mg einmal täglich und zwei NRTIs hatte nicht geboostertes Atazanavir 400 mg einmal täglich und zwei NRTIs, angewendet während einer 48-wöchigen Erhaltungsphase (n=87) vergleichbare antivirale Wirksamkeit wie Atazanavir + Ritonavir und zwei NRTIs (n=85) bei HIV-infizierten Patienten mit vollständig supprimierter HIV-Replikation, bewertet durch den Anteil an Patienten mit HIV-RNA<50 Kopien/ml: 78% der Patienten auf ungeboostertem Atazanavir und zwei NRTIs verglichen mit 75% auf Atazanavir + Ritonavir und zwei NRTIs.

11 Patienten (13%) in der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir und 6 (7%) in der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir hatten einen virologischen Durchbruch. 4 Patienten in der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir und 2 in der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir hatten einen Wert von HIV-RNA>500 Kopien/ml während der Erhaltungsphase. Kein Patient in beiden Gruppen zeigte eine Resistenzentstehung gegenüber Proteaseinhibitoren.

36 Die M184V-Substitution in der reversen Transkriptase, die Resistenz auf Lamivudin und Emtricitabin erzeugt, wurde bei 2 Patienten in der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir und bei 1 Patienten in der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir gefunden.

In der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir kam es zu weniger Behandlungsabbrüchen (1 gegenüber 4 Patienten in der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir). In der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir gab es weniger Hyperbilirubinämie und Ikterus im Vergleich zu der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir (18 bzw. 28 Patienten).

Bei antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten Studie 045 ist eine randomisierte, multizentrische Studie, in der Atazanavir/Ritonavir (300/100 mg einmal täglich) und Atazanavir/Saquinavir (400/1.200 mg einmal täglich) mit Lopinavir + Ritonavir (400/100 mg fixe Dosiskombination zweimal täglich), jeweils in Kombination mit Tenofovirdisoproxilfumarat (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8) und einem NRTI bei Patienten verglichen wurde, bei denen virologisches Versagen unter zwei oder mehr früheren antiretroviralen Therapieregimen auftrat. In diesen Regimen mussten mindestens ein PI, NRTI und NNRTI enthalten sein. Für die randomisierten Patienten lag die durchschnittliche Dauer der antiretroviralen Vorbehandlung mit PIs bei 138 Wochen, mit NRTIs bei 281 Wochen und mit NNRTIs bei 85 Wochen. Zu Studienbeginn erhielten 34% der Patienten einen PI, und 60% der Patienten erhielten einen NNRTI. 15 von 120 (13%) Patienten im Behandlungsarm mit Atazanavir + Ritonavir und 17 von 123 (14%) Patienten im Behandlungsarm mit Lopinavir + Ritonavir zeigten vier oder mehr der PI- Substitutionen L10, M46, I54, V82, I84 und L90. 32% der Studienpatienten hatten einen viralen Stamm mit weniger als zwei NRTI-Substitutionen.

Der primäre Studienendpunkt bestand im zeitgemittelten Unterschied der Änderung der HIV-RNA gegenüber Studienbeginn, gemessen über 48 Wochen (Tabelle 6).

Tabelle 6: Daten zur Wirksamkeit in Woche 48a und in Woche 96 (Studie 045) ATV/RTV b (300 mg / LPV/RTV c (400 mg / Zeitgemittelter Unterschied Parameter 100 mg einmal täglich) 100 mg zweimal täglich) ATV/RTV-LPV/RTV n=120 n=123 [97,5% KI d] Woche 48 Woche 96 Woche 48 Woche 96 Woche 48 Woche 96 HIV-RNA Mittlere Änderung vom Ausgangswert, log10 Kopien/ml Alle -1,93 -2,29 -1,87 -2,08 0,13 0,14 Patienten (n=90 e) (n=64) (n=99) (n=65) [-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41] HIV-RNA <50 Kopien/ml, %f (Responder/auswertbar) Alle 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) na na Patienten HIV-RNA <50 Kopien/ml; nach ausgewählten PI-Substitutionen zu Studienbeginn f, g % (Responder/auswertbar) 0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) na na 3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) na na ≥4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) na na Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3 Alle 110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) na na Patienten a Die durchschnittliche CD4-Zellzahl bei Studienbeginn betrug 337 Zellen/mm3 (Bereich: 14 bis 1.543 Zellen/mm3 und der mittlere Plasma-HIV-1-RNA-Level betrug 4,4 log10 Kopien/ml (Bereich: 2,6 bis 5,88 log10 Kopien/ml). b ATV/RTV mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg Tabletten einmal täglich). c LPV/RTV mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg Tabletten einmal täglich). d Konfidenzintervall. e Anzahl der auswertbaren Patienten. f Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als "Versagen" betrachtet wurden. LPV/r-Responder, die die Therapie vor Woche 96 beendet haben, sind von der 96-Wochen-Analyse ausgeschlossen. Der Anteil der Patienten mit HIV- RNA <400 Kopien/ml in Woche 48 bzw. 96 betrug 53% bzw. 43% im ATV/RTV-Arm und 54% bzw. 46% im LPV/RTV-Arm. 37 g Die ausgewählten Substitutionen beinhalten alle Veränderungen an den Positionen L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 und L90 (0-2, 3, 4 oder mehr) zu Studienbeginn. na = Nicht zutreffend.

Über einen Behandlungszeitraum von 48 Wochen waren die durchschnittlichen Veränderungen der HIV-RNA-Spiegel im Vergleich zum Ausgangswert für Atazanavir + Ritonavir und Lopinavir + Ritonavir vergleichbar (nicht unterlegen). Die Resultate waren konsistent, wenn die Befunde der letzten Untersuchung („Last observation carried forward“-Analysemethode) zur Auswertung herangezogen wurden (zeitgemittelter Unterschied von 0,11; 97,5% Konfidenzintervall [-0,15; 0,36]). In der 'As-treated'-Analyse, unter Ausschluss fehlender Werte, lag der Prozentsatz von Patienten mit HIV-RNA < 400 Kopien/ml (< 50 Kopien/ml) im Atazanavir + Ritonavir-Arm bei 55% (40%), bzw. bei 56% (46%) im Lopinavir + Ritonavir-Arm.

Basierend auf den beobachteten Fällen („Observed cases“-Analysemethode) im Behandlungszeitraum von 96 Wochen erfüllten die durchschnittlichen HIV-RNA-Veränderungen im Vergleich zum Ausgangswert für Atazanavir + Ritonavir und Lopinavir + Ritonavir die Kriterien für Nicht- Unterlegenheit. Die Resultate waren konsistent, wenn die Befunde der letzten Untersuchung („Last observation carried forward“-Analysemethode) zur Auswertung herangezogen wurden. In der 'As- treated'-Analyse, unter Ausschluss fehlender Werte, lag der Prozentsatz von Patienten mit HIV- RNA< 400 Kopien/ml (< 50 Kopien/ml) im Atazanavir + Ritonavir-Arm bei 84% (72%), bzw. bei 82% (72%) im Lopinavir + Ritonavir-Arm. Besonders zu erwähnen ist, dass zum Zeitpunkt der 96- Wochen-Analyse insgesamt 48% der Patienten in der Studie verblieben waren.

Es zeigte sich, dass Atazanavir + Saquinavir gegenüber Lopinavir und Ritonavir unterlegen ist.

Kinder und Jugendliche Die Bewertung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Atazanavir basiert auf Daten der multizentrischen, offenen klinischen StudieAI424-020, die bei Patienten im Alter von 3 Monaten bis 21 Jahren durchgeführt wurde. Insgesamt erhielten in dieser Studie 182 Kinder (81 antiretroviral-naiv und 101 antiretroviral-vorbehandelt) einmal täglich Atazanavir (Kapsel- oder Pulverformulierung) mit oder ohne Ritonavir in Kombination mit zwei NRTIs.

Die klinischen Daten aus dieser Studie sind nicht geeignet, die Anwendung von Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) bei Kindern unter 6 Jahren zu befürworten.

Die Wirksamkeitsergebnisse der 41 Kinder im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren, die Atazanavir Kapseln mit Ritonavir erhalten hatten, werden in Tabelle 7 aufgeführt. Bei therapienaiven Kindern war der mittlere Ausgangswert für die CD4-Zellzahl 344 Zellen/mm3 (Bereich: 2 bis 800 Zellen/mm3) und der mittlere Ausgangswert für den HIV-1-RNA- Plasmaspiegel war 4,67 log10 Kopien/ml (Bereich: 3,70 bis 5,00 log10 Kopien/ml). Bei vorbehandelten Kindern war der mittlere Ausgangswert für die CD4-Zellzahl 522 Zellen/mm3 (Bereich: 100 bis 1157 Zellen/mm3) und der mittlere Ausgangswert für den HIV-1-RNA- Plasmaspiegel war 4,09 log10 Kopien/ml (Bereich: 3,28 bis 5,00 log10 Kopien/ml).

38 Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse (Kinder, 6 Jahre bis unter 18 Jahre) in Woche 48 (Studie AI424-020)

Parameter therapienaiv vorbehandelt Atazanavir Atazanavir Kapseln/Ritonavir (300 mg/100 Kapseln/Ritonavir (300 mg/100 mg einmal täglich) n=16 mg einmal täglich) n=25 HIV-RNA <50 Kopien/ml, % a Alle Patienten 81 (13/16) 24 (6/25) HIV-RNA <400 Kopien/ml, % a Alle Patienten 88 (14/16) 32 (8/25) 3 Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm Alle Patienten 293 (n=14b) 229 (n=14b) HIV-RNA <50 Kopien/ml; nach ausgewählten PI-Substitutionen zu Studienbeginn c % (Responder/auswertbar d) 0-2 na 27 (4/15) 3 na - ≥4 na 0 (0/3) a Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als "Versagen" betrachtet wurden. b Anzahl der auswertbaren Patienten. c PI major L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI minor: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Einschließlich Patienten mit Resistenzdaten zu Studienbeginn. na = Nicht zutreffend

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Atazanavir wurde bei gesunden erwachsenen Probanden und bei HIV- infizierten Patienten untersucht; zwischen den beiden Gruppen wurden signifikante Unterschiede beobachtet. Die Pharmakokinetik von Atazanavir zeigt eine nicht-lineare Disposition.

Resorption: Bei HIV-infizierten Patienten (n=33, kombinierte Studien) ergab eine multiple Dosierung mit 300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich mit einer Mahlzeit ein geometrisches Mittel (CV%) für Atazanavir, Cmax von 4.466 (42%) ng/ml (Erreichen der Cmax innerhalb von etwa 2,5 Stunden). Das geometrische Mittel (CV%) für Cmin und AUC von Atazanavir lag bei 654 (76%) ng/ml bzw. 44185 (51%) ng•h/ml.

Bei HIV-infizierten Patienten (n=13) ergab multiple Dosierung von Atazanavir 400 mg (ohne Ritonavir) einmal täglich mit einer Mahlzeit ein geometrisches Mittel (CV%) für Atazanavir Cmax von 2298 (71) ng/ml (Erreichen der Cmax innerhalb von etwa 2,0 Stunden). Das geometrische Mittel (CV%) für Cmin und AUC von Atazanavir lag bei 120 (109) ng/ml bzw. 14874 (91) ng•h/ml.

Einfluss von Nahrung: Die gleichzeitige Einnahme von Atazanavir und Ritonavir mit einer Mahlzeit optimiert die Bioverfügbarkeit von Atazanavir. Die gleichzeitige Einnahme einer einzelnen Dosis von 300 mg Atazanavir und 100 mg Ritonavir mit einer leichten Mahlzeit ergab einen Anstieg der AUC von 33% und einen Anstieg von 40% der Cmax und der 24-Stunden Konzentration von Atazanavir im Vergleich zur nüchternen Einnahme. Die gleichzeitige Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit zeigte keinen Einfluss auf die AUC von Atazanavir im Vergleich zur nüchternen Einnahme, die Cmax lag mit 11% im Bereich der Nüchtern-Werte. Die 24-Stunden Konzentration war nach einer fettreichen Mahlzeit aufgrund verzögerter Resorption um ungefähr 33% erhöht; die mittlere Tmax stieg von 2,0 auf 5,0 Stunden an.

39 Die gleichzeitige Einnahme von Atazanavir mit Ritonavir entweder zu einer leichten Mahlzeit oder zu einer fettreichen Mahlzeit senkte den Variationskoeffizienten von AUC und Cmax um etwa 25% im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen. Um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen und die Variabilität zu minimieren, ist Atazanavir zu einer Mahlzeit einzunehmen.

Verteilung: Atazanavir wurde über einen Konzentrationsbereich von 100-10.000 ng/ml zu rund 86% an menschliche Serumproteine gebunden. Atazanavir bindet in vergleichbarem Ausmaß an Alpha-1- saures Glycoprotein und an Albumin (89% bzw. 86% bei 1.000 ng/ml). In einer Mehrfachdosis-Studie mit HIV-infizierten Patienten, denen 400 mg Atazanavir einmal täglich zusammen mit einer leichten Mahlzeit über 12 Wochen gegeben wurde, fand sich Atazanavir in Liquor und Samen.

Biotransformation: Studien am Menschen und in-vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Atazanavir hauptsächlich durch das CYP3A4-Isoenzym zu oxygenierten Metaboliten verstoffwechselt wird.

Diese werden entweder als freie oder als glucuronidierte Metaboliten in die Gallenflüssigkeit ausgeschieden. Weitere, weniger bedeutende Abbauwege sind N- Dealkylierung und Hydrolyse. Im Blutkreislauf wurden zwei Metaboliten von Atazanavir ohne Aktivität gegen HIV gefunden. Keiner der beiden Metaboliten zeigte in vitro eine antivirale Aktivität.

Elimination: Nach einer Einzeldosis von 400 mg 14C-Atazanavir wurden 79% bzw. 13% der gesamten Radioaktivität in den Fäzes bzw. im Urin wiedergefunden. Der Wirkstoff befand sich unverändert zu ungefähr 20% beziehungsweise 7% der eingenommenen Dosis in den Fäzes bzw. im Urin. Nach 2- wöchiger Einnahme von 800 mg einmal täglich belief sich die mit dem Urin ausgeschiedene durchschnittliche Menge an unverändertem Wirkstoff auf 7%. Bei HIV-infizierten erwachsenen Patienten (n= 33, kombinierte Studien) betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit innerhalb eines Dosierungsintervalls von Atazanavir 12 Stunden im Steady-State nach Einnahme von 300 mg täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich zu einer leichten Mahlzeit.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei gesunden Probanden betrug die renale Ausscheidung von unverändertem Atazanavir ca. 7% der genommenen Dosis. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zur Einnahme von Atazanavir mit Ritonavir bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Atazanavir (ohne Ritonavir) wurde nach Mehrfachgabe von 400 mg einmal täglich bei erwachsenen Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion untersucht (n=20), einschließlich Dialyse- Patienten. Trotz einiger Einschränkungen (z.B. dass die Konzentration des ungebundenen Wirkstoffs nicht untersucht wurde), deuten die Ergebnisse dieser Studie darauf hin, dass die pharmakokinetischen Parameter für Atazanavir bei Dialyse-Patienten im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 30% bis 50% verringert werden. Der Mechanismus für diesen Rückgang ist unbekannt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.).

Eingeschränkte Leberfunktion: Atazanavir wird primär in der Leber metabolisiert und eliminiert. Atazanavir (ohne Ritonavir) wurde bei erwachsenen Patienten mit mäßig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion (14 Patienten mit Child-Pugh-Klasse B und 2 mit Child-Pugh- Klasse C) nach einer 400-mg-Einzeldosis untersucht. Die mittlere AUC(0-∞) war bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion um 42% höher als bei gesunden Probanden. Die mittlere Halbwertszeit von Atazanavir bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion betrug 12,1 Stunden verglichen mit 6,4 Stunden bei gesunden Probanden. Die Auswirkungen von mäßig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Atazanavir nach einer Dosis von 300 mg zusammen mit Ritonavir wurden nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass die Atazanavirkonzentration mit oder ohne Ritonavir bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Leberfunktionsstörung erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

40 Alter/Geschlecht: Eine Pharmakokinetikstudie zu Atazanavir wurde an 59 gesunden männlichen und weiblichen Probanden durchgeführt (29 junge, 30 ältere). Es ergaben sich keine alters- oder geschlechtsbedingten klinisch signifikanten Unterschiede im Hinblick auf die Pharmakokinetik.

Ethnische Zugehörigkeit: Die Analyse von Proben hinsichtlich der Populationspharmakokinetik aus klinischen Studien der Phase II zeigte keine Auswirkung der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Atazanavir.

Schwangerschaft: Pharmakokinetische Daten von HIV-infizierten schwangeren Frauen, die Atazanavir Kapseln zusammen mit Ritonavir erhielten, sind in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8: Steady-state-Pharmakokinetik von Atazanavir mit Ritonavir bei HIV-infizierten schwangeren Frauen nach einer Mahlzeit

Atazanavir 300 mg mit Ritonavir 100 mg Pharmakokinetischer 2. Trimester 3. Trimester post partum a Parameter (n=9) (n=20) (n=36) Cmax ng/ml 3729,09 3291,46 5649,10 Geometrisches Mittel (CV%) (39) (48) (31) AUC ng•h/ml 34399,1 34251,5 60532,7 Geometrisches Mittel (CV%) (37) (43) (33) Cmin ng/ml b 663,78 668,48 1420,64 Geometrisches Mittel (CV%) (36) (50) (47)

a Die Atazanavir-Spitzenkonzentrationen und AUCs post partum (4-12 Wochen) waren ungefähr 26-40% höher als die historisch bei HIV-infizierten nicht schwangeren Patienten beobachteten Werte. Die Minimal-Atazanavir- Plasmakonzentrationen post partum waren ungefähr zweimal höher verglichen mit historisch beobachteten Werten bei HIV-infizierten nicht schwangeren Patienten. b Cmin ist die Konzentration 24 Stunden nach einer Dosis.

Kinder und Jugendliche Bei jüngeren Kindern gibt es, standardisiert nach Körpergewicht, einen Trend hin zu einer höheren Clearance. Infolgedessen werden größere Quotienten zwischen Maximal- und Minimalwerten beobachtet, bei der empfohlenen Dosierung sind jedoch bei Kindern ähnliche geometrische Mittelwerte der Atazanavir-Exposition (Cmin, Cmax und AUC) wie bei Erwachsenen zu erwarten.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

In Untersuchungen zur Toxizität nach wiederholter Gabe, die an Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt wurden, beschränkten sich die Atazanavir-bedingten Befunde hauptsächlich auf die Leber. Sie umfassten im Allgemeinen minimale bis leichte Erhöhungen des Serum-Bilirubins und der Leberenzyme, hepatozelluläre Vakuolisierung und Hypertrophie sowie, nur bei weiblichen Mäusen, Einzelzellnekrosen im Lebergewebe. Die systemische Atazanavir-Exposition war bei Mäusen (männlich), Ratten und Hunden bei Dosen, die mit Leberveränderungen assoziiert waren, mindestens genauso hoch wie bei Menschen, die die empfohlene tägliche Dosis von 400 mg erhielten. Bei weiblichen Mäusen war die Atazanavir-Exposition bei Dosen, die Einzelzellnekrosen verursachten, 12-mal höher als bei Menschen, die 400 mg einmal täglich erhielten. Serum- Cholesterin und Blutglukose waren bei Ratten minimal bis leicht erhöht, nicht jedoch bei Mäusen oder Hunden.

41 Der geklonte humane Herz-Kalium-Kanal (hERG) wurde bei in vitro Tests um 15% gehemmt bei einer Atazanavir-Konzentration (30 µM), die dem 30-fachen der freien Wirkstoffkonzentration von Cmax beim Menschen entspricht. Ähnliche Atazanavir-Konzentrationen steigerten die Dauer des Aktionspotentials (ADP90) in einer Studie an Purkinje-Fasern (Kaninchen) um 13%. Veränderungen des Elektrokardiogramms (Sinus-Bradykardie, Verlängerung des PR-Intervalls, Verlängerung des QT-Intervalls und Verlängerung des QRS-Komplexes) wurden nur in einer anfänglichen, zweiwöchigen oralen Toxizitätsstudie beobachtet, die an Hunden durchgeführt wurde. Darauffolgende orale Toxizitätsstudien an Hunden über 9 Monate zeigten keine arzneimittelbedingten Veränderungen des Elektrokardiogramms. Die klinische Relevanz dieser präklinischen Daten ist nicht bekannt. Potenzielle kardiale Effekte dieses Arzneimittels beim Menschen können nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Das Potenzial für eine PR-Verlängerung sollte in Fällen von Überdosierung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.9).

In einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten veränderte Atazanavir den Östruszyklus, ohne dass das Paarungsverhalten oder die Fertilität beeinflusst wurden. Bei Ratten oder Kaninchen wurden in maternaltoxischen Dosen keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurden großflächige Läsionen am Magen und im Darm bei den toten und sterbenden Tieren beobachtet. Diese traten in maternalen Dosierungen auf, die 2- und 4-fach über der höchsten Dosis lagen, die in der entscheidenden Embryotoxizitätsstudie gegeben wurde. In Untersuchungen zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten führte Atazanavir in maternaltoxischen Dosen zu einer vorübergehenden Verminderung des Körpergewichts der Nachkommenschaft. Die systemische Atazanavir-Exposition war bei Dosen, die zu maternaltoxischen Effekten führten, mindestens so groß wie oder etwas größer als die bei Menschen, denen 400 mg einmal täglich gegeben wurde.

Atazanavir war im Ames-Test negativ, führte aber in vitro mit und ohne Stoffwechselaktivierung zu Chromosomen-Aberrationen. Bei in vivo Studien an Ratten induzierte Atazanavir keine Mikrokerne im Knochenmark, keine DNA-Schäden im Zwölffingerdarm (comet assay) und war ebenfalls negativ im UDS-Test in der Leber bei Plasma- und Gewebekonzentrationen, die über diejenigen hinausgingen, die in vitro klastogen waren.

In Langzeit-Kanzerogenitätsstudien von Atazanavir bei Mäusen und Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz benigner Leberadenome nur bei weiblichen Ratten beobachtet. Die erhöhte Inzidenz benigner Leberadenome bei weiblichen Ratten ist wahrscheinlich Folge der, in Form von Einzelzellnekrosen, auftretenden zytotoxischen Leberveränderungen und wird für den Menschen in der beabsichtigten Dosierung als wenig relevant angesehen. Atazanavir zeigte weder bei männlichen Mäusen noch bei Ratten kanzerogene Veränderungen.

In einer in vitro Studie zur Augenirritation am Rinderauge erhöhte Atazanavir die Hornhauttrübung, was darauf hinweist, dass es bei direktem Augenkontakt reizend am Auge wirken kann.

42 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Atazanavir Medicopharm 150 mg Hartkapseln Kapselinhalt: Lactose-Monohydrat Crospovidon Typ (B) Magnesiumstearat

Kapselhülle: Gelatine Brillantblau FCF (E 133) Eisen(II,III)-oxid (E 172) Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) Titandioxid (E 171)

Drucktinte, schwarz: Schellack Eisen(II,III)-oxid (E 172) Kaliumhydroxid (E 525)

Atazanavir Medicopharm 200 mg Hartkapseln Kapselinhalt: Lactose-Monohydrat Crospovidon (Typ B) Magnesiumstearat

Kapselhülle: Gelatine Brillantblau FCF (E 133) Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) Titandioxid (E 171) Gelborange S (E 110)

Drucktinte, schwarz: Schellack Eisen(II,III)-oxid (E 172) Kaliumhydroxid (E 525)

Atazanavir Medicopharm 300 mg Hartkapseln Kapselinhalt: Lactose-Monohydrat Crospovidon (Typ B) Magnesiumstearat

43 Kapselhülle: Gelatine Brillantblau FCF (E 133) Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) Titandioxid (E 171) Erythrosin (E 127) Gelborange S (E 110)

Drucktinte, schwarz: Schellack Eisen(II,III)-oxid (E 172) Kaliumhydroxid (E 525)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Dieses Arzneimittel erfordert keine besonderen Lagerbedingungen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Atazanavir Medicopharm 150 mg Hartkapseln Jede Faltschachtel ist in OPA/Aluminium/PVC-Aluminium-Blistern mit 30, 60 und 90 Hartkapseln erhältlich. Es ist auch in einer Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) erhältlich, die mit einem kindersicheren Schraubverschluss aus Polypropylen mit Zellstoffauskleidung verschlossen ist und 60 Hartkapseln enthält.

Atazanavir Medicopharm 200 mg Hartkapseln Jede Faltschachtel ist in OPA/Aluminium/PVC-Aluminium-Blistern mit 30, 60 und 90 Hartkapseln erhältlich. Es ist auch in einer Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) erhältlich, die mit einem kindersicheren Schraubverschluss aus Polypropylen mit Zellstoffauskleidung verschlossen ist und 60 Hartkapseln enthält.

Atazanavir Medicopharm 300 mg Hartkapseln Jede Faltschachtel ist in OPA/Aluminium/PVC-Aluminium-Blistern mit 30, 60 und 90 Hartkapseln erhältlich. Es ist auch in einer Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) erhältlich, die mit einem kindersicheren Schraubverschluss aus Polypropylen mit Zellstoffauskleidung verschlossen ist und 30 Hartkapseln enthält.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

44 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Medicopharm AG Stangenreiter Str. 4 83131 Nußdorf am Inn Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMERN

2201339.00.00 2201340.00.00 2201341.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

(siehe Unterschrift)

10. STAND DER INFORMATION

12/2020

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig