Atazanavir Heumann 300 mg Hartkapseln – Fachinformation

Atazanavir Heumann 200 mg Hartkapseln Atazanavir Heumann 300 mg Hartkapseln

Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Atazanavir Heumann 200 mg Hartkapseln Atazanavir Heumann 300 mg Hartkapseln

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Atazanavir Heumann 200 mg Hartkapseln Jede Hartkapsel enthält 200 mg Atazanavir (als Sulfat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Hartkapsel enthält 109 mg Lactose und 0,0007 mg Gelborange S (E 110).

Atazanavir Heumann 300 mg Hartkapseln Jede Hartkapsel enthält 300 mg Atazanavir (als Sulfat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Hartkapsel enthält 163 mg Lactose und 0,41 mg Gelborange S (E 110).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Hartkapsel

Atazanavir Heumann 200 mg Hartkapseln Gebrochen-weißes bis blassgelbes körniges Pulver in einer Gelatine-Hartkapsel von ca. 21,4 mm Länge mit einem undurchsichtigen, grünen Kapseloberteil mit schwarzem Aufdruck „H“ und einem hellgrünen, undurchsichtigen Kapselunterteil mit schwarzem Aufdruck „A7“.

Atazanavir Heumann 300 mg Hartkapseln Gebrochen-weißes bis blassgelbes körniges Pulver in einer Gelatine-Hartkapsel von ca. 23,5 mm Länge mit einem undurchsichtigen, orangenen Kapseloberteil mit schwarzem Aufdruck „H“ und einem grünen, undurchsichtigen Kapselunterteil mit schwarzem Aufdruck „A8“.

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4. Klinische Angaben

4.1. Anwendungsgebiete

Atazanavir Heumann Hartkapseln in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir sind in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren indiziert (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den vorhandenen virologischen und klinischen Daten von Erwachsenen ist für Patienten mit Stämmen, die gegen mehrere Proteaseinhibitoren (≥ 4 PI-Mutationen) resistent sind, kein Nutzen zu erwarten.

Die Entscheidung für Atazanavir Heumann sollte bei Erwachsenen und Kindern, die bereits antiretroviral vorbehandelt sind, auf individuellen viralen Resistenztests und der Krankengeschichte des Patienten basieren (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte durch einen Arzt, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist, begonnen werden.

Dosierung

Erwachsene Die empfohlene Dosis von Atazanavir Heumann Hartkapseln beträgt 300 mg einmal täglich bei gleichzeitiger Einnahme von 100 mg Ritonavir einmal täglich und einer Mahlzeit. Ritonavir dient als 'Booster' der Pharmakokinetik von Atazanavir (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). (Siehe auch Abschnitt 4.4 „Absetzen von Ritonavir nur unter einschränkenden Voraussetzungen“).

Kinder (6 Jahre bis unter 18 Jahre alt und mit mindestens 15 kg) Die Dosis von Atazanavir-Kapseln für Kinder richtet sich nach dem Körpergewicht wie in Tabelle 1 dargestellt und sollte die empfohlene Dosis für Erwachsene nicht überschreiten. Atazanavir Heumann Hartkapseln müssen zusammen mit Ritonavir und zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Tabelle 1: Dosis für Kinder (6 Jahre bis unter 18 Jahre und mit mindestens 15 kg) für Atazanavir Heumann Hartkapseln mit Ritonavir

Körpergewicht (kg) Atazanavir-Dosis, einmal Ritonavir-Dosisa, einmal täglich täglich 15 bis unter 35 200 mg 100 mg mindestens 35 300 mg 100 mg a Ritonavir Kapseln, Tabletten oder Lösung zum Einnehmen

Kinder (ab 3 Monate und mit mindestens 5 kg)

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Für Kinder ab 3 Monate und mit mindestens 5 kg stehen möglicherweise andere Darreichungsformen von Atazanavir zur Verfügung (siehe Fachinformation für alternative Darreichungsformen). Die Umstellung von anderen Darreichungsformen auf Kapseln wird empfohlen, sobald die Patienten die Kapseln zuverlässig schlucken können.

Wenn auf eine andere Darreichungsform umgestellt wird, kann eine Änderung der Dosierung notwendig werden. Ziehen Sie hierfür die Dosierungstabelle der einzelnen Darreichungsformen zu Rate (siehe Fachinformation für andere Formulierungen).

Spezielle Patientengruppen Eingeschränkte Nierenfunktion Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Einnahme von Atazanavir Heumann mit Ritonavir bei Dialyse-Patienten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion Atazanavir mit Ritonavir wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Atazanavir Heumann mit Ritonavir sollte bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht eingesetzt werden. Atazanavir mit Ritonavir darf bei Patienten mit mäßiggradig bis stark eingeschränkter Leberfunktion nicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Bei Absetzen von Ritonavir von dem anfänglich empfohlenen Ritonavir-geboosterten Therapieschema (siehe Abschnitt 4.4) kann die Anwendung von Atazanavir Heumann ungeboostert bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion mit einer Dosis von 400 mg und bei Patienten mit einer mäßig eingeschränkten Leberfunktion mit einer auf 300 mg reduzierten Dosis, jeweils einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit, fortgeführt werden (siehe Abschnitt 5.2). Atazanavir Heumann ungeboostert darf bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht eingesetzt werden.

Schwangerschaft und post partum (nach der Geburt) Während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft: Möglicherweise reichen Atazanavir Heumann 300 mg mit Ritonavir 100 mg für eine angemessene Atazanavir-Exposition nicht aus, insbesondere wenn die Aktivität von Atazanavir oder des gesamten Regimes durch Arzneimittelresistenzen beeinträchtigt ist. Aufgrund der begrenzten Datenlage und interindividueller Variabilität während der Schwangerschaft kann zur Sicherstellung einer adäquaten Exposition Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) in Betracht gezogen werden.

Ein Risiko für ein weiteres Absinken der Atazanavir-Exposition wird erwartet, wenn Atazanavir mit Arzneimitteln angewendet wird, die bekanntermaßen dessen Exposition verringern (z. B. Tenofovirdisoproxil oder H2-Rezeptorantagonisten). - Wenn Tenofovirdisoproxil oder ein H2-Rezeptorantagonist notwendig ist, kann eine Erhöhung der Dosis auf 400 mg Atazanavir Heumann mit Ritonavir 100 mg unter TDM in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.2). - Die Anwendung von Atazanavir Heumann mit Ritonavir wird nicht empfohlen bei schwangeren Patientinnen, die sowohl Tenofovirdisoproxil als auch einen H2-Rezeptorantagonisten erhalten.

(Siehe Abschnitt 4.4 „Absetzen von Ritonavir nur unter einschränkenden Voraussetzungen“).

Post partum

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Nach einem möglichen Abfall der Atazanavir-Exposition während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft, könnte die Atazanavir-Exposition während der ersten beiden Monate nach der Geburt ansteigen (siehe Abschnitt 5.2). Deswegen sollten Patientinnen post partum engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden. - Während dieses Zeitraums sollten sich Patientinnen post partum an die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für nicht schwangere Patientinnen halten. Dies schließt auch die Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die die Atazanavir- Exposition beeinflussen, ein (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder (unter 3 Monaten) Atazanavir Heumann sollte bei Kindern unter 3 Monaten nicht angewendet werden, da insbesondere hinsichtlich des potentiellen Risikos eines Kernikterus Sicherheitsbedenken bestehen.

Art der Anwendung Zum Einnehmen. Die Kapseln müssen im Ganzen eingenommen werden.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Atazanavir Heumann ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2). Atazanavir Heumann mit Ritonavir ist bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Simvastatin oder Lovastatin (siehe Abschnitt 4.5).

Kombination mit dem PDE5-Inhibitor Sildenafil ausschließlich bei Anwendung zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) (siehe Abschnitt 4.5). Zur gleichzeitigen Anwendung von Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Substrate der Cytochrom-P450-Isoform CYP3A4 sind und eine geringe therapeutische Breite haben (z. B. Quetiapin, Lurasidon, Alfuzosin, Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil, Triazolam, oral angewendetes Midazolam [zu Vorsichtsmaßnahmen bzgl. parenteral angewendetem Midazolam siehe Abschnitt 4.5], Lomitapid und Mutterkorn-Alkaloide, insbesondere Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin, Methylergometrin) (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die starke Induktoren von CYP3A4 sind, da dies zu einem potentiellen Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Entwicklung einer möglichen Resistenz führen könnte (z. B. Rifampicin, Johanniskraut, Apalutamid, Encorafenib, Ivosidenib, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Grazoprevir enthalten, einschließlich der fixen Kombination von Elbasvir/Grazoprevir (siehe Abschnitt 4.5).

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Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit der fixen Kombination von Glecaprevir/Pibrentasvir (siehe Abschnitt 4.5).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Ritonavir in höheren Dosen als 100 mg einmal täglich wurde nicht klinisch geprüft. Die Anwendung von höheren Ritonavir-Dosen kann das Sicherheitsprofil von Atazanavir (kardiologische Effekte, Hyperbilirubinämie) verändern und wird daher nicht empfohlen. Nur wenn Atazanavir mit Ritonavir in Kombination mit Efavirenz angewendet werden, könnte eine Dosiserhöhung von Ritonavir auf 200 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden. In diesem Fall ist eine engmaschige klinische Überwachung sicherzustellen (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln unten).

Patienten mit zusätzlichen Erkrankungen Eingeschränkte Leberfunktion Atazanavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden erhöhte Plasmakonzentrationen beobachtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3). Sicherheit und Wirksamkeit von Atazanavir wurde bei Patienten mit bestehender relevanter Lebererkrankung nicht geprüft. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise potentiell letale Nebenwirkungen an der Leber. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B und C wird auf die Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen einschließlich chronisch aktiver Hepatitis zeigen bei einer antiretroviralen Kombinationstherapie mit größerer Häufigkeit Veränderungen der Leberwerte und müssen nach der üblichen Praxis überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Dialyse- Patienten wird jedoch die Einnahme von Atazanavir nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

QT-Verlängerung Dosisabhängige asymptomatische Verlängerungen des PR-Intervalls wurden in klinischen Studien mit Atazanavir beobachtet. Daher ist Vorsicht geboten bei Arzneimitteln, die bekannt dafür sind, PR- Prolongationen zu induzieren. Bei Patienten mit bereits bestehenden Reizleitungsstörungen am Herzen (atrioventrikulärer oder komplexer Schenkel-Block zweiten oder höheren Grades), sollte Atazanavir vorsichtig angewendet werden und nur, wenn der Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 5.1). Besondere Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Atazanavir und gemeinsamer Verordnung von Arzneimitteln, die potentiell zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können und/ oder bei der Verordnung an Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren (Bradykardie, kongenitale QT-Verlängerung, Elektrolyt-Imbalance [siehe Abschnitte 4.8 und 5.3]).

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Hämophilie-Patienten Es liegen Berichte über vermehrte Blutungen einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen bei Patienten mit Hämophilie A und B vor, die mit Proteasehemmern behandelt wurden. Einigen dieser Patienten wurde zusätzlich Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Proteasehemmer-Behandlung fortgesetzt bzw. nach Absetzen wieder aufgenommen. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkungsmechanismus ist jedoch noch nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit vermehrter Blutungen hingewiesen werden.

Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

In klinischen Studien wurde gezeigt, dass durch Atazanavir mit Ritonavir Dyslipidämien zu einem wesentlich geringeren Grad induziert werden als bei Lopinavir mit Ritonavir, bei entweder unbehandelten Patienten (Studie 138) oder vorbehandelten Patienten (Studie 045), (siehe Abschnitt 5.1).

Hyperbilirubinämie Bei Patienten, die mit Atazanavir behandelt wurden, ist eine reversible Erhöhung des indirekten (unkonjugierten) Bilirubins, bedingt durch Hemmung der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT), aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Eine Erhöhung der Lebertransaminasen, die gemeinsam mit erhöhtem Bilirubin bei Patienten unter Atazanavir auftritt, sollte hinsichtlich einer anderen Ätiologie abgeklärt werden. Eine alternative antiretrovirale Therapie zu Atazanavir sollte in Erwägung gezogen werden, wenn eine Gelbsucht oder ein skleraler Ikterus für den Patienten nicht akzeptabel ist. Eine Dosisreduktion von Atazanavir ist nicht zu empfehlen, da dies zu einem Verlust des Therapieeffekts sowie zu einer Resistenzentwicklung führen kann.

Indinavir ist ebenfalls mit einer indirekten (unkonjugierten) Hyperbilirubinämie durch UGT-Inhibition assoziiert. Eine Kombination von Atazanavir und Indinavir wurde nicht untersucht und die gleichzeitige Anwendung beider Arzneimittel wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen von Ritonavir nur unter einschränkenden Voraussetzungen Die empfohlene Standardtherapie ist Atazanavir geboostert mit Ritonavir, die optimale pharmakokinetische Parameter und eine optimale virologische Suppression gewährleistet.

Das Absetzen von Ritonavir vom geboosterten Atazanavir-Therapieschema wird nicht empfohlen, kann jedoch bei erwachsenen Patienten mit einer Dosis von 400 mg einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit in Erwägung gezogen werden, wobei alle folgenden einschränkenden Voraussetzungen erfüllt sein müssen: - kein vorheriges virologisches Versagen

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- Viruslast unter der Nachweisgrenze während der letzten 6 Monate unter dem derzeitigen Therapieschema - Virusstämme zeigen keine mit HIV-Resistenz assoziierten Mutationen (RAM) auf das derzeitige Therapieschema

Die Anwendung von Atazanavir ohne Ritonavir sollte nicht in Betracht gezogen werden bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil im Backbone erhalten und die andere Begleitmedikation einnehmen, die die Bioverfügbarkeit von Atazanavir verringern (siehe Abschnitt 4.5 Absetzen von Ritonavir vom empfohlenen geboosterten Atazanavir-Therapieschema) oder bei erwarteten Compliance- Schwierigkeiten des Patienten.

Die Anwendung von Atazanavir ohne Ritonavir sollte nicht bei schwangeren Patientinnen erfolgen, da es zu einer suboptimalen Exposition kommen könnte, die bedenklich für die mütterliche Infektion und vertikale Übertragung sein könnte.

Cholelithiasis Bei mit Atazanavir behandelten Patienten wurden Fälle von Cholelithiasis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige Patienten mussten für eine weiterführende Behandlung hospitalisiert werden und bei einigen traten Komplikationen auf. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Cholelithiasis auftreten, kann eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Chronische Nierenerkrankung Nach Markteinführung wurden Fälle einer chronischen Nierenerkrankung bei HIV-infizierten Patienten, die mit Atazanavir, mit oder ohne Ritonavir, behandelt wurden, bekannt. In einer großen prospektiven Beobachtungsstudie wurde ein Zusammenhang zwischen erhöhter Inzidenz einer chronischen Nierenerkrankung und steigender Exposition von HIV-infizierten Patienten mit anfangs normaler eGFR mit Atazanavir/Ritonavir-haltigem Therapieregimen gezeigt. Dieser Zusammenhang wurde unabhängig von einer Exposition mit Tenofovirdisoproxil beobachtet. Eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion sollte bei Patienten während der Dauer der Therapie durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Nephrolithiasis Bei mit Atazanavir behandelten Patienten wurden Fälle von Nephrolithiasis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige Patienten mussten für eine weiterführende Behandlung hospitalisiert werden und bei einigen traten Komplikationen auf. In einigen Fällen war die Nephrolithiasis mit akutem Nierenversagen oder Niereninsuffizienz verbunden. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Nephrolithiasis auftreten, kann eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale Mykobakterieninfektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist

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eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Corticosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Hautausschlag und damit assoziierte Syndrome Hautausschläge verlaufen gewöhnlich als leichte bis mäßige makulopapulöse Exantheme, die in den ersten 3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Atazanavir auftreten.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema multiforme, toxische Exantheme und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) wurden bei Patienten, die Atazanavir erhielten, berichtet. Die Patienten sollten über Anzeichen und Symptome von Hautreaktionen aufgeklärt und engmaschig auf Hautreaktionen hin überwacht werden. Atazanavir sollte abgesetzt werden, wenn sich ein schwerer Hautausschlag entwickelt.

Die besten Ergebnisse beim Umgang mit solchen Ereignissen werden durch frühe Diagnose und sofortiges Absetzen aller verdächtiger Medikamente erzielt. Wenn der Patient ein SJS oder DRESS entwickelt hat, das mit der Einnahme von Atazanavir assoziiert ist, darf die Behandlung mit Atazanavir nicht wieder aufgenommen werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln Die Kombination von Atazanavir mit Atorvastatin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Nevirapin oder Efavirenz wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir Heumann mit einem NNRTI notwendig wird, könnte die Erhöhung der Dosis von Atazanavir und von Ritonavir auf 400 mg bzw. 200 mg in Kombination mit Efavirenz unter enger klinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Atazanavir wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir und Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

PDE5-Inhibitoren zur Behandlung der erektilen Dysfunktion: Bei der Verschreibung von PDE5- Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Patienten, die Atazanavir erhalten, sollte besondere Vorsicht angewendet werden. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Atazanavir mit diesen Arzneimitteln ist zu erwarten, dass sich ihre Konzentrationen wesentlich erhöhen und zu mit PDE5 assoziierten Nebenwirkungen führen können wie z. B. Hypotonie, Sehstörungen und Priapismus (siehe Abschnitt 4.5).

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Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Atazanavir mit Ritonavir wird nicht empfohlen, es sei denn, eine Risiko-Nutzen-Analyse rechtfertigt die Verwendung von Voriconazol.

Bei der Mehrheit der Patienten wird eine Reduktion sowohl der Voriconazol- als auch der Atazanavir- Exposition erwartet. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten ohne funktionales CYP2C19-Allel wird eine signifikant erhöhte Voriconazol-Exposition erwartet (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir mit Fluticason oder anderen Glucocorticoiden, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, wird nicht empfohlen, es sei denn, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung das Risiko systemischer corticosteroider Wirkungen einschließlich Morbus Cushing und Suppression der Nebennierenfunktion überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Atazanavir mit Salmeterol kann es zu vermehrtem Auftreten von kardiovaskulären Nebenwirkungen kommen, welche im Zusammenhang mit der Salmeterol- Einnahme stehen. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Salmeterol wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Resorption von Atazanavir kann unter Umständen bei einem erhöhten pH-Wert im Magen vermindert sein, ungeachtet der jeweiligen Ursache.

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Protonenpumpeninhibitoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die Kombination von Atazanavir mit einem Protonenpumpeninhibitor unbedingt erforderlich ist, wird ein engmaschiges klinisches Monitoring und eine Dosiserhöhung von Atazanavir auf 400 mg mit 100 mg Ritonavir empfohlen. Mit 20 mg Omeprazol vergleichbare Dosen von Protonenpumpeninhibitoren sollten nicht überschritten werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit anderen hormonellen Kontrazeptiva oder oralen Kontrazeptiva, welche andere Gestagene als Norgestimat oder Norethisteron enthalten, wurde nicht untersucht und sollte deshalb vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche Sicherheit Asymptomatische PR-Intervallverlängerung trat bei Kindern häufiger auf als bei Erwachsenen. Bei Kindern wurde ein asymptomatischer AV-Block ersten und zweiten Grades berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Arzneimittel, die bekannterweise eine PR-Verlängerung induzieren können, sollten mit Vorsicht angewendet werden. Kinder mit vorbestehenden Leitungsstörungen (zweiten Grades oder höherer atrioventrikulärer oder komplexer Schenkelblock), sollten Atazanavir Heumann mit Vorsicht anwenden und nur, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Basierend auf den vorliegenden klinischen Befunden (z. B. Bradykardie) wird eine Überwachung der Herzfunktion empfohlen.

Wirksamkeit Atazanavir/Ritonavir ist bei Virusstämmen mit mehreren Mutationen nicht wirksam.

Atazanavir Heumann enthält Lactose Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose- Galactose-Malabsorption sollten Atazanavir Heumann nicht einnehmen.

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Atazanavir Heumann enthält Gelborange S Gelborange S (E 110) kann allergische Reaktionen hervorrufen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir mit Ritonavir kann das metabolische Wechselwirkungsprofil von Ritonavir in den Vordergrund treten, da Ritonavir ein stärkerer CYP3A4- Inhibitor ist als Atazanavir. Die Fachinformation für Ritonavir muss vor Beginn der Therapie mit Atazanavir und Ritonavir beachtet werden.

Atazanavir wird in der Leber durch CYP3A4 metabolisiert. Es hemmt CYP3A4. Atazanavir darf daher nicht in Kombination mit Arzneimitteln angewendet werden, die ein Substrat von CYP3A4 sind und eine enge therapeutische Breite haben: Quetiapin, Lurasidon, Alfuzosin, Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil, Triazolam, oral verabreichtes Midazolam, Lomitapid und Mutterkornalkaloide, insbesondere Ergotamin und Dihydroergotamin (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Arzneimitteln, die Grazoprevir enthalten, einschließlich der fixen Kombination von Elbasvir/Grazoprevir, ist kontraindiziert aufgrund des Anstiegs der Plasmakonzentrationen von Grazoprevir und Elbasvir und des potentiell erhöhten Risikos von ALT-Anstiegen, das mit einer Erhöhung der Grazoprevir-Spiegel verbunden ist (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir Heumann mit Arzneimitteln mit der fixen Kombination von Glecaprevir/Pibrentasvir ist kontraindiziert, da das potentielle Risiko von ALT- Erhöhungen aufgrund eines signifikanten Anstiegs der Glecaprevir- und Pibrentasvir- Plasmakonzentrationen steigt (siehe Abschnitt 4.3).

Andere Wechselwirkungen Wechselwirkungen zwischen Atazanavir und anderen Arzneimitteln sind in nachstehender Tabelle aufgeführt („↑“ bedeutet Anstieg, „↓“ Abnahme, „↔“ keine Veränderung). Die 90 %-Konfidenzintervalle (KI) sind, sofern vorhanden, in Klammern angegeben. Die in Tabelle 2 aufgeführten Studien wurden, wenn nicht anders angegeben, bei gesunden Probanden durchgeführt. Es ist anzumerken, dass viele Studien mit ungeboostertem Atazanavir durchgeführt wurden, welches nicht dem empfohlenen Atazanavir-Therapieschema entspricht (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn das Absetzen von Ritonavir unter einschränkenden Voraussetzungen (siehe Abschnitt 4.4) medizinisch angezeigt ist, sollte besondere Aufmerksamkeit auf die Wechselwirkungen von Atazanavir gerichtet werden, die sich durch das Fehlen von Ritonavir unterscheiden können (siehe Informationen nachstehend unter Tabelle 2).

Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen Atazanavir und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach Wechselwirkungen Empfehlungen zur gleichzeitigen Therapiegebieten Anwendung MITTEL GEGEN HCV Grazoprevir 200 mg einmal Atazanavir AUC ↑43 % (↑30 % Die gleichzeitige Anwendung von täglich ↑57 %) Atazanavir und Elbasvir/Grazoprevir (Atazanavir 300 mg/Ritonavir Atazanavir Cmax ↑12 % (↑1 % ist kontraindiziert aufgrund eines

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100 mg einmal täglich) ↑24 %) signifikanten Anstiegs der Atazanavir Cmin ↑23 % (↑13 % Plasmakonzentrationen von ↑134 %) Grazoprevir und des damit verbundenen potentiell erhöhten Grazoprevir AUC ↑958 % (↑678 % Risikos von ALT-Anstiegen (siehe ↑1 339 %) Abschnitt 4.3). Grazoprevir Cmax ↑524 % (↑342 % ↑781 %) Grazoprevir Cmin ↑1064 % (↑696 % ↑1 602 %)

Die Konzentrationen von Grazoprevir waren bei gleichzeitiger Anwendung mit Atazanavir/Ritonavir stark erhöht. Elbasvir 50 mg einmal Atazanavir AUC ↑7 % (↓2 % ↑17 %) täglich Atazanavir Cmax ↑2 % (↓4 % ↑8 %) (Atazanavir 300 mg/Ritonavir Atazanavir Cmin ↑15 % (↑2 % ↑29 %) 100 mg einmal täglich) Elbasvir AUC ↑376 % (↑307 % ↑456 %) Elbasvir Cmax ↑315 % (↑246 % ↑397 %) Elbasvir Cmin ↑545 % (↑451 % ↑654 %)

Die Konzentrationen von Elbasvir waren bei gleichzeitiger Anwendung mit Atazanavir/Ritonavir erhöht. Sofosbuvir 400 mg/ Sofosbuvir AUC ↑40 % (↑25 % Die gleichzeitige Anwendung von Velpatasvir 100 mg/ ↑57 %) Atazanavir mit Arzneimitteln die Voxilaprevir 100 mg als Sofosbuvir Cmax ↑29 % (↑9 % ↑52 Voxilaprevir enthalten, wird Einzeldosis* %) voraussichtlich die Konzentration (Atazanavir 300 mg/Ritonavir von Voxilaprevir erhöhen. Die 100 mg einmal täglich) Velpatasvir AUC ↑93 % (↑58 % gleichzeitige Anwendung von ↑136 %) Atazanavir mit Arzneimitteln die Velpatasvir Cmax ↑29 % (↑7 % ↑56 Voxilaprevir enthalten, wird nicht %) empfohlen.

Voxilaprevir AUC ↑331 % (↑276 % ↑393 %) Voxilaprevir Cmax ↑342 % (↑265 % ↑435 %)

*Bereich innerhalb dessen keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen auftreten: 70 –

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143 %

Einflüsse auf die Atazanavir- und Ritonavir-Spiegel wurden nicht untersucht. Erwartet: ↔ Atazanavir ↔ Ritonavir

Der Wechselwirkungsmechanismus zwischen Atazanavir/Ritonavir und Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir beruht auf der Hemmung von OATP1B, P-gp und CYP3A. Glecaprevir Glecaprevir AUC ↑553 % (↑424 % Die gleichzeitige Einnahme von 300 mg/Pibrentasvir ↑714 %) Atazanavir mit 120 mg einmal täglich Glecaprevir Cmax ↑306 % (↑215 % Glecaprevir/Pibrentasvir ist (Atazanavir 300 mg/Ritonavir ↑423 %) kontraindiziert, da das potentielle 100 mg einmal täglich*) Glecaprevir Cmin ↑1330 % (↑885 % Risiko einer ALT-Erhöhung durch ↑1 970 %) einen signifikanten Anstieg der Glecaprevir- und Pibrentasvir- Pibrentasvir AUC ↑64 % (↑48 % Plasmakonzentrationen steigt ↑82 %) (siehe Abschnitt 4.3). Pibrentasvir Cmax ↑29 % (↑15 % ↑45 %) Pibrentasvir Cmin ↑129 % (↑95 % ↑168 %)

* Über einen Einfluss von Atazanavir und Ritonavir auf die Anfangsdosis von Glecaprevir und Pibrentasvir wurde berichtet. THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER Ticagrelor Der Mechanismus der Die gleichzeitige Anwendung von Wechselwirkung ist die Hemmung Atazanavir mit Ticagrelor wird von CYP3A4 durch Atazanavir aufgrund eines potentiellen und/oder Ritonavir. Anstiegs der thrombozyten- aggregationshemmenden Wirkung von Ticagrelor nicht empfohlen. Clopidogrel Der Mechanismus der Die gleichzeitige Anwendung mit Wechselwirkung ist die Hemmung Clopidogrel wird aufgrund einer von CYP3A4 durch Atazanavir potentiellen Reduktion der und/oder Ritonavir. thrombozytenaggregationshemmen- den Wirkung von Clopidogrel nicht empfohlen. Prasugrel Der Mechanismus der Bei gleichzeitiger Anwendung von Wechselwirkung ist die Hemmung Prasugrel und Atazanavir (mit oder

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von CYP3A4 durch Atazanavir ohne Ritonavir) ist keine und/oder Ritonavir. Dosisanpassung erforderlich.

ANTIINFEKTIVA Proteaseinhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und anderen Proteaseinhibitoren wurde nicht untersucht, es wäre jedoch zu erwarten, dass die Exposition gegenüber anderen Proteaseinhibitoren erhöht wird. Daher wird die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen. Ritonavir 100 mg einmal Atazanavir AUC ↑250 % (↑144 % Ritonavir 100 mg einmal täglich täglich ↑403 %)* dient als Booster der (Atazanavir 300 mg einmal Atazanavir Cmax ↑120 % (↑56 % Pharmakokinetik von Atazanavir. täglich) ↑211 %)* Atazanavir Cmin ↑713 % (↑359 % Bei HIV-infizierten Patienten ↑1 339 %)* durchgeführte Studien. * In einer kombinierten Analyse wurde Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg (n = 33) verglichen mit Atazanavir 400 mg ohne Ritonavir (n = 28). Der Wechselwirkungsmechanismus zwischen Atazanavir und Ritonavir beruht auf der Hemmung von CYP3A4. Indinavir Indinavir ist assoziiert mit einer Die gleichzeitige Anwendung von indirekten, unkonjugierten Atazanavir und Indinavir wird nicht Hyperbilirubinämie aufgrund von empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). UGT-Hemmung. Nucleosid/Nucleotidanaloge Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) Lamivudin 150 mg zweimal Es wurde keine signifikante Wirkung Basierend auf diesen Daten und da täglich + Zidovudin 300 mg auf Lamivudin- und Zidovudin- durch Ritonavir kein signifikanter zweimal täglich Konzentrationen beobachtet. Einfluss auf die Pharmakokinetik (Atazanavir 400 mg einmal von NRTIs zu erwarten ist, ist für täglich) die gleichzeitige Anwendung von diesen Arzneimitteln und Atazanavir keine signifikante Änderung der Exposition der gleichzeitig angewandten Arzneimittel zu erwarten. Abacavir Es ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Abacavir und Atazanavir die Exposition von Abacavir signifikant ändert. Didanosin (gepufferte Atazanavir, gleichzeitige Didanosin sollte ohne Nahrung Tabletten) 200 mg/Stavudin Anwendung mit ddI+d4T (nüchtern) 2 Stunden nach der Einnahme von 40 mg, jeweils Einzeldosis Atazanavir AUC ↓87 % (↓92 % Atazanavir (welches mit einer (Atazanavir 400 mg ↓79 %) Mahlzeit einzunehmen ist)

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Einzeldosis) Atazanavir Cmax ↓89 % (↓94 % eingenommen werden. Es ist nicht ↓82 %) zu erwarten, dass die gleichzeitige Atazanavir Cmin ↓84 % (↓90 % Anwendung von Stavudin mit ↓73 %) Atazanavir die Exposition von Stavudin signifikant ändert. Atazanavir, 1 h nach ddI+d4T (nüchtern) Atazanavir AUC ↔3 % (↓36 % ↑67 %) Atazanavir Cmax ↑12 % (↓33 % ↑18 %) Atazanavir Cmin ↔3 % (↓39 % ↑73 %)

Die Atazanavir-Konzentrationen waren bei gleichzeitiger Anwendung mit Didanosin (gepufferte Tabletten) und Stavudin stark vermindert. Der Wechselwirkungsmechanismus ist eine verringerte Löslichkeit von Atazanavir mit zunehmendem pH, bedingt durch das Antazidum in Didanosin gepufferten Tabletten. Es wurde keine signifikante Wirkung auf die Didanosin- und Stavudin- Konzentrationen beobachtet. Didanosin Didanosin (mit einer Mahlzeit) (magensaftresistente Didanosin AUC ↓34 % (↓41 % Hartkapseln) 400 mg ↓27 %) Einzeldosis Didanosin Cmax ↓38 % (↓48 % (Atazanavir 300 mg einmal ↓26 %) täglich mit Ritonavir 100 mg Didanosin Cmin ↑25 % (↓8 % ↑69 %) einmal täglich) Es wurde keine signifikante Wirkung auf die Atazanavir-Konzentrationen bei gleichzeitiger Anwendung mit Didanosin (magensaftresistente Hartkapseln) beobachtet; die Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit verringerte jedoch die Didanosin-Konzentration. Tenofovirdisoproxilfumarat Atazanavir AUC ↓22 % (↓35 % Bei gleichzeitiger Anwendung von 300 mg einmal täglich ↓6 %)* Tenofovirdisoproxilfumarat wird (Atazanavir 300 mg einmal Atazanavir Cmax ↓16 % (↓30 % empfohlen, dass Atazanavir 300 mg täglich mit Ritonavir 100 mg ↔0 %)* mit Ritonavir 100 mg und einmal täglich) Atazanavir Cmin ↓23 % (↓43 % Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg ↑2 %)* gegeben wird (jeweils als

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300 mg Einzeldosis mit einer Mahlzeit). Tenofovirdisoproxilfumarat * In einer kombinierten Analyse entspricht 245 mg mehrerer klinischer Studien wurde Tenofovirdisoproxil. Atazanavir/Ritonavir 300 mg/100 mg zusammen mit Bei HIV-infizierten Patienten Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg durchgeführte Studien. (n = 39) verglichen mit Atazanavir/Ritonavir 300 mg/100 mg (n = 33).

Die Wirksamkeit von Atazanavir/Ritonavir in Kombination mit Tenofovirdisoproxilfumarat bei vorbehandelten Patienten wurde in der klinischen Studie 045 und bei unbehandelten Patienten in der klinischen Studie 138 gezeigt (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Der Mechanismus der Wechselwirkung von Atazanavir und Tenofovirdisoproxilfumarat ist unbekannt. Tenofovirdisoproxilfumarat Tenofovirdisoproxilfumarat AUC Patienten sollten engmaschig auf 300 mg einmal täglich ↑37 % (↑30 % ↑45 %) Tenofovirdisoproxilfumarat (Atazanavir 300 mg einmal Tenofovirdisoproxilfumarat Cmax assoziierte Nebenwirkungen, täglich mit Ritonavir 100 mg ↑34 % (↑20 % ↑51 %) einschließlich einmal täglich) Tenofovirdisoproxilfumarat Cmin Nierenfunktionsstörungen, ↑29 % (↑21 % ↑36 %) überwacht werden. 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat entspricht 245 mg Tenofovirdisoproxil.

Nicht-nucleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) Efavirenz 600 mg einmal Atazanavir (abends): alle mit einer Die gleichzeitige Anwendung von täglich Mahlzeit eingenommen Efavirenz und Atazanavir wird nicht (Atazanavir 400 mg einmal Atazanavir AUC ↔0 % (↓9 % empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). täglich mit Ritonavir 100 mg ↑10 %)* einmal täglich) Atazanavir Cmax ↑17 % (↑8 % ↑27 %)* Atazanavir Cmin ↓42 %(↓51 % ↓31 %)* Efavirenz 600 mg einmal Atazanavir (abends): alle mit einer täglich Mahlzeit eingenommen (Atazanavir 400 mg einmal Atazanavir AUC ↔6 % (↓10 % täglich mit Ritonavir 200 mg ↑26 %)*/** einmal täglich) Atazanavir Cmax ↔9 % (↓5 %

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↑26 %)*/** Atazanavir Cmin ↔12 % (↓16 % ↑49 %)*/**

* Verglichen mit Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg einmal täglich am Abend ohne Efavirenz. Diese Abnahme der Cmin von Atazanavir kann die Wirksamkeit von Atazanavir negativ beeinflussen. Der Mechanismus der Wechselwirkung von Efavirenz und Atazanavir ist die Induktion von CYP3A4. ** basierend auf historischem Vergleich Nevirapin 200 mg zweimal Nevirapin AUC ↑26 % (↑17 % Die gleichzeitige Anwendung von täglich ↑36 %) Nevirapin und Atazanavir wird nicht (Atazanavir 400 mg einmal Nevirapin Cmax ↑21 % (↑11 % empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). täglich mit Ritonavir 100 mg ↑32 %) einmal täglich) Nevirapin Cmin ↑35 % (↑25 % ↑47 %)

Bei HIV-infizierten Patienten Atazanavir AUC ↓19 % (↓35 % durchgeführte Studie. ↑2 %) * Atazanavir Cmax ↔2 % (↓15 % ↑24 %)* Atazanavir Cmin ↓59 % (↓73 % ↓40 %)*

* Verglichen mit Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg ohne Nevirapin. Diese Abnahme der Cmin von Atazanavir könnte die Wirksamkeit von Atazanavir negativ beeinflussen. Der Mechanismus der Wechselwirkung von Nevirapin und Atazanavir ist die Induktion von CYP3A4. Integrase-Inhibitoren Raltegravir 400 mg Raltegravir AUC ↑41 % Keine Dosisanpassung für zweimal täglich Raltegravir Cmax ↑24 % Raltegravir erforderlich. (Atazanavir/Ritonavir) Raltegravir C12hr ↑77 %

Der Mechanismus ist eine UGT1A1- Hemmung.

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ANTIBIOTIKA Clarithromycin 500 mg Clarithromycin AUC ↑94 % (↑75 % Es kann keine Empfehlung für eine zweimal täglich ↑116 %) Dosisreduktion gegeben werden; (Atazanavir 400 mg einmal Clarithromycin Cmax ↑50 % (↑32 % die gleichzeitige Anwendung von täglich) ↑71 %) Atazanavir mit Clarithromycin muss Clarithromycin Cmin ↑160 % (↑135 % daher mit Vorsicht erfolgen. ↑188 %)

14-OH Clarithromycin 14-OH Clarithromycin AUC ↓70 % (↓74 % ↓66 %) 14-OH Clarithromycin Cmax ↓72 % (↓76 % ↓67 %) 14-OH Clarithromycin Cmin ↓62 % (↓66 % ↓58 %)

Atazanavir AUC ↑28 % (↑16 % ↑43 %) Atazanavir Cmax ↔6 % (↓7 % ↑20 %) Atazanavir Cmin ↑91 % (↑66 % ↑121 %)

Eine Reduktion der Clarithromycin- Dosis kann zu subtherapeutischen Konzentrationen von 14-OH- Clarithromycin führen. Der Mechanismus der Wechselwirkung von Clarithromycin und Atazanavir ist die Hemmung von CYP3A4. ANTIMYKOTIKA Ketoconazol 200 mg Es wurde keine signifikante Ketoconazol und Itraconazol sollten einmal täglich Auswirkung auf Atazanavir- mit Vorsicht zusammen mit (Atazanavir 400 mg einmal Konzentrationen beobachtet. Atazanavir/Ritonavir angewendet täglich) werden; hohe Dosen von Itraconazol Itraconazol, wie auch Ketoconazol, Ketoconazol und Itraconazol ist sowohl ein potenter Inhibitor als (> 200 mg/Tag) werden nicht auch Substrat von CYP3A4. empfohlen. Aufgrund von Daten von anderen geboosterten Proteaseinhibitoren und Ketoconazol, die eine 3-fache Erhöhung der AUC von Ketoconazol zeigten, ist zu erwarten, dass Atazanavir/Ritonavir die Ketoconazol- oder Itraconazol- Konzentrationen erhöht.

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Voriconazol 200 mg Voriconazol AUC ↓33 % (↓42 % Die gleichzeitige Anwendung von zweimal täglich ↓22 %) Voriconazol und Atazanavir mit (Atazanavir 300 mg/Ritonavir Voriconazol Cmax ↓10 % (↓22 % Ritonavir wird nicht empfohlen, 100 mg einmal täglich) ↓4 %) sofern nicht die Abwägung des Voriconazol Cmin ↓39 % (↓49 % Nutzens und Risikos für den Patienten mit mindestens ↓28 %) Patienten die Anwendung von einem funktionalen Voriconazol rechtfertigt (siehe CYP2C19-Allel. Atazanavir AUC ↓12 % (↓18 % Abschnitt 4.4). ↓5 %) Atazanavir Cmax ↓13 % (↓20 % Wenn eine Voriconazol-Behandlung ↓4 %) erforderlich wird, sollte, wenn Atazanavir Cmin ↓ 20 % (↓28 % möglich, eine Bestimmung des ↓10 %) CYP2C19-Genotyps des Patienten erfolgen. Ritonavir AUC ↓12 % (↓17% ↓7 %) Ritonavir Cmax ↓9 % (↓17% ↔0 %) Falls die Kombination unvermeidlich Ritonavir Cmin ↓25 % (↓35 % ↓14 %) ist, werden entsprechend dem CYP2C19-Status folgende Bei der Mehrheit der Patienten mit Empfehlungen gegeben: mindestens einem funktionalen CYP2C19-Allel wird eine Reduktion - Bei Patienten mit mindestens sowohl der Voriconazol- als auch einem funktionalen CYP2C19- der Atazanavir-Exposition erwartet. Allel wird eine engmaschige Voriconazol 50 mg zweimal Voriconazol AUC ↑561 % (↑451 % klinische Überwachung täglich ↑699 %) hinsichtlich eines (Atazanavir 300 mg/Ritonavir Voriconazol Cmax ↑438 % (↑355 % Wirksamkeitsverlusts sowohl 100 mg einmal täglich) ↑539 %) von Voriconazol (klinische Voriconazol Cmin ↑765 % (↑571 % Anzeichen) als auch von Patienten ohne funktionales ↑1 020 %) Atazanavir (virologisches CYP2C19-Allel. Ansprechen) empfohlen. Atazanavir AUC ↓20 % (↓35 % ↓3 %) - Bei Patienten ohne funktionales Atazanavir Cmax ↓19 % (↓34 % CYP2C19-Allel wird eine ↔0,2 %) engmaschige klinische und Atazanavir Cmin ↓ 31 % (↓46 % Laborwert-Überwachung ↓13 %) hinsichtlich des Auftretens von Nebenwirkungen empfohlen, Ritonavir AUC ↓11 % (↓20 % ↓1 %) die mit Voriconazol in Ritonavir Cmax ↓11 % (↓24 % ↑4 %) Verbindung gebracht werden Ritonavir Cmin ↓19 % (↓35 % ↑1 %) können.

Bei einer kleinen Anzahl von Wenn der Genotyp nicht festgestellt Patienten ohne funktionales werden kann, sollte eine CYP2C19-Allel wird eine signifikant umfassende Überwachung erhöhte Voriconazol-Exposition hinsichtlich Sicherheit und erwartet. Wirksamkeit durchgeführt werden.

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Fluconazol 200 mg einmal Die Konzentrationen von Atazanavir Es ist keine Dosisanpassung für täglich und Fluconazol wurden durch die Fluconazol und Atazanavir (Atazanavir 300 mg und gemeinsame Anwendung von erforderlich. Ritonavir 100 mg einmal Atazanavir/Ritonavir und Fluconazol täglich) nicht signifikant verändert. ANTIMYKOBAKTERIELLE WIRKSTOFFE Rifabutin 150 mg zweimal Rifabutin AUC ↑48 % (↑19 % Zusammen mit Atazanavir wöchentlich ↑84 %)** angewendet, ist die empfohlene (Atazanavir 300 mg und Rifabutin Cmax ↑149 % (↑103 % Dosis für Rifabutin 150 mg dreimal Ritonavir 100 mg einmal ↑206 %)** wöchentlich an festen Tagen (z. B. täglich) Rifabutin Cmin ↑40 % (↑5 % ↑87 %)** Montag-Mittwoch-Freitag). Aufgrund des zu erwartenden Anstiegs der 25-O-Desacetyl-Rifabutin AUC Rifabutin-Exposition ist ein ↑990 % (↑714 % ↑1 361 %)** verstärktes Monitoring bzgl. 25-O-Desacetyl-Rifabutin Cmax Rifabutin-assoziierter ↑677 % (↑513 % ↑883 %)** Nebenwirkungen einschließlich 25-O-Desacetyl-Rifabutin Cmin Neutropenie und Uveitis ↑1 045 % (↑715 % ↑1 510 %)** sicherzustellen. Eine weitere Dosisreduzierung von Rifabutin auf ** Verglichen mit Rifabutin 150 mg 150 mg zweimal wöchentlich an einmal täglich allein. Gesamt- festen Tagen wird bei Patienten Rifabutin und 25-O-Desacetyl- empfohlen, die die 150 mg-Dosis Rifabutin-AUC ↑119 % (↑78 % dreimal wöchentlich nicht vertragen. ↑169 %). Dabei ist zu bedenken, dass die zweimal wöchentliche Dosis von In früheren Studien wurde die 150 mg möglicherweise keine Pharmakokinetik von Atazanavir optimale Rifabutin-Exposition durch Rifabutin nicht verändert. darstellt, was zum Risiko einer Rifamycin-Resistenz und Therapieversagen führen kann. Es ist keine Dosisanpassung für Atazanavir erforderlich. Rifampicin Rifampicin ist ein starker CYP3A4- Die Kombination von Rifampicin Induktor und verursacht und Atazanavir ist kontraindiziert nachweislich eine 72%ige Abnahme (siehe Abschnitt 4.3). der Atazanavir-AUC, was zu virologischem Versagen und Resistenzentwicklung führen kann. Bei Versuchen, die verminderte Exposition durch eine Dosissteigerung von Atazanavir oder anderen Proteaseinhibitoren mit Ritonavir zu kompensieren, wurden sehr häufig Leberreaktionen beobachtet.

ANTIPSYCHOTIKA

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Quetiapin Aufgrund der CYP3A4-Inhibition Die gleichzeitige Anwendung von durch Atazanavir ist eine Erhöhung Quetiapin mit Atazanavir ist der Quetiapin-Konzentration zu kontraindiziert, da Atazanavir die erwarten. Toxizität von Quetiapin erhöhen kann. Erhöhte Quetiapin- Plasmakonzentrationen können zum Koma führen (siehe Abschnitt 4.3). Lurasidon Atazanavir kann aufgrund von Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibition die Lurasidon mit Atazanavir ist Plasmaspiegel von Lurasidon kontraindiziert, da dies die erhöhen. Lurasidon-bedingte Toxizität erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.3). SÄUREHEMMENDE WIRKSTOFFE H2-Rezeptor-Antagonisten Ohne Tenofovir Bei HIV-infizierten Patienten mit Atazanavir/Ritonavir in der Bei Patienten, die kein Tenofovir empfohlenen Dosierung 300 mg/100 mg einmal täglich. einnehmen: Bei Anwendung von Famotidin 20 mg zweimal Atazanavir AUC ↓18 % (↓25 % Atazanavir 300 mg und Ritonavir täglich ↑1 %) 100 mg zusammen mit einem H2- Atazanavir Cmax ↓20 % (↓32 % Rezeptor-Antagonisten soll eine ↓7 %) Dosierung äquivalent zu Famotidin Atazanavir Cmin ↔1 % (↓16 % 20 mg zweimal täglich nicht ↑18 %) überschritten werden. Wenn eine Famotidin 40 mg zweimal Atazanavir AUC ↓23 % (↓32 % höhere Dosierung eines H2- täglich ↓14 %) Rezeptor-Antagonisten erforderlich Atazanavir Cmax ↓23 % (↓33 % ist (z. B. Famotidin 40 mg zweimal ↓12 %) täglich oder äquivalente Dosierung), Atazanavir Cmin ↓20 % (↓31 % ↓8 %) kann eine Erhöhung der Bei gesunden Probanden mit Atazanavir/Ritonavir in höherer Atazanavir/Ritonavir-Dosis von Dosierung von 400 mg/100 mg einmal täglich. 300 mg/100 mg auf 400 mg/100 mg Famotidin 40 mg zweimal Atazanavir AUC ↔3 % (↓14 % in Erwägung gezogen werden. täglich ↑22 %) Atazanavir Cmax ↔2 % (↓13 % ↑8 %) Atazanavir Cmin ↓14 % (↓32 % ↑8 %) Mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich (entsprechend 245 mg Tenofovirdisoproxil) Bei HIV-infizierten Patienten mit Atazanavir/Ritonavir in der Bei Patienten, die empfohlenen Dosierung 300 mg/100 mg einmal täglich. Tenofovirdisoproxilfumarat Famotidin 20 mg zweimal Atazanavir AUC ↓21 % (↓34 % einnehmen: Wenn täglich ↓4 %)* Atazanavir/Ritonavir gleichzeitig Atazanavir Cmax ↓21 % (↓36 % zusammen mit ↓4 %)* Tenofovirdisoproxilfumarat und Atazanavir Cmin ↓19 % (↓37 % einem H2-Rezeptor-Antagonisten ↑5 %)* angewendet werden soll, wird eine Famotidin 40 mg zweimal Atazanavir AUC ↓24 % (↓36 % Dosiserhöhung von Atazanavir auf

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täglich ↓11 %)* 400 mg mit 100 mg Ritonavir Atazanavir Cmax ↓23 % (↓36 % empfohlen. Eine Dosis, die 40 mg ↓8 %)* Famotidin zweimal täglich Atazanavir Cmin ↓25 % (↓47 % entspricht, sollte nicht überschritten ↑7 %)* werden. Bei HIV-infizierten Patienten mit Atazanavir/Ritonavir in der erhöhten Dosierung 400 mg/100 mg einmal täglich. Famotidin 20 mg zweimal Atazanavir AUC ↑18 % (↑6,5 % täglich ↑30 %)* Atazanavir Cmax ↑18 % (↑6,7 % ↑31 %)* Atazanavir Cmin ↑24 % (↑10 % ↑39 %)* Famotidin 40 mg zweimal Atazanavir AUC ↔2,3 % (↓13 % täglich ↑10 %)* Atazanavir Cmax ↔5 % (↓17 % ↑8,4 %)* Atazanavir Cmin ↔1,3 % (↓10 % ↑15)* * Im Vergleich zu Atazanavir 300 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich und Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg jeweils als Einmaldosis mit einer Mahlzeit. Im Vergleich zu Atazanavir 300 mg mit Ritonavir 100 mg ohne Tenofovirdisoproxilfumarat wird erwartet, dass die Atazanavir- Konzentrationen zusätzlich um 20 % verringert sind. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist eine verringerte Löslichkeit von Atazanavir, da H2- Blocker den pH-Wert im Magen erhöhen. Protonenpumpeninhibitoren Omeprazol 40 mg einmal Atazanavir (morgens): 2 h nach Die gleichzeitige Anwendung von täglich Omeprazol Atazanavir mit Ritonavir und (Atazanavir 400 mg einmal Atazanavir AUC ↓61 % (↓65 % Protonenpumpeninhibitoren wird täglich mit Ritonavir 100 mg ↓55 %) nicht empfohlen. Wenn die einmal täglich) Atazanavir Cmax ↓66 % (↓62 % Kombination als unvermeidbar ↓49 %) beurteilt wird, wird eine Atazanavir Cmin ↓65 % (↓71 % engmaschige klinische ↓59 %) Überwachung in Kombination mit Omeprazol 20 mg einmal Atazanavir (morgens): 1 h nach einer Dosiserhöhung von täglich Omeprazol Atazanavir auf 400 mg mit 100 mg

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(Atazanavir 400 mg einmal Atazanavir AUC ↓30 % (↓43 % Ritonavir empfohlen; Dosierungen täglich mit Ritonavir 100 mg ↓14 %)* von Protonenpumpeninhibitoren einmal täglich) Atazanavir Cmax ↓31 % (↓42 % vergleichbar mit Omeprazol 20 mg ↓17 %)* sollten nicht überschritten werden. Atazanavir Cmin ↓31 % (↓46 % (siehe Abschnitt 4.4). ↓12 %)*

* Verglichen mit Atazanavir 300 mg einmal täglich und Ritonavir 100 mg einmal täglich. Die Verringerung von AUC, Cmax und Cmin wurde nicht abgeschwächt, wenn eine erhöhte Dosis von Atazanavir/Ritonavir (400 mg/100 mg einmal täglich) um 12 Stunden zeitlich von Omeprazol getrennt wurde. Obwohl dies nicht untersucht wurde, werden für andere Protonenpumpeninhibitoren ähnliche Ergebnisse erwartet. Die Verringerung der Atazanavir- Exposition könnte die Wirksamkeit von Atazanavir negativ beeinflussen. Der Mechanismus der Wechselwirkung ist eine verringerte Löslichkeit von Atazanavir, da durch Protonenpumpeninhibitoren der pH- Wert im Magen angehoben wird. Antazida Antazida und gepufferte Verringerte Atazanavir- Atazanavir sollte zwei Stunden vor Arzneimittel Plasmaspiegel können in Folge oder eine Stunde nach Antazida eines erhöhten gastrischen pH- oder gepufferten Arzneimitteln Wertes auftreten, wenn Antazida, eingenommen werden. einschließlich gepufferter Arzneimittel, zusammen mit Atazanavir eingenommen werden. ALPHA-1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST Alfuzosin Möglicherweise erhöhte Alfuzosin- Die gleichzeitige Anwendung von Konzentrationen, die zu Hypotonie Alfuzosin mit Atazanavir ist führen können. Der Mechanismus kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). der Wechselwirkung ist die CYP3A4-Hemmung durch Atazanavir und/oder Ritonavir.

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ANTIKOAGULANTIEN Direkt wirkende orale Antikoagulantien (DOACs) Apixaban Potential für erhöhte Apixaban- und Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban Rivaroxaban-Konzentrationen, die Apixaban oder Rivaroxaban und zu einem höheren Blutungsrisiko Atazanavir mit Ritonavir wird nicht führen können. empfohlen. Der Mechanismus der Interaktion ist die Hemmung von CYP3A4 / und P- gp durch Atazanavir/Ritonavir. Ritonavir ist ein starker Inhibitor sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp. Atazanavir ist ein Inhibitor von CYP3A4. Die mögliche Hemmung von P-gp durch Atazanavir ist unbekannt und kann nicht ausgeschlossen werden. Dabigatran Potential für erhöhte Dabigatran- Die gleichzeitige Anwendung Konzentrationen, die zu einem von Dabigatran und Atazanavir höheren Blutungsrisiko führen mit Ritonavir wird nicht können. empfohlen. Der Mechanismus der Interaktion ist die P-gp-Hemmung. Ritonavir ist ein starker P-gp- Hemmer. Eine mögliche P-gp-Hemmung durch Atazanavir ist unbekannt und kann nicht ausgeschlossen werden. Edoxaban Potential für erhöhte Edoxaban- Edoxaban sollte in Kombination mit Konzentrationen, die zu einem Atazanavir mit Vorsicht angewendet höheren Blutungsrisiko führen werden. können. In den Abschnitten 4.2 und 4.5 der Der Mechanismus der Interaktion ist Fachinformation von Edoxaban die P-gp-Hemmung durch finden sich geeignete Atazanavir/Ritonavir. Dosierungsempfehlungen für die Ritonavir ist ein starker P-gp- gleichzeitige Anwendung von Hemmer. Edoxaban mit P-gp-Inhibitoren. Eine mögliche P-gp-Hemmung durch Atazanavir ist unbekannt und kann nicht ausgeschlossen werden. Vitamin K-Antagonisten Warfarin Die gleichzeitige Anwendung von Es wird empfohlen, dass die Atazanavir kann zu einer Zunahme International Normalised Ratio oder Abnahme der Warfarin- (INR) während der Behandlung mit Konzentrationen führen. Atazanavir, besonders zu Therapiebeginn, sorgfältig

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überwacht wird. ANTIEPILEPTIKA Carbamazepin Atazanavir kann aufgrund von Carbamazepin in Kombination mit CYP3A4-Inhibition die Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) Plasmaspiegel von Carbamazepin ist aufgrund des Risikos für den erhöhen. Verlust des virologischen Ansprechens und einer Aufgrund der Enzym-induzierenden Resistenzentwicklung Wirkung von Carbamazepin kann kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). eine Verringerung der Atazanavir- Exposition nicht ausgeschlossen Das virologische Ansprechen des werden. Patienten sollte engmaschig überwacht werden. Phenytoin, Phenobarbital Ritonavir kann aufgrund von Phenobarbital und Phenytoin in CYP2C9- und CYP2C19-Inhibition Kombination mit Atazanavir (mit die Plasmaspiegel von Phenytoin oder ohne Ritonavir) sind aufgrund und/oder Phenobarbital senken. des Risikos für den Verlust des virologischen Ansprechens und Aufgrund der Enzym-induzierenden einer Resistenzentwicklung Wirkung von kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Phenytoin/Phenobarbital kann eine Verringerung der Atazanavir- Das virologische Ansprechen des Exposition nicht ausgeschlossen Patienten sollte engmaschig werden. überwacht werden. Lamotrigin Die gleichzeitige Anwendung von Lamotrigin sollte in Kombination mit Lamotrigin mit Atazanavir/Ritonavir Atazanavir/Ritonavir mit Vorsicht kann aufgrund einer UGT1A4- angewendet werden. Induktion die Lamotrigin- Plasmakonzentrationen verringern. Falls nötig, sind die Lamotrigin- Konzentrationen zu überwachen und die Dosis ist entsprechend anzupassen. ANTINEOPLASTISCHE MITTEL UND IMMUNSUPPRESSIVA Antineoplastische Mittel Apalutamid Der Mechanismus der Die gleichzeitige Anwendung mit Wechselwirkung ist die Induktion Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) von CYP3A4 durch Apalutamid und ist aufgrund einer potentiell die Hemmung von CYP3A4 durch reduzierten Atazanavir- und Atazanavir/Ritonavir. Ritonavir-Plasmakonzentration mit anschließendem Verlust des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenz gegen die Klasse der Proteaseinhibitoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Darüber hinaus können die Serumkonzentrationen von Apalutamid bei gleichzeitiger

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Anwendung von Atazanavir/Ritonavir erhöht sein, was in der Folge möglicherweise zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen wie Krampfanfällen führen kann. Encorafenib Der Mechanismus der Die gleichzeitige Anwendung von Wechselwirkung ist die Hemmung Encorafenib und Atazanavir (mit von CYP3A4 durch Atazanavir oder ohne Ritonavir) ist aufgrund und/oder Ritonavir. eines möglichen Verlusts des virologischen Ansprechens, einer Resistenzentwicklung, einer Erhöhung der Encorafenib- Plasmakonzentration und eines daraus entstehenden Risikos schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, wie z. B. Verlängerung des QT-Intervalls, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Ivosidenib Der Mechanismus der Die gleichzeitige Anwendung von Wechselwirkung ist die Hemmung Ivosidenib und Atazanavir (mit oder von CYP3A4 durch Atazanavir ohne Ritonavir) ist aufgrund eines und/oder Ritonavir. möglichen Verlusts des virologischen Ansprechens, einer Resistenzentwicklung, einer Erhöhung der Ivosidenib- Plasmakonzentration und eines daraus entstehenden Risikos schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, wie z. B. Verlängerung des QT-Intervalls, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Irinotecan Atazanavir hemmt die UGT und Wenn Atazanavir zusammen mit kann Auswirkungen auf den Irinotecan angewendet wird, sollten Metabolismus von Irinotecan haben, die Patienten engmaschig auf mit was zu einer erhöhten Irinotecan- Irinotecan assoziierte Toxizität führen kann. Nebenwirkungen überwacht werden. Immunsuppressiva Ciclosporin Die Konzentrationen dieser Eine engmaschigere Überwachung Tacrolimus Immunsuppressiva können bei der therapeutischen Sirolimus gleichzeitiger Anwendung von Konzentrationen dieser Arzneimittel Atazanavir aufgrund der Hemmung wird bis zur Stabilisierung der von CYP3A4 erhöht sein. Plasmaspiegel empfohlen.

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KARDIOVASKULÄRE WIRKSTOFFE Antiarrhythmika Amiodaron, Konzentrationen dieser Vorsicht ist geboten und es wird, Lidocain (systemisch), Antiarrhythmika können bei sofern möglich, eine Überwachung Chinidin gleichzeitiger Anwendung von der therapeutischen Konzentration Atazanavir erhöht sein. Der empfohlen. Die gleichzeitige Wechselwirkungsmechanismus von Anwendung von Chinidin ist Amiodaron oder Lidocain kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). (systemisch) und Atazanavir beruht auf der Hemmung von CYP3A. Chinidin hat eine geringe therapeutische Breite und ist aufgrund der möglichen Hemmung von CYP3A durch Atazanavir kontraindiziert. Calciumkanalblocker Bepridil Atazanavir darf nicht in Kombination Die gleichzeitige Anwendung mit mit Arzneimitteln angewendet Bepridil ist kontraindiziert (siehe werden, die ein Substrat von Abschnitt 4.3). CYP3A4 sind und eine enge therapeutische Breite haben. Diltiazem 180 mg einmal Diltiazem AUC ↑125 % (↑109 % Eine anfängliche Dosisreduktion täglich ↑141 %) von Diltiazem um 50 % mit (Atazanavir 400 mg einmal Diltiazem Cmax ↑98 % (↑78 % nachfolgender Dosistitration nach täglich) ↑119 %) Bedarf und unter EKG- Diltiazem Cmin ↑142 % (↑114 % Überwachung wird empfohlen. ↑173 %)

Desacetyl-Diltiazem AUC ↑165 % (↑145 % ↑187 %) Desacetyl-Diltiazem Cmax ↑172 % (↑144 % ↑203 %) Desacetyl-Diltiazem Cmin ↑121 % (↑102 % ↑142 %)

Es wurde keine signifikante Auswirkung auf Atazanavir- Konzentrationen beobachtet. Im Vergleich zu Atazanavir allein war ein erhöhtes maximales PR-Intervall zu beobachten. Die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem und Atazanavir/Ritonavir wurde nicht untersucht.

Der Mechanismus der

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Wechselwirkung von Diltiazem und Atazanavir ist die Hemmung von CYP3A4. Verapamil Serumkonzentrationen von Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil können durch Atazanavir Verapamil und Atazanavir ist aufgrund der Hemmung von Vorsicht geboten. CYP3A4 erhöht sein. CORTICOSTEROIDE Dexamethason und andere Die gleichzeitige Anwendung mit Die gleichzeitige Anwendung mit Corticosteroide (alle Arten Dexamethason oder anderen Corticosteroiden (alle Arten der der Anwendung) Corticosteroiden, die CYP3A Anwendung), die über CYP3A induzieren, kann zu einem Verlust metabolisiert werden, insbesondere der therapeutischen Wirkung von bei Langzeitanwendung, kann das Atazanavir und zur Entwicklung Risiko für die Entwicklung einer Resistenz gegen Atazanavir systemischer Corticosteroid-Effekte, und/oder Ritonavir führen. Die einschließlich Cushing-Syndrom Anwendung alternativer und Nebennierensuppression, Corticosteroide ist in Erwägung zu erhöhen. Der potentielle Nutzen ziehen. einer Behandlung sollte gegenüber Der Mechanismus der dem Risiko systemischer Wechselwirkung ist die Induktion Corticosteroid-Effekte abgewogen von CYP3A4 durch Dexamethason werden. und die Hemmung von CYP3A4 Für die gleichzeitige Anwendung durch Atazanavir und/oder kutan verabreichter Corticosteroide, Ritonavir. die empfindlich für eine CYP3A- Hemmung sind, sind Informationen über Bedingungen oder Anwendungen, die die systemische Absorption des Corticosteroids erhöhen, der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen. Fluticasonpropionat 50 μg Die Plasmaspiegel von Eine gleichzeitige Anwendung von intranasal viermal täglich Fluticasonpropionat stiegen Atazanavir/Ritonavir mit diesen über 7 Tage angewendet signifikant an, während die Glucocorticoiden wird nicht (Ritonavir 100 mg Kapseln endogenen Cortisonspiegel um empfohlen, es sei denn der zweimal täglich) etwa 86 % sanken (90 %- mögliche Nutzen einer Behandlung Konfidenzintervall 82 – 89 %). überwiegt die Risiken systemischer und Deutlichere Auswirkungen sind corticosteroider Wirkungen (siehe möglicherweise nach Inhalation von Abschnitt 4.4). Eine Reduktion der inhalative/nasale Fluticasonpropionat zu erwarten. Corticosteroid-Dosis zusammen mit Corticosteroide Systemische corticosteroide einer engmaschigen Überwachung Wirkungen einschließlich Cushing- der lokalen und systemischen Syndrom und Suppression der Wirkungen sollte in Betracht Nebennierenfunktion wurden bei gezogen werden, oder es sollte ein Patienten berichtet, die Ritonavir Wechsel auf ein Glucocorticoid, das zusammen mit inhalativ oder kein Substrat von CYP3A4 darstellt intranasal angewendetem (z. B. Beclometason), erwogen Fluticasonpropionat erhielten. Diese werden. Darüber hinaus muss

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könnten ebenso bei anderen möglicherweise im Falle eines Corticosteroiden (z. B. Budesonid) Absetzens der Glucocorticoide eine auftreten, die über CYP3A schrittweise Dosisreduktion über metabolisiert werden. Die einen längeren Zeitraum erfolgen. Auswirkungen einer hohen systemischen Fluticason-Exposition Die gleichzeitige Anwendung auf den Ritonavir-Plasmaspiegel inhalativer/nasaler Corticosteroide sind bisher unbekannt. Der mit Atazanavir (mit oder ohne Mechanismus dieser Ritonavir) kann die Wechselwirkung ist die Hemmung Plasmakonzentrationen der inhalativen/nasalen Corticosteroide von CYP3A4. erhöhen. Mit Vorsicht anwenden. Ziehen Sie Alternativen zu Die gleichzeitige Anwendung von inhalativen/nasalen Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) Corticosteroiden in Betracht, und anderen inhalativen/nasalen insbesondere bei Corticosteroiden führt Langzeitanwendung. voraussichtlich zu denselben Wirkungen. EREKTILE DYSFUNKTION PDE5-Inhibitoren Sildenafil, Tadalafil,Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil Patienten müssen vor diesen Vardenafil werden durch CYP3A4 möglichen Nebenwirkungen metabolisiert. gewarnt werden, wenn sie PDE5- Die gleichzeitige Anwendung mit Inhibitoren zur Behandlung der Atazanavir kann zu einer erhöhten erektilen Dysfunktion zusammen mit Konzentration des PDE5-Inhibitors Atazanavir anwenden (siehe und einem vermehrten Auftreten Abschnitt 4.4). von mit PDE5-Inhibitoren Siehe auch „pulmonale arterielle assoziierten Nebenwirkungen, Hypertonie“ in dieser Tabelle für einschließlich Hypotonie, zusätzliche Information zur Sehstörungen und Priapismus, gleichzeitigen Anwendung von führen. Der Mechanismus dieser Atazanavir mit Sildenafil. Wechselwirkung ist die Hemmung von CYP3A4. GONADOTROPIN-RELEASING-HORMON(GnRH)-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Elagolix Der Mechanismus der Die gleichzeitige Anwendung von Wechselwirkung ist eine erwartete Elagolix 200 mg zweimal täglich mit Erhöhung der Elagolix-Exposition Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) bei Vorhandensein einer Hemmung über mehr als 1 Monat wird von CYP3A4 durch Atazanavir aufgrund des potentiellen Risikos und/oder Ritonavir. unerwünschter Ereignisse wie Knochenverlust und Erhöhungen der Lebertransaminasen nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Elagolix 150 mg einmal täglich mit Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) ist auf einen

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Zeitraum von 6 Monaten zu begrenzen. KINASE-INHIBITOREN Fostamatinib Der Mechanismus der Die gleichzeitige Anwendung von Wechselwirkung ist die Hemmung Fostamatinib mit Atazanavir (mit von CYP3A4 durch Atazanavir oder ohne Ritonavir) kann die und/oder Ritonavir. Plasmakonzentration von R406, dem aktiven Metaboliten von Fostamatinib, erhöhen. Es ist auf Toxizitäten im Zusammenhang mit der R406-Exposition zu überwachen, die zu dosisbedingten unerwünschten Ereignissen wie Hepatotoxizität und Neutropenie führen kann. Eine Dosisreduktion von Fostamatinib kann erforderlich sein. PFLANZLICHE HEILMITTEL Johanniskraut (Hypericum Es ist zu erwarten, dass eine Die gleichzeitige Anwendung von perforatum) gleichzeitige Anwendung von Atazanavir zusammen mit Johanniskraut mit Atazanavir zu Präparaten, die Johanniskraut einer signifikanten Reduktion der enthalten, ist kontraindiziert. Plasmaspiegel von Atazanavir führen kann. Dieser Effekt kann durch Induktion von CYP3A4 hervorgerufen werden. Es besteht das Risiko eines Therapieversagens sowie einer Resistenzentwicklung (siehe Abschnitt 4.3). HORMONELLE KONTRAZEPTIVA Ethinylestradiol 25 μg + Ethinylestradiol AUC ↓19 % (↓25 % Bei gleichzeitiger Anwendung eines Norgestimat ↓13 %) oralen Kontrazeptivums mit (Atazanavir 300 mg einmal Ethinylestradiol Cmax ↓16 % (↓26 % Atazanavir/Ritonavir wird täglich mit Ritonavir 100 mg ↓5 %) empfohlen, dass das orale einmal täglich) Ethinylestradiol Cmin ↓37 % (↓45 % Kontrazeptivum mindestens 30 μg ↓29 %) Ethinylestradiol enthalten sollte. Die Patientin sollte auf die strikte Norgestimat AUC ↑85 % (↑67 % Einhaltung des Dosierungsschemas ↑105 %) für das Kontrazeptivum Norgestimat Cmax ↑68 % (↑51 % hingewiesen werden. Die ↑88 %) gleichzeitige Anwendung von Norgestimat Cmin ↑102 % (↑77 % Atazanavir/Ritonavir mit anderen ↑131 %) hormonellen Kontrazeptiva oder oralen Kontrazeptiva, welche Während die Konzentration von andere Gestagene als Norgestimat Ethinylestradiol durch die Einnahme enthalten, wurde nicht untersucht von Atazanavir allein erhöht wurde und sollte deshalb vermieden

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(aufgrund der Hemmung von sowohl werden. Eine andere zuverlässige UGT als auch CYP3A4), war der Methode zur Empfängnisverhütung Nettoeffekt von Atazanavir/Ritonavir sollte in Betracht gezogen werden. eine Senkung des Ethinylestradiol- Spiegels aufgrund der induzierenden Wirkung von Ritonavir.

Die Erhöhung der Gestagenexposition kann zu entsprechenden Nebenwirkungen führen (z. B. Insulinresistenz, Dyslipidämie, Akne und Schmierblutungen) und dadurch möglicherweise die Compliance beeinflussen. Ethinylestradiol 35 μg + Ethinylestradiol AUC ↑48 % (↑31 % Norethisteron ↑68 %) (Atazanavir 400 mg einmal Ethinylestradiol Cmax ↑15 % (↓1 % täglich) ↑32 %) Ethinylestradiol Cmin ↑91 % (↑57 % ↑133 %)

Norethisteron AUC ↑110 % (↑68 % ↑162 %) Norethisteron Cmax ↑67 % (↑42 % ↑196 %) Norethisteron Cmin ↑262 % (↑157 % ↑409 %)

Die Erhöhung der Gestagenexposition kann zu entsprechenden Nebenwirkungen führen (z. B. Insulinresistenz, Dyslipidämie, Akne und Schmierblutungen) und dadurch möglicherweise die Compliance beeinflussen. LIPIDMODIFIZIERENDE WIRKSTOFFE HMG-CoA-Reduktasehemmer Simvastatin Der Metabolismus von Simvastatin Die gleichzeitige Anwendung von Lovastatin und Lovastatin ist stark abhängig Simvastatin oder Lovastatin mit von CYP3A4, eine gleichzeitige Atazanavir ist kontraindiziert Anwendung mit Atazanavir kann zu aufgrund eines erhöhten Risikos für erhöhten Konzentrationen führen. Myopathien einschließlich Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.3).

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Atorvastatin Das Risiko für Myopathien Die gleichzeitige Anwendung von einschließlich Rhabdomyolyse kann Atorvastatin mit Atazanavir wird auch erhöht sein in Kombination mit nicht empfohlen. Wenn die Atorvastatin, das ebenfalls durch Anwendung von Atorvastatin CYP3A4 metabolisiert wird. unbedingt erforderlich ist, sollte die niedrigstmögliche Dosis von Atorvastatin bei engmaschigen Sicherheitskontrollen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Pravastatin Auch wenn es nicht untersucht Es ist Vorsicht geboten. Fluvastatin wurde, besteht die Möglichkeit einer Erhöhung der Pravastatin- oder Fluvastatin-Exposition, wenn diese zusammen mit Proteaseinhibitoren angewendet werden. Pravastatin wird nicht durch CYP3A4 metabolisiert. Fluvastatin wird teilweise durch CYP2C9 metabolisiert. Andere lipidmodifizierende Wirkstoffe Lomitapid Lomitapid ist für den Metabolismus Die gleichzeitige Anwendung von stark von CYP3A4 abhängig, und Lomitapid und Atazanavir mit die gemeinsame Anwendung von Ritonavir ist kontraindiziert aufgrund Atazanavir mit Ritonavir kann zu eines potentiellen Risikos für erhöhten Konzentrationen führen. deutlich erhöhte Transaminasewerte und Hepatotoxizität (siehe Abschnitt 4.3). BETA-AGONISTEN ZUR INHALATION Salmeterol Die gleichzeitige Anwendung mit Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir kann zu erhöhten Salmeterol mit Atazanavir wird nicht Konzentrationen von Salmeterol und empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). vermehrtem Auftreten von mit Salmeterol assoziierten Nebenwirkungen führen. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist die Hemmung von CYP3A4 durch Atazanavir und/oder Ritonavir. OPIOIDE Buprenorphin, einmal Buprenorphin AUC ↑67 % Bei gemeinsamer Anwendung mit täglich, stabile Buprenorphin Cmax ↑37 % Atazanavir mit Ritonavir ist eine Erhaltungsdosis Buprenorphin Cmin ↑69 % klinische Überwachung bezüglich (Atazanavir 300 mg einmal Sedierung und kognitiver Effekte täglich mit Ritonavir 100 mg Norbuprenorphin AUC ↑105 % angezeigt. einmal täglich) Norbuprenorphin Cmax ↑61 % Eine Reduktion der Buprenorphin- Norbuprenorphin Cmin ↑101 % Dosis kann in Betracht gezogen

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werden. Der Wechselwirkungsmechanismus ist CYP3A4- und UGT1A1- Hemmung. Die Konzentrationen von Atazanavir (wenn es mit Ritonavir gegeben wurde) waren nicht signifikant beeinträchtigt. Methadon, stabile Es wurde keine signifikante Wirkung Es ist keine Dosisanpassung Erhaltungsdosis auf die Methadon-Konzentrationen notwendig, wenn Methadon (Atazanavir 400 mg einmal beobachtet. Da eine niedrige Dosis zusammen mit Atazanavir täglich) Ritonavir (100 mg zweimal täglich) angewendet wird. keine signifikante Wirkung auf die Methadon-Konzentrationen hatte, wird auf Grundlage dieser Daten keine Wechselwirkung erwartet, wenn Methadon zusammen mit Atazanavir angewendet wird. PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE PDE5-Inhibitoren Sildenafil Die gleichzeitige Anwendung mit Für Sildenafil zur Behandlung der Atazanavir kann zu erhöhten pulmonalen arteriellen Hypertonie Konzentrationen des PDE5- wurde für eine gleichzeitige Inhibitors und vermehrtem Auftreten Anwendung mit Atazanavir keine von mit PDE5-Inhibitoren sichere und wirksame Dosis assoziierten Nebenwirkungen ermittelt. führen. Sildenafil ist kontraindiziert, wenn Der Mechanismus dieser es zur Behandlung der pulmonalen Wechselwirkung ist die Hemmung arteriellen Hypertonie eingesetzt von CYP3A4 durch Atazanavir wird (siehe Abschnitt 4.3). und/oder Ritonavir. SEDATIVA Benzodiazepine Midazolam Midazolam und Triazolam werden Gleichzeitige Anwendung von Triazolam weitgehend durch CYP3A4 Atazanavir mit Triazolam oder oral metabolisiert. Eine gleichzeitige angewendetem Midazolam ist Anwendung mit Atazanavir kann kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), einen starken Konzentrationsanstieg während bei gleichzeitiger dieser Benzodiazepine auslösen. Es Anwendung von Atazanavir mit wurde keine parenteral verabreichtem Arzneimittelwechselwirkungsstudie Midazolam Vorsicht geboten ist. hinsichtlich der gemeinsamen Wenn Atazanavir gleichzeitig mit Anwendung von Atazanavir mit parenteralen Darreichungsformen Benzodiazepinen durchgeführt. von Midazolam angewendet wird, Durch Extrapolation von Daten sollte dies auf einer Intensivstation anderer CYP3A4-Inhibitoren werden oder in einer ähnlichen Umgebung deutlich höhere erfolgen, in der eine engmaschige

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Plasmakonzentrationen erwartet, Überwachung und entsprechende wenn Midazolam oral angewendet medizinische Betreuung im Falle wird. Daten zur gleichzeitigen einer Atemdepression und/oder Anwendung mit anderen verlängerten Sedierung Proteaseinhibitoren deuten auf gewährleistet ist. Eine einen möglichen 3- bis 4-fachen Dosisanpassung für Midazolam Anstieg der Midazolam- sollte erwogen werden, besonders Plasmaspiegel hin. wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.

Bei Absetzen von Ritonavir vom empfohlenen geboosterten Atazanavir-Therapieschema (siehe Abschnitt 4.4) Es sind die gleichen Empfehlungen für Arzneimittelwechselwirkungen anzuwenden mit Ausnahme von: - Gleichzeitige Anwendung von Tenofovir, Protonenpumpeninhibitoren und Buprenorphin wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung mit Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital ist kontraindiziert. - Gleichzeitige Anwendung von Famotidin wird nicht empfohlen, wenn allerdings notwendig, sollte Atazanavir ohne Ritonavir entweder 2 Stunden nach Famotidin oder 12 Stunden davor angewendet werden. Die Einzeldosis von Famotidin sollte 20 mg nicht überschreiten und als tägliche Gesamtdosis sollten 40 mg Famotidin nicht überschritten werden. - Folgendes ist zu beachten: • die gleichzeitige Anwendung von Apixaban, Dabigatran oder Rivaroxaban und Atazanavir ohne Ritonavir kann die Konzentrationen von Apixaban, Dabigatran oder Rivaroxaban beeinflussen • gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Atazanavir ohne Ritonavir kann die Atazanavir-Konzentrationen beeinflussen • gleichzeitige Anwendung von Fluticason und Atazanavir ohne Ritonavir kann die Fluticason-Konzentrationen erhöhen relativ zur Gabe von Fluticason allein • wenn ein orales Kontrazeptivum gleichzeitig mit Atazanavir ohne Ritonavir angewendet wird, wird empfohlen, dass das orale Kontrazeptivum nicht mehr als 30 μg Ethinylestradiol enthält • es ist keine Dosisanpassung von Lamotrigin erforderlich

Kinder und Jugendliche Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Weitergehende Erfahrungen bei schwangeren Frauen (zwischen 300 – 1 000 Schwangerschafts- ausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko von Atazanavir hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Atazanavir mit Ritonavir während der Schwangerschaft kann in Erwägung gezogen werden, vorausgesetzt, dass der mögliche Nutzen das mögliche Risiko rechtfertigt.

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In der klinischen Studie AI424-182 wurde Atazanavir//Ritonavir (300 mg/100 mg oder 400 mg/100 mg) zusammen mit Zidovudin/Lamivudin bei 41 schwangeren Frauen während des zweiten oder dritten Trimesters angewendet. Bei 6 von 20 (30 %) Frauen unter Atazanavir/Ritonavir 300 mg/100 mg und bei 13 von 21 (62 %) Frauen unter Atazanavir/Ritonavir 400 mg/100 mg trat eine Hyperbilirubinämie vom Grad 3 – 4 auf. Es wurden keine Fälle von Lactatazidose in der klinischen Studie AI424-182 beobachtet.

In der Studie wurden 40 Säuglinge untersucht, die eine antiretrovirale prophylaktische Therapie (welche kein Atazanavir enthielt) erhielten und zum Zeitpunkt der Geburt und/oder während der ersten 6 Monate post partum einen negativen HIV-1-DNA-Test aufwiesen. Drei von 20 Säuglingen (15 %), die von Frauen geboren wurden, die mit Atazanavir/Ritonavir 300 mg/100 mg behandelt wurden und vier von 20 Säuglingen (20 %), die von Frauen geboren wurden, die mit Atazanavir/Ritonavir 400 mg/100 mg behandelt wurden, hatten Bilirubinwerte vom Grad 3 – 4. Es gab keine Hinweise auf einen pathologischen Ikterus und sechs von 40 Kindern in dieser Studie erhielten für maximal 4 Tage eine Lichttherapie. Es wurden keine Fälle eines Kernikterus bei Neugeborenen berichtet.

Bezüglich Dosierungsempfehlungen siehe Abschnitt 4.2 und bezüglich pharmakokinetischer Daten siehe Abschnitt 5.2.

Es ist nicht bekannt, ob die Behandlung der Mutter mit Atazanavir mit Ritonavir während der Schwangerschaft die physiologische Neugeborenen-Hyperbilirubinämie verstärkt und zum Kernikterus bei Neugeborenen und Säuglingen führt. Im Zeitraum vor der Entbindung sollte eine zusätzliche Überwachung der Schwangeren erwogen werden.

Stillzeit Atazanavir wurde beim Menschen in der Muttermilch nachgewiesen. Um eine HIV-Übertragung auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen.

Fertilität In einer nicht-klinischen Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten veränderte Atazanavir den Östruszyklus, ohne dass das Paarungsverhalten oder die Fertilität beeinflusst wurden (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass während der Anwendung von Regimen, die Atazanavir enthalten, über Benommenheit berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die Sicherheit von Atazanavir in Kombinationstherapie mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln wurde in kontrollierten klinischen Studien mit 1 806 erwachsenen Patienten evaluiert, die einmal täglich 400 mg Atazanavir (1 151 Patienten, 52 Wochen mittlere Behandlungsdauer und 152 Wochen maximale Behandlungsdauer) oder einmal täglich 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir

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(655 Patienten, 96 Wochen mittlere Behandlungsdauer und 108 Wochen maximale Behandlungsdauer) erhielten.

Die Nebenwirkungen waren konsistent zwischen den Patienten, die 400 mg Atazanavir einmal täglich erhielten, und den Patienten, die 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten, abgesehen davon, dass Ikterus und erhöhte Gesamt-Bilirubinspiegel für Atazanavir mit Ritonavir häufiger berichtet wurden.

Unter den Patienten, die 400 mg Atazanavir einmal täglich oder 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten, waren die einzigen Nebenwirkungen jedweden Schweregrades, die sehr häufig und zumindest in einem möglichen Kausalzusammenhang mit Behandlungsschemata berichtet wurden, die Atazanavir und einen oder mehr NRTIs enthielten: Übelkeit (20 %), Durchfall (10 %) und Ikterus (13 %). Unter den Patienten, die 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir erhielten, betrug die Häufigkeit eines Ikterus 19 %. Bei der Mehrzahl der Fälle wurde ein Ikterus innerhalb weniger Tage bis zu wenigen Monaten nach Behandlungsbeginn berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Nach Markteinführung wurden Fälle einer chronischen Nierenerkrankung bei HIV-infizierten Patienten, die mit Atazanavir, mit oder ohne Ritonavir, behandelt wurden, bekannt. In einer großen prospektiven Beobachtungsstudie wurde ein Zusammenhang zwischen erhöhter Inzidenz einer chronischen Nierenerkrankung und steigender Exposition von HIV-infizierten Patienten mit anfangs normaler eGFR mit Atazanavir/Ritonavir-haltigem Therapieregimen gezeigt. Dieser Zusammenhang wurde unabhängig von einer Exposition mit Tenofovirdisoproxil beobachtet. Eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion sollte bei Patienten während der Dauer der Therapie durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen

Die Bewertung der Nebenwirkungen von REYATAZ basiert auf Sicherheitsdaten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist gemäß folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Überempfindlichkeit Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Anorexie, gesteigerter Appetit Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich Depressionen, Orientierungslosigkeit, Angst, Schlaflosigkeit, Schlafstörungen, anomale Träume Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzen Gelegentlich periphere Neuropathie, Synkope, Amnesie, Schwindel, Benommenheit, Dysgeusie Augenerkrankungen Häufig Ikterus der Augen Herzerkrankungen Gelegentlich Torsade de pointesa

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Selten QTc-Verlängerunga, Ödem, Palpitation Gefäßerkrankungen Gelegentlich Bluthochdruck Erkrankungen der Atemwege, des Gelegentlich Dyspnoe Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Erbrechen, Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie Gelegentlich Pankreatitis, Gastritis, aufgeblähtes Abdomen, aphthöse Stomatitis, Blähungen, Mundtrockenheit Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Ikterus Gelegentlich Hepatitis, Cholelithiasisa, Cholestasea Selten Hepatosplenomegalie, Cholezystitisa Erkrankungen der Haut und des Häufig Ausschlag Unterhautgewebes Gelegentlich Erythema multiformea, b, toxisches Exanthem a, b, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom)a, b, Angioödema, Urticaria, Alopezie, Juckreiz Selten Stevens-Johnson-Syndroma, b, vesikulobullöser Ausschlag, Ekzem, Gefäßerweiterung Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Gelegentlich Muskelatrophie, Arthralgie, Myalgie Knochenerkrankungen Selten Myopathie Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich Nierensteinea, Hämaturie, Proteinurie, Pollakisurie; interstitielle Nephritis; chronische Nierenerkrankunga Selten Nierenschmerzen Erkrankungen der Geschlechtsorgane Gelegentlich Gynäkomastie und der Brustdrüse Allgemeine Erkrankungen und Häufig Erschöpfung Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich Brustschmerz, Unwohlsein, Fieber, Asthenie Selten anormaler Gang a Diese Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung beobachtet. Die Einschätzung der Häufigkeit erfolgte jedoch anhand einer statistischen Berechnung, die auf der Gesamtzahl der Patienten basierte, die Atazanavir in randomisierten, kontrollierten und anderen verfügbaren klinischen Studien erhalten hatten (n = 2 321). b Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen für weitere Details.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der

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Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Hautausschlag und damit assoziierte Syndrome Hautausschläge treten gewöhnlich als leichte bis mäßige makulopapulöse Exantheme in den ersten 3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Atazanavir auf.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema multiforme, toxische Exantheme und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) wurden im Zusammenhang mit der Einnahme von Atazanavir berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Laborwertabweichungen Die am häufigsten berichteten Laborwertabweichungen bei Patienten, die Regimen mit Atazanavir und einem oder mehreren NRTIs erhielten, waren erhöhtes Gesamtbilirubin, vorwiegend berichtet als erhöhtes indirektes (unkonjugiertes) Bilirubin (87 % Grad 1, 2, 3 oder 4). Ein Anstieg des Gesamtbilirubins auf Grad 3 oder Grad 4 wurde dokumentiert bei 37 % (6 % Grad 4). Unter den vorbehandelten Patienten, die mit 300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich über einen mittleren Zeitraum von 95 Wochen behandelt wurden, hatten 53 % einen Anstieg des Gesamtbilirubins von Grad 3 – 4. Unter den nicht vorbehandelten Patienten, die mit 300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich über einen mittleren Zeitraum von 96 Wochen behandelt wurden, hatten 48 % einen Anstieg des Gesamtbilirubins von Grad 3 – 4 (siehe Abschnitt 4.4).

Andere ausgeprägte, klinisch relevante Laborwertabweichungen (Grad 3 oder 4), berichtet bei ≥ 2 % der Patienten, die Regimen mit Atazanavir und einem oder mehreren NRTIs erhielten, umfassten: erhöhte Kreatinkinase (7 %), erhöhte Alaninaminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (ALT/SGPT) (5 %), niedrige Neutrophilenzahl (5 %), erhöhte Aspartataminotransferase/Serum- Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (AST/SGOT) (3 %) und erhöhte Lipase (3 %).

Zwei Prozent der Patienten, die mit Atazanavir behandelt wurden, zeigten gleichzeitig einen Grad 3 – 4 ALT/AST-Anstieg und einen Grad 3 – 4 Gesamtbilirubin-Anstieg.

Kinder und Jugendliche In der klinischen Studie AI424-020 betrug die mittlere Behandlungsdauer mit Atazanavir bei Kindern, die 3 Monate bis unter 18 Jahre alt waren und entweder die Darreichungsform Pulver zum Einnehmen oder Kapseln erhielten 115 Wochen. Das Sicherheitsprofil in diesen Studien war insgesamt mit dem von Erwachsenen vergleichbar. Bei Kindern wurden sowohl asymptomatischer atrioventrikulärer Block ersten Grades (23 %) als auch zweiten Grades (1 %) berichtet. Die am häufigsten berichtete

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Laborwertabweichung bei Kindern, die Atazanavir erhielten, war eine Erhöhung des Gesamtbilirubins (≥ 2,6-fach ULN, Grad 3 – 4), die bei 45 % der Patienten auftrat.

In den klinischen Studien AI424-397 und AI424-451 bekamen Kinder im Alter von 3 Monaten bis 11 Jahren Atazanavir Pulver zum Einnehmen bei einer mittleren Behandlungsdauer von 80 Wochen. Es wurden keine Todesfälle berichtet. Das Sicherheitsprofil in diesen Studien war insgesamt mit dem aus früheren Kinder- und Erwachsenenstudien vergleichbar. Die am häufigsten berichtete Laborwertabweichung bei Kindern, die Atazanavir Pulver zum Einnehmen erhielten, waren erhöhte Gesamtbilirubinspiegel (≥ 2,6-facher ULN, Grad 3 – 4; 16 %) und erhöhte Amylasewerte (Grad 3 – 4; 33 %), im Allgemeinen nicht pankreatitisch verursacht. In diesen Studien wird der Anstieg des ALT- Spiegels bei Kindern häufiger berichtet als bei Erwachsenen.

Andere spezielle Patientengruppen Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-Infektion Unter 1 151 Patienten, die 400 mg Atazanavir einmal täglich erhielten, waren 177 mit chronischer Hepatitis B oder C koinfiziert, und unter 655 Patienten, die 300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten, waren 97 mit chronischer Hepatitis B oder C koinfiziert. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit von erhöhten Lebertransaminase-Werten bei Studienbeginn höher als bei Patienten ohne chronische Virus-Hepatitis. Es wurden keine Unterschiede bezüglich der Häufigkeit von Bilirubin-Erhöhungen zwischen diesen Patienten und Patienten ohne Virus-Hepatitis beobachtet. Die Häufigkeit von Hepatitis oder der Transaminase- Erhöhungen während der Therapie bei koinfizierten Patienten war zwischen Atazanavir und Regimen von Vergleichspräparaten ähnlich (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Erfahrungen beim Menschen mit einer akuten Überdosierung von Atazanavir sind begrenzt. Einzeldosen von bis zu 1 200 mg sind von gesunden Probanden ohne unerwünschte symptomatische Wirkungen eingenommen worden. Bei hohen Dosierungen, die zu einer starken Arzneimittel- Exposition führen, können Ikterus infolge einer indirekten (unkonjugierten) Hyperbilirubinämie (ohne damit verbundene Veränderungen der Leberfunktionswerte) oder Verlängerungen des PR-Intervalls auftreten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Behandlung einer Überdosierung mit Atazanavir sollte aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen, einschließlich einer Überwachung der Vitalfunktionen, des Elektrokardiogramms (EKG) und des klinischen Zustands des Patienten. Falls indiziert, sollte die Entfernung von nicht resorbiertem Atazanavir durch induziertes Erbrechen oder eine Magenspülung erfolgen. Die Gabe von Aktivkohle kann ebenfalls bei der Entfernung von nicht resorbiertem Wirkstoff helfen. Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Atazanavir. Da Atazanavir

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vornehmlich in der Leber metabolisiert wird und einer starken Proteinbindung unterliegt, wird eine Dialyse wahrscheinlich keine signifikante Entfernung dieses Arzneimittels bewirken.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer, ATC-Code: J05AE08

Wirkmechanismus Atazanavir ist ein azapeptidischer HIV-1-Proteasehemmer (PI). Der Wirkstoff blockiert selektiv das virusspezifische Processing der viralen gag-pol Proteine in HIV-1-infizierten Zellen und verhindert auf diese Weise die Bildung reifer Virionen sowie die Infektion weiterer Zellen.

Antiretrovirale Aktivität in vitro: Atazanavir weist in Zellkultur eine Anti-HIV-1-Aktivität (einschließlich aller getesteten Stämme) und eine Anti-HIV-2-Aktivität auf.

Resistenz Nicht antiretroviral vorbehandelte erwachsene Patienten In klinischen Studien mit nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, die ungeboostertes Atazanavir erhielten, ist die I50L-Substitution, manchmal in Verbindung mit einer A71V-Mutation, die zu Resistenz führende Schlüsselsubstitution von Atazanavir. Die Resistenzwerte für Atazanavir rangieren vom 3,5- bis 29-Fachen ohne Hinweis auf eine phänotypische Kreuzresistenz gegenüber anderen PIs. In klinischen Studien mit nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, die geboostertes Atazanavir erhielten, trat bei Patienten ohne PI-Substitution zu Studienbeginn keine I50L-Substitution auf. Die N88S-Substitution wurde bei Patienten mit virologischem Versagen bei Behandlung mit Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) nur selten beobachtet. Während diese Substitution zu einer geringeren Suszeptibilität gegenüber Atazanavir führen kann, wenn sie zusammen mit anderen Substitutionen im Proteasegen auftritt, zeigte sich in klinischen Studien, dass N88S allein nicht immer zu einer phänotypischen Resistenz gegen Atazanavir führt oder einen beständigen Einfluss auf die klinische Wirksamkeit hat.

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Tabelle 3: De-novo-Substitutionen bei Therapie-naiven Patienten mit Therapieversagen unter Atazanavir + Ritonavir (Studie 138; 96 Wochen)

Häufigkeit De-novo-PI-Substitution (n = 26)a > 20 % keine 10 – 20 % keine a Anzahl der Patienten mit Genotyp-Paaren, die als virologische Versager klassifiziert sind (HIV-RNA ≥ 400 Kopien/ml).

Bei 5 von 26 der mit Atazanavir/Ritonavir bzw. 7 von 26 der mit Lopinavir/Ritonavir behandelten Patienten mit virologischem Versagen trat eine M184I/V-Substitution auf.

Antiretroviral vorbehandelte erwachsene Patienten Bei antiretroviral vorbehandelten Patienten aus den Studien 009, 043 und 045 wurde für 100 Isolate von Patienten, die als virologische Versager bezeichnet wurden unter einer Therapie, die entweder Atazanavir, Atazanavir + Ritonavir oder Atazanavir + Saquinavir beinhaltete, nachgewiesen, dass sie eine Resistenz gegenüber Atazanavir entwickelt hatten. Von den 60 Isolaten von Patienten, die entweder mit Atazanavir oder Atazanavir + Ritonavir behandelt wurden, wiesen 18 (30 %) den zuvor bei Therapie-naiven Patienten beschriebenen I50L-Phänotyp auf.

Tabelle 4: De-novo-Substitutionen bei vorbehandelten Patienten mit Therapieversagen unter Atazanavir + Ritonavir (Studie 045; 48 Wochen)

Häufigkeit De-novo-PI-Substitution (n = 35)a, b > 20 % M36, M46, I54, A71, V82 10 – 20 % L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 a Anzahl der Patienten mit Genotyp-Paaren, die als virologische Versager klassifiziert sind (HIV-RNA ≥ 400 Kopien/ml). b Zehn Patienten zeigten zu Studienbeginn eine phänotypische Resistenz gegen Atazanavir + Ritonavir (Fold Change [FC] > 5,2). Die FC-Empfindlichkeit in Zellkulturen im Vergleich zur Wildtyp-Referenz wurde mit PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, Kalifornien, USA) getestet.

Keine der De-novo-Substitutionen (siehe Tabelle 4) ist spezifisch gegen Atazanavir gerichtet und spiegelt möglicherweise das Wiederauftreten einer archivierten Resistenz gegen Atazanavir + Ritonavir in der vorbehandelten Population aus Studie 045 wider.

Die Resistenz bei antiretroviral vorbehandelten Patienten entsteht hauptsächlich durch Akkumulation von majoren und minoren Resistenz-Mutationen, die zuvor als an der Proteasehemmer- Resistenzentstehung beteiligt beschrieben wurden.

Klinische Ergebnisse Bei nicht antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten Studie 138 ist eine internationale, randomisierte, offene, multizentrische, prospektive Studie mit nicht vorbehandelten Patienten in der Atazanavir/Ritonavir (300 mg/100 mg einmal täglich) gegen Lopinavir/Ritonavir (400 mg/100 mg zweimal täglich) jeweils in Kombination mit der fixen Dosiskombination Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (300 mg/200 mg Tabletten einmal täglich) getestet wurde. Der Atazanavir/Ritonavir-Arm zeigte im Vergleich zu dem Lopinavir/Ritonavir-Arm eine

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vergleichbare (nicht unterlegene) antivirale Wirksamkeit, beurteilt durch den Anteil der Patienten mit HIV-RNA < 50 Kopien/ml nach 48 Wochen (Tabelle 5).

Analysen von Daten über eine Behandlungsdauer von 96 Wochen zeigten eine dauerhafte antivirale Aktivität (Tabelle 5).

Tabelle 5: Daten zur Wirksamkeit in Studie 138a

Parameter Atazanavir/Ritonavirb Lopinavir/Ritonavirc (300 mg/100 mg einmal täglich) (400 mg/100 mg zweimal täglich) n = 440 n = 443 Woche 48 Woche 96 Woche 48 Woche 96 HIV-RNA < 50 Kopien/ml, % Alle Patientend 78 74 76 68 Differenzschätzung Woche 48: 1,7 % [- 3,8 %, 7,1 %] [95 %-KI]d Woche 96: 6,1 % [0,3 %, 12,0 %] Per-Protokol-Analysee 86 91 89 89 (n = 392f) (n = 352) (n = 372) (n = 331) Differenzschätzunge Woche 48: -3 % [-7,6 %, 1,5 %] [95 %-KI] Woche 96: 2,2 % [-2,3 %, 6,7 %] HIV-RNA < 50 Kopien/ml, % nach Ausgangswertd HIV-RNA < 100 000 Kopien/ml 82 (n = 217) 75 (n = 217) 81 (n = 218) 70 (n = 218) ≥ 100 000 Kopien/ml 74 (n = 223) 74 (n = 223) 72 (n = 225) 66 (n = 225) CD4-Zellzahl < 50 Zellen/mm3 78 (n = 58) 78 (n = 58) 63 (n = 48) 58 (n = 48) 50 bis < 100 Zellen/mm3 76 (n = 45) 71 (n = 45) 69 (n = 29) 69 (n = 29) 100 bis < 200 75 (n = 106) 71 (n = 106) 78 (n = 134) 70 (n = 134) Zellen/mm3 ≥ 200 Zellen/mm3 80 (n = 222) 76 (n = 222) 80 (n = 228) 69 (n = 228) HIV-RNA mittlere Änderung vom Ausgangswert, log10 Kopien/ml Alle Patienten - 3,09 - 3,21 (n = 360) - 3,13 (n = 379) - 3,19 (n = 340) (n = 397) Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3 Alle Patienten 203 (n = 370) 268 (n = 336) 219 (n = 363) 290 (n = 317) Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm ; nach Ausgangswert 3

HIV-RNA < 100 000 Kopien/ml 179 (n = 183) 243 (n = 163) 194 (n = 183) 267 (n = 152) ≥ 100 000 Kopien/ml 227 (n = 187) 291 (n = 173) 245 (n = 180) 310 (n = 165) a Die durchschnittliche CD4-Zellzahl bei Studienbeginn betrug 214 Zellen/mm3 (Bereich: 2 bis 810 Zellen/mm3) und der durchschnittliche Ausgangswert der Plasma-HIV-1-RNA war 4,94 log10 Kopien/ml (Bereich: 2,6 bis 5,88 log10 Kopien/ml). b Atazanavir/RTV mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg Tabletten einmal täglich). c Lopinavir/RTV mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg Tabletten einmal täglich). d Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als „Versagen“ betrachtet wurden.

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e Per-Protocol-Analyse: Non-Completer und Patienten mit schwerwiegenden Abweichungen vom Prüfplan sind ausgeschlossen. f Anzahl der auswertbaren Patienten

Klinische Daten zum Absetzen von Ritonavir vom geboosterten Atazanavir-Therapieschema (siehe Abschnitt 4.4) Studie 136 (INDUMA) In einer offenen, randomisierten Vergleichsstudie nach einer 26- bis 30-wöchigen Induktionsphase mit Atazanavir 300 mg + Ritonavir 100 mg einmal täglich und zwei NRTIs hatte nicht geboostertes Atazanavir 400 mg einmal täglich und zwei NRTIs, angewendet während einer 48-wöchigen Erhaltungsphase (n = 87) vergleichbare antivirale Wirksamkeit wie Atazanavir + Ritonavir und zwei NRTIs (n = 85) bei HIV-infizierten Patienten mit vollständig supprimierter HIV-Replikation, bewertet durch den Anteil an Patienten mit HIV-RNA < 50 Kopien/ml: 78 % der Patienten auf ungeboostertem Atazanavir und zwei NRTIs verglichen mit 75 % auf Atazanavir + Ritonavir und zwei NRTIs.

11 Patienten (13 %) in der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir und 6 (7 %) in der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir hatten einen virologischen Durchbruch. 4 Patienten in der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir und 2 in der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir hatten einen Wert von HIV-RNA > 500 Kopien/ml während der Erhaltungsphase. Kein Patient in beiden Gruppen zeigte eine Resistenzentstehung gegenüber Proteaseinhibitoren. Die M184V-Substitution in der reversen Transkriptase, die Resistenz auf Lamivudin und Emtricitabin erzeugt, wurde bei 2 Patienten in der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir und bei 1 Patienten in der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir gefunden.

In der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir kam es zu weniger Behandlungsabbrüchen (1 gegenüber 4 Patienten in der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir). In der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir gab es weniger Hyperbilirubinämie und Ikterus im Vergleich zu der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir (18 bzw. 28 Patienten).

Bei antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten

Studie 045 ist eine randomisierte, multizentrische Studie, in der Atazanavir/Ritonavir (300 mg/100 mg einmal täglich) und Atazanavir/Saquinavir (400 mg/1 200 mg einmal täglich) mit Lopinavir + Ritonavir (400 mg/100 mg fixe Dosiskombination zweimal täglich), jeweils in Kombination mit Tenofovirdisoproxilfumarat (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8) und einem NRTI bei Patienten verglichen wurde, bei denen virologisches Versagen unter zwei oder mehr früheren antiretroviralen Therapieregimen auftrat. In diesen Regimen mussten mindestens ein PI, NRTI und NNRTI enthalten sein. Für die randomisierten Patienten lag die durchschnittliche Dauer der antiretroviralen Vorbehandlung mit PIs bei 138 Wochen, mit NRTIs bei 281 Wochen und mit NNRTIs bei 85 Wochen. Zu Studienbeginn erhielten 34 % der Patienten einen PI, und 60 % der Patienten erhielten einen NNRTI. 15 von 120 (13 %) Patienten im Behandlungsarm mit Atazanavir + Ritonavir und 17 von 123 (14 %) Patienten im Behandlungsarm mit Lopinavir + Ritonavir zeigten vier oder mehr der PI- Substitutionen L10, M46, I54, V82, I84 und L90. 32 % der Studienpatienten hatten einen viralen Stamm mit weniger als zwei NRTI-Substitutionen.

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Der primäre Studienendpunkt bestand im zeitgemittelten Unterschied der Änderung der HIV-RNA gegenüber Studienbeginn, gemessen über 48 Wochen (Tabelle 6).

Tabelle 6: Daten zur Wirksamkeit in Woche 48a und in Woche 96 (Studie 045)

Parameter ATV/RTVb (300 mg/ LPV/RTVc (400 mg/ Zeitgemittelter 100 mg einmal täglich) 100 mg zweimal täglich) Unterschied n = 120 n = 123 ATV/RTV-LPV/RTV [97,5 % KId] Woche 48 Woche 96 Woche 48 Woche 96 Woche 48 Woche 96 HIV-RNA mittlere Änderung vom Ausgangswert, log10 Kopien/ml Alle - 1,93 - 2,29 - 1,87 - 2,08 0,13 0,14 Patienten (n = 90 )e (n = 64) (n = 99) (n = 65) [- 0,12, [- 0,13, 0,39] 0,41] HIV-RNA < 50 Kopien/ml, %f (Responder/auswertbar) Alle 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) na na Patienten HIV-RNA <50 Kopien/ml; nach ausgewählten PI-Substitutionen zu Studienbeginn f, g % (Responder/auswertbar) 0–2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) na na 3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) na na ≥4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) na na Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3 Alle 110 (n = 83) 122 (n = 60) 121 (n = 94) 154 (n = 60) na na Patienten a Die durchschnittliche CD4-Zellzahl bei Studienbeginn betrug 337 Zellen/mm3 (Bereich: 14 bis 1 543 Zellen/mm3 und der mittlere Plasma-HIV-1-RNA-Level betrug 4,4 log10 Kopien/ml (Bereich: 2,6 bis 5,88 log10 Kopien/ml). b ATV/RTV mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg Tabletten einmal täglich). c LPV/RTV mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg Tabletten einmal täglich). d Konfidenzintervall e Anzahl der auswertbaren Patienten f Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als „Versagen" betrachtet wurden. LPV/r-Responder, die die Therapie vor Woche 96 beendet haben, sind von der 96-Wochen-Analyse ausgeschlossen. Der Anteil der Patienten mit HIV-RNA < 400 Kopien/ml in Woche 48 bzw. 96 betrug 53 % bzw. 43 % im ATV/RTV-Arm und 54 % bzw. 46 % im LPV/RTV-Arm. g Die ausgewählten Substitutionen beinhalten alle Veränderungen an den Positionen L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 und L90 (0-2, 3, 4 oder mehr) zu Studienbeginn. na = Nicht zutreffend.

Über einen Behandlungszeitraum von 48 Wochen waren die durchschnittlichen Veränderungen der HIV-RNA-Spiegel im Vergleich zum Ausgangswert für Atazanavir + Ritonavir und Lopinavir + Ritonavir vergleichbar (nicht unterlegen). Die Resultate waren konsistent, wenn die Befunde der letzten Untersuchung („Last observation carried forward“-Analysemethode) zur Auswertung herangezogen wurden (zeitgemittelter Unterschied von 0,11; 97,5 % Konfidenzintervall [- 0,15; 0,36]). In der 'As-treated'-Analyse, unter Ausschluss fehlender Werte, lag der Prozentsatz von Patienten mit HIV-RNA < 400 Kopien/ml (< 50 Kopien/ml) im Atazanavir + Ritonavir-Arm bei 55 % (40 %), bzw. bei 56 % (46 %) im Lopinavir + Ritonavir-Arm.

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Basierend auf den beobachteten Fällen („Observed cases“-Analysemethode) im Behandlungszeitraum von 96 Wochen erfüllten die durchschnittlichen HIV-RNA-Veränderungen im Vergleich zum Ausgangswert für Atazanavir + Ritonavir und Lopinavir + Ritonavir die Kriterien für Nicht-Unterlegenheit. Die Resultate waren konsistent, wenn die Befunde der letzten Untersuchung („Last observation carried forward“-Analysemethode) zur Auswertung herangezogen wurden. In der 'As-treated'-Analyse, unter Ausschluss fehlender Werte, lag der Prozentsatz von Patienten mit HIV- RNA < 400 Kopien/ml (< 50 Kopien/ml) im Atazanavir + Ritonavir-Arm bei 84 % (72 %), bzw. bei 82 % (72 %) im Lopinavir + Ritonavir-Arm. Besonders zu erwähnen ist, dass zum Zeitpunkt der 96-Wochen- Analyse insgesamt 48 % der Patienten in der Studie verblieben waren.

Es zeigte sich, dass Atazanavir + Saquinavir gegenüber Lopinavir und Ritonavir unterlegen ist.

Kinder und Jugendliche Die Bewertung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Atazanavir basiert auf Daten der multizentrischen, offenen klinischen Studie AI424-020, die bei Patienten im Alter von 3 Monaten bis 21 Jahren durchgeführt wurde. Insgesamt erhielten in dieser Studie 182 Kinder (81 antiretroviral-naiv und 101 antiretroviral-vorbehandelt) einmal täglich Atazanavir (Kapsel- oder Pulverformulierung) mit oder ohne Ritonavir in Kombination mit zwei NRTIs.

Die klinischen Daten aus dieser Studie sind nicht geeignet, die Anwendung von Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) bei Kindern unter 6 Jahren zu befürworten.

Die Wirksamkeitsergebnisse der 41 Kinder im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren, die Atazanavir Hartkapseln mit Ritonavir erhalten hatten, werden in Tabelle 7 aufgeführt. Bei therapienaiven Kindern war der mittlere Ausgangswert für die CD4-Zellzahl 344 Zellen/mm3 (Bereich: 2 bis 800 Zellen/mm3) und der mittlere Ausgangswert für den HIV-1-RNA-Plasmaspiegel war 4,67 log10 Kopien/ml (Bereich: 3,70 bis 5,00 log10 Kopien/ml). Bei vorbehandelten Kindern war der mittlere Ausgangswert für die CD4-Zellzahl 522 Zellen/mm3 (Bereich: 100 bis 1157 Zellen/mm3) und der mittlere Ausgangswert für den HIV-1-RNA-Plasmaspiegel war 4,09 log10 Kopien/ml (Bereich: 3,28 bis 5,00 log10 Kopien/ml).

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse (Kinder, 6 Jahre bis unter 18 Jahre) in Woche 48 (Studie AI424-020)

Parameter therapienaiv vorbehandelt Atazanavir Kapseln/Ritonavir Atazanavir Kapseln/Ritonavir (300 mg/100 mg (300 mg/100 mg einmal täglich) n = 16 einmal täglich) n = 25 HIV-RNA < 50 Kopien/ml, % a Alle Patienten 81 (13/16) 24 (6/25) HIV-RNA < 400 Kopien/ml, % a

Alle Patienten 88 (14/16) 32 (8/25) Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3 Alle Patienten 293 (n = 14b) 229 (n = 14b)

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HIV-RNA < 50 Kopien/ml; nach ausgewählten PI-Substitutionen zu Studienbeginn,c % (Responder/auswertbard) 0–2 na 27 (4/15) 3 na - ≥4 na 0 (0/3) a Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als „Versagen“ betrachtet wurden. b Anzahl der auswertbaren Patienten. c PI major L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI minor: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Einschließlich Patienten mit Resistenzdaten zu Studienbeginn. na = Nicht zutreffend.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Atazanavir wurde bei gesunden erwachsenen Probanden und bei HIV- infizierten Patienten untersucht; zwischen den beiden Gruppen wurden signifikante Unterschiede beobachtet. Die Pharmakokinetik von Atazanavir zeigt eine nicht-lineare Disposition.

Resorption Bei HIV-infizierten Patienten (n = 33, kombinierte Studien) ergab eine multiple Dosierung mit 300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich mit einer Mahlzeit ein geometrisches Mittel (CV%) für Atazanavir, Cmax von 4 466 (42 %) ng/ml (Erreichen der Cmax innerhalb von etwa 2,5 Stunden). Das geometrische Mittel (CV%) für Cmin und AUC von Atazanavir lag bei 654 (76 %) ng/ml bzw. 44 185 (51 %) ng•h/ml.

Bei HIV-infizierten Patienten (n = 13) ergab multiple Dosierung von Atazanavir 400 mg (ohne Ritonavir) einmal täglich mit einer Mahlzeit ein geometrisches Mittel (CV%) für Atazanavir Cmax von 2 298 (71) ng/ml (Erreichen der Cmax innerhalb von etwa 2,0 Stunden). Das geometrische Mittel (CV%) für Cmin und AUC von Atazanavir lag bei 120 (109) ng/ml bzw. 14 874 (91) ng•h/ml.

Einfluss von Nahrung Die gleichzeitige Einnahme von Atazanavir und Ritonavir mit einer Mahlzeit optimiert die Bioverfügbarkeit von Atazanavir. Die gleichzeitige Einnahme einer einzelnen Dosis von 300 mg Atazanavir und 100 mg Ritonavir mit einer leichten Mahlzeit ergab einen Anstieg der AUC von 33 % und einen Anstieg von 40 % der Cmax und der 24-Stunden Konzentration von Atazanavir im Vergleich zur nüchternen Einnahme. Die gleichzeitige Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit zeigte keinen Einfluss auf die AUC von Atazanavir im Vergleich zur nüchternen Einnahme, die Cmax lag mit 11 % im Bereich der Nüchtern-Werte. Die 24-Stunden Konzentration war nach einer fettreichen Mahlzeit aufgrund verzögerter Resorption um ungefähr 33 % erhöht; die mittlere Tmax stieg von 2,0 auf 5,0 Stunden an. Die gleichzeitige Einnahme von Atazanavir mit Ritonavir entweder zu einer leichten Mahlzeit oder zu einer fettreichen Mahlzeit senkte den Variationskoeffizienten von AUC und Cmax um etwa 25 % im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen. Um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen und die Variabilität zu minimieren, ist Atazanavir zu einer Mahlzeit einzunehmen.

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Verteilung Atazanavir wurde über einen Konzentrationsbereich von 100 – 10 000 ng/ml zu rund 86 % an menschliche Serumproteine gebunden. Atazanavir bindet in vergleichbarem Ausmaß an Alpha-1- saures Glykoprotein und an Albumin (89 % bzw. 86 % bei 1 000 ng/ml). In einer Mehrfachdosis-Studie mit HIV-infizierten Patienten, denen 400 mg Atazanavir einmal täglich zusammen mit einer leichten Mahlzeit über 12 Wochen gegeben wurde, fand sich Atazanavir in Liquor und Samen.

Biotransformation Studien am Menschen und In-vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Atazanavir hauptsächlich durch das CYP3A4-Isoenzym zu oxygenierten Metaboliten verstoffwechselt wird. Diese werden entweder als freie oder als glucuronidierte Metaboliten in die Gallenflüssigkeit ausgeschieden. Weitere, weniger bedeutende Abbauwege sind N-Dealkylierung und Hydrolyse. Im Blutkreislauf wurden zwei Metaboliten von Atazanavir ohne Aktivität gegen HIV gefunden. Keiner der beiden Metaboliten zeigte in vitro eine antivirale Aktivität.

Elimination Nach einer Einzeldosis von 400 mg 14C-Atazanavir wurden 79 % bzw. 13 % der gesamten Radioaktivität in den Fäzes bzw. im Urin wiedergefunden. Der Wirkstoff befand sich unverändert zu ungefähr 20 % beziehungsweise 7 % der eingenommenen Dosis in den Fäzes bzw. im Urin. Nach 2- wöchiger Einnahme von 800 mg einmal täglich belief sich die mit dem Urin ausgeschiedene durchschnittliche Menge an unverändertem Wirkstoff auf 7 %. Bei HIV-infizierten erwachsenen Patienten (n = 33, kombinierte Studien) betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit innerhalb eines Dosierungsintervalls von Atazanavir 12 Stunden im Steady state nach Einnahme von 300 mg täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich zu einer leichten Mahlzeit.

Spezielle Patientengruppen Eingeschränkte Nierenfunktion Bei gesunden Probanden betrug die renale Ausscheidung von unverändertem Atazanavir ca. 7 % der genommenen Dosis. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zur Einnahme von Atazanavir mit Ritonavir bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Atazanavir (ohne Ritonavir) wurde nach Mehrfachgabe von 400 mg einmal täglich bei erwachsenen Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion untersucht (n = 20), einschließlich Dialyse- Patienten. Trotz einiger Einschränkungen (z. B., dass die Konzentration des ungebundenen Wirkstoffs nicht untersucht wurde), deuten die Ergebnisse dieser Studie darauf hin, dass die pharmakokinetischen Parameter für Atazanavir bei Dialyse-Patienten im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 30 % bis 50 % verringert werden. Der Mechanismus für diesen Rückgang ist unbekannt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.).

Eingeschränkte Leberfunktion Atazanavir wird primär in der Leber metabolisiert und eliminiert. Atazanavir (ohne Ritonavir) wurde bei erwachsenen Patienten mit mäßig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion (14 Patienten mit Child-Pugh-Klasse B und 2 mit Child-Pugh-Klasse C) nach einer 400 mg-Einzeldosis untersucht. Die mittlere AUC(0-∞) war bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion um 42 % höher als bei gesunden Probanden. Die mittlere Halbwertszeit von Atazanavir bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion betrug 12,1 Stunden verglichen mit 6,4 Stunden bei gesunden Probanden. Die Auswirkungen von mäßig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Atazanavir nach einer Dosis von 300 mg zusammen mit Ritonavir wurden nicht

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untersucht. Es ist zu erwarten, dass die Atazanavir-Konzentration mit oder ohne Ritonavir bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Leberfunktionsstörung erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Alter/Geschlecht Eine Pharmakokinetikstudie zu Atazanavir wurde an 59 gesunden männlichen und weiblichen Probanden durchgeführt (29 junge, 30 ältere). Es ergaben sich keine alters- oder geschlechtsbedingten klinisch signifikanten Unterschiede im Hinblick auf die Pharmakokinetik.

Ethnische Zugehörigkeit Die Analyse von Proben hinsichtlich der Populationspharmakokinetik aus klinischen Studien der Phase II zeigte keine Auswirkung der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Atazanavir.

Schwangerschaft Pharmakokinetische Daten von HIV-infizierten schwangeren Frauen, die Atazanavir Hartkapseln zusammen mit Ritonavir erhielten, sind in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8: Steady-state-Pharmakokinetik von Atazanavir mit Ritonavir bei HIV-infizierten schwangeren Frauen nach einer Mahlzeit

Pharmakokinetischer Atazanavir 300 mg mit Ritonavir 100 mg Parameter 2. Trimester 3. Trimester Post partuma (n = 9) (n = 20) (n = 36) Cmax ng/ml 3729,09 3291,46 5649,10 Geometrisches Mittel (CV%) (39) (48) (31) AUC ng·h/ml 34399,1 34251,5 60532,7 Geometrisches Mittel (CV%) (37) (43) (33) Cmin ng/mlb 663,78 668,48 1420,64 Geometrisches Mittel (CV%) (36) (50) (47) a Die Atazanavir-Spitzenkonzentrationen und AUCs post partum (4 – 12 Wochen) waren ungefähr 26 – 40 % höher als die historisch bei HIV-infizierten nicht schwangeren Patienten beobachteten Werte. Die Minimal-Atazanavir- Plasmakonzentrationen post partum waren ungefähr zweimal höher verglichen mit historisch beobachteten Werten bei HIV-infizierten nicht schwangeren Patienten. b Cmin ist die Konzentration 24 Stunden nach einer Dosis.

Kinder und Jugendliche Bei jüngeren Kindern gibt es, standardisiert nach Körpergewicht, einen Trend hin zu einer höheren Clearance. Infolgedessen werden größere Quotienten zwischen Maximal- und Minimalwerten beobachtet, bei der empfohlenen Dosierung sind jedoch bei Kindern ähnliche geometrische Mittelwerte der Atazanavir-Exposition (Cmin, Cmax und AUC) wie bei Erwachsenen zu erwarten.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

In Untersuchungen zur Toxizität nach wiederholter Gabe, die an Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt wurden, beschränkten sich die Atazanavir-bedingten Befunde hauptsächlich auf die Leber. Sie umfassten im Allgemeinen minimale bis leichte Erhöhungen des Serum-Bilirubins und der

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Leberenzyme, hepatozelluläre Vakuolisierung und Hypertrophie sowie, nur bei weiblichen Mäusen, Einzelzellnekrosen im Lebergewebe. Die systemische Atazanavir-Exposition war bei Mäusen (männlich), Ratten und Hunden bei Dosen, die mit Leberveränderungen assoziiert waren, mindestens genauso hoch wie bei Menschen, die die empfohlene tägliche Dosis von 400 mg erhielten. Bei weiblichen Mäusen war die Atazanavir-Exposition bei Dosen, die Einzelzellnekrosen verursachten, 12-mal höher als bei Menschen, die 400 mg einmal täglich erhielten. Serum-Cholesterin und Blutglucose waren bei Ratten minimal bis leicht erhöht, nicht jedoch bei Mäusen oder Hunden.

Der geklonte humane Herz-Kalium-Kanal (hERG) wurde bei In-vitro-Tests um 15 % gehemmt bei einer Atazanavir-Konzentration (30 μM), die dem 30-Fachen der freien Wirkstoffkonzentration von Cmax beim Menschen entspricht. Ähnliche Atazanavir-Konzentrationen steigerten die Dauer des Aktionspotentials (ADP90) in einer Studie an Purkinje-Fasern (Kaninchen) um 13 %. Veränderungen des Elektrokardiogramms (Sinus-Bradykardie, Verlängerung des PR-Intervalls, Verlängerung des QT- Intervalls und Verlängerung des QRS-Komplexes) wurden nur in einer anfänglichen, zweiwöchigen oralen Toxizitätsstudie beobachtet, die an Hunden durchgeführt wurde. Darauffolgende orale Toxizitätsstudien an Hunden über 9 Monate zeigten keine arzneimittelbedingten Veränderungen des Elektrokardiogramms. Die klinische Relevanz dieser präklinischen Daten ist nicht bekannt. Potentielle kardiale Effekte dieses Arzneimittels beim Menschen können nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Das Potential für eine PR-Verlängerung sollte in Fällen von Überdosierung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.9).

In einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten veränderte Atazanavir den Östruszyklus, ohne dass das Paarungsverhalten oder die Fertilität beeinflusst wurden. Bei Ratten oder Kaninchen wurden in maternal-toxischen Dosen keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurden großflächige Läsionen am Magen und im Darm bei den toten und sterbenden Tieren beobachtet. Diese traten in maternalen Dosierungen auf, die 2- und 4-fach über der höchsten Dosis lagen, die in der entscheidenden Embryotoxizitätsstudie gegeben wurde. In Untersuchungen zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten führte Atazanavir in maternal- toxischen Dosen zu einer vorübergehenden Verminderung des Körpergewichts der Nachkommenschaft. Die systemische Atazanavir-Exposition war bei Dosen, die zu maternal-toxischen Effekten führten, mindestens so groß wie oder etwas größer als die bei Menschen, denen 400 mg einmal täglich gegeben wurde.

Atazanavir war im Ames-Test negativ, führte aber in vitro mit und ohne Stoffwechselaktivierung zu Chromosomen-Aberrationen. Bei in-vivo-Studien an Ratten induzierte Atazanavir keine Mikrokerne im Knochenmark, keine DNA-Schäden im Zwölffingerdarm (comet assay) und war ebenfalls negativ im UDS-Test in der Leber bei Plasma- und Gewebekonzentrationen, die über diejenigen hinausgingen, die in vitro klastogen waren.

In Langzeit-Kanzerogenitätsstudien von Atazanavir bei Mäusen und Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz benigner Leberadenome nur bei weiblichen Ratten beobachtet. Die erhöhte Inzidenz benigner Leberadenome bei weiblichen Ratten ist wahrscheinlich Folge der, in Form von Einzelzellnekrosen, auftretenden zytotoxischen Leberveränderungen und wird für den Menschen in der beabsichtigten Dosierung als wenig relevant angesehen. Atazanavir zeigte weder bei männlichen Mäusen noch bei Ratten kanzerogene Veränderungen.

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In einer In-vitro-Studie zur Augenirritation am Rinderauge erhöhte Atazanavir die Hornhauttrübung, was darauf hinweist, dass es bei direktem Augenkontakt reizend am Auge wirken kann.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Atazanavir Heumann 200 mg Hartkapseln Kapselinhalt: Lactose-Monohydrat Crospovidon (Typ B) Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Kapselhülle: Gelatine Brillantblau FCF (E 133) Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) Titandioxid (E 171) Gelborange S (E 110)

Drucktinte, schwarz: Schellack (E 904) Eisen(II,III)-oxid (E 172) Kaliumhydroxid (E 525)

Atazanavir Heumann 300 mg Hartkapseln Kapselinhalt: Lactose-Monohydrat Crospovidon (Typ B) Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Kapselhülle: Gelatine Brillantblau FCF (E 133) Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) Titandioxid (E 171) Erythrosin (E 127) Gelborange S (E 110)

Drucktinte, schwarz: Schellack (E 904) Eisen(II,III)-oxid (E 172) Kaliumhydroxid (E 525)

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6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Atazanavir Heumann 200 mg Hartkapseln sind in OPA/Aluminium/PVC-Aluminium-Blisterpackungen, in Packungen mit 30, 60 oder 90 Hartkapseln erhältlich. Zusätzlich ist dieses Arzneimittel in HDPE- Flaschen mit kindersicherem Polypropylen-Schraubverschluss mit Zellstoffeinlage mit 60 Hartkapseln erhältlich.

Atazanavir Heumann 300 mg Hartkapseln sind in OPA/Aluminium/PVC-Aluminium-Blisterpackungen, in Packungen mit 30, 60 oder 90 Hartkapseln erhältlich. Zusätzlich ist dieses Arzneimittel in HDPE- Flaschen mit kindersicherem Polypropylen-Schraubverschluss mit Zellstoffeinlage mit 30 Hartkapseln erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. Inhaber der Zulassungen

HEUMANN PHARMA GmbH & Co. Generica KG Südwestpark 50 90449 Nürnberg E-Mail: [email protected]

Mitvertrieb: Heunet Pharma GmbH Südwestpark 50 90449 Nürnberg

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8. Zulassungsnummern

Atazanavir Heumann 200 mg Hartkapseln: 2201334.00.00 Atazanavir Heumann 300 mg Hartkapseln: 2201335.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassungen/Verlängerung der Zulassungen

Datum der Erteilung der Zulassungen: 03. Juli 2019 Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 23. August 2023

10. Stand der Information

05/2025

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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