Aripipan 5 mg Tabletten – Fachinformation

Fachinformation

Aripipan® 5 mg/-10 mg/-15 mg/-30 mg Tabletten 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEI- dunklen und hellen Flecken und der Prä- Mit dem Tourette-Syndrom assoziierte Tics: MITTELS gung A 30 auf einer Seite (Durchmesser: 9 Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aripi- Aripipan® 5 mg Tabletten mm, Dicke: 3,9-5,3 mm). pan bei Kindern und Jugendlichen im Alter Aripipan® 10 mg Tabletten von 6 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht Aripipan® 15 mg Tabletten 4. KLINISCHE ANGABEN erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten wer- Aripipan® 30 mg Tabletten 4.1 Anwendungsgebiete den in Abschnitt 5.1 beschrieben, eine Do- Aripipan wird angewendet für die Behand- sierungsempfehlung kann jedoch nicht ge- 2. QUALITATIVE UND QUANTITATI- lung der Schizophrenie bei Erwachsenen geben werden. VE ZUSAMMENSETZUNG und bei Jugendlichen ab 15 Jahren. Aripipan 5 mg Tabletten Besondere Patientengruppen Jede Tablette enthält 5 mg Aripiprazol. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung Leberinsuffizienz Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir- Erwachsene Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Le- kung: Schizophrenie: Die empfohlene Anfangs- berinsuffizienz ist keine Dosisanpassung Jede Tablette enthält 29,94 mg Lactose. dosis für Aripipan beträgt 10 mg/Tag oder erforderlich. Die vorhandenen Daten rei- 15 mg/Tag bei einer Erhaltungsdosis von chen nicht aus, um bei Patienten mit schwe- Aripipan 10 mg Tabletten 15 mg/Tag einmal täglich unabhängig von rer Leberinsuffizienz Dosierungsempfeh- Jede Tablette enthält 10 mg Aripiprazol. den Mahlzeiten. lungen festzulegen. Bei diesen Patienten sollte die Dosierung vorsichtig eingestellt Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir- Aripipan ist wirksam in einem Dosisbereich werden. Die Maximaldosis von 30 mg soll- kung: zwischen 10 mg/Tag und 30 mg/Tag. Eine te jedoch bei Patienten mit schwerer Lebe- Jede Tablette enthält 60 mg Lactose. gesteigerte Wirksamkeit bei Dosierungen rinsuffizienz mit Vorsicht angewendet wer- über einer Tagesdosis von 15 mg wurde den (siehe Abschnitt 5.2). Aripipan 15 mg Tabletten nicht nachgewiesen, obwohl einzelne Pati- Jede Tablette enthält 15 mg Aripiprazol. enten von einer höheren Dosis profitieren Niereninsuffizienz können. Die maximale Tagesdosis sollte 30 Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir- mg nicht überschreiten. keine Dosisanpassung erforderlich. kung: Jede Tablette enthält 89,83 mg Lactose. Kinder und Jugendliche Ältere Patienten Schizophrenie bei Jugendlichen ab 15 Jah- Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ari- Aripipan 30 mg Tabletten ren: Die empfohlene Dosierung von Aripi- piprazol in der Behandlung von Schizo- Jede Tablette enthält 30 mg Aripiprazol. pan ist 10 mg/Tag, einzunehmen einmal phrenie und einer anderen psychiatrischen täglich unabhängig von den Mahlzeiten. Erkrankung bei Patienten ab 65 Jahren Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir- Die Behandlung sollte für zwei Tage mit 2 wurde nicht nachgewiesen. Mit Rücksicht kung: mg eingeleitet werden (unter Anwendung auf die größere Empfindlichkeit dieser Pa- Jede Tablette enthält 180,01 mg Lactose. einer Aripiprazol 1 mg/ml Lösung zum tientengruppe sollte eine niedrigere Initial- Einnehmen) und für 2 weitere Tage auf 5 dosis in Betracht gezogen werden, wenn Vollständige Auflistung der sonstigen Be- mg titriert werden, um dann die empfohlene klinische Faktoren dies rechtfertigen (siehe standteile, siehe Abschnitt 6.1. tägliche Dosis von 10 mg zu erreichen. So- Abschnitt 4.4). fern angebracht sollten weitere Dosiserhö- 3. DARREICHUNGSFORM hungen in 5-mg-Schritten erfolgen, ohne Geschlecht Tablette dass die Maximaldosis von 30 mg pro Tag Bei Frauen ist keine Dosisanpassung im überschritten wird (siehe Abschnitt 5.1). Vergleich zu Männern erforderlich (siehe Aripipan 5 mg Tabletten Abschnitt 5.2). Blaue, runde Tabletten mit abgeschrägten Aripipan wirkt in einem Dosisbereich von Kanten und möglichen dunklen und hellen 10 bis 30 mg/Tag. Eine erhöhte Wirksam- Raucher Flecken (Durchmesser: 5 mm, Dicke: 1,4- keit bei höheren Dosen als 10 mg pro Tag Aufgrund der Verstoffwechselung von Ari- 2,4 mm). wurde nicht nachgewiesen, obwohl einzel- piprazol ist keine Dosisanpassung für Rau- ne Patienten von einer höheren Dosierung cher erforderlich (siehe Abschnitt 4.5). Aripipan 10 mg Tabletten profitieren können. Hellrosa, rechteckige Tabletten mit mögli- Dosierungsanpassung aufgrund von Inter- chen dunklen und hellen Flecken und der Aripipan wird bei Patienten mit Schizo- aktionen: Prägung A 10 auf einer Seite (Länge: 8 phrenie unter 15 Jahren aufgrund unzu- Wenn hochwirksame CYP3A4- oder mm, Breite: 4,5 mm, Dicke: 2,1-3,1 mm). reichender Daten zur Sicherheit und Wirk- CYP2D6-Inhibitoren mit Aripiprazol zu- samkeit nicht empfohlen (siehe Abschnitte sammen gegeben werden, sollte die Ari- Aripipan 15 mg Tabletten 4.8 und 5.1). piprazol-Dosis reduziert werden. Wenn der Hellgelbe bis hellbraune, runde, leicht bi- CYP3A4- oder CYP2D6-Inhibitor aus der konvexe Tabletten mit abgeschrägten Kan- Reizbarkeit im Zusammenhang mit autisti- Kombinationstherapie abgesetzt wird, sollte ten und möglichen dunklen und hellen Fle- scher Störung: Die Sicherheit und Wirk- die Aripiprazol-Dosis gesteigert werden cken und der Prägung A 15 auf einer Seite samkeit von Aripipan bei Kindern und Ju- (siehe Abschnitt 4.5). (Durchmesser: 7,5 mm, Dicke: 2,5-3,7 gendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch mm). nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten Wenn hochwirksame CYP3A4-Induktoren werden in Abschnitt 5.1 beschrieben, eine mit Aripiprazol zusammen gegeben wer- Aripipan 30 mg Tabletten Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht den, sollte die Aripiprazol-Dosis gesteigert Hellrosa, runde, bikonvexe Tabletten mit gegeben werden. werden. Wenn der CYP3A4-Induktor aus abgeschrägten Kanten und möglichen der Kombinationstherapie abgesetzt wird, 1  Fachinformation

Aripipan® 5 mg/-10 mg/-15 mg/-30 mg Tabletten sollte die Aripiprazol-Dosis auf die emp- In klinischen Studien, die ein Jahr oder we- reich: 56 bis 99 Jahre) mit Aripiprazol bei fohlene Dosis reduziert werden (siehe Ab- niger dauerten, gab es gelegentliche Berich- älteren Patienten mit Psychosen, die mit der schnitt 4.5). te über während der Behandlung mit Ari- Alzheimer Krankheit assoziiert werden, piprazol auftretende Dyskinesie. Wenn bei hatten Patienten, die mit Aripiprazol be- Art der Anwendung einem mit Aripiprazol behandelten Patien- handelt wurden, ein erhöhtes Sterberisiko Aripipan ist zum Einnehmen bestimmt. ten Anzeichen und Symptome einer im Vergleich zu Placebo. Die Sterblich- Spätdyskinesie auftreten, sollte in Erwä- keitsrate bei Patienten, die mit Aripiprazol 4.3 Gegenanzeigen gung gezogen werden, die Dosis zu redu- behandelt wurden, lag bei 3,5 % verglichen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff zieren oder die Behandlung abzubrechen mit 1,7 % in der Placebogruppe. Obwohl es oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten (siehe Abschnitt 4.8). Nach Abbruch der unterschiedliche Todesursachen gab, schie- sonstigen Bestandteile. Behandlung können sich diese Symptome nen die meisten Todesfälle entweder kardi- kurzzeitig verschlechtern oder sogar erst ovaskulärer (z.B. Herzversagen, plötzlicher 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- auftreten. Tod) oder infektiöser (z.B. Lungenentzün- sichtsmaßnahmen für die Anwendung dung) Natur zu sein (siehe Abschnitt 4.8). Während der Behandlung mit einem An- Andere extrapyramidale Symptome tipsychotikum kann es mehrere Tage bis zu In klinischen Studien mit Aripiprazol bei Zerebrovaskuläre unerwünschte Reaktio- einigen Wochen dauern, bis sich der klini- pädiatrischen Patienten wurden Akathisie nen sche Zustand des Patienten bessert. Die Pa- sowie parkinsonoide Symptome beobach- In denselben Studien wurden unerwünschte tienten sollten in dieser Zeit durchgängig tet. Bei Anzeichen und Symptomen für ext- zerebrovaskuläre Reaktionen (z.B. Schlag- engmaschig überwacht werden. rapyramidale Störungen bei Patienten, die anfall, transitorisch-ischämische Attacke) Aripiprazol erhalten, sollte eine Dosisre- einschließlich Todesfällen bei Patienten Suizidalität duktion erwogen und der Patient engma- (Durchschnittsalter: 84 Jahre, Bereich: 78 Das Auftreten von suizidalem Verhalten schig überwacht werden. bis 88 Jahre) berichtet. Insgesamt berichte- gehört zu psychotischen Erkrankungen und ten 1,3 % der mit Aripiprazol behandelten affektiven Störungen und wurde in einigen Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS) Patienten unerwünschte zerebrovaskuläre Fällen nach Beginn oder nach Wechsel ei- MNS ist ein potenziell tödlicher Symptom- Reaktionen im Vergleich zu 0,6 % der in ner antipsychotischen Therapie berichtet, komplex, der mit der Einnahme von An- diesen Studien mit Placebo behandelten Pa- auch bei Behandlung mit Aripiprazol (siehe tipsychotika in Zusammenhang gebracht tienten. Der Unterschied war statistisch Abschnitt 4.8). Eine engmaschige Überwa- wird. In klinischen Studien wurden seltene nicht signifikant. Es gab jedoch in einer chung sollte die antipsychotische Therapie Fälle von MNS während der Behandlung dieser Studien, einer Studie mit fixer Dosie- von Patienten mit hohem Risiko begleiten. mit Aripiprazol berichtet. Klinische Mani- rung, eine signifikante Dosis-Wirkungs- festationen eines MNS sind hohes Fieber, Beziehung für unerwünschte zerebrovasku- Kardiovaskuläre Erkrankungen Muskelrigidität, wechselnde Bewusstseins- läre Reaktionen bei mit Aripiprazol behan- Aripiprazol sollte mit Vorsicht bei Patien- lagen und Anzeichen autonomer Instabilität delten Patienten (siehe Abschnitt 4.8). ten mit bekannten kardiovaskulären Er- (unregelmäßiger Puls oder Blutdruck, Ta- Aripiprazol ist nicht zur Behandlung von krankungen (Myokardinfarkt oder ischämi- chykardie, Schwitzen und Herzrhythmus- Patienten mit Psychosen, die mit Demenz sche Herzerkrankung, Herzinsuffizienz, störungen). Weitere Symptome können eine in Verbindung stehen angezeigt. Überleitungsstörungen), zerebrovaskulären Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Myo- Erkrankungen, Bedingungen, die für Hypo- globinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Hyperglykämie und Diabetes mellitus tonie prädisponieren (Dehydratation, Hy- Nierenversagen sein. Jedoch wurden auch Hyperglykämie, in einigen Fällen extrem povolämie, Behandlung mit blutdrucksen- Erhöhungen der Kreatinphosphokinase und und assoziiert mit Ketoazidose oder hyper- kenden Arzneimitteln) oder Hypertonie Rhabdomyolyse, die nicht notwendiger- osmolarem Koma oder Tod, wurde bei Pa- (einschließlich akzelerierte und maligne weise mit einem MNS assoziiert waren, be- tienten berichtet, die mit atypischen An- Form) angewendet werden. richtet. Wenn ein Patient Anzeichen und tipsychotika, einschließlich Aripiprazol be- Symptome entwickelt, die auf ein MNS handelt wurden. Risikofaktoren, die Patien- Fälle von venöser Thromboembolie (VTE) hindeuten, oder unklares hohes Fieber ohne ten für schwerwiegende Komplikationen sind mit Antipsychotika berichtet worden. eine zusätzliche klinische Manifestation prädisponieren können, beinhalten Fettlei- Da mit Antipsychotika behandelte Patien- von MNS hat, müssen alle Antipsychotika, bigkeit und Diabetes in der Familienanam- ten oft mit bereits bestehenden Risikofakto- einschließlich Aripiprazol, abgesetzt wer- nese. In klinischen Studien mit Aripiprazol ren für VTE vorstellig werden, sollten vor den. gab es keine signifikanten Unterschiede im und während der Behandlung mit Ari- Vergleich zu Placebo bei den Inzidenzraten piprazol alle möglichen Risikofaktoren für Krampfanfälle unerwünschter Reaktionen in Bezug auf VTE identifiziert werden und Vorsichts- In klinischen Studien wurden gelegentlich Hyperglykämie (einschließlich Diabetes) maßnahmen getroffen werden. Fälle von Krampfanfällen während der Be- oder bei anormalen glykämischen Labor- handlung mit Aripiprazol berichtet. Daher werten. Es gibt keine genauen Risikoein- QT-Verlängerung sollte Aripiprazol bei Patienten mit schätzungen für Hyperglykämie-bezogene In klinischen Studien mit Aripiprazol war Krampfanfällen in der Anamnese oder bei unerwünschte Reaktionen bei mit Ari- die Inzidenz einer QT-Verlängerung ver- Zuständen, die mit Krampfanfällen im Zu- piprazol und anderen atypischen Antipsy- gleichbar zu Placebo. Aripiprazol sollte mit sammenhang stehen, mit Vorsicht ange- chotika behandelten Patienten, die direkte Vorsicht bei Patienten angewendet werden, wendet werden (siehe Abschnitt 4.8). Vergleiche zulassen. Patienten, die mit An- bei denen in der Familienanamnese eine tipsychotika einschließlich Aripiprazol be- QT-Verlängerung auftrat (siehe Abschnitt Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter handelt werden, sollten auf Anzeichen und 4.8). Psychose Symptome einer Hyperglykämie (wie z.B. Erhöhte Mortalität Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Spätdyskinesien In drei Placebo-kontrollierten Studien (n = Schwäche) beobachtet werden und Patien- 938, Durchschnittsalter: 82,4 Jahre; Be- ten mit Diabetes mellitus oder mit Risiko- 2  Fachinformation

Aripipan® 5 mg/-10 mg/-15 mg/-30 mg Tabletten faktoren für Diabetes mellitus sollten re- halten, Essattacken oder zwanghaftem Es- lythaushalts verursachen, eingenommen gelmäßig in Bezug auf eine Verschlechte- sen und anderen Zwängen, befragen. Es werden. rung der Glukosewerte überwacht werden muss angemerkt werden, dass Störungen (siehe Abschnitt 4.8). der Impulskontrolle mit der zugrundelie- Möglicher Einfluss von anderen Arzneimit- genden Erkrankung in Zusammenhang ste- teln auf Aripiprazol Überempfindlichkeit hen können, es wurde jedoch in einigen Der H2-Antagonist Famotidin, ein Magen- Bei der Anwendung von Aripiprazol kön- Fällen darüber berichtet, dass das zwang- säure-Blocker, verringert die Resorptions- nen Überempfindlichkeitsreaktionen in hafte Verhalten nach einer Verringerung rate von Aripiprazol, wobei dieser Effekt Form allergischer Symptome auftreten der Dosis oder einem Absetzen des Arz- jedoch als klinisch nicht relevant erachtet (siehe Abschnitt 4.8). neimittels aufgehört hat. Störungen der Im- wird. pulskontrolle können, wenn sie nicht er- Gewichtszunahme kannt werden, beim Patienten und anderen Aripiprazol wird über verschiedene Wege Eine Gewichtszunahme wird im Allgemei- zu schädlichen Auswirkungen führen. Zie- unter Beteiligung der Enzyme CYP2D6 nen bei schizophrenen Patienten aufgrund hen Sie eine Verringerung der Dosis oder und CYP3A4, aber nicht der CYP1A- von Komorbiditäten, der Anwendung von eine Beendigung der Behandlung in Be- Enzyme, metabolisiert. Daher ist für Rau- Antipsychotika, bei denen Gewichtszu- tracht, wenn der Patient während der Ein- cher keine Dosisanpassung erforderlich. nahme als Nebenwirkung bekannt ist, bzw. nahme von Aripiprazol solche Zwänge einer ungesunden Lebensführung beobach- entwickelt (siehe Abschnitt 4.8). Chinidin und andere CYP2D6 Inhibitoren tet und könnte zu schwerwiegenden Kom- In einer klinischen Studie mit gesunden plikationen führen. Eine Gewichtszunahme Patienten mit Patienten mit Aufmerksam- Probanden steigerte ein hochwirksamer wurde nach Markteinführung bei Patienten keitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung CYP2D6-Inhibitor (Chinidin) die AUC von berichtet, denen Aripiprazol verschrieben (ADHS)-Komorbidität Aripiprazol um 107 %, während die Cmax wurde. In den beobachteten Fällen weisen Es stehen nur sehr wenige Sicherheitsdaten unverändert blieb. Die AUC und Cmax von die Patienten gewöhnlich signifikante Risi- zur gleichzeitigen Einnahme von Stimulan- Dehydro-Aripiprazol, dem aktiven Metabo- kofaktoren wie Diabetes, Schilddrüsener- zien und Aripiprazol zur Verfügung. Daher liten, verringerte sich um 32 % bzw. 47 %. krankung oder Hypophysenadenom in der sollte die gemeinsame Anwendung dieser Die Aripiprazol-Dosis sollte auf etwa die Anamnese auf. In klinischen Studien hat Medikamente unter größter Vorsicht erfol- Hälfte der verschriebenen Dosis verringert Aripiprazol nicht zu einer klinisch relevan- gen. werden, wenn Aripiprazol zusammen mit ten Gewichtszunahme bei Erwachsenen ge- Chinidin gegeben wird. Es ist zu erwarten, führt (siehe Abschnitt 5.1). Stürze dass andere hochwirksame Inhibitoren von In klinischen Studien bei Jugendlichen, in Aripiprazol kann Somnolenz, lageabhängi- CYP2D6, wie Fluoxetin und Paroxetin, denen Aripiprazol in einer anderen Indika- ge Hypotonie und motorische und sensori- ähnliche Effekte haben und deshalb sollten tion eingesetzt wurde, zeigte sich, dass Ari- sche Instabilität verursachen, was zu Stür- ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen piprazol nach vierwöchiger Behandlung mit zen führen kann. Bei der Behandlung von werden. einer Gewichtszunahme assoziiert ist. Die Patienten mit erhöhtem Risiko ist Vorsicht Gewichtszunahme sollte bei Jugendlichen geboten und eine niedrigere Anfangsdosis Ketoconazol und andere CYP3A4 Inhibito- überwacht werden. Bei klinisch signifikan- sollte in Betracht gezogen werden (z. B. bei ren ter Gewichtszunahme sollte eine Dosisre- älteren oder geschwächten Patienten, siehe In einer klinischen Studie mit gesunden duktion erwogen werden (siehe Abschnitt Abschnitt 4.2). Probanden steigerte ein hochwirksamer In- 4.8). hibitor von CYP3A4 (Ketoconazol) die Aripipan enthält Lactose. Patienten mit der AUC und Cmax von Aripiprazol um 63 % Dysphagie seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, bzw. 37 %. Die AUC und Cmax von Dehyd- Motilitätsstörungen der Speiseröhre und völligem Lactase-Mangel oder Glucose- ro-Aripiprazol stiegen um 77 % bzw. 43 %. Aspiration sind mit der Anwendung von Galactose-Malabsorption sollten Aripipan Bei CYP2D6 'schlechten' (= ''poor'') Meta- Antipsychotika, einschließlich Aripiprazol nicht einnehmen. bolisierern kann die gemeinsame Anwen- assoziiert worden. Aripiprazol sollte mit dung mit hochwirksamen Inhibitoren von Vorsicht bei Patienten mit einem Risiko für 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz- CYP3A4 in höheren Plasmakonzentratio- Aspirationspneumonie angewendet werden. neimitteln und sonstige Wechselwirkun- nen von Aripiprazol resultieren im Ver- gen gleich zu CYP2D6 extensiven Metabolisie- Pathologische Spielsucht und andere Stö- Aufgrund seines α1-adrenergen Rezeptoran- rern. Wenn man die gemeinsame Gabe von rungen der Impulskontrolle tagonismus kann Aripiprazol die Wirkung Ketoconazol oder anderen hochwirksamen Bei Patienten, die Aripiprazol einnehmen, bestimmter antihypertensiver Arzneimittel CYP3A4-Inhibitoren mit Aripiprazol in Be- kann gesteigertes Verlangen insbesondere verstärken. tracht zieht, sollte der potenzielle Nutzen nach Glücksspiel, sowie die Unfähigkeit die potenziellen Risiken für den Patienten dieses zu kontrollieren, auftreten. Andere Aufgrund der primären Wirkung von Ari- überwiegen. Wenn Ketoconazol zusammen Bedürfnisse, über die berichtet wurde, be- piprazol auf das Zentralnervensystem ist mit Aripiprazol gegeben wird, sollte die inhalten: gesteigertes sexuelles Verlangen, Vorsicht geboten, wenn Aripiprazol in Aripiprazol-Dosis auf ungefähr die Hälfte zwanghaftes Kaufverhalten, Essattacken Kombination mit Alkohol oder anderen der verschriebenen Dosis reduziert werden. oder zwanghaftes Essen und andere impul- zentral wirksamen Arzneimitteln mit sich Andere hochwirksame Inhibitoren von sive oder zwanghafte Verhaltensweisen. Es überlagernden unerwünschten Reaktionen CYP3A4, wie Itraconazol und HIV- ist wichtig, dass verschreibende Ärzte Pati- wie Sedierung angewendet wird (siehe Ab- Proteaseinhibitoren, dürften ähnliche Wir- enten, die mit Aripiprazol behandelt wer- schnitt 4.8). kungen haben und deshalb sollten ähnliche den oder deren Betreuungspersonen, gezielt Dosisreduktionen vorgenommen werden nach dem Auftreten von neuem oder ge- Aripiprazol sollte mit Vorsicht zusammen (siehe Abschnitt 4.2). Nach Absetzen des steigertem zwanghaften Spielverhalten, se- mit anderen Arzneimitteln, die eine QT- CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitors sollte xuellem Verlangen, zwanghaftem Kaufver- Verlängerung oder Störungen des Elektro- die Dosierung von Aripiprazol auf die Do- 3  Fachinformation

Aripipan® 5 mg/-10 mg/-15 mg/-30 mg Tabletten sishöhe vor Beginn der Begleittherapie an- deutsame Arzneimittelinteraktionen über Aripiprazol/Metabolite werden in die Mut- gehoben werden. Wenn schwache Inhibito- diese Enzyme verursacht. termilch ausgeschieden. Es muss eine Ent- ren von CYP3A4 (z.B. Diltiazem) oder scheidung darüber getroffen werden, ob das CYP2D6 (z. B. Escitalopram) gemeinsam Wenn Aripiprazol gleichzeitig mit Val- Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die mit Aripirazol angewendet werden, kann proat, Lithium oder Lamotrigin eingenom- Behandlung mit Aripiprazol zu verzichten mit einem mäßigen Anstieg der Ari- men wurde, gab es keine klinisch signifi- ist/die Behandlung mit Aripiprazol zu un- piprazol-Konzentrationen im Plasma ge- kante Veränderung der Valproat-, Lithium- terbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen rechnet werden. oder Lamotrigin-Konzentrationen. des Stillens für das Kind als auch der Nut- zen der Therapie für die Frau zu berück- Carbamazepin und andere CYP3A4 In- Serotonin-Syndrom sichtigen. duktoren Bei Patienten, die Aripiprazol eingenom- Nach gemeinsamer Anwendung mit men haben, wurden Fälle eines Serotonin- Fertilität Carbamazepin, einem hochwirksamen In- Syndroms berichtet. Mögliche Anzeichen Studien zur Reproduktionstoxizität ergaben duktor von CYP3A4 und oral angewende- und Symptome dieses Syndroms können keine Beeinträchtigung der Fertilität durch tem Aripiprazol bei Patienten mit Schizo- insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung Aripiprazol. phrenie oder schizoaffektiver Störung, wa- von anderen serotonergen Arzneimitteln ren die geometrischen Mittel der Cmax und wie Selektive Serotonin- 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch- AUC von Aripiprazol um 68 % bzw. 73 % Wiederaufnahmehemmer / Selektive Sero- tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen niedriger im Vergleich zur Monotherapie tonin-Noradrenalin- von Maschinen mit Aripiprazol (30 mg). Ebenso waren für Wiederaufnahmehemmer (SSRI/SNRI) o- Aripiprazol hat einen geringfügigen oder Dehydro-Aripiprazol die geometrischen der Arzneimitteln, bei denen bekannt ist, mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtig- Mittel der Cmax und AUC nach der gemein- dass sie die Aripiprazolkonzentrationen er- keit und die Fähigkeit zum Bedienen von samen Anwendung mit Carbamazepin um höhen, auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Maschinen wegen möglicher Wirkungen 69 % bzw. 71 % niedriger als nach Mono- auf das Nervensystem und die Sehfähigkeit therapie mit Aripiprazol. Die Aripiprazol- 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still- wie Sedierung, Benommenheit, Synkopen, Dosis sollte bei gemeinsamer Gabe von zeit verschwommenes Sehen, Diplopie (siehe Aripiprazol mit Carbamazepin verdoppelt Schwangerschaft Abschnitt 4.8). werden. Es ist zu erwarten, dass die gleich- Es liegen keine hinreichenden und kontrol- zeitige Anwendung von Aripiprazol mit lierten Studien mit Aripiprazol bei schwan- 4.8 Nebenwirkungen anderen Induktoren von CYP3A4 (wie geren Frauen vor. Es liegen Berichte von Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Pheno- kongenitalen Anomalien vor; ein kausaler Die am häufigsten berichteten Nebenwir- barbital, Primidon, Efavirenz, Nevirapin Zusammenhang mit Aripiprazol wurde je- kungen in Placebo-kontrollierten Studien und Johanniskraut) ähnliche Wirkungen doch nicht nachgewiesen. Tierstudien waren Akathisie und Übelkeit, die jeweils haben und deshalb sollten ähnliche Dosis- konnten eine potenzielle Entwicklungstoxi- bei mehr als 3 % der mit oral eingenomme- erhöhungen vorgenommen werden. Nach zität nicht ausschließen (siehe Abschnitt nem Aripiprazol behandelten Patienten auf- Absetzen der hochwirksamen CYP3A4- 5.3). Patientinnen müssen darauf hingewie- traten. Induktoren sollte die Dosierung von Ari- sen werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, piprazol auf die empfohlene Dosis reduziert wenn sie schwanger werden oder eine Tabellarische Aufstellung der Nebenwir- werden. Schwangerschaft während der Behandlung kungen mit Aripiprazol planen. Aufgrund der unzu- Die Häufigkeit der unerwünschten Arznei- Valproat und Lithium reichenden Datenlage zur Sicherheit beim mittelwirkungen (UAW) aufgrund einer Wenn entweder Valproat oder Lithium Menschen und aufgrund der in den Repro- Aripiprazol-Therapie sind im Folgenden gleichzeitig mit Aripiprazol eingenommen duktionsstudien beim Tier entstandenen tabellarisch dargestellt. Die Tabelle basiert wurde, gab es keine klinisch signifikante Bedenken darf dieses Arzneimittel in der auf Nebenwirkungen, die während klini- Veränderung der Aripiprazol- Schwangerschaft nicht angewendet werden, scher Studien und/oder nach Markteinfüh- Konzentrationen und daher ist keine Do- es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfer- rung berichtet wurden. sisanpassung erforderlich, wenn entweder tigt eindeutig das potenzielle Risiko für den Valproat oder Lithium mit Aripiprazol an- Fötus. Alle Nebenwirkungen werden nach Sys- gewendet wird. Neugeborene, die während des dritten Tri- temorganklassen und Häufigkeit aufge- menons der Schwangerschaft Antipsychoti- führt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 Möglicher Einfluss von Aripiprazol auf an- ka (einschließlich Aripiprazol) exponiert bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < dere Arzneimittel sind, sind durch Nebenwirkungen ein- 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), In klinischen Studien zeigten Dosen von 10 schließlich extrapyramidaler Symptome sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt mg/Tag bis 30 mg Aripiprazol pro Tag kei- und/oder Absetzerscheinungen gefährdet, (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren nen signifikanten Effekt auf den Metabo- deren Schwere und Dauer nach der Entbin- Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder lismus der Substrate von CYP2D6 dung variieren können. Es gab Berichte Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwir- (Dextromethorphan/3-Methoxymorphinan- über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrig- kungen nach abnehmendem Schweregrad Ratio), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 ten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, angegeben. (Omeprazol) und CYP3A4 (Dextromethor- Atemnot oder Störungen bei der Nahrungs- phan). Außerdem zeigten Aripiprazol und aufnahme. Dementsprechend sollten Neu- Die Häufigkeit von berichteten Nebenwir- Dehydro-Aripiprazol in vitro kein Potenzial geborene sorgfältig überwacht werden (sie- kungen bei der Anwendung nach Marktein- für eine Veränderung des über CYP1A2 he Abschnitt 4.8). führung kann nicht bestimmt werden, da sie vermittelten Stoffwechsels. Daher ist nicht aus Spontanmeldungen stammen. Folglich zu erwarten, dass Aripiprazol klinisch be- Stillzeit wird die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen als „nicht bekannt“ bezeichnet.

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Aripipan® 5 mg/-10 mg/-15 mg/-30 mg Tabletten Häufig Gelegentlich Nicht bekannt Erkrankungen des Blutes Leukopenie und des Lymphsystems Neutropenie Thrombozytopenie Erkrankungen des Immun- Allergische Reaktion (z. B. systems anaphylaktische Reaktion, An- gioödem einschließlich ge- schwollener Zunge, Zungen- ödem, Gesichtsödeme, Aller- gischer Pruritus oder Urtikaria) Endokrine Erkrankungen Hyperprolaktinämie Diabetisches hyperosmolares Prolaktin im Blut erniedrigt Koma Diabetische Ketoazidose Stoffwechsel- und Ernäh- Diabetes mellitus Hyperglykämie Hyponatriämie rungsstörungen Anorexie

Psychiatrische Erkrankun- Schlaflosigkeit Depression Suizidversuch, Suizidgedanken gen Angst Hypersexualität und begangener Suizid (siehe Unruhe Abschnitt 4.4) Pathologisches Spielen Störungen der Impulskontrolle Essattacken Zwanghaftes Kaufverhalten Poriomanie Aggression Agitiertheit Nervosität Erkrankungen des Nerven- Akathisie Tardive Dyskinesie Malignes neuroleptisches Syn- systems Extrapyramidale Erkrankung Dystonie drom Tremor Syndrom der ruhelosen Beine Grand-mal-Anfall Kopfschmerz Serotoninsyndrom Sedierung Sprechstörung Somnolenz Schwindelgefühl Augenerkrankungen Verschwommenes Sehen Doppeltsehen Blickkrampf Photophobie Herzerkrankungen Tachykardie Plötzlicher Tod unbekannter Ursache Torsades de Pointes Ventrikuläre Arrhythmie Herzstillstand Bradykardie Gefäßerkrankungen Orthostasesyndrom Venöse Thromboembolie (ein- schließlich Lungenembolie und tiefer Beinvenenthrombose) Hypertonie Synkope Erkrankungen der Atem- Schluckauf Aspirationspneumonie wege, des Brustraums und Laryngospasmus Mediastinums Oropharyngealspasmus Erkrankungen des Obstipation Pankreatitis Gastrointestinaltrakts Dyspepsie Dysphagie Ubelkeit Diarrhoe Hypersalivation Abdominale Beschwerden Erbrechen Magenbeschwerden Leber- und Gallenerkran- Leberversagen kungen Hepatitis Ikterus

Erkrankungen der Haut Ausschlag und des Unterhautzellge- Lichtempfindlichkeitsreaktion webes Alopezie Hyperhidrosis Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen

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Aripipan® 5 mg/-10 mg/-15 mg/-30 mg Tabletten Symptomen (DRESS) Skelettmuskulatur-, Binde- Rhabdomyolyse gewebs- und Knochener- Myalgie krankungen Steifheit Erkrankungen der Nieren Harninkontinenz und Harnwege Harnretention Schwangerschaft, Wochen- Arzneimittelentzugssyndrom bett und perinatale Er- des Neugeborenen (siehe Ab- krankungen schnitt 4.6) Erkrankungen der Ge- Priapismus schlechtsorgane und der Brustdrüse Allgemeine Erkrankungen Ermüdung Störung der Temperaturregula- und Beschwerden am Ver- tion (z. B. Hypothermie, Fie- abreichungsort ber) Brustkorbschmerz Peripheres Ödem Untersuchungen Gewicht erniedrigt Gewichtszunahme Alaninaminotransferase erhöht Aspartataminotransferase er- höht Gamma-Glutamyltransferase erhöht Alkalische Phosphatase erhöht QT verlängert Glukose im Blut erhöht Glykolisiertes Hämoglobin er- höht Fluktuation des Blutzuckers Erhöhte Kreatinphosphokinase

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun- während der ersten Behandlungstage auf- Vergleich zur Baseline beobachtet (Ab- gen treten. Dystoniesymptome umfassen: schnitt 5.1). Krampf der Genickmuskulatur, der Erwachsene manchmal zu einem Schlundkrampf fort- Laborparameter schreitet, Schluckbeschwerden, Atembe- Ein Vergleich zwischen den Patientengrup- Extrapyramidale Symptome (EPS) schwerden und/oder Heraushängen der pen unter Aripiprazol und Placebo, bei de- Schizophrenie - In einer kontrollierten Zunge. Obwohl diese Symptome bei nied- nen potenziell klinisch signifikante Verän- Langzeitstudie über 52 Wochen trat bei Pa- riger Dosierung auftreten können, treten sie derungen der routinemäßig kontrollierten tienten, die mit Aripiprazol behandelt wur- häufiger und stärker bei hochpotenten und Labor- und Lipidparameter (siehe Ab- den, eine insgesamt geringere Inzidenz bei höheren Dosen von Antipsychotika der schnitt 5.1) auftraten, ergab keine medizi- (25,8 %) von EPS einschließlich Parkinso- ersten Generation auf. Ein erhöhtes Risiko nisch bedeutsamen Unterschiede. Erhöhun- nismus, Akathisie, Dystonie und Dyskine- für eine akute Dystonie wird bei Männern gen der CPK (Kreatinphosphokinase), ge- sie auf, verglichen mit Patienten, die mit und jüngeren Altersgruppen beobachtet. nerell vorübergehend und asymptomatisch, Haloperidol behandelt wurden (57,3 %). In Ein Vergleich zwischen den Patientengrup- wurden bei 3,5 % der mit Aripiprazol be- einer Placebo-kontrollierten Langzeitstudie pen unter Aripiprazol und Placebo, bei de- handelten Patienten beobachtet, im Ver- über 26 Wochen betrug die Inzidenz von nen potenziell klinisch signifikante Verän- gleich zu 2,0 % der mit Placebo behandel- EPS 19 % bei Patienten unter Aripiprazol- derungen der routinemäßig kontrollierten ten Patienten. Behandlung und 13,1% bei Patienten unter Labor- und Lipidparameter (siehe Ab- Placebo. In einer anderen kontrollierten schnitt 5.1) auftraten, ergab keine medizi- Kinder und Jugendliche Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die nisch bedeutsamen Unterschiede. Erhöhun- Schizophrenie bei Jugendlichen ab 15 Jah- Inzidenz von EPS 14,8 % bei Patienten, die gen der CPK (Kreatinphosphokinase), ge- ren mit Aripiprazol behandelt wurden, und 15,1 nerell vorübergehend und asymptomatisch, In einer Placebo-kontrollierten klinischen % bei Patienten unter Olanzapin-Therapie. wurden bei 3,5 % der mit Aripiprazol be- Kurzzeitstudie, in die 302 Jugendliche (13 handelten Patienten beobachtet, im Ver- bis 17 Jahre) mit Schizophrenie einge- Akathisie gleich zu 2,0 % der mit Placebo behandel- schlossen waren, waren die Häufigkeit und Bei schizophrenen Patienten betrug die In- ten Patienten. Art der Nebenwirkungen ähnlich denen bei zidenz von Akathisie 6,2 % mit Aripiprazol Erwachsenen mit Ausnahme folgender Re- und 3,0 % mit Placebo. Prolaktin aktionen, die bei Jugendlichen, die Ari- In klinischen Studien zu dem/den geneh- piprazol erhielten, häufiger berichtet wur- Dystonie migten Anwendungsgebiet(en) und nach den als bei Erwachsenen, die Aripiprazol Substanzklasseneffekt: Symptome der Dys- Marktzulassung wurden bei Anwendung erhielten (und häufiger als in der Placebo- tonie, verlängerte abnormale Muskelkon- von Aripiprazol sowohl erhöhte als auch Gruppe): Schläfrigkeit/Sedierung und ext- traktionen, können bei anfälligen Personen verminderte Serum-Prolaktinspiegel im rapyramidale Störung wurden sehr häufig

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Aripipan® 5 mg/-10 mg/-15 mg/-30 mg Tabletten berichtet (≥ 1/10) und Trockenheitsgefühl piprazol bzw. 0,2 kg und 2,3 kg bei Place- Sauerstoffversorgung und Beatmung, sowie im Mund, erhöhter Appetit und Blutdruck- bo. auf eine symptomatische Behandlung. Die abfall wurden häufig berichtet (≥ 1/100, < Möglichkeit von multipler Arzneimittelbe- 1/10). Das Sicherheitsprofil einer 26- Bei diesen Kindern und Jugendlichen wur- teiligung sollte erwogen werden. Daher wöchigen entblindeten Verlängerung der den Somnolenz und Abgeschlagenheit bei sollte sofort ein Monitoring der kardiovas- Studie war mit dem in der Placebo- Patienten mit einer anderen psychiatrischen kulären Funktionen eingeleitet werden in- kontrollierten Kurzzeitstudie vergleichbar. Erkrankung häufiger beobachtet als bei Pa- klusive kontinuierlicher elektrokardiogra- In einer Placebo-kontrollierten, tienten mit Schizophrenie. phischer Überwachung zur Identifizierung doppeltverblindeten, klinischen möglicher Arrhythmien. Nach jeder vorlie- Langzeitstudie war das Sicherheitsprofil In der Population der Kinder und Jugendli- genden oder vermuteten Überdosierung mit ebenfalls vergleichbar bis auf die folgenden chen (10 bis 17 Jahre), in denen Aripiprazol Aripiprazol ist eine engmaschige medizini- Nebenwirkungen, die häufiger berichtet in einer anderen Indikation eingesetzt wur- sche Überwachung solange angezeigt, bis wurden, als bei Kindern und Jugendlichen, de, mit einer Exposition bis zu 30 Wochen, sich der Patient erholt hat. die ein Placebo eingenommen haben: betrug die Häufigkeit von niedrigen Se- Gewicht erniedrigt, Insulin im Blut erhöht, rumprolaktinspiegeln bei weiblichen Pati- Aktivkohle (50 g), eine Stunde nach Ari- Arrhythmie und Leukopenie wurden häufig enten (< 3 ng/ml) und männlichen Patienten piprazol gegeben, verringerte die Cmax von berichtet (≥ 1/100, < 1/10). (< 2 ng/ml) 28,0 % bzw. 53,3 %. Aripiprazol um ca. 41 % und die AUC um ca. 51 %. Dies deutet darauf hin, dass Ak- Niedrige Serum-Prolaktin-Spiegel traten Pathologisches Spielen und andere Störun- tivkohle ein wirksames Mittel in der Be- bei Jugendlichen (13 bis 17 Jahre) mit gen der Impulskontrolle handlung einer Überdosierung sein kann. Schizophrenie bei einer Exposition von bis Bei Patienten, die mit Aripiprazol behan- zu 2 Jahren mit einer Häufigkeit von 29,5 delt werden können pathologische Spiel- Hämodialyse % bei weiblichen Patienten (< 3 ng/ml) sucht, Hypersexualität, zwanghaftes Kauf- Zwar liegen keine Informationen über die bzw. von 48,3 % bei männlichen Patienten verhalten, Essattacken und zwanghaftes Es- Wirksamkeit einer Hämodialyse bei der (< 2 ng/ml) auf (gepoolte Daten). sen auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Behandlung einer Überdosierung mit Ari- Niedrige Serum-Prolaktin-Spiegel traten piprazol vor; es ist jedoch unwahrschein- bei Jugendlichen (13 bis 17 Jahre) mit Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- lich, dass Hämodialyse in der Behandlung Schizophrenie bei einer Aripiprazol- gen einer Überdosierung von Nutzen ist, da Exposition von 5 mg bis 30 mg für bis zu Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- Aripiprazol eine hohe Plasmaproteinbin- 72 Monate mit einer Häufigkeit von 25,6 % kungen nach der Zulassung ist von großer dung aufweist. bei weiblichen Patienten (< 3 ng/ml) bzw. Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinu- von 45,0 % bei männlichen Patienten (< 2 ierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN- ng/ml) auf. Die Inzidenz für niedrige Verhältnisses des Arzneimittels. Angehöri- SCHAFTEN Serum-Prolaktin-Spiegel lag in zwei ge von Gesundheitsberufen sind aufgefor- 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Langzeitstudien mit jugendlichen (13 bis 17 dert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwir- Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycho- Jahre) Patienten mit Schizophrenie und kung dem Bundesinstitut für Arzneimittel leptika, andere Antipsychotika, ATC-Code: bipolaren Störungen, die mit Aripiprazol und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovi- N05AX12 behandelt wurden bei weiblichen Patienten gilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D- (< 3 ng/ml) bei 37,0 %, bzw. bei 59,4 % bei 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de an- Wirkmechanismus männlichen Patienten (< 2 ng/ml). zuzeigen. Es wird vermutet, dass die Wirksamkeit von Aripiprazol bei Schizophrenie über die Jugendliche, bei denen Aripiprazol in einer 4.9 Überdosierung Kombination einer partiell agonistischen anderen Indikation eingesetzt wurde Anzeichen und Symptome Wirkung auf Dopamin D2- und Serotonin Die Häufigkeit und Art der Nebenwirkun- In klinischen Studien und seit der 5-HT1A-Rezeptoren und einer antagonisti- gen bei diesen Jugendlichen waren mit de- Markteinführung wurden unbeabsichtigte schen Wirkung auf Serotonin 5-HT2A- nen bei Erwachsenen vergleichbar mit oder absichtliche akute Überdosen mit Ari- Rezeptoren vermittelt wird. Aripiprazol Ausnahme folgender Reaktionen: sehr häu- piprazol allein bei erwachsenen Patienten zeigte im Tiermodell antagonistische Ei- fig (≥ 1/10) Somnolenz (23,0 %), extrapy- mit geschätzten Dosen von bis zu 1260 mg genschaften bei dopaminerger Hyperaktivi- ramidale Störungen (18,4 %), Akathisie und ohne Todesfolge beobachtet. Potenziell tät und agonistische Eigenschaften bei do- (16,0 %) und Abgeschlagenheit (11,8 %); medizinisch relevante Zeichen und Symp- paminerger Hypoaktivität. Aripiprazol und häufig (≥ 1/100, < 1/10) Oberbauch- tome beinhalteten Lethargie, erhöhten zeigte in vitro eine hohe Affinität zum Do- schmerzen, erhöhte Herzfrequenz, Ge- Blutdruck, Schläfrigkeit, Tachykardie, pamin D2- und D3-Rezeptor und zum Sero- wichtszunahme, Appetitsteigerung, Mus- Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Außer- tonin 5-HT1A- und 5-HT2A-Rezeptor so- kelzucken und Dyskinesie. dem wurden unbeabsichtigte Aripiprazol- wie eine mäßige Affinität zum Dopamin Überdosen (bis zu 195 mg) ohne Todesfol- D4-, zum Serotonin 5-HT2C- und 5-HT7-, Folgende Nebenwirkungen zeigten eine ge bei Kindern berichtet. Die potenziell zum alpha-1-adrenergen und zum Hista- mögliche Dosisabhängigkeit: Extrapyrami- medizinisch ernsten Anzeichen und Symp- min-H1-Rezeptor. Außerdem zeigte Ari- dale Störungen (die Häufigkeiten waren 10 tome, die berichtet wurden, beinhalteten piprazol eine mäßige Affinität zur Seroto- mg, 9,1 %; 30 mg, 28,8 %; Placebo, 1,7 %) Schläfrigkeit, vorübergehenden Verlust des nin-Wiederaufnahme-Stelle und keine nen- und Akathisie (die Häufigkeiten waren 10 Bewusstseins und extrapyramidale Symp- nenswerte Affinität zu Muscarin- mg, 12,1 %; 30 mg, 20,3 %; Placebo, 1,7 tome. Rezeptoren. Die Interaktion mit anderen %). Rezeptoren als den Dopamin- und Seroto- Behandlung einer Überdosierung nin-Subtypen könnte einige der anderen Die mittlere Veränderung des Körperge- Die Behandlung einer Überdosierung sollte klinischen Effekte von Aripiprazol erklä- wichts bei diesen Jugendlichen nach 12 und sich auf unterstützende Maßnahmen kon- ren. 30 Wochen war 2,4 kg und 5,8 kg bei Ari- zentrieren, Freihaltung der Atemwege, 7  Fachinformation

Aripipan® 5 mg/-10 mg/-15 mg/-30 mg Tabletten Bei Gabe von Aripiprazol in Dosierungen ter Olanzapin (n = 45 oder 33 % der aus- ren im Vergleich zu 0,454 für Teilnehmer von 0,5 mg bis 30 mg einmal täglich über 2 wertbaren Patientendatensätze). von 15 bis 17 Jahren. Wochen an gesunde Probanden zeigte die Die Schätzung der HR für die jüngere Positronen-Emissions-Tomographie eine Lipidparameter Gruppe (13 bis 14 Jahre) war jedoch augf- dosisabhängige Verringerung der Bindung Eine gepoolte Analyse der Lipidparameter grund der kleineren Anzahl von Teilneh- von 11C-Racloprid, einem D2/D3-Rezeptor- bei placebokontrollierten klinischen Stu- mern in dieser Gruppe (Aripiprazol n = 29; Liganden, am Nucleus caudatus und am Pu- dien mit Erwachsenen ergab keine klinisch Placebo n = 12) nicht genau und das Kon- tamen. relevanten Änderungen der Gesamtcholes- fidenzintervall für diese Schätzung (von terin-, Triglycerid-, High Density Lipopro- 0,151 bis 0,1628 reichend) erlaubte es Klinische Wirksamkeit und Sicherheit tein (HDL)- und Low Density Lipoprotein nicht, Rückschlüsse auf das Vorhandensein (LDL)-Spiegel durch Aripiprazol. einer Auswirkung der Behandlung zu zie- Erwachsene hen. Im Gegensatz dazu, lag das 95%- Prolaktin Konfidenzintervall für die HR bei der älte- Schizophrenie In allen klinischen Studien mit Aripiprazol ren Untergruppe (Aripiprazol n = 69; Pla- In drei Placebo-kontrollierten Kurzzeit- wurden bei jeder Dosierung die Prolaktin- cebo n = 36) bei 0,242 bis 0,879 und damit Studien (4 bis 6 Wochen) an 1228 schizo- Werte erhoben (n = 28.242). Die Inzidenz konnte für die älteren Patienten auf einen phrenen erwachsenen Patienten mit positi- von Hyperprolaktinämie oder einer Erhö- Effekt der Behandlung geschlossen werden. ven oder negativen Symptomen zeigte Ari- hung des Serum-Prolaktin, war bei Patien- piprazol im Vergleich zu Placebo eine sta- ten, die mit Aripiprazol (0,3 %) behandelt Reizbarkeit im Zusammenhang mit autisti- tistisch signifikant stärkere Besserung der wurden, vergleichbar mit der bei Placebo scher Störung bei Kindern und Jugendli- psychotischen Symptome. (0,2 %). Bei Patienten die Aripiprazol er- chen (siehe Abschnitt 4.2) hielten lag die mediane Zeit bis zum Ein- Aripiprazol wurde bei Patienten im Alter Aripiprazol ist wirksam in der Aufrechter- setzen bei 42 Tagen und die mediane Dauer von 6 bis 17 Jahren in zwei 8-wöchigen haltung des Therapieerfolges bei Weiterbe- lag bei 34 Tagen. Placebo-kontrollierten Studien [eine mit handlung von erwachsenen Patienten, die Die Inzidenz von Hypoprolaktinaämie oder flexibler Dosis (2 mg/Tag -15 mg/Tag) und initial auf die Behandlung angesprochen einer Absenkung des Serum-Prolaktin, war eine mit fester Dosis (5 mg/Tag, 10 mg/Tag haben. In einer Haloperidol-kontrollierten bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt oder 15 mg/Tag)] und in einer 52-wöchigen Studie war in Woche 52 der Anteil der wurden 0,4 %, im Vergleich zu 0,02 % bei offenen Studie untersucht. In diesen Stu- Responder-Patienten, die ein Ansprechen Patienten die mit Placebo behandelt wur- dien wurde die Initialdosis von 2 mg/Tag auf die Studienmedikation beibehielten, in den. Bei Patienten die Aripiprazol erhielten nach einer Woche auf 5 mg/Tag gesteigert beiden Gruppen ähnlich (Aripiprazol 77 % lag die mediane Zeit bis zum Einsetzen bei und in wöchentlichen Schritten um 5 und Haloperidol 73 %). Die Gesamt-Rate 30 Tagen und die mediane Dauer lag bei mg/Tag bis zur Zieldosis erhöht. Über 75 % der Patienten, die die Studie vollendet ha- 194 Tagen. der Patienten waren unter 13 Jahre alt. Ari- ben, war signifikant höher bei Patienten un- piprazol zeigte bei der Unterskala „Reiz- ter Aripiprazol (43 %) als bei der Haloperi- Kinder und Jugendliche barkeit“ der „Aberrant Behaviour Check- dol-Gruppe (30 %). Aktuelle Werte aus list“ statistisch eine bessere Wirksamkeit Messskalen, die als sekundäre Studienziele Schizophrenie bei Jugendlichen als Placebo. Die klinische Relevanz dieses definiert wurden, inklusive PANSS und die In einer 6-wöchigen Placebo-kontrollierten Befundes wurde nicht nachgewiesen. In das Montgomery-Åsberg-Depressionsraten- Studie mit 302 schizophrenen jugendlichen Sicherheitsprofil wurden Gewichtszunahme Skala, zeigten eine signifikant stärkere Bes- Patienten (13 bis 17 Jahre), die positive o- und Veränderungen des Prolaktinspiegels serung als bei Haloperidol. der negative Symptome aufwiesen, war mit einbezogen. Die Studiendauer zur In einer Placebo-kontrollierten Studie über Aripiprazol im Vergleich zu Placebo mit Langzeit-Sicherheit war auf 52 Wochen 26 Wochen an erwachsenen stabilisierten einer statistisch signifikant stärkeren Ver- begrenzt. Niedrige Serum-Prolaktin-Spiegel Patienten mit chronischer Schizophrenie besserung der psychotischen Symptome bei weiblichen (< 3 ng/ml) und männlichen zeigte sich für Aripiprazol eine signifikant verbunden. (< 2 ng/ml) Patienten traten bei Behandlung höhere Reduktion der Rückfallrate, die bei In einer Subanalyse der jugendlichen Pati- mit Aripiprazol mit einer Häufigkeit von 34 % in der Aripiprazol-Gruppe und bei 57 enten im Alter von 15 bis 17 Jahren, die 74 27/46 (58,7 %) bzw. 258/298 (86,6 %) auf % unter Placebo lag. % der Gesamtpopulation der Studie dar- (gepoolte Studien). In Placebo- stellten, wurde dieser Effekt auch während kontrollierten Studien betrug die mittlere Gewichtszunahme der 26-wöchigen unverblindeten Verlänge- Gewichtszunahme 0,4 kg unter Placebo und In klinischen Studien trat unter Aripiprazol rung der Studie beobachtet. 1,6 kg unter Aripiprazol. keine klinisch relevante Gewichtszunahme auf. In einer Olanzapin-kontrollierten, mul- In einer randomisierten, Placebo- Aripiprazol wurde auch in einer Placebo- tinationalen Doppelblind-Studie bei Schi- kontrollierten, doppeltverblindeten, klini- kontrollierten Langzeitstudie zur Erhal- zophrenie über 26 Wochen, die 314 er- schen Langzeitstudie über 60 bis 89 Wo- tungsphase untersucht. Nach einer 13 bis wachsene Patienten umfasste und in der das chen mit schizophrenen Jugendlichen (n = 26-wöchigen Stabilisierung mit Aripiprazol primäre Studienziel "Gewichtszunahme" 146; Alter 13 bis 17 Jahre) ist ein statistisch (2-15 mg/Tag) wurden Patienten mit stabi- war, trat unter Aripiprazol (n = 18 oder 13 signifkanter Unterschied in der Rückfallrate lem Ansprechen für 16 Wochen entweder % der auswertbaren Patientendatensätze) zwischen der Aripiprazol-Gruppe (19,39 auf Aripiprazol belassen oder auf Placebo bei signifikant weniger Patienten eine Ge- %) und der mit Placebo behandelten Grup- umgestellt. In der Woche 16 betrug die Ka- wichtszunahme von mindestens 7% gegen- pe (37,5 %) festgestellt worden. In der Ge- plan-Meier-Rate für einen Rückfall 35 % über dem Ausgangswert auf (d.h. eine Zu- samtpopulation lag die Punktschätzung für für Aripiprazol und 52 % für Placebo. Ha- nahme von mindestens 5,6 kg bei einem die Hazard Ratio (HR) bei 0,461 (95% KI: zard-ratio für einen Rückfall innerhalb von durchschnittlichen Ausgangsgewicht von 0,242 bis 0,897). In der Untergruppenana- 16 Wochen (Aripiprazol/Placebo) war 0,57 ca. 80,5 kg) im Vergleich zu Patienten un- lyse lag die Punktschätzung für die HR bei (kein statistisch signifikanter Unterschied). 0,495 für die Teilnehmer von 13 bis 14 Jah- Die mittlere Gewichtszunahme in der Stabi- 8  Fachinformation

Aripipan® 5 mg/-10 mg/-15 mg/-30 mg Tabletten lisierungsphase (bis zu 26 Wochen) mit Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 14 Aripiprazol betrug 3,2 kg und eine weitere Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat C-markiertem Aripiprazol wurden ca. 27 mittlere Zunahme von 2,2 kg für Ari- für das Referenz-Arzneimittel, das Ari- % der gegebenen Radioaktivität im Urin piprazol verglichen mit 0,6 kg für Placebo piprazol enthält, eine Zurückstellung von und annähernd 60 % in den Faeces gefun- wurde im zweiten Teil (16 Wochen) der der Verpflichtung zur Vorlage von Ergeb- den. Weniger als 1 % Aripiprazol wurde Studie beobachtet. Extrapyramidale Symp- nissen zu Studien in einer oder mehreren unverändert im Urin ausgeschieden und ca. tome wurden hauptsächlich während der pädiatrischen Altersklassen in der Behand- 18 % wurden unverändert in den Faeces ge- Stabilisierungsphase bei 17 % der Patienten lung der Schizophrenie und der Behandlung funden. beobachtet, 6,5 % davon Tremor. einer anderen psychiatrischen Erkrankung gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informa- Kinder und Jugendliche Mit dem Tourette-Syndrom assoziierte Tics tionen zur Anwendung bei Kindern und Ju- Die Pharmakokinetik von Aripiprazol und bei Kindern und Jugendlichen (siehe Ab- gendlichen). Dihydro-Aripiprazol bei pädiatrischen Pati- schnitt 4.2) enten im Alter von 10 bis 17 Jahren war Die Wirksamkeit von Aripiprazol bei Kin- 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften vergleichbar mit derjenigen von Erwachse- dern und Jugendlichen mit Tourette- Resorption nen nach Korrektur des Unterschieds im Syndrom (Aripiprazol: n = 99, Placebo: n = Aripiprazol wird gut resorbiert, wobei ma- Körpergewicht. 44) wurde in einer randomisierten, doppel- ximale Plasmaspiegel innerhalb von 3 bis 5 blinden, placebokontrollierten 8-wöchigen Stunden nach der Einnahme erreicht wer- Pharmakokinetik in speziellen Patienten- Studie untersucht, die so angelegt war, dass den. Aripiprazol unterliegt einem minima- gruppen die Behandlungsgruppen eine vom Körper- len präsystemischen Metabolismus. Die ab- gewicht abhängige Festdosis im Dosisbe- solute orale Bioverfügbarkeit der Tabletten- Ältere Menschen reich von 5 mg/Tag bis 20 mg/Tag und eine formulierung beträgt 87 %. Eine Mahlzeit Bei Aripiprazol gibt es keinen Unterschied Anfangsdosis von 2 mg erhielten. Die Pati- mit hohem Fettgehalt hat keine Auswirkun- in der Pharmakokinetik zwischen älteren enten waren zwischen 7 bis 17 Jahre alt und gen auf die Pharmakokinetik von Ari- und jüngeren gesunden erwachsenen Pro- wiesen zu Beginn einen mittleren Gesamt- piprazol. banden. Ebenso zeigten sich bei der phar- Tic-Score-Wert von 30 auf der Yale Global makokinetischen Untersuchung schizo- Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) auf. Ari- Verteilung phrener Patienten keine altersabhängigen piprazol zeigte bei der Veränderung ab Aripiprazol wird im gesamten Körper mit Effekte. Studienbeginn bis Woche 8 eine Verbesse- einem scheinbaren Verteilungsvolumen von rung auf der TTS-YGTSS von 13,35 bei 4,9 l/kg verteilt, was auf extensive extrava- Geschlecht der Gruppe mit niedriger Dosis (5 mg oder skuläre Verteilung deutet. Bei therapeuti- Bei Aripiprazol gibt es keine Unterschiede 10 mg) und 16,94 bei der Gruppe mit hoher schen Konzentrationen wird Aripiprazol in der Pharmakokinetik zwischen männli- Dosis (10 mg oder 20 mg) im Vergleich zu und Dehydro-Aripiprazol zu über 99 % an chen und weiblichen gesunden Probanden, einer Verbesserung von 7,09 in der Place- Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, ebenso zeigten sich bei einer pharmakoki- bogruppe. gebunden. netischen Untersuchung schizophrener Pa- tienten keine geschlechtsabhängigen Effek- Die Wirksamkeit von Aripiprazol bei Kin- Biotransformation te. dern und Jugendlichen mit Tourette- Aripiprazol wird überwiegend in der Leber Syndrom (Aripiprazol: n = 32, Placebo: n = hauptsächlich über drei Biotransformati- Rauchen 29) wurde ebenfalls in einer in Süd-Korea onswege metabolisiert: Dehydrierung, Hyd- Eine populationsspezifische Auswertung durchgeführten 10-wöchigen randomisier- roxylierung und N-Dealkylierung. Basie- zur Pharmakokinetik ergab keinen Hinweis ten, doppelblinden, placebokontrollierten rend auf in vitro-Studien sind die Enzyme auf klinisch signifikante Auswirkungen des Studie mit einem flexiblen Dosisbereich CYP3A4 und CYP2D6 für die Dehydrie- Rauchens auf die Pharmakokinetik von von 2 mg/Tag bis 20 mg/Tag und einer An- rung und Hydroxylierung von Aripiprazol Aripiprazol. fangsdosis von 2 mg untersucht. Die Pati- verantwortlich, die N-Dealkylierung wird enten waren zwischen 6 bis 18 Jahre alt und durch CYP3A4 katalysiert. Aripiprazol Ethnische Zugehörigkeit wiesen zu Beginn einen mittleren Wert von macht den Hauptanteil des Arzneimittels im Eine populationsspezifische Auswertung 29 auf der TTS-YGTSS auf. Bei der Ver- systemischen Kreislauf aus. Im Steady- zur Pharmakokinetik ergab keinen Hinweis änderung ab Studienbeginn bis Woche 10 State beträgt der Anteil von Dehydro- auf Unterschiede aufgrund der ethnischen zeigte die Aripiprazol-Gruppe auf der TTS- Aripiprazol, dem aktiven Metaboliten, ca. Zugehörigkeit bei der Pharmakokinetik von YGTSS eine Verbesserung von 14,97 im 40 % der AUC von Aripiprazol im Plasma. Aripiprazol. Vergleich zu einer Verbesserung von 9,62 in der Placebogruppe. Elimination Niereninsuffizienz Die mittlere Eliminationshalbwertszeit liegt Die pharmakokinetischen Eigenschaften In diesen beiden Kurzzeitstudien konnte die bei annähernd 75 Stunden für Aripiprazol von Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol klinische Relevanz der Ergebnisse zur bei extensiven Metabolisierern über waren bei Patienten mit schwerer Nierener- Wirksamkeit, angesichts des Ausmaßes der CYP2D6 und bei annähernd 146 Stunden krankung im Vergleich zu jungen gesunden Behandlungswirkung im Vergleich zu der bei 'schlechten' (= ''poor'') Metabolisierern Probanden ähnlich. großen Placebowirkung und den unklaren über CYP2D6. Wirkungen hinsichtlich der psychosozialen Leberinsuffizienz Funktionsfähigkeit, nicht erwiesen werden. Die Gesamtkörper-Clearance von Ari- Eine Einzeldosis-Studie bei Probanden mit Es liegen keine Langzeitdaten zur Wirk- piprazol beträgt 0,7 ml/min/kg, die haupt- verschiedengradiger Leberzirrhose (Child- samkeit und Unbedenklichkeit von Ari- sächlich über die Leber stattfindet. Pugh Klassen A, B und C) zeigte keinen piprazol bei dieser fluktuierenden Erkran- signifikanten Effekt hinsichtlich der Beein- kung vor. trächtigung der Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Aripiprazol und De- 9  Fachinformation

Aripipan® 5 mg/-10 mg/-15 mg/-30 mg Tabletten hydro-Aripiprazol, aber die Studie umfasste nachteilige Auswirkungen auf die Entwick- Heinz-Lohmann-Straße 5 nur 3 Patienten mit Leberzirrhose der Klas- lung. 27472 Cuxhaven se C, was nicht ausreicht, um Schlüsse auf Tel.: (04721) 606 0 deren metabolische Kapazität zu ziehen. Basierend auf den Ergebnissen des kom- Fax: (04721) 606 333 pletten Satzes an Standarduntersuchungen E-Mail: [email protected] 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit zur Genotoxizität wurde Aripiprazol als Basierend auf den konventionellen Studien nicht genotoxisch eingestuft. Aripiprazol 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei beeinträchtigte die Fruchtbarkeit in Studien 91915.00.00 wiederholter Gabe, Reproduktions- und zur Reproduktionstoxizität nicht. Bei Rat- 91916.00.00 Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und ten wurden nach Dosierungen, die zu sub- 91917.00.00 zum kanzerogenen Potential lassen die therapeutischen Expositionen (basierend 91918.00.00 präklinischen Daten keine besonderen Ge- auf der AUC) führten, toxische Effekte auf fahren für den Menschen erkennen. die Entwicklung, einschließlich dosisab- 9. DATUM DER ERTEILUNG DER hängiger foetaler Ossifikationsverzögerun- ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER Toxikologisch signifikante Effekte wurden gen und möglicher teratogener Effekte beo- ZULASSUNG lediglich bei Dosierungen oder Expositio- bachtet. Bei Kaninchen wurden diese Ef- Datum der Erteilung der Zulassung: 22. nen beobachtet, die die maximale Dosie- fekte nach Dosierungen, die zu Expositio- Oktober 2014 rung oder Exposition beim Menschen deut- nen des 3- und 11-fachen der mittleren Datum der letzten Verlängerung der Zulas- lich überschritten, damit haben sie für die Steady-State-AUC bei der empfohlenen sung: 27. März 2019 klinische Anwendung nur begrenzte oder klinischen Maximaldosis führten, beobach- keine Bedeutung. Die Effekte umfassten tet. Maternaltoxische Effekte traten in dem 10. STAND DER INFORMATION eine dosisabhängige Nebennierenrinden- Dosisbereich auf, in dem auch toxische Ef- Februar 2023 Toxizität (Lipofuscin-Pigment- fekte auf die intrauterine Entwicklung beo- Akkumulation und/oder Parenchymzellver- bachtet worden waren. 11. VERKAUFSABGRENZUNG lust) bei Ratten nach 104 Wochen bei Verschreibungspflichtig 20 mg/kg/Tag bis 60 mg/kg/Tag (entspricht 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN dem 3- bis 10-fachen der mittleren Steady- 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile State-AUC bei der empfohlenen Maximal- Lactose-Monohydrat dosis beim Menschen) und eine Zunahme Mikrokristalline Cellulose von Nebennierenrinden-Karzinomen und Maisstärke kombinierten Nebennierenrinden- Hyprolose Adenomen/Karzinomen bei weiblichen Magnesiumstearat (Ph. Eur.) Ratten bei 60 mg/kg/Tag (das 10-fache der Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132) (Ari- mittleren Steady-State-AUC bei der emp- pipan 5 mg) fohlenen Maximaldosis beim Menschen). Eisen(III)-oxid (E172) (Aripipan 10 mg und Die höchste Exposition in weiblichen Rat- 30 mg) ten, die keinen Tumor induzierte, war 7- Eisen(III)-hyroxid-oxid x H2O (E172) (Ari- mal höher als die Exposition des Menschen pipan 15 mg Tabletten) bei empfohlener Dosierung. 6.2 Inkompatibilitäten Außerdem wurde eine Cholelithiasis als Nicht zutreffend. Folge der Ausfällung von Sulfat- Konjugaten der Hydroxy-Metaboliten von 6.3 Dauer der Haltbarkeit Aripiprazol in der Galle von Affen nach 3 Jahre wiederholter oraler Gabe von 25 mg/kg/Tag bis 125 mg/kg/Tag festgestellt (das 1- bis 3- 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für fache der mittleren Steady-State-AUC bei die Aufbewahrung der empfohlenen klinischen Maximaldosis Für dieses Arzneimittel sind keine besonde- oder dem 16- bis 81-fachen der empfohle- ren Lagerungsbedingungen erforderlich. nen Maximaldosis beim Menschen basie- rend auf mg/m2). Allerdings betrugen die in 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses der menschlichen Galle bei der höchsten Blisterpackungen (OPA/Al/PVC//Al) mit empfohlenen Tagesdosis von 30 mg gefun- 14, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 98 und denen Konzentrationen der Sulfat- 100 Tabletten in einer Faltschachtel. Konjugate von Hydroxy-Aripiprazol nicht mehr als 6 % der Konzentrationen, die in Es werden möglicherweise nicht alle Pa- der Studie über 39 Wochen in der Galle ckungsgrößen in den Verkehr gebracht. von Affen festgestellt wurden, und liegen weit unter den Grenzwerten (6 %) der in 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für vitro-Löslichkeit. die Beseitigung Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ab- In Studien mit wiederholter Gabe bei jun- fallmaterial ist entsprechend den nationalen gen Ratten und Hunden war das Toxizitäts- Anforderungen zu beseitigen. profil von Aripiprazol mit dem von er- wachsenen Tieren vergleichbar und es gab 7. INHABER DER ZULASSUNG keine Hinweise auf Neurotoxizität oder TAD Pharma GmbH 10