Atazam 150 mg Hartkapseln – Fachinformation

Fachinformation

Atazam® 150 mg/- 200 mg/- 300 mg Hartkapseln 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEI- Hartkapsel (Kapsel) Mutationen) resistent sind, kein Nutzen zu MITTELS erwarten. Atazam® 150 mg Hartkapseln Atazam 150 mg Hartkapseln Atazam® 200 mg Hartkapseln Hartgelatinekapsel, Größe Nr. 1. Weißes bis Die Entscheidung für Atazam sollte bei Er- Atazam® 300 mg Hartkapseln fast weißes Kapselunterteil mit bräunlich- wachsenen und Kindern, die bereits antiret- orangefarbigem Kapseloberteil. Das Kapsel- roviral vorbehandelt sind, auf individuellen 2. QUALITATIVE UND QUANTITATI- oberteil ist mit der schwarzen Prägung A150 viralen Resistenztests und der Krankenge- VE ZUSAMMENSETZUNG bedruckt. Der Kapselinhalt ist ein gelblich- schichte des Patienten basieren (siehe Ab- Atazam 150 mg Hartkapseln weißes bis gelbweißes Pulver. schnitte 4.4 und 5.1). Jede Hartkapsel enthält 150 mg Atazanavir (als Sulfat). Atazam 200 mg Hartkapseln 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Hartgelatinekapsel, Größe Nr. 0. Bräunlich- Die Therapie sollte durch einen Arzt, der in Sonstige Bestandteile mit bekannter Wir- orangefarbiges Kapselunterteil und Kapsel- der Behandlung von HIV-Infektionen erfah- kung: oberteil. Das Kapseloberteil ist mit der ren ist, begonnen werden. Jede Hartkapsel enthält 79,43 mg Lactose- schwarzen Prägung A200 bedruckt. Der Monohydrat. Kapselinhalt ist ein gelblich-weißes bis Dosierung gelbweißes Pulver. Erwachsene: Atazam 200 mg Hartkapseln Die empfohlene Dosis von Atazam Kapseln Jede Hartkapsel enthält 200 mg Atazanavir Atazam 300 mg Hartkapseln beträgt 300 mg einmal täglich bei gleichzei- (als Sulfat). Hartgelatinekapsel, Größe Nr. 00. Weißes tiger Einnahme von 100 mg Ritonavir ein- bis fast weißes Kapselunterteil mit dunkel- mal täglich und einer Mahlzeit. Ritonavir Sonstige Bestandteile mit bekannter Wir- braunem Kapseloberteil. Das Kapseloberteil dient als 'Booster' der Pharmakokinetik von kung: ist mit der weißen Prägung A300 bedruckt. Atazanavir (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Jede Hartkapsel enthält 105,91 mg Lactose- Der Kapselinhalt ist ein gelblich-weißes bis (Siehe auch Abschnitt 4.4 Absetzen von Ri- Monohydrat. gelbweißes Pulver. tonavir nur unter einschränkenden Voraus- setzungen). Atazam 300 mg Hartkapseln 4. KLINISCHE ANGABEN Jede Hartkapsel enthält 300 mg Atazanavir 4.1 Anwendungsgebiete Kinder (6 Jahre bis unter 18 Jahre alt und (als Sulfat). Atazam Kapseln in Kombination mit niedrig mit mindestens 15 kg): dosiertem Ritonavir sind in Kombination Die Dosis von Atazanavir Kapseln für Kin- Sonstige Bestandteile mit bekannter Wir- mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln der richtet sich nach dem Körpergewicht wie kung: zur Behandlung von HIV-1-infizierten Er- in Tabelle 1 dargestellt und sollte die emp- Jede Hartkapsel enthält 158,86 mg Lactose- wachsenen und Kindern ab 6 Jahren indi- fohlene Dosis für Erwachsene nicht über- Monohydrat. ziert (siehe Abschnitt 4.2). schreiten. Atazam Kapseln müssen zusam- men mit Ritonavir und zusammen mit einer Vollständige Auflistung der sonstigen Be- Basierend auf den vorhandenen virologi- Mahlzeit eingenommen werden. standteile siehe Abschnitt 6.1. schen und klinischen Daten von Erwachse- nen ist für Patienten mit Stämmen, die gegen 3. DARREICHUNGSFORM mehrere Proteaseinhibitoren (≥4 PI-

Tabelle 1: Dosis für Kinder (6 Jahre bis unter 18 Jahre und mit mindestens 15 kg) für Atazam Kapseln mit Ritonavir Körpergewicht (kg) Atazam-Dosis, einmal täglich Ritonavir-Dosis a, einmal täglich 15 bis unter 35 200 mg 100 mg mindestens 35 300 mg 100 mg a Ritonavir Kapseln, Tabletten oder Lösung zum Einnehmen.

Kinder (ab 3 Monate und mit mindestens Spezielle Patientenpopulationen Bei Absetzen von Ritonavir von dem an- 5 kg): Eingeschränkte Nierenfunktion fänglich empfohlenen Ritonavir gebooster- Für Kinder ab 3 Monate und mit mindestens Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. ten Therapieschema (siehe Abschnitt 4.4) 5 kg stehen möglicherweise andere Darrei- Die Einnahme von Atazam mit Ritonavir bei kann Atazam ungeboostert bei Patienten mit chungsformen von Atazanavir zur Verfü- Dialyse-Patienten wird nicht empfohlen leicht eingeschränkter Leberfunktion mit ei- gung (siehe Fachinformation für alternative (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). ner Dosis von 400 mg und bei Patienten mit Darreichungsformen). Die Umstellung von einer mäßig eingeschränkten Leberfunktion anderen Darreichungsformen auf Kapseln Eingeschränkte Leberfunktion mit einer auf 300 mg reduzierten Dosis, je- wird empfohlen, sobald die Patienten die Atazanavir mit Ritonavir wurde bei Patien- weils einmal täglich zusammen mit einer Kapseln zuverlässig schlucken können. ten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht Mahlzeit, fortgeführt werden (siehe Ab- untersucht. Atazam mit Ritonavir sollte bei schnitt 5.2). Atazam ungeboostert darf bei Wenn auf eine andere Darreichungsform Patienten mit leicht eingeschränkter Leber- Patienten mit stark eingeschränkter Leber- umgestellt wird, kann eine Änderung der funktion mit Vorsicht eingesetzt werden. funktion nicht eingesetzt werden. Dosierung notwendig werden. Ziehen Sie Atazam mit Ritonavir darf bei Patienten mit hierfür die Dosierungstabellen der einzelnen mäßiggradig bis stark eingeschränkter Le- Schwangerschaft und post partum (nach der Darreichungsformen zu Rate (siehe Fachin- berfunktion nicht eingesetzt werden (siehe Geburt): formation für andere Formulierungen). Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft:

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Atazam® 150 mg/- 200 mg/- 300 mg Hartkapseln Möglicherweise reichen Atazam 300 mg mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff o- Fall ist eine engmaschige klinische Überwa- Ritonavir 100 mg für eine angemessene der einen der in Abschnitt 6.1 genannten chung sicherzustellen (siehe Wechselwir- Atazanavir-Exposition nicht aus, insbeson- sonstigen Bestandteile. kungen mit anderen Arzneimitteln unten). dere wenn die Aktivität von Atazanavir oder des gesamten Regimes durch Arzneimittel- Atazam ist bei Patienten mit schwerer Lebe- Patienten mit zusätzlichen Erkrankungen resistenzen beeinträchtigt ist. Aufgrund der rinsuffizienz kontraindiziert (siehe Ab- begrenzten Datenlage und interindividueller schnitte 4.2, 4.4 und 5.2). Atazam mit Ri- Eingeschränkte Leberfunktion: Atazanavir Variabilität während der Schwangerschaft tonavir ist bei Patienten mit mäßiger Lebe- wird hauptsächlich über die Leber metaboli- kann zur Sicherstellung einer adäquaten Ex- rinsuffizienz kontraindiziert (siehe Ab- siert und bei Patienten mit eingeschränkter position Therapeutisches Drug Monitoring schnitte 4.2, 4.4 und 5.2). Leberfunktion wurden erhöhte Plasmakon- (TDM) in Betracht gezogen werden. zentrationen beobachtet (siehe Ab- Gleichzeitige Anwendung mit Simvastatin schnitte 4.2 und 4.3). Sicherheit und Wirk- Ein Risiko für ein weiteres Absinken der oder Lovastatin (siehe Abschnitt 4.5). samkeit von Atazanavir wurde bei Patienten Atazanavir-Exposition wird erwartet, wenn mit bestehender relevanter Lebererkrankung Atazanavir mit Arzneimitteln angewendet Kombination mit Rifampicin (siehe Ab- nicht geprüft. Patienten mit chronischer He- wird, die bekanntermaßen dessen Exposi- schnitt 4.5). patitis B oder C, die mit einer antiretrovira- tion verringern (z.B. Tenofovirdisoproxil o- len Kombinationstherapie behandelt wer- der H2-Rezeptorantagonisten). Kombination mit dem PDE5-Inhibitor den, haben ein erhöhtes Risiko für schwere - Wenn Tenofovirdisoproxil oder ein H2- Sildenafil ausschließlich bei Anwendung und möglicherweise potenziell letale Neben- Rezeptorantagonist notwendig ist, kann zur Behandlung der pulmonalen arteriellen wirkungen an der Leber. Im Falle einer anti- eine Erhöhung der Dosis auf Atazam Hypertonie (PAH) (siehe Abschnitt 4.5). viralen Begleittherapie gegen Hepatitis B 400 mg mit Ritonavir 100 mg unter Zur gleichzeitigen Anwendung von Silden- und C wird auf die Fachinformation dieser TDM in Betracht gezogen werden (siehe afil zur Behandlung der erektilen Dysfunk- Arzneimittel verwiesen (siehe Ab- Abschnitte 4.6 und 5.2). tion siehe Abschnitte 4.4 und 4.5. schnitt 4.8). - Die Anwendung von Atazam mit Ritona- vir wird nicht empfohlen bei schwange- Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimit- Patienten mit vorbestehenden Leberfunkti- ren Patientinnen, die sowohl Tenofovir- teln, die Substrate der Cytochrom-P450-Iso- onsstörungen einschließlich chronisch akti- disoproxil als auch einen H2-Rezeptoran- form CYP3A4 sind und eine geringe thera- ver Hepatitis zeigen bei einer antiretrovira- tagonisten erhalten. peutische Breite haben (z.B. Quetiapin, Lu- len Kombinationstherapie mit größerer Häu- rasidon, Alfuzosin, Astemizol, Terfenadin, figkeit Veränderungen der Leberwerte und (Siehe Abschnitt 4.4 Absetzen von Ritona- Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil, Tria- müssen nach der üblichen Praxis überwacht vir nur unter einschränkenden Vorausset- zolam, oral angewendetes Midazolam (zu werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlech- zungen). Vorsichtsmaßnahmen bzgl. parenteral ange- terung der Lebererkrankung bei solchen Pa- wendetem Midazolam siehe Abschnitt 4.5), tienten muss eine Unterbrechung oder ein Post partum: Lomitapid und Mutterkorn-Alkaloide, ins- Abbruch der Therapie erwogen werden. Nach einem möglichen Abfall der Atazana- besondere Ergotamin, Dihydroergotamin, vir-Exposition während des zweiten und Ergometrin, Methylergometrin) (siehe Ab- Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patien- dritten Trimesters der Schwangerschaft, schnitt 4.5). ten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist könnte die Atazanavir-Exposition während keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Dia- der ersten beiden Monate nach der Geburt Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimit- lyse-Patienten wird jedoch die Einnahme ansteigen (siehe Abschnitt 5.2). Deswegen teln, die Grazoprevir enthalten, einschließ- von Atazam nicht empfohlen (siehe Ab- sollten Patientinnen post partum engma- lich der fixen Kombination von Elbas- schnitte 4.2 und 5.2). schig auf Nebenwirkungen überwacht wer- vir/Grazoprevir (siehe Abschnitt 4.5). den. QT-Verlängerung: Dosisabhängige asymp- - Während dieses Zeitraums sollten sich Gleichzeitige Anwendung von Arzneimit- tomatische Verlängerungen des PR- Patientinnen post partum an die gleichen teln mit der fixen Kombination von Glecap- Intervalls wurden in klinischen Studien mit Dosierungsempfehlungen wie für nicht revir/Pibrentasvir (siehe Abschnitt 4.5). Atazanavir beobachtet. Daher ist Vorsicht schwangere Patientinnen halten. Dies geboten bei Arzneimitteln, die bekannt dafür schließt auch die Empfehlungen bezüg- Gleichzeitige Anwendung mit Präparaten, sind, PR-Prolongationen zu induzieren. Bei lich der gleichzeitigen Anwendung von die Johanniskraut (Hypericum perforatum) Patienten mit bereits bestehenden Reizlei- Arzneimitteln, die die Atazanavir-Expo- enthalten (siehe Abschnitt 4.5). tungsstörungen am Herzen (atrioventrikulä- sition beeinflussen, ein (siehe Ab- rer oder komplexer Schenkel-Block zweiten schnitt 4.5). 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- oder höheren Grades), sollte Atazam vor- sichtsmaßnahmen für die Anwendung sichtig angewendet werden und nur, wenn Kinder (unter 3 Monate) Die gleichzeitige Anwendung von Atazana- der Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt Atazam sollte bei Kindern unter 3 Monaten vir mit Ritonavir in höheren Dosen als (siehe Abschnitt 5.1). Besondere Vorsicht nicht angewendet werden, da insbesondere 100 mg einmal täglich wurde nicht klinisch ist geboten bei der Verschreibung von hinsichtlich des potentiellen Risikos eines geprüft. Die Anwendung von höheren Ri- Atazam und gemeinsamer Verordnung von Kernikterus Sicherheitsbedenken bestehen. tonavir-Dosen kann das Sicherheitsprofil Arzneimitteln, die potenziell zu einer Ver- von Atazanavir (kardiologische Effekte, Hy- längerung des QT-Intervalls führen können Art der Anwendung: perbilirubinämie) verändern und wird daher und/ oder bei der Verordnung an Patienten Zum Einnehmen. Die Kapseln sollten im nicht empfohlen. Nur wenn Atazanavir mit mit vorbestehenden Risikofaktoren Ganzen eingenommen werden. Ritonavir in Kombination mit Efavirenz an- (Bradykardie, kongenitale QT- gewendet werden, könnte eine Dosiserhö- Verlängerung, Elektrolyt-Imbalance (siehe 4.3 Gegenanzeigen hung von Ritonavir auf 200 mg einmal täg- Abschnitte 4.8 und 5.3)). lich in Betracht gezogen werden. In diesem 2  Fachinformation

Atazam® 150 mg/- 200 mg/- 300 mg Hartkapseln Hämophilie-Patienten: Es liegen Berichte empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). anfangs normaler eGFR mit Atazanavir/Ri- über vermehrte Blutungen einschließlich tonavir-haltigem Therapieregimen gezeigt. spontaner kutaner Hämatome und Hämarth- Absetzen von Ritonavir nur unter einschrän- Dieser Zusammenhang wurde unabhängig rosen bei Patienten mit Hämophilie A und B kenden Voraussetzungen von einer Exposition mit Tenofovirdisop- vor, die mit Proteasehemmern behandelt Die empfohlene Standardtherapie ist roxil beobachtet. Eine regelmäßige Überwa- wurden. Einigen dieser Patienten wurde zu- Atazanavir geboostert mit Ritonavir, die op- chung der Nierenfunktion sollte bei Patien- sätzlich Faktor VIII gegeben. In über der timale pharmakokinetische Parameter und ten während der Dauer der Therapie durch- Hälfte der berichteten Fälle wurde die Pro- eine optimale virologische Suppression ge- geführt werden (siehe Abschnitt 4.8). teasehemmer-Behandlung fortgesetzt bzw. währleistet. nach Absetzen wieder aufgenommen. Ein Das Absetzen von Ritonavir vom gebooster- Nephrolithiasis kausaler Zusammenhang wird vermutet, der ten Atazanavir-Therapieschema wird nicht Bei mit Atazanavir behandelten Patienten Wirkungsmechanismus ist jedoch noch empfohlen, kann jedoch bei erwachsenen wurden Fälle von Nephrolithiasis berichtet nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten Patienten mit einer Dosis von 400 mg ein- (siehe Abschnitt 4.8). Einige Patienten daher auf die Möglichkeit vermehrter Blu- mal täglich zusammen mit einer Mahlzeit in mussten für eine weiterführende Behand- tungen hingewiesen werden. Erwägung gezogen werden, wobei alle fol- lung hospitalisiert werden und bei einigen genden einschränkenden Voraussetzungen traten Komplikationen auf. In einigen Fällen Gewicht und metabolische Parameter erfüllt sein müssen: war die Nephrolithiasis mit akutem Nieren- Während einer antiretroviralen Therapie - kein vorheriges virologisches Versagen versagen oder Niereninsuffizienz verbun- können eine Gewichtszunahme und ein An- - Viruslast unter der Nachweisgrenze wäh- den. Wenn Anzeichen oder Symptome einer stieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte rend der letzten 6 Monate unter dem der- Nephrolithiasis auftreten, kann eine vo- auftreten. Diese Veränderungen können teil- zeitigen Therapieschema rübergehende Unterbrechung oder ein Ab- weise mit dem verbesserten Gesundheitszu- - Virusstämme zeigen keine mit HIV- bruch der Therapie erwogen werden. stand und dem Lebensstil zusammenhängen. Resistenz assoziierten Mutationen In einigen Fällen ist ein Einfluss der Be- (RAMs) auf das derzeitige Thera- Immun-Reaktivierungs-Syndrom handlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, pieschema. Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem während es für die Gewichtszunahme kei- Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der nen klaren Nachweis eines Zusammenhangs Die Anwendung von Atazam ohne Ritonavir Einleitung einer antiretroviralen Kombinati- mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für sollte nicht in Betracht gezogen werden bei onstherapie (ART) eine entzündliche Reak- die Überwachung der Blutlipid- und Blut- Patienten, die Tenofovirdisoproxil im Back- tion auf asymptomatische oder residuale op- glukosewerte wird auf die anerkannten HIV- bone erhalten und die andere Begleitmedi- portunistische Infektionen entwickeln, die Therapierichtlinien verwiesen. Die Behand- kation einnehmen, die die Bioverfügbarkeit zu schweren klinischen Zuständen oder Ver- lung von Lipidstörungen sollte nach klini- von Atazanavir verringern (siehe Ab- schlechterung von Symptomen führt. Typi- schem Ermessen erfolgen. schnitt 4.5 Absetzen von Ritonavir vom scherweise wurden solche Reaktionen inner- empfohlenen geboosterten Atazanavir-The- halb der ersten Wochen oder Monate nach In klinischen Studien wurde gezeigt, dass rapieschema) oder bei erwarteten Compli- Beginn der ART beobachtet. Entsprechende durch Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) ance-Schwierigkeiten des Patienten. Beispiele sind Cytomegalievirus-Retinitis, Dyslipidämien zu einem wesentlich geringe- generalisierte und/oder fokale Mykobakteri- ren Grad induziert werden als bei Ver- Die Anwendung von Atazam ohne Ritonavir eninfektionen und Pneumocystis jirovecii gleichspräparaten. sollte nicht bei schwangeren Patientinnen Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist erfolgen, da es zu einer suboptimalen Expo- zu bewerten; falls notwendig ist eine Be- Hyperbilirubinämie sition kommen könnte, die bedenklich für handlung einzuleiten. Es liegen auch Be- Bei Patienten, die mit Atazanavir behandelt die mütterliche Infektion und vertikale richte über Autoimmunerkrankungen (wie wurden, ist eine reversible Erhöhung des in- Übertragung sein könnte. z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhe- direkten (unkonjugierten) Bilirubins, be- patitis) vor, die im Rahmen einer Immun- dingt durch Hemmung der UDP- Cholelithiasis Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Glucuronosyltransferase (UGT), aufgetreten Bei mit Atazanavir behandelten Patienten Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und (siehe Abschnitt 4.8). Eine Erhöhung der wurden Fälle von Cholelithiasis berichtet diese Ereignisse können viele Monate nach Lebertransaminasen, die gemeinsam mit er- (siehe Abschnitt 4.8). Einige Patienten Beginn der Behandlung auftreten. höhtem Bilirubin bei Patienten unter mussten für eine weiterführende Behand- Atazanavir auftritt, sollte hinsichtlich einer lung hospitalisiert werden und bei einigen Osteonekrose anderen Ätiologie abgeklärt werden. Eine traten Komplikationen auf. Wenn Anzei- Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie an- alternative antiretrovirale Therapie zu chen oder Symptome einer Cholelithiasis genommen wird (darunter Anwendung von Atazanavir sollte in Erwägung gezogen wer- auftreten, kann eine vorübergehende Unter- Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere den, wenn eine Gelbsucht oder ein skleraler brechung oder ein Abbruch der Therapie er- Immunsuppression, höherer Body-Mass-In- Ikterus für den Patienten nicht akzeptabel wogen werden. dex), wurden Fälle von Osteonekrose insbe- ist. Eine Dosisreduktion von Atazanavir ist sondere bei Patienten mit fortgeschrittener nicht zu empfehlen, da dies zu einem Verlust Chronische Nierenerkrankung HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwen- des Therapieeffekts sowie zu einer Resisten- Nach Markteinführung wurden Fälle einer dung einer antiretroviralen Kombinations- zentwicklung führen kann. chronischen Nierenerkrankung bei HIV- therapie (ART) berichtet. Die Patienten sind infizierten Patienten, die mit Atazanavir, mit darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Ge- Indinavir ist ebenfalls mit einer indirekten oder ohne Ritonavir, behandelt wurden, be- lenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenk- (unkonjugierten) Hyperbilirubinämie durch kannt. In einer großen prospektiven Be- steife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen UGT-Inhibition assoziiert. Eine Kombina- obachtungsstudie wurde ein Zusammenhang den Arzt aufzusuchen. tion von Atazanavir und Indinavir wurde zwischen erhöhter Inzidenz einer chroni- nicht untersucht und die gleichzeitige An- schen Nierenerkrankung und steigender Ex- Hautausschlag und damit assoziierte Syn- wendung beider Arzneimittel wird nicht position von HIV-infizierten Patienten mit drome 3  Fachinformation

Atazam® 150 mg/- 200 mg/- 300 mg Hartkapseln Hautausschläge verlaufen gewöhnlich als Arzneimittel, die bekannterweise eine PR- leichte bis mäßige makulopapulöse Exan- Die gleichzeitige Anwendung von Vorico- Verlängerung induzieren können, sollten theme, die in den ersten 3 Wochen nach Be- nazol und Atazanavir mit Ritonavir wird mit Vorsicht angewendet werden. Kinder ginn der Behandlung mit Atazanavir auftre- nicht empfohlen, es sei denn, eine Risiko- mit vorbestehenden Leitungsstörungen ten. Nutzen-Analyse rechtfertigt die Verwen- (zweiten Grades oder höherer atrioventriku- dung von Voriconazol. lärer oder komplexer Schenkelblock), soll- Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema ten Atazam mit Vorsicht anwenden und nur, multiforme, toxische Exantheme und Arz- Bei der Mehrheit der Patienten wird eine Re- wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Ba- neimittelexanthem mit Eosinophilie und duktion sowohl der Voriconazol- als auch sierend auf den vorliegenden klinischen Be- systemischen Symptomen (DRESS- der Atazanavir-Exposition erwartet. Bei ei- funden (z.B. Bradykardie) wird eine Über- Syndrom) wurden bei Patienten, die ner kleinen Anzahl von Patienten ohne funk- wachung der Herzfunktion empfohlen. Atazanavir erhielten, berichtet. Die Patien- tionales CYP2C19-Allel wird eine signifi- ten sollten über Anzeichen und Symptome kant erhöhte Voriconazol-Exposition erwar- Wirksamkeit von Hautreaktionen aufgeklärt und engma- tet (siehe Abschnitt 4.5). Atazanavir/Ritonavir ist bei Virusstämmen schig auf Hautreaktionen hin überwacht mit mehreren Mutationen nicht wirksam. werden. Atazam sollte abgesetzt werden, Die gleichzeitige Anwendung von Atazana- wenn sich ein schwerer Hautausschlag ent- vir/Ritonavir mit Fluticason oder anderen Sonstige Bestandteile wickelt. Glukokortikoiden, die über CYP3A4 ver- Lactose stoffwechselt werden, wird nicht empfohlen, Patienten mit der seltenen hereditären Ga- Die besten Ergebnisse beim Umgang mit es sei denn, dass der mögliche Nutzen einer lactose-Intoleranz, völligem Laktase-Man- solchen Ereignissen werden durch frühe Di- Behandlung das Risiko systemischer korti- gel oder Glucose-Galactose-Malabsorption agnose und sofortiges Absetzen aller ver- kosteroider Wirkungen einschließlich Mor- sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. dächtiger Medikamente erzielt. bus Cushing und Suppression der Nebennie- renfunktion überwiegt (siehe Abschnitt 4.5). 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz- Wenn der Patient ein SJS oder DRESS ent- neimitteln und sonstige Wechselwirkun- wickelt hat, das mit der Einnahme von Bei der gleichzeitigen Anwendung von gen Atazam assoziiert ist, darf die Behandlung Atazanavir mit Salmeterol kann es zu ver- Bei gleichzeitiger Anwendung von Atazana- mit Atazam nicht wieder aufgenommen mehrtem Auftreten von kardiovaskulären vir mit Ritonavir kann das metabolische werden. Nebenwirkungen kommen, welche im Zu- Wechselwirkungsprofil von Ritonavir in den sammenhang mit der Salmeteroleinnahme Vordergrund treten, da Ritonavir ein stärke- Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit- stehen. Die gleichzeitige Anwendung von rer CYP3A4-Inhibitor ist als Atazanavir. teln Atazanavir mit Salmeterol wird nicht emp- Die Fachinformation für Ritonavir muss vor Die Kombination von Atazanavir mit Ator- fohlen (siehe Abschnitt 4.5). Beginn der Therapie mit Atazam und Ri- vastatin wird nicht empfohlen (siehe Ab- tonavir beachtet werden. schnitt 4.5). Die Resorption von Atazanavir kann unter Umständen bei einem erhöhten pH-Wert im Atazanavir wird in der Leber durch Die gleichzeitige Anwendung von Atazana- Magen vermindert sein, ungeachtet der je- CYP3A4 metabolisiert. Es hemmt CYP3A4. vir mit Nevirapin oder Efavirenz wird nicht weiligen Ursache. Atazanavir darf daher nicht in Kombination empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). mit Arzneimitteln angewendet werden, die Wenn die gleichzeitige Anwendung von Die gleichzeitige Anwendung von Atazana- ein Substrat von CYP3A4 sind und eine Atazanavir mit einem NNRTI notwendig vir mit Protonenpumpeninhibitoren wird enge therapeutische Breite haben: wird, könnte die Erhöhung der Dosis von nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Quetiapin, Lurasidon, Alfuzosin, Astemizol, Atazam und von Ritonavir auf 400 mg bzw. Wenn die Kombination von Atazanavir mit Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, 200 mg in Kombination mit Efavirenz unter einem Protonenpumpeninhibitor unbedingt Bepridil, Triazolam, oral verabreichtes Mi- enger klinischer Überwachung in Betracht erforderlich ist, wird ein engmaschiges kli- dazolam, Lomitapid und Mutterkornalkalo- gezogen werden. nisches Monitoring und eine Dosiserhöhung ide, insbesondere Ergotamin und Dihydroer- von Atazam auf 400 mg mit 100 mg Ritona- gotamin (siehe Abschnitt 4.3). Atazanavir wird hauptsächlich über vir empfohlen. Mit 20 mg Omeprazol ver- CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige gleichbare Dosen von Protonenpumpeninhi- Die gleichzeitige Anwendung von Atazana- Anwendung von Atazam und Arzneimitteln, bitoren sollten nicht überschritten werden. vir mit Arzneimitteln, die Grazoprevir ent- die CYP3A4 induzieren, wird nicht empfoh- halten, einschließlich der fixen Kombination len (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Atazana- von Elbasvir/Grazoprevir, ist kontraindiziert vir mit anderen hormonellen Kontrazeptiva aufgrund des Anstiegs der Plasmakonzentra- PDE5-Inhibitoren zur Behandlung der erek- oder oralen Kontrazeptiva, welche andere tionen von Grazoprevir und Elbasvir und des tilen Dysfunktion: Bei der Verschreibung Gestagene als Norgestimat oder Norethiste- potenziell erhöhten Risikos von ALT- von PDE5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil ron enthalten, wurde nicht untersucht und Anstiegen, das mit einer Erhöhung der oder Vardenafil) zur Behandlung der erekti- sollte deshalb vermieden werden (siehe Ab- Grazoprevir-Spiegel verbunden ist (siehe len Dysfunktion bei Patienten, die Atazana- schnitt 4.5). Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwen- vir erhalten, sollte besondere Vorsicht ange- dung von Atazanavir mit Arzneimitteln mit wendet werden. Bei der gleichzeitigen An- Kinder und Jugendliche der fixen Kombination von Glecaprevir/Pib- wendung von Atazam mit diesen Arzneimit- Sicherheit rentasvir ist kontraindiziert, da das potenti- teln ist zu erwarten, dass sich ihre Konzent- Asymptomatische PR-Intervallverlänge- elle Risiko von ALT-Erhöhungen aufgrund rationen wesentlich erhöhen und zu mit rung trat bei Kindern häufiger auf als bei Er- eines signifikanten Anstiegs der Glecapre- PDE5 assoziierten Nebenwirkungen führen wachsenen. Bei Kindern wurde ein asymp- vir- und Pibrentasvir-Plasmakonzentratio- können wie z.B. Hypotonie, Sehstörungen tomatischer AV-Block ersten und zweiten nen steigt (siehe Abschnitt 4.3). und Priapismus (siehe Abschnitt 4.5). Grades berichtet (siehe Abschnitt 4.8). 4  Fachinformation

Atazam® 150 mg/- 200 mg/- 300 mg Hartkapseln Andere Wechselwirkungen bei gesunden Probanden durchgeführt. Es ist schränkenden Voraussetzungen (siehe Ab- Wechselwirkungen zwischen Atazanavir anzumerken, dass viele Studien mit unge- schnitt 4.4) medizinisch angezeigt ist, sollte und anderen Arzneimitteln sind in nachste- boostertem Atazanavir durchgeführt wur- besondere Aufmerksamkeit auf die Wech- hender Tabelle aufgeführt ("↑" bedeutet An- den, welches nicht dem empfohlenen selwirkungen von Atazanavir gerichtet wer- stieg, "↓" Abnahme, "↔" keine Verände- Atazanavir-Therapieschema entspricht den, die sich durch das Fehlen von Ritonavir rung). Die 90% Konfidenzintervalle (KI) (siehe Abschnitt 4.4). unterscheiden können (siehe Informationen sind, sofern vorhanden, in Klammern ange- nachstehend unter Tabelle 2). geben. Die in Tabelle 2 aufgeführten Stu- Wenn das Absetzen von Ritonavir unter ein- dien wurden, wenn nicht anders angegeben,

Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen Atazanavir und anderen Arzneimitteln Arzneimittel nach Therapiegebie- Wechselwirkung Empfehlungen zur gleichzeitigen An- ten wendung

MITTEL GEGEN HCV Grazoprevir 200 mg einmal täglich Atazanavir-AUC ↑43% (↑30% ↑57%) Die gleichzeitige Anwendung von (Atazanavir 300 mg/Ritona- Atazanavir-Cmax ↑12% (↑1% ↑24%) Atazam und Elbasvir/Grazoprevir ist vir 100 mg einmal täglich) Atazanavir-Cmin ↑23% (↑13% ↑134%) kontraindiziert aufgrund eines signifi- kanten Anstiegs der Plasmakonzentrati- Grazoprevir-AUC: ↑958% (↑678% ↑1339%) onen von Grazoprevir und des damit Grazoprevir-Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%) verbundenen potenziell erhöhten Risi- Grazoprevir-Cmin: ↑1064% (↑696% ↑1602%) kos von ALT-Anstiegen (siehe Ab- schnitt 4.3). Die Konzentrationen von Grazoprevir waren bei gleichzeitiger Anwendung mit Atazana- vir/Ritonavir stark erhöht. Elbasvir 50 mg einmal täglich Atazanavir-AUC ↑7% (↓2% ↓17%) (Atazanavir 300 mg/Ritona- Atazanavir-Cmax ↑2% (↓4% ↑8%) vir 100 mg einmal täglich) Atazanavir-Cmin ↑15% (↑2% ↑29%)

Elbasvir-AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbasvir-Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbasvir-Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%)

Die Konzentrationen von Elbasvir waren bei gleichzeitiger Anwendung mit Atazanavir/Ri- tonavir erhöht. Sofosbuvir 400 mg / Velpatasvir Sofosbuvir AUC: ↑40% (↑25% ↑57%) Die gleichzeitige Anwendung von 100 mg / Voxilaprevir 100 mg als Sofosbuvir Cmax: ↑29% (↑9% ↑52%) Atazam mit Arzneimitteln die Voxilap- Einzeldosis* Velpatasvir AUC: ↑93% (↑58% ↑136%) revir enthalten, wird voraussichtlich die (Atazanavir 300 mg / Ritona- Velpatasvir Cmax: ↑29% (↑7% ↑56%) Konzentration von Voxilaprevir erhö- vir 100 mg einmal täglich) Voxilaprevir AUC: ↑331% (↑276% ↑393%) hen. Die gleichzeitige Anwendung von Voxilaprevir Cmax: ↑342% (↑265% ↑435%) Atazam mit Arzneimitteln die Voxilap- *Bereich innerhalb dessen keine pharmakoki- revir enthalten, wird nicht empfohlen. netischen Wechselwirkungen auftreten: 70- 143%

Einflüsse auf die Atazanavir- und Ritonavir- Spiegel wurden nicht untersucht. Erwartet: ↔ Atazanavir ↔ Ritonavir

Der Wechselwirkungsmechanismus zwischen Atazanavir/Ritonavir und Sofosbuvir/Velpa- tasvir/Voxilaprevir beruht auf der Hemmung von OATP1B, P-gp und CYP3A. Glecaprevir 300 mg / Pibrentasvir Glecaprevir AUC: ↑553% (↑424% ↑714%) Die gleichzeitige Einnahme von 120 mg einmal täglich Glecaprevir Cmax: ↑306% (↑215% ↑423%) Atazam mit Glecaprevir/Pibrentasvir ist (Atazanavir 300 mg/Ritona- Glecaprevir Cmin: ↑1330% (↑885% ↑1970%) kontraindiziert, da das potentielle Ri- vir 100 mg einmal täglich*) Pibrentasvir AUC: ↑64% (↑48% ↑82%) siko einer ALT-Erhöhung durch einen Pibrentasvir Cmax : ↑29% (↑15% ↑45%) signifikanten Anstieg der Glecaprevir- Pibrentasvir Cmin: ↑129% (↑95% ↑168%) und Pibrentasvir-Plasmakonzentratio- * Über einen Einfluss von Atazanavir und Ri- nen steigt (siehe Abschnitt 4.3). tonavir auf die Anfangsdosis von Glecaprevir

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Atazam® 150 mg/- 200 mg/- 300 mg Hartkapseln und Pibrentasvir wurde berichtet. ANTIINFEKTIVA Proteaseinhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und anderen Proteaseinhibitoren wurde nicht unter- sucht, es wäre jedoch zu erwarten, dass die Exposition gegenüber anderen Proteaseinhibitoren erhöht wird. Daher wird die gleich- zeitige Anwendung nicht empfohlen. Ritonavir 100 mg einmal täglich Atazanavir-AUC: ↑250% (↑144% ↑403%)* Ritonavir 100 mg einmal täglich dient (Atazanavir 300 mg einmal täglich) Atazanavir-Cmax: ↑120% (↑56% ↑211%)* als Booster der Pharmakokinetik von Atazanavir-Cmin: ↑713% (↑359% ↑1339%)* Atazanavir. bei HIV-infizierten Patienten durch- geführte Studien * In einer kombinierten Analyse wurde Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg (n=33) verglichen mit Atazanavir 400 mg ohne Ritonavir (n=28). Der Wechselwirkungsmechanismus zwischen Atazanavir und Ritonavir beruht auf der Hemmung von CYP3A4. Indinavir Indinavir ist assoziiert mit einer indirekten, Die gleichzeitige Anwendung von unkonjugierten Hyperbilirubinämie aufgrund Atazam und Indinavir wird nicht emp- von UGT-Hemmung. fohlen (siehe Abschnitt 4.4). Nukleosid-/Nukleotidanaloge Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) Lamivudin 150 mg zweimal täglich Es wurde keine signifikante Wirkung auf Basierend auf diesen Daten und da + Zidovudin 300 mg zweimal täg- Lamivudin- und Zidovudin-Konzentrationen durch Ritonavir kein signifikanter Ein- lich beobachtet. fluss auf die Pharmakokinetik von (Atazanavir 400 mg einmal täglich) NRTIs zu erwarten ist, ist für die gleichzeitige Anwendung von diesen Arzneimitteln und Atazam keine signi- fikante Änderung der Exposition der gleichzeitig angewandten Arzneimittel zu erwarten. Abacavir Es ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Abacavir und Atazanavir die Exposition von Abacavir signifikant ändert. Didanosin (gepufferte Tabletten) Atazanavir, gleichzeitige Anwendung mit Didanosin sollte ohne Nahrung 2 Stun- 200 mg/Stavudin 40 mg, jeweils ddI+d4T (nüchtern) den nach der Einnahme von Atazam Einzeldosis Atazanavir-AUC ↓87% (↓92% ↓79%) (welches mit einer Mahlzeit einzuneh- (Atazanavir 400 mg Einzeldosis) Atazanavir-Cmax ↓89% (↓94% ↓82%) men ist) eingenommen werden. Es ist Atazanavir-Cmin ↓84% (↓90% ↓73%) nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Stavudin mit Atazam Atazanavir, 1 h nach ddI+d4T (nüchtern) die Exposition von Stavudin signifikant Atazanavir-AUC ↔3% (↓36% ↑67%) ändert. Atazanavir-Cmax ↑12% (↓33% ↑18%) Atazanavir-Cmin ↔3% (↓39% ↑73%)

Die Atazanavir-Konzentrationen waren bei gleichzeitiger Anwendung mit Didanosin (ge- pufferte Tabletten) und Stavudin stark ver- mindert. Der Wechselwirkungsmechanismus ist eine verringerte Löslichkeit von Atazana- vir mit zunehmendem pH, bedingt durch das Antazidum in Didanosin gepufferten Tablet- ten. Es wurde keine signifikante Wirkung auf die Didanosin- und Stavudin-Konzentrationen beobachtet. Didanosin (magensaft-resistente Didanosin (mit einer Mahlzeit) Hartkapseln) 400 mg Einzeldosis Didanosin-AUC ↓34% (↓41% ↓27%) (Atazanavir 300 mg einmal täglich Didanosin-Cmax ↓38% (↓48% ↓26%) mit Ritonavir 100 mg einmal täglich) Didanosin-Cmin ↑25% (↓8% ↑69%)

Es wurde keine signifikante Wirkung auf die Atazanavir-Konzentrationen bei gleichzeiti- ger Anwendung mit Didanosin (magensaftre- sistente Hartkapseln) beobachtet; die Ein-

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Atazam® 150 mg/- 200 mg/- 300 mg Hartkapseln nahme zusammen mit einer Mahlzeit verrin- gerte jedoch die Didanosin-Konzentration. Tenofovirdisoproxil 245 mg einmal Atazanavir-AUC ↓22% (↓35% ↓6%) * Bei gleichzeitiger Anwendung von Te- täglich Atazanavir-Cmax ↓16% (↓30% ↔0%) * nofovirdisoproxil wird empfohlen, dass (Atazanavir 300 mg einmal täglich Atazanavir-Cmin ↓23% (↓43% ↑2%) * Atazanavir 300 mg mit Ritonavir mit Ritonavir 100 mg einmal täglich) 100 mg und Tenofovirdisoproxil * In einer kombinierten Analyse mehrerer kli- 245 mg gegeben wird (jeweils als Ein- bei HIV-infizierten Patienten durch- nischer Studien wurde Atazanavir/Ritonavir zeldosis mit einer Mahlzeit). geführte Studien 300/100 mg zusammen mit Tenofovirdisop- roxil 245 mg (n=39) verglichen mit Atazana- vir/Ritonavir 300/100 mg (n=33).

Die Wirksamkeit von Atazanavir/Ritonavir in Kombination mit Tenofovirdisoproxil bei vorbehandelten Patienten wurde in der klini- schen Studie 045 und bei unbehandelten Pati- enten in der klinischen Studie 138 gezeigt (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Der Mecha- nismus der Wechselwirkung von Atazanavir und Tenofovirdisoproxil ist unbekannt. Tenofovirdisoproxil 245 mg einmal Tenofovirdisoproxil-AUC ↑37% (↑30% Patienten sollten engmaschig auf Teno- täglich ↑45%) fovirdisoproxil assoziierte Nebenwir- (Atazanavir 300 mg einmal täglich Tenofovirdisoproxil-Cmax ↑34% (↑20% kungen, einschließlich Nierenfunktions- mit Ritonavir 100 mg einmal täglich) ↑51%) störungen, überwacht werden. Tenofovirdisoproxil-Cmin ↑29% (↑21% ↑36%) Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) Efavirenz 600 mg einmal täglich Atazanavir (abends): alle mit einer Mahlzeit Die gleichzeitige Anwendung von (Atazanavir 400 mg einmal täglich eingenommen Efavirenz und Atazam wird nicht emp- mit Ritonavir 100 mg einmal täglich) Atazanavir-AUC ↔0%(↓9% ↑10%)* fohlen (siehe Abschnitt 4.4). Atazanavir-Cmax ↑17%(↑8% ↑27%)* Atazanavir-Cmin ↓42%(↓51% ↓31%)* Efavirenz 600 mg einmal täglich Atazanavir (abends): alle mit einer Mahlzeit (Atazanavir 400 mg einmal täglich eingenommen mit Ritonavir 200 mg einmal täglich) Atazanavir-AUC ↔6% (↓10% ↑26%) */** Atazanavir-Cmax ↔9% (↓5% ↑26%) */** Atazanavir-Cmin ↔12% (↓16% ↑49%) */** * Verglichen mit Atazanavir 300 mg/Ritona- vir 100 mg einmal täglich am Abend ohne Efavirenz. Diese Abnahme der Cmin von Atazanavir kann die Wirksamkeit von Atazanavir negativ beeinflussen. Der Mecha- nismus der Wechselwirkung von Efavirenz und Atazanavir ist die Induktion von CYP3A4. ** basierend auf historischem Vergleich Nevirapin 200 mg zweimal täglich Nevirapin-AUC ↑26% (↑17% ↑36%) Die gleichzeitige Anwendung von Ne- (Atazanavir 400 mg einmal täglich Nevirapin-Cmax ↑21% (↑11% ↑32%) virapin und Atazam wird nicht empfoh- mit Ritonavir 100 mg einmal täglich) Nevirapin-Cmin ↑35% (↑25% ↑47%) len (siehe Abschnitt 4.4).

bei HIV-infizierten Patienten durch- Atazanavir-AUC ↓19% (↓35% ↑2%) * geführte Studie Atazanavir-Cmax ↔2% (↓15% ↑24%) * Atazanavir-Cmin ↓59% (↓73% ↓40%) *

* Verglichen mit Atazanavir 300 mg und Ri- tonavir 100 mg ohne Nevirapin. Diese Ab- nahme der Cmin von Atazanavir könnte die Wirksamkeit von Atazanavir negativ beein- flussen. Der Mechanismus der Wechselwir- kung von Nevirapin und Atazanavir ist die Induktion von CYP3A4. Integrase-Inhibitoren Raltegravir 400 mg zweimal täglich Raltegravir-AUC ↑41% Keine Dosisanpassung für Raltegravir (Atazanavir/Ritonavir) Raltegravir-Cmax ↑24% erforderlich.

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Atazam® 150 mg/- 200 mg/- 300 mg Hartkapseln Raltegravir-C12hr ↑77%

Der Mechanismus ist eine UGT1A1- Hemmung. ANTIBIOTIKA Clarithromycin 500 mg zweimal Clarithromycin-AUC ↑94% (↑75% ↑116%) Es kann keine Empfehlung für eine Do- täglich Clarithromycin-Cmax ↑50% (↑32% ↑71%) sisreduktion gegeben werden; die (Atazanavir 400 mg einmal täglich) Clarithromycin-Cmin ↑160% (↑135% ↑188%) gleichzeitige Anwendung von Atazam mit Clarithromycin muss daher mit 14-OH-Clarithromycin Vorsicht erfolgen. 14-OH-Clarithromycin-AUC ↓70% (↓74% ↓66%) 14-OH-Clarithromycin-Cmax ↓72% (↓76% ↓67%) 14-OH-Clarithromycin-Cmin ↓62% (↓66% ↓58%)

Atazanavir-AUC ↑28% (↑16% ↑43%) Atazanavir-Cmax ↔6% (↓7% ↑20%) Atazanavir-Cmin ↑91% (↑66% ↑121%)

Eine Reduktion der Clarithromycindosis kann zu subtherapeutischen Konzentrationen von 14-OH-Clarithromycin führen. Der Mecha- nismus der Wechselwirkung von Clarithro- mycin und Atazanavir ist die Hemmung von CYP3A4. ANTIMYKOTIKA Ketoconazol 200 mg einmal täglich Es wurde keine signifikante Auswirkung auf Ketoconazol und Itraconazol sollten mit (Atazanavir 400 mg einmal täglich) Atazanavir-Konzentrationen beobachtet. Vorsicht zusammen mit Atazam/Ri- tonavir angewendet werden; hohe Do- Itraconazol Itraconazol, wie auch Ketoconazol, ist so- sen von Ketoconazol und Itraconazol wohl ein potenter Inhibitor als auch Substrat (> 200 mg/Tag) werden nicht empfoh- von CYP3A4. len.

Aufgrund von Daten von anderen gebooster- ten Proteaseinhibitoren und Ketoconazol, die eine 3-fache Erhöhung der AUC von Ketoco- nazol zeigten, ist zu erwarten, dass Atazana- vir/Ritonavir die Ketoconazol- oder Itracona- zol-Konzentrationen erhöht. Voriconazol 200 mg zweimal täg- Voriconazol AUC ↓33% (↓42% ↓22%) Die gleichzeitige Anwendung von Vori- lich (Atazanavir 300 mg/Ritonavir Voriconazol-Cmax ↓10% (↓22% ↓4%) conazol und Atazam mit Ritonavir wird 100 mg einmal täglich) Voriconazol-Cmin ↓39% (↓49% ↓28%) nicht empfohlen, sofern nicht die Ab- wägung des Nutzens und Risikos für Patienten mit mindestens einem funk- den Patienten die Anwendung von Vo- tionalen CYP2C19-Allel Atazanavir-AUC ↓12% (↓18% ↓5%) riconazol rechtfertigt (siehe Abschnitt Atazanavir-Cmax ↓13% (↓20% ↓4%) 4.4). Atazanavir-Cmin ↓ 20 % (↓28 % ↓10%) Wenn eine Voriconazol-Behandlung er- forderlich wird, sollte, wenn möglich, Ritonavir-AUC ↓12% (↓17% ↓7%) eine Bestimmung des CYP2C19- Ritonavir-Cmax ↓9% (↓17% ↔0%) Genotyps des Patienten erfolgen. Ritonavir-Cmin ↓25% (↓35% ↓14%) Falls die Kombination unvermeidlich Bei der Mehrheit der Patienten mit mindes- ist, werden entsprechend dem tens einem funktionalen CYP2C19-Allel wird CYP2C19-Status folgende Empfehlun- eine Reduktion sowohl der Voriconazol- als gen gegeben: auch der Atazanavir-Exposition erwartet. Voriconazol 50 mg zweimal täglich Voriconazol-AUC ↑561% (↑451% ↑699%) - Bei Patienten mit mindestens einem (Atazanavir 300 mg/Ritonavir Voriconazol-Cmax ↑438% (↑355% ↑539%) funktionalen CYP2C19-Allel wird eine 100 mg einmal täglich) Voriconazol-Cmin ↑765% (↑571% ↑1,020%) engmaschige klinische Überwachung hinsichtlich eines Wirksamkeitsverlusts

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Atazam® 150 mg/- 200 mg/- 300 mg Hartkapseln Patienten ohne funktionales sowohl von Voriconazol (klinische An- CYP2C19-Allel Atazanavir-AUC ↓20% (↓35% ↓3%) zeichen) als auch von Atazanavir (viro- Atazanavir-Cmax ↓19% (↓34% ↔0.2%) logisches Ansprechen) empfohlen. Atazanavir-Cmin ↓31 % (↓46 % ↓13%) - Bei Patienten ohne funktionales CYP2C19-Allel wird eine engmaschige Ritonavir-AUC ↓11% (↓20% ↓1%) klinische und Laborwert-Überwachung Ritonavir-Cmax ↓11% (↓24% ↑4%) hinsichtlich des Auftretens von Neben- Ritonavir-Cmin ↓19% (↓35% ↑1%) wirkungen empfohlen, die mit Vorico- nazol in Verbindung gebracht werden Bei einer kleinen Anzahl von Patienten ohne können. funktionales CYP2C19-Allel wird eine signi- fikant erhöhte Voriconazol-Exposition erwar- Wenn der Genotyp nicht festgestellt tet. werden kann, sollte eine umfassende Überwachung hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit durchgeführt werden. Die Konzentrationen von Atazanavir und Flu- Fluconazol 200 mg einmal täglich Es ist keine Dosisanpassung für Fluco- (Atazanavir 300 mg und Ritonavir conazol wurden durch die gemeinsame An- nazol und Atazam erforderlich. 100 mg einmal täglich) wendung von Atazanavir/Ritonavir und Flu- conazol nicht signifikant verändert. ANTIMYKOBAKTERIELLE WIRKSTOFFE Rifabutin 150 mg zweimal wö- Rifabutin-AUC ↑48% (↑19% ↑84%) ** Zusammen mit Atazam angewendet, ist chentlich Rifabutin-Cmax ↑149% (↑103% ↑206%) ** die empfohlene Dosis für Rifabutin (Atazanavir 300 mg und Ritonavir Rifabutin-Cmin ↑40% (↑5% ↑87%) ** 150 mg dreimal wöchentlich an festen 100 mg einmal täglich) Tagen (z. B. Montag-Mittwoch-Frei- 25-O-Desacetyl-Rifabutin-AUC ↑990% tag). Aufgrund des zu erwartenden An- (↑714% ↑1361%) ** stiegs der Rifabutin-Exposition ist ein 25-O-Desacetyl-Rifabutin-Cmax ↑677% verstärktes Monitoring bzgl. Rifabutin- (↑513% ↑883%) ** assoziierter Nebenwirkungen ein- 25-O-Desacetyl-Rifabutin-Cmin ↑1045% schließlich Neutropenie und Uveitis si- (↑715% ↑1510%) ** cherzustellen. Eine weitere Dosisredu- zierung von Rifabutin auf 150 mg zwei- ** Verglichen mit Rifabutin 150 mg einmal mal wöchentlich an festen Tagen wird täglich allein. Gesamt-Rifabutin und 25-O- bei Patienten empfohlen, die die Desacetyl-Rifabutin-AUC: ↑119% (↑78% 150 mg-Dosis dreimal wöchentlich ↑169%). nicht vertragen. Dabei ist zu bedenken, dass die zweimal wöchentliche Dosis In früheren Studien wurde die Pharmakokine- von 150 mg möglicherweise keine opti- tik von Atazanavir durch Rifabutin nicht ver- male Rifabutin-Exposition darstellt, ändert. was zum Risiko einer Rifamycin-Resis- tenz und Therapieversagen führen kann. Es ist keine Dosisanpassung für Atazam erforderlich. Rifampicin Rifampicin ist ein starker CYP3A4-Induktor Die Kombination von Rifampicin und und verursacht nachweislich eine 72%ige Ab- Atazam ist kontraindiziert (siehe Ab- nahme der Atazanavir-AUC, was zu virologi- schnitt 4.3). schem Versagen und Resistenzentwicklung führen kann. Bei Versuchen, die verminderte Exposition durch eine Dosissteigerung von Atazanavir oder anderen Proteaseinhibitoren mit Ritonavir zu kompensieren, wurden sehr häufig Leberreaktionen beobachtet. ANTIPSYCHOTIKA Quetiapin Aufgrund der CYP3A4-Inhibition durch Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir ist eine Erhöhung der Quetiapin- Quetiapin mit Atazam ist kontraindi- konzentration zu erwarten. ziert, da Atazam die Toxizität von Quetiapin erhöhen kann. Erhöhte Quetiapin-Plasmakonzentrationen kön- nen zum Koma führen (siehe Ab- schnitt 4.3). Lurasidon Atazanavir kann aufgrund von CYP3A4- Die gleichzeitige Anwendung von Lu- Inhibition die Plasmaspiegel von Lurasidon rasidon mit Atazam ist kontraindiziert, erhöhen. da dies die Lurasidon-bedingte Toxizi- tät erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.3).

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Atazam® 150 mg/- 200 mg/- 300 mg Hartkapseln SÄUREHEMMENDE WIRKSTOFFE H2-Rezeptor-Antagonisten Ohne Tenofovirdisoproxil Bei HIV-infizierten Patienten mit Atazanavir/Ritonavir in der empfohlenen Dosierung Bei Patienten, die kein Tenofovir- 300/100 mg einmal täglich disoproxil einnehmen: Bei Anwen- Famotidin 20 mg zweimal täglich Atazanavir-AUC ↓18% (↓25% ↑1%) dung von Atazam 300 mg und Ritona- Atazanavir-Cmax ↓20% (↓32% ↓7%) vir 100 mg zusammen mit einem H2- Atazanavir-Cmin ↔1% (↓16% ↑18%) Rezeptor-Antagonisten soll eine Dosie- Famotidin 40 mg zweimal täglich Atazanavir-AUC ↓23% (↓32% ↓14%) rung äquivalent zu Famotidin 20 mg Atazanavir-Cmax ↓23% (↓33% ↓12%) zweimal täglich nicht überschritten Atazanavir-Cmin ↓20% (↓31% ↓8%) werden. Wenn eine höhere Dosierung Bei gesunden Probanden mit Atazanavir/Ritonavir in höherer Dosierung von eines H2-Rezeptor-Antagonisten erfor- 400/100 mg einmal täglich derlich ist (z.B. Famotidin 40 mg zwei- Famotidin 40 mg zweimal täglich Atazanavir-AUC ↔3% (↓14% ↑22%) mal täglich oder äquivalente Dosie- Atazanavir-Cmax ↔2% (↓13% ↑8%) rung), kann eine Erhöhung der Atazanavir-Cmin ↓14% (↓32% ↑8%) Atazam/Ritonavir-Dosis von 300/100 mg auf 400/100 mg in Erwä- gung gezogen werden. Mit Tenofovirdisoproxil 245 mg einmal täglich Bei HIV-infizierten Patienten mit Atazanavir/Ritonavir in der empfohlenen Dosierung Bei Patienten, die Tenofovirdisop- 300/100 mg einmal täglich roxil einnehmen: Wenn Atazam/Ri- Famotidin 20 mg zweimal täglich Atazanavir-AUC ↓21% (↓34% ↓4%) * tonavir gleichzeitig zusammen mit Te- Atazanavir-Cmax ↓21% (↓36% ↓4%) * nofovirdisoproxil und einem H2-Rezep- Atazanavir-Cmin ↓19% (↓37% ↑5%) * tor-Antagonisten angewendet werden Famotidin 40 mg zweimal täglich Atazanavir-AUC ↓24% (↓36% ↓11%)* soll, wird eine Dosiserhöhung von Atazanavir-Cmax ↓23% (↓36% ↓8%) * Atazam auf 400 mg mit 100 mg Ritona- Atazanavir-Cmin ↓25% (↓47% ↑7%) * vir empfohlen. Eine Dosis, die 40 mg Bei HIV-infizierten Patienten mit Atazanavir/Ritonavir in der erhöhten Dosierung Famotidin zweimal täglich entspricht, 400/100 mg einmal täglich sollte nicht überschritten werden. Famotidin 20 mg zweimal täglich Atazanavir-AUC ↑18% (↑6,5% ↑30%)* Atazanavir-Cmax ↑18% (↑6,7% ↑31%)* Atazanavir-Cmin ↑24 % (↑10% ↑39%)* Famotidin 40 mg zweimal täglich Atazanavir-AUC ↔2,3% (↓13% ↑10%)* Atazanavir-Cmax ↔5% (↓17% ↑8,4%)* Atazanavir-Cmin ↔1,3% (↓10% ↑15)* * Im Vergleich zu Atazanavir 300 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich und Tenofovirdisoproxil 245 mg jeweils als Einmaldosis mit einer Mahlzeit. Im Vergleich zu Atazanavir 300 mg mit Ritonavir 100 mg ohne Tenofovirdisoproxil wird erwartet, dass die Atazanavirkonzentrationen zusätzlich um 20% verringert sind.

Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist eine verringerte Löslichkeit von Atazanavir, da H2-Blocker den pH-Wert im Magen erhö- hen. Protonenpumpeninhibitoren Omeprazol 40 mg einmal täglich Atazanavir (morgens): 2 h nach Omeprazol Die gleichzeitige Anwendung von (Atazanavir 400 mg einmal täglich Atazanavir-AUC ↓61% (↓65% ↓55%) Atazam mit Ritonavir und Protonen- mit Ritonavir 100 mg einmal täglich) Atazanavir-Cmax ↓66% (↓62% ↓49%) pumpeninhibitoren wird nicht empfoh- Atazanavir-Cmin ↓65% (↓71% ↓59%) len. Wenn die Kombination als unver- Omeprazol 20 mg einmal täglich Atazanavir (morgens): 1 h nach Omeprazol meidbar beurteilt wird, wird eine eng- (Atazanavir 400 mg einmal täglich Atazanavir-AUC ↓30% (↓43% ↓14%) * maschige klinische Überwachung in mit Ritonavir 100 mg einmal täglich) Atazanavir-Cmax ↓31% (↓42% ↓17%) * Kombination mit einer Dosiserhöhung Atazanavir-Cmin ↓31% (↓46% ↓12%) * von Atazam auf 400 mg mit 100 mg Ri- tonavir empfohlen; Dosierungen von * Verglichen mit Atazanavir 300 mg einmal Protonenpumpeninhibitoren vergleich- täglich und Ritonavir 100 mg einmal täglich. bar mit Omeprazol 20 mg sollten nicht Die Verringerung von AUC, Cmax und Cmin überschritten werden. (siehe Abschnitt wurde nicht abgeschwächt, wenn eine erhöhte 4.4).

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Atazam® 150 mg/- 200 mg/- 300 mg Hartkapseln Dosis von Atazanavir/Ritonavir (400/100 mg einmal täglich) um 12 Stunden zeitlich von Omeprazol getrennt wurde. Obwohl dies nicht untersucht wurde, werden für andere Protonenpumpeninhibitoren ähnliche Ergeb- nisse erwartet. Die Verringerung der Atazanavir-Exposition könnte die Wirksam- keit von Atazanavir negativ beeinflussen. Der Mechanismus der Wechselwirkung ist eine verringerte Löslichkeit von Atazanavir, da durch Protonenpumpeninhibitoren der pH- Wert im Magen angehoben wird. Antazida Verringerte Atazanavir-Plasmaspiegel kön- Antazida und gepufferte Arznei- Atazam sollte zwei Stunden vor oder mittel nen in Folge eines erhöhten gastrischen pH- eine Stunde nach Antazida oder gepuf- Wertes auftreten, wenn Antazida, einschließ- ferten Arzneimitteln eingenommen wer- lich gepufferter Arzneimittel, zusammen mit den. Atazanavir eingenommen werden. ALPHA-1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST Alfuzosin Möglicherweise erhöhte Alfuzosinkonzentra- Die gleichzeitige Anwendung von Al- tionen, die zu Hypotonie führen können. Der fuzosin mit Atazam ist kontraindiziert Mechanismus der Wechselwirkung ist die (siehe Abschnitt 4.3). CYP3A4-Hemmung durch Atazanavir und/o- der Ritonavir. ANTIKOAGULANZIEN Direkt wirkende orale Antikoagulanzien (DOACs) Apixaban Potenzial für erhöhte Apixaban- und Ri- Die gleichzeitige Anwendung von Apix- Rivaroxaban varoxaban-Konzentrationen, die zu ei- aban oder Rivaroxaban und Atazanavir mit nem höheren Blutungsrisiko führen kön- Ritonavir wird nicht empfohlen. nen. Der Mechanismus der Interaktion ist die Hemmung von CYP3A4 / und P-gp durch Atazanavir/Ritonavir.

Ritonavir ist ein starker Inhibitor sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp.

Atazanavir ist ein Inhibitor von CYP3A4. Die mögliche Hemmung von P-gp durch Atazanavir ist unbekannt und kann nicht ausgeschlossen werden. Dabigatran Potenzial für erhöhte Dabigatran-Kon- Die gleichzeitige Anwendung von Dabigat- zentrationen, die zu einem höheren Blu- ran und Atazanavir mit Ritonavir wird tungsrisiko führen können. Der Mecha- nicht empfohlen. nismus der Interaktion ist die P-gp- Hemmung.

Ritonavir ist ein starker P-gp-Hemmer.

Eine mögliche P-gp-Hemmung durch Atazanavir ist unbekannt und kann nicht ausgeschlossen werden.

Edoxaban Potenzial für erhöhte Edoxaban-Kon- Edoxaban sollte in Kombination mit zentrationen, die zu einem höheren Blu- Atazanavir mit Vorsicht angewendet wer- tungsrisiko führen können. Der Mecha- den. nismus der Interaktion ist die P-gp- Hemmung durch Atazanavir/Ritonavir. In den Abschnitten 4.2 und 4.5 der Fachin- formation von Edoxaban finden sich geeig- Ritonavir ist ein starker P-gp-Hemmer. nete Dosierungsempfehlungen für die gleichzeitige Anwendung von Edoxaban Eine mögliche P-gp-Hemmung durch mit P-gp-Inhibitoren. 11  Fachinformation

Atazam® 150 mg/- 200 mg/- 300 mg Hartkapseln Atazanavir ist unbekannt und kann nicht ausgeschlossen werden. Vitamin-K-Antagonisten Warfarin Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir Es wird empfohlen, dass die Internatio- kann zu einer Zunahme oder Abnahme der nal Normalised Ratio (INR) während Warfarin-Konzentrationen führen. der Behandlung mit Atazam, besonders zu Therapiebeginn, sorgfältig über- wacht wird. ANTIEPILEPTIKA Carbamazepin Atazanavir kann aufgrund von CYP3A4- Carbamazepin sollte in Kombination Inhibition die Plasmaspiegel von Carbamaze- mit Atazam mit Vorsicht angewendet pin erhöhen. werden. Falls nötig, sind die Carbama- Aufgrund der Enzym-induzierenden Wirkung zepin-Serumkonzentrationen zu über- von Carbamazepin kann eine Verringerung wachen und die Dosis ist entsprechend der Atazanavir-Exposition nicht ausgeschlos- anzupassen. Das virologische Anspre- sen werden. chen des Patienten sollte engmaschig überwacht werden. Phenytoin, Phenobarbital Ritonavir kann aufgrund von CYP2C9- und Phenobarbital und Phenytoin sollten in CYP2C19-Inhibition die Plasmaspiegel von Kombination mit Atazam/Ritonavir mit Phenytoin und/oder Phenobarbital senken. Vorsicht angewendet werden. Aufgrund der Enzym-induzierenden Wirkung von Phenytoin/Phenobarbital kann eine Ver- Wenn Atazanavir/Ritonavir zusammen ringerung der Atazanavir-Exposition nicht mit Phenytoin oder Phenobarbital ange- ausgeschlossen werden. wendet wird, kann eine Dosisanpassung von Phenytoin oder Phenobarbital er- forderlich sein.

Das virologische Ansprechen des Pati- enten sollte engmaschig überwacht wer- den. Lamotrigin Die gleichzeitige Anwendung von Lamotrigin Lamotrigin sollte in Kombination mit mit Atazanavir/Ritonavir kann aufgrund einer Atazam/Ritonavir mit Vorsicht ange- UGT1A4-Induktion die Lamotrigin-Plasma- wendet werden. konzentrationen verringern. Falls nötig, sind die Lamotrigin-Kon- zentrationen zu überwachen und die Dosis ist entsprechend anzupassen. ANTINEOPLASTISCHE MITTEL UND IMMUNSUPRESSIVA Antineoplastische Mittel Irinotecan Atazanavir hemmt die UGT und kann Aus- Wenn Atazam zusammen mit Irinote- wirkungen auf den Metabolismus von Irinote- can angewendet wird, sollten die Pati- can haben, was zu einer erhöhten Irinotecan- enten engmaschig auf mit Irinotecan as- Toxizität führen kann. soziierte Nebenwirkungen überwacht werden. Immunsuppressiva Cyclosporin Die Konzentrationen dieser Immunsuppres- Eine engmaschigere Überwachung der Tacrolimus siva können bei gleichzeitiger Anwendung therapeutischen Konzentrationen dieser Sirolimus von Atazanavir aufgrund der Hemmung von Arzneimittel wird bis zur Stabilisierung CYP3A4 erhöht sein. der Plasmaspiegel empfohlen. KARDIOVASKULÄRE WIRKSTOFFE Antiarrhythmika Amiodaron, Konzentrationen dieser Antiarrhythmika kön- Vorsicht ist geboten und es wird, sofern Lidocain (systemisch), nen bei gleichzeitiger Anwendung von möglich, eine Überwachung der thera- Chinidin Atazanavir erhöht sein. Der Wechselwir- peutischen Konzentration empfohlen. kungsmechanismus von Amiodaron oder Die gleichzeitige Anwendung von Chi- Lidocain (systemisch) und Atazanavir beruht nidin ist kontraindiziert (siehe Ab- auf der Hemmung von CYP3A. Chinidin hat schnitt 4.3). eine geringe therapeutische Breite und ist auf- grund der möglichen Hemmung von CYP3A durch Atazanavir kontraindiziert.

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Atazam® 150 mg/- 200 mg/- 300 mg Hartkapseln Calciumkanalblocker Bepridil Atazanavir darf nicht in Kombination mit Die gleichzeitige Anwendung mit Be- Arzneimitteln angewendet werden, die ein pridil ist kontraindiziert (siehe Ab- Substrat von CYP3A4 sind und eine enge schnitt 4.3). therapeutische Breite haben. Diltiazem 180 mg einmal täglich Diltiazem-AUC ↑125% (↑109% ↑141%) Eine anfängliche Dosisreduktion von (Atazanavir 400 mg einmal täglich) Diltiazem-Cmax ↑98% (↑78% ↑119%) Diltiazem um 50% mit nachfolgender Diltiazem-Cmin ↑142% (↑114% ↑173%) Dosistitration nach Bedarf und unter EKG-Überwachung wird empfohlen. Desacetyl-Diltiazem-AUC ↑165% (↑145% ↑187%) Desacetyl-Diltiazem-Cmax ↑172% (↑144% ↑203%) Desacetyl-Diltiazem-Cmin ↑121% (↑102% ↑142%)

Es wurde keine signifikante Auswirkung auf Atazanavir-Konzentrationen beobachtet. Im Vergleich zu Atazanavir allein war ein erhöh- tes maximales PR-Intervall zu beobachten. Die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem und Atazanavir/Ritonavir wurde nicht unter- sucht. Der Mechanismus der Wechselwir- kung von Diltiazem und Atazanavir ist die Hemmung von CYP3A4. Verapamil Serumkonzentrationen von Verapamil kön- Bei gleichzeitiger Anwendung von nen durch Atazanavir aufgrund der Hem- Verapamil und Atazam ist Vorsicht ge- mung von CYP3A4 erhöht sein. boten. KORTIKOSTEROIDE Fluticasonpropionat 50 µg intrana- Die Plasmaspiegel von Fluticasonpropionat Eine gleichzeitige Anwendung von sal viermal täglich über 7 Tage an- stiegen signifikant an, während die endoge- Atazam/Ritonavir mit diesen Glukokor- gewendet nen Kortisonspiegel um etwa 86% sanken tikoiden wird nicht empfohlen, es sei (Ritonavir 100 mg Kapseln zweimal (90% Konfidenzintervall 82-89%). Deutli- denn der mögliche Nutzen einer Be- täglich) chere Auswirkungen sind möglicherweise handlung überwiegt die Risiken syste- nach Inhalation von Fluticasonpropionat zu mischer kortikosteroider Wirkungen erwarten. Systemische kortikosteroide Wir- (siehe Abschnitt 4.4). Eine Reduktion kungen einschließlich Cushing-Syndrom und der Kortikosteroiddosis zusammen mit Suppression der Nebennierenfunktion wurden einer engmaschigen Überwachung der bei Patienten berichtet, die Ritonavir zusam- lokalen und systemischen Wirkungen men mit inhalativ oder intranasal angewende- sollte in Betracht gezogen werden, oder tem Fluticasonpropionat erhielten. Diese es sollte ein Wechsel auf ein Glukokor- könnten ebenso bei anderen Kortikosteroiden tikoid, das kein Substrat von CYP3A4 (z.B. Budesonid) auftreten, die über P450 3A darstellt (z.B. Beclometason), erwogen metabolisiert werden. Die Auswirkungen ei- werden. Darüber hinaus muss möglich- ner hohen systemischen Fluticason-Exposi- erweise im Falle eines Absetzens der tion auf den Ritonavir-Plasmaspiegel sind Glukokortikoide eine schrittweise Do- bisher unbekannt. Der Mechanismus dieser sisreduktion über einen längeren Zeit- Wechselwirkung ist die Hemmung von raum erfolgen. CYP3A4. EREKTILE DYSFUNKTION PDE5-Inhibitoren Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil werden Patienten müssen vor diesen möglichen durch CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzei- Nebenwirkungen gewarnt werden, tige Anwendung mit Atazanavir kann zu ei- wenn sie PDE5-Inhibitoren zur Behand- ner erhöhten Konzentration des PDE5- lung der erektilen Dysfunktion zusam- Inhibitors und einem vermehrten Auftreten men mit Atazam anwenden (siehe Ab- von mit PDE5-Inhibitoren assoziierten Ne- schnitt 4.4). benwirkungen, einschließlich Hypotonie, Siehe auch PULMONALE Sehstörungen und Priapismus, führen. Der ARTERIELLE HYPERTONIE in die- Mechanismus dieser Wechselwirkung ist die ser Tabelle für zusätzliche Information Hemmung von CYP3A4. zur gleichzeitigen Anwendung von Atazam mit Sildenafil.

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Atazam® 150 mg/- 200 mg/- 300 mg Hartkapseln PFLANZLICHE HEILMITTEL Johanniskraut (Hypericum perfora- Es ist zu erwarten, dass eine gleichzeitige An- Die gleichzeitige Anwendung von tum) wendung von Johanniskraut mit Atazanavir Atazam zusammen mit Präparaten, die zu einer signifikanten Reduktion der Plasma- Johanniskraut enthalten, ist kontraindi- spiegel von Atazanavir führen kann. Dieser ziert. Effekt kann durch Induktion von CYP3A4 hervorgerufen werden. Es besteht das Risiko eines Therapieversagens sowie einer Resis- tenzentwicklung (siehe Abschnitt 4.3). HORMONELLE KONTRAZEPTIVA Ethinylestradiol 25 μg + Norgesti- Ethinylestradiol-AUC ↓19% (↓25% ↓13%) Bei gleichzeitiger Anwendung eines mat Ethinylestradiol-Cmax ↓16% (↓26% ↓5%) oralen Kontrazeptivums mit Atazam/Ri- (Atazanavir 300 mg einmal täglich Ethinylestradiol-Cmin ↓37% (↓45% ↓29%) tonavir wird empfohlen, dass das orale mit Ritonavir 100 mg einmal täglich) Kontrazeptivum mindestens 30 µg Ethi- Norgestimat-AUC ↑85% (↑67% ↑105%) nylestradiol enthalten sollte. Die Patien- Norgestimat-Cmax ↑68% (↑51% ↑88%) tin sollte auf die strikte Einhaltung des Norgestimat-Cmin ↑102% (↑77% ↑131%) Dosierungsschemas für das Kontrazep- tivum hingewiesen werden. Die gleich- Während die Konzentration von Ethinylestra- zeitige Anwendung von Atazanavir/Ri- diol durch die Einnahme von Atazanavir al- tonavir mit anderen hormonellen Kont- lein erhöht wurde (aufgrund der Hemmung razeptiva oder oralen Kontrazeptiva, von sowohl UGT als auch CYP3A4), war der welche andere Gestagene als Norgesti- Nettoeffekt von Atazanavir/Ritonavir eine mat enthalten, wurde nicht untersucht Senkung des Ethinylestradiolspiegels auf- und sollte deshalb vermieden werden. grund der induzierenden Wirkung von Ri- Eine andere zuverlässige Methode zur tonavir. Empfängnisverhütung sollte in Betracht gezogen werden. Die Erhöhung der Gestagenexposition kann zu entsprechenden Nebenwirkungen führen (z.B. Insulinresistenz, Dyslipidämie, Akne und Schmierblutungen) und dadurch mög- licherweise die Compliance beeinflussen. Ethinylestradiol 35 µg + No- Ethinylestradiol-AUC ↑48% (↑31% ↑68%) rethisteron Ethinylestradiol-Cmax ↑15% (↓1% ↑32%) (Atazanavir 400 mg einmal täglich) Ethinylestradiol-Cmin ↑91% (↑57% ↑133%)

Norethisteron-AUC ↑110% (↑68% ↑162%) Norethisteron-Cmax ↑67% (↑42% ↑196%) Norethisteron-Cmin ↑262% (↑157% ↑409%)

Die Erhöhung der Gestagenexposition kann zu entsprechenden Nebenwirkungen führen (z.B. Insulinresistenz, Dyslipidämie, Akne und Schmierblutungen) und dadurch mög- licherweise die Compliance beeinflussen. LIPIDMODIFIZIERENDE WIRKSTOFFE HMG-CoA-Reduktasehemmer Simvastatin Der Metabolismus von Simvastatin und Lo- Die gleichzeitige Anwendung von Sim- Lovastatin vastatin ist stark abhängig von CYP3A4, eine vastatin oder Lovastatin mit Atazam ist gleichzeitige Anwendung mit Atazanavir kontraindiziert aufgrund eines erhöhten kann zu erhöhten Konzentrationen führen. Risikos für Myopathien einschließlich Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.3). Atorvastatin Das Risiko für Myopathien einschließlich Die gleichzeitige Anwendung von Ator- Rhabdomyolyse kann auch erhöht sein in vastatin mit Atazam wird nicht empfoh- Kombination mit Atorvastatin, das ebenfalls len. Wenn die Anwendung von Ator- durch CYP3A4 metabolisiert wird. vastatin unbedingt erforderlich ist, sollte die niedrigstmögliche Dosis von Atorvastatin bei engmaschigen Sicher- heitskontrollen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Pravastatin Auch wenn es nicht untersucht wurde, besteht Es ist Vorsicht geboten. Fluvastatin

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Atazam® 150 mg/- 200 mg/- 300 mg Hartkapseln die Möglichkeit einer Erhöhung der Pravasta- tin- oder Fluvastatin-Exposition, wenn diese zusammen mit Proteaseinhibitoren angewen- det werden. Pravastatin wird nicht durch CYP3A4 metabolisiert. Fluvastatin wird teil- weise durch CYP2C9 metabolisiert. Andere lipidmodifizierende Wirkstoffe Lomitapid Lomitapid ist für den Metabolismus stark von Die gleichzeitige Anwendung von Lo- CYP3A4 abhängig, und die gemeinsame An- mitapid und REYATAZ mit Ritonavir wendung von Atazanavir mit Ritonavir kann ist kontraindiziert aufgrund eines poten- zu erhöhten Konzentrationen führen. ziellen Risikos für deutlich erhöhte Transaminasewerte und Hepatotoxizität (siehe Abschnitt 4.3). BETA-AGONISTEN ZUR INHALATION Salmeterol Die gleichzeitige Anwendung mit Atazanavir Die gleichzeitige Anwendung von Sal- kann zu erhöhten Konzentrationen von Sal- meterol mit Atazam wird nicht empfoh- meterol und vermehrtem Auftreten von mit len (siehe Abschnitt 4.4). Salmeterol assoziierten Nebenwirkungen füh- ren.

Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist die Hemmung von CYP3A4 durch Atazana- vir und/oder Ritonavir. OPIOIDE Buprenorphin, einmal täglich, Buprenorphin-AUC ↑67% Bei gemeinsamer Anwendung mit stabile Erhaltungsdosis Buprenorphin-Cmax ↑37% Atazam mit Ritonavir ist eine klinische (Atazanavir 300 mg einmal täglich Buprenorphin-Cmin ↑69% Überwachung bezüglich Sedierung und mit Ritonavir 100 mg einmal täglich) kognitiver Effekte angezeigt. Eine Re- Norbuprenorphin-AUC ↑105% duktion der Buprenorphindosis kann in Norbuprenorphin-Cmax ↑61% Betracht gezogen werden. Norbuprenorphin-Cmin ↑101%

Der Wechselwirkungsmechanismus ist CYP3A4- und UGT1A1-Hemmung. Die Konzentrationen von Atazanavir (wenn es mit Ritonavir gegeben wurde) waren nicht signifikant beeinträchtigt. Methadon, stabile Erhaltungsdosis Es wurde keine signifikante Wirkung auf die Es ist keine Dosisanpassung notwendig, (Atazanavir 400 mg einmal täglich) Methadonkonzentrationen beobachtet. Da wenn Methadon zusammen mit Atazam eine niedrige Dosis Ritonavir (100 mg zwei- angewendet wird. mal täglich) keine signifikante Wirkung auf die Methadonkonzentrationen hatte, wird auf Grundlage dieser Daten keine Wechselwir- kung erwartet, wenn Methadon zusammen mit Atazanavir angewendet wird. PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE PDE5-Inhibitoren Sildenafil Die gleichzeitige Anwendung mit Atazanavir Für Sildenafil zur Behandlung der pul- kann zu erhöhten Konzentrationen des PDE5- monalen arteriellen Hypertonie wurde Inhibitors und vermehrtem Auftreten von mit für eine gleichzeitige Anwendung mit PDE5-Inhibitoren assoziierten Nebenwirkun- Atazanavir keine sichere und wirksame gen führen. Dosis ermittelt. Sildenafil ist kontrain- diziert, wenn es zur Behandlung der Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist pulmonalen arteriellen Hypertonie ein- die Hemmung von CYP3A4 durch Atazana- gesetzt wird (siehe Abschnitt 4.3). vir und/oder Ritonavir. SEDATIVA Benzodiazepine Midazolam Midazolam und Triazolam werden weitge- Gleichzeitige Anwendung von Atazam Triazolam hend durch CYP3A4 metabolisiert. Eine mit Triazolam oder oral angewendetem

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Atazam® 150 mg/- 200 mg/- 300 mg Hartkapseln gleichzeitige Anwendung mit Atazanavir Midazolam ist kontraindiziert (siehe kann einen starken Konzentrationsanstieg Abschnitt 4.3), während bei gleichzeiti- dieser Benzodiazepine auslösen. Es wurde ger Anwendung von Atazam mit paren- keine Arzneimittelwechselwirkungsstudie teral verabreichtem Midazolam Vor- hinsichtlich der gemeinsamen Anwendung sicht geboten ist. Wenn Atazam gleich- von Atazanavir mit Benzodiazepinen durch- zeitig mit parenteralen Darreichungsfor- geführt. Durch Extrapolation von Daten ande- men von Midazolam angewendet wird, rer CYP3A4-Inhibitoren werden deutlich hö- sollte dies auf einer Intensivstation oder here Plasmakonzentrationen erwartet, wenn in einer ähnlichen Umgebung erfolgen, Midazolam oral angewendet wird. Daten zur in der eine engmaschige Überwachung gleichzeitigen Anwendung mit anderen Pro- und entsprechende medizinische Be- teaseinhibitoren deuten auf einen möglichen treuung im Falle einer Atemdepression 3- bis 4-fachen Anstieg der Midazolam-Plas- und/oder verlängerten Sedierung ge- maspiegel hin. währleistet ist. Eine Dosisanpassung für Midazolam sollte erwogen werden, be- sonders wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.

Bei Absetzen von Ritonavir vom empfohle- Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Er- Kindern in dieser Studie erhielten für maxi- nen geboosterten Atazanavir-Thera- wachsenen durchgeführt. mal 4 Tage eine Lichttherapie. Es wurden pieschema (siehe Abschnitt 4.4) keine Fälle eines Kernikterus bei Neugebo- Es sind die gleichen Empfehlungen für Arz- 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still- renen berichtet. neimittelwechselwirkungen anzuwenden zeit mit Ausnahme von: Schwangerschaft Bezüglich Dosierungsempfehlungen siehe - Gleichzeitige Anwendung von Tenofo- Weitergehende Erfahrungen bei schwange- Abschnitt 4.2 und bezüglich pharmakokine- vir, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobar- ren Frauen (zwischen 300-1000 Schwanger- tischer Daten siehe Abschnitt 5.2. bital, Protonenpumpeninhibitoren und schaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehl- Buprenorphin wird nicht empfohlen. bildungsrisiko von Atazanavir hin. Tierex- Es ist nicht bekannt, ob die Behandlung der - Gleichzeitige Anwendung von Famoti- perimentelle Studien ergaben keine Hin- Mutter mit Atazam mit Ritonavir während din wird nicht empfohlen, wenn aller- weise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe der Schwangerschaft die physiologische dings notwendig, sollte Atazanavir ohne Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Atazam Neugeborenen-Hyperbilirubinämie ver- Ritonavir entweder 2 Stunden nach Fa- mit Ritonavir während der Schwangerschaft stärkt und zum Kernikterus bei Neugebore- motidin oder 12 Stunden davor angewen- kann in Erwägung gezogen werden, voraus- nen und Säuglingen führt. Im Zeitraum vor det werden. Die Einzeldosis von Famoti- gesetzt, dass der mögliche Nutzen das mög- der Entbindung sollte eine zusätzliche Über- din sollte 20 mg nicht überschreiten und liche Risiko rechtfertigt. wachung der Schwangeren erwogen wer- als tägliche Gesamtdosis sollten 40 mg den. Famotidin nicht überschritten werden. In der klinischen Studie AI424-182 wurde - Folgendes ist zu beachten: Atazanavir/Ritonavir (300/100 mg oder Stillzeit - Die gleichzeitige Anwendung von 400/100 mg) zusammen mit Zidovu- Atazanavir wurde beim Menschen in der Apixaban, Dabigatran oder Rivarox- din/Lamivudin bei 41 schwangeren Frauen Muttermilch nachgewiesen. Um eine Über- aban und Atazanavir ohne Ritonavir während des zweiten oder dritten Trimesters tragung von HIV auf das Kind zu vermei- kann die Konzentrationen von Apix- angewendet. Bei 6 von 20 (30%) Frauen un- den, wird empfohlen, das HIV-infizierte aban, Dabigatran oder Rivaroxaban ter Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg und Frauen nicht stillen. beeinflussen bei 13 von 21 (62%) Frauen unter Atazana- - Gleichzeitige Anwendung von Vori- vir/Ritonavir 400/100 mg trat eine Hyperbi- Fertilität conazol und Atazam ohne Ritonavir lirubinämie vom Grad 3-4 auf. Es wurden In einer nicht-klinischen Studie zur Fertilität kann die Atazanavirkonzentrationen keine Fälle von Laktatazidose in der klini- und frühen embryonalen Entwicklung bei beeinflussen schen Studie AI424-182 beobachtet. Ratten veränderte Atazanavir den Östrus- - Gleichzeitige Anwendung von Fluti- zyklus, ohne dass das Paarungsverhalten o- cason und Atazam ohne Ritonavir In der Studie wurden 40 Säuglinge unter- der die Fertilität beeinflusst wurden (siehe kann die Fluticason-Konzentrationen sucht, die eine antiretrovirale prophylakti- Abschnitt 5.3). erhöhen relativ zur Gabe von Fluti- sche Therapie (welche kein Atazanavir ent- cason alleine hielt) erhielten und zum Zeitpunkt der Ge- 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch- - Wenn ein orales Kontrazeptivum burt und/oder während der ersten 6 Monate tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen gleichzeitig mit Atazam ohne Ritona- post partum einen negativen HIV-1-DNA- von Maschinen vir angewendet wird, wird empfohlen, Test aufwiesen. Drei von 20 Säuglingen Die Patienten sollten darüber informiert dass das orale Kontrazeptivum nicht (15%), die von Frauen geboren wurden, die werden, dass während der Anwendung von mehr als 30 µg Ethinylestradiol ent- mit Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg be- Regimen, die Atazanavir enthalten, über Be- hält handelt wurden und vier von 20 Säuglingen nommenheit berichtet wurde (siehe Ab- - Es ist keine Dosisanpassung von La- (20%), die von Frauen geboren wurden, die schnitt 4.8). motrigin erforderlich mit Atazanavir/Ritonavir 400/100 mg be- handelt wurden, hatten Bilirubinwerte vom 4.8 Nebenwirkungen Kinder und Jugendliche Grad 3-4. Es gab keine Hinweise auf einen Zusammenfassung des Sicherheitsprofils pathologischen Ikterus und sechs von 40

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Atazam® 150 mg/- 200 mg/- 300 mg Hartkapseln Die Sicherheit von Atazanavir in Kombina- 100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten, anfangs normaler eGFR mit Atazanavir/Ri- tionstherapie mit anderen antiretroviralen waren die einzigen Nebenwirkungen jedwe- tonavir-haltigem Therapieregimen gezeigt. Arzneimitteln wurde in kontrollierten klini- den Schweregrades, die sehr häufig und zu- Dieser Zusammenhang wurde unabhängig schen Studien mit 1.806 erwachsenen Pati- mindest in einem möglichen Kausalzusam- von einer Exposition mit Tenofovirdisop- enten evaluiert, die einmal täglich 400 mg menhang mit Behandlungsschemata berich- roxil beobachtet. Eine regelmäßige Überwa- Atazanavir (1.151 Patienten, 52 Wochen tet wurden, die Atazanavir und einen oder chung der Nierenfunktion sollte bei Patien- mittlere Behandlungsdauer und 152 Wo- mehr NRTIs enthielten: Übelkeit (20%), ten während der Dauer der Therapie durch- chen maximale Behandlungsdauer) oder Durchfall (10%) und Ikterus (13%). Unter geführt werden (siehe Abschnitt 4.4). einmal täglich 300 mg Atazanavir mit den Patienten, die 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir (655 Patienten, 96 Wo- 100 mg Ritonavir erhielten, betrug die Häu- Tabellarische Aufstellung der Nebenwir- chen mittlere Behandlungsdauer und figkeit eines Ikterus 19%. Bei der Mehrzahl kungen 108 Wochen maximale Behandlungsdauer) der Fälle wurde ein Ikterus innerhalb weni- Die Bewertung der Nebenwirkungen von erhielten. ger Tage bis zu wenigen Monaten nach Be- Atazanavir basiert auf Sicherheitsdaten aus handlungsbeginn berichtet (siehe Ab- klinischen Studien und Erfahrungen nach Die Nebenwirkungen waren konsistent zwi- schnitt 4.4). Markteinführung. Die Häufigkeit der Ne- schen den Patienten, die 400 mg Atazanavir benwirkungen ist gemäß folgender Konven- einmal täglich erhielten, und den Patienten, Nach Markteinführung wurden Fälle einer tion definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig die 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritona- chronischen Nierenerkrankung bei HIV- (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, vir einmal täglich erhielten, abgesehen da- infizierten Patienten, die mit Atazanavir, mit < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), von, dass Ikterus und erhöhte Gesamt-Bili- oder ohne Ritonavir, behandelt wurden, be- sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder rubinspiegel für Atazanavir mit Ritonavir kannt. In einer großen prospektiven Be- Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwir- häufiger berichtet wurden. obachtungsstudie wurde ein Zusammenhang kungen nach abnehmendem Schweregrad zwischen erhöhter Inzidenz einer chroni- angegeben. Unter den Patienten, die 400 mg Atazanavir schen Nierenerkrankung und steigender Ex- einmal täglich oder 300 mg Atazanavir mit position von HIV-infizierten Patienten mit

Erkrankungen des Immunsystems: gelegentlich: Überempfindlichkeit Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen gelegentlich: Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Anorexie, gesteigerter Appetit Psychiatrische Erkrankungen: gelegentlich: Depressionen, Orientierungslosigkeit, Angst, Schlaflosigkeit, Schlafstörungen, anomale Träume Erkrankungen des Nervensystems: häufig: Kopfschmerzen; gelegentlich: periphere Neuropathie, Synkope, Amnesie, Schwindel, Benommenheit, Dysgeusie Augenerkrankungen: häufig: Ikterus der Augen Herzerkrankungen: gelegentlich: Torsade de pointes a; selten: QTc-Verlängerung a, Ödem, Palpitation Gefäßerkrankungen: gelegentlich: Bluthochdruck Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: gelegentlich: Dyspnoe Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: häufig: Erbrechen, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Übelkeit, Dys- pepsie; gelegentlich: Pankreatitis, Gastritis, aufgeblähtes Abdomen, aphthöse Stomatitis, Blähungen, Mundtrockenheit Leber- und Gallenerkrankungen: häufig: Ikterus; gelegentlich: Hepatitis, Cholelithiasis a, Cholestase a; selten: Hepatosplenomegalie, Cholezystitis a Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: häufig: Ausschlag; gelegentlich: Erythema multiforme a, b, toxisches Exanthem a, b, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) a, b, Angioödem a, Urticaria, Alopezie, Juckreiz; selten: Stevens-Johnson-Syndrom a, b, vesikulobullöser Aus- schlag, Ekzem, Gefäßerweiterung Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: gelegentlich: Muskelatrophie, Arthralgie, Myalgie; selten: Myopathie Erkrankungen der Nieren und Harnwege: gelegentlich: Nierensteine a, Hämaturie, Proteinurie, Pollakisu- rie; interstitielle Nephritis; chronische Nierenerkrankung a; selten: Nierenschmerzen Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: gelegentlich: Gynäkomastie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs- häufig: Erschöpfung; ort: gelegentlich: Brustschmerz, Unwohlsein, Fieber, Asthenie; selten: anomaler Gang a Diese Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung beobachtet. Die Einschätzung der Häufigkeit erfolgte jedoch anhand einer statistischen Berechnung, die auf der Gesamtzahl der Patienten basierte, die Atazanavir in randomisierten, kontrollierten und anderen

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Atazam® 150 mg/- 200 mg/- 300 mg Hartkapseln verfügbaren klinischen Studien erhalten hatten (n = 2321). b Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen für weitere Details.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun- über einen mittleren Zeitraum von 96 Wo- und/oder Hepatitis C-Infektion gen chen behandelt wurden, hatten 48% einen Unter 1.151 Patienten, die 400 mg Atazana- Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Anstieg des Gesamtbilirubins von Grad 3-4 vir einmal täglich erhielten, waren 177 mit Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der (siehe Abschnitt 4.4). chronischer Hepatitis B oder C koinfiziert, Einleitung einer antiretroviralen Kombinati- und unter 655 Patienten, die 300 mg onstherapie (ART) eine entzündliche Reak- Andere ausgeprägte, klinisch relevante La- Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ri- tion auf asymptomatische oder residuale op- borwertabweichungen (Grad 3 oder 4), be- tonavir einmal täglich erhielten, waren portunistische Infektionen entwickeln. Es richtet bei ≥ 2% der Patienten, die Regimen 97 mit chronischer Hepatitis B oder C koin- liegen auch Berichte über Autoimmuner- mit Atazanavir und einem oder mehreren fiziert. Bei koinfizierten Patienten war die krankungen (wie z. B. Morbus Basedow und NRTIs erhielten, umfassten: erhöhte Krea- Wahrscheinlichkeit von erhöhten Leber- Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der tinkinase (7%), erhöhte Alaninaminotrans- transaminase-Werten bei Studienbeginn hö- Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und ferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transa- her als bei Patienten ohne chronische Virus- diese Ereignisse können viele Monate nach minase (ALT/SGPT) (5%), niedrige Neutro- Hepatitis. Es wurden keine Unterschiede be- Beginn der Behandlung auftreten (siehe Ab- philenzahl (5%), erhöhte Aspartataminot- züglich der Häufigkeit von Bilirubin-Erhö- schnitt 4.4). ransferase/Serum-Glutamat-Oxalacetat- hungen zwischen diesen Patienten und Pati- Transaminase (AST/SGOT) (3%) und er- enten ohne Virus-Hepatitis beobachtet. Die Fälle von Osteonekrose wurden insbeson- höhte Lipase (3%). Häufigkeit von Hepatitis oder der Transa- dere bei Patienten mit allgemein bekannten minase-Erhöhungen während der Therapie Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV- Zwei Prozent der Patienten, die mit bei koinfizierten Patienten war zwischen Erkrankung oder Langzeitanwendung einer Atazanavir behandelt wurden, zeigten Atazanavir und Regimen von Ver- antiretroviralen Kombinationstherapie gleichzeitig einen Grad 3-4 ALT/AST- gleichspräparaten ähnlich (siehe Ab- (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftre- Anstieg und einen Grad 3-4 Gesamtbiliru- schnitt 4.4). tens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4). bin-Anstieg. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- Metabolische Parameter Kinder und Jugendliche gen Während einer antiretroviralen Therapie In der klinischen Studie AI424-020 betrug Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- können eine Gewichtszunahme und ein An- die mittlere Behandlungsdauer mit Atazana- kungen nach der Zulassung ist von großer stieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte vir bei Kindern, die 3 Monate bis unter Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- auftreten (siehe Abschnitt 4.4). 18 Jahre alt waren und entweder die Darrei- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- chungsform Pulver zum Einnehmen oder hältnisses des Arzneimittels. Angehörige Hautausschlag und damit assoziierte Syn- Kapseln erhielten 115 Wochen. Das Sicher- von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, drome heitsprofil in diesen Studien war insgesamt jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung Hautausschläge treten gewöhnlich als mit dem von Erwachsenen vergleichbar. Bei dem Bundesinstitut für Arzneimittel und leichte bis mäßige makulopapulöse Exan- Kindern wurden sowohl asymptomatischer Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, theme in den ersten 3 Wochen nach Beginn atrioventrikulärer Block ersten Grades Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 der Behandlung mit Atazanavir auf. (23%) als auch zweiten Grades (1%) berich- Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen. tet. Die am häufigsten berichtete Labor- Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema wertabweichung bei Kindern, die Atazana- 4.9 Überdosierung multiforme, toxische Exantheme und Arz- vir erhielten, war eine Erhöhung des Ge- Erfahrungen beim Menschen mit einer neimittelexanthem mit Eosinophilie und samtbilirubins (≥ 2,6-fach ULN, Grad 3-4), akuten Überdosierung von Atazanavir sind systemischen Symptomen (DRESS- die bei 45% der Patienten auftrat. begrenzt. Einzeldosen von bis zu 1.200 mg Syndrom) wurden im Zusammenhang mit sind von gesunden Probanden ohne uner- der Einnahme von Atazanavir berichtet In den klinischen Studien AI424-397 und wünschte symptomatische Wirkungen ein- (siehe Abschnitt 4.4). AI424-451 bekamen Kinder im Alter von genommen worden. Bei hohen Dosierungen, 3 Monaten bis 11 Jahren Atazanavir Pulver die zu einer starken Arzneimittel-Exposition Laborwertabweichungen zum Einnehmen bei einer mittleren Behand- führen, können Ikterus infolge einer indirek- Die am häufigsten berichteten Laborwertab- lungsdauer von 80 Wochen. Es wurden ten (unkonjugierten) Hyperbilirubinämie weichungen bei Patienten, die Regimen mit keine Todesfälle berichtet. Das Sicherheits- (ohne damit verbundene Veränderungen der Atazanavir und einem oder mehreren NRTIs profil in diesen Studien war insgesamt mit Leberfunktionswerte) oder Verlängerungen erhielten, waren erhöhtes Gesamtbilirubin, dem aus früheren Kinder- und Erwachse- des PR-Intervalls auftreten (siehe Ab- vorwiegend berichtet als erhöhtes indirektes nenstudien vergleichbar. Die am häufigsten schnitte 4.4 und 4.8). (unkonjugiertes) Bilirubin (87% Grad 1, 2, 3 berichtete Laborwertabweichung bei Kin- oder 4). Ein Anstieg des Gesamtbilirubins dern, die Atazanavir Pulver zum Einnehmen Die Behandlung einer Überdosierung mit auf Grad 3 oder Grad 4 wurde dokumentiert erhielten, waren erhöhte Gesamtbilirubin- Atazam sollte aus allgemeinen unterstützen- bei 37% (6% Grad 4). Unter den vorbehan- spiegel (≥ 2,6-facher ULN, Grad 3-4; 16%) den Maßnahmen bestehen, einschließlich ei- delten Patienten, die mit 300 mg Atazanavir und erhöhte Amylasewerte (Grad 3-4; 33%), ner Überwachung der Vitalfunktionen, des einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal im Allgemeinen nicht pankreatitisch verur- Elektrokardiogramms (EKG) und des klini- täglich über einen mittleren Zeitraum von 95 sacht. In diesen Studien wird der Anstieg des schen Zustands des Patienten. Falls indi- Wochen behandelt wurden, hatten 53% ei- ALT-Spiegels bei Kindern häufiger berich- ziert, sollte die Entfernung von nicht resor- nen Anstieg des Gesamtbilirubins von Grad tet als bei Erwachsenen. biertem Atazanavir durch induziertes Erbre- 3-4. Unter den nicht vorbehandelten Patien- chen oder eine Magenspülung erfolgen. Die ten, die mit 300 mg Atazanavir einmal täg- Andere spezielle Patientengruppen Gabe von Aktivkohle kann ebenfalls bei der lich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis B- 18  Fachinformation

Atazam® 150 mg/- 200 mg/- 300 mg Hartkapseln Entfernung von nicht resorbiertem Wirk- infizierten Zellen und verhindert auf diese eine phänotypische Kreuzresistenz gegen- stoff helfen. Es gibt kein spezifisches Anti- Weise die Bildung reifer Virionen sowie die über anderen PIs. In klinischen Studien mit dot bei einer Überdosierung mit Atazam. Da Infektion weiterer Zellen. nicht antiretroviral vorbehandelten Patien- Atazanavir vornehmlich in der Leber meta- ten, die geboostertes Atazanavir erhielten, bolisiert wird und einer starken Proteinbin- Antiretrovirale Aktivität in vitro: Atazanavir trat bei Patienten ohne PI-Substitution zu dung unterliegt, wird eine Dialyse wahr- weist in Zellkultur eine Anti-HIV-1- Studienbeginn keine I50L-Substitution auf. scheinlich keine signifikante Entfernung Aktivität (einschließlich aller getesteten Die N88S-Substitution wurde bei Patienten dieses Arzneimittels bewirken. Stämme) und eine Anti-HIV-2-Aktivität mit virologischem Versagen bei Behandlung auf. mit Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN- nur selten beobachtet. Während diese Sub- SCHAFTEN Resistenz stitution zu einer geringeren Suszeptibilität 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Nicht antiretroviral vorbehandelte erwach- gegenüber Atazanavir führen kann, wenn sie Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale sene Patienten zusammen mit anderen Substitutionen im Mittel zur systemischen Anwendung, Pro- In klinischen Studien mit nicht antiretroviral Proteasegen auftritt, zeigte sich in klinischen teasehemmer, ATC-Code: J05AE08 vorbehandelten Patienten, die ungebooster- Studien, dass N88S alleine nicht immer zu tes Atazanavir erhielten, ist die I50L-Substi- einer phänotypischen Resistenz gegen Wirkmechanismus: tution, manchmal in Verbindung mit einer Atazanavir führt oder einen beständigen Atazanavir ist ein azapeptidischer HIV-1- A71V-Mutation, die zu Resistenz führende Einfluss auf die klinische Wirksamkeit hat. Proteasehemmer (PI). Der Wirkstoff blo- Schlüsselsubstitution von Atazanavir. Die ckiert selektiv das virusspezifische Proces- Resistenzwerte für Atazanavir rangieren sing der viralen gag-pol Proteine in HIV-1- vom 3,5- bis 29-fachen ohne Hinweis auf

Tabelle 3: De-novo-Substitutionen bei Therapie-naiven Patienten mit Therapieversagen unter Atazanavir + Ritonavir (Studie 138, 96 Wochen) Häufigkeit De-novo-PI-Substitution (n=26) a >20% keine 10-20% keine a Anzahl der Patienten mit Genotyp-Paaren, die als virologische Versager klassifiziert sind (HIV-RNA ≥400 Kopien/ml).

Bei 5 von 26 der mit Atazanavir/Ritonavir Bei antiretroviral vorbehandelten Patienten entwickelt hatten. Von den 60 Isolaten von bzw. 7 von 26 der mit Lopinavir/Ritonavir aus den Studien 009, 043 und 045 wurde für Patienten, die entweder mit Atazanavir oder behandelten Patienten mit virologischem 100 Isolate von Patienten, die als virologi- Atazanavir + Ritonavir behandelt wurden, Versagen trat eine M184I/V-Substitution sche Versager bezeichnet wurden unter ei- wiesen 18 (30%) den zuvor bei Therapie-na- auf. ner Therapie, die entweder Atazanavir, iven Patienten beschriebenen I50L-Phäno- Atazanavir + Ritonavir oder Atazanavir + typ auf. Antiretroviral vorbehandelte erwachsene Saquinavir beinhaltete, nachgewiesen, dass Patienten sie eine Resistenz gegenüber Atazanavir

Tabelle 4: De-novo-Substitutionen bei vorbehandelten Patienten mit Therapieversagen unter Atazanavir + Ritonavir (Studie 045, 48 Wochen) Häufigkeit De-novo-PI-Substitution (n=35) a, b >20% M36, M46, I54, A71, V82 10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 a Anzahl der Patienten mit Genotyp-Paaren, die als virologische Versager klassifiziert sind (HIV-RNA ≥400 Kopien/ml). b Zehn Patienten zeigten zu Studienbeginn eine phänotypische Resistenz gegen Atazanavir + Ritonavir (Fold Change

[FC]>5,2). Die FC-Empfindlichkeit in Zellkulturen im Vergleich zur Wildtyp-Referenz wurde mit PhenoSenseTM (Mono- gram Biosciences, South San Francisco, Kalifornien, USA) getestet.

Keine der De-novo-Substitutionen (siehe an der Proteasehemmer-Resistenzentste- Kombination mit der fixen Dosiskombina- Tabelle 4) ist spezifisch gegen Atazanavir hung beteiligt beschrieben wurden. tion Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin gerichtet und spiegelt möglicherweise das (245 mg/200 mg Tabletten einmal täglich) Wiederauftreten einer archivierten Resis- Klinische Ergebnisse getestet wurde. Der Atazanavir/Ritonavir- tenz gegen Atazanavir + Ritonavir in der Bei nicht antiretroviral vorbehandelten er- Arm zeigte im Vergleich zu dem Lopina- vorbehandelten Population aus Studie 045 wachsenen Patienten vir/Ritonavir-Arm eine vergleichbare (nicht wider. Studie 138 ist eine internationale, randomi- unterlegene) antivirale Wirksamkeit, beur- sierte, offene, multizentrische, prospektive teilt durch den Anteil der Patienten mit HIV- Die Resistenz bei antiretroviral vorbehan- Studie mit nicht vorbehandelten Patienten in RNA <50 Kopien/ml nach 48 Wochen (Ta- delten Patienten entsteht hauptsächlich der Atazanavir/Ritonavir (300 mg/100 mg belle 5). durch Akkumulation von majoren und mi- einmal täglich) gegen Lopinavir/Ritonavir Analysen von Daten über eine Behandlungs- noren Resistenz-Mutationen, die zuvor als (400 mg/100 mg zweimal täglich) jeweils in dauer von 96 Wochen zeigten eine dauer- hafte antivirale Aktivität (Tabelle 5).

Tabelle 5: Daten zur Wirksamkeit in Studie 138 a

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Atazam® 150 mg/- 200 mg/- 300 mg Hartkapseln Atazanavir/Ritonavir b (300 mg/100 mg Lopinavir/Ritonavir c (400 mg/100 mg einmal täglich) zweimal täglich) Parameter n=440 n=443 Woche 48 Woche 96 Woche 48 Woche 96 HIV-RNA 50 Kopien/ml, % Alle Patienten d 78 74 76 68 Differenzschätzung Woche 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%] [95% KI]d Woche 96: 6,1% [0,3%, 12,0%] Per-Protocol-Analyse e 86 91 89 89 (n=392 f) (n=352) (n=372) (n=331) Differenzschätzung e Woche 48: -3% [-7,6%, 1,5%] [95% KI] Woche 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%] HIV-RNA <50 Kopien/ml, %; nach Ausgangswert d HIV-RNA <100.000 Kopien/ml 82 (n=217) 75 (n=217) 81 (n=218) 70 (n=218) ≥100.000 Kopien/ml 74 (n=223) 74 (n=223) 72 (n=225) 66 (n=225) CD4-Zellzahl 78 (n=58) 78 (n=58) 63 (n=48) 58 (n=48) <50 Zellen/mm3 50 bis <100 Zellen/mm3 76 (n=45) 71 (n=45) 69 (n=29) 69 (n=29) 100 bis <200 Zellen/mm3 75 (n=106) 71 (n=106) 78 (n=134) 70 (n=134) ≥200 Zellen/mm3 80 (n=222) 76 (n=222) 80 (n=228) 69 (n=228) HIV-RNA Mittlere Änderung vom Ausgangswert, log10 Kopien/ml Alle Patienten -3,09 (n=397) -3,21 (n=360) -3,13 (n=379) -3,19 (n=340) Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3 Alle Patienten 203 (n=370) 268 (n=336) 219 (n=363) 290 (n=317) Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3; nach Ausgangswert HIV-RNA 179 (n=183) 243 (n=163) 194 (n=183) 267 (n=152) <100.000 Kopien/ml ≥100.000 Kopien/ml 227 (n=187) 291 (n=173) 245 (n=180) 310 (n=165) a Die durchschnittliche CD4-Zellzahl bei Studienbeginn betrug 214 Zellen/mm3 (Bereich: 2 bis 810 Zellen/mm3) und der durch-

schnittliche Ausgangswert der Plasma-HIV-1-RNA war 4,94 log10 Kopien/ml (Bereich: 2,6 bis 5,88 log10 Kopien/ml). b Atazanavir/RTV mit Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 245 mg/200 mg Tabletten einmal täglich). c Lopinavir/RTV mit Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 245 mg/200 mg Tabletten einmal täglich). d Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als "Versagen" betrachtet wurden. e Per-Protocol-Analyse: Non-Completer und Patienten mit schwerwiegenden Abweichungen vom Prüfplan sind ausgeschlossen. f Anzahl der auswertbaren Patienten.

Klinische Daten zum Absetzen von Ritonavir in der Gruppe mit ungeboostertem Atazana- (300/100 mg einmal täglich) und Atazana- vom geboosterten Atazanavir-Thera- vir und 2 in der Gruppe mit Atazanavir + Ri- vir/Saquinavir (400/1.200 mg einmal täg- pieschema (siehe Abschnitt 4.4) tonavir hatten einen Wert von HIV- lich) mit Lopinavir + Ritonavir (400/100 mg Studie 136 (INDUMA) RNA>500 Kopien/ml während der Erhal- fixe Dosiskombination zweimal täglich), je- In einer offenen, randomisierten Vergleichs- tungsphase. Kein Patient in beiden Gruppen weils in Kombination mit Tenofovirdisop- studie nach einer 26- bis 30-wöchigen In- zeigte eine Resistenzentstehung gegenüber roxil (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8) und ei- duktionsphase mit Atazanavir 300 mg + Ri- Proteaseinhibitoren. Die M184V-Substitu- nem NRTI bei Patienten verglichen wurde, tonavir 100 mg einmal täglich und zwei tion in der reversen Transkriptase, die Resis- bei denen virologisches Versagen unter zwei NRTIs hatte nicht geboostertes Atazanavir tenz auf Lamivudin und Emtricitabin er- oder mehr früheren antiretroviralen Thera- 400 mg einmal täglich und zwei NRTIs, an- zeugt, wurde bei 2 Patienten in der Gruppe pieregimen auftrat. In diesen Regimen gewendet während einer 48-wöchigen Er- mit ungeboostertem Atazanavir und bei mussten mindestens ein PI, NRTI und haltungsphase (n=87) vergleichbare antivi- 1 Patienten in der Gruppe mit Atazana- NNRTI enthalten sein. rale Wirksamkeit wie Atazanavir + Ritona- vir + Ritonavir gefunden. vir und zwei NRTIs (n=85) bei HIV- Für die randomisierten Patienten lag die infizierten Patienten mit vollständig suppri- In der Gruppe mit ungeboostertem Atazana- durchschnittliche Dauer der antiretroviralen mierter HIV-Replikation, bewertet durch vir kam es zu weniger Behandlungsabbrü- Vorbehandlung mit PIs bei 138 Wochen, mit den Anteil an Patienten mit HIV- chen (1 gegenüber 4 Patienten in der Gruppe NRTIs bei 281 Wochen und mit NNRTIs RNA<50 Kopien/ml: 78% der Patienten auf mit Atazanavir + Ritonavir). In der Gruppe bei 85 Wochen. Zu Studienbeginn erhielten ungeboostertem Atazanavir und zwei NRTIs mit ungeboostertem Atazanavir gab es we- 34% der Patienten einen PI, und 60% der Pa- verglichen mit 75% auf Atazanavir + Ri- niger Hyperbilirubinämie und Ikterus im tienten erhielten einen NNRTI. 15 von tonavir und zwei NRTIs. Vergleich zu der Gruppe mit Atazana- 120 (13%) Patienten im Behandlungsarm vir + Ritonavir (18 bzw. 28 Patienten). mit Atazanavir + Ritonavir und 17 von 11 Patienten (13%) in der Gruppe mit unge- 123 (14%) Patienten im Behandlungsarm boostertem Atazanavir und 6 (7%) in der Bei antiretroviral vorbehandelten erwach- mit Lopinavir + Ritonavir zeigten vier oder Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir hatten senen Patienten mehr der PI-Substitutionen L10, M46, I54, einen virologischen Durchbruch. 4 Patienten Studie 045 ist eine randomisierte, multizent- V82, I84 und L90. 32% der Studienpatienten rische Studie, in der Atazanavir/Ritonavir hatten einen viralen Stamm mit weniger als

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Atazam® 150 mg/- 200 mg/- 300 mg Hartkapseln zwei NRTI-Substitutionen. Der primäre Studienendpunkt bestand im der HIV-RNA gegenüber Studienbeginn, zeitgemittelten Unterschied der Änderung gemessen über 48 Wochen (Tabelle 6).

Tabelle 6: Daten zur Wirksamkeit in Woche 48a und in Woche 96 (Studie 045) ATV/RTV b (300 mg/ 100 mg LPV/RTV c (400 mg / 100 mg Zeitgemittelter Unterschied Parameter einmal täglich) zweimal täglich) ATV/RTV-LPV/RTV n=120 n=123 [97,5% KI d] Woche 48 Woche 96 Woche 48 Woche 96 Woche 48 Woche 96 HIV-RNA Mittlere Änderung vom Ausgangswert, log10 Kopien/ml -1,93 0,13 0,14 Alle Patienten -2,29 (n=64) -1,87 (n=99) -2,08 (n=65) (n=90 e) [-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41] HIV-RNA <50 Kopien/ml, %f (Responder/auswertbar) Alle Patienten 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) na na HIV-RNA <50 Kopien/ml; nach ausgewählten PI-Substitutionen zu Studienbeginn f, g % (Responder/auswertbar) 0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) na na 3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) na na ≥4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) na na Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3 Alle Patienten 110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) na na a Die durchschnittliche CD4-Zellzahl bei Studienbeginn betrug 337 Zellen/mm3 (Bereich: 14 bis 1.543 Zellen/mm3 und der mittlere

Plasma-HIV-1-RNA-Level betrug 4,4 log10 Kopien/ml (Bereich: 2,6 bis 5,88 log10 Kopien/ml). b ATV/RTV mit Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 245 mg/200 mg Tabletten einmal täglich). c LPV/RTV mit Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 245 mg/200 mg Tabletten einmal täglich). d Konfidenzintervall. e Anzahl der auswertbaren Patienten. f Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als "Versagen" betrachtet wurden. LPV/r-Responder, die die Therapie vor Woche 96

beendet haben, sind von der 96-Wochen-Analyse ausgeschlossen. Der Anteil der Patienten mit HIV-RNA <400 Kopien/ml in Woche 48 bzw. 96 betrug 53% bzw. 43% im ATV/RTV-Arm und 54% bzw. 46% im LPV/RTV-Arm. g Die ausgewählten Substitutionen beinhalten alle Veränderungen an den Positionen L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50,

I54, L63, A71, G73, V82, I84 und L90 (0-2, 3, 4 oder mehr) zu Studienbeginn. na = Nicht zutreffend.

Über einen Behandlungszeitraum von Befunde der letzten Untersuchung („Last 101 antiretroviral-vorbehandelt) einmal täg- 48 Wochen waren die durchschnittlichen observation carried forward“-Analyseme- lich Atazanavir (Kapsel- oder Pulverformu- Veränderungen der HIV-RNA-Spiegel im thode) zur Auswertung herangezogen wur- lierung) mit oder ohne Ritonavir in Kombi- Vergleich zum Ausgangswert für Atazana- den. In der 'As-treated'-Analyse, unter Aus- nation mit zwei NRTIs. vir + Ritonavir und Lopinavir + Ritonavir schluss fehlender Werte, lag der Prozentsatz vergleichbar (nicht unterlegen). Die Resul- von Patienten mit HIV-RNA< 400 Ko- Die klinischen Daten aus dieser Studie sind tate waren konsistent, wenn die Befunde der pien/ml (< 50 Kopien/ml) im Atazanavir + nicht geeignet, die Anwendung von letzten Untersuchung („Last observation Ritonavir-Arm bei 84% (72%), bzw. bei Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) bei carried forward“-Analysemethode) zur Aus- 82% (72%) im Lopinavir + Ritonavir-Arm. Kindern unter 6 Jahren zu befürworten. wertung herangezogen wurden (zeitgemit- Besonders zu erwähnen ist, dass zum Zeit- telter Unterschied von 0,11; 97,5% Kon- punkt der 96-Wochen-Analyse insgesamt Die Wirksamkeitsergebnisse der 41 Kinder fidenzintervall [-0,15; 0,36]). In der 'As-tre- 48% der Patienten in der Studie verblieben im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren, ated'-Analyse, unter Ausschluss fehlender waren. die Atazanavir Kapseln mit Ritonavir erhal- Werte, lag der Prozentsatz von Patienten mit ten hatten, werden in Tabelle 7 aufgeführt. HIV-RNA < 400 Kopien/ml (< 50 Ko- Es zeigte sich, dass Atazanavir + Saquiuna- Bei therapienaiven Kindern war der mittlere pien/ml) im Atazanavir + Ritonavir-Arm bei vir gegenüber Lopinavir und Ritonavir un- Ausgangswert für die CD4-Zellzahl 55% (40%), bzw. bei 56% (46%) im Lopi- terlegen ist. 344 Zellen/mm3 (Bereich: 2 bis 800 Zel- navir + Ritonavir-Arm. len/mm3) und der mittlere Ausgangswert für Kinder und Jugendliche den HIV-1-RNA-Plasmaspiegel war 4,67 Basierend auf den beobachteten Fällen Die Bewertung der Pharmakokinetik, Si- log10 Kopien/ml (Bereich: 3,70 bis („Observed cases“-Analysemethode) im Be- cherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit 5,00 log10 Kopien/ml). Bei vorbehandelten handlungszeitraum von 96 Wochen erfüll- von Atazanavir basiert auf Daten der multi- Kindern war der mittlere Ausgangswert für ten die durchschnittlichen HIV-RNA- zentrischen, offenen klinischen Studie die CD4-Zellzahl 522 Zellen/mm3 (Bereich: Veränderungen im Vergleich zum Aus- AI424-020, die bei Patienten im Alter von 100 bis 1157 Zellen/mm3) und der mittlere gangswert für Atazanavir + Ritonavir und 3 Monaten bis 21 Jahren durchgeführt Ausgangswert für den HIV-1-RNA- Lopinavir + Ritonavir die Kriterien für wurde. Insgesamt erhielten in dieser Studie Plasmaspiegel war 4,09 log10 Kopien/ml Nicht-Unterlegenheit. 182 Kinder (81 antiretroviral-naiv und (Bereich: 3,28 bis 5,00 log10 Kopien/ml). Die Resultate waren konsistent, wenn die

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse (Kinder, 6 Jahre bis unter 18 Jahre) in Woche 48 (Studie AI424-020) therapienaiv Atazanavir vorbehandelt Atazanavir Parameter Kapseln/Ritonavir Kapseln/Ritonavir

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Atazam® 150 mg/- 200 mg/- 300 mg Hartkapseln (300 mg/100 mg einmal (300 mg/100 mg einmal täg- täglich) n=16 lich) n=25 HIV-RNA <50 Kopien/ml, % a Alle Patienten 81 (13/16) 24 (6/25) HIV-RNA <400 Kopien/ml, % a Alle Patienten 88 (14/16) 32 (8/25) Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm3 Alle Patienten 293 (n=14b) 229 (n=14b) HIV-RNA <50 Kopien/ml; nach ausgewählten PI-Substitutionen zu Studienbeginn c % (Responder/auswert- bar d) 0-2 na 27 (4/15) 3 na - ≥4 na 0 (0/3) a Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als "Versagen" betrachtet wurden. b Anzahl der auswertbaren Patienten. c PI major L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS,

L90M; PI minor: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Einschließlich Patienten mit Resistenzdaten zu Studienbeginn.

na = Nicht zutreffend.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften fluss auf die AUC von Atazanavir im Ver- Elimination: Nach einer Einzeldosis von Die Pharmakokinetik von Atazanavir wurde gleich zur nüchternen Einnahme, die Cmax 400 mg 14C-Atazanavir wurden 79% bzw. bei gesunden erwachsenen Probanden und lag mit 11% im Bereich der Nüchtern- 13% der gesamten Radioaktivität in den Fä- bei HIV-infizierten Patienten untersucht; Werte. Die 24-Stunden Konzentration war zes bzw. im Urin wiedergefunden. Der zwischen den beiden Gruppen wurden signi- nach einer fettreichen Mahlzeit aufgrund Wirkstoff befand sich unverändert zu unge- fikante Unterschiede beobachtet. Die Phar- verzögerter Resorption um ungefähr 33% fähr 20% beziehungsweise 7% der einge- makokinetik von Atazanavir zeigt eine erhöht; die mittlere Tmax stieg von 2,0 auf nommenen Dosis in den Fäzes bzw. im Urin. nicht-lineare Disposition. 5,0 Stunden an. Die gleichzeitige Einnahme Nach 2-wöchiger Einnahme von 800 mg von Atazanavir mit Ritonavir entweder zu einmal täglich belief sich die mit dem Urin Resorption: Bei HIV-infizierten Patienten einer leichten Mahlzeit oder zu einer fettrei- ausgeschiedene durchschnittliche Menge an (n=33, kombinierte Studien) ergab eine mul- chen Mahlzeit senkte den Variationskoeffi- unverändertem Wirkstoff auf 7%. Bei HIV- tiple Dosierung mit 300 mg Atazanavir ein- zienten von AUC und Cmax um etwa 25% im infizierten erwachsenen Patienten (n= 33, mal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Ma- kombinierte Studien) betrug die mittlere Eli- täglich mit einer Mahlzeit ein geometrisches gen. Um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen minationshalbwertszeit innerhalb eines Do- Mittel (CV%) für Atazanavir, Cmax von und die Variabilität zu minimieren, ist sierungsintervalls von Atazanavir 12 Stun- 4.466 (42%) ng/ml (Erreichen der Cmax in- Atazanavir zu einer Mahlzeit einzunehmen. den im Steady-State nach Einnahme von nerhalb von etwa 2,5 Stunden). Das geomet- 300 mg täglich zusammen mit 100 mg Ri- rische Mittel (CV%) für Cmin und AUC von Verteilung: Atazanavir wurde über einen tonavir einmal täglich zu einer leichten Atazanavir lag bei 654 (76%) ng/ml bzw. Konzentrationsbereich von 100- Mahlzeit. 44185 (51%) ng•h/ml. 10.000 ng/ml zu rund 86% an menschliche Serumproteine gebunden. Atazanavir bindet Spezielle Patientengruppen Bei HIV-infizierten Patienten (n=13) ergab in vergleichbarem Ausmaß an Alpha-1-sau- multiple Dosierung von Atazanavir 400 mg res Glycoprotein und an Albumin Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei gesun- (ohne Ritonavir) einmal täglich mit einer (89% bzw. 86% bei 1.000 ng/ml). In einer den Probanden betrug die renale Ausschei- Mahlzeit ein geometrisches Mittel (CV%) Mehrfachdosis-Studie mit HIV-infizierten dung von unverändertem Atazanavir ca. 7% für Atazanavir Cmax von 2298 (71) ng/ml Patienten, denen 400 mg Atazanavir einmal der genommenen Dosis. Es liegen keine (Erreichen der Cmax innerhalb von etwa täglich zusammen mit einer leichten Mahl- pharmakokinetischen Daten zur Einnahme 2,0 Stunden). Das geometrische Mittel zeit über 12 Wochen gegeben wurde, fand von Atazanavir mit Ritonavir bei Patienten (CV%) für Cmin und AUC von Atazanavir sich Atazanavir in Liquor und Samen. mit Niereninsuffizienz vor. Atazanavir lag bei 120 (109) ng/ml bzw. (ohne Ritonavir) wurde nach Mehrfachgabe 14874 (91) ng•h/ml. Biotransformation: Studien am Menschen von 400 mg einmal täglich bei erwachsenen und in-vitro-Studien an menschlichen Le- Patienten mit schwer eingeschränkter Nie- Einfluss von Nahrung: Die gleichzeitige bermikrosomen haben gezeigt, dass renfunktion untersucht (n=20), einschließ- Einnahme von Atazanavir und Ritonavir mit Atazanavir hauptsächlich durch das lich Dialyse-Patienten. Trotz einiger Ein- einer Mahlzeit optimiert die Bioverfügbar- CYP3A4-Isoenzym zu oxygenierten Meta- schränkungen (z. B. dass die Konzentration keit von Atazanavir. Die gleichzeitige Ein- boliten verstoffwechselt wird. Diese werden des ungebundenen Wirkstoffs nicht unter- nahme einer einzelnen Dosis von 300 mg entweder als freie oder als glucuronidierte sucht wurde), deuten die Ergebnisse dieser Atazanavir und 100 mg Ritonavir mit einer Metaboliten in die Gallenflüssigkeit ausge- Studie darauf hin, dass die pharmakokineti- leichten Mahlzeit ergab einen Anstieg der schieden. Weitere, weniger bedeutende Ab- schen Parameter für Atazanavir bei Dialyse- AUC von 33% und einen Anstieg von 40% bauwege sind N-Dealkylierung und Hydro- Patienten im Vergleich zu Patienten mit nor- der Cmax und der 24-Stunden Konzentration lyse. Im Blutkreislauf wurden zwei Metabo- maler Nierenfunktion um 30% bis 50% ver- von Atazanavir im Vergleich zur nüchternen liten von Atazanavir ohne Aktivität gegen ringert werden. Der Mechanismus für diesen Einnahme. Die gleichzeitige Einnahme mit HIV gefunden. Keiner der beiden Metaboli- Rückgang ist unbekannt (siehe Ab- einer fettreichen Mahlzeit zeigte keinen Ein- ten zeigte in vitro eine antivirale Aktivität. schnitte 4.2 und 4.4.).

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Atazam® 150 mg/- 200 mg/- 300 mg Hartkapseln Eingeschränkte Leberfunktion: Atazanavir von mäßig bis schwer eingeschränkter Le- im Hinblick auf die Pharmakokinetik. wird primär in der Leber metabolisiert und berfunktion auf die Pharmakokinetik von eliminiert. Atazanavir (ohne Ritonavir) Atazanavir nach einer Dosis von 300 mg zu- Ethnische Zugehörigkeit: Die Analyse von wurde bei erwachsenen Patienten mit mäßig sammen mit Ritonavir wurden nicht unter- Proben hinsichtlich der Populationspharma- bis schwer eingeschränkter Leberfunktion sucht. Es ist zu erwarten, dass die Atazana- kokinetik aus klinischen Studien der Phase (14 Patienten mit Child-Pugh-Klasse B und virkonzentration mit oder ohne Ritonavir bei II zeigte keine Auswirkung der ethnischen 2 mit Child-Pugh-Klasse C) nach einer 400- Patienten mit mittlerer oder schwerer Leber- Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von mg-Einzeldosis untersucht. Die mittlere funktionsstörung erhöht ist (siehe Ab- Atazanavir. AUC(0-∞) war bei Patienten mit einge- schnitte 4.2, 4.3 und 4.4). schränkter Leberfunktion um 42% höher als Schwangerschaft: bei gesunden Probanden. Die mittlere Halb- Alter/Geschlecht: Eine Pharmakokinetikstu- Pharmakokinetische Daten von HIV- wertszeit von Atazanavir bei Patienten mit die zu Atazanavir wurde an 59 gesunden infizierten schwangeren Frauen, die eingeschränkter Leberfunktion betrug männlichen und weiblichen Probanden Atazanavir Kapseln zusammen mit Ritona- 12,1 Stunden verglichen mit 6,4 Stunden bei durchgeführt (29 junge, 30 ältere). Es erga- vir erhielten, sind in Tabelle 8 aufgeführt. gesunden Probanden. Die Auswirkungen ben sich keine alters- oder geschlechtsbe- dingten klinisch signifikanten Unterschiede

Tabelle 8: Steady-State-Pharmakokinetik von Atazanavir mit Ritonavir bei HIV-infizierten schwangeren Frauen nach einer Mahlzeit Atazanavir 300 mg mit Ritonavir 100 mg

2. Trimester 3. Trimester post partum a Pharmakokinetischer Parameter (n=9) (n=20) (n=36) Cmax ng/ml 3729,09 3291,46 5649,10 Geometrisches Mittel (39) (48) (31) (CV%) AUC ng•h/ml 34399,1 34251,5 60532,7 Geometrisches Mittel (37) (43) (33) (CV%) Cmin ng/ml b 663,78 668,48 1420,64 Geometrisches Mittel (36) (50) (47) (CV%) a Die Atazanavir-Spitzenkonzentrationen und AUCs post partum (4-12 Wochen) waren ungefähr 26-40% höher als die

historisch bei HIV-infizierten nicht schwangeren Patienten beobachteten Werte. Die Minimal-Atazanavir-Plasmakonzent- rationen post partum waren ungefähr zweimal höher verglichen mit historisch beobachteten Werten bei HIV-infizierten nicht schwangeren Patienten. bC min ist die Konzentration 24 Stunden nach einer Dosis.

Kinder und Jugendliche rungen assoziiert waren, mindestens ge- die an Hunden durchgeführt wurde. Darauf- Bei jüngeren Kindern gibt es, standardisiert nauso hoch wie bei Menschen, die die emp- folgende orale Toxizitätsstudien an Hunden nach Körpergewicht, einen Trend hin zu ei- fohlene tägliche Dosis von 400 mg erhiel- über 9 Monate zeigten keine arzneimittelbe- ner höheren Clearance. Infolgedessen wer- ten. Bei weiblichen Mäusen war die dingten Veränderungen des Elektrokardio- den größere Quotienten zwischen Maximal- Atazanavir-Exposition bei Dosen, die Ein- gramms. Die klinische Relevanz dieser und Minimalwerten beobachtet, bei der zelzellnekrosen verursachten, 12-mal höher präklinischen Daten ist nicht bekannt. Po- empfohlenen Dosierung sind jedoch bei als bei Menschen, die 400 mg einmal täglich tenzielle kardiale Effekte dieses Arzneimit- Kindern ähnliche geometrische Mittelwerte erhielten. Serum-Cholesterin und Blutglu- tels beim Menschen können nicht ausge- der Atazanavir-Exposition (Cmin, Cmax und kose waren bei Ratten minimal bis leicht er-schlossen werden (siehe Abschnitte 4.4 AUC) wie bei Erwachsenen zu erwarten. höht, nicht jedoch bei Mäusen oder Hunden. und 4.8). Das Potenzial für eine PR- Verlängerung sollte in Fällen von Überdo- 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Der geklonte humane Herz-Kalium-Kanal sierung in Betracht gezogen werden (siehe In Untersuchungen zur Toxizität nach wie- (hERG) wurde bei in vitro Tests um 15% ge- Abschnitt 4.9). derholter Gabe, die an Mäusen, Ratten und hemmt bei einer Atazanavir-Konzentration Hunden durchgeführt wurden, beschränkten (30 µM), die dem 30-fachen der freien In einer Studie zur Fertilität und frühen emb- sich die Atazanavir-bedingten Befunde Wirkstoffkonzentration von Cmax beim Men- ryonalen Entwicklung bei Ratten veränderte hauptsächlich auf die Leber. Sie umfassten schen entspricht. Ähnliche Atazanavir-Kon- Atazanavir den Östruszyklus, ohne dass das im Allgemeinen minimale bis leichte Erhö- zentrationen steigerten die Dauer des Akti- Paarungsverhalten oder die Fertilität beein- hungen des Serum-Bilirubins und der Lebe- onspotentials (ADP90) in einer Studie an flusst wurden. Bei Ratten oder Kaninchen renzyme, hepatozelluläre Vakuolisierung Purkinje-Fasern (Kaninchen) um 13%. Ver- wurden in maternaltoxischen Dosen keine und Hypertrophie sowie, nur bei weiblichen änderungen des Elektrokardiogramms (Si- teratogenen Wirkungen beobachtet. Bei Mäusen, Einzelzellnekrosen im Leberge- nus-Bradykardie, Verlängerung des PR- trächtigen Kaninchen wurden großflächige webe. Die systemische Atazanavir-Exposi- Intervalls, Verlängerung des QT-Intervalls Läsionen am Magen und im Darm bei den tion war bei Mäusen (männlich), Ratten und und Verlängerung des QRS-Komplexes) toten und sterbenden Tieren beobachtet. Hunden bei Dosen, die mit Leberverände- wurden nur in einer anfänglichen, zweiwö- Diese traten in maternalen Dosierungen auf, chigen oralen Toxizitätsstudie beobachtet, die 2- und 4-fach über der höchsten Dosis 23  Fachinformation

Atazam® 150 mg/- 200 mg/- 300 mg Hartkapseln lagen, die in der entscheidenden Embryoto- Kaliumhydroxid xizitätsstudie gegeben wurde. In Untersu- 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für chungen zur prä- und postnatalen Entwick- Kapselhülle von Atazam 200 mg Hartkap- die Beseitigung lung an Ratten führte Atazanavir in mater- seln Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ab- naltoxischen Dosen zu einer vorübergehen- Kapselunterteil: fallmaterial ist entsprechend den nationalen den Verminderung des Körpergewichts der Titandioxid (E 171) Anforderungen zu beseitigen. Nachkommenschaft. Die systemische Eisen (III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) Atazanavir-Exposition war bei Dosen, die Eisen (III)-oxid (E 172) 7. INHABER DER ZULASSUNG zu maternaltoxischen Effekten führten, min- Gelatine TAD Pharma GmbH destens so groß wie oder etwas größer als die Heinz-Lohmann-Straße 5 bei Menschen, denen 400 mg einmal täglich Kapseloberteil: 27472 Cuxhaven gegeben wurde. Titandioxid (E 171) Tel.: (04721) 606 0 Eisen (III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) Fax: (04721) 606 333 Atazanavir war im Ames-Test negativ, Eisen (III)-oxid (E 172) E-Mail: [email protected] führte aber in vitro mit und ohne Stoffwech- Gelatine selaktivierung zu Chromosomen-Aberratio- Tinte: 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) nen. Bei in vivo Studien an Ratten induzierte Schellack 150 mg Hartkapseln: 2200807.00.00 Atazanavir keine Mikrokerne im Knochen- Eisen (II,III)-oxid (E 172) 200 mg Hartkapseln: 2200808.00.00 mark, keine DNA-Schäden im Zwölffinger- Kaliumhydroxid 300 mg Hartkapseln: 2200809.00.00 darm (comet assay) und war ebenfalls nega- tiv im UDS-Test in der Leber bei Plasma- Kapselhülle von Atazam 300 mg Hartkap- 9. DATUM DER ERTEILUNG DER und Gewebekonzentrationen, die über dieje- seln ZULASSUNG nigen hinausgingen, die in vitro klastogen Kapselunterteil: Datum der Erteilung der Zulassung: 09. Juli waren. Titandioxid (E 171) 2019 Gelatine In Langzeit-Kanzerogenitätsstudien von 10. STAND DER INFORMATION Atazanavir bei Mäusen und Ratten wurde Kapseloberteil: April 2023 eine erhöhte Inzidenz benigner Leberade- Titandioxid (E 171) nome nur bei weiblichen Ratten beobachtet. Eisen (III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) 11. VERKAUFSABGRENZUNG Die erhöhte Inzidenz benigner Leberade- Eisen (III)-oxid (E 172) Verschreibungspflichtig nome bei weiblichen Ratten ist wahrschein- Eisen (II,III)-oxid (E 172) lich Folge der, in Form von Einzelzellnekro- Gelatine sen, auftretenden zytotoxischen Leberverän- Tinte: derungen und wird für den Menschen in der Schellack beabsichtigten Dosierung als wenig relevant Titanoxid (E 171) angesehen. Atazanavir zeigte weder bei Kaliumhydroxid männlichen Mäusen noch bei Ratten kanze- rogene Veränderungen. 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. In einer in vitro Studie zur Augenirritation am Rinderauge erhöhte Atazanavir die 6.3 Dauer der Haltbarkeit Hornhauttrübung, was darauf hinweist, dass 3 Jahre es bei direktem Augenkontakt reizend am Auge wirken kann. Die Haltbarkeit nach Anbruch beträgt 2 Mo- nate, nicht über 25°C lagern. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für Kapselinhalt die Aufbewahrung Lactose-Monohydrat Nicht über 30°C lagern. Crospovidon (Typ A) Das Behältnis fest verschlossen halten, um Magnesiumstearat (Ph.Eur) [pflanzlich] den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Kapselhülle von Atazam 150 mg Hartkap- 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses seln Atazam 150 mg und 200 mg Hartkapseln Kapselunterteil: Faltschachtel mit einem Tablettenbehältnis Titandioxid (E 171) aus HDPE mit kindergesichertem Polypro- Gelatine pylendeckel: 60 Hartkapseln.

Kapseloberteil: Atazam 300 mg Hartkapseln Titandioxid (E 171) Faltschachtel mit einem Tablettenbehältnis Eisen (III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) aus HDPE mit kindergesichertem Polypro- Eisen (III)-oxid (E 172) pylendeckel: 30 Hartkapseln und 90 (3 x 30) Gelatine Hartkapseln. Tinte: Schellack Es werden möglicherweise nicht alle Pa- Eisen (II,III)-oxid, schwarz (E 172) ckungsgrößen in den Verkehr gebracht. 24