Arilin Vaginalzäpfchen 100 mg Metronidazol pro Vaginalzäpfchen – Fachinformation
Technische Informationen für Fachkreise. Für Patientinnen und Patienten: Beipackzettel von Arilin Vaginalzäpfchen 100 mg Metronidazol pro Vaginalzäpfchen.
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FACHINFORMATION 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Arilin® Vaginalzäpfchen 100 mg Metronidazol pro Vaginalzäpfchen Für weibliche Erwachsene
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 Vaginalzäpfchen enthält 100 mg Metronidazol. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM Vaginalzäpfchen Weißlich-gelbliches Vaginalzäpfchen.
4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Arilin Vaginalzäpfchen werden angewendet bei bakterieller Vaginose (Aminkolpitis, unspezifische Kolpitis). Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung zu berücksichtigen.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung Einmal täglich wird 1 Vaginalzäpfchen möglichst tief in die Scheide eingeführt. Die Dauer der Behandlung beträgt in der Regel 6 Tage und sollte 10 Tage nicht überschreiten. Die maximale Behandlungsdauer von 10 Tagen darf nur bei besonders strenger Indikationsstellung überschritten werden. Dabei ist eine angemessene Überwachung des Patienten (klinische Überwachung und Laborkontrollen) erforderlich. Die Behandlung sollte nur in begründeten Einzelfällen wiederholt werden. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Arilin Vaginalzäpfchen bei Kindern ist nicht erwiesen. Arilin Vaginalzäpfchen dürfen bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da bisher keine ausreichenden Erfahrungen für eine allgemeine Empfehlung dieser Darreichungsform für diese Altersgruppe vorliegen (siehe Abschnitt 4.3). Art der Anwendung Zur vaginalen Anwendung. Die Vaginalzäpfchen werden am besten abends vor dem Schlafengehen und in Rückenlage mit leicht angezogenen Beinen möglichst tief in die Scheide eingeführt. Um das Risiko einer aufsteigenden Infektion zu reduzieren, muss die Patientin darüber aufgeklärt werden, dass vor dem Einführen des Vaginalzäpfchens die Hände gründlich gewaschen werden müssen.
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Die Behandlung sollte zweckmäßigerweise nicht während der Menstruation durchgeführt werden, bzw. vor deren Beginn abgeschlossen sein. Geschlechtsverkehr sollte während der Behandlung unterbleiben.
4.3 Gegenanzeigen − Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere 5-Nitroimidazole oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Eine Ausnahme besteht, wenn eine lebensbedrohliche Infektion vorliegt und andere Arzneimittel wirkungslos sind. − Kinder und Jugendliche im Alter unter 18 Jahren.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Bei Patienten mit schweren Leberschäden, Störungen der Blutbildung sowie Erkrankungen des Zentral- oder peripheren Nervensystems ist vor der Therapie mit Arilin Vaginalzäpfchen eine sorgfältige Abschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses nötig. Hepatotoxizität bei Patienten mit Cockayne-Syndrom Fälle mit schwerer Hepatoxizität/akutem Leberversagen einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang und einem sehr schnellen Einsetzen nach der Behandlungseinleitung bei Patienten mit Cockayne- Syndrom wurden bei Arzneimitteln beobachtet, die Metronidazol für die systemische Anwendung enthalten. Bei dieser Population sollte Metronidazol nicht verwendet werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko sowie wenn keine alternative Behandlungsmöglichkeit zur Verfügung steht. Vor dem Therapiebeginn sowie während und im Anschluss an die Behandlung müssen Leberfunktionstests durchgeführt werden, bis sich die Leberfunktion wieder im normalen Bereich befindet bzw. bis die Ausgangswerte wieder erreicht sind. Falls die Leberwerte während der Behandlung deutlich erhöht sind, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. Patienten mit dem Cockayne-Syndrom sollten angewiesen werden, Symptome für eine potenzielle Leberschädigung unverzüglich ihrem Arzt zu melden und die Einnahme von Metronidazol zu beenden (siehe Abschnitt 4.8). Hinweis Bei gleichzeitiger Anwendung von Arilin Vaginalzäpfchen und Latexprodukten (z.B. Kondomen, Diaphragmen) kann es zur Verminderung der Funktionsfähigkeit und damit zur Beeinträchtigung der Sicherheit dieser Produkte für die Dauer der Anwendung von Arilin Vaginalzäpfchen kommen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Bei vaginaler Anwendung von Metronidazol stehen ca. 20 % der Dosis systemisch zur Verfügung. Bei systemischer Anwendung (oral, rektal, intravenös) sind folgende Wechselwirkungen möglich: Die Einnahme von Disulfiram kann zu Psychosen und Verwirrtheitszuständen führen. Patienten, die mit Antikoagulanzien vom Warfarin-Typ behandelt werden, müssen gegebenenfalls neu eingestellt werden, weil durch Metronidazol die Hemmung der Blutgerinnung verstärkt wird. Bei Einnahme von Lithium ist Vorsicht geboten, weil ein Anstieg der Lithiumkonzentration im Serum beobachtet wurde. Eine Verringerung der Wirksamkeit von Metronidazol tritt bei Einnahme von Barbituraten und Phenytoin ein. Eine Wirkungsverminderung von Metronidazol tritt bei der Gabe von Silymarin/Silibinin ein.
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Cimetidin kann in Einzelfällen die Elimination von Metronidazol beeinträchtigen und dadurch zu erhöhten Metronidazol-Serumkonzentrationen führen. Diosmin kann ebenfalls zu einer Erhöhung der Metronidazol-Serumkonzentration führen. Metronidazol kann bei einigen Analysemethoden zur Bestimmung der GOT im Serum zu verringerten Werten führen. Bei Patienten, die mit Ciclosporin behandelt werden, besteht das Risiko für einen Anstieg der Serumspiegel von Ciclosporin. Die Serumspiegel von Ciclosporin und Kreatinin sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist. Metronidazol verringert die Clearance von 5-Fluorouracil, sodass es zu einer verstärkten Toxizität von 5-Fluorouracil kommen kann. Die Plasmaspiegel von Busulfan können durch Metronidazol ansteigen, wodurch es zu schwerer Busulfan-Toxizität kommen kann. Der Konsum von Alkohol ist zu vermeiden, da sonst Unverträglichkeitserscheinungen, wie z. B. Hautrötungen im Bereich des Kopfes und Nackens sowie Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schwindel (Disulfiram-ähnliche Wirkung) auftreten können. Bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Tacrolimus mit Metronidazol führt dies zu einem Anstieg des Tacrolimus-Blutspiegels. Vermutet wird eine Hemmung der hepatischen Metabolisierung von Tacrolimus über CYP450 3A4. Der Tacrolimus-Blutspiegel und die Nierenfunktion sind daher häufig zu kontrollieren, insbesondere zu Beginn und am Ende einer Behandlung mit Metronidazol bei Patienten, die auf ihre Tacrolimus-Medikation stabil eingestellt sind. Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Verabreichung von Metronidazol und Amiodaron wurde die Verlängerung des QT-Intervalls und Torsade de pointes beobachtet. Regelmäßige EKG-Kontrollen werden empfohlen. Ambulante Patienten sind anzuweisen, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, sobald sie Anzeichen für Torsade de pointes bemerken wie Benommenheit, Palpitationen oder Synkopen. Substanzen, die die gastrointestinale Flora verändern (z.B. Antibiotika), können die orale Bioverfügbarkeit von Mycophenolsäureprodukten vermindern. Engmaschige klinische Überwachung und Laborkontrollen in Bezug auf eine Verminderung des immunsuppressiven Effekts der Mycophenolsäure werden während einer gleichzeitigen Behandlung mit Antiinfektiva empfohlen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Die Sicherheit von Metronidazol in der Schwangerschaft ist nicht ausreichend belegt. Insbesondere für die Frühschwangerschaft liegen widersprüchliche Berichte vor. Einige Studien haben Hinweise auf eine erhöhte Fehlbildungsrate ergeben. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Arilin Vaginalzäpfchen dürfen während der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimester, nur bei zwingender Indikation und wenn andere Therapiemöglichkeiten keinen Erfolg bringen, eingesetzt werden. Stillzeit Metronidazol geht in die Muttermilch über und kann dort nach oraler Gabe Konzentrationen in Höhe der Plasmaspiegel erreichen. Während der Stillzeit sollte deshalb entweder das Stillen unterbrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden.
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Bei Einmaltherapie während der Stillzeit sollte mit dem Stillen für 24 Stunden ausgesetzt und die in dieser Zeit gebildete Milch abgepumpt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Arilin Vaginalzäpfchen haben mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und im Zusammenwirken mit Alkohol.
4.8 Nebenwirkungen Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Bei vaginaler Anwendung von Metronidazol stehen ca. 20 % der Dosis systemisch zur Verfügung. Nebenwirkungen sind hierbei sehr selten. Bei systemischer Anwendung (oral, rektal, intravenös) sind folgende Nebenwirkungen möglich: Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung Infektionen und parasitäre Gelegentlich Sprosspilzinfektionen (z.B. Candida) im Erkrankungen Genitalbereich Erkrankungen des Blutes und Gelegentlich Leukopenie, Granulozytopenie des Lymphsystems Sehr selten Agranulozytose, Thrombozytopenie Erkrankungen des Gelegentlich Anaphylaktische Reaktionen Immunsystems Sehr selten Anaphylaktischer Schock
Stoffwechsel- und Häufig Appetitlosigkeit Ernährungsstörungen Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich Psychotische Störungen, einschließlich Halluzinationen und Verwirrtheitszustände, Erregbarkeit, Depression Erkrankungen des Gelegentlich Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, Nervensystems Schlaflosigkeit, Ataxie, periphere Neuropathien, Krampfanfälle Nicht bekannt Enzephalopathie, Kleinhirnsyndrom (mit z. B. Sprech- und Gangstörung, Nystagmus und Tremor), aseptische Meningitis Augenerkrankungen Gelegentlich Sehstörungen Erkrankungen des Häufig Metallischer Geschmack, bitteres Aufstoßen, Gastrointestinaltrakts Zungenbelag, Glossitis, Stomatitis, Magendrücken, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Sehr selten Pseudomembranöse Enterokolitis, Pankreatitis
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Leber- und Gelegentlich Leberfunktionsstörungen (z. B. Erhöhung Gallenerkrankungen von Transaminasen und Bilirubin im Serum) Nicht bekannt Hepatitis, Ikterus, Leberversagen (mit Erfordernis einer Lebertransplantation) bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen Antibiotika behandelt wurden Erkrankungen der Haut und des Gelegentlich Hautreaktionen (z. B. Juckreiz, urtikarielles Unterhautzellgewebes Exanthem) Nicht bekannt Schwere Hautreaktionen (z. B. Stevens- Johnson-Syndrom, Toxische Epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme) Skelettmuskulatur-, Gelegentlich Schwächegefühl (muskulär) Bindegewebs- und Sehr selten Arthralgie Knochenerkrankungen Erkrankungen der Nieren und Häufig Dunkelfärbung des Urins ohne Harnwege Krankheitswert (bedingt durch ein Stoffwechselprodukt von Metronidazol) Gelegentlich Dysurie, Cystitis, Harninkontinenz
Allgemeine Erkrankungen und Gelegentlich Arzneimittelfieber Beschwerden am Verabreichungsort
Bei Patienten mit dem Cockayne-Syndrom wurde von Fällen von schwerer irreversibler Hepatotoxizität/akutem Leberversagen, einschließlich Fällen mit tödlichem Ausgang bereits sehr kurze Zeit nach Beginn der systemischen Anwendung von Metronidazol, berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung Nach oralen Einmaldosen von bis zu 15 g Metronidazol in suizidaler Absicht wurden Übelkeit, Erbrechen, Hyperreflexie, Ataxie, Tachykardie, Atemnot und Desorientierung beobachtet. Todesfälle sind nicht beschrieben. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Bei symptomatischer Therapie ist mit vollständiger Rückbildung der Beschwerden nach wenigen Tagen zu rechnen.
5 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Imidazol-Derivate, ATC-Code: G01AF01 Wirkmechanismus
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Metronidazol selbst ist antimikrobiell unwirksam. Es stellt die stabile und penetrationsfähige Ausgangsverbindung dar, aus der unter anaeroben Bedingungen durch die mikrobielle Pyruvat- Ferredoxin-Oxidoreduktase unter Oxidation von Ferredoxin und Flavodoxin Nitroso-Radikale gebildet werden, die an der DNS angreifen. Nitroso-Radikale bilden Addukte mit Basenpaaren in der DNS, wodurch es zu DNS-Strangbrüchen und nachfolgend zum Zelltod kommt. Resistenzmechanismen Die Resistenzmechanismen gegen Metronidazol bei anaeroben Bakterien sind erst teilweise aufgeklärt: − Metronidazol-resistente Bacteroides-Stämme besitzen Resistenz-Determinanten, die Nitroimidazol-Reduktasen kodieren, die Nitroimidazole in Aminoimidazole umwandeln, wodurch die Bildung der für die antibakterielle Wirkung verantwortlichen Nitroso-Radikale verhindert wird. − Die Metronidazol-Resistenz bei Helicobacter pylori beruht auf Mutationen in einem Gen, das für die NADPH-Nitroreduktase kodiert. Diese Mutationen bewirken einen Austausch von Aminosäuren und damit einen Funktionsverlust des Enzyms. Somit unterbleibt der Aktivierungsschritt vom Metronidazol zum reaktiven Nitroso-Radikal. − Es besteht zwischen Metronidazol und den anderen Nitroimidazolderivaten (Tinidazol, Ornidazol, Nimorazol) vollständige Kreuzresistenz. Grenzwerte Die Testung von Metronidazol erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt: EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte Erreger Sensibel Resistent 1) Clostridioides difficile ≤ 2 mg/l > 2 mg/l Clostridium perfringens ≤ 4 mg/l > 4 mg/l Helicobacter pylori ≤ 8 mg/l > 8 mg/l Bacteroides spp. ≤ 4 mg/l > 4 mg/l Prevotella spp. ≤ 4 mg/l > 4 mg/l Fusobacterium necrophorum ≤ 0,5 mg/l > 0,5 mg/l 1) Die Grenzwerte basieren auf den epidemiologischen Cut-Off-Werten (ECOFFs), die wildtypischen Isolate von solchen mit verminderter Empfindlichkeit unterscheidet. Der Grenzwert findet Anwendung, wenn eine C. difficile Infektion mit oral applizierbarem Metronidazol behandelt werden soll. Es stehen keine klinischen Daten zur Verfügung, die belegen, dass zwischen der Höhe der MHK und dem klinischen Ergebnis ein Zusammenhang besteht.
Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Metronidazol in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine
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mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Metronidazol anzustreben. Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: April2019): Üblicherweise empfindliche Spezies Anaerobe Mikroorganismen Bacteroides fragilis Clostridioides difficile Clostridium perfringens°∆ Fusobacterium spp.° Peptoniphilus spp.° Peptostreptococcus spp.° Porphyromonas spp.° Prevotella spp.° Veillonella spp.° Andere Mikroorganismen Entamoeba histolytica° Gardnerella vaginalis° Giardia lamblia° Trichomonas vaginalis° Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Helicobacter pylori1 Von Natur aus resistente Spezies Alle obligat aeroben Bakterien Gram-positive Mikroorganismen Enterococcus spp. Staphylococcus spp. Streptococcus spp. Gram-negative Mikroorganismen Enterobacteriaceae Haemophilus spp.
° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen. 1 Resistenzrate bereits bei einmalig vorbehandelten Patienten ≥ 50%.
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∆ Nur bei Penicillin-Allergie
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Nach oraler Applikation wird Metronidazol rasch und nahezu vollständig resorbiert mit maximalen Serumspiegeln nach 1 - 2 Stunden. Bei rektaler Applikation stehen ca. 80 % der Substanz systemisch zur Verfügung, wobei das Maximum im Serum nach ca. 4 Stunden erreicht wird. Nach vaginaler Applikation können nur ca. 20 % im Serum gefunden werden, wobei das Maximum hier noch später, nach 8 bis 24 Stunden, erreicht wird. Biotransformation Die Serumhalbwertszeit beträgt ca. 8 (6 - 10) Stunden. Im menschlichen Organismus werden verschiedene Metabolite gebildet. Hauptmetabolite sind der Hydroxymetabolit (1-(2-Hydroxyethyl)-2- hydroxymethyl-5-nitroimidazol) und der „saure“ Metabolit (2-Methyl-5-nitroimidazol-1-yl- essigsäure). Die Halbwertszeit kann bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion bis auf 30 Stunden verlängert werden. Die Proteinbindung liegt unter 20 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 36 l. Elimination Ca. 80 % der Substanz werden über die Niere ausgeschieden, wobei der nicht metabolisierte Anteil weniger als 10 % ausmacht. Geringe Mengen (ca. 6 %) werden auch über die Leber ausgeschieden. Niereninsuffizienz verlängert die Ausscheidung nur unwesentlich. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist mit einer verzögerten Elimination zu rechnen.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Nach wiederholter Gabe von Metronidazol über einen Zeitraum von 26 bis 80 Wochen traten bei Ratten erst bei hohen Dosen Testisdystrophien und Prostataatrophien auf. Toxische Effekte bei Hunden nach wiederholter Gabe äußerten sich in Form von Ataxien und Tremor. Bei Untersuchungen an Affen zeigte sich nach einjähriger Gabe eine dosisabhängige Zunahme von Leberzelldegenerationen. Metronidazol wirkt in Bakterien nach Nitroreduktion mutagen. Methodisch valide Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung in Säugerzellen in vitro und in vivo. Untersuchungen an Lymphozyten von Patienten, die mit Metronidazol behandelt wurden, erbrachten keine relevanten Hinweise auf DNA-schädigende Wirkungen. Zu Metronidazol liegen Hinweise auf tumorigene Wirkungen an Ratten und Mäusen vor. Erwähnenswert ist insbesondere die erhöhte Rate an Lungentumoren nach oraler Gabe an Mäuse. Ein Zusammenhang mit einem genotoxischen Wirkmechanismus scheint nicht gegeben, da nach hohen Metronidazoldosen in transgenen Mäusen in verschiedenen Organen inklusive der Lunge keine erhöhten Mutationsraten festgestellt wurden. Tierversuche haben bei Ratten und Kaninchen keine teratogenen Effekte oder andere embryotoxische Wirkungen ergeben. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Macrogol 1000 Macrogol 1500 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.
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6.3. Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5. Art und Inhalt des Behältnisses Vaginalzäpfchen in PVC/PVDC/PE Folienstreifen. Packung mit 6 Vaginalzäpfchen.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung. 7. INHABER DER ZULASSUNG Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel Sudbrackstraße 56 33611 Bielefeld Tel.: 0521 88 08-05 Fax: 0521 88 08-334 E-Mail: [email protected]