Ardjaq 500 mg Hartkapseln – Fachinformation

Technische Informationen für Fachkreise. Für Patientinnen und Patienten: Beipackzettel von Ardjaq 500 mg Hartkapseln.

Technische Informationen für medizinisches Fachpersonal (Ärzte und Apotheker). Die Fachinformation (SmPC) ist das offizielle, von der EMA zugelassene Dokument. Sie ersetzt nicht den Beipackzettel oder den ärztlichen Rat.

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SmPC)

Novartis Pharma Ardjaq

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ardjaq 500 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Kapsel enthält 500 mg Hydroxycarbamid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Jede Kapsel enthält 0,31 mmol (7,1 mg) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel.

Weißes Kapsel-Unterteil und gelbes Oberteil

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Ardjaq ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit • chronisch myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen oder akzelerierten Phase der Krankheit. • essentieller Thrombozythämie (ET) oder Polycythämia vera (PV) mit hohem Risiko für thromboembolische Komplikationen.

Ardjaq ist ebenfalls angezeigt zur Prävention rekurrierender schmerzhafter vasookklusiver Krisen einschließlich akutem Thoraxsyndrom bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern über 2 Jahre mit symptomatischer Sichelzellanämie (siehe Abschnitt 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Behandlung darf nur von einem in der Onkologie oder Hämatologie erfahrenen Arzt verabreicht werden. Die Dosierungen basieren auf dem tatsächlichen oder dem idealen Körpergewicht des Patienten, je nachdem welches niedriger ist.

Chronisch myeloische Leukämie Für die chronisch myeloische Leukämie (CML) wird Hydroxycarbamid abhängig von der Anzahl weißer Blutkörperchen üblicherweise in einer Anfangsdosis von 40 mg/kg täglich verabreicht. Die Dosis wird um 50 % reduziert (20 mg/kg täglich), wenn die Anzahl weißer Blutkörperchen unter 20 x 109/l fällt. Danach wird die Dosis individuell angepasst, um die Anzahl weißer Blutkörperchen bei 5-10 x 109/l zu halten. Die Hydroxycarbamid-Dosis sollte reduziert werden, wenn die Anzahl weißer Blutkörperchen unter 5 x 109/l fällt, und erhöht werden, wenn eine Anzahl der weißen Blutkörperchen von > 10 x 109/l beobachtet wird.

Wenn die Anzahl weißer Blutkörperchen unter 2,5 x 109/l oder die Anzahl der Thrombozyten unter 100 x 109/l fällt, sollte die Therapie unterbrochen werden, bis die Anzahl signifikant in Richtung Normalisierung ansteigt. In diesen Fällen sollte die Thrombozytenzahl nach 3 Tagen erneut bestimmt werden.

Ein angemessener Testzeitraum, um die antineoplastische Wirkung von Ardjaq zu bestimmen, beträgt 6 Wochen. Die Therapie sollte bei einem signifikanten Fortschreiten der Erkrankung abgebrochen werden. Bei einem signifikanten klinischen Ansprechen kann die Therapie unbegrenzt fortgesetzt werden.

Essentielle Thrombozythämie Bei essentieller Thrombozythämie wird Hydroxycarbamid üblicherweise in einer Anfangsdosis von 15 mg/kg/Tag verabreicht und die Dosis angepasst, um die Anzahl der Thrombozyten unter 600 x 109/l zu halten, ohne dabei die Anzahl weißer Blutkörperchen unter 4 x 109/l zu senken. Kann der Thrombozytenwert und/oder Leukozytenwert angemessen unter Kontrolle gehalten werden und besteht kein Hinweis auf Resistenz oder Unverträglichkeit, sollte die Behandlung mit Ardjaq zeitlich unbegrenzt fortgesetzt werden.

Polycythämia vera Bei Polycythämia vera sollte Hydroxycarbamid in einer Anfangsdosis von 15-20 mg/kg/Tag verabreicht werden. Die Hydroxycarbamid-Dosis sollte individuell angepasst werden, um den Hämatokritwert unter 45 % und die Anzahl der Thrombozyten unter 400 x 109/l zu halten.

Bei den meisten Patienten kann dies durch kontinuierliche Verabreichung von Hydroxycarbamid mit einer durchschnittlichen täglichen Dosis von 500-1 000 mg erreicht werden. Wenn der Hämatokritwert und die Thrombozytenzahl ausreichend kontrolliert werden können und kein Hinweis auf Resistenz oder Unverträglichkeit besteht, sollte die Behandlung unbegrenzt fortgesetzt werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ardjaq und myelosuppressiv wirkenden Arzneimitteln muss eventuell die Dosis von Ardjaq angepasst werden.

Kinder und Jugendliche Aufgrund der Seltenheit dieser Erkrankungen bei Kindern sind Dosierungsregime nicht etabliert.

Ältere Patienten Ältere Patienten können empfindlicher auf die Wirkungen von Hydroxycarbamid reagieren und eine niedrigere Dosierung benötigen.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion Ardjaq wird zu einem großen Teil renal ausgeschieden. Dies sollte bei der Dosierung von Ardjaq bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen bedacht und die Dosis gegebenenfalls reduziert werden. Für Patienten mit Leberfunktionsstörungen gibt es wenig Erfahrungswerte. Daher kann keine definitive Dosierungsempfehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4). Die engmaschige Überwachung der hämatologischen Parameter wird empfohlen.

Sichelzellanämie (sickle cell disease, SCD)

Erwachsene, Jugendliche und Kinder über 2 Jahre Die Dosierung sollte anhand des Körpergewichts (KG) des Patienten festgelegt werden. Die Anfangsdosis Hydroxycarbamid beträgt 15 mg/kg KG, und die übliche Dosis liegt zwischen 15 und 30 mg/kg KG/Tag. Solange der Patient entweder klinisch oder hämatologisch (z. B. Anstieg von Hämoglobin F (HbF), mittlerem korpuskulärem Volumen (MCV), Abnahme der Neutrophilenzahl) auf die Therapie anspricht, sollte die Dosis von Ardjaq beibehalten werden. Wenn der Patient nicht anspricht (Wiederauftreten von Krisen oder keine Reduktion der Krisenhäufigkeit) kann die Tagesdosis in Schritten von 2,5 bis 5 mg/kg KG/Tag erhöht werden. Unter außergewöhnlichen Umständen kann unter enger hämatologischer Überwachung eine Höchstdosis von 35 mg/kg KG/Tag gerechtfertigt sein (siehe Abschnitt 4.4). Wenn ein Patient auf die Höchstdosis Hydroxycarbamid (35 mg/kg KG/Tag), die er über einen Zeitraum von drei bis sechs Monaten erhalten hat, nicht anspricht, sollte in Erwägung gezogen werden, Ardjaq dauerhaft abzusetzen.

Wenn die Blutwerte im toxischen Bereich liegen, sollte Ardjaq vorübergehend abgesetzt werden, bis die Blutwerte sich erholt haben. Die hämatologische Erholung erfolgt in der Regel innerhalb von zwei Wochen. Die Behandlung kann dann mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. Die Ardjaq-Dosis kann dann unter enger hämatologischer Überwachung wieder erhöht werden. Eine Dosis, die hämatologische Toxizität bewirkt, sollte nicht mehr als zweimal versuchsweise eingesetzt werden.

Der toxische Bereich kann mit den folgenden Blutwerten abgegrenzt werden: Neutrophile < 1 500/mm3 Thrombozyten < 80 000/mm3 Hämoglobin < 4,5 g/dl Retikulozyten < 80 000/mm3 bei einer Hämoglobinkonzentration < 9 g/dl

Langzeitdaten über die kontinuierliche Behandlung von Sichelzellpatienten mit Hydroxycarbamid stehen für Kinder und Jugendliche zur Verfügung, mit einer Nachbeobachtungszeit von 12 Jahren bei Kindern und Jugendlichen und über 13 Jahre bei Erwachsenen. Es ist derzeit noch nicht bekannt, wie lange Patienten mit Ardjaq behandelt werden sollten. Die Dauer der Behandlung liegt in der Verantwortung des verordnenden Arztes und sollte vom klinischen und hämatologischen Zustand des jeweiligen Patienten abhängig gemacht werden.

Besondere Patientengruppen

Kinder unter 2 Jahren Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hydroxycarbamid bei Kindern im Alter von 0 bis 2 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Die begrenzte Menge an Daten lässt darauf schließen, dass 20 mg/kg/Tag bei Kindern unter 2 Jahren Schmerzepisoden reduzierten und unbedenklich waren, jedoch ist die Sicherheit einer Langzeitbehandlung noch nicht erwiesen. Daher kann keine Empfehlung zur Dosierung gegeben werden.

Niereninsuffizienz Da Hydroxycarbamid überwiegend renal eliminiert wird, sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz eine Reduktion der Dosierung von Ardjaq in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit Kreatinin-Clearance ≤ 60 ml/min sollte die Initialdosis von Ardjaq um 50 % reduziert werden. Bei diesen Patienten sollten die Blutparameter eng überwacht werden. Patienten mit schweren Beeinträchtigungen der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) darf Ardjaq nicht gegeben werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Leberinsuffizienz Es liegen keine Daten vor, die für eine spezifische Dosisanpassung bei Patienten mit Leberinsuffizienz sprechen. Bei diesen Patienten sollten die Blutparameter eng überwacht werden. Aus Sicherheitserwägungen ist Ardjaq bei Patienten mit schweren Beeinträchtigungen der Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Art der Anwendung Die Kapseln sollten ganz und mit reichlich Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser) geschluckt werden und dürfen sich nicht im Mund auflösen.

4.3. Gegenanzeigen

CML, ET und PV:

Ardjaq ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Hydroxycarbamid oder einen der sonstigen Bestandteile kontraindiziert. Die Therapie sollte abgebrochen werden, wenn eine Überempfindlichkeit gegenüber Ardjaq auftritt.

Ardjaq ist bei schwerer Knochenmarkdepression, Leukopenie (< 2,5 x 109 Leukozyten/l), Thrombozytopenie (< 100 x 109 Thrombozyten/l) oder schwerer Anämie kontraindiziert.

Patienten, die mit Hydroxycarbamid behandelt werden und immunsupprimiert sind, dürfen nicht mit Lebendimpfstoffen geimpft werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Anwendung von Ardjaq ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

SCD:

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Schwere Funktionsstörungen der Leber (Child-Pugh-Klassifizierung C) Schwere Funktionsstörung der Nieren (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min). Toxische Bereiche der Myelosuppression wie in Abschnitt 4.2 beschrieben. Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

CML, ET und PV:

Hydroxycarbamid kann Knochenmarkdepression mit Leukopenie als erstem und häufigstem Symptom verursachen. Thrombozytopenie und Anämie treten weniger häufig und selten ohne vorangehende Leukopenie auf.

Ein Differentialblutbild, das die Bestimmung des Hämoglobingehalts, die Leukozytendifferenzierung und die Anzahl der Thrombozyten bestimmt, sollte regelmäßig durchgeführt werden, auch nachdem auf die optimale individuelle Dosis eingestellt wurde. Das Kontrollintervall sollte individualisiert werden, beträgt jedoch normalerweise 1 Woche. Wenn die Anzahl weißer Blutkörperchen unter 2,5 x 109/l oder die Anzahl der Thrombozyten unter 100 x 109/l fällt, sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis sich die Werte wieder weitgehend normalisiert haben (siehe Abschnitt 4.2). Die Knochenmarkdepression bildet sich bei Absetzen der Therapie zurück.

Eine vorliegende schwere Anämie muss vor Beginn der Therapie mit Ardjaq korrigiert werden. Bei schwerer Anämie vor oder während der Therapie können die roten Blutkörperchen, falls erforderlich, ersetzt werden. Auch schwere Anämien können normalerweise kontrolliert werden, ohne die Therapie mit Ardjaq zu unterbrechen.

Es wurde von Fällen einer hämolytischen Anämie bei Patienten berichtet, die aufgrund myeloproliferativer Erkrankungen mit Hydroxycarbamid behandelt wurden. Bei Patienten, die eine schwere Anämie entwickeln, sollten die Laboruntersuchungen hinsichtlich einer Hämolyse beurteilt werden. Wenn eine hämolytische Anämie diagnostiziert wird, sollte Hydroxycarbamid abgesetzt werden. Bei der Therapie mit Hydroxycarbamid kann eine Megaloblastose auftreten, die nicht auf eine Behandlung mit Folsäure oder Vitamin B12 anspricht. Eine selbstlimitierende megaloblastische Erythropoese, wird häufig am Anfang der Behandlung mit Hydroxycarbamid beobachtet. Die morphologischen Veränderungen ähneln denen einer perniziösen Anämie, stehen jedoch nicht in Zusammenhang mit einem Vitamin B12- oder Folsäuremangel. Die Makrozytose kann die Entwicklung eines Folsäuredefizits maskieren, daher wird eine regelmäßige Bestimmung des Folsäurespiegels empfohlen.

Hydroxycarbamid kann die Plasmaeisen-Clearance und die Eisenverwertung durch Erythrozyten reduzieren. Es scheint jedoch die Überlebenszeit der roten Blutkörperchen nicht zu verändern.

Während der Behandlung mit Ardjaq sollten eine häufige Überwachung des Blutbilds sowie eine Überwachung der Leber- und Nierenfunktion regelmäßig durchgeführt werden. Es gibt begrenzte Erfahrungen mit Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung. Daher sollte bei der Behandlung dieser Patienten besondere Vorsicht gewahrt werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung.

Bei älteren Patienten muss die Dosis aufgrund höherer Empfindlichkeit gegenüber Hydroxycarbamid eventuell angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten sollten angewiesen werden, reichlich Flüssigkeit zu trinken.

Hydroxycarbamid kann durch Bestrahlung verursachte Schleimhautentzündungen verstärken. In vorbehandeltem Gewebe können verstärkt Erytheme und Hyperpigmentierungen auftreten (Recall- Phänomen).

Bei Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Hydroxycarbamid bei myeloproliferativen Erkrankungen wie Polycythämia vera und Thrombozythämie erhalten, kann sich eine Sekundärleukämie entwickeln. Derzeit ist nicht bekannt, inwieweit dies auf die Grunderkrankung oder die Behandlung mit Hydroxycarbamid zurückzuführen ist.

Bei langfristig mit Hydroxycarbamid behandelten Patienten wurde über Hautkrebs berichtet. Patienten sind anzuweisen, die Haut vor Sonnenexposition zu schützen. Darüber hinaus sollten Patienten ihre Haut während der Behandlung und nach Absetzen der Therapie mit Hydroxycarbamid eigenständig untersuchen und im Rahmen von routinemäßigen Kontrollterminen auf sekundäre Malignome hin untersucht werden.

Hydroxycarbamid kann schmerzhafte Unterschenkelulzera verursachen, die normalerweise schwierig zu behandeln sind und daher eine Unterbrechung der Therapie erfordern können. Ein Absetzen von Hydroxycarbamid führt normalerweise nach einigen Wochen zu einer langsamen Heilung der Ulzera.

Vaskulitische Ulzerationen und Gangräne traten bei Patienten mit myeloproliferativen Erkrankungen während der Behandlung mit Hydroxycarbamid auf. Diese Vaskulitiden wurden zumeist bei Patienten beobachtet, die vorausgehend oder gleichzeitig eine Interferon-Therapie erhielten. Aufgrund des potenziell schwerwiegenden klinischen Verlaufs vaskulitischer Ulzerationen bei Patienten mit myeloproliferativen Erkrankungen sollte Hydroxycarbamid abgesetzt werden, wenn sich solche Ulzera entwickeln und die Therapie mit einem alternativen Arzneimittel fortgesetzt werden.

Hydroxycarbamid sollte Patienten, die mit einem anderen antineoplastischen Arzneimittel oder Strahlentherapie behandelt werden oder zuvor behandelt worden sind, mit Vorsicht verabreicht werden, da Nebenwirkungen häufiger auftreten und schwerer sein können als die, die bei alleiniger Anwendung von Hydroxycarbamid, anderen antineoplastischen Arzneimitteln oder Strahlentherapie berichtet wurden. Diese Nebenwirkungen schließen Knochenmarkdepression, gastrointestinale Irritationen und Mukositis ein. Eine durch vorhergehende oder gleichzeitige Strahlentherapie verursachte Exazerbation von Erythemen kann auftreten. Interstitielle Lungenerkrankung, einschließlich Lungenfibrose, Lungeninfiltration, Pneumonitis und Alveolitis/allergischer Alveolitis, wurden bei gegen myeloproliferative Neoplasien behandelten Patienten berichtet und können tödlich verlaufen. Patienten, bei denen Pyrexie, Husten, Dyspnoe oder andere Atemwegssymptome auftreten, sind engmaschig zu überwachen, zu untersuchen und zu behandeln. Ein abruptes Absetzen von Hydroxycarbamid sowie eine Behandlung mit Kortikosteroiden scheinen mit einem Abklingen der die Lunge betreffenden Ereignisse einherzugehen (siehe Abschnitt 4.8).

Es sind Fälle von Pankreatitis, auch mit tödlichem Ausgang, bei HIV-infizierten Patienten berichtet worden, die gleichzeitig eine Therapie mit Hydroxycarbamid und Didanosin, in Kombination mit oder ohne Stavudin, erhalten haben. Weiterhin sind Fälle von Lebertoxizitat sowie Leberversagen auch mit tödlichem Ausgang bei HIV-infizierten Patienten bekannt geworden, die gleichzeitig Hydroxycarbamid sowie eine antiretrovirale Therapie erhielten. Tödliches Leberversagen wurde am häufigsten bei Patienten berichtet, die mit einer Kombination aus Hydroxycarbamid, Didanosin und Stavudin behandelt wurden. Diese Kombination sollte vermieden werden.

Neuropathien, teilweise mit schwerem Verlauf, wurden bei HIV-infizierten Patienten berichtet, die Hydroxycarbamid in Kombination mit antiretroviralen Arzneimitteln wie Didanosin, in Kombination mit oder ohne Stavudin, erhielten (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten, die mit Hydroxycarbamid behandelt werden und immunsupprimiert sind, dürfen nicht mit Lebendimpfstoffen geimpft werden, da dies zu schweren Infektionen führen kann (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Interferenz mit Systemen zur kontinuierlichen Überwachung des Blutzuckerspiegels Hydroxycarbamid kann die Messergebnisse der Glucosesensoren bestimmter Systeme zur kontinuierlichen Glucoseüberwachung (CGM) fälschlicherweise erhöhen, was zu Hypoglykämie führen kann, wenn die Messergebnisse der Glucosesensoren für die Insulindosierung herangezogen werden. Wenn CGM-Systeme gleichzeitig zu einer hydroxycarbamidhaltigen Therapie verwendet werden sollen, konsultieren Sie den verschreibenden Arzt des CGM-Systems bezüglich der Notwendigkeit, alternative Methoden zur Glucoseüberwachung in Betracht zu ziehen.

Empfängnisverhütende Maßnahmen Geeignete kontrazeptive Maßnahmen sind zu ergreifen, wenn ein Partner mit Ardjaq behandelt wird (siehe auch Abschnitt 4.6). Hydroxycarbamid kann erbgutschädigend wirken. Frauen dürfen während der Behandlung nicht schwanger werden. Patientinnen im gebärfähigen Alter soll geraten werden, während der Therapie und für mindestens 6 Monate nach der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden. Männern, die mit Hydroxycarbamid behandelt werden, wird empfohlen, während und für mindestens 3 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Hydroxycarbamid über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Hydroxycarbamid darf bei Patientinnen, die schwanger sind, nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt die möglichen Risiken (siehe Abschnitt 4.6). Die Anwendung von Hydroxycarbamid in der Stillzeit ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Studien haben gezeigt, dass Hydroxycarbamid mit der Analyse von bestimmten Enzymen des Harnstoffwechsels (Urease, Uricase, Laktatdehydrogenase) interferiert und dadurch zu hohe Laborwerte dieser Enzyme bei Patienten liefert, die mit Hydroxycarbamid behandelt werden.

Ardjaq enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

SCD: Knochenmarksdepression Die Behandlung mit Ardjaq erfordert eine enge klinische Überwachung. Der hämatologische Status des Patienten sowie seine Nieren- und Leberfunktionswerte sollten vor und wiederholt während der Behandlung ermittelt werden. Während der Behandlung mit Ardjaq muss das Blutbild zu Beginn der Therapie (d. h. in den ersten zwei Monaten) sowie bei Tagesdosen von Hydroxycarbamid von 35 mg/kg KG einmal im Monat kontrolliert werden. Patienten, die mit niedrigeren Dosen stabil sind, sollten alle 2 Monate kontrolliert werden.

Die Behandlung mit Ardjaq sollte abgesetzt werden, wenn die Knochenmarksfunktion deutlich beeinträchtigt ist. Neutropenie ist in der Regel die erste und häufigste Manifestation einer hämatologischen Suppression. Thrombozytopenie und Anämie treten weniger häufig auf und werden selten ohne vorausgegangene Neutropenie beobachtet. Nach Absetzen der Behandlung erfolgt normalerweise eine rasche Erholung von der Myelosuppression. Die Behandlung mit Ardjaq kann dann mit einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nieren- und Leberinsuffizienz Ardjaq sollte bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Da für Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz nur begrenzte Daten vorliegen, sollte Ardjaq mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Beingeschwüre und kutane-vaskulitische Toxizitäten Bei Patienten mit Beingeschwüren sollte Ardjaq mit Vorsicht angewendet werden. Beingeschwüre sind eine häufige Komplikation bei der Sichelzellanämie, sind aber auch bei mit Hydroxycarbamid behandelten Patienten berichtet worden. Bei Patienten mit myeloproliferativen Störungen sind unter der Behandlung mit Hydroxycarbamid kutane vaskulitische Toxizität einschließlich vaskulitischer Ulzerationen und Gangrän aufgetreten. Diese vaskulitischen Toxizitäten wurden vor allem bei Patienten festgestellt, die mit Interferon behandelt wurden oder werden. Aufgrund des potenziell ernsten klinischen Verlaufs kutaner Gefäßulzerationen, der bei Patienten mit myeloproliferativen Krankheiten berichtet wurde, sollte Hydroxycarbamid abgesetzt und/oder die Dosis reduziert werden, wenn sich kutane Gefäßulzerationen entwickeln. In seltenen Fällen entstehen Geschwüre durch eine leukozytoklastische Vaskulitis.

Makrozytose Hydroxycarbamid verursacht Makrozytose, die die gleichzeitige Entwicklung eines Folsäure- und Vitamin B12-Mangels maskieren kann. Die prophylaktische Gabe von Folsäure wird empfohlen.

Karzinogenität Hydroxycarbamid ist in einem breiten Spektrum von Testsystemen eindeutig genotoxisch. Hydroxycarbamid wird als speziesübergreifend karzinogen angesehen. Bei Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Hydroxycarbamid gegen myeloproliferative Störungen erhielten, wurde sekundäre Leukämie beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob dieser leukämogene Effekt auf Hydroxycarbamid oder die zugrunde liegende Krankheit des Patienten zurückzuführen ist. Bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Hydroxycarbamid wurden auch Fälle von Hautkrebs berichtet.

Sichere Anwendung und Überwachung Patienten und/oder ihre Eltern oder gesetzlichen Vertreter müssen in der Lage sein, die Anweisungen für die Anwendung dieses Arzneimittels, die Überwachung und die Behandlung zu verstehen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

CML, ET und PV:

Hydroxycarbamid sollte bei Patienten, die eine Behandlung mit anderen antineoplastischen Arzneimitteln oder eine Strahlentherapie begleitend erhalten oder erhalten haben, mit Vorsicht verabreicht werden, da Nebenwirkungen häufiger auftreten und schwerer sein können als die, die bei alleiniger Anwendung von Hydroxycarbamid, anderen antineoplastischen Arzneimitteln oder Strahlentherapie berichtet wurden. Diese Nebenwirkungen schließen Knochenmarkdepression, gastrointestinale Irritationen und Mukositis ein. Eine Exazerbation von durch vorhergehende oder gleichzeitige Strahlentherapie verursachten Erythemen kann auftreten.

Nahezu alle Patienten, die eine Behandlung mit Ardjaq in Kombination mit einer Strahlentherapie erhalten, entwickeln eine Leukopenie. Im Zusammenhang mit einer ausgeprägten Leukopenie sind Thrombozytenwerte von unter 100.000/mm3 aufgetreten.

In-vitro-Studien haben die Fähigkeit von Hydroxycarbamid gezeigt, die Zytotoxizität von Cytarabin und Fluoropyrimidinen zu verstärken. Es ist unklar, ob diese Wechselwirkung klinisch zu kooperativer Toxizität führt oder eine Dosisanpassung fordert.

Bei Kombination von Hydroxycarbamid mit antiretroviralen Substanzen (Nukleosidanaloga) sind Pankreatitis und Leberschäden, teilweise mit tödlichem Ausgang, sowie schwere periphere Neuropathien berichtet worden. Eine Kombination von Ardjaq mit Nukleosidanaloga wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ardjaq mit Lebendimpfstoffen ist das Risiko einer tödlichen systemischen Impfreaktion erhöht, da die normalen Immunabwehrmechanismen und die Immunantwort mit Antikörpern durch Ardjaq vermindert bzw. unterdrückt sein können.

Die gleichzeitige Anwendung von Ardjaq mit Lebendimpfstoffen bei immunsupprimierten Patienten kann zu schweren Infektionen führen. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden und erforderlichenfalls der Rat eines Spezialisten eingeholt werden.

SCD:

Spezifische Wechselwirkungsstudien wurden mit Hydroxycarbamid nicht durchgeführt.

Potenziell fatale Pankreatitis und Hepatotoxizität und schwere periphere Neuropathie wurden bei HIV- infizierten Patienten berichtet, die Hydroxycarbamid in Kombination mit antiretroviralen Arzneimitteln der ersten Generation erhielten, insbesondere Didanosin plus Stavudin. Bei Patienten die Hydroxycarbamid in Kombination mit Didanosin, Stavudin und Indinavir erhielten, wurde ein mittlerer Rückgang der CD4-Zellen von etwa 100/mm3 festgestellt. Die gleichzeitige Anwendung von Hydroxycarbamid und anderen myelosuppressiven Arzneimitteln oder Strahlentherapie kann Knochenmarksdepression, gastrointestinale Störungen oder Mukositis verstärken. Ein Bestrahlungserythem kann durch Hydroxycarbamid verschlimmert werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Hydroxycarbamid mit einer Lebendvirusvakzine kann die Replikation des Impfstoffvirus potenzieren und/oder die Nebenwirkung des Impfstoffvirus verstärken, da die normalen Abwehrmechanismen durch die Hydroxycarbamid-Therapie unterdrückt werden können. Die Impfung eines mit Hydroxycarbamid behandelten Patienten mit einer Lebendvakzine kann zu schweren Infektionen führen. Generell kann die Antikörperantwort des Patienten auf Impfstoffe abgeschwächt werden. Die Behandlung mit Ardjaq und gleichzeitige Immunisierung mit Lebendvirusvakzinen sollte nur dann durchgeführt werden, wenn die Vorteile die potenziellen Risiken eindeutig überwiegen.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

CML, ET und PV:

Fertilität Bei Männern wurde das Auftreten von Azoospermie und Oligospermie, das manchmal reversibel sein kann, beobachtet. Daher sollten männliche Patienten aufgrund des Risikos einer irreversiblen Infertilität vor Beginn der Behandlung über die Möglichkeit einer Samenkonservierung informiert werden. Männliche Patienten müssen während und mindestens 3 Monate nach Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden.

Schwangerschaft Hydroxycarbamid ist genotoxisch. Studien mit Hydroxycarbamid in verschiedenen Tiermodellen haben ergeben, dass Hydroxycarbamid stark teratogen ist. Hierbei wurden embryo-fetaler Tod, fetale Missbildungen der Viscera sowie des Skelettes, Wachstumsstörungen und funktionelle Defekte beobachtet (siehe auch Abschnitt 5.3).

Hydroxycarbamid kann erbgutschädigend wirken, daher wird auch bei Kinderwunsch nach einer Therapie mit Hydroxycarbamid vorab eine genetische Beratung empfohlen.

Ardjaq darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin muss eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen auf das Kind erfolgen.

Frauen dürfen während der Behandlung mit Ardjaq nicht schwanger werden. Geeignete Verhütungsmaßnahmen sind zu ergreifen, wenn ein Partner mit Ardjaq behandelt wird (siehe Abschnitt 4.4).

Tritt während der Behandlung mit Ardjaq eine Schwangerschaft ein, so ist wegen der potenziellen Schädigung des Fötus die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Patientinnen im gebärfähigen Alter soll geraten werden, während der Therapie und für mindestens 6 Monate nach der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4). Stillzeit Da Hydroxycarbamid in die Muttermilch gelangt, ist die Anwendung von Ardjaq aufgrund der potenziellen Schäden für das Kind in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Ist eine Behandlung mit Ardjaq in der Stillzeit notwendig, muss abgestillt werden.

SCD:

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Hydroxycarbamid behandelt werden, sollte geraten werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden und sofort den behandelnden Arzt zu informieren, wenn es zu einer Schwangerschaft kommt. Die Verwendung wirkungsvoller Verhütungsmethoden wird bei Frauen im gebärfähigen Alter während der Therapie und für mindestens 6 Monate nach der Behandlung dringend empfohlen. Männlichen Patienten soll geraten werden, während der Therapie und für mindestens 3 Monate nach der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden Weibliche und männliche Patienten, die während der Behandlung mit Hydroxycarbamid ein Kind zeugen möchten, sollten die Behandlung nach Möglichkeit 3 beziehungsweise 6 Monate vor der Schwangerschaft absetzen. Eine Beurteilung des individuellem Risiko-Nutzen-Verhältnisses muss unter Berücksichtigung des jeweiligen Risikos einer Fortsetzung der Hydroxycarbamid-Therapie während der Schwangerschaft gegenüber dem der Umstellung auf ein Bluttransfusionsprogramm erfolgen.

Schwangerschaft Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3) gezeigt. Patientinnen, die mit Hydroxycarbamid behandelt werden, sollten auf das Risiko für den Fötus hingewiesen werden.

Bisher liegt nur eine begrenzte Menge an Daten zur Anwendung von Hydroxycarbamid bei Schwangeren vor. Ardjaq wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen. Der Patientin sollte geraten werden, sich umgehend an einen Arzt zu wenden, wenn sie vermutet, schwanger zu sein.

Stillzeit Hydroxycarbamid geht in die Muttermilch über. Aufgrund der potenziellen schweren Nebenwirkungen bei Säuglingen muss abgestillt werden, wenn Ardjaq eingenommen wird.

Fertilität Bei Männern kann durch die Behandlung die Fertilität beeinträchtigt werden. Sehr häufig wurden bei Männern Fälle von reversibler Oligospermie und Azoospermie beobachtet, allerdings sind diese Störungen auch mit der Grunderkrankung assoziiert. Eine beeinträchtigte Fertilität wurde bei männlichen Ratten beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Das Reaktionsvermögen des Patienten kann während der Behandlung mit Ardjaq beeinträchtigt sein. Dieses sollte dem Patienten in Situationen bewusst sein, in denen erhöhte Aufmerksamkeit erforderlich ist, z. B. beim Autofahren und beim Bedienen von Maschinen.

4.8. Nebenwirkungen

CML, ET und PV:

Die Knochenmarkdepression ist die dosislimitierende Toxizität von Hydroxycarbamid. Gastrointestinale Nebenwirkungen sind häufig, erfordern aber nur selten eine Reduktion der Dosis oder eine Beendigung der Behandlung. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Selten: Gangräne

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig: Knochenmarkdepression, Leukopenie, Thrombozytopenie, Megaloblastose, Anämie, verminderte Zahl an CD4-Lymphozyten Nicht bekannt: Hämolytische Anämie

Psychiatrische Erkrankungen Häufig: Desorientiertheit, Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems Häufig: neurologische Störungen (z. B. Kopfschmerzen, Schwindel und Krämpfe), periphere Neuropathien1

Hohe Dosen können eine mäßige Schläfrigkeit verursachen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Sehr häufig: Dysurie, eingeschränkte Nierenfunktion; vorübergehende tubuläre Nierenfunktionsstörungen, die mit einer Erhöhung der Harnsäure, des Harnstoffs und des Kreatinins im Serum einhergehen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Sehr häufig: Azoospermie, Oligospermie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: akute Lungenreaktionen, bestehend aus diffusen Lungeninfiltraten und Atemnot, Fibrose, allergische Alveolitis Nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Diarrhö, Verstopfung, Pankreatitis1, Mukositis, Stomatitis, Dyspepsie, starke gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Anorexie)2

Leber- und Gallenerkrankungen Häufig: Erhöhung der Leberenzyme und von Bilirubin, Hepatotoxizität1, Cholestase, Hepatitis

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Selten: Tumorlyse-Syndrom

Erkankungen der Haut und des Unterhautgewebes Sehr häufig: 3makulopapulöser Ausschlag, Gesichts-Erythem, acrales Erythem, Alopezie; kutane Vaskulitis4, Dermatomyositis-ähnliche Hautveränderungen, Hyperpigmentierung von Haut und Nägeln, Haut- und Nagelatrophie, Unterschenkelulzera, Pruritus, aktinische Keratose, violette Papeln, Desquamation; Abschälung der Haut, Hauttumoren Häufig: Hautkrebs Sehr selten: systemischer und kutaner Lupus erythematodes Nicht bekannt: Nagelpigmentierung

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig: Arzneimittelfieber5, Schüttelfrost, Unwohlsein, Überempfindlichkeitsreaktionen, Asthenie

1 Pankreatitis und Hepatotoxizität, auch mit tödlichem Ausgang, wurden bei HIV-infizierten Patienten berichtet, die Hydroxycarbamid in Kombination mit antiretroviralen Substanzen, insbesondere Didanosin und Stavudin, erhielten. 2 Diese gastrointestinalen Nebenwirkungen, die durch eine kombinierte Hydroxycarbamid- und Strahlentherapie verursacht werden können, sind gewöhnlich durch vorübergehendes Absetzen der Hydroxycarbamid-Gabe kontrollierbar. 3 Erytheme, Atrophie von Haut- und Nägeln, Desquamation, violette Papeln, Alopezie, Dermatomyositis- ähnliche Hautveränderungen, aktinische Keratose, Hautkrebs, Unterschenkelulzera, Pruritus und Hyperpigmentierung von Haut und Nägeln wurden nach mehrjähriger Erhaltungstherapie mit täglicher Einnahme von Hydroxycarbamid beobachtet. 4 Bei Patienten mit myeloproliferativen Erkrankungen, wie Polycythämia vera und Thrombozythämie, sind während der Behandlung mit Hydroxycarbamid durch Vaskulitiden verursachte Ulzera und Gangräne aufgetreten, insbesondere bei vorangegangener oder gleichzeitiger Interferon-Therapie (siehe auch Abschnitt 4.4). 5 Über einige Fälle von hohem Fieber (> 39 °C) bei gleichzeitigem Auftreten von gastrointestinalen, pulmonalen, muskuloskeletalen, hepatobiliären, dermatologischen oder kardiovaskulären Manifestationen, die eine Hospitalisierung erforderten, wurde berichtet. Diese Symptome traten typischerweise innerhalb von 6 Wochen nach Therapiebeginn auf und verschwanden unmittelbar nach Abbruch der Hydroxycarbamid- Therapie. Nach Wiederaufnahme der Therapie trat das Fieber innerhalb von 24 Stunden erneut auf.

SCD:

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Das Sicherheitsprofil von Hydroxycarbamid bei Sichelzellanämie wurde in klinischen Studien ermittelt und anhand von Langzeitstudien an Kohorten von bis zu 1 903 Erwachsenen und Kindern im Alter von über 2 Jahre bestätigt.

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung ist Myelosuppression mit Neutropenie als häufigster Manifestation. Knochenmarksdepression ist die dosislimitierende toxische Wirkung von Hydroxycarbamid. Wenn die maximal verträgliche Dosis nicht erreicht wird, kommt es in der Regel bei weniger als 10 % der Patienten zu einer vorübergehenden Myelotoxizität, während unter der maximal verträglichen Dosis bei über 50 % der Patienten eine reversible Knochenmarksdepression auftreten kann. Diese Nebenwirkungen werden in Anbetracht der Pharmakologie von Hydroxycarbamid erwartet. Eine allmähliche Dosisanpassung kann zur Abschwächung dieser Wirkungen beitragen (siehe Abschnitt 4.2).

Die klinischen Daten, die bei Patienten mit Sichelzellanämie erhoben wurden, haben keinen Hinweis auf Nebenwirkungen auf die Leber- und Nierenfunktion durch Hydroxycarbamid ergeben.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen sind nachstehend mit Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten werden definiert als sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der Häufigkeitsgruppen sind die Nebenwirkungen in Reihenfolge der abnehmenden Schwere angegeben:

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen): Nicht bekannt: Leukämie und bei älteren Patienten Hautkrebs Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Sehr häufig: Knochenmarksdepression1 mit Neutropenie (< 1,5 x 109/l), Retikulozytopenie (< 80 x 109/l), Makrozytose2 Häufig: Thrombozytopenie (< 80 x 109/l), Anämie (Hämoglobin < 4,5 g/dl)3 Erkrankungen des Nervensystems: Häufig: Kopfschmerzen Gelegentlich: Benommenheit Gefäßerkrankungen Nicht bekannt: Blutungen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Gelegentlich: Übelkeit Nicht bekannt: Gastrointestinale Störungen, Erbrechen, gastrointestinale Geschwüre, schwere Hypomagnesämie Leber- und Gallenerkrankungen: Selten: Erhöhte Leberenzyme Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Häufig Hautreaktionen (zum Beispiel orale, unguale und kutane Pigmentierung) und orale Mukositis Gelegentlich: Rash, Melanonychie, Alopezie Selten: Beingeschwüre Sehr selten: Systemischer und kutaner Lupus erythematodes Nicht bekannt: Hauttrockenheit Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Sehr häufig: Oligospermien, Azoospermien4 Nicht bekannt: Amenorrhoe Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Nicht bekannt: Fieber Untersuchungen: Nicht bekannt: Gewichtszunahme5 1 Die hämatologische Erholung erfolgt in der Regel innerhalb von zwei Wochen nach Absetzen von Hydroxycarbamid. 2 Die von Hydroxycarbamid verursachte Makrozytose ist nicht von Vitamin B12 oder Folsäure abhängig. 3 Vor allem infolge von Parvovirus-Infektion, Sequestration in der Milz oder Leber, Niereninsuffizienz. 4 Oligospermie und Azoospermie sind in der Regel reversibel, müssen aber bedacht werden, wenn die Zeugung eines Kindes gewünscht wird (siehe Abschnitt 5.3). Diese Störungen stehen auch im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Krankheit. 5 Gewichtszunahme könnte auf den verbesserten Allgemeinzustand zurückzuführen sein.

Kinder und Jugendliche Häufigkeit, Art und Schwere von Nebenwirkungen bei Kindern sind im Allgemeinen denen von Erwachsenen ähnlich. Daten nach Markteinführung aus einer Beobachtungsstudie mit Hydroxycarbamid an einer großen Gruppe von Patienten (n = 1 906) mit Sichelzellanämie zeigten, dass Patienten im Alter von 2 bis 10 Jahren ein höheres Risiko für Neutropenie und ein geringeres Risiko für trockene Haut, Alopezie, Kopfschmerzen und Anämie aufwiesen. Patienten im Alter von 10 bis 18 Jahren hatten im Vergleich zu Erwachsenen ein geringeres Risiko für trockene Haut, Hautgeschwüre, Alopezie, Gewichtszunahme und Anämie.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen. 4.9 Überdosierung

Akute mukokutane Toxizität wurde bei Patienten berichtet, die Hydroxycarbamid in einer um ein Mehrfaches höheren als der empfohlenen Dosierung erhielten. Wundsein, violette Erytheme, Ödeme an Handflächen und Fußsohlen gefolgt von Desquamation, starke allgemeine Hyperpigmentierung der Haut und Stomatitis wurden ebenfalls beobachtet.

In Einzelfällen von Hydroxycarbamid-Überdosierung mit dem 2- bis 10-Fachen der verordneten Dosis (bis zum 8,57-Fachen der maximal empfohlenen Dosis von 35 mg/kg KG/Tag) wurde bei Patienten mit Sichelzellanämie eine schwere Knochenmarksdepression berichtet. Es wird empfohlen, nach einer Überdosis das Blutbild mehrere Wochen lang zu überwachen, da die Erholung verzögert sein kann.

Die Sofortbehandlung besteht aus einer Magenspülung, gefolgt von supportiven Maßnahmen und Kontrollen des hämatopoetischen Systems.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel und immunmodulierende Mittel/andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XX05

Wirkmechanismus

CML, ET und PV:

Der genaue Wirkmechanismus von Hydroxycarbamid ist unbekannt. Der wichtigste Effekt von Hydroxycarbamid scheint die Blockade des Ribonukleotidreduktase-Systems zu sein, was zu einer Hemmung der DNS-Synthese führt. Eine zelluläre Resistenz wird normalerweise durch erhöhte Ribonukleotidreduktase-Spiegel als Folge einer Genamplifizierung verursacht.

SCD:

Die Wirkmechanismen von Hydroxycarbamid sind noch nicht alle vollständig geklärt. Einer der Mechanismen ist eine Erhöhung der Konzentrationen von fetalem Hämoglobin (HbF) bei Sichelzell- Patienten. HbF beeinträchtigt die Polymerisation von HbS und behindert so die sichelartige Verformung der roten Blutzelle und führt wiederum zur Abnahme von Vasookklusion und Hämolyse. In allen klinischen Studien wurde nach Behandlung mit Hydroxycarbamid ein signifikanter Anstieg von HbF gegenüber den Baseline-Werten beobachtet. Erhöhter HbF erhöht auch das Überleben der roten Blutkörperchen und den Gesamthämoglobinspiegel und reduziert somit die Anämie bei diesen Patienten.

Es hat sich gezeigt, dass Hydroxycarbamid mit der Bildung von Stickoxid in Zusammenhang steht, was darauf hindeutet, dass Stickoxid die Produktion von zyklischer Guanosinmonophosphatase (cGMP) anregt, die dann wiederum eine Proteinkinase aktiviert und die Bildung von HbF steigert. Andere bekannte pharmakologische Wirkungen von Hydroxycarbamid, die zu seinen günstigen Wirkungen bei Sichelzellanämie beitragen können, sind ein Rückgang von Neutrophilen, ein Anstieg des Wassergehalts der roten Blutzellen, eine gesteigerte Verformbarkeit sichelförmiger Zellen und eine veränderte Adhäsion der roten Blutzellen an das Endothel.

Pharmakodynamische Wirkungen

SCD: Neben dem uneinheitlichen Zusammenhang zwischen der reduzierten Häufigkeit von Krisen und dem HbF- Anstieg war die zytoreduktive Wirkung von Hydroxycarbamid, insbesondere der Rückgang von Neutrophilen, der Faktor mit der stärksten Korrelation zu einer reduzierten Häufigkeit von Krisen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

SCD:

Bei fast allen klinischen Studien zur Sichelzellanämie wurde die Häufigkeit vasookklusiver Episoden bei Kindern und Erwachsenen durch Hydroxycarbamid um 66 % bis 80 % reduziert. Ein entsprechender Rückgang wurde auch bei der Zahl der Krankenhausaufnahmen und der Zahl der Tage stationärer Behandlung beobachtet. In verschiedenen Studien war unter Hydroxycarbamid auch die jährliche Häufigkeit eines akuten Thoraxsyndroms um 25 % bis 33 % reduziert. Das akute Thoraxsyndrom ist eine häufige, lebensbedrohliche Komplikation der Sichelzellanämie, das durch Brustschmerzen oder Fieber oder Atembeschwerden mit frischem Infiltrat in der Thorax-Röntgenaufnahme gekennzeichnet ist. Ein nachhaltiger klinischer Nutzen wurde bei Patienten aufgezeigt, die über 8 Jahre lang mit Hydroxycarbamid behandelt wurden.

Bei schwerer chronischer Anämie wurden Daten einer ausgewählten Kohorte der unkontrollierten ESCORT HU bei einer Untergruppe von 27 pädiatrischen Patienten gesammelt, die 12 Monate lang mit Hydroxycarbamid behandelt wurden und deren Hämoglobinspiegel zu Studienbeginn unter 7 g/dl lag. Von diesen wiesen nur 6 (22 %) Patienten in Monat 12 Werte von weniger als 7 g/dl auf. Während die Mehrheit der Patienten (56 %) eine Veränderung von 1 g/dl oder mehr gegenüber dem Ausgangswert aufwies, konnte aufgrund des großen Anteils an fehlenden Daten eine Regression auf den Mittelwert möglich sein und ein Effekt von Transfusionen konnte nicht ausgeschlossen werden. Es können aus dieser unkontrollierten Studie keine belastbaren Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit gezogen werden.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

CML, ET und PV:

Informationen zur Pharmakokinetik sind begrenzt. Hydroxycarbamid wird gut resorbiert und die orale Bioverfügbarkeit ist vollständig. Nach oraler Verabreichung werden innerhalb von etwa 0,5-2 Stunden maximale Plasma-Konzentrationen erreicht. Hydroxycarbamid wird teilweise über die Nieren ausgeschieden. Der Beitrag dieses Ausscheidungswegs an der Gesamtausscheidung von Hydroxycarbamid ist unklar, da die Anteile der gegebenen Dosis, die im Urin wiedergefunden wurden, von 9-95 % reichten. Die Metabolisierung von Hydroxycarbamid im Menschen wurde nicht gründlich untersucht.

Hydroxycarbamid durchdringt die Blut-Hirn-Schranke.

SCD:

Resorption Nach der oralen Gabe von 20 mg/kg Hydroxycarbamid wird eine rasche Resorption mit maximalen Plasmakonzentrationen von etwa 30 mg/l nach 0,75 h bei Kindern bzw. 1,2 h bei erwachsenen Patienten mit Sichelzellanämie beobachtet. Die Gesamtexposition bis zu 24 h nach der Gabe ist 124 mg·h/l bei Kindern und Jugendlichen und 135 mg·h/l bei erwachsenen Patienten. Wie im Zusammenhang mit anderen Indikationen als der Sichelzellanämie festgestellt wurde, ist Hydroxycarbamid nach oraler Gabe fast vollständig bioverfügbar.

Verteilung Hydroxycarbamid verteilt sich rasch im gesamten menschlichen Körper, geht in den Liquor über, ist in Peritonealflüssigkeit und Aszites nachweisbar und reichert sich in Leukozyten und Erythrozyten an. Das geschätzte Verteilungsvolumen von Hydroxycarbamid entspricht in etwa dem Gesamtkörperwasser. Das für die Bioverfügbarkeit angepasste Verteilungsvolumen im Steady State bei Patienten mit Sichelzellanämie ist 0,57 l/kg (das entspricht etwa 72 l bei Kindern und 90 l bei Erwachsenen). Das Ausmaß der Proteinbindung von Hydroxycarbamid ist nicht bekannt.

Biotransformation Die Biotransformationswege und die Metaboliten sind noch nicht vollständig aufgeklärt. Ein Metabolit von Hydroxycarbamid ist Harnstoff. Hydroxycarbamid in Konzentrationen von 30, 100 und 300 µM wird in vitro von Zytochrom P450 aus humanen Leberzellenmikrosomen nicht metabolisiert. In Konzentrationen von 10 bis 300 µM stimuliert Hydroxycarbamid die in vitro ATPase-Aktivität von rekombinantem humanen P-Glykoprotein (PGP) nicht, was darauf hinweist, dass Hydroxycarbamid kein PGP-Substrat ist. Daher sind bei der gleichzeitigen Anwendung von Substanzen, die Substrate von Zytochrom-P450-Enzymen oder P-Glykoprotein sind, keine Wechselwirkungen zu erwarten.

Elimination In einer Studie mit wiederholter Gabe an erwachsene Patienten mit Sichelzellanämie wurden im Steady State etwa 60 % der Hydroxycarbamid-Dosis im Urin nachgewiesen. Bei Erwachsenen war die für die Bioverfügbarkeit angepasste Gesamt-Clearance 9,89 l/h (0,16 l/h/kg), davon 5,64 l/h durch renale und 4,25 l/h durch nicht-renale Clearance. Der entsprechende Wert für die Gesamt-Clearance bei Kindern betrug 7,25 l/h (0,20 l/h/kg), mit 2,91 l/h auf dem renalen und 4,34 l/h auf dem nicht-renalen Weg. Bei Erwachsenen mit Sichelzellanämie lag die mittlere kumulative Hydroxycarbamid-Ausscheidung im Urin nach 8 Stunden bei 62 % der eingenommenen Dosis und war somit höher als bei Krebspatienten (35-40 %). Bei Patienten mit Sichelzellanämie wurde Hydroxycarbamid mit einer Halbwertzeit von ungefähr sechs bis sieben Stunden ausgeschieden, was länger ist als die für andere Indikationen berichteten Zeiten.

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit Informationen über pharmakokinetische Unterschiede wegen des Alters (mit Ausnahme pädiatrischer Patienten), des Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit liegen nicht vor.

Kinder und Jugendliche Bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit Sichelzellanämie war die systemische Exposition gegenüber Hydroxycarbamid im Steady State hinsichtlich der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vergleichbar. Die maximalen Plasmaspiegel und das scheinbare Verteilungsvolumen korrelierten mit dem Körpergewicht und waren zwischen den Altersgruppen gut vergleichbar. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration und der Prozentsatz der im Urin ausgeschiedenen Dosis waren bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen erhöht. Bei pädiatrischen Patienten war die Halbwertzeit etwas länger und die Gesamt-Clearance in Relation zum Körpergewicht etwas höher als bei erwachsenen Patienten (siehe Abschnitt 4.2).

Niereninsuffizienz Da die renale Ausscheidung einer der Eliminierungswege ist, sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz eine Reduktion der Dosierung von Ardjaq in Betracht gezogen werden. In einer unverblindeten Studie mit Einmalgabe an erwachsene Patienten mit Sichelzellanämie (Yan JH et al, 2005) wurde der Einfluss der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Hydroxycarbamid untersucht. Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance CrCl > 80 ml/min) und leicht (CrCl 60-80 ml/min), mäßig (CrCl 30- 60 ml/min), oder stark (< 30 ml/min) beeinträchtigter Nierenfunktion erhielten Hydroxycarbamid als Einmalgabe in einer Dosis von 15 mg/kg KG in Form von 200 mg-, 300 mg- oder 400 mg-Kapseln. Bei Patienten mit einer CrCl unter 60 ml/min oder Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz war die mittlere Exposition gegenüber Hydroxycarbamid etwa 64 % höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Wie in einer weiteren Studie festgestellt wurde, war die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve bei Patienten mit einer CrCl < 60 ml/min etwa 51 % höher als bei Patienten mit einer CrCl ≥ 60 ml/min, was darauf hinweist, dass eine Dosisreduktion von Hydroxycarbamid um 50 % bei Patienten mit einer CrCl ≤ 60 ml/min angebracht sein kann. Hämodialyse reduzierte die Exposition gegenüber Hydroxycarbamid um 33 % (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Bei diesen Patienten sollten die Blutparameter eng überwacht werden.

Leberinsuffizienz Es liegen keine Daten vor, die spezifische Empfehlungen für eine Dosisanpassung bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion rechtfertigen, doch aus Sicherheitserwägungen ist Ardjaq bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollten die Blutparameter eng überwacht werden.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

CML, ET und PV und SCD:

In präklinischen Toxizitätsstudien waren die häufigsten Auswirkungen Knochenmarkdepression, Lymphoidatrophie und degenerative Veränderungen des Epithels von Dünndarm und Dickdarm. Das mögliche Risiko von ähnlichen Effekten beim Menschen muss berücksichtigt werden. In einigen Spezies wurden kardiovaskuläre Auswirkungen und hämatologische Veränderungen festgestellt.

Hydroxycarbamid ist in einem breiten Spektrum von Testsystemen eindeutig genotoxisch. Hydroxycarbamid zeigte in herkömmlichen Testsystemen genotoxische Eigenschaften. Reguläre Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Hydroxycarbamid wurden nicht durchgeführt. Eine 12- Monats-Studie an Mäusen, bei der das Auftreten von Lungentumoren untersucht wurde, zeigte kein karzinogenes Potential von Hydroxycarbamid.

Hydroxycarbamid ist plazentagängig und hat sich in einer Vielzahl von Tiermodellen in Dosierungen, die der humantherapeutischen Dosis entsprechen oder darunter liegen, als stark teratogen und embryotoxisch erwiesen.

Die Teratogenität von Hydroxycarbamid wurde bei vielen Tierarten, darunter Ratte, Maus und Kaninchen, nachgewiesen. Die große Vielfalt teratogener Effekte beinhaltete den Tod einer großen Anzahl Embryos, deformierte Extremitäten, neurale Defekte und Verhaltensstörungen. Die Teratogenität manifestiert sich in partieller Ossifikation der Schädelknochen, fehlenden Augenhöhlen, Hydrocephalie, zweiteiligen Sternebrae, fehlenden Lendenwirbeln. Die Embryotoxizität war durch geringere Lebensfähigkeit der Föten, geringere Wurfgrößen und verzögerte Entwicklung charakterisiert. Die Gabe von Hydroxycarbamid an männliche Ratten in einer Dosierung von 60 mg/kg KG/Tag (etwa das Doppelte der empfohlenen Maximaldosis für den Menschen) führte zu testikulärer Atrophie, verringerter Spermatogenese und einem signifikanten Rückgang ihrer Fähigkeit, weibliche Tiere zu befruchten. Außerdem beeinflusste Hydroxycarbamid bei wiederholter Gabe die Spermatogenese und die Motilität der Spermien von Mäusen. Bei Hunden wurde ein reversibler Stillstand der Spermatogenese festgestellt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt Citronensäure Dinatriumhydrogenphosphat Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Kapselhülle Gelatine Titandioxid (E 171) Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Die Kapseln sind in PVC/PVDC/Aluminium-Blistern verpackt, die in einen Umkarton eingelegt sind.

Packungen mit 20, 25, 50, 100 und 120 Kapseln

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Zytostatika dürfen nur mit besonderer Vorsicht gehandhabt werden.

Personen, die Ardjaq nicht einnehmen, sollten nicht mit diesem in Berührung kommen. Zur Senkung des Expositionsrisikos bei der Einnahme/Handhabung des Produkts sollten Einmalhandschuhe getragen werden. Vor und nach jedem Kontakt mit den Ardjaq Hartkapseln sollten die Hände gewaschen werden. Sollte das in der Kapsel befindliche Pulver aus dieser austreten, ist es sofort, zusammen mit der leeren Kapselhülle, mithilfe eines feuchten Einmalhandtuchs aufzuwischen und in eine Plastiktüte zu entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Straße 10 90443 Nürnberg Telefon: (09 11) 273-0

Medizinischer InfoService Telefon: (09 11) 273-12 100 Telefax: (09 11) 273-12 160 E-Mail: [email protected]

8. ZULASSUNGSNUMMER 71991.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 26. April 2010 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. März 2018

10. STAND DER INFORMATION

April 2026

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig