Amoxicillin-ratiopharm comp. 125 TS – Fachinformation

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Amoxicillin-ratiopharm® comp. 125 TS Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Amoxicillin-ratiopharm® comp. 250 TS Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Amoxicillin-ratiopharm® comp. 125 TS Jeder ml der zubereiteten Suspension (entsprechend 0,09 g Pulver) enthält: 25 mg Amoxicillin, entsprechend 28,7 mg Amoxicillin-Trihydrat und 6,25 mg Clavulansäure, entsprechend 7,44 mg Kaliumclavulanat

Amoxicillin-ratiopharm® comp. 250 TS Jeder ml der zubereiteten Suspension (entsprechend 0,125 g Pulver) enthält: 50 mg Amoxicillin, entsprechend 57,4 mg Amoxicillin-Trihydrat und 12,5 mg Clavulansäure, entsprechend 14,9 mg Kaliumclavulanat

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 5 ml der gebrauchsfertigen Suspension erhalten 8,5 mg Aspartam 1,8 mg Zitronenaroma (enthält Glucose, Sorbitolsirup, Schwefeldioxid) 4,3 mg Pfirsich-Aprikosen-Aroma (enthält Glucose, Sorbitolsirup, Schwefeldioxid) 20,0 mg Orangenaroma (enthält Glucose, Benzylalkohol)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Cremefarbenes Pulver

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Amoxicillin-ratiopharm® comp. TS ist für die Behandlung folgender Infektionen bei Erwachsenen und Kindern indiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1) • akute bakterielle Sinusitis (nach adäquater Diagnosestellung) • akute Otitis media • akute Exazerbationen einer chronischen Bronchitis (nach adäquater Diagnosestellung) • ambulant erworbene Pneumonie • Urozystitis • Pyelonephritis • Haut- und Weichteilinfektionen, insbesondere Infektionen der unteren Hautschichten, Tierbisse, schwere dentale Abszesse mit sich lokal ausbreitender Infektion

1  • Knochen- und Gelenkinfektionen, insbesondere Osteomyelitis

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von Antibiotika sind zu beachten.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Die Dosen werden jeweils als Gehalt an Amoxicillin/Clavulansäure angegeben, sofern nicht die Dosis eines Einzelbestandteils genannt wird.

Die Dosis von Amoxicillin/Clavulansäure, die zur Behandlung einer bestimmten Infektion ausgewählt wird, sollte folgendes berücksichtigen: • die erwarteten Erreger und deren voraussichtliche Empfindlichkeit gegenüber antibakteriellen Wirkstoffen (siehe Abschnitt 4.4) • die Schwere und den Ort der Infektion • das Alter, Gewicht und die Nierenfunktion des Patienten wie unten dargestellt.

Der Gebrauch von alternativen Amoxicillin/Clavulansäure-Formulierungen (z. B. solchen, die höhere Dosen von Amoxicillin und/oder unterschiedliche Verhältnisse von Amoxicillin zu Clavulansäure bieten) sollte gegebenenfalls berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Für Kinder < 40 kg enthält diese Amoxicillin/Clavulansäure-Formulierung bei einer Anwendung, wie unten beschrieben, eine maximale tägliche Dosis von 2 400 mg Amoxicillin/600 mg Clavulansäure. Wenn eine höhere tägliche Dosis von Amoxicillin nötig ist, wird empfohlen, eine andere Amoxicillin/Clavulansäure-Formulierung auszuwählen, um die Gabe unnötig hoher täglicher Dosen von Clavulansäure zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Dauer der Behandlung sollte durch das Ansprechen des Patienten bestimmt werden. Einige Infektionen (z. B. Osteomyelitis) benötigen eine längere Behandlungsdauer. Die Behandlung sollte ohne Überprüfung 14 Tage nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.4 bezüglich einer längerfristigen Behandlung).

Erwachsene und Kinder ≥ 40 kg sollten mit der Amoxicillin/Clavulansäure-Formulierungen für Erwachsene behandelt werden.

Kinder < 40 kg Niedrigere Dosis: 20 mg/5 mg/kg/Tag bis 40 mg/10 mg/kg/Tag, aufgeteilt in drei Dosen; Höhere Dosis: 40 mg/10 mg/kg/Tag bis 60 mg/15 mg/kg/Tag, aufgeteilt in drei Dosen.

Es sind keine klinischen Daten zu Amoxicillin/Clavulansäure-4:1-Formulierungen in Dosen von mehr als 40 mg/10 mg je kg pro Tag bei Kindern unter 2 Jahren verfügbar.

Alternative orale Amoxicillin/Clavulansäure-Formulierungen sollten in Erwägung gezogen werden, um Dosierungsempfehlungen praktikabel umsetzen zu können.

Kinder können mit Tabletten oder flüssigen Darreichungsformen behandelt werden. Kinder im Alter von 6 Jahren und jünger sollten vorzugsweise mit flüssigen Amoxicillin/Clavulansäure- Präparaten zum Einnehmen behandelt werden.

Ältere Patienten Eine Dosisanpassung wird als nicht erforderlich betrachtet. Ältere Patienten sollten mit Amoxicillin/Clavulansäure-Formulierungen für Erwachsene behandelt werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Dosisanpassungen basieren auf der maximal empfohlenen Konzentration von Amoxicillin.

2 Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (KrCl) von mehr als 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Erwachsene und Kinder ≥ 40 kg CrCl: 10-30 ml/min 500 mg/125 mg 2-mal täglich CrCl: < 10 ml/min 500 mg/125 mg 1-mal täglich Hämodialyse 500 mg/125 mg alle 24 Stunden, zusätzlich 500 mg/125 mg während der Dialyse, zu wiederholen am Ende der Dialyse (da die Serumkonzentrationen sowohl von Amoxicillin als auch von Clavulansäure reduziert werden)

Kinder < 40 kg CrCl: 10-30 ml/min 15 mg/3,75 mg/kg 2-mal täglich (maximal 500 mg/125 mg 2-mal täglich) CrCl: < 10 ml/min 15 mg/3,75 mg/kg als tägliche Einzeldosis (maximal 500 mg/125 mg) Hämodialyse 15 mg/3,75 mg/kg pro Tag 1-mal täglich. Vor der Hämodialyse 15 mg/3,75 mg/kg. Um die Wirkstoffspiegel wiederherzustellen, sollten 15 mg/3,75 mg pro kg nach der Hämodialyse verabreicht werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Mit Vorsicht dosieren und die Leberfunktion regelmäßig kontrollieren (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Art der Anwendung Amoxicillin-ratiopharm® comp. TS ist zum Einnehmen bestimmt.

Amoxicillin-ratiopharm® comp. TS sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um eine mögliche Magen-Darm-Unverträglichkeit so weit wie möglich zu reduzieren.

Die Behandlung kann gemäß der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels der intravenösen Formulierung parenteral eingeleitet und mit einer oralen Formulierung fortgesetzt werden.

Nach dem ersten Öffnen des Schraubverschlusses sicherstellen, dass die Dichtungsmembran intakt und mit dem Flaschenrand fest verbunden ist. Nicht verwenden, wenn sie nicht intakt ist. Dieses Arzneimittel sollte nicht verwendet werden, wenn in der Flasche vor der Rekonstitution Klumpen des Pulvers sichtbar sind. Vor Zubereitung der Suspension die Flasche schütteln, um das Pulver aufzulockern, die Membran vorsichtig und vollständig entfernen und entsorgen. Die Flasche mit Leitungswasser bis knapp unter die Markierung auf dem Etikett füllen und sofort kräftig schütteln. Danach Wasser exakt bis zur Markierung auf dem Etikett nachfüllen und nochmals kräftig schütteln. Nach der Rekonstitution sollte das Produkt nicht verwendet werden, wenn die Farbe der rekonstituierten Suspension nicht cremefarben ist. Die Flasche muss vor jeder Entnahme gut geschüttelt werden.

Amoxicillin-ratiopharm® comp. 125 TS 100 ml der gebrauchsfertigen Suspension werden durch Zugabe von 95 ml Wasser zu 9,0 g Pulver erhalten. Nach der Zubereitung ist die gebrauchsfertige Suspension cremefarben.

Amoxicillin-ratiopharm® comp. 250 TS

3  100 ml der gebrauchsfertigen Suspension werden durch Zugabe von 90 ml Wasser zu 12,5 g Pulver erhalten. Nach der Zubereitung ist die gebrauchsfertige Suspension cremefarben.

4.3. Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, gegen Penicilline oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. • Schwere allergische Sofortreaktion (z. B. Anaphylaxie) gegen ein anderes Betalaktam- Antibiotikum (z. B. einem Cephalosporin, Carbapenem oder Monobactam) in der Krankheitsgeschichte. • Gelbsucht/Leberfunktionsstörung in der Krankheitsgeschichte, die durch Amoxicillin/Clavulansäure hervorgerufen wurde (siehe Abschnitt 4.8).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor Beginn einer Behandlung mit Amoxicillin/Clavulansäure ist der Patient sorgfältig nach früheren Überempfindlichkeitsreaktionen auf Penicilline, Cephalosporine oder andere Betalaktam-Antibiotika zu befragen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Bei Patienten, die mit Penicillinen behandelt wurden, wurden schwerwiegende und gelegentlich tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich anaphylaktoider und schwerer kutaner Reaktionen) beschrieben. Überempfindlichkeitsreaktionen können auch zum Kounis-Syndrom führen, einer schweren allergischen Reaktion, die einen Myokardinfarkt zur Folge haben kann (siehe Abschnitt 4.8). Personen mit einer Überempfindlichkeitsreaktion gegen Penicilline in der Vorgeschichte und atopische Personen tragen ein erhöhtes Risiko für solche Reaktionen. Das arzneimittelbedingte Enterokolitissyndrom (DIES) wurde hauptsächlich bei Kindern berichtet, die Amoxicillin/Clavulansäure erhalten haben (siehe Abschnitt 4.8). DIES ist eine allergische Reaktion mit dem Leitsymptom anhaltenden Erbrechens (1-4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels) bei einem Fehlen von allergischen Haut- oder Atemwegssymptomen. Weitere Symptome können Bauchschmerzen, Diarrhö, Hypotonie oder Leukozytose mit Neutrophilie sein. Es sind schwere Fälle inklusive einer Progression bis hin zum Schock aufgetreten. Sollte es zu einer allergischen Reaktion kommen, muss die Therapie mit Amoxicillin/Clavulansäure beendet und eine geeignete Alternativ-Therapie begonnen werden.

In Fällen, in denen eine Infektion nachweislich durch Amoxicillin-empfindliche Erreger verursacht wird, sollte in Übereinstimmung mit den offiziellen Richtlinien ein Wechsel von einer Behandlung mit Amoxicillin/Clavulansäure zu einer Therapie mit Amoxicillin in Erwägung gezogen werden.

Diese Amoxicillin/Clavulansäure-Formulierung ist nicht für den Gebrauch geeignet, wenn ein hohes Risiko besteht, dass die vermuteten Erreger eine verringerte Empfindlichkeit oder Resistenz gegenüber Betalaktam-Antibiotika aufweisen, die nicht durch Betalaktamasen hervorgerufen wird. Dieses Präparat sollte nicht zur Behandlung von Penicillin-resistenten S. pneumoniae angewendet werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten, die hohe Dosen erhalten, können Krampfanfälle auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Amoxicillin/Clavulansäure sollte bei Verdacht auf eine infektiöse Mononukleose vermieden werden, da es bei der Anwendung von Amoxicillin bei dieser Erkrankung zu einem masernartigen Hautausschlag kommen kann.

4 Die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol während einer Behandlung mit Amoxicillin kann die Wahrscheinlichkeit für allergische Hautreaktionen erhöhen.

Bei längerfristiger Anwendung kann es gelegentlich zu einem übermäßigen Wachstum von unempfindlichen Erregern kommen.

Das Auftreten eines fieberhaften generalisierten Erythems, das mit Pustelbildung verbunden ist, zu Beginn der Behandlung kann ein Symptom eines akuten generalisierten pustulösen Exanthems (AGEP) sein (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktion erfordert ein Absetzen von Amoxicillin/Clavulansäure und ist eine Gegenanzeige für jegliche darauffolgende Gabe von Amoxicillin.

Amoxicillin/Clavulansäure sollte bei Patienten, bei denen nachweislich eine Einschränkung der Leberfunktion vorliegt, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.8).

Hepatische Ereignisse wurden vorwiegend bei männlichen Patienten und bei älteren Patienten beschrieben und können mit einer längerfristigen Behandlung einhergehen. Derartige Ereignisse wurden bei Kindern sehr selten beschrieben. In allen Populationen treten die Anzeichen und Symptome in der Regel während oder kurz nach der Behandlung auf, in einigen Fällen aber auch erst mehrere Wochen nach Behandlungsende. In der Regel sind diese Ereignisse reversibel. Hepatische Ereignisse können schwerwiegend sein, in sehr seltenen Fällen wurde über Todesfälle berichtet. Diese betrafen fast immer Patienten mit schwerwiegender Grunderkrankung oder solche, die gleichzeitig Arzneimittel einnahmen, von denen bekannt ist, dass sie hepatische Nebenwirkungen verursachen können (siehe Abschnitt 4.8).

Bei fast allen Antibiotika einschließlich Amoxicillin wurde über Fälle von Antibiotika- assoziierter Kolitis berichtet, deren Schweregrad leicht bis lebensbedrohlich sein kann (siehe Abschnitt 4.8). Daher ist es wichtig, bei Patienten, bei denen es während oder nach Anwendung eines Antibiotikums zu Durchfall kommt, an diese Diagnose zu denken. Sollte eine Antibiotika- assoziierte Kolitis auftreten, muss Amoxicillin/Clavulansäure sofort abgesetzt, ein Arzt aufgesucht und eine angemessene Behandlung begonnen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind in diesem Fall kontraindiziert.

Während einer längerfristigen Behandlung sollten die Organfunktionen, einschließlich Nieren-, Leber- und hämatopoetische Funktion, regelmäßig kontrolliert werden.

Bei mit Amoxicillin/Clavulansäure behandelten Patienten wurde in seltenen Fällen über eine Verlängerung der Prothrombinzeit berichtet. Bei gleichzeitiger Verordnung von Antikoagulantien sind angemessene Kontrollen durchzuführen. Möglicherweise muss die Dosis von oralen Antikoagulantien angepasst werden, um den gewünschten Grad an Antikoagulation zu erzielen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis dem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit verminderter Harnausscheidung wurde in sehr seltenen Fällen eine Kristallurie (einschließlich akuter Nierenschädigung) beobachtet, und zwar vorwiegend unter einer parenteralen Therapie. Während der Anwendung hoher Amoxicillin-Dosen ist auf eine adäquate Flüssigkeitszufuhr und Harnausscheidung zu achten, um das Risiko für eine Amoxicillin- Kristallurie zu verringern. Bei Patienten mit Blasenkatheter ist die Durchgängigkeit des Katheters regelmäßig zu kontrollieren (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

Während der Behandlung mit Amoxicillin sollten bei der Glucose-Bestimmung im Urin stets enzymatische Methoden auf der Basis von Glucoseoxidasen verwendet werden, da nicht- enzymatische Methoden falsch-positive Ergebnisse ergeben können.

5 Die in Amoxicillin-ratiopharm® comp. TS enthaltene Clavulansäure kann eine unspezifische Bindung von IgG und Albumin an die Erythrozytenmembran verursachen, was ein falsch- positives Ergebnis im Coombs-Test zur Folge haben kann.

Es gab Berichte über positive Versuchsergebnisse bei Verwendung des Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus-EIA-Tests bei Patienten, die Amoxicillin/Clavulansäure erhalten haben) und bei denen anschließend festgestellt wurde, dass sie keine Aspergillus-Infektion hatten. Von Kreuzreaktionen mit Polysacchariden und Polyfuranosen von nicht-Aspergillus-Spezies unter Verwendung des Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus-EIA-Tests wurde berichtet. Daher sollten positive Ergebnisse bei Patienten, die Amoxicillin/Clavulansäure erhalten, mit Vorsicht interpretiert werden und durch weitere diagnostische Methoden bestätigt werden.

Sonstige Bestandteile

Aspartam Aspartam wird nach oraler Aufnahme im Gastrointestinaltrakt hydrolysiert. Eines der Haupthydrolyseprodukte ist Phenylalanin. Es kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie (PKU). Zur Beurteilung der Anwendung von Aspartam bei Säuglingen unter 12 Wochen liegen weder präklinische noch klinische Daten vor.

Natrium Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium in 5 ml gebrauchsfertiger Suspension, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Glucose Patienten mit der seltenen Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Sorbitol Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose)-haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen. Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.

Schwefeldioxid Kann selten schwere Überempfindlichkeitsreaktionen und Bronchospasmen hervorrufen.

Benzylalkohol Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Große Mengen Benzylalkohol sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität („metabolische Azidose“) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion und in der Schwangerschaft und Stillzeit.

Bei Kleinkindern (unter 3 Jahren) darf das Arzneimittel aufgrund von Akkumulation nicht länger als eine Woche angewendet werden.

Benzylalkohol wurde mit dem Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen, einschließlich Atemproblemen (so genanntes „Gasping- Syndrom“) bei Kleinkindern in Verbindung gebracht. Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen („Gasping-Syndrom“) verbunden. Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt. Sollte nicht bei Neugeborenen angewendet werden, außer auf Anraten eines Arztes.

6 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Orale Antikoagulantien Orale Antikoagulantien und Penicillin-Antibiotika finden breite Anwendung in der Praxis und es liegen keine Berichte über Wechselwirkungen vor. Allerdings wurden in der Literatur Fälle von erhöhten Werten der International Normalised Ratio (INR) bei Patienten beschrieben, die mit Acenocoumarol oder Warfarin behandelt wurden und denen eine Behandlung mit Amoxicillin verordnet wurde. Wenn eine gemeinsame Anwendung notwendig ist, sollten zu Beginn und am Ende der Behandlung mit Amoxicillin die Prothrombinzeit oder der INR-Wert sorgfältig überwacht werden. Zusätzlich können Dosisanpassungen bei den oralen Antikoagulantien notwendig werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Methotrexat Penicilline können die Ausscheidung von Methotrexat verringern und damit eine mögliche Erhöhung der Toxizität verursachen.

Probenecid Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid wird nicht empfohlen. Probenecid vermindert die tubuläre Sekretion von Amoxicillin in der Niere. Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid kann erhöhte und länger anhaltende Blutspiegel von Amoxicillin, aber nicht von Clavulansäure, zur Folge haben.

Mycophenolatmofetil Bei Patienten, die Mycophenolatmofetil erhalten, wurde nach Beginn einer oralen Therapie mit Amoxicillin/Clavulansäure eine Reduktion der Talspiegel des aktiven Metaboliten Mycophenolsäure (MPA) um ca. 50 % berichtet. Die Veränderung der Talspiegel könnte möglicherweise die Veränderungen der Gesamt-MPA-Exposition nicht korrekt widerspiegeln. Daher sollte normalerweise und solange keine klinische Evidenz einer Dysfunktion des transplantierten Organs vorliegt, eine Änderung der Dosis von Mycophenolatmofetil nicht notwendig sein. Während der Kombinationstherapie und für kurze Zeit nach der Antibiotikabehandlung sollte jedoch eine engmaschige klinische Kontrolle erfolgen.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3). Begrenzte Daten beim Menschen zur Verwendung von Amoxicillin/Clavulansäure während der Schwangerschaft weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko von Geburtsfehlern hin. In einer einzigen Studie an Frauen mit vorzeitigem Blasensprung wurde beschrieben, dass die prophylaktische Anwendung von Amoxicillin/Clavulansäure mit einem erhöhten Risiko für eine nekrotisierende Enterokolitis bei Neugeborenen einherging. Die Anwendung während der Schwangerschaft sollte vermieden werden, es sei denn, der behandelnde Arzt hält sie für unverzichtbar.

Stillzeit Beide Substanzen gehen in die Muttermilch über (es ist nichts über die Auswirkungen von Clavulansäure auf den gestillten Säugling bekannt). Folglich sind Durchfall und eine Pilzinfektion der Schleimhäute beim gestillten Säugling möglich, so dass eventuell abgestillt werden muss. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung ist zu berücksichtigen. Amoxicillin/Clavulansäure sollte während der Stillzeit nur nach einer Nutzen/Risiko-Abwägung durch den behandelnden Arzt verabreicht werden.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

7  Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings kann es zu Nebenwirkungen (z. B. allergischen Reaktionen, Schwindel, Krampfanfällen) kommen, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen können (siehe Abschnitt 4.8).

4.8. Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Durchfall, Übelkeit und Erbrechen. Die Nebenwirkungen von Amoxicillin/Clavulansäure aus klinischen Studien und aus Berichten nach Markteinführung sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklassen sortiert aufgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig ≥ 1/10 Häufig ≥ 1/100, < 1/10 Gelegentlich ≥ 1/1 000, < 1/100 Selten ≥ 1/10 000, < 1/1 000 Sehr selten < 1/10 000 Nicht bekannt Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Häufigkeit Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannt

System- Organklasse Infektionen und Mukokutane Übermäßiges parasitäre Candidose Wachstum von Erkrankungen unempfindlichen Organismen Erkrankungen des Reversible Reversible Blutes und des Leukopenie Agranulozytose, Lymphsystems (einschließlich hämolytische Neutropenie), Anämie, Thrombozytopen Verlängerung ie der Blutungszeit und der Prothrombinzeit1 Erkrankungen des Angioneurotisch Immunsystems8 es Ödem, Anaphylaxie, Überempfindlich keit wie bei Serumkrankheit, allergische Vaskulitis Erkrankungen des Schwindel, Reversible Nervensystems Kopfschmerzen Hyperaktivität, Krampfanfälle1, aseptische Meningitis Herzerkrankungen Kounis-Syndrom Erkrankungen des Durchfall, Dyspepsie Antibiotika- Gastrointestinaltrakts Übelkeit2, assoziierte Erbrechen Kolitis3, schwarze Haarzunge,

8  Verfärbungen der Zähne9, arzneimittelbedi ngtes Enterokolitissyn drom, akute Pankreatitis Leber- und Anstieg von Hepatitis5; Gallenerkrankungen AST und/oder cholestatischer ALT4 Ikterus5 Erkrankungen der Hautausschlag, Erythema Stevens- Haut und des Pruritus, multiforme Johnson- Unterhautgewebes6 Urtikaria Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, bullöse exfoliative Dermatitis, akutes generalisiertes pustulöses Exanthem (AGEP)1, Arzneimittelreak tion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), symmetrisches arzneimittel- bedingtes intertriginöses und flexurales Exanthem (SDRIFE) (Baboon- Syndrom), lineare IgA- Erkrankung Erkrankungen der Interstitielle Nieren und Nephritis, Harnwege Kristallurie (einschließlich akuter Nierenschädigun g)7 1 Siehe Abschnitt 4.4 2 Übelkeit tritt häufiger in Verbindung mit höheren oralen Dosen auf. Das Auftreten von gastrointestinalen Nebenwirkungen kann verringert werden, wenn Amoxicillin-ratiopharm® comp. TS mit einer Mahlzeit eingenommen wird. 3 Einschließlich pseudomembranöser Kolitis und hämorrhagischer Kolitis (siehe Abschnitt 4.4) 4 Bei Patienten, die mit Betalaktam-Antibiotika behandelt wurden, war ein moderater Anstieg von AST und/oder ALT zu beobachten, dessen Bedeutung allerdings unklar ist.

9  5 Diese Ereignisse wurden bei anderen Penicillinen und Cephalosporinen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). 6 Wenn eine entzündliche Überempfindlichkeitsreaktion der Haut auftritt, sollte die Behandlung beendet werden (siehe Abschnitt 4.4). 7 Siehe Abschnitt 4.9 8 Siehe Abschnitte 4.3 und 4.4 9 In sehr seltenen Fällen wurde bei Kindern über oberflächliche Zahnverfärbungen berichtet. Eine gute Mundhygiene kann Zahnverfärbungen verhindern, da sich diese in der Regel beim Zähneputzen entfernen lassen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Symptome und Anzeichen einer Überdosierung Es kann zu gastrointestinalen Symptomen und zu Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts kommen.

Es wurde eine Amoxicillin-Kristallurie beschrieben, die in einigen Fällen zu einer Niereninsuffizienz führte (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Anwendung hoher Dosen kann es zu Krampfanfällen kommen.

Es wurde über eine Ausfällung von Amoxicillin in Blasenkathetern berichtet, und zwar insbesondere nach intravenöser Verabreichung hoher Dosen. Die Durchgängigkeit der Katheter ist regelmäßig zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlung einer Intoxikation Gastrointestinale Symptome können unter Beachtung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts symptomatisch behandelt werden. Amoxicillin/Clavulansäure lässt sich mittels Hämodialyse aus dem Blut entfernen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Kombinationen von Penicillinen, inkl. Betalaktamase- Inhibitoren ATC-Code: J01CR02

Wirkmechanismus Amoxicillin ist ein halbsynthetisches Penicillin (Betalaktam-Antibiotikum), das eines oder mehrere der für die Biosynthese des bakteriellen Peptidoglycans notwendigen Enzyme (häufig Penicillin-bindende Proteine genannt, PBP) hemmt, welches ein integraler struktureller Bestandteil der Bakterienzellwand ist. Die Hemmung der Peptidoglycan-Synthese hat eine Schwächung der Zellwand zur Folge, was in der Regel zur Zelllyse und zum Absterben führt.

10 Amoxicillin kann durch Betalaktamasen, die von resistenten Bakterien gebildet werden, abgebaut werden, so dass das Wirkspektrum von Amoxicillin allein keine Erreger umfasst, die diese Enzyme bilden.

Clavulansäure ist ein Betalaktam, das strukturell mit den Penicillinen verwandt ist. Es inaktiviert einige Betalaktamasen und verhindert dadurch die Inaktivierung von Amoxicillin. Clavulansäure allein übt keine klinisch relevante antibakterielle Wirkung aus.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Die Zeitdauer des Wirkstoffspiegels oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (t > MHK) gilt als wichtigste Kenngröße für die Wirksamkeit von Amoxicillin.

Resistenzmechanismen Die zwei wichtigsten Resistenzmechanismen gegenüber Amoxicillin/Clavulansäure sind:

• Inaktivierung durch solche bakteriellen Betalaktamasen, die selbst nicht durch Clavulansäure inhibiert werden, einschließlich Klasse B, C und D. • Veränderung der PBPs, welche die Affinität des antibakteriellen Wirkstoffs zur Zielstruktur reduzieren.

Impermeabilität der Bakterien oder Mechanismen von Effluxpumpen können bakterielle Resistenz, insbesondere bei Gram-negativen Bakterien, verursachen oder fördern.

Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung anhand der Bestimmung der MHK (minimalen Hemmkonzentration) wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für Amoxicillin/Clavulansäure festgelegt und sind hier aufgeführt: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

Die Prävalenz von erworbenen Resistenzen kann für einzelne Spezies geographisch und über die Zeit schwanken und Informationen zu lokalen Resistenzen werden insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen benötigt. Im Bedarfsfall ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn der Nutzen der Substanz zumindest bei einigen Infektionen aufgrund der lokalen Prävalenz von Resistenzen fraglich ist.

Die folgenden Angaben entsprechen den europäisch harmonisierten Daten mit Stand vom November 2017. Die Daten zur aktuellen Resistenzsituation für Amoxicillin/Clavulansäure in Deutschland finden Sie als weitere Angabe nach Abschnitt 11. am Ende dieser Fachinformation.

11 Üblicherweise empfindliche Erreger Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (Methicillin-empfindlich) £ Koagulase-negative Staphylokokken (Methicillin-empfindlich) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae 1 Streptococcus pyogenes und andere betahämolysierende Streptokokken Streptococcus-viridans-Gruppe Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae 2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaerobe Mikroorganismen Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Spezies, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem darstellen kann Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Enterococcus faecium $ Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Von Natur aus resistente Organismen Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Acinetobacter spp. Citrobacter freundii Enterobacter spp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas spp. Serratia spp. Stenotrophomonas maltophilia Andere Mikroorganismen Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Natürliche intermediäre Empfindlichkeit in Abwesenheit von erworbenen Resistenzmechanismen.

12  £ Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind gegenüber Amoxicillin/Clavulansäure resistent. 1 Streptococcus pneumoniae, der gegenüber Penicillin resistent ist, sollte mit dieser Formulierung von Amoxicillin/Clavulansäure nicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). 2 In manchen Ländern der EU wurde über Stämme mit einer verringerten Empfindlichkeit mit einer Häufigkeit von mehr als 10 % berichtet.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Amoxicillin und Clavulansäure sind in wässriger Lösung bei physiologischem pH-Wert vollständig gelöst. Beide Bestandteile werden nach oraler Verabreichung schnell und gut resorbiert. Die Bioverfügbarkeit von Amoxicillin und Clavulansäure liegt nach oraler Verabreichung bei etwa 70 %. Die Plasmaprofile der beiden Bestandteile ähneln sich, die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) beträgt in beiden Fällen etwa eine Stunde. Im Folgenden werden die pharmakokinetischen Ergebnisse aus einer Studie dargestellt, in denen gesunde Probanden im Nüchternzustand Amoxicillin/Clavulansäure (500 mg/125 mg Tabletten 3-mal täglich) erhielten.

Mittelwerte (±Standardabweichung) der pharmakokinetischen Parameter

Verabreichte(r) Dosis Cmax tmax * AUC(0-24 h) t1/2 Wirkstoff(e) (mg) (µg/ml) (h) (µg x h/ml) (h) Amoxicillin AMX/CA 500 7,19 1,50 53,5 1,15 500 mg/125 mg ±2,26 (1,0-2,5) ±8,87 ±0,20 Clavulansäure AMX/CA 125 2,40 1,5 15,72 0,98 500 mg/125 mg ±0,83 (1,0-2,0) ±3,86 ±0,12 AMX – Amoxicillin, CA – Clavulansäure * Median (Spanne)

Die durch Amoxicillin/Clavulansäure erzielten Amoxicillin- und Clavulansäure- Serumkonzentrationen sind mit denen vergleichbar, die durch orale Verabreichung äquivalenter Dosen an Amoxicillin oder Clavulansäure allein erreicht werden.

Verteilung Etwa 25 % der gesamten im Plasma auftretenden Clavulansäure und 18 % des gesamten im Plasma auftretenden Amoxicillins sind an Proteine gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,3-0,4 l/kg für Amoxicillin und etwa 0,2 l/kg für Clavulansäure.

Nach intravenöser Verabreichung wurden sowohl Amoxicillin als auch Clavulansäure in der Gallenblase, im abdominellen Gewebe, in der Haut, im Fettgewebe, im Muskelgewebe, in der Synovial- und Peritonealflüssigkeit, in der Gallenflüssigkeit und im Eiter nachgewiesen. Amoxicillin verteilt sich nicht in ausreichendem Maße in die Zerebrospinalflüssigkeit.

Tierexperimentelle Studien ergaben für keinen der Bestandteile Hinweise auf eine signifikante Geweberetention der jeweiligen Metaboliten. Amoxicillin ist, wie die meisten Penicilline, in der

13  Muttermilch nachweisbar. Clavulansäure tritt ebenfalls in Spuren in der Muttermilch auf (siehe Abschnitt 4.6).

Es wurde gezeigt, dass sowohl Amoxicillin als auch Clavulansäure die Plazentaschranke passieren (siehe Abschnitt 4.6).

Biotransformation Amoxicillin wird teilweise als inaktive Penicilloinsäure im Urin ausgeschieden, und zwar in einem Ausmaß von bis zu 10 bis 25 % der Initialdosis. Clavulansäure wird beim Menschen weitgehend metabolisiert und im Urin und Stuhl eliminiert sowie als Kohlendioxid ausgeatmet.

Elimination Amoxicillin wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden, während Clavulansäure sowohl über renale als auch über nicht-renale Mechanismen ausgeschieden wird.

Amoxicillin/Clavulansäure hat bei gesunden Probanden eine mittlere Eliminationshalbwertzeit von etwa einer Stunde und eine mittlere Gesamt-Clearance von etwa 25 l/h. Etwa 60 bis 70 % des Amoxicillins und etwa 40 bis 65 % der Clavulansäure werden in den ersten 6 Stunden nach Verabreichung einzelner Amoxicillin/Clavulansäure 250 mg/125 mg oder 500 mg/125 mg Tabletten unverändert im Urin ausgeschieden. Unterschiedliche Studien zeigten, dass über den Zeitraum von 24 Stunden 50-85 % des Amoxicillins und 27-60 % der Clavulansäure über den Urin ausgeschieden werden. Bei Clavulansäure wird die größte Menge in den ersten beiden Stunden nach der Verabreichung ausgeschieden.

Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid verzögert die Amoxicillin-Exkretion, nicht aber die renale Exkretion von Clavulansäure (siehe Abschnitt 4.5).

Alter Die Eliminationshalbwertzeit von Amoxicillin ist bei kleinen Kindern im Alter von etwa 3 Monaten bis 2 Jahren ähnlich wie diejenige bei älteren Kindern und Erwachsenen. Für sehr kleine Kinder (einschließlich Frühgeborene) sollte der Abstand der Gaben in der ersten Lebenswoche eine 2-mal tägliche Gabe nicht überschreiten, da die Elimination über die Niere noch nicht vollständig ausgebildet ist. Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion höher ist, ist die Dosis mit Vorsicht zu wählen, und eine Überwachung der Nierenfunktion kann ratsam sein.

Geschlecht Nach oraler Verabreichung von Amoxicillin/Clavulansäure an gesunde männliche und weibliche Probanden hatte das Geschlecht keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin oder Clavulansäure.

Eingeschränkte Nierenfunktion Die Gesamt-Serumclearance von Amoxicillin/Clavulansäure nimmt proportional mit der Einschränkung der Nierenfunktion ab. Die Abnahme der Arzneimittel-Clearance ist bei Amoxicillin ausgeprägter als bei Clavulansäure, da ein höherer Anteil von Amoxicillin über die Nieren ausgeschieden wird. Daher muss die Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion eine übermäßige Akkumulation von Amoxicillin verhindern, während adäquate Konzentrationen an Clavulansäure erhalten bleiben müssen (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten mit Vorsicht dosiert werden, und die Leberfunktion sollte in regelmäßigen Abständen überwacht werden.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

14  Basierend auf Studien zur Sicherheitspharmakologie, Gentoxizität und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In an Hunden durchgeführten Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Amoxicillin/Clavulansäure kam es zu Magenreizung und Erbrechen sowie zu einer Verfärbung der Zunge.

Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potenzial von Amoxicillin-ratiopharm® comp. TS oder dessen Komponenten durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Aspartam Citronensäure Natriumcitrat Talkum Guar (Ph.Eur.) Siliciumdioxid Zitronenaroma (enthält Aromazubereitungen und -stoffe, Butylhydroxyanisol, Citronensäure, Glucose, arabisches Gummi, Maltodextrin, Sorbitolsirup, Schwefeldioxid) Pfirsich-Aprikosen-Aroma (enthält natürliche Aromazubereitungen und -stoffe, Maltodextrin, Sorbitolsirup, arabisches Gummi, Butylhydroxyanisol, Schwefeldioxid, Safrol, Methyleugenol) Orangenaroma (enthält Aromazubereitungen und -stoffe, Maltodextrin, all-rac-α-Tocopherol, Benzylalkohol)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Trockenpulver: 3 Jahre Zubereitete Suspension: 7 Tage

Die zubereitete Suspension sollte bei 2 °C-8 °C bis zu 7 Tage gelagert werden.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Das Primärpackmittel besteht aus: − Braunglasflasche 100 ml − Schraubverschluss mit Siegelmembran − Messlöffel (5 ml) aus Polypropylen

Amoxicillin-ratiopharm® comp. 125 TS Packung mit 1 Flasche mit 9 g Pulver zur Herstellung von 100 ml Suspension

Amoxicillin-ratiopharm® comp. 250 TS

15  Packung mit 1 Flasche mit 12,5 g Pulver zur Herstellung von 100 ml Suspension

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8. ZULASSUNGSNUMMER

Amoxicillin-ratiopharm® comp. 125 TS 39312.00.01

Amoxicillin-ratiopharm® comp. 250 TS 39312.01.01

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. Februar 1997 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 30. November 20

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2025

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

_____________________________________________________________________________

Die aktuellen Resistenzdaten für Deutschland (Stand: Mai 2025) finden Sie in folgender Tabelle:

Üblicherweise empfindliche Spezies Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis ° Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus (Methicillin-empfindlich) £ Koagulase-negative Staphylokokken (Methicillin-empfindlich) £ Streptococcus agalactiae

16 Streptococcus pneumoniae 1 Streptococcus pyogenes und andere betahämolysierende Streptokokken Streptococcus-viridans-Gruppe ° Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Capnocytophaga spp. ° Citrobacter koseri Eikenella corrodens ° Haemophilus influenzae 2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida ° Proteus mirabilis Anaerobe Mikroorganismen Bacteroides fragilis ° Fusobacterium nucleatum ° Fusobacterium necrophorum ° Prevotella spp. ° Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Enterococcus faecium + Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Escherichia coli & Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus vulgaris Von Natur aus resistente Spezies Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Acinetobacter spp. Citrobacter freundii Enterobacter spp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas spp. Serratia spp. Stenotrophomonas maltophilia Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) Andere Mikroorganismen Chlamydia pneumoniae Chlamydia psittaci

17  Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae Ureaplasma urealyticum ° Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen. £ Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind gegenüber Amoxicillin/Clavulansäure resistent. + In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %. & Bei Isolaten von Patientinnen mit unkomplizierter Zystitis beträgt die Resistenzrate < 10 % 1 Streptococcus pneumoniae, der gegenüber Penicillin resistent ist, sollte mit dieser Formulierung von Amoxicillin/Clavulansäure nicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). 2 In manchen Ländern der EU wurde über Stämme mit einer verringerten Empfindlichkeit mit einer Häufigkeit von mehr als 10 % berichtet.