Atazanavir AL 300 mg Hartkapseln – Fachinformation

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Atazanavir AL 150 mg Hartkapseln Atazanavir AL 200 mg Hartkapseln Atazanavir AL 300 mg Hartkapseln

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Atazanavir AL 150 mg Hartkapseln Jede Kapsel enthält 150 mg Atazanavir als Sulfat. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jede Kapsel enthält 69,00 mg Lactose-Monohydrat.

Atazanavir AL 200 mg Hartkapseln Jede Kapsel enthält 200 mg Atazanavir als Sulfat. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jede Kapsel enthält 92,00 mg Lactose-Monohydrat.

Atazanavir AL 300 mg Hartkapseln Jede Kapsel enthält 300 mg Atazanavir als Sulfat. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung Jede Kapsel enthält 138,00 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Hartkapsel

Atazanavir AL 150 mg Hartkapseln Opak blaue und taubenblaue Kapsel Größe 1, mit weißer Tinte mit „150 mg“ auf dem Oberteil bedruckt.

Atazanavir AL 200 mg Hartkapseln Opak blaue Kapsel Größe 0, mit weißer Tinte mit „200 mg“ auf dem Oberteil bedruckt.

Atazanavir AL 300 mg Hartkapseln Opak rote und blaue Kapsel Größe 00, mit weißer Tinte mit „300 mg“ auf dem Oberteil bedruckt.

1 4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete Atazanavir AL Kapseln in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir sind in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren indiziert (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den vorhandenen virologischen und klinischen Daten von Erwachsenen ist für Patienten mit Stämmen, die gegen mehrere Proteaseinhibitoren (≥4 PI-Mutationen) resistent sind, kein Nutzen zu erwarten.

Die Entscheidung für Atazanavir AL sollte bei Erwachsenen und Kindern, die bereits antiretroviral vorbehandelt sind, auf individuellen viralen Resistenztests und der Krankengeschichte des Patienten basieren (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Die Therapie sollte durch einen Arzt, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist, begonnen werden.

Dosierung Erwachsene Die empfohlene Dosis von Atazanavir AL Kapseln beträgt 300 mg einmal täglich bei gleichzeitiger Einnahme von 100 mg Ritonavir einmal täglich und einer Mahlzeit. Ritonavir dient als Booster der Pharmakokinetik von Atazanavir (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). (Siehe auch Abschnitt 4.4 Absetzen von Ritonavir nur unter einschränkenden Voraussetzungen).

Kinder (6 Jahre bis unter 18 Jahre alt und mit mindestens 15 kg) Die Dosis von Atazanavir Kapseln für Kinder richtet sich nach dem Körpergewicht wie in Tabelle 1 dargestellt und sollte die empfohlene Dosis für Erwachsene nicht überschreiten. Atazanavir AL Kapseln müssen zusammen mit Ritonavir und zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Tabelle 1: Dosis für Kinder (6 Jahre bis unter 18 Jahre und mit mindestens 15 kg) für Atazanavir AL Kapseln mit Ritonavir Körpergewicht (kg) Atazanavir AL-Dosis, Ritonavir-Dosisa, einmal einmal täglich täglich 15 bis unter 35 200 mg 100 mg mindestens 35 300 mg 100 mg a Ritonavir Kapseln, Tabletten oder Lösung zum Einnehmen.

Kinder (ab 3 Monate und mit mindestens 5 kg) Für Kinder ab 3 Monate und mit mindestens 5 kg können andere Darreichungsformen von Atazanavir zur Verfügung stehen (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für andere Darreichungsformen). Die Umstellung von anderen Darreichungsformen auf

2 Kapseln wird empfohlen, sobald die Patienten die Kapseln zuverlässig schlucken können.

Wenn auf eine andere Darreichungsform umgestellt wird, kann eine Änderung der Dosierung notwendig werden. Ziehen Sie hierfür die Dosierungstabellen der einzelnen Darreichungsformen zu Rate (siehe die betreffende Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels).

Spezielle Patientengruppen Eingeschränkte Nierenfunktion Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Einnahme von Atazanavir AL mit Ritonavir bei Dialyse-Patienten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion Atazanavir mit Ritonavir wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Atazanavir AL mit Ritonavir sollte bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht eingesetzt werden. Atazanavir AL mit Ritonavir darf bei Patienten mit mäßiggradig bis stark eingeschränkter Leberfunktion nicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Bei Absetzen von Ritonavir von dem anfänglich empfohlenen Ritonavir- geboosterten Therapieschema (siehe Abschnitt 4.4) kann Atazanavir AL ungeboostert bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion mit einer Dosis von 400 mg und bei Patienten mit einer mäßig eingeschränkten Leberfunktion mit einer auf 300 mg reduzierten Dosis, jeweils einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit, fortgeführt werden (siehe Abschnitt 5.2). Atazanavir AL ungeboostert darf bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht eingesetzt werden.

Schwangerschaft und post partum (nach der Geburt) Während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft: Möglicherweise reichen Atazanavir AL 300 mg mit Ritonavir 100 mg für eine angemessene Atazanavir-Exposition nicht aus, insbesondere wenn die Aktivität von Atazanavir oder des gesamten Regimes durch Arzneimittelresistenzen beeinträchtigt ist. Aufgrund der begrenzten Datenlage und interindividueller Variabilität während der Schwangerschaft kann zur Sicherstellung einer adäquaten Exposition Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) in Betracht gezogen werden.

Ein Risiko für ein weiteres Absinken der Atazanavir-Exposition wird erwartet, wenn Atazanavir mit Arzneimitteln angewendet wird, die bekanntermaßen dessen Exposition verringern (z.B. Tenofovirdisoproxil oder H2- Rezeptorantagonisten). • Wenn Tenofovirdisoproxil oder ein H2-Rezeptorantagonist notwendig ist, kann eine Erhöhung der Dosis auf Atazanavir AL 400 mg mit Ritonavir 100 mg unter TDM in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.2).

3 • Die Anwendung von Atazanavir AL mit Ritonavir wird nicht empfohlen bei schwangeren Patientinnen, die sowohl Tenofovirdisoproxil als auch einen H2-Rezeptorantagonisten erhalten.

(Siehe Abschnitt 4.4 Absetzen von Ritonavir nur unter einschränkenden Voraussetzungen).

Post partum: Nach einem möglichen Abfall der Atazanavir-Exposition während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft, könnte die Atazanavir-Exposition während der ersten beiden Monate nach der Geburt ansteigen (siehe Abschnitt 5.2). Deswegen sollten Patientinnen post partum engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden. • Während dieses Zeitraums sollten sich Patientinnen post partum an die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für nicht schwangere Patientinnen halten. Dies schließt auch die Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die die Atazanavir-Exposition beeinflussen, ein (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder (unter 3 Monaten) Atazanavir AL sollte bei Kindern unter 3 Monaten nicht angewendet werden, da insbesondere hinsichtlich des potentiellen Risikos eines Kernikterus Sicherheitsbedenken bestehen.

Art der Anwendung Zum Einnehmen. Die Kapseln sollten im Ganzen eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Atazanavir ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2). Atazanavir mit Ritonavir ist bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Simvastatin oder Lovastatin (siehe Abschnitt 4.5).

Kombination mit Rifampicin (siehe Abschnitt 4.5).

Kombination mit dem PDE5-Inhibitor Sildenafil ausschließlich bei Anwendung zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) (siehe Abschnitt 4.5). Zur gleichzeitigen Anwendung von Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Substrate der Cytochrom-P450- Isoform CYP3A4 sind und eine geringe therapeutische Breite haben (z.B. Quetiapin, Lurasidon, Alfuzosin, Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid,

4 Chinidin, Bepridil, Triazolam, oral angewendetes Midazolam (zu Vorsichtsmaßnahmen bzgl. parenteral angewendetem Midazolam siehe Abschnitt 4.5), Lomitapid und Mutterkorn-Alkaloide, insbesondere Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin, Methylergometrin) (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Grazoprevir enthalten, einschließlich der fixen Kombination von Elbasvir/Grazoprevir (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit der fixen Kombination von Glecaprevir/Pibrentasvir (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Apalutamid (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Ritonavir in höheren Dosen als 100 mg einmal täglich wurde nicht klinisch geprüft. Die Anwendung von höheren Ritonavir-Dosen kann das Sicherheitsprofil von Atazanavir (kardiologische Effekte, Hyperbilirubinämie) verändern und wird daher nicht empfohlen. Nur wenn Atazanavir mit Ritonavir in Kombination mit Efavirenz angewendet wird, könnte eine Dosiserhöhung von Ritonavir auf 200 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden. In diesem Fall ist eine engmaschige klinische Überwachung sicherzustellen (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln unten).

Patienten mit zusätzlichen Erkrankungen Eingeschränkte Leberfunktion: Atazanavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden erhöhte Plasmakonzentrationen beobachtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3). Sicherheit und Wirksamkeit von Atazanavir wurde bei Patienten mit bestehender relevanter Lebererkrankung nicht geprüft. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise potenziell letale Nebenwirkungen an der Leber. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B und C wird auf die Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen einschließlich chronisch aktiver Hepatitis zeigen bei einer antiretroviralen Kombinationstherapie mit größerer Häufigkeit Veränderungen der Leberwerte und müssen nach der üblichen Praxis überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

5 Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Dialyse-Patienten wird jedoch die Einnahme von Atazanavir AL nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

QT-Verlängerung: Dosisabhängige asymptomatische Verlängerungen des PR- Intervalls wurden in klinischen Studien mit Atazanavir beobachtet. Daher ist Vorsicht geboten bei Arzneimitteln, die bekannt dafür sind, PR-Prolongationen zu induzieren. Bei Patienten mit bereits bestehenden Reizleitungsstörungen am Herzen (atrioventrikulärer oder komplexer Schenkel-Block zweiten oder höheren Grades), sollte Atazanavir AL vorsichtig angewendet werden und nur, wenn der Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 5.1). Besondere Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Atazanavir AL und gemeinsamer Verordnung von Arzneimitteln, die potenziell zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können und oder bei der Verordnung an Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren (Bradykardie, kongenitale QT- Verlängerung, Elektrolyt-Imbalance (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3)).

Hämophilie-Patienten: Es liegen Berichte über vermehrte Blutungen einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen bei Patienten mit Hämophilie A und B vor, die mit Proteasehemmern behandelt wurden. Einigen dieser Patienten wurde zusätzlich Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Proteasehemmer-Behandlung fortgesetzt bzw. nach Absetzen wieder aufgenommen. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkungsmechanismus ist jedoch noch nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit vermehrter Blutungen hingewiesen werden.

Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

In klinischen Studien wurde gezeigt, dass durch Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) Dyslipidämien zu einem wesentlich geringeren Grad induziert werden als bei Vergleichspräparaten.

Hyperbilirubinämie Bei Patienten, die mit Atazanavir behandelt wurden, ist eine reversible Erhöhung des indirekten (unkonjugierten) Bilirubins, bedingt durch Hemmung

6 der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT), aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Eine Erhöhung der Lebertransaminasen, die gemeinsam mit erhöhtem Bilirubin bei Patienten unter Atazanavir AL auftritt, sollte hinsichtlich einer anderen Ätiologie abgeklärt werden. Eine alternative antiretrovirale Therapie zu Atazanavir AL sollte in Erwägung gezogen werden, wenn eine Gelbsucht oder ein skleraler Ikterus für den Patienten nicht akzeptabel ist. Eine Dosisreduktion von Atazanavir AL ist nicht zu empfehlen, da dies zu einem Verlust des Therapieeffekts sowie zu einer Resistenzentwicklung führen kann.

Indinavir ist ebenfalls mit einer indirekten (unkonjugierten) Hyperbilirubinämie durch UGT-Inhibition assoziiert. Eine Kombination von Atazanavir und Indinavir wurde nicht untersucht und die gleichzeitige Anwendung beider Arzneimittel wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen von Ritonavir nur unter einschränkenden Voraussetzungen Die empfohlene Standardtherapie ist Atazanavir AL geboostert mit Ritonavir, die optimale pharmakokinetische Parameter und eine optimale virologische Suppression gewährleistet. Das Absetzen von Ritonavir vom geboosterten Atazanavir AL-Therapieschema wird nicht empfohlen, kann jedoch bei erwachsenen Patienten mit einer Dosis von 400 mg einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit in Erwägung gezogen werden, wobei alle folgenden einschränkenden Voraussetzungen erfüllt sein müssen: • kein vorheriges virologisches Versagen, • Viruslast unter der Nachweisgrenze während der letzten 6 Monate unter dem derzeitigen Therapieschema, • Virusstämme zeigen keine mit HIV-Resistenz assoziierten Mutationen (RAMs) auf das derzeitige Therapieschema.

Die Anwendung von Atazanavir AL ohne Ritonavir sollte nicht in Betracht gezogen werden bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil im Backbone erhalten und die andere Begleitmedikation einnehmen, die die Bioverfügbarkeit von Atazanavir verringern (siehe Abschnitt 4.5 Absetzen von Ritonavir vom empfohlenen geboosterten Atazanavir-Therapieschema) oder bei erwarteten Compliance-Schwierigkeiten des Patienten.

Die Anwendung von Atazanavir AL ohne Ritonavir sollte nicht bei schwangeren Patientinnen erfolgen, da es zu einer suboptimalen Exposition kommen könnte, die bedenklich für die mütterliche Infektion und vertikale Übertragung sein könnte.

Cholelithiasis Bei mit Atazanavir behandelten Patienten wurden Fälle von Cholelithiasis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige Patienten mussten für eine weiterführende Behandlung hospitalisiert werden und bei einigen traten Komplikationen auf. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Cholelithiasis

7 auftreten, kann eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Chronische Nierenerkrankung Nach Markteinführung wurden Fälle einer chronischen Nierenerkrankung bei HIV-infizierten Patienten, die mit Atazanavir, mit oder ohne Ritonavir, behandelt wurden, bekannt. In einer großen prospektiven Beobachtungsstudie wurde ein Zusammenhang zwischen erhöhter Inzidenz einer chronischen Nierenerkrankung und steigender Exposition von HIV-infizierten Patienten mit anfangs normaler eGFR mit Atazanavir/Ritonavir-haltigem Therapieregimen gezeigt. Dieser Zusammenhang wurde unabhängig von einer Exposition mit Tenofovirdisoproxil beobachtet. Eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion sollte bei Patienten während der Dauer der Therapie durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Nephrolithiasis Bei mit Atazanavir behandelten Patienten wurden Fälle von Nephrolithiasis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige Patienten mussten für eine weiterführende Behandlung hospitalisiert werden und bei einigen traten Komplikationen auf. In einigen Fällen war die Nephrolithiasis mit akutem Nierenversagen oder Niereninsuffizienz verbunden. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Nephrolithiasis auftreten, kann eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale Mykobakterieninfektionen und Pneumocystis- jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf

8 hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Hautausschlag und damit assoziierte Syndrome Hautausschläge verlaufen gewöhnlich als leichte bis mäßige makulopapulöse Exantheme, die in den ersten 3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Atazanavir auftreten.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema multiforme, toxische Exantheme und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) wurden bei Patienten, die Atazanavir erhielten, berichtet. Die Patienten sollten über Anzeichen und Symptome von Hautreaktionen aufgeklärt und engmaschig auf Hautreaktionen hin überwacht werden. Atazanavir AL sollte abgesetzt werden, wenn sich ein schwerer Hautausschlag entwickelt.

Die besten Ergebnisse beim Umgang mit solchen Ereignissen werden durch frühe Diagnose und sofortiges Absetzen aller verdächtiger Medikamente erzielt. Wenn der Patient ein SJS oder DRESS entwickelt hat, das mit der Einnahme von Atazanavir assoziiert ist, darf die Behandlung mit Atazanavir AL nicht wieder aufgenommen werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln Die Kombination von Atazanavir mit Atorvastatin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Nevirapin oder Efavirenz wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit einem NNRTI notwendig wird, könnte die Erhöhung der Dosis von Atazanavir AL und von Ritonavir auf 400 mg bzw. 200 mg in Kombination mit Efavirenz unter enger klinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Atazanavir wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir AL und Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

PDE5-Inhibitoren zur Behandlung der erektilen Dysfunktion: Bei der Verschreibung von PDE5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Patienten, die Atazanavir erhalten, sollte besondere Vorsicht angewendet werden. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Atazanavir AL mit diesen Arzneimitteln ist zu erwarten, dass sich ihre Konzentrationen wesentlich erhöhen und zu mit PDE5 assoziierten Nebenwirkungen führen können, wie z.B. Hypotonie, Sehstörungen und Priapismus (siehe Abschnitt 4.5).

9 Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Atazanavir mit Ritonavir wird nicht empfohlen, es sei denn, eine Risiko-Nutzen-Analyse rechtfertigt die Verwendung von Voriconazol.

Bei der Mehrheit der Patienten wird eine Reduktion sowohl der Voriconazol- als auch der Atazanavir-Exposition erwartet. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten ohne funktionales CYP2C19-Allel wird eine signifikant erhöhte Voriconazol- Exposition erwartet (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir mit Fluticason oder anderen Glukokortikoiden, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, wird nicht empfohlen, es sei denn, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung das Risiko systemischer kortikosteroider Wirkungen einschließlich Morbus Cushing und Suppression der Nebennierenfunktion überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Atazanavir mit Salmeterol kann es zu vermehrtem Auftreten von kardiovaskulären Nebenwirkungen kommen, welche im Zusammenhang mit der Salmeteroleinnahme stehen. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir AL mit Salmeterol wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Resorption von Atazanavir kann unter Umständen bei einem erhöhten pH- Wert im Magen vermindert sein, ungeachtet der jeweiligen Ursache.

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Protonenpumpeninhibitoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die Kombination von Atazanavir mit einem Protonenpumpeninhibitor unbedingt erforderlich ist, wird ein engmaschiges klinisches Monitoring und eine Dosiserhöhung von Atazanavir auf 400 mg mit 100 mg Ritonavir empfohlen. Mit 20 mg Omeprazol vergleichbare Dosen von Protonenpumpeninhibitoren sollten nicht überschritten werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit anderen hormonellen Kontrazeptiva oder oralen Kontrazeptiva, welche andere Gestagene als Norgestimat oder Norethisteron enthalten, wurde nicht untersucht und sollte deshalb vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche Sicherheit Asymptomatische PR-Intervallverlängerung trat bei Kindern häufiger auf als bei Erwachsenen. Bei Kindern wurde ein asymptomatischer AV-Block ersten und zweiten Grades berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Arzneimittel, die bekannterweise eine PR-Verlängerung induzieren können, sollten mit Vorsicht angewendet werden. Kinder mit vorbestehenden Leitungsstörungen (atrioventrikulärer oder komplexer Schenkelblock zweiten oder höheren Grades), sollten Atazanavir AL mit Vorsicht anwenden und nur, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt.

10 Basierend auf den vorliegenden klinischen Befunden (z.B. Bradykardie) wird eine Überwachung der Herzfunktion empfohlen.

Wirksamkeit Atazanavir/Ritonavir ist bei Virusstämmen mit mehreren Mutationen nicht wirksam.

Atazanavir AL enthält Lactose Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase- Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Atazanavir AL nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Bei gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir mit Ritonavir kann das metabolische Wechselwirkungsprofil von Ritonavir in den Vordergrund treten, da Ritonavir ein stärkerer CYP3A4-Inhibitor ist als Atazanavir. Die Fachinformation für Ritonavir muss vor Beginn der Therapie mit Atazanavir AL und Ritonavir beachtet werden.

Atazanavir wird in der Leber durch CYP3A4 metabolisiert. Es hemmt CYP3A4. Atazanavir darf daher nicht in Kombination mit Arzneimitteln angewendet werden, die ein Substrat von CYP3A4 sind und eine enge therapeutische Breite haben: Quetiapin, Lurasidon, Alfuzosin, Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil, Triazolam, oral verabreichtes Midazolam, Lomitapid und Mutterkornalkaloide, insbesondere Ergotamin und Dihydroergotamin (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Arzneimitteln, die Grazoprevir enthalten, einschließlich der fixen Kombination von Elbasvir/Grazoprevir, ist kontraindiziert aufgrund des Anstiegs der Plasmakonzentrationen von Grazoprevir und Elbasvir und des potenziell erhöhten Risikos von ALT- Anstiegen, das mit einer Erhöhung der Grazoprevir-Spiegel verbunden ist (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir AL mit Arzneimitteln mit der fixen Kombination von Glecaprevir/Pibrentasvir ist kontraindiziert, da das potentielle Risiko von ALT-Erhöhungen aufgrund eines signifikanten Anstiegs der Glecaprevir- und Pibrentasvir-Plasmakonzentrationen steigt (siehe Abschnitt 4.3).

Andere Wechselwirkungen Wechselwirkungen zwischen Atazanavir und anderen Arzneimitteln sind in nachstehender Tabelle aufgeführt („↑“ bedeutet Anstieg, „↓“ Abnahme, „↔“ keine Veränderung). Die 90% Konfidenzintervalle (KI) sind, sofern vorhanden, in Klammern angegeben. Die in Tabelle 2 aufgeführten Studien wurden, wenn nicht anders angegeben, bei gesunden Probanden durchgeführt. Es ist anzumerken, dass viele Studien mit ungeboostertem Atazanavir durchgeführt wurden, welches nicht dem empfohlenen Atazanavir-Therapieschema entspricht (siehe Abschnitt 4.4). Wenn das Absetzen von Ritonavir unter

11 einschränkenden Voraussetzungen (siehe Abschnitt 4.4) medizinisch angezeigt ist, sollte besondere Aufmerksamkeit auf die Wechselwirkungen von Atazanavir gerichtet werden, die sich durch das Fehlen von Ritonavir unterscheiden können (siehe Informationen nachstehend unter Tabelle 2).

Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen Atazanavir und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur Therapiegebieten gleichzeitigen Anwendung MITTEL GEGEN HCV Grazoprevir 200 Atazanavir-AUC ↑43% (↑30% Die gleichzeitige Anwendung von mg einmal täglich ↑57%) Atazanavir und (Atazanavir 300 Atazanavir-Cmax ↑12% (↑1% ↑24%) Elbasvir/Grazoprevir ist mg/Ritonavir 100 Atazanavir-Cmin ↑23% (↑13% kontraindiziert aufgrund eines mg einmal täglich) ↑134%) signifikanten Anstiegs der Plasmakonzentrationen von Grazoprevir-AUC: ↑958% (↑678% Grazoprevir und des damit ↑1339%) verbundenen potenziell erhöhten Grazoprevir-Cmax: ↑524% (↑342% Risikos von ALT-Anstiegen (siehe ↑781%) Abschnitt 4.3). Grazoprevir-Cmin: ↑1064% (↑696% ↑1602%)

Die Konzentrationen von Grazoprevir waren bei gleichzeitiger Anwendung mit Atazanavir/Ritonavir stark erhöht. Elbasvir 50 mg Atazanavir-AUC ↑7% (↓2% ↓17%) einmal täglich Atazanavir-Cmax ↑2% (↓4% ↑8%) (Atazanavir 300 Atazanavir-Cmin ↑15% (↑2% ↑29%) mg/Ritonavir 100 mg einmal täglich) Elbasvir-AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbasvir-Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbasvir-Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%)

Die Konzentrationen von Elbasvir waren bei gleichzeitiger Anwendung mit Atazanavir/Ritonavir erhöht. Sofosbuvir 400 Sofosbuvir AUC: ↑40% (↑25% Die gleichzeitige Anwendung von mg / Velpatasvir ↑57%) Atazanavir mit Arzneimitteln, die 100 mg / Sofosbuvir Cmax: ↑29% (↑9% ↑52%) Voxilaprevir enthalten, wird Voxilaprevir 100 Velpatasvir AUC: ↑93% (↑58% voraussichtlich die Konzentration mg als ↑136%) von Voxilaprevir erhöhen. Einzeldosis* Velpatasvir Cmax: ↑29% (↑7% ↑56%) (Atazanavir 300 mg Voxilaprevir AUC: ↑331% (↑276% Die gleichzeitige Anwendung von /Ritonavir 100 mg ↑393%) Atazanavir mit Arzneimitteln die einmal Voxilaprevir Cmax: ↑342% (↑265% Voxilaprevir enthalten, wird nicht täglich) ↑435%) empfohlen. *Bereich innerhalb dessen keine pharmakokinetischen

12  Wechselwirkungen auftreten: 70 - 143% Einflüsse auf die Atazanavir- und Ritonavir-Spiegel wurden nicht untersucht. Erwartet: ↔ Atazanavir ↔ Ritonavir Der Wechselwirkungsmechanismus zwischen Atazanavir/Ritonavir und Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir beruht auf der Hemmung von OATP1B, P-gp und CYP3A. Glecaprevir 300 Glecaprevir AUC : ↑553% (↑424% Die gleichzeitige Einnahme von mg / Pibrentasvir ↑714%) Atazanavir mit 120 mg einmal Glecaprevir Cmax: ↑306% (↑215% Glecaprevir/Pibrentasvir ist täglich ↑423%) kontraindiziert, da das potentielle (Atazanavir 300 Glecaprevir Cmin: ↑1330% (↑885% Risiko einer ALT-Erhöhung durch mg/Ritonavir 100 ↑1970%) einen signifikanten Anstieg der mg einmal täglich*) Pibrentasvir AUC: ↑64% (↑48% Glecaprevir- und Pibrentasvir- ↑82%) Plasmakonzentrationen steigt Pibrentasvir Cmax: ↑29% (↑15% (siehe Abschnitt 4.3). ↑45%) Pibrentasvir Cmin: ↑129% (↑95% ↑168%) * Über einen Einfluss von Atazanavir und Ritonavir auf die Anfangsdosis von Glecaprevir und Pibrentasvir wurde berichtet. THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER Ticagrelor Der Mechanismus der Die gleichzeitige Anwendung von Wechselwirkung ist die Hemmung Atazanavir mit Ticagrelor wird von CYP3A4 durch Atazanavir aufgrund eines potenziellen und/oder Ritonavir. Anstiegs der thrombozytenaggregationshemme nden Wirkung von Ticagrelor nicht empfohlen. Clopidogrel Der Mechanismus der Die gleichzeitige Anwendung mit Wechselwirkung ist die Hemmung Clopidogrel wird aufgrund einer von CYP3A4 durch Atazanavir potenziellen Reduktion der und/oder Ritonavir. thrombozytenaggregationshemme nden Wirkung von Clopidogrel nicht empfohlen. Prasugrel Der Mechanismus der Bei gleichzeitiger Anwendung von Wechselwirkung ist die Hemmung Prasugrel und Atazanavir (mit von CYP3A4 durch Atazanavir oder ohne Ritonavir) ist keine und/oder Ritonavir. Dosisanpassung erforderlich. ANTIINFEKTIVA Proteaseinhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und anderen Proteaseinhibitoren wurde nicht untersucht, es wäre jedoch zu erwarten, dass die Exposition gegenüber anderen Proteaseinhibitoren erhöht wird. Daher wird die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen. Ritonavir 100 mg Atazanavir-AUC: ↑250% (↑144% Ritonavir 100 mg einmal täglich einmal täglich ↑403%)* dient als Booster der (Atazanavir 300 mg Atazanavir-Cmax: ↑120% (↑56% Pharmakokinetik von Atazanavir. einmal täglich) ↑211%)*

13  Atazanavir-Cmin: ↑713% (↑359% bei HIV-infizierten ↑1339%)* Patienten durchgeführte * In einer kombinierten Analyse Studien wurde Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg (n = 33) verglichen mit Atazanavir 400 mg ohne Ritonavir (n = 28). Der Wechselwirkungsmechanismus zwischen Atazanavir und Ritonavir beruht auf der Hemmung von CYP3A4. Indinavir Indinavir ist assoziiert mit einer Die gleichzeitige Anwendung von indirekten, unkonjugierten Atazanavir und Indinavir wird Hyperbilirubinämie aufgrund von nicht empfohlen (siehe Abschnitt UGT-Hemmung. 4.4). Nukleosid-/Nukleotid-analoge Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) Lamivudin 150 Es wurde keine signifikante Basierend auf diesen Daten und mg zweimal Wirkung auf Lamivudin- und da durch Ritonavir kein täglich + Zidovudin-Konzentrationen signifikanter Einfluss auf die Zidovudin 300 mg beobachtet. Pharmakokinetik von NRTIs zu zweimal täglich erwarten ist, ist für die (Atazanavir 400 mg gleichzeitige Anwendung von einmal täglich) diesen Arzneimitteln und Atazanavir keine signifikante Änderung der Exposition der gleichzeitig angewandten Arzneimittel zu erwarten. Abacavir Es ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Abacavir und Atazanavir die Exposition von Abacavir signifikant ändert. Didanosin Atazanavir, gleichzeitige Didanosin sollte ohne Nahrung 2 (gepufferte Anwendung mit ddI+d4T (nüchtern) Stunden nach der Einnahme von Tabletten) 200 Atazanavir-AUC ↓87% (↓92% Atazanavir (welches mit einer mg/Stavudin 40 ↓79%) Mahlzeit einzunehmen ist) mg, jeweils Atazanavir-Cmax ↓89% (↓94% eingenommen werden. Es ist Einzeldosis ↓82%) nicht zu erwarten, dass die (Atazanavir 400 mg Atazanavir-Cmin ↓84% (↓90% ↓73%) gleichzeitige Anwendung von Einzeldosis) Stavudin mit Atazanavir die Atazanavir, 1 h nach ddI+d4T Exposition von Stavudin (nüchtern) signifikant ändert. Atazanavir-AUC ↔3% (↓36% ↑67%) Atazanavir-Cmax ↑12% (↓33% ↑18%) Atazanavir-Cmin ↔3% (↓39% ↑73%)

Die Atazanavir-Konzentrationen waren bei gleichzeitiger Anwendung mit Didanosin (gepufferte Tabletten) und Stavudin stark vermindert. Der Wechselwirkungsmechanismus ist eine verringerte Löslichkeit von

14  Atazanavir mit zunehmendem pH, bedingt durch das Antazidum in Didanosin gepufferten Tabletten. Es wurde keine signifikante Wirkung auf die Didanosin- und Stavudin-Konzentrationen beobachtet. Didanosin Didanosin (mit einer Mahlzeit) (magensaftresiste Didanosin-AUC ↓34% (↓41% ↓27%) nte Hartkapseln) Didanosin-Cmax ↓38% (↓48% ↓26%) 400 mg Didanosin-Cmin ↑25% (↓8% ↑69%) Einzeldosis (Atazanavir 300 mg Es wurde keine signifikante einmal täglich mit Wirkung auf die Atazanavir- Ritonavir 100 mg Konzentrationen bei gleichzeitiger einmal täglich) Anwendung mit Didanosin (magensaftresistente Hartkapseln) beobachtet; die Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit verringerte jedoch die Didanosin- Konzentration. Tenofovirdisopro Atazanavir-AUC ↓22% (↓35% Bei gleichzeitiger Anwendung von xilfumarat 300 mg ↓6%)* Tenofovirdisoproxilfumarat wird einmal täglich Atazanavir-Cmax ↓16% (↓30% empfohlen, dass Atazanavir 300 (Atazanavir 300 mg ↔0%)* mg mit Ritonavir 100 mg und einmal täglich mit Atazanavir-Cmin ↓23% (↓43% ↑2%)* Tenofovirdisoproxilfumarat 300 Ritonavir 100 mg mg gegeben wird (jeweils als einmal täglich) * In einer kombinierten Analyse Einzeldosis mit einer Mahlzeit). mehrerer klinischer Studien wurde 300 mg Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg Tenofovirdisoproxilf zusammen mit umarat entspricht Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg 245 mg (n = 39) verglichen mit Tenofovirdisoproxil. Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg (n = 33). bei HIV-infizierten Patienten Die Wirksamkeit von durchgeführte Atazanavir/Ritonavir in Kombination Studien mit Tenofovirdisoproxilfumarat bei vorbehandelten Patienten wurde in der klinischen Studie 045 und bei unbehandelten Patienten in der klinischen Studie 138 gezeigt (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Der Mechanismus der Wechselwirkung von Atazanavir und Tenofovirdisoproxilfumarat ist unbekannt. Tenofovirdisopro Tenofovirdisoproxilfumarat-AUC Patienten sollten engmaschig auf xilfumarat 300 mg ↑37% (↑30% ↑45%) Tenofovirdisoproxilfumarat- einmal täglich Tenofovirdisoproxilfumarat-Cmax assoziierte Nebenwirkungen, (Atazanavir 300 mg ↑34% (↑20% ↑51%) einschließlich einmal täglich mit Tenofovirdisoproxilfumarat-Cmin Nierenfunktionsstörungen, Ritonavir 100 mg ↑29% (↑21% ↑36%) überwacht werden. einmal täglich)

15 300 mg Tenofovirdisoproxilf umarat entspricht 245 mg Tenofovirdisoproxil. Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) Efavirenz 600 mg Atazanavir (abends): alle mit einer Die gleichzeitige Anwendung von einmal täglich Mahlzeit eingenommen Efavirenz und Atazanavir wird (Atazanavir 400 mg Atazanavir-AUC ↔0%(↓9% ↑10%)* nicht empfohlen (siehe Abschnitt einmal täglich mit Atazanavir-Cmax ↑17%(↑8% ↑27%)* 4.4). Ritonavir 100 mg Atazanavir-Cmin ↓42%(↓51% einmal täglich) ↓31%)* Efavirenz 600 mg Atazanavir (abends): alle mit einer einmal täglich Mahlzeit eingenommen (Atazanavir 400 mg Atazanavir-AUC ↔6% (↓10% einmal täglich mit ↑26%)*/** Ritonavir 200 mg Atazanavir-Cmax ↔9% (↓5% einmal täglich) ↑26%)*/** Atazanavir-Cmin ↔12% (↓16% ↑49%)*/**

* Verglichen mit Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg einmal täglich am Abend ohne Efavirenz. Diese Abnahme der Cmin von Atazanavir kann die Wirksamkeit von Atazanavir negativ beeinflussen. Der Mechanismus der Wechselwirkung von Efavirenz und Atazanavir ist die Induktion von CYP3A4. ** basierend auf historischem Vergleich Nevirapin 200 mg Nevirapin-AUC ↑26% (↑17% ↑36%) Die gleichzeitige Anwendung von zweimal täglich Nevirapin-Cmax ↑21% (↑11% ↑32%) Nevirapin und Atazanavir wird (Atazanavir 400 mg Nevirapin-Cmin ↑35% (↑25% ↑47%) nicht empfohlen (siehe Abschnitt einmal täglich mit 4.4). Ritonavir 100 mg Atazanavir-AUC ↓19% (↓35% einmal täglich) ↑2%)* Atazanavir-Cmax ↔2% (↓15% bei HIV-infizierten ↑24%)* Patienten Atazanavir-Cmin ↓59% (↓73% durchgeführte ↓40%)* Studie * Verglichen mit Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg ohne Nevirapin. Diese Abnahme der Cmin von Atazanavir könnte die Wirksamkeit von Atazanavir negativ beeinflussen. Der Mechanismus der Wechselwirkung von Nevirapin und Atazanavir ist die Induktion von CYP3A4. Integrase-Inhibitoren

16 Raltegravir 400 Raltegravir-AUC ↑41% Keine Dosisanpassung für mg zweimal Raltegravir-Cmax ↑24% Raltegravir erforderlich. täglich Raltegravir-C12hr ↑77% (Atazanavir/Ritona vir) Der Mechanismus ist eine UGT1A1-Hemmung. ANTIBIOTIKA Clarithromycin Clarithromycin-AUC ↑94% (↑75% Es kann keine Empfehlung für 500 mg zweimal ↑116%) eine Dosisreduktion gegeben täglich Clarithromycin-Cmax ↑50% (↑32% werden; die gleichzeitige (Atazanavir 400 mg ↑71%) Anwendung von Atazanavir mit einmal täglich) Clarithromycin-Cmin ↑160% (↑135% Clarithromycin muss daher mit ↑188%) Vorsicht erfolgen.

14-OH-Clarithromycin 14-OH-Clarithromycin-AUC ↓70% (↓74% ↓66%) 14-OH-Clarithromycin-Cmax ↓72% (↓76% ↓67%) 14-OH-Clarithromycin-Cmin ↓62% (↓66% ↓58%)

Atazanavir-AUC ↑28% (↑16% ↑43%) Atazanavir-Cmax ↔6% (↓7% ↑20%) Atazanavir-Cmin ↑91% (↑66% ↑121%)

Eine Reduktion der Clarithromycindosis kann zu subtherapeutischen Konzentrationen von 14-OH- Clarithromycin führen. Der Mechanismus der Wechselwirkung von Clarithromycin und Atazanavir ist die Hemmung von CYP3A4. ANTIMYKOTIKA Ketoconazol 200 Es wurde keine signifikante Ketoconazol und Itraconazol mg einmal täglich Auswirkung auf Atazanavir- sollten mit Vorsicht zusammen mit (Atazanavir 400 mg Konzentrationen beobachtet. Atazanavir/Ritonavir angewendet einmal täglich) werden; hohe Dosen von Itraconazol Itraconazol, wie auch Ketoconazol, Ketoconazol und Itraconazol ist sowohl ein potenter Inhibitor als (>200 mg/Tag) werden nicht auch Substrat von CYP3A4. empfohlen. Aufgrund von Daten von anderen geboosterten Proteaseinhibitoren und Ketoconazol, die eine 3-fache Erhöhung der AUC von Ketoconazol zeigten, ist zu erwarten, dass Atazanavir/Ritonavir die Ketoconazol- oder Itraconazol- Konzentrationen erhöht. Voriconazol 200 Voriconazol AUC ↓33% (↓42% Die gleichzeitige Anwendung von mg zweimal ↓22%) Voriconazol und Atazanavir mit täglich Ritonavir wird nicht empfohlen,

17 (Atazanavir 300 Voriconazol-Cmax ↓10% (↓22% sofern nicht die Abwägung des mg/Ritonavir 100 ↓4%) Nutzens und Risikos für den mg einmal täglich) Voriconazol-Cmin ↓39% (↓49% Patienten die Anwendung von ↓28%) Voriconazol rechtfertigt (siehe Patienten mit Abschnitt 4.4). mindestens einem Atazanavir-AUC ↓12% (↓18% ↓5%) funktionalen Atazanavir-Cmax ↓13% (↓20% ↓4%) Wenn eine Voriconazol- CYP2C19-Allel Atazanavir-Cmin ↓ 20% (↓28% Behandlung erforderlich wird, ↓10%) sollte, wenn möglich, eine Bestimmung des CYP2C19- Ritonavir-AUC ↓12% (↓17% ↓7%) Genotyps des Patienten erfolgen. Ritonavir-Cmax ↓9% (↓17% ↔0%) Ritonavir-Cmin ↓25% (↓35% ↓14%) Falls die Kombination unvermeidlich ist, werden Bei der Mehrheit der Patienten mit entsprechend dem CYP2C19- mindestens einem funktionalen Status folgende Empfehlungen CYP2C19-Allel wird eine Reduktion gegeben: sowohl der Voriconazol- als auch der Atazanavir-Exposition erwartet. - Bei Patienten mit mindestens Voriconazol 50 Voriconazol-AUC ↑561% (↑451% einem funktionalen CYP2C19- mg zweimal ↑699%) Allel wird eine engmaschige täglich Voriconazol-Cmax ↑438% (↑355% klinische Überwachung (Atazanavir 300 ↑539%) hinsichtlich eines mg/Ritonavir 100 Voriconazol-Cmin ↑765% (↑571% Wirksamkeitsverlusts sowohl von mg einmal täglich) ↑1.020%) Voriconazol (klinische Anzeichen) als auch von Atazanavir Patienten ohne Atazanavir-AUC ↓20% (↓35% ↓3%) (virologisches Ansprechen) funktionales Atazanavir-Cmax ↓19% (↓34% empfohlen. CYP2C19-Allel ↔0,2%) Atazanavir-Cmin ↓31% (↓46% ↓13%) - Bei Patienten ohne funktionales CYP2C19-Allel wird eine Ritonavir-AUC ↓11% (↓20% ↓1%) engmaschige klinische und Ritonavir-Cmax ↓11% (↓24% ↑4%) Laborwert-Überwachung Ritonavir-Cmin ↓19% (↓35% ↑1%) hinsichtlich des Auftretens von Nebenwirkungen empfohlen, die Bei einer kleinen Anzahl von mit Voriconazol in Verbindung Patienten ohne funktionales gebracht werden können. CYP2C19-Allel wird eine signifikant erhöhte Voriconazol-Exposition Wenn der Genotyp nicht erwartet. festgestellt werden kann, sollte eine umfassende Überwachung hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit durchgeführt werden. Fluconazol 200 Die Konzentrationen von Es ist keine Dosisanpassung für mg einmal täglich Atazanavir und Fluconazol wurden Fluconazol und Atazanavir (Atazanavir 300 mg durch die gemeinsame Anwendung erforderlich. und Ritonavir 100 von Atazanavir/Ritonavir und mg einmal täglich) Fluconazol nicht signifikant verändert. ANTIMYKOBAKTERIELLE WIRKSTOFFE Rifabutin 150 mg Rifabutin-AUC ↑48% (↑19% Zusammen mit Atazanavir zweimal ↑84%)** angewendet, ist die empfohlene wöchentlich Rifabutin-Cmax ↑149% (↑103% Dosis für Rifabutin 150 mg (Atazanavir 300 mg ↑206%)** dreimal wöchentlich an festen und Ritonavir 100 Rifabutin-Cmin ↑40% (↑5% ↑87%)** Tagen (z. B. Montag-Mittwoch- mg einmal täglich) Freitag). Aufgrund des zu

18  25-O-Desacetyl-Rifabutin-AUC erwartenden Anstiegs der ↑990% (↑714% ↑1361%)** Rifabutin-Exposition ist ein 25-O-Desacetyl-Rifabutin-Cmax verstärktes Monitoring bzgl. ↑677% (↑513% ↑883%)** Rifabutin-assoziierter 25-O-Desacetyl-Rifabutin-Cmin Nebenwirkungen einschließlich ↑1045% (↑715% ↑1510%)** Neutropenie und Uveitis sicherzustellen. Eine weitere ** Verglichen mit Rifabutin 150 mg Dosisreduzierung von Rifabutin einmal täglich allein. Gesamt- auf 150 mg zweimal wöchentlich Rifabutin und 25-O-Desacetyl- an festen Tagen wird bei Rifabutin-AUC: ↑119% (↑78% Patienten empfohlen, die die 150 ↑169%). mg-Dosis dreimal wöchentlich nicht vertragen. Dabei ist zu In früheren Studien wurde die bedenken, dass die zweimal Pharmakokinetik von Atazanavir wöchentliche Dosis von 150 mg durch Rifabutin nicht verändert. möglicherweise keine optimale Rifabutin-Exposition darstellt, was zum Risiko einer Rifamycin- Resistenz und Therapieversagen führen kann. Es ist keine Dosisanpassung für Atazanavir erforderlich. Rifampicin Rifampicin ist ein starker CYP3A4- Die Kombination von Rifampicin Induktor und verursacht und Atazanavir ist kontraindiziert nachweislich eine 72%ige (siehe Abschnitt 4.3). Abnahme der Atazanavir-AUC, was zu virologischem Versagen und Resistenzentwicklung führen kann. Bei Versuchen, die verminderte Exposition durch eine Dosissteigerung von Atazanavir oder anderen Proteaseinhibitoren mit Ritonavir zu kompensieren, wurden sehr häufig Leberreaktionen beobachtet. ANTIPSYCHOTIKA Quetiapin Aufgrund der CYP3A4-Inhibition Die gleichzeitige Anwendung von durch Atazanavir ist eine Erhöhung Quetiapin mit Atazanavir ist der Quetiapinkonzentration zu kontraindiziert, da Atazanavir die erwarten. Toxizität von Quetiapin erhöhen kann. Erhöhte Quetiapin- Plasmakonzentrationen können zum Koma führen (siehe Abschnitt 4.3). Lurasidon Atazanavir kann aufgrund von Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibition die Lurasidon mit Atazanavir ist Plasmaspiegel von Lurasidon kontraindiziert, da dies die erhöhen. Lurasidon-bedingte Toxizität erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.3). SÄUREHEMMENDE WIRKSTOFFE H2-Rezeptor-Antagonisten Ohne Tenofovir Bei HIV-infizierten Patienten mit Atazanavir/Ritonavir in Bei Patienten, die kein der empfohlenen Dosierung 300/100 mg einmal täglich Tenofovir einnehmen: Bei

19 Famotidin 20 mg Atazanavir-AUC ↓18% (↓25% ↑1%) Anwendung von Atazanavir 300 zweimal täglich Atazanavir-Cmax ↓20% (↓32% ↓7%) mg und Ritonavir 100 mg Atazanavir-Cmin ↔1% (↓16% ↑18%) zusammen mit einem H2- Famotidin 40 mg Atazanavir-AUC ↓23% (↓32% Rezeptor-Antagonisten soll eine zweimal täglich ↓14%) Dosierung äquivalent zu Atazanavir-Cmax ↓23% (↓33% Famotidin 20 mg zweimal täglich ↓12%) nicht überschritten werden. Wenn Atazanavir-Cmin ↓20% (↓31% ↓8%) eine höhere Dosierung eines H2- Bei gesunden Probanden mit Atazanavir/Ritonavir in Rezeptor-Antagonisten höherer Dosierung von 400/100 mg einmal täglich erforderlich ist (z.B. Famotidin 40 Famotidin 40 mg Atazanavir-AUC ↔3% (↓14% mg zweimal täglich oder zweimal täglich ↑22%) äquivalente Dosierung), kann eine Atazanavir-Cmax ↔2% (↓13% ↑8%) Erhöhung der Atazanavir-Cmin ↓14% (↓32% ↑8%) Atazanavir/Ritonavir-Dosis von 300/100 mg auf 400/100 mg in Erwägung gezogen werden. Mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich (entspricht 245 mg Tenofovirdisoproxil) Bei HIV-infizierten Patienten mit Atazanavir/Ritonavir in Bei Patienten, die der empfohlenen Dosierung 300/100 mg einmal täglich Tenofovirdisoproxilfumarat Famotidin 20 mg Atazanavir-AUC ↓21% (↓34% einnehmen: Wenn zweimal täglich ↓4%)* Atazanavir/Ritonavir gleichzeitig Atazanavir-Cmax ↓21% (↓36% ↓4%)* zusammen mit Atazanavir-Cmin ↓19% (↓37% ↑5%)* Tenofovirdisoproxilfumarat und Famotidin 40 mg Atazanavir-AUC ↓24% (↓36% einem H2-Rezeptor-Antagonisten zweimal täglich ↓11%)* angewendet werden soll, wird Atazanavir-Cmax ↓23% (↓36% ↓8%)* eine Dosiserhöhung von Atazanavir-Cmin ↓25% (↓47% ↑7%)* Atazanavir auf 400 mg mit 100 Bei HIV-infizierten Patienten mit Atazanavir/Ritonavir in mg Ritonavir empfohlen. Eine der erhöhten Dosierung 400/100 mg einmal täglich Dosis, die 40 mg Famotidin Famotidin 20 mg Atazanavir-AUC ↑18% (↑6,5% zweimal täglich entspricht, sollte zweimal täglich ↑30%)* nicht überschritten werden. Atazanavir-Cmax ↑18% (↑6,7% ↑31%)* Atazanavir-Cmin ↑24% (↑10% ↑39%)* Famotidin 40 mg Atazanavir-AUC ↔2,3% (↓13% zweimal täglich ↑10%)* Atazanavir-Cmax ↔5% (↓17% ↑8,4%)* Atazanavir-Cmin ↔1,3% (↓10% ↑15)* * Im Vergleich zu Atazanavir 300 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich und Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg jeweils als Einmaldosis mit einer Mahlzeit. Im Vergleich zu Atazanavir 300 mg mit Ritonavir 100 mg ohne Tenofovirdisoproxilfumarat wird erwartet, dass die Atazanavirkonzentrationen zusätzlich um 20% verringert sind.

20  Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist eine verringerte Löslichkeit von Atazanavir, da H2- Blocker den pH-Wert im Magen erhöhen. Protonenpumpeninhibitoren Omeprazol 40 mg Atazanavir (morgens): 2 h nach Die gleichzeitige Anwendung von einmal täglich Omeprazol Atazanavir mit Ritonavir und (Atazanavir 400 mg Atazanavir-AUC ↓61% (↓65% Protonenpumpeninhibitoren wird einmal täglich mit ↓55%) nicht empfohlen. Wenn die Ritonavir 100 mg Atazanavir-Cmax ↓66% (↓62% Kombination als unvermeidbar einmal täglich) ↓49%) beurteilt wird, wird eine Atazanavir-Cmin ↓65% (↓71% ↓59%) engmaschige klinische Omeprazol 20 mg Atazanavir (morgens): 1 h nach Überwachung in Kombination mit einmal täglich Omeprazol einer Dosiserhöhung von (Atazanavir 400 mg Atazanavir-AUC ↓30% (↓43% Atazanavir auf 400 mg mit 100 einmal täglich mit ↓14%)* mg Ritonavir empfohlen; Ritonavir 100 mg Atazanavir-Cmax ↓31% (↓42% Dosierungen von einmal täglich) ↓17%)* Protonenpumpeninhibitoren Atazanavir-Cmin ↓31% (↓46% vergleichbar mit Omeprazol 20 ↓12%)* mg sollten nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.4). * Verglichen mit Atazanavir 300 mg einmal täglich und Ritonavir 100 mg einmal täglich. Die Verringerung von AUC, Cmax und Cmin wurde nicht abgeschwächt, wenn eine erhöhte Dosis von Atazanavir/Ritonavir (400/100 mg einmal täglich) um 12 Stunden zeitlich von Omeprazol getrennt wurde. Obwohl dies nicht untersucht wurde, werden für andere Protonenpumpeninhibitoren ähnliche Ergebnisse erwartet. Die Verringerung der Atazanavir- Exposition könnte die Wirksamkeit von Atazanavir negativ beeinflussen. Der Mechanismus der Wechselwirkung ist eine verringerte Löslichkeit von Atazanavir, da durch Protonenpumpeninhibitoren der pH- Wert im Magen angehoben wird. Antazida Antazida und Verringerte Atazanavir- Atazanavir sollte zwei Stunden gepufferte Plasmaspiegel können in Folge vor oder eine Stunde nach Arzneimittel eines erhöhten gastrischen pH- Antazida oder gepufferten Wertes auftreten, wenn Antazida, Arzneimitteln eingenommen einschließlich gepufferter werden. Arzneimittel, zusammen mit Atazanavir eingenommen werden. ALPHA-1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST Alfuzosin Möglicherweise erhöhte Die gleichzeitige Anwendung von Alfuzosinkonzentrationen, die zu Alfuzosin mit Atazanavir ist Hypotonie führen können. Der

21  Mechanismus der Wechselwirkung kontraindiziert (siehe Abschnitt ist die CYP3A4-Hemmung durch 4.3). Atazanavir und/oder Ritonavir. ANTIKOAGULANTIEN Direkt wirkende orale Antikoagulanzien (DOACs) Apixaban Potenzial für erhöhte Apixaban- Die gleichzeitige Anwendung Rivaroxaban und Rivaroxaban-Konzentrationen, von Apixaban oder Rivaroxaban die zu einem höheren und Atazanavir mit Ritonavir Blutungsrisiko führen können. wird nicht empfohlen. Der Mechanismus der Interaktion ist die Hemmung von CYP3A4 / und P-gp durch Atazanavir/Ritonavir.

Ritonavir ist ein starker Inhibitor sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp.

Atazanavir ist ein Inhibitor von CYP3A4. Die mögliche Hemmung von P-gp durch Atazanavir ist unbekannt und kann nicht ausgeschlossen werden. Dabigatran Potenzial für erhöhte Dabigatran- Die gleichzeitige Anwendung Konzentrationen, die zu einem von Dabigatran und Atazanavir höheren Blutungsrisiko führen mit Ritonavir wird nicht können. Der Mechanismus der empfohlen. Interaktion ist die P-gp-Hemmung.

Ritonavir ist ein starker P-gp- Hemmer.

Eine mögliche P-gp-Hemmung durch Atazanavir ist unbekannt und kann nicht ausgeschlossen werden. Edoxaban Potenzial für erhöhte Edoxaban- Edoxaban sollte in Kombination Konzentrationen, die zu einem mit Atazanavir mit Vorsicht höheren Blutungsrisiko führen angewendet werden. können. Der Mechanismus der Interaktion ist die P-gp-Hemmung In den Abschnitten 4.2 und 4.5 durch Atazanavir/Ritonavir. der Fachinformation von Edoxaban finden sich geeignete Ritonavir ist ein starker P-gp- Dosierungsempfehlungen für die Hemmer. gleichzeitige Anwendung von Edoxaban mit P-gp-Inhibitoren. Eine mögliche P-gp-Hemmung durch Atazanavir ist unbekannt und kann nicht ausgeschlossen werden. Vitamin-K-Antagonisten Warfarin Die gleichzeitige Anwendung von Es wird empfohlen, dass die Atazanavir kann zu einer Zunahme International Normalised Ratio oder Abnahme der Warfarin- (INR) während der Behandlung Konzentrationen führen. mit Atazanavir, besonders zu Therapiebeginn, sorgfältig überwacht wird. ANTIEPILEPTIKA

22 Carbamazepin Atazanavir kann aufgrund von Carbamazepin sollte in CYP3A4-Inhibition die Kombination mit Atazanavir mit Plasmaspiegel von Carbamazepin Vorsicht angewendet werden. erhöhen. Aufgrund der Enzym- Falls nötig, sind die induzierenden Wirkung von Carbamazepin- Carbamazepin kann eine Serumkonzentrationen zu Verringerung der Atazanavir- überwachen und die Dosis ist Exposition nicht ausgeschlossen entsprechend anzupassen. Das werden. virologische Ansprechen des Patienten sollte engmaschig überwacht werden. Phenytoin, Ritonavir kann aufgrund von Phenobarbital und Phenytoin Phenobarbital CYP2C9- und CYP2C19-Inhibition sollten in Kombination mit die Plasmaspiegel von Phenytoin Atazanavir/Ritonavir mit Vorsicht und/oder Phenobarbital senken. angewendet werden. Aufgrund der Enzym-induzierenden Wirkung von Wenn Atazanavir/Ritonavir Phenytoin/Phenobarbital kann eine zusammen mit Phenytoin oder Verringerung der Atazanavir- Phenobarbital angewendet wird, Exposition nicht ausgeschlossen kann eine Dosisanpassung von werden. Phenytoin oder Phenobarbital erforderlich sein.

Das virologische Ansprechen des Patienten sollte engmaschig überwacht werden. Lamotrigin Die gleichzeitige Anwendung von Lamotrigin sollte in Kombination Lamotrigin mit Atazanavir/Ritonavir mit Atazanavir/Ritonavir mit kann aufgrund einer UGT1A4- Vorsicht angewendet werden. Induktion die Lamotrigin- Plasmakonzentrationen verringern. Falls nötig, sind die Lamotrigin- Konzentrationen zu überwachen und die Dosis ist entsprechend anzupassen. ANTINEOPLASTISCHE MITTEL UND IMMUNSUPRESSIVA Antineoplastische Mittel Apalutamid Der Mechanismus der Die gleichzeitige Anwendung mit Wechselwirkung ist die Induktion Atazanavir (mit oder ohne von CYP3A4 durch Apalutamid und Ritonavir) ist aufgrund einer die Hemmung von CYP3A4 durch potenziell reduzierten Atazanavir- Atazanavir/Ritonavir. und Ritonavir- Plasmakonzentration mit anschließendem Verlust des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenz gegen die Klasse der Proteaseinhibitoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Darüber hinaus können die Serumkonzentrationen von Apalutamid bei gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir/Ritonavir erhöht sein, was in der Folge möglicherweise zu schwerwiegenden

23  unerwünschten Ereignissen wie Krampfanfällen führen kann. Encorafenib Der Mechanismus der Eine gleichzeitige Anwendung Wechselwirkung ist die Hemmung von Encorafenib und Atazanavir von CYP3A4 durch Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) ist und/oder Ritonavir. aufgrund einer potenziellen Erhöhung der Encorafenib- Plasmakonzentration und eines daraus entstehenden Risikos schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, wie z.B. Verlängerung des QT-Intervalls, zu vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Encorafenib und Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) nicht vermieden werden kann, ist die Encorafenib-Dosis gemäß den Empfehlungen für eine gleichzeitige Anwendung mit starken und moderaten CYP3A4- Inhibitoren in der Fachinformation von Encorafenib zu ändern. Ivosidenib Der Mechanismus der Eine gleichzeitige Anwendung Wechselwirkung ist die Hemmung von Ivosidenib und Atazanavir von CYP3A4 durch Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) ist und/oder Ritonavir. aufgrund einer potenziellen Erhöhung der Ivosidenib- Plasmakonzentration und eines daraus entstehenden Risikos schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, wie z.B. Verlängerung des QT-Intervalls, zu vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Ivosidenib und Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) nicht vermieden werden kann, ist die Ivosidenib-Dosis gemäß den Empfehlungen für eine gleichzeitige Anwendung mit starken und moderaten CYP3A4- Inhibitoren in der Fachinformation von Ivosidenib zu ändern. Irinotecan Atazanavir hemmt die UGT und Wenn Atazanavir zusammen mit kann Auswirkungen auf den Irinotecan angewendet wird, Metabolismus von Irinotecan sollten die Patienten engmaschig haben, was zu einer erhöhten auf mit Irinotecan assoziierte Irinotecan-Toxizität führen kann. Nebenwirkungen überwacht werden. Immunsuppressiva Cyclosporin Die Konzentrationen dieser Eine engmaschigere Tacrolimus Immunsuppressiva können bei Überwachung der Sirolimus gleichzeitiger Anwendung von therapeutischen Konzentrationen Atazanavir aufgrund der Hemmung dieser Arzneimittel wird bis zur von CYP3A4 erhöht sein. Stabilisierung der Plasmaspiegel empfohlen. KARDIOVASKULÄRE WIRKSTOFFE

24 Antiarrhythmika Amiodaron, Konzentrationen dieser Vorsicht ist geboten und es wird, Lidocain Antiarrhythmika können bei sofern möglich, eine (systemisch), gleichzeitiger Anwendung von Überwachung der Chinidin Atazanavir erhöht sein. Der therapeutischen Konzentration Wechselwirkungsmechanismus von empfohlen. Die gleichzeitige Amiodaron oder Lidocain Anwendung von Chinidin ist (systemisch) und Atazanavir beruht kontraindiziert (siehe Abschnitt auf der Hemmung von CYP3A. 4.3). Chinidin hat eine geringe therapeutische Breite und ist aufgrund der möglichen Hemmung von CYP3A durch Atazanavir kontraindiziert. Calciumkanalblocker Bepridil Atazanavir darf nicht in Die gleichzeitige Anwendung mit Kombination mit Arzneimitteln Bepridil ist kontraindiziert (siehe angewendet werden, die ein Abschnitt 4.3). Substrat von CYP3A4 sind und eine enge therapeutische Breite haben. Diltiazem 180 mg Diltiazem-AUC ↑125% (↑109% Eine anfängliche Dosisreduktion einmal täglich ↑141%) von Diltiazem um 50% mit (Atazanavir 400 mg Diltiazem-Cmax ↑98% (↑78% nachfolgender Dosistitration nach einmal täglich) ↑119%) Bedarf und unter EKG- Diltiazem-Cmin ↑142% (↑114% Überwachung wird empfohlen. ↑173%)

Desacetyl-Diltiazem-AUC ↑165% (↑145% ↑187%) Desacetyl-Diltiazem-Cmax ↑172% (↑144% ↑203%) Desacetyl-Diltiazem-Cmin ↑121% (↑102% ↑142%)

Es wurde keine signifikante Auswirkung auf Atazanavir- Konzentrationen beobachtet. Im Vergleich zu Atazanavir allein war ein erhöhtes maximales PR- Intervall zu beobachten. Die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem und Atazanavir/Ritonavir wurde nicht untersucht. Der Mechanismus der Wechselwirkung von Diltiazem und Atazanavir ist die Hemmung von CYP3A4. Verapamil Serumkonzentrationen von Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil können durch Atazanavir Verapamil und Atazanavir ist aufgrund der Hemmung von Vorsicht geboten. CYP3A4 erhöht sein. KORTIKOSTEROIDE Dexamethason Die gleichzeitige Anwendung mit Die gleichzeitige Anwendung mit und andere Dexamethason oder anderen Kortikosteroiden (alle Arten der Kortikosteroide Kortikosteroiden, die CYP3A Anwendung), die über CYP3A induzieren, kann zu einem Verlust metabolisiert werden,

25 (alle Arten der der therapeutischen Wirkung von insbesondere bei Anwendung) Atazanavir und zur Entwicklung Langzeitanwendung, kann das einer Resistenz gegen Atazanavir Risiko für die Entwicklung und/oder Ritonavir führen. Die systemischer Kortikosteroid- Anwendung alternativer Effekte, einschließlich Cushing- Kortikosteroide ist in Erwägung zu Syndrom und ziehen. Nebennierensuppression, erhöhen. Der potenzielle Nutzen Der Mechanismus der einer Behandlung sollte Wechselwirkung ist die Induktion gegenüber dem Risiko von CYP3A4 durch Dexamethason systemischer Kortikosteroid- und die Hemmung von CYP3A4 Effekte abgewogen werden. durch Atazanavir und/oder Ritonavir. Für die gleichzeitige Anwendung kutan verabreichter Kortikosteroide, die empfindlich für eine CYP3A-Hemmung sind, sind Informationen über Bedingungen oder Anwendungen, die die systemische Absorption des Kortikosteroids erhöhen, der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen. Fluticasonpropio Die Plasmaspiegel von Eine gleichzeitige Anwendung nat 50 μg Fluticasonpropionat stiegen von Atazanavir/Ritonavir mit intranasal viermal signifikant an, während die diesen Glukokortikoiden wird nicht täglich über 7 endogenen Kortisonspiegel um empfohlen, es sei denn der Tage angewendet etwa 86% sanken (90% mögliche Nutzen einer (Ritonavir 100 mg Konfidenzintervall 82% - 89%). Behandlung überwiegt die Risiken Kapseln Deutlichere Auswirkungen sind systemischer kortikosteroider zweimal täglich) möglicherweise nach Inhalation von Wirkungen (siehe Abschnitt 4.4). Fluticasonpropionat zu erwarten. Eine Reduktion der Und Systemische kortikosteroide Kortikosteroiddosis zusammen Wirkungen einschließlich Cushing- mit einer engmaschigen Inhalative/nasale Syndrom und Suppression der Überwachung der lokalen und Kortikosteroide Nebennierenfunktion wurden bei systemischen Wirkungen sollte in Patienten berichtet, die Ritonavir Betracht gezogen werden, oder zusammen mit inhalativ oder es sollte ein Wechsel auf ein intranasal angewendetem Glukokortikoid, das kein Substrat Fluticasonpropionat erhielten. von CYP3A4 darstellt (z.B. Diese könnten ebenso bei anderen Beclometason), erwogen werden. Kortikosteroiden (z.B. Budesonid) Darüber hinaus muss auftreten, die über P450 3A möglicherweise im Falle eines metabolisiert werden. Die Absetzens der Glukokortikoide Auswirkungen einer hohen eine schrittweise Dosisreduktion systemischen Fluticason-Exposition über einen längeren Zeitraum auf den Ritonavir-Plasmaspiegel erfolgen. sind bisher unbekannt. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist die Hemmung von CYP3A4.

Die gleichzeitige Anwendung von Die gleichzeitige Anwendung Atazanavir (mit oder ohne inhalativer/nasaler Kortikosteroide Ritonavir) und anderen mit Atazanavir (mit oder ohne inhalativen/nasalen Ritonavir) kann die Kortikosteroiden führt Plasmakonzentrationen der

26  voraussichtlich zu denselben inhalativen/nasalen Wirkungen. Kortikosteroide erhöhen. Mit Vorsicht anwenden. Ziehen Sie Alternativen zu inhalativen/nasalen Kortikosteroiden in Betracht, insbesondere bei Langzeitanwendung. EREKTILE DYSFUNKTION PDE5-Inhibitoren Sildenafil, Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil Patienten müssen vor diesen Tadalafil, werden durch CYP3A4 möglichen Nebenwirkungen Vardenafil metabolisiert. Die gleichzeitige gewarnt werden, wenn sie PDE5- Anwendung mit Atazanavir kann zu Inhibitoren zur Behandlung der einer erhöhten Konzentration des erektilen Dysfunktion zusammen PDE5-Inhibitors und einem mit Atazanavir anwenden (siehe vermehrten Auftreten von mit Abschnitt 4.4). PDE5-Inhibitoren assoziierten Siehe auch PULMONALE Nebenwirkungen, einschließlich ARTERIELLE HYPERTONIE in Hypotonie, Sehstörungen und dieser Tabelle für zusätzliche Priapismus, führen. Der Information zur gleichzeitigen Mechanismus dieser Anwendung von Atazanavir mit Wechselwirkung ist die Hemmung Sildenafil. von CYP3A4. GONADOTROPIN-RELEASING-HORMON(GnRH)-REZEPTOR-ANTAGONISTEN Elagolix Der Mechanismus der Die gleichzeitige Anwendung von Wechselwirkung ist eine erwartete Elagolix 200 mg zweimal täglich Erhöhung der Elagolix-Exposition mit Atazanavir (mit oder ohne bei Vorhandensein einer Hemmung Ritonavir) über mehr als 1 Monat von CYP3A4 durch Atazanavir wird aufgrund des potenziellen und/oder Ritonavir. Risikos unerwünschter Ereignisse wie Knochenverlust und Erhöhungen der Lebertransaminasen nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Elagolix 150 mg einmal täglich mit Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) ist auf einen Zeitraum von 6 Monaten zu begrenzen. KINASE-INHIBITOREN

Fostamatinib Der Mechanismus der Die gleichzeitige Anwendung von Wechselwirkung ist die Hemmung Fostamatinib mit Atazanavir (mit von CYP3A4 durch Atazanavir oder ohne Ritonavir) kann die und/oder Ritonavir. Plasmakonzentration von R406, dem aktiven Metaboliten von Fostamatinib, erhöhen. Es ist auf Toxizitäten im Zusammenhang mit der R406-Exposition zu überwachen, die zu dosisbedingten unerwünschten Ereignissen wie Hepatotoxizität und Neutropenie führen kann. Eine Dosisreduktion von

27  Fostamatinib kann erforderlich sein. PFLANZLICHE HEILMITTEL Johanniskraut Es ist zu erwarten, dass eine Die gleichzeitige Anwendung von (Hypericum gleichzeitige Anwendung von Atazanavir zusammen mit perforatum) Johanniskraut mit Atazanavir zu Präparaten, die Johanniskraut einer signifikanten Reduktion der enthalten, ist kontraindiziert. Plasmaspiegel von Atazanavir führen kann. Dieser Effekt kann durch Induktion von CYP3A4 hervorgerufen werden. Es besteht das Risiko eines Therapieversagens sowie einer Resistenzentwicklung (siehe Abschnitt 4.3). HORMONELLE KONTRAZEPTIVA Ethinylestradiol Ethinylestradiol-AUC ↓19% (↓25% Bei gleichzeitiger Anwendung 25 μg + ↓13%) eines oralen Kontrazeptivums mit Norgestimat Ethinylestradiol-Cmax ↓16% (↓26% Atazanavir/Ritonavir wird (Atazanavir 300 mg ↓5%) empfohlen, dass das orale einmal täglich mit Ethinylestradiol-Cmin ↓37% (↓45% Kontrazeptivum mindestens 30 μg Ritonavir 100 mg ↓29%) Ethinylestradiol enthalten sollte. einmal täglich) Die Patientin sollte auf die strikte Norgestimat-AUC ↑85% (↑67% Einhaltung des ↑105%) Dosierungsschemas für das Norgestimat-Cmax ↑68% (↑51% Kontrazeptivum hingewiesen ↑88%) werden. Die gleichzeitige Norgestimat-Cmin ↑102% (↑77% Anwendung von ↑131%) Atazanavir/Ritonavir mit anderen hormonellen Kontrazeptiva oder Während die Konzentration von oralen Kontrazeptiva, welche Ethinylestradiol durch die andere Gestagene als Einnahme von Atazanavir allein Norgestimat enthalten, wurde erhöht wurde (aufgrund der nicht untersucht und sollte Hemmung von sowohl UGT als deshalb vermieden werden. Eine auch CYP3A4), war der Nettoeffekt andere zuverlässige Methode zur von Atazanavir/Ritonavir eine Empfängnisverhütung sollte in Senkung des Betracht gezogen werden. Ethinylestradiolspiegels aufgrund der induzierenden Wirkung von Ritonavir.

Die Erhöhung der Gestagenexposition kann zu entsprechenden Nebenwirkungen führen (z.B. Insulinresistenz, Dyslipidämie, Akne und Schmierblutungen) und dadurch möglicherweise die Compliance beeinflussen. Ethinylestradiol Ethinylestradiol-AUC ↑48% (↑31% 35 μg + ↑68%) Norethisteron Ethinylestradiol-Cmax ↑15% (↓1% (Atazanavir 400 mg ↑32%) einmal täglich) Ethinylestradiol-Cmin ↑91% (↑57% ↑133%)

28  Norethisteron-AUC ↑110% (↑68% ↑162%) Norethisteron-Cmax ↑67% (↑42% ↑196%) Norethisteron-Cmin ↑262% (↑157% ↑409%)

Die Erhöhung der Gestagenexposition kann zu entsprechenden Nebenwirkungen führen (z.B. Insulinresistenz, Dyslipidämie, Akne und Schmierblutungen) und dadurch möglicherweise die Compliance beeinflussen. LIPIDMODIFIZIERENDE WIRKSTOFFE HMG-CoA-Reduktasehemmer Simvastatin Der Metabolismus von Simvastatin Die gleichzeitige Anwendung von Lovastatin und Lovastatin ist stark abhängig Simvastatin oder Lovastatin mit von CYP3A4, eine gleichzeitige Atazanavir ist kontraindiziert Anwendung mit Atazanavir kann zu aufgrund eines erhöhten Risikos erhöhten Konzentrationen führen. für Myopathien einschließlich Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin Das Risiko für Myopathien Die gleichzeitige Anwendung von einschließlich Rhabdomyolyse kann Atorvastatin mit Atazanavir wird auch erhöht sein in Kombination mit nicht empfohlen. Wenn die Atorvastatin, das ebenfalls durch Anwendung von Atorvastatin CYP3A4 metabolisiert wird. unbedingt erforderlich ist, sollte die niedrigstmögliche Dosis von Atorvastatin bei engmaschigen Sicherheitskontrollen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Pravastatin Auch wenn es nicht untersucht Es ist Vorsicht geboten. Fluvastatin wurde, besteht die Möglichkeit einer Erhöhung der Pravastatin- oder Fluvastatin-Exposition, wenn diese zusammen mit Proteaseinhibitoren angewendet werden. Pravastatin wird nicht durch CYP3A4 metabolisiert. Fluvastatin wird teilweise durch CYP2C9 metabolisiert. Andere lipidmodifizierende Wirkstoffe Lomitapid Lomitapid ist für den Metabolismus Die gleichzeitige Anwendung stark von CYP3A4 abhängig, und von Lomitapid und Atazanavir die gemeinsame Anwendung von mit Ritonavir ist kontraindiziert Atazanavir mit Ritonavir kann zu aufgrund eines potenziellen erhöhten Konzentrationen führen. Risikos für deutlich erhöhte Transaminasewerte und Hepatotoxizität (siehe Abschnitt 4.3). BETA-AGONISTEN ZUR INHALATION Salmeterol Die gleichzeitige Anwendung mit Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir kann zu erhöhten Salmeterol mit Atazanavir wird

29  Konzentrationen von Salmeterol nicht empfohlen (siehe Abschnitt und vermehrtem Auftreten von mit 4.4). Salmeterol assoziierten Nebenwirkungen führen.

Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist die Hemmung von CYP3A4 durch Atazanavir und/oder Ritonavir. OPIOIDE Buprenorphin, Buprenorphin-AUC ↑67% Bei gemeinsamer Anwendung mit einmal täglich, Buprenorphin-Cmax ↑37% Atazanavir mit Ritonavir ist eine stabile Buprenorphin-Cmin ↑69% klinische Überwachung bezüglich Erhaltungsdosis Sedierung und kognitiver Effekte (Atazanavir 300 mg Norbuprenorphin-AUC ↑105% angezeigt. Eine Reduktion der einmal täglich mit Norbuprenorphin-Cmax ↑61% Buprenorphindosis kann in Ritonavir 100 mg Norbuprenorphin-Cmin ↑101% Betracht gezogen werden. einmal täglich) Der Wechselwirkungsmechanismus ist CYP3A4- und UGT1A1- Hemmung. Die Konzentrationen von Atazanavir (wenn es mit Ritonavir gegeben wurde) waren nicht signifikant beeinträchtigt. Methadon, stabile Es wurde keine signifikante Es ist keine Dosisanpassung Erhaltungsdosis Wirkung auf die notwendig, wenn Methadon (Atazanavir 400 mg Methadonkonzentrationen zusammen mit Atazanavir einmal täglich) beobachtet. Da eine niedrige Dosis angewendet wird. Ritonavir (100 mg zweimal täglich) keine signifikante Wirkung auf die Methadonkonzentrationen hatte, wird auf Grundlage dieser Daten keine Wechselwirkung erwartet, wenn Methadon zusammen mit Atazanavir angewendet wird. PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE PDE5-Inhibitoren Sildenafil Die gleichzeitige Anwendung mit Für Sildenafil zur Behandlung der Atazanavir kann zu erhöhten pulmonalen arteriellen Hypertonie Konzentrationen des PDE5- wurde für eine gleichzeitige Inhibitors und vermehrtem Anwendung mit Atazanavir keine Auftreten von mit PDE5-Inhibitoren sichere und wirksame Dosis assoziierten Nebenwirkungen ermittelt. Sildenafil ist führen. kontraindiziert, wenn es zur Behandlung der pulmonalen Der Mechanismus dieser arteriellen Hypertonie eingesetzt Wechselwirkung ist die Hemmung wird (siehe Abschnitt 4.3). von CYP3A4 durch Atazanavir und/oder Ritonavir. SEDATIVA Benzodiazepine Midazolam Midazolam und Triazolam werden Gleichzeitige Anwendung von Triazolam weitgehend durch CYP3A4 Atazanavir mit Triazolam oder metabolisiert. Eine gleichzeitige oral angewendetem Midazolam ist Anwendung mit Atazanavir kann kontraindiziert (siehe Abschnitt einen starken 4.3), während bei gleichzeitiger

30  Konzentrationsanstieg dieser Anwendung von Atazanavir mit Benzodiazepine auslösen. Es parenteral verabreichtem wurde keine Midazolam Vorsicht geboten ist. Arzneimittelwechselwirkungsstudie Wenn Atazanavir gleichzeitig mit hinsichtlich der gemeinsamen parenteralen Darreichungsformen Anwendung von Atazanavir mit von Midazolam angewendet wird, Benzodiazepinen durchgeführt. sollte dies auf einer Durch Extrapolation von Daten Intensivstation oder in einer anderer CYP3A4-Inhibitoren ähnlichen Umgebung erfolgen, in werden deutlich höhere der eine engmaschige Plasmakonzentrationen erwartet, Überwachung und entsprechende wenn Midazolam oral angewendet medizinische Betreuung im Falle wird. Daten zur gleichzeitigen einer Atemdepression und/oder Anwendung mit anderen verlängerten Sedierung Proteaseinhibitoren deuten auf gewährleistet ist. Eine einen möglichen 3- bis 4-fachen Dosisanpassung für Midazolam Anstieg der Midazolam- sollte erwogen werden, Plasmaspiegel hin. besonders wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.

Bei Absetzen von Ritonavir vom empfohlenen geboosterten Atazanavir- Therapieschema (siehe Abschnitt 4.4) Es sind die gleichen Empfehlungen für Arzneimittelwechselwirkungen anzuwenden mit Ausnahme von: • Gleichzeitige Anwendung von Tenofovir, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Protonenpumpeninhibitoren und Buprenorphin wird nicht empfohlen. • Gleichzeitige Anwendung von Famotidin wird nicht empfohlen; wenn allerdings notwendig, sollte Atazanavir ohne Ritonavir entweder 2 Stunden nach Famotidin oder 12 Stunden davor angewendet werden. Die Einzeldosis von Famotidin sollte 20 mg nicht überschreiten und als tägliche Gesamtdosis sollten 40 mg Famotidin nicht überschritten werden. • Folgendes ist zu beachten: - Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban, Dabigatran oder Rivaroxaban und Atazanavir ohne Ritonavir kann die Konzentrationen von Apixaban, Dabigatran oder Rivaroxaban beeinflussen. - Gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Atazanavir ohne Ritonavir kann die Atazanavirkonzentrationen beeinflussen. - Gleichzeitige Anwendung von Fluticason und Atazanavir ohne Ritonavir kann die Fluticason-Konzentrationen erhöhen relativ zur Gabe von Fluticason alleine. - Wenn ein orales Kontrazeptivum gleichzeitig mit Atazanavir ohne Ritonavir angewendet wird, wird empfohlen, dass das orale Kontrazeptivum nicht mehr als 30 μg Ethinylestradiol enthält. - Es ist keine Dosisanpassung von Lamotrigin erforderlich.

Kinder und Jugendliche Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

31 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Weitergehende Erfahrungen bei schwangeren Frauen (zwischen 300 - 1000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko von Atazanavir hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Atazanavir AL mit Ritonavir während der Schwangerschaft kann in Erwägung gezogen werden, vorausgesetzt, dass der mögliche Nutzen das mögliche Risiko rechtfertigt.

In der klinischen Studie AI424-182 wurde Atazanavir/Ritonavir (300/100 mg oder 400/100 mg) zusammen mit Zidovudin/Lamivudin bei 41 schwangeren Frauen während des zweiten oder dritten Trimesters angewendet. Bei 6 von 20 (30%) Frauen unter Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg und bei 13 von 21 (62%) Frauen unter Atazanavir/Ritonavir 400/100 mg trat eine Hyperbilirubinämie vom Grad 3 - 4 auf. Es wurden keine Fälle von Laktatazidose in der klinischen Studie AI424-182 beobachtet.

In der Studie wurden 40 Säuglinge untersucht, die eine antiretrovirale prophylaktische Therapie (welche kein Atazanavir enthielt) erhielten und zum Zeitpunkt der Geburt und/oder während der ersten 6 Monate post partum einen negativen HIV-1-DNA-Test aufwiesen. Drei von 20 Säuglingen (15%), die von Frauen geboren wurden, die mit Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg behandelt wurden, und vier von 20 Säuglingen (20%), die von Frauen geboren wurden, die mit Atazanvir/Ritonavir 400/100 mg behandelt wurden, hatten Bilirubinwerte vom Grad 3 - 4. Es gab keine Hinweise auf einen pathologischen Ikterus und sechs von 40 Kindern in dieser Studie erhielten für maximal 4 Tage eine Lichttherapie. Es wurden keine Fälle eines Kernikterus bei Neugeborenen berichtet.

Bezüglich Dosierungsempfehlungen siehe Abschnitt 4.2 und bezüglich pharmakokinetischer Daten siehe Abschnitt 5.2.

Es ist nicht bekannt, ob die Behandlung der Mutter mit Atazanavir mit Ritonavir während der Schwangerschaft die physiologische Neugeborenen- Hyperbilirubinämie verstärkt und zum Kernikterus bei Neugeborenen und Säuglingen führt. Im Zeitraum vor der Entbindung sollte eine zusätzliche Überwachung der Schwangeren erwogen werden.

Stillzeit Atazanavir wurde beim Menschen in der Muttermilch nachgewiesen. Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV- infizierte Frauen nicht stillen.

Fertilität

32 In einer nicht-klinischen Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten veränderte Atazanavir den Östruszyklus, ohne dass das Paarungsverhalten oder die Fertilität beeinflusst wurden (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass während der Anwendung von Regimen, die Atazanavir enthalten, über Benommenheit berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die Sicherheit von Atazanavir in Kombinationstherapie mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln wurde in kontrollierten klinischen Studien mit 1.806 erwachsenen Patienten evaluiert, die einmal täglich 400 mg Atazanavir (1.151 Patienten, 52 Wochen mittlere Behandlungsdauer und 152 Wochen maximale Behandlungsdauer) oder einmal täglich 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir (655 Patienten, 96 Wochen mittlere Behandlungsdauer und 108 Wochen maximale Behandlungsdauer) erhielten.

Die Nebenwirkungen waren konsistent zwischen den Patienten, die 400 mg Atazanavir einmal täglich erhielten, und den Patienten, die 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten, abgesehen davon, dass Ikterus und erhöhte Gesamt-Bilirubinspiegel für Atazanavir mit Ritonavir häufiger berichtet wurden.

Unter den Patienten, die 400 mg Atazanavir einmal täglich oder 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten, waren die einzigen Nebenwirkungen jedweden Schweregrades, die sehr häufig und zumindest in einem möglichen Kausalzusammenhang mit Behandlungsschemata berichtet wurden, die Atazanavir und einen oder mehr NRTIs enthielten: Übelkeit (20%), Durchfall (10%) und Ikterus (13%). Unter den Patienten, die 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir erhielten, betrug die Häufigkeit eines Ikterus 19%. Bei der Mehrzahl der Fälle wurde ein Ikterus innerhalb weniger Tage bis zu wenigen Monaten nach Behandlungsbeginn berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Nach Markteinführung wurden Fälle einer chronischen Nierenerkrankung bei HIV-infizierten Patienten, die mit Atazanavir, mit oder ohne Ritonavir, behandelt wurden, bekannt. In einer großen prospektiven Beobachtungsstudie wurde ein Zusammenhang zwischen erhöhter Inzidenz einer chronischen Nierenerkrankung und steigender Exposition von HIV-infizierten Patienten mit anfangs normaler eGFR mit Atazanavir/Ritonavir-haltigem Therapieregime gezeigt. Dieser Zusammenhang wurde unabhängig von einer Exposition mit Tenofovirdisoproxil beobachtet. Eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion sollte bei Patienten während der Dauer der Therapie durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

33 Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Bewertung der Nebenwirkungen von Atazanavir basiert auf Sicherheitsdaten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist gemäß folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse Erkrankungen des Immunsystems: gelegentlich: Überempfindlichkeit Stoffwechsel- und gelegentlich: Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Ernährungsstörungen: Anorexie, gesteigerter Appetit Psychiatrische Erkrankungen: gelegentlich: Depressionen, Orientierungslosigkeit, Angst, Schlaflosigkeit, Schlafstörungen, anomale Träume Erkrankungen des Nervensystems: häufig: Kopfschmerzen; gelegentlich: periphere Neuropathie, Synkope, Amnesie, Schwindel, Benommenheit, Dysgeusie Augenerkrankungen: häufig: Ikterus der Augen Herzerkrankungen: gelegentlich: Torsade de pointesa; selten: QTc-Verlängerunga, Ödem, Palpitation Gefäßerkrankungen: gelegentlich: Bluthochdruck Erkrankungen der Atemwege, des gelegentlich: Dyspnoe Brustraums und Mediastinums: Erkrankungen des häufig: Erbrechen, Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit, Gastrointestinaltrakts: Dyspepsie; gelegentlich: Pankreatitis, Gastritis, aufgeblähtes Abdomen, aphthöse Stomatitis, Blähungen, Mundtrockenheit Leber- und Gallenerkrankungen: häufig: Ikterus; gelegentlich: Hepatitis, Cholelithiasisa, Cholestasea; selten: Hepatosplenomegalie, Cholezystitisa Erkrankungen der Haut und des häufig: Ausschlag; Unterhautgewebes: gelegentlich: Erythema multiformea,b, toxisches Exanthema,b, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom)a,b, Angioödema, Urticaria, Alopezie, Juckreiz; selten: Stevens-Johnson-Syndroma,b, vesikulobullöser Ausschlag, Ekzem, Gefäßerweiterung Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- gelegentlich: Muskelatrophie, Arthralgie, Myalgie; und Knochenerkrankungen: selten: Myopathie Erkrankungen der Nieren und gelegentlich: Nierensteinea, Hämaturie, Proteinurie, Harnwege: Pollakisurie; interstitielle Nephritis, chronische Nierenerkrankunga; selten: Nierenschmerzen Erkrankungen der gelegentlich: Gynäkomastie Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Allgemeine Erkrankungen und häufig: Erschöpfung; Beschwerden am gelegentlich: Brustschmerz, Unwohlsein, Fieber, Verabreichungsort: Asthenie; selten: anomaler Gang

34 a Diese Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung beobachtet. Die Einschätzung der Häufigkeit erfolgte jedoch anhand einer statistischen Berechnung, die auf der Gesamtzahl der Patienten basierte, die Atazanavir in randomisierten, kontrollierten und anderen verfügbaren klinischen Studien erhalten hatten (n = 2.321). b Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen für weitere Details.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Hautausschlag und damit assoziierte Syndrome Hautausschläge treten gewöhnlich als leichte bis mäßige makulopapulöse Exantheme in den ersten 3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Atazanavir auf.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema multiforme, toxische Exantheme und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) wurden im Zusammenhang mit der Einnahme von Atazanavir berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Laborwertabweichungen Die am häufigsten berichteten Laborwertabweichungen bei Patienten, die Regime mit Atazanavir und einem oder mehreren NRTIs erhielten, waren erhöhtes Gesamtbilirubin, vorwiegend berichtet als erhöhtes indirektes (unkonjugiertes) Bilirubin (87% Grad 1, 2, 3 oder 4). Ein Anstieg des Gesamtbilirubins auf Grad 3 oder Grad 4 wurde dokumentiert bei 37% (6% Grad 4). Unter den vorbehandelten Patienten, die mit 300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich über einen mittleren Zeitraum von 95 Wochen behandelt wurden, hatten 53% einen Anstieg des Gesamtbilirubins von Grad 3 - 4. Unter den nicht vorbehandelten Patienten, die mit 300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich über einen mittleren Zeitraum von 96 Wochen behandelt wurden, hatten 48% einen Anstieg des Gesamtbilirubins von Grad 3 - 4 (siehe Abschnitt 4.4).

35 Andere ausgeprägte, klinisch relevante Laborwertabweichungen (Grad 3 oder 4), berichtet bei ≥2% der Patienten, die Regime mit Atazanavir und einem oder mehreren NRTIs erhielten, umfassten: erhöhte Kreatinkinase (7%), erhöhte Alaninaminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (ALT/SGPT) (5%), niedrige Neutrophilenzahl (5%), erhöhte Aspartataminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (AST/SGOT) (3%) und erhöhte Lipase (3%).

Zwei Prozent der Patienten, die mit Atazanavir behandelt wurden, zeigten gleichzeitig einen Grad 3 - 4 ALT/AST-Anstieg und einen Grad 3 - 4 Gesamtbilirubin-Anstieg.

Kinder und Jugendliche In der klinischen Studie AI424-020 betrug die mittlere Behandlungsdauer mit Atazanavir bei Kindern, die 3 Monate bis unter 18 Jahre alt waren und entweder die Darreichungsform Pulver zum Einnehmen oder Kapseln erhielten, 115 Wochen. Das Sicherheitsprofil in diesen Studien war insgesamt mit dem von Erwachsenen vergleichbar. Bei Kindern wurden sowohl asymptomatischer atrioventrikulärer Block ersten Grades (23%) als auch zweiten Grades (1%) berichtet. Die am häufigsten berichtete Laborwertabweichung bei Kindern, die Atazanavir erhielten, war eine Erhöhung des Gesamtbilirubins (≥ 2,6-fach ULN, Grad 3 - 4), die bei 45% der Patienten auftrat.

In den klinischen Studien AI424-397 und AI424-451 bekamen Kinder im Alter von 3 Monaten bis unter 11 Jahren Atazanavir Pulver zum Einnehmen bei einer mittleren Behandlungsdauer von 80 Wochen. Es wurden keine Todesfälle berichtet. Das Sicherheitsprofil in diesen Studien war insgesamt mit dem aus früheren Kinder- und Erwachsenenstudien vergleichbar. Die am häufigsten berichtete Laborwertabweichung bei Kindern, die Atazanavir Pulver zum Einnehmen erhielten, waren erhöhte Gesamtbilirubinspiegel (≥ 2,6-facher ULN, Grad 3 - 4; 16%) und erhöhte Amylasewerte (Grad 3 - 4; 33%), im Allgemeinen nicht pankreatitisch verursacht. In diesen Studien wird der Anstieg des ALT- Spiegels bei Kindern häufiger berichtet als bei Erwachsenen.

Andere spezielle Patientengruppen Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-Infektion Unter 1.151 Patienten, die 400 mg Atazanavir einmal täglich erhielten, waren 177 mit chronischer Hepatitis B oder C koinfiziert, und unter 655 Patienten, die 300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten, waren 97 mit chronischer Hepatitis B oder C koinfiziert. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit von erhöhten Lebertransaminase-Werten bei Studienbeginn höher als bei Patienten ohne chronische Virus-Hepatitis. Es wurden keine Unterschiede bezüglich der Häufigkeit von Bilirubin-Erhöhungen zwischen diesen Patienten und Patienten ohne Virus-Hepatitis beobachtet. Die Häufigkeit von Hepatitis oder der Transaminase-Erhöhungen während der Therapie bei koinfizierten Patienten war zwischen Atazanavir und Regimen von Vergleichspräparaten ähnlich (siehe Abschnitt 4.4).

36 Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung Erfahrungen beim Menschen mit einer akuten Überdosierung von Atazanavir sind begrenzt. Einzeldosen von bis zu 1.200 mg sind von gesunden Probanden ohne unerwünschte symptomatische Wirkungen eingenommen worden. Bei hohen Dosierungen, die zu einer starken Arzneimittel-Exposition führen, können Ikterus infolge einer indirekten (unkonjugierten) Hyperbilirubinämie (ohne damit verbundene Veränderungen der Leberfunktionswerte) oder Verlängerungen des PR-Intervalls auftreten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Behandlung einer Überdosierung mit Atazanavir sollte aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen, einschließlich einer Überwachung der Vitalfunktionen, des Elektrokardiogramms (EKG) und des klinischen Zustands des Patienten. Falls indiziert, sollte die Entfernung von nicht resorbiertem Atazanavir durch induziertes Erbrechen oder eine Magenspülung erfolgen. Die Gabe von Aktivkohle kann ebenfalls bei der Entfernung von nicht resorbiertem Wirkstoff helfen. Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Atazanavir AL. Da Atazanavir vornehmlich in der Leber metabolisiert wird und einer starken Proteinbindung unterliegt, wird eine Dialyse wahrscheinlich keine signifikante Entfernung dieses Arzneimittels bewirken.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Virostatika zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer, ATC-Code: J05AE08

Wirkmechanismus Atazanavir ist ein azapeptidischer HIV-1-Proteasehemmer (PI). Der Wirkstoff blockiert selektiv das virusspezifische Processing der viralen gag-pol Proteine in

37 HIV-1-infizierten Zellen und verhindert auf diese Weise die Bildung reifer Virionen sowie die Infektion weiterer Zellen.

Antiretrovirale Aktivität in vitro: Atazanavir weist in Zellkultur eine Anti-HIV-1- Aktivität (einschließlich aller getesteten Stämme) und eine Anti-HIV-2-Aktivität auf.

Resistenz Nicht antiretroviral vorbehandelte erwachsene Patienten In klinischen Studien mit nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, die ungeboostertes Atazanavir erhielten, ist die I50L-Substitution, manchmal in Verbindung mit einer A71V-Mutation, die zu Resistenz führende Schlüsselsubstitution von Atazanavir. Die Resistenzwerte für Atazanavir rangieren vom 3,5- bis 29-Fachen ohne Hinweis auf eine phänotypische Kreuzresistenz gegenüber anderen PIs. In klinischen Studien mit nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, die geboostertes Atazanavir erhielten, trat bei Patienten ohne PI-Substitution zu Studienbeginn keine I50L-Substitution auf. Die N88S-Substitution wurde bei Patienten mit virologischem Versagen bei Behandlung mit Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) nur selten beobachtet. Während diese Substitution zu einer geringeren Suszeptibilität gegenüber Atazanavir führen kann, wenn sie zusammen mit anderen Substitutionen im Proteasegen auftritt, zeigte sich in klinischen Studien, dass N88S alleine nicht immer zu einer phänotypischen Resistenz gegen Atazanavir führt oder einen beständigen Einfluss auf die klinische Wirksamkeit hat.

Tabelle 3: De-novo-Substitutionen bei Therapie-naiven Patienten mit Therapieversagen unter Atazanavir + Ritonavir (Studie 138, 96 Wochen) Häufigkeit De-novo-PI-Substitution (n = 26)a >20% keine 10 - 20% keine a Anzahl der Patienten mit Genotyp-Paaren, die als virologische Versager klassifiziert sind (HIV-

RNA ≥400 Kopien/ml).

Bei 5 von 26 der mit Atazanavir/Ritonavir bzw. 7 von 26 der mit Lopinavir/Ritonavir behandelten Patienten mit virologischem Versagen trat eine M184I/V-Substitution auf.

Antiretroviral vorbehandelte erwachsene Patienten Bei antiretroviral vorbehandelten Patienten aus den Studien 009, 043 und 045 wurde für 100 Isolate von Patienten, die als virologische Versager bezeichnet wurden unter einer Therapie, die entweder Atazanavir, Atazanavir + Ritonavir oder Atazanavir + Saquinavir beinhaltete, nachgewiesen, dass sie eine Resistenz gegenüber Atazanavir entwickelt hatten. Von den 60 Isolaten von Patienten, die entweder mit Atazanavir oder Atazanavir + Ritonavir behandelt wurden, wiesen 18 (30%) den zuvor bei Therapie-naiven Patienten beschriebenen I50L-Phänotyp auf.

38 Tabelle 4: De-novo-Substitutionen bei vorbehandelten Patienten mit Therapieversagen unter Atazanavir + Ritonavir (Studie 045, 48 Wochen) Häufigkeit De-novo-PI-Substitution (n = 35)a,b >20% M36, M46, I54, A71, V82 10 - 20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 a Anzahl der Patienten mit Genotyp-Paaren, die als virologische Versager klassifiziert sind (HIV-

RNA ≥400 Kopien/ml). b Zehn Patienten zeigten zu Studienbeginn eine phänotypische Resistenz gegen Atazanavir +

Ritonavir (Fold Change [FC] >5,2). Die FC-Empfindlichkeit in Zellkulturen im Vergleich zur Wildtyp-Referenz wurde mit PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, Kalifornien, USA) getestet.

Keine der De-novo-Substitutionen (siehe Tabelle 4) ist spezifisch gegen Atazanavir gerichtet und spiegelt möglicherweise das Wiederauftreten einer archivierten Resistenz gegen Atazanavir + Ritonavir in der vorbehandelten Population aus Studie 045 wider.

Die Resistenz bei antiretroviral vorbehandelten Patienten entsteht hauptsächlich durch Akkumulation von majoren und minoren Resistenz- Mutationen, die zuvor als an der Proteasehemmer-Resistenzentstehung beteiligt beschrieben wurden.

Klinische Ergebnisse Bei nicht antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten Studie 138 ist eine internationale, randomisierte, offene, multizentrische, prospektive Studie mit nicht vorbehandelten Patienten, in der Atazanavir/Ritonavir (300 mg/100 mg einmal täglich) gegen Lopinavir/Ritonavir (400 mg/100 mg zweimal täglich) jeweils in Kombination mit der fixen Dosiskombination Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (300 mg/200 mg Tabletten einmal täglich) getestet wurde. Der Atazanavir/Ritonavir-Arm zeigte im Vergleich zu dem Lopinavir/Ritonavir-Arm eine vergleichbare (nicht unterlegene) antivirale Wirksamkeit, beurteilt durch den Anteil der Patienten mit HIV-RNA <50 Kopien/ml nach 48 Wochen (Tabelle 5). Analysen von Daten über eine Behandlungsdauer von 96 Wochen zeigten eine dauerhafte antivirale Aktivität (Tabelle 5).

Tabelle 5: Daten zur Wirksamkeit in Studie 138a Parameter Atazanavir/Ritonavirb Lopinavir/Ritonavirc (300 mg/100 mg einmal (400 mg/100 mg zweimal täglich) täglich) n = 440 n = 443 Woche 48 Woche 96 Woche 48 Woche 96 HIV-RNA <50 Kopien/ml, % Alle Patientend 78 74 76 68 Differenzschätzung Woche 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%] [95% KI]d Woche 96: 6,1% [0,3%, 12,0%] Per-Protocol-Analysee 86 91 89 89 (n = 392f) (n = 352) (n = 372) (n = 331) Differenzschätzunge Woche 48: -3% [-7,6%, 1,5%] [95% KI] Woche 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%] HIV-RNA <50 Kopien/ml, %; nach Ausgangswertd

39  HIV-RNA <100.000 Kopien/ml 82 (n = 217) 75 (n = 217) 81 (n = 218) 70 (n = 218) ≥100.000 Kopien/ml 74 (n = 223) 74 (n = 223) 72 (n = 225) 66 (n = 225 CD4-Zellzahl <50 Zellen/mm3 78 (n = 58) 78 (n = 58) 63 (n = 48) 58 (n = 48) 50 bis <100 Zellen/mm3 76 (n = 45) 71 (n = 45) 69 (n = 29) 69 (n = 29) 100 bis <200 Zellen/mm3 75 (n = 106) 71 (n = 106) 78 (n = 134) 70 (n = 134) ≥200 Zellen/mm3 80 (n = 222) 76 (n = 222) 80 (n = 228) 69 (n = 228) HIV-RNA Mittlere Änderung vom Ausgangswert, log10 Kopien/ml Alle Patienten -3,09 (n = 397) -3,21 (n = 360) -3,13 (n = 379) -3,19 (n = 340) Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3 Alle Patienten 203 (n = 370) 268 (n = 336) 219 (n = 363) 290 (n = 317) Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3; nach Ausgangswert HIV-RNA 179 (n = 183) 243 (n = 163) 194 (n = 183) 267 (n = 152) <100.000 Kopien/ml ≥100.000 Kopien/ml 227 (n = 187) 291 (n = 173) 245 (n = 180) 310 (n = 165) a Die durchschnittliche CD4-Zellzahl bei Studienbeginn betrug 214 Zellen/mm3 (Bereich: 2 bis

810 Zellen/mm3) und der durchschnittliche Ausgangswert der Plasma-HIV-1-RNA war 4,94 log10 Kopien/ml (Bereich: 2,6 bis 5,88 log10 Kopien/ml). b Atazanavir/RTV mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300

mg/200 mg Tabletten einmal täglich). c Lopinavir/RTV mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200

mg Tabletten einmal täglich). d Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als „Versagen“ betrachtet wurden. e Per-Protocol-Analyse: Non-Completer und Patienten mit schwerwiegenden Abweichungen

vom Prüfplan sind ausgeschlossen. f Anzahl der auswertbaren Patienten.

Klinische Daten zum Absetzen von Ritonavir vom geboosterten Atazanavir- Therapieschema (siehe Abschnitt 4.4) Studie 136 (INDUMA) In einer offenen, randomisierten Vergleichsstudie nach einer 26- bis 30- wöchigen Induktionsphase mit Atazanavir 300 mg + Ritonavir 100 mg einmal täglich und zwei NRTIs hatten nicht geboostertes Atazanavir 400 mg einmal täglich und zwei NRTIs, angewendet während einer 48-wöchigen Erhaltungsphase (n = 87) vergleichbare antivirale Wirksamkeit wie Atazanavir + Ritonavir und zwei NRTIs (n = 85) bei HIV-infizierten Patienten mit vollständig supprimierter HIV-Replikation, bewertet durch den Anteil an Patienten mit HIV- RNA <50 Kopien/ml: 78% der Patienten auf ungeboostertem Atazanavir und zwei NRTIs verglichen mit 75% auf Atazanavir + Ritonavir und zwei NRTIs.

11 Patienten (13%) in der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir und 6 (7%) in der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir hatten einen virologischen Durchbruch. 4 Patienten in der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir und 2 in der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir hatten einen Wert von HIV-RNA >500 Kopien/ml während der Erhaltungsphase. Kein Patient in beiden Gruppen zeigte eine Resistenzentstehung gegenüber Proteaseinhibitoren. Die M184V-Substitution in der reversen Transkriptase, die Resistenz auf Lamivudin und Emtricitabin

40 erzeugt, wurde bei 2 Patienten in der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir und bei 1 Patienten in der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir gefunden.

In der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir kam es zu weniger Behandlungsabbrüchen (1 gegenüber 4 Patienten in der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir). In der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir gab es weniger Hyperbilirubinämie und Ikterus im Vergleich zu der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir (18 bzw. 28 Patienten).

Bei antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten Studie 045 ist eine randomisierte, multizentrische Studie, in der Atazanavir/Ritonavir (300/100 mg einmal täglich) und Atazanavir/Saquinavir (400/1.200 mg einmal täglich) mit Lopinavir + Ritonavir (400/100 mg fixe Dosiskombination zweimal täglich), jeweils in Kombination mit Tenofovirdisoproxilfumarat (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8) und einem NRTI bei Patienten verglichen wurde, bei denen virologisches Versagen unter zwei oder mehr früheren antiretroviralen Therapieregimen auftrat. In diesen Regimen mussten mindestens ein PI, NRTI und NNRTI enthalten sein. Für die randomisierten Patienten lag die durchschnittliche Dauer der antiretroviralen Vorbehandlung mit PIs bei 138 Wochen, mit NRTIs bei 281 Wochen und mit NNRTIs bei 85 Wochen. Zu Studienbeginn erhielten 34% der Patienten einen PI und 60% der Patienten erhielten einen NNRTI. 15 von 120 (13%) Patienten im Behandlungsarm mit Atazanavir + Ritonavir und 17 von 123 (14%) Patienten im Behandlungsarm mit Lopinavir + Ritonavir zeigten vier oder mehr der PI- Substitutionen L10, M46, I54, V82, I84 und L90. 32% der Studienpatienten hatten einen viralen Stamm mit weniger als zwei NRTI-Substitutionen.

Der primäre Studienendpunkt bestand im zeitgemittelten Unterschied der Änderung der HIV-RNA gegenüber Studienbeginn, gemessen über 48 Wochen (Tabelle 6).

Tabelle 6: Daten zur Wirksamkeit in Woche 48a und in Woche 96 (Studie 045) Parameter ATV/RTVb (300 mg/100 LPV/RTVc (400 mg /100 Zeitgemittelter mg einmal täglich) mg zweimal täglich) Unterschied ATV/RTV n = 120 n = 123 - LPV/RTV [97,5% KId] Woche 48 Woche 96 Woche 48 Woche 96 Woche 48 Woche 96 HIV-RNA Mittlere Änderung vom Ausgangswert, log10 Kopien/ml Alle -1,93 -2,29 -1,87 -2,08 0,13 0,14 Patienten (n = 90e) (n = 64) (n = 99) (n = 65) [-0,12, [-0,13, 0,39] 0,41] HIV-RNA <50 Kopien/ml, %f (Responder/auswertbar) Alle 36 32 42 35 na na Patienten (43/120) (38/120) (52/123) (41/118) HIV-RNA <50 Kopien/ml; nach ausgewählten PI-Substitutionen zu Studienbeginnf,g % (Responder/auswertbar) 0–2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) na na 3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) na na

41  ≥4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) na na Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3 Alle 110 122 121 154 na na Patienten (n = 83) (n = 60) (n = 94) (n = 60) a Die durchschnittliche CD4-Zellzahl bei Studienbeginn betrug 337 Zellen/mm3 (Bereich: 14 bis

1.543 Zellen/mm3 und der mittlere Plasma-HIV-1-RNA-Level betrug 4,4 log10 Kopien/ml (Bereich: 2,6 bis 5,88 log10 Kopien/ml). b ATV/RTV mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg

Tabletten einmal täglich). c LPV/RTV mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg

Tabletten einmal täglich). d Konfidenzintervall. e Anzahl der auswertbaren Patienten. f Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als „Versagen“ betrachtet wurden. LPV/RTV-

Responder, die die Therapie vor Woche 96 beendet haben, sind von der 96-Wochen-Analyse ausgeschlossen. Der Anteil der Patienten mit HIV-RNA <400 Kopien/ml in Woche 48 bzw. 96 betrug 53% bzw. 43% im ATV/RTV-Arm und 54% bzw. 46% im LPV/RTV-Arm. g Die ausgewählten Substitutionen beinhalten alle Veränderungen an den Positionen L10, K20,

L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 und L90 (0 - 2, 3, 4 oder mehr) zu Studienbeginn. na = Nicht zutreffend.

Über einen Behandlungszeitraum von 48 Wochen waren die durchschnittlichen Veränderungen der HIV-RNA-Spiegel im Vergleich zum Ausgangswert für Atazanavir + Ritonavir und Lopinavir + Ritonavir vergleichbar (nicht unterlegen). Die Resultate waren konsistent, wenn die Befunde der letzten Untersuchung („Last observation carried forward“-Analysemethode) zur Auswertung herangezogen wurden (zeitgemittelter Unterschied von 0,11; 97,5% Konfidenzintervall [-0,15; 0,36]). In der 'As-treated'-Analyse, unter Ausschluss fehlender Werte, lag der Prozentsatz von Patienten mit HIV-RNA <400 Kopien/ml (<50 Kopien/ml) im Atazanavir + Ritonavir-Arm bei 55% (40%), bzw. bei 56% (46%) im Lopinavir + Ritonavir-Arm.

Basierend auf den beobachteten Fällen („Observed cases“-Analysemethode) im Behandlungszeitraum von 96 Wochen erfüllten die durchschnittlichen HIV-RNA- Veränderungen im Vergleich zum Ausgangswert für Atazanavir + Ritonavir und Lopinavir + Ritonavir die Kriterien für Nicht-Unterlegenheit. Die Resultate waren konsistent, wenn die Befunde der letzten Untersuchung („Last observation carried forward“-Analysemethode) zur Auswertung herangezogen wurden. In der 'As-treated'-Analyse, unter Ausschluss fehlender Werte, lag der Prozentsatz von Patienten mit HIV-RNA <400 Kopien/ml (<50 Kopien/ml) im Atazanavir + Ritonavir-Arm bei 84% (72%), bzw. bei 82% (72%) im Lopinavir + Ritonavir- Arm. Besonders zu erwähnen ist, dass zum Zeitpunkt der 96-Wochen-Analyse insgesamt 48% der Patienten in der Studie verblieben waren. Es zeigte sich, dass Atazanavir + Saquinavir gegenüber Lopinavir + Ritonavir unterlegen ist.

Kinder und Jugendliche Die Bewertung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Atazanavir basiert auf Daten der multizentrischen, offenen klinischen Studie AI424-020, die bei Patienten im Alter von 3 Monaten bis 21

42 Jahren durchgeführt wurde. Insgesamt erhielten in dieser Studie 182 Kinder (81 antiretroviral-naiv und 101 antiretroviral-vorbehandelt) einmal täglich Atazanavir (Kapsel- oder Pulverformulierung) mit oder ohne Ritonavir in Kombination mit zwei NRTIs.

Die klinischen Daten aus dieser Studie sind nicht geeignet, die Anwendung von Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) bei Kindern unter 6 Jahren zu befürworten.

Die Wirksamkeitsergebnisse der 41 Kinder im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren, die Atazanavir Kapseln mit Ritonavir erhalten hatten, werden in Tabelle 7 aufgeführt. Bei therapienaiven Kindern war der mittlere Ausgangswert für die CD4-Zellzahl 344 Zellen/mm3 (Bereich: 2 bis 800 Zellen/mm3) und der mittlere Ausgangswert für den HIV-1-RNA-Plasmaspiegel war 4,67 log10 Kopien/ml (Bereich: 3,70 bis 5,00 log10 Kopien/ml). Bei vorbehandelten Kindern war der mittlere Ausgangswert für die CD4-Zellzahl 522 Zellen/mm3 (Bereich: 100 bis 1.157 Zellen/mm3) und der mittlere Ausgangswert für den HIV-1-RNA- Plasmaspiegel war 4,09 log10 Kopien/ml (Bereich: 3,28 bis 5,00 log10 Kopien/ml).

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse (Kinder, 6 Jahre bis unter 18 Jahre) in Woche 48 (Studie AI424-020) Parameter therapienaiv vorbehandelt Atazanavir Kapseln/Ritonavir Atazanavir Kapseln/Ritonavir (300 mg/100 mg einmal täglich) (300 mg/100 mg einmal täglich) n = 16 n = 25 HIV-RNA <50 Kopien/ml, %a Alle Patienten 81 (13/16) 24 (6/25) HIV-RNA <400 Kopien/ml, %a Alle Patienten 88 (14/16) 32 (8/25) Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3 Alle Patienten 293 (n = 14b) 229 (n = 14b) HIV-RNA <50 Kopien/ml; nach ausgewählten PI-Substitutionen zu Studienbeginnc % (Responder/auswertbard) 0-2 na 27 (4/15) 3 na - ≥4 na 0 (0/3) a Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als „Versagen“ betrachtet wurden. b Anzahl der auswertbaren Patienten. c PI major L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V,

V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI minor: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Einschließlich Patienten mit Resistenzdaten zu Studienbeginn.

na = Nicht zutreffend.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die Pharmakokinetik von Atazanavir wurde bei gesunden erwachsenen Probanden und bei HIV-infizierten Patienten untersucht; zwischen den beiden Gruppen wurden signifikante Unterschiede beobachtet. Die Pharmakokinetik von Atazanavir zeigt eine nicht-lineare Disposition.

43 Resorption Bei HIV-infizierten Patienten (n = 33, kombinierte Studien) ergab eine multiple Dosierung mit 300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich mit einer Mahlzeit ein geometrisches Mittel (CV%) für Atazanavir, Cmax von 4.466 (42%) ng/ml (Erreichen der Cmax innerhalb von etwa 2,5 Stunden). Das geometrische Mittel (CV%) für Cmin und AUC von Atazanavir lag bei 654 (76%) ng/ml bzw. 44.185 (51%) ng•h/ml. Bei HIV-infizierten Patienten (n = 13) ergab multiple Dosierung von Atazanavir 400 mg (ohne Ritonavir) einmal täglich mit einer Mahlzeit ein geometrisches Mittel (CV%) für Atazanavir Cmax von 2.298 (71) ng/ml (Erreichen der Cmax innerhalb von etwa 2,0 Stunden). Das geometrische Mittel (CV%) für Cmin und AUC von Atazanavir lag bei 120 (109) ng/ml bzw. 14.874 (91) ng•h/ml.

Einfluss von Nahrung: Die gleichzeitige Einnahme von Atazanavir und Ritonavir mit einer Mahlzeit optimiert die Bioverfügbarkeit von Atazanavir. Die gleichzeitige Einnahme einer einzelnen Dosis von 300 mg Atazanavir und 100 mg Ritonavir mit einer leichten Mahlzeit ergab einen Anstieg der AUC von 33% und einen Anstieg von 40% der Cmax und der 24-Stunden Konzentration von Atazanavir im Vergleich zur nüchternen Einnahme. Die gleichzeitige Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit zeigte keinen Einfluss auf die AUC von Atazanavir im Vergleich zur nüchternen Einnahme, die Cmax lag mit 11% im Bereich der Nüchtern-Werte. Die 24-Stunden Konzentration war nach einer fettreichen Mahlzeit aufgrund verzögerter Resorption um ungefähr 33% erhöht; die mittlere Tmax stieg von 2,0 auf 5,0 Stunden an. Die gleichzeitige Einnahme von Atazanavir mit Ritonavir entweder zu einer leichten Mahlzeit oder zu einer fettreichen Mahlzeit senkte den Variationskoeffizienten von AUC und Cmax um etwa 25% im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen. Um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen und die Variabilität zu minimieren, ist Atazanavir zu einer Mahlzeit einzunehmen.

Verteilung Atazanavir wurde über einen Konzentrationsbereich von 100 - 10.000 ng/ml zu rund 86% an menschliche Serumproteine gebunden. Atazanavir bindet in vergleichbarem Ausmaß an Alpha-1-saures Glycoprotein und an Albumin (89% bzw. 86% bei 1.000 ng/ml). In einer Mehrfachdosis-Studie mit HIV-infizierten Patienten, denen 400 mg Atazanavir einmal täglich zusammen mit einer leichten Mahlzeit über 12 Wochen gegeben wurde, fand sich Atazanavir in Liquor und Samen.

Biotransformation Studien am Menschen und In-vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Atazanavir hauptsächlich durch das CYP3A4-Isoenzym zu oxygenierten Metaboliten verstoffwechselt wird. Diese werden entweder als freie oder als glucuronidierte Metaboliten in die Gallenflüssigkeit ausgeschieden. Weitere, weniger bedeutende Abbauwege sind N-Dealkylierung und Hydrolyse. Im Blutkreislauf wurden zwei Metaboliten von Atazanavir ohne

44 Aktivität gegen HIV gefunden. Keiner der beiden Metaboliten zeigte in vitro eine antivirale Aktivität.

Elimination Nach einer Einzeldosis von 400 mg 14C-Atazanavir wurden 79% bzw. 13% der gesamten Radioaktivität in den Fäzes bzw. im Urin wiedergefunden. Der Wirkstoff befand sich unverändert zu ungefähr 20% beziehungsweise 7% der eingenommenen Dosis in den Fäzes bzw. im Urin. Nach 2-wöchiger Einnahme von 800 mg einmal täglich belief sich die mit dem Urin ausgeschiedene durchschnittliche Menge an unverändertem Wirkstoff auf 7%. Bei HIV-infizierten erwachsenen Patienten (n = 33, kombinierte Studien) betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit innerhalb eines Dosierungsintervalls von Atazanavir 12 Stunden im Steady State nach Einnahme von 300 mg täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich zu einer leichten Mahlzeit.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion Bei gesunden Probanden betrug die renale Ausscheidung von unverändertem Atazanavir ca. 7% der genommenen Dosis. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zur Einnahme von Atazanavir mit Ritonavir bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Atazanavir (ohne Ritonavir) wurde nach Mehrfachgabe von 400 mg einmal täglich bei erwachsenen Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion untersucht (n = 20), einschließlich Dialyse-Patienten. Trotz einiger Einschränkungen (z.B. dass die Konzentration des ungebundenen Wirkstoffs nicht untersucht wurde), deuten die Ergebnisse dieser Studie darauf hin, dass die pharmakokinetischen Parameter für Atazanavir bei Dialyse-Patienten im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 30% bis 50% verringert werden. Der Mechanismus für diesen Rückgang ist unbekannt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion Atazanavir wird primär in der Leber metabolisiert und eliminiert. Atazanavir (ohne Ritonavir) wurde bei erwachsenen Patienten mit mäßig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion (14 Patienten mit Child-Pugh-Klasse B und 2 mit Child-Pugh-Klasse C) nach einer 400-mg-Einzeldosis untersucht. Die mittlere AUC(0-∞) war bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion um 42% höher als bei gesunden Probanden. Die mittlere Halbwertszeit von Atazanavir bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion betrug 12,1 Stunden verglichen mit 6,4 Stunden bei gesunden Probanden. Die Auswirkungen einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Atazanavir nach einer Dosis von 300 mg zusammen mit Ritonavir wurden nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass die Atazanavirkonzentration mit oder ohne Ritonavir bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Leberfunktionsstörung erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Alter/Geschlecht

45 Eine Pharmakokinetikstudie zu Atazanavir wurde an 59 gesunden männlichen und weiblichen Probanden durchgeführt (29 junge, 30 ältere). Es ergaben sich keine alters- oder geschlechtsbedingten klinisch signifikanten Unterschiede im Hinblick auf die Pharmakokinetik.

Ethnische Zugehörigkeit Die Analyse von Proben hinsichtlich der Populationspharmakokinetik aus klinischen Studien der Phase II zeigte keine Auswirkung der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Atazanavir.

Schwangerschaft Pharmakokinetische Daten von HIV-infizierten schwangeren Frauen, die Atazanavir Kapseln zusammen mit Ritonavir erhielten, sind in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8: Steady-State-Pharmakokinetik von Atazanavir mit Ritonavir bei HIV-infizierten schwangeren Frauen nach einer Mahlzeit Atazanavir 300 mg mit Ritonavir 100 mg Pharmakokinetischer Parameter 2. Trimester 3. Trimester post partuma (n = 9) (n = 20) (n = 36) Cmax ng/ml 3729,09 3291,46 5649,10 Geometrisches Mittel (CV%) (39) (48) (31) AUC ng•h/ml 34399,1 34251,5 60532,7 Geometrisches Mittel (CV%) (37) (43) (33) Cmin ng/mlb 663,78 668,48 1420,64 Geometrisches Mittel (CV%) (36) (50) (47) a Die Atazanavir-Spitzenkonzentrationen und AUCs post partum (4 - 12 Wochen) waren

ungefähr 26 - 40% höher als die historisch bei HIV-infizierten nicht schwangeren Patienten beobachteten Werte. Die Minimal-Atazanavir-Plasmakonzentrationen post partum waren ungefähr zweimal höher verglichen mit historisch beobachteten Werten bei HIV-infizierten nicht schwangeren Patienten. b C min ist die Konzentration 24 Stunden nach einer Dosis.

Kinder und Jugendliche Bei jüngeren Kindern gibt es, standardisiert nach Körpergewicht, einen Trend hin zu einer höheren Clearance. Infolgedessen werden größere Quotienten zwischen Maximal- und Minimalwerten beobachtet, bei der empfohlenen Dosierung sind jedoch bei Kindern ähnliche geometrische Mittelwerte der Atazanavir-Exposition (Cmin, Cmax und AUC) wie bei Erwachsenen zu erwarten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In Untersuchungen zur Toxizität nach wiederholter Gabe, die an Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt wurden, beschränkten sich die Atazanavir- bedingten Befunde hauptsächlich auf die Leber. Sie umfassten im Allgemeinen minimale bis leichte Erhöhungen des Serum-Bilirubins und der Leberenzyme, hepatozelluläre Vakuolisierung und Hypertrophie sowie, nur bei weiblichen Mäusen, Einzelzellnekrosen im Lebergewebe. Die systemische Atazanavir- Exposition war bei Mäusen (männlich), Ratten und Hunden bei Dosen, die mit Leberveränderungen assoziiert waren, mindestens genauso hoch wie bei

46 Menschen, die die empfohlene tägliche Dosis von 400 mg erhielten. Bei weiblichen Mäusen war die Atazanavir-Exposition bei Dosen, die Einzelzellnekrosen verursachten, 12-mal höher als bei Menschen, die 400 mg einmal täglich erhielten. Serum-Cholesterin und Blutglukose waren bei Ratten minimal bis leicht erhöht, nicht jedoch bei Mäusen oder Hunden.

Der geklonte humane Herz-Kalium-Kanal (hERG) wurde bei In-vitro-Tests um 15% gehemmt bei einer Atazanavir-Konzentration (30 μM), die dem 30-Fachen der freien Wirkstoffkonzentration von Cmax beim Menschen entspricht. Ähnliche Atazanavir-Konzentrationen steigerten die Dauer des Aktionspotentials (ADP90) in einer Studie an Purkinje-Fasern (Kaninchen) um 13%. Veränderungen des Elektrokardiogramms (Sinus-Bradykardie, Verlängerung des PR-Intervalls, Verlängerung des QT-Intervalls und Verlängerung des QRS-Komplexes) wurden nur in einer anfänglichen, zweiwöchigen oralen Toxizitätsstudie beobachtet, die an Hunden durchgeführt wurde. Darauf folgende orale Toxizitätsstudien an Hunden über 9 Monate zeigten keine arzneimittelbedingten Veränderungen des Elektrokardiogramms. Die klinische Relevanz dieser präklinischen Daten ist nicht bekannt. Potenzielle kardiale Effekte dieses Arzneimittels beim Menschen können nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Das Potenzial für eine PR-Verlängerung sollte in Fällen von Überdosierung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.9).

In einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten veränderte Atazanavir den Östruszyklus, ohne dass das Paarungsverhalten oder die Fertilität beeinflusst wurden. Bei Ratten oder Kaninchen wurden in maternal-toxischen Dosen keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurden großflächige Läsionen am Magen und im Darm bei den toten und sterbenden Tieren beobachtet. Diese traten in maternalen Dosierungen auf, die 2- und 4-fach über der höchsten Dosis lagen, die in der entscheidenden Embryotoxizitätsstudie gegeben wurde. In Untersuchungen zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten führte Atazanavir in maternal- toxischen Dosen zu einer vorübergehenden Verminderung des Körpergewichts der Nachkommenschaft. Die systemische Atazanavir-Exposition war bei Dosen, die zu maternal-toxischen Effekten führten, mindestens so groß wie oder etwas größer als die bei Menschen, denen 400 mg einmal täglich gegeben wurde.

Atazanavir war im Ames-Test negativ, führte aber in vitro mit und ohne Stoffwechselaktivierung zu Chromosomen-Aberrationen. Bei In-vivo-Studien an Ratten induzierte Atazanavir keine Mikrokerne im Knochenmark, keine DNA- Schäden im Zwölffingerdarm (comet assay) und war ebenfalls negativ im UDS- Test in der Leber bei Plasma- und Gewebekonzentrationen, die über diejenigen hinausgingen, die in vitro klastogen waren.

In Langzeit-Kanzerogenitätsstudien von Atazanavir bei Mäusen und Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz benigner Leberadenome nur bei weiblichen Ratten beobachtet. Die erhöhte Inzidenz benigner Leberadenome bei weiblichen Ratten ist wahrscheinlich Folge der in Form von Einzelzellnekrosen

47 auftretenden zytotoxischen Leberveränderungen und wird für den Menschen in der beabsichtigten Dosierung als wenig relevant angesehen. Atazanavir zeigte weder bei männlichen Mäusen noch bei Ratten kanzerogene Veränderungen.

In einer In-vitro-Studie zur Augenirritation am Rinderauge erhöhte Atazanavir die Hornhauttrübung, was darauf hinweist, dass es bei direktem Augenkontakt reizend am Auge wirken kann.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Kapselinhalt: Lactose-Monohydrat Crospovidon (Typ A) (E 1202) Hochdisperses Siliciumdioxid (E 551) Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E 470b)

Atazanavir AL 150 mg, 200 mg Hartkapseln Kapselhülle: Gelatine Titandioxid (E 171) Indigocarmin (E 132) Weiße Drucktinte: Schellack (E 904) Titandioxid (E 171) Propylenglycol (E 1520)

Atazanavir AL 300 mg Hartkapseln Kapselhülle: Gelatine Titandioxid (E 171) Indigocarmin (E 132) Eisen(III)-oxid (E 172) Weiße Drucktinte: Schellack (E 904) Titandioxid (E 171) Propylenglycol (E 1520)

6.2. Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre

Für Flaschen: Nach dem ersten Öffnen:

48 Für Atazanavir AL 150 mg, 200 mg: 4 Monate. Für Atazanavir AL 300 mg: 2 Monate.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Atazanavir AL 150 mg, 200 mg Hartkapseln Perforierte Aluminium-OPA/Alu/PVC-Blisterpackung zur Abgabe von Einzeldosen mit 60 Hartkapseln. Aluminium-OPA/Alu/PVC-Blisterpackung mit 60 Hartkapseln. HDPE-Flasche mit kindergesichertem Polypropylenverschluss mit 60 Hartkapseln.

Atazanavir AL 300 mg Hartkapseln Perforierte Aluminium-OPA/Alu/PVC-Blisterpackung zur Abgabe von Einzeldosen mit 30 Hartkapseln. Aluminium-OPA/Alu/PVC-Blisterpackung mit 30 Hartkapseln. Bündelpackung mit 90 Hartkapseln (3 Packungen mit 30 Hartkapseln) in perforierten Aluminium-OPA/Alu/PVC-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen. Bündelpackung mit 90 Hartkapseln (3 Packungen mit 30 Hartkapseln) in Aluminium-OPA/Alu/PVC-Blisterpackungen. HDPE-Flasche mit kindergesichertem Polypropylenverschluss mit 30 Hartkapseln erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. Inhaber der Zulassung

ALIUD PHARMA GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 D-89150 Laichingen Telefon: 07333 9651-0 Telefax: 07333 9651-6004 [email protected]

8. Zulassungsnummern

2200570.00.00

49 2200571.00.00 2200572.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. Dezember 2018 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 27. März 2023

10. Stand der Information

November 2023

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig