Amlo-Valsacor 5 mg/80 mg Filmtabletten – Fachinformation

Fachinformation TAD Mk1riN Amlo-Valsacor® 5 mg/80 mg;- 5 mg/160 mg; - 10 mg/160 mg Filmtabletten 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEI- mg Valsartan alleine nicht ausreichend Bei der Umstellung geeigneter MITTELS kontrolliert werden kann. Bluthochdruck-Patienten (siehe Abschnitt Amlo-Valsacor® 5 mg/80 mg Filmtabletten 4.1) mit Leberfunktionsstörungen auf Amlo-Valsacor® 5 mg/160 mg Amlo-Valsacor 5 mg/160 mg kann bei Amlodipin oder Amlo-Valsacor sollte die Filmtabletten Patienten angewendet werden, deren niedrigste verfügbare Dosierung der Amlo-Valsacor® 10 mg/160 mg Blutdruck mit 5 mg Amlodipin oder mit Amlodipin-Monotherapie bzw. der Filmtabletten 160 mg Valsartan alleine nicht ausreichend Amlodipin-Komponente verwendet kontrolliert werden kann. werden. 2. QUALITATIVE UND QUANTITATI- VE ZUSAMMENSETZUNG Amlo-Valsacor 10 mg/160 mg kann bei Ältere Patienten (65 Jahre oder älter) Amlo-Valsacor 5 mg/80 mg Filmtabletten Patienten angewendet werden, deren Jede Filmtablette enthält 5 mg Amlodipin Blutdruck mit 10 mg Amlodipin oder mit Bei älteren Patienten ist bei einer (als Amlodipinbesilat) und 80 mg 160 mg Valsartan alleine oder mit Amlo- Dosiserhöhung Vorsicht angezeigt. Bei der Valsartan. Valsacor 5 mg/160 mg nicht ausreichend Umstellung geeigneter älterer Amlo-Valsacor 5 mg/160 mg Filmtabletten kontrolliert werden kann. Bluthochdruck-Patienten (siehe Abschnitt Jede Filmtablette enthält 5 mg Amlodipin 4.1) auf Amlodipin oder Amlo-Valsacor (als Amlodipinbesilat) und 160 mg Amlo-Valsacor kann mit oder ohne sollte die niedrigste verfügbare Dosierung Valsartan. Nahrung eingenommen werden. der Amlodipin-Monotherapie bzw. der Amlo-Valsacor 10 mg/160 mg Amlodipin-Komponente verwendet Filmtabletten Eine individuelle Dosiseinstellung mit den werden. Jede Filmtablette enthält 10 mg Amlodipin Einzelsubstanzen (Amlodipin und (als Amlodipinbesilat) und 160 mg Valsartan) ist vor dem Wechsel auf die Kinder und Jugendliche Valsartan. Fixdosiskombination zu empfehlen. Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amlo- Vollständige Auflistung der sonstigen Umstellung von der Monotherapie auf die Valsacor bei Kindern und Jugendlichen im Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1. fixe Kombination in Erwägung gezogen Alter von unter 18 Jahren ist nicht werden. erwiesen. Es liegen keine Daten vor. 3. DARREICHUNGSFORM Filmtablette Zur Vereinfachung können Patienten, die Art der Anwendung Valsartan und Amlodipin in Form Amlo-Valsacor 5 mg/80 mg Filmtabletten getrennter Tabletten/Kapseln erhalten, auf Zum Einnehmen. Bräunlich-gelbe, runde, leicht bikonvexe, Amlo-Valsacor mit der gleichen Dosierung Filmtabletten mit abgeschrägten Kanten wie in den Einzeltabletten umgestellt Es wird empfohlen, Amlo-Valsacor mit und mit möglicherweise dunklen Sprenkeln werden. etwas Wasser einzunehmen. (Tablettendurchmesser: 8 mm, Dicke 3,0 mm – 4.3 mm). Spezielle Patientengruppen 4.3 Gegenanzeigen Amlo-Valsacor 5 mg/160 mg Filmtabletten  Überempfindlichkeit gegen die Bräunlich-gelbe, ovale, bikonvexe, Nierenfunktionsstörungen Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt Filmtabletten mit möglicherweise dunklen 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Sprenkeln (Tablettenabmessungen: 13 mm Es gibt keine verfügbaren klinischen Daten  Schwere Leberinsuffizienz, biliäre x 8 mm, Dicke 3,8 mm – 5.4 mm). zu Patienten mit schweren Leberzirrhose oder Cholestase. Amlo-Valsacor 10 mg/160 mg Nierenfunktionsstörungen. Bei Patienten  Die gleichzeitige Anwendung von Filmtabletten mit leichten bis mittelschweren Amlo-Valsacor mit Aliskiren-haltigen Blassbräunlich-gelbe, ovale, bikonvexe, Nierenfunktionsstörungen ist keine Arzneimitteln ist bei Patienten mit Filmtabletten (Tablettenabmessungen: 13 Dosisanpassung erforderlich. Die Diabetes mellitus oder eingeschränkter mm x 8 mm, Dicke 3,8 mm – 5.4 mm). Überwachung der Kaliumwerte und von Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 Kreatinin ist bei mittelschwerer m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 4. KLINISCHE ANGABEN Nierenfunktionsstörung angezeigt. und 5.1). 4.1 Anwendungsgebiete  Zweites und drittes Behandlung der essenziellen Hypertonie. Leberfunktionsstörungen Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Amlo-Valsacor wird angewendet bei Amlo-Valsacor ist bei Patienten mit  Schwere Hypotonie. Erwachsenen, deren Blutdruck durch eine schweren Leberfunktionsstörungen  Schock (einschließlich kardiogener Amlodipin- oder Valsartan-Monotherapie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Schock). nicht ausreichend kontrolliert werden kann.  Obstruktion des linksventrikulären Die Anwendung von Amlo-Valsacor bei Ausflusstrakts (z. B. hypertrophe 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder obstruktive Kardiomyopathie und Dosierung Gallenwegsobstruktion sollte mit Vorsicht hochgradige Aortenstenose). erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Bei  Hämodynamisch instabile Die empfohlene Dosierung von Amlo- Patienten mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz nach akutem Valsacor beträgt 1 Tablette pro Tag. Leberfunktionsstörung ohne Cholestase Myokardinfarkt. beträgt die maximale empfohlene Dosis 80 Amlo-Valsacor 5 mg/80 mg kann bei mg Valsartan. Für Patienten mit leichten bis 4.4 Besondere Warnhinweise und Patienten angewendet werden, deren mäßigen Leberfunktionsstörungen liegen Vorsichtsmaßnahmen für die Blutdruck mit 5 mg Amlodipin oder mit 80 keine Dosierungsempfehlungen für Anwendung Amlodipin vor. 1  Fachinformation TAD Mk1riN Amlo-Valsacor® 5 mg/80 mg;- 5 mg/160 mg; - 10 mg/160 mg Filmtabletten Die Sicherheit und Wirksamkeit von Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Amlodipin bei einer hypertensiven Krise Nierenarterienstenose oder Arterienstenose Intestinales Angioödem konnten noch nicht bestätigt werden. einer Einzelniere angewendet werden, da Bei Patienten, die mit Angiotensin-II- sich Blut-Harnstoff und Serumkreatinin bei Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Schwangerschaft diesen Patienten erhöhen können. Valsartan behandelt wurden, wurde über intestinale Angioödeme berichtet (siehe Eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor- Nierentransplantation Abschnitt 4.8). Bei diesen Patienten traten Antagonisten (AIIRAs) sollte nicht Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und während der Schwangerschaft begonnen Bisher gibt es keine Erfahrungen zur Durchfall auf. Die Symptome klangen nach werden. Außer in dem Fall, dass eine sicheren Anwendung von dem Absetzen von Angiotensin-II- Fortführung der Behandlung mit AIIRAs Amlodipin/Valsartan bei Patienten, die vor Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein für dringend erforderlich gehalten wird, kurzem eine Nierentransplantation hatten. intestinales Angioödem diagnostiziert wird, sollten Patientinnen, die eine sollte Valsartan abgesetzt und eine Schwangerschaft planen, auf alternative Leberfunktionsstörungen angemessene Überwachung eingeleitet blutdrucksenkende Therapien umgestellt werden, bis die Symptome vollständig werden, die ein bekanntes Sicherheitsprofil Valsartan wird hauptsächlich unverändert verschwunden sind. in der Schwangerschaft aufweisen. Wenn über die Galle ausgeschieden Bei Patienten eine Schwangerschaft festgestellt wird, mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Herzinsuffizienz/Post-Myokard-Infarkt sollte die Behandlung mit AIIRAs Halbwertzeit von Amlodipin verlängert und unverzüglich abgebrochen werden und, die AUC-Werte erhöht; Als Folge der Hemmung des Renin- falls erforderlich, mit einer alternativen Dosisempfehlungen bestehen nicht. Angiotensin-Aldosteron-Systems können Therapie begonnen werden (siehe Besondere Vorsicht ist angebracht, wenn bei entsprechend veranlagten Personen Abschnitte 4.3 und 4.6). Amlodipin/Valsartan bei Patienten mit Veränderungen der Nierenfunktion erwartet leichten bis mittelschweren werden. Bei Patienten mit schwerer Patienten mit Natrium- und/oder Leberfunktionsstörungen oder einer Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion Volumenmangel Gallenwegsobstruktion angewendet wird. möglicherweise von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems Eine übermäßige Blutdrucksenkung wurde Bei Patienten mit leichter bis abhängig ist, war die Behandlung mit ACE- bei 0,4% der Patienten mit unkomplizierter mittelschwerer Leberfunktionsstörung ohne Hemmern und Angiotensin-Rezeptor- Hypertonie, die mit Amlodipin/Valsartan in Cholestase beträgt die maximale Antagonisten mit Oligurie und/oder placebokontrollierten Studien behandelt empfohlene Dosis 80 mg Valsartan. progressiver Azotämie und (selten) akutem wurden, beobachtet. Bei Patienten mit Nierenversagen und/oder Tod verbunden. aktiviertem Renin-Angiotensin-System Nierenfunktionsstörungen Ähnliche Ereignisse wurden für Valsartan (wie Patienten mit Volumen- und/oder berichtet. Die Evaluierung von Patienten Salzmangel unter hochdosierter Bei Patienten mit leichten bis mit Herzinsuffizienz oder Post-Myokard- Diuretikatherapie), die Angiotensin- mittelschweren Nierenfunktionsstörungen Infarkt sollte immer eine Beurteilung der Rezeptoren-Blocker erhalten, kann eine (GFR >30 ml/min/1,73 m2) ist keine Nierenfunktion beinhalten. symptomatische Hypotonie auftreten. Es Dosisanpassung von Amlodipin/Valsartan wird empfohlen, einen solchen Zustand vor erforderlich. Die Überwachung der In einer placebokontrollierten Beginn der Behandlung mit Kaliumwerte und von Kreatinin ist bei Langzeitstudie (PRAISE-2) mit Amlodipin Amlodipin/Valsartan auszugleichen oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung bei Patienten mit einer nicht ischämischen die Patienten zu Behandlungsbeginn angezeigt. Herzinsuffizienz nach NYHA III und IV medizinisch engmaschig zu überwachen. (Klassifizierung nach der New York Heart Primärer Hyperaldosteronismus Association) war Amlodipin mit einer Wenn unter Amlodipin/Valsartan eine erhöhten Anzahl von Berichten über Hypotonie auftritt, sollte der Patient in eine Patienten mit primärem Lungenödeme verbunden, obwohl es im liegende Position gebracht und falls Hyperaldosteronismus sollten nicht mit Vergleich zu Placebo keinen signifikanten erforderlich, physiologische dem Angiotensin-II-Antagonisten Valsartan Unterschied in der Häufigkeit der Kochsalzlösung intravenös infundiert behandelt werden, da ihr Renin- Verschlechterung der Herzinsuffizienz gab. werden. Nach Stabilisierung des Blutdrucks Angiotensin-System von der Calciumkanalblocker, einschließlich kann die Behandlung fortgeführt werden. Primärerkrankung betroffen ist. Amlodipin, sollten bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz mit Hyperkaliämie Angioödeme Vorsicht angewendet werden, da sie das Bei Patienten, die mit Valsartan behandelt Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Die gleichzeitige Anwendung mit wurden, wurde über Angioödeme, inklusive Ereignisse sowie das Mortalitätsrisiko Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Anschwellen von Larynx und Glottis, die erhöhen können. Diuretika, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln eine Verengung der Atemwege und/oder oder anderen Arzneimitteln, die den Anschwellen von Gesicht, Lippen, Pharynx Aorten- und Mitralklappenstenose Kaliumspiegel erhöhen (Heparin usw.), und/oder der Zunge bewirken, berichtet. sollte mit Vorsicht und unter häufiger Bei einigen dieser Patienten traten Wie bei allen anderen Vasodilatatoren ist Kontrolle des Kaliumspiegels erfolgen. Angioödeme schon vorher unter anderen bei Patienten mit Mitralklappenstenose Arzneimitteln, einschließlich ACE- bzw. signifikanter Aortenstenose, die nicht Nierenarterienstenose Hemmern, auf. Amlodipin/Valsartan sollte hochgradig ist, besondere Vorsicht bei Patienten, die Angioödeme entwickeln, angebracht. Amlodipin/Valsartan sollte mit Vorsicht sofort abgesetzt und darf nicht erneut zur Behandlung von Hypertonie bei verabreicht werden. 2  Fachinformation TAD Mk1riN Amlo-Valsacor® 5 mg/80 mg;- 5 mg/160 mg; - 10 mg/160 mg Filmtabletten Duale Blockade des Renin-Angiotensin- Die gleichzeitige Anwendung wird nicht Hyperkaliämie-Risikos wird empfohlen, Aldosteron-Systems (RAAS) empfohlen eine gleichzeitige Gabe von Kalziumkanalblockern wie Amlodipin bei Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Grapefruit oder Grapefruitsaft den Patienten zu vermeiden, die Anwendung von ACE-Hemmern, empfänglich für eine maligne Hyperthermie Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Die Anwendung von Amlodipin mit sind oder wegen einer malignen Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht Hyperthermie behandelt werden. Hyperkaliämie und eine Abnahme der empfohlen, da die Bioverfügbarkeit bei Nierenfunktion (einschließlich eines akuten einigen Patienten erhöht sein kann, was zu Tacrolimus Nierenversagens) erhöht. Eine duale erhöhten blutdrucksenkenden Effekten Blockade des RAAS durch die gleichzeitige führt. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Anwendung von ACE-Hemmern, Amlodipin besteht das Risiko eines Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Vorsicht ist erforderlich bei gleichzeitiger erhöhten Tacrolimusspiegels im Blut. Um Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen Anwendung von die Toxizität von Tacrolimus zu vermeiden, (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). muss bei mit Tacrolimus behandelten CYP3A4-Inhibitoren Patienten, die Amlodipin erhalten, der Wenn die Therapie mit einer dualen Tacrolimusspiegel im Blut überwacht und Blockade als absolut notwendig erachtet Die gleichzeitige Anwendung von gegebenenfalls die Tacrolimusdosis wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Amlodipin mit starken oder mäßigen angepasst werden. Spezialisten und unter Durchführung CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhibitoren, Clarithromycin engmaschiger Kontrollen von Azol-Antimykotika, Makroliden wie z. B. Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Erythromycin oder Clarithromycin, Clarithromycin ist ein Inhibitor von Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer CYP3A4. Bei Patienten, die Clarithromycin Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten signifikanten Erhöhung der Amlodipin- zusammen mit Amlodipin erhalten, besteht sollten bei Patienten mit diabetischer Exposition führen. Die klinischen ein erhöhtes Risiko für Hypotonie. Bei Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet Konsequenzen dieser geänderten gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin werden. Pharmakokinetik können bei Älteren und Amlodipin wird eine engmaschige ausgeprägter sein. Daher können eine Überwachung der Patienten empfohlen. Amlo-Valsacor wurde bei keiner anderen klinische Kontrolle sowie eine Patientenpopulation außer Hypertonikern Dosisanpassung notwendig werden. Bei gleichzeitiger Anwendung in Betracht untersucht. zu ziehen CYP3A4-Induktoren (Antikonvulsiva [z.B. Amlo-Valsacor enthält weniger als 1 mmol Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Andere (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h., es Fosphenytoin, Primidon], Rifampicin, ist nahezu „natriumfrei“. Hypericum perforatum) In klinischen Wechselwirkungsstudien zeigte Amlodipin keinen Einfluss auf die 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Bei gleichzeitiger Anwendung von Pharmakokinetik von Atorvastatin, Arzneimitteln und sonstige bekannten CYP3A4-Induktoren kann es zu Digoxin, Warfarin oder Ciclosporin. Wechselwirkungen unterschiedlichen Plasmaspiegeln von Wechselwirkungen, die auf die Amlodipin kommen. Somit sollte der Wechselwirkungen, die auf Valsartan Kombination zurückzuführen sind Blutdruck überwacht und eine zurückzuführen sind Dosisregulierung in Betracht gezogen Es wurden keine Studien zur Erfassung von werden, sowohl während als auch nach der Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen Wechselwirkungen zwischen gleichzeitigen Gabe insbesondere von Amlodipin/Valsartan und anderen starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Lithium Arzneimitteln durchgeführt. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]). Eine reversible Zunahme der Serum- Bei gleichzeitiger Anwendung in Betracht Lithium-Konzentrationen und der Toxizität zu ziehen Simvastatin von Lithium wurde bei gleichzeitiger Gabe von Lithium mit Inhibitoren des Andere Antihypertensiva Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Angiotensin-konvertierenden Enzyms oder Dosierungen von 10 mg Amlodipin mit 80 Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Häufig verwendete Antihypertensiva (z.B. mg Simvastatin resultierte in einer 77%igen einschließlich Valsartan, berichtet. Deshalb Alpha-Blocker, Diuretika) und andere Erhöhung der Exposition von Simvastatin wird eine sorgfältige Überwachung der Arzneimittel, die hypotensive im Vergleich zu Simvastatin allein. Es wird Serum-Lithium-Konzentration bei Nebenwirkungen haben können (z.B. empfohlen die Dosis von Simvastatin auf gleichzeitiger Anwendung empfohlen. trizyklische Antidepressiva, Alpha-Blocker 20 mg täglich bei Patienten, die Amlodipin Wird auch ein Diuretikum angewendet, zur Behandlung einer gutartigen erhalten, zu reduzieren. kann möglicherweise das Risiko einer Prostatahyperplasie), können die Lithium-Toxizität mit Amlodipin/Valsartan blutdrucksenkende Wirkung der Dantrolen (Infusion) weiter erhöht sein. Kombination verstärken. Im Tiermodell wird nach Verabreichung Kaliumsparende Diuretika, Wechselwirkungen, die auf Amlodipin von Verapamil und intravenösem Dantrolen Kaliumpräparate, kaliumhaltige zurückzuführen sind letales Kammerflimmern und Salzersatzmittel und andere Mittel, die den Kreislaufkollaps in Verbindung mit Kaliumspiegel erhöhen können Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des 3  Fachinformation TAD Mk1riN Amlo-Valsacor® 5 mg/80 mg;- 5 mg/160 mg; - 10 mg/160 mg Filmtabletten Wenn ein Arzneimittel, das den folgenden Arzneistoffen beobachtet: und das Neugeborene (Nierenversagen, Kaliumspiegel beeinflusst, in Kombination Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Hypotonie, Hyperkaliämie) ausübt (siehe mit Valsartan verordnet wird, ist eine Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Abschnitt 5.3). Überwachung des Kalium-Plasmaspiegels Amlodipin, Glibenclamid. angezeigt. Falls eine Exposition gegenüber AIIRAs ab 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und dem zweiten Schwangerschaftstrimester Vorsicht ist erforderlich bei gleichzeitiger Stillzeit erfolgt sein sollte, wird eine Anwendung von Schwangerschaft Ultraschalluntersuchung der Nierenfunktion und des Schädels Nicht steroidalen entzündungshemmenden Amlodipin empfohlen. Arzneimitteln (NSAIDs), einschließlich selektiver COX-2-Hemmer, Die Sicherheit von Amlodipin während der Neugeborene, deren Mütter AIIRAs Acetylsalicylsäure (>3 g/Tag) und nicht Schwangerschaft konnte bisher noch nicht eingenommen haben, sollten eng auf eine selektiver NSAIDs bestätigt werden. In tierexperimentellen Hypotonie überwacht werden (siehe Wenn Angiotensin-II-Antagonisten Studien wurde bei hohen Dosen eine Abschnitte 4.3 und 4.4). gleichzeitig mit NSAIDs verabreicht Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe werden, kann eine Abschwächung der Abschnitt 5.3). Eine Anwendung während Stillzeit antihypertensiven Wirkung auftreten. der Schwangerschaft wird nur dann Darüber hinaus kann die gleichzeitige Gabe empfohlen, wenn keine sichereren Amlodipin geht beim Menschen in die von Angiotensin-II-Antagonisten und Therapiealternativen zur Verfügung stehen Muttermilch über. Der Anteil der NSAIDs zu einem erhöhten Risiko einer und die Krankheit ein höheres Risiko für mütterlichen Dosis, der auf den Säugling Nierenfunktionsverschlechterung und zu Mutter und Fötus bedingt. übergeht, wird in einem Interquartilbereich einem Anstieg des Serumkaliums führen. von 3 bis 7 % geschätzt, mit einem Eine Überwachung der Nierenfunktion Valsartan Maximum von 15 %. Es ist nicht bekannt, wird daher zu Beginn der Begleittherapie ob Amlodipin Auswirkungen auf Säuglinge empfohlen. Die Patienten sollten Die Anwendung von Angiotensin-II- hat. Deshalb wird Amlodipin/Valsartan ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen. Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) wird während der Stillzeit nicht empfohlen. während des ersten Stattdessen sind alternative Therapien mit Inhibitoren der Uptake-Transporter Schwangerschaftstrimesters nicht besser bekanntem Sicherheitsprofil (Rifampicin, Ciclosporin) oder Efflux- empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Während vorzuziehen, insbesondere wenn ein Transporter (Ritonavir) des zweiten und dritten Neugeborenes oder eine Frühgeburt gestillt Schwangerschaftstrimesters ist die wird. Die Ergebnisse einer In-Vitro-Studie mit Anwendung von AIIRAs kontraindiziert humanem Lebergewebe weisen darauf hin, (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Fertilität dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Die epidemiologische Datenlage Uptake-Transporters OATP1B1 und des hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Es liegen keine klinischen Studien mit hepatischen Efflux-Transporters MRP2 ist. Exposition gegenüber ACE-Hemmern Amlodipin/Valsartan zur Fertilität vor. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren des während des ersten Uptake-Transporters (Rifampicin, Schwangerschaftstrimesters ist nicht Valsartan Ciclosporin) oder des Efflux-Transporters schlüssig. Eine geringfügige Zunahme des (Ritonavir) kann die systemische Valsartan- Risikos kann jedoch nicht ausgeschlossen Valsartan hatte keine negativen Wirkungen Exposition erhöhen. werden. Obwohl es keine kontrollierten auf die Reproduktionsleistung von epidemiologischen Daten zum Risiko durch männlichen oder weiblichen Ratten bei Duale RAAS-Blockade mit Angiotensin-II- Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag. Dies ist Rezeptor-Antagonisten (ARBs), ACE- (AIIRAs) gibt, könnte ein ähnliches Risiko das 6-fache der empfohlenen Maximaldosis Hemmern oder Aliskiren auch für diese Arzneimittelklasse bestehen. beim Menschen auf mg/m2-Basis (die Außer in dem Fall, dass eine Fortführung Berechnungen gehen von einer oralen Daten aus klinischen Studien haben der Behandlung mit AIIRAs für dringend Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg- gezeigt, dass eine duale Blockade des erforderlich gehalten wird, sollten Patienten aus). RAAS durch gleichzeitige Anwendung von Patientinnen die eine Schwangerschaft ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor- planen auf alternative blutdrucksenkende Amlodipin Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich Therapien umgestellt werden, die ein zur Anwendung einer einzelnen Substanz, bekanntes Sicherheitsprofil in der Bei einigen Patienten, die mit die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Schwangerschaft aufweisen. Wenn eine Calciumkanalblockern behandelt worden Rate an unerwünschten Ereignissen wie Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die waren, wurden reversible biochemische Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Behandlung mit AIIRAs unverzüglich Veränderungen im Kopfteil der Abnahme der Nierenfunktion abgebrochen werden und, falls erforderlich, Spermatozoen beobachtet. Die klinischen (einschließlich eines akuten mit einer alternativen Therapie begonnen Daten in Hinblick auf einen möglichen Nierenversagens) einher geht (siehe werden. Einfluss von Amlodipin auf die Fertilität Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1). Es ist bekannt, dass die Exposition sind noch ungenügend. In einer Studie an gegenüber AIIRAs während des zweiten Ratten zeigten sich Auswirkungen auf die Andere und dritten Schwangerschaftstrimesters Fertilität der männlichen Tiere (siehe beim Menschen eine toxische Wirkung auf Abschnitt 5.3). Bei Monotherapie mit Valsartan wurden den Fötus (Verschlechterung der keine klinisch bedeutsamen Nierenfunktion, Oligohydramnie, Arzneimittelwechselwirkungen mit den Verzögerung der Ossifikation des Schädels) 4  Fachinformation TAD Mk1riN Amlo-Valsacor® 5 mg/80 mg;- 5 mg/160 mg; - 10 mg/160 mg Filmtabletten 4.7 Auswirkungen auf die Bedienen von Maschinen haben. Falls Patienten, von denen 2.613 Valsartan in Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit Patienten unter Behandlung mit AmlodipinKombination mit Amlodipin erhielten, zum Bedienen von Maschinen an Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit untersucht. Die folgenden Nebenwirkungen Patienten, die Amlodipin/Valsartan oder Übelkeit leiden, kann die wurden als die häufigsten, die wichtigsten einnehmen und Fahrzeuge führen oder Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt sein. oder schwersten befunden: Maschinen bedienen sollten beachten, dass Nasopharyngitis, Grippe, gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit 4.8 Nebenwirkungen Überempfindlichkeit, Kopfschmerzen, auftreten können. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Synkopen, orthostatische Hypotonie, Ödeme, eindrückbare Ödeme, Amlodipin kann einen geringen oder mäßig Die Unbedenklichkeit von Gesichtsödeme, periphere Ödeme, ausgeprägten Einfluss auf die Amlodipin/Valsartan wurde in fünf Müdigkeit, Flush, Asthenie und Flush mit Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum kontrollierten klinischen Studien an 5.175 Wärmegefühl.

Liste der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach der Häufigkeit ihres Auftretens geordnet: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). MedDRA- Nebenwirkungen Häufigkeit Organsystemklasse Amlodipin/Val Amlodipin Valsartan sartan Infektionen und Nasopharyngitis Häufig - - parasitäre Erkrankungen Influenza Häufig - Erkrankungen des Blutes Hämoglobin und Hämatokrit - - nicht bekannt und des Lymphsystems verringert Leukopenie - sehr selten - Neutropenie - - nicht bekannt Thrombozytopenie, manchmal mit - sehr selten nicht bekannt Purpura Erkrankungen des Überempfindlichkeit selten sehr selten nicht bekannt Immunsystems Stoffwechsel- und Anorexie gelegentlich - - Ernährungs-störungen Hyperkalzämie gelegentlich - - Hyperglykämie - sehr selten - Hyperlipidämie gelegentlich - - Hyperurikämie gelegentlich - - Hypokaliämie häufig - - Hyponatriämie gelegentlich - - Psychiatrische Depression - gelegentlich - Erkrankungen Angst selten - - Schlaflosigkeit/ Schlafstörungen - gelegentlich - Stimmungsschwankungen - gelegentlich - Verwirrung - selten - Erkrankungen des Koordinationsstörungen gelegentlich - - Nervensystems Schwindel gelegentlich häufig - Schwindel bei Lagewechsel gelegentlich - - Geschmacksstörungen - gelegentlich - Extrapyramidales Syndrom - nicht bekannt - Kopfschmerzen häufig häufig - Hypertonus - sehr selten - Parästhesien gelegentlich gelegentlich - Periphere Neuropathie, Neuropathie - sehr selten - Somnolenz gelegentlich häufig - Synkope - gelegentlich - Tremor - gelegentlich - Hypästhesie - gelegentlich - Augenerkrankungen Sehstörungen selten gelegentlich - Beeinträchtigung des Sehvermögens gelegentlich gelegentlich - Erkrankungen des Ohrs Tinnitus selten gelegentlich - und des Labyrinths Schwindel gelegentlich - gelegentlich Herzerkrankungen Palpitationen gelegentlich häufig - Synkope selten - -

5  Fachinformation TAD Mk1riN Amlo-Valsacor® 5 mg/80 mg;- 5 mg/160 mg; - 10 mg/160 mg Filmtabletten Tachykardie gelegentlich - - Arrhythmien (einschließlich - sehr selten - Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern) Myokardinfarkt - sehr selten - Gefäßerkrankungen Flush - häufig - Hypotonie selten gelegentlich - Orthostatische Hypotonie gelegentlich - - Vaskulitis - sehr selten nicht bekannt Erkrankungen der Husten gelegentlich sehr selten gelegentlich Atemwege, des Dyspnoe - gelegentlich - Brustraums und Schmerzen im Hals- und Rachenraum gelegentlich - - Mediastinums Rhinitis - gelegentlich - Erkrankungen des Abdominale Beschwerden, gelegentlich häufig gelegentlich Gastrointestinaltrakts Oberbauchschmerzen Veränderung der Stuhlgewohnheiten - gelegentlich - Verstopfung gelegentlich - - Diarrhö gelegentlich gelegentlich - Mundtrockenheit gelegentlich gelegentlich - Dyspepsie - gelegentlich - Gastritis - sehr selten - Gingivahyperplasie - sehr selten - Übelkeit gelegentlich häufig - Pankreatitis - sehr selten - Erbrechen - gelegentlich - Intestinales Angioödem - - sehr selten Leber- und Gallen- Abnormer Leberfunktionstest, - sehr selten* nicht bekannt erkrankungen einschließlich Anstieg des Bilirubins im Blut Hepatitis - sehr selten - Intrahepatische Cholestase, Ikterus - sehr selten - Erkrankungen der Haut Alopezie - gelegentlich - und des Unterhaut- Angioödem - sehr selten nicht bekannt zellgewebes Bullöse Dermatitis - - nicht bekannt Erythem gelegentlich - - Erythema multiforme - sehr selten - Exanthem selten gelegentlich - Hyperhidrosis selten gelegentlich - Photosensibilitätsreaktion - gelegentlich - Pruritus selten gelegentlich nicht bekannt Purpura - gelegentlich - Ausschlag gelegentlich gelegentlich nicht bekannt Verfärbung der Haut - gelegentlich - Urtikaria und andere Formen von - sehr selten - Ausschlag Exfoliative Dermatitis - sehr selten - Stevens-Johnson-Syndrom - sehr selten - Quincke-Ödem - sehr selten - Toxische epidermale Nekrolyse - nicht bekannt - Skelettmuskulatur-, Arthralgie gelegentlich gelegentlich - Bindegewebs- und Rückenschmerzen gelegentlich gelegentlich - Knochen-erkrankungen Gelenkschwellung gelegentlich - - Muskelkrämpfe selten gelegentlich - Myalgie - gelegentlich nicht bekannt Knöchelschwellung - häufig - Schweregefühl selten - - Erkrankungen der Nieren Blutkreatininspiegel erhöht - - nicht bekannt und Harnwege Miktionsstörungen - gelegentlich - Nykturie - gelegentlich - Pollakisurie selten gelegentlich - Polyurie selten - - Niereninsuffizienz und - - nicht bekannt Nierenfunktionsstörung

6  Fachinformation TAD Mk1riN Amlo-Valsacor® 5 mg/80 mg;- 5 mg/160 mg; - 10 mg/160 mg Filmtabletten Erkrankungen der Impotenz - gelegentlich - Geschlechtsorgane und Erektile Dysfunktion selten - - der Brustdrüse Gynäkomastie - gelegentlich - Allgemeine Asthenie häufig gelegentlich - Erkrankungen und Unwohlsein, allgemeines - gelegentlich - Beschwerden am Krankheitsgefühl Verabreichungsort Erschöpfung häufig häufig gelegentlich Gesichtsödeme häufig - - Flush, Flush mit Wärmegefühl häufig - - Nicht-kardiale Schmerzen im - gelegentlich - Brustkorb Ödeme häufig häufig - Periphere Ödeme häufig - - Schmerzen - gelegentlich - Eindrückbare Ödeme häufig - - Untersuchungen Blutkaliumspiegel erhöht - - nicht bekannt Gewichtszunahme - gelegentlich - Gewichtsabnahme - gelegentlich - * meistens im Zusammenhang mit Cholestase

Zusätzliche Information zur Kombination

Periphere Ödeme, eine bekannte Nebenwirkung von Amlodipin, wurden im Allgemeinen bei Patienten unter der Amlodipin/Valsartan- Kombination mit einer geringeren Inzidenz beobachtet als bei Patienten, die Amlodipin alleine erhielten. In doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien war die Häufigkeit von peripheren Ödemen in Abhängigkeit von der Dosierung wie folgt:

% Patienten mit peripheren Valsartan (mg) Ödemen 0 40 80 160 320 Amlodipin 0 3,0 5,5 2,4 1,6 0,9 (mg) 2,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9 5 3,1 4,8 2,3 2,1 2,4 10 10,3 --- --- 9,0 9,5

Die mittlere Inzidenz peripherer Ödeme, berechnet bei gleicher Gewichtung über alle Dosierungen, betrug unter der Amlodipin/Valsartan-Kombination 5,1%.

Weitere Informationen zu den einzelnen Bestandteilen

Unerwünschte Ereignisse, die bereits früher für einen der einzelnen Bestandteile (Amlodipin oder Valsartan) berichtet wurden, können auch als mögliche unerwünschte Ereignisse unter Amlodipin/Valsartan auftreten, auch wenn sie in den klinischen Studien oder nach Markteinführung nicht beobachtet wurden.

Amlodipin Häufig Somnolenz, Schwindel, Palpitationen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Knöchelschwellungen. Gelegentlich Schlaflosigkeit, Stimmungsschwankungen (einschließlich Angst), Depression, Tremor, Geschmacksstörungen, Synkope, Hypästhesien, Sehstörungen (einschließlich Diplopie), Tinnitus, Hypotonie, Dyspnoe, Rhinitis, Erbrechen, Dyspepsie, Alopezie, Purpura, Hautverfärbung, vermehrtes Schwitzen, Pruritus, Exanthem, Myalgien, Muskelkrämpfe, Schmerzen, Störungen beim Wasserlassen, erhöhte Miktionsfrequenz, Impotenz, Gynäkomastie, Thoraxschmerzen, Unwohlsein, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme. Selten Verwirrung. Sehr selten Leukozytopenie, Thrombozytopenie, allergische Reaktionen, Hyperglykämie, Hypertonus, periphere Neuropathie, Myokardinfarkt, Arrhythmie (einschließlich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardien und Vorhofflimmern), Vaskulitis, Pankreatitis, Gastritis, Gingivahyperplasie, Hepatitis, Ikterus, Anstieg hepatischer Enzyme*, Angioödem, Erythema exsudativum multiforme, Urtikaria, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson- Syndrom, Quincke-Ödem, Lichtempfindlichkeit. Nicht bekannt Extrapyramidale Erkrankung * meistens im Zusammenhang mit Cholestase

Valsartan Nicht bekannt Hämoglobinabfall, Abfall des Hämatokrit, Neutropenie, Thombozytopenie, Anstieg des Serumkaliums, Erhöhung der Leberfunktionswerte einschließlich Erhöhung des

7  Fachinformation TAD Mk1riN Amlo-Valsacor® 5 mg/80 mg;- 5 mg/160 mg; - 10 mg/160 mg Filmtabletten Serumbilirubins, Niereninsuffizienz und –funktionseinschränkung, Erhöhung des Serumkreatinins, Angioödem, Myalgie, Vaskulitis, Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Serumkrankheit.

Meldung des Verdachts auf Extremitäten und Beachtung des kardiovaskulärem Risiko – Nebenwirkungen zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens und Herzinsuffizienz, Typ-I- und schlecht Die Meldung des Verdachts auf der Urinmenge. Zur Wiederherstellung des eingestellter Typ-II-Diabetes, Nebenwirkungen nach der Zulassung ist Gefäßtonus und des Blutdrucks kann ein Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine Vasokonstriktor hilfreich sein, sofern keine eines Jahres in der Vorgeschichte – wurden kontinuierliche Überwachung des Nutzen- Kontraindikation gegen dessen ausgeschlossen. Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Verwendung vorliegt. Intravenös Angehörige von Gesundheitsberufen sind verabreichtes Calcium-Gluconat kann zur aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Umkehr der Effekte der Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Calciumkanalblockade von Nutzen sein. Aktiv-kontrollierte Studien an Patienten, Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. die auf eine Monotherapie nicht Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- Es ist unwahrscheinlich, dass Valsartan ansprachen Allee 3, D-53175 Bonn, Website: oder Amlodipin über Hämodialyse entfernt www.bfarm.de anzuzeigen. werden können. Bei Patienten, die mit 160 mg Valsartan nicht ausreichend kontrolliert werden 4.9 Überdosierung 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN- konnten, zeigte eine multizentrische, Symptome SCHAFTEN randomisierte, doppelblinde, aktiv- 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften kontrollierte Parallel-Gruppen-Studie eine Zu Überdosierungen mit Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel mit Normalisierung des Blutdrucks (tiefster Amlodipin/Valsartan liegen bisher keine Wirkung auf das Renin-Angiotensin- diastolischer Blutdruck im Sitzen <90 Erfahrungen vor. Das wichtigste Symptom System; Angiotensin-II-Antagonisten, mmHg, gemessen am Ende des einer Überdosierung mit Valsartan ist Kombinationen; Angiotensin-II- Dosierungsintervalls zum Ende der Studie) wahrscheinlich eine ausgeprägte Hypotonie Antagonisten und Calciumkanalblocker, bei 75% der mit Amlodipin/Valsartan 10 mit Schwindel. ATC-Code: C09DB01 mg/160 mg und bei 62% der mit Eine Überdosierung mit Amlodipin kann zu Amlodipin/Valsartan 5 mg/160 mg ausgeprägter peripherer Vasodilatation und Amlodipin/Valsartan vereinigt zwei behandelten Patienten im Vergleich zu 53% möglicherweise zu reflektorischer antihypertensive Substanzen mit der Patienten, die weiterhin 160 mg Tachykardie führen. Eine ausgeprägte und komplementären Wirkmechanismen, um Valsartan erhielten. Im Vergleich zu möglicherweise persistierende systemische den Blutdruck bei Patienten mit essenzieller Patienten, die weiterhin nur 160 mg Hypotonie bis hin zu Schock mit tödlichem Hypertonie zu kontrollieren. Amlodipin Valsartan erhielten, führte die zusätzliche Ausgang wurde beschrieben. gehört zur Klasse der Calcium- Gabe von 10 mg bzw. 5 mg Amlodipin zu Antagonisten und Valsartan zur einer weiteren systolischen/diastolischen Als Folge einer Überdosierung mit Arzneimittelklasse der Angiotensin-II- Blutdrucksenkung von 6,0/4,8 mmHg bzw. Amlodipin wurde selten von nicht- Antagonisten. Die Kombination dieser 3,9/2,9 mmHg. kardiogenem Lungenödem berichtet, Wirkstoffe hat einen additiven Bei Patienten, die mit 10 mg Amlodipin welches sich verzögert manifestieren kann antihypertensiven Effekt, wodurch der nicht ausreichend kontrolliert werden (24-48 Stunden nach Einnahme) und Blutdruck stärker gesenkt wird als durch konnten, zeigte eine multizentrische, Beatmungshilfe erforderlich macht. jede der Komponenten alleine. randomisierte, doppelblinde, aktiv- Frühzeitige Wiederbelebungsmaßnahmen kontrollierte Parallel-Gruppen-Studie eine (einschließlich Flüssigkeitsüberschuss) zum Amlodipin/Valsartan Normalisierung des Blutdrucks (tiefster Erhalt der Durchblutung und der diastolischer Blutdruck im Sitzen <90 Herzleistung können Auslöser sein. Die Kombination aus Amlodipin und mmHg, gemessen am Ende des Valsartan führte im therapeutischen Dosierungsintervalls zum Ende der Studie) Behandlung Dosisbereich zu einer dosisabhängigen, bei 78% der mit Amlodipin/Valsartan 10 additiven Blutdrucksenkung. Die mg/160 mg behandelten Patienten im Wenn die Einnahme erst kurz zurückliegt, blutdrucksenkende Wirkung einer Vergleich zu 67% bei Patienten, die kann die Auslösung von Erbrechen oder Einzeldosis der Kombination hielt über 24 weiterhin 10 mg Amlodipin erhielten. Im eine Magenspülung in Betracht gezogen Stunden an. Vergleich zu Patienten, die weiterhin nur werden. Es wurde gezeigt, dass bei 10 mg Amlodipin erhielten, führte die gesunden Freiwilligen die Gabe von Placebokontrollierte Studien zusätzliche Gabe von 160 mg Valsartan zu Aktivkohle unmittelbar oder bis zu zwei einer weiteren systolischen/diastolischen Stunden nach der Einnahme von Amlodipin Über 1.400 Patienten mit Hypertonie Blutdrucksenkung von 2,9/2,1 mmHg. die Resorption von Amlodipin deutlich erhielten in zwei placebokontrollierten Amlodipin/Valsartan wurde auch in einer verringert. Eine klinisch signifikante Studien einmal täglich aktiv-kontrollierten Studie an 130 Hypotonie aufgrund einer Überdosierung Amlodipin/Valsartan. Erwachsene mit hypertensiven Patienten mit einem mit Amlodipin/Valsartan erfordert eine leichter bis mittelschwerer, unkomplizierter mittleren diastolischen Blutdruck im Sitzen aktive Unterstützung des Herz-Kreislauf- essenzieller Hypertonie (mittlerer von ≥110 mmHg und <120 mmHg Systems, einschließlich engmaschiger diastolischer Blutdruck im Sitzen ≥95 und untersucht. In dieser Studie (Blutdruck zu Überwachung von Herz- und <110 mmHg) wurden in die Studien Behandlungsbeginn 171/113 mmHg) Lungenfunktion, Hochlagerung der eingeschlossen. Patienten mit hohem verringerte ein Behandlungsschema, in

8  Fachinformation TAD Mk1riN Amlo-Valsacor® 5 mg/80 mg;- 5 mg/160 mg; - 10 mg/160 mg Filmtabletten dessen Verlauf Amlodipin/Valsartan von 5 Sowohl bei älteren als auch bei jüngeren Dokumentation anderer atherosklerotischer mg/160 mg auf 10 mg/160 mg titriert Patienten korrelieren die Herzerkrankungen (insgesamt 51,5%), Typ- wurde, den Blutdruck im Sitzen um 36/29 Plasmakonzentrationen mit der Wirkung. 2-Diabetes (36,1%), HDL-Cholesterin <35 mmHg. Im Vergleich dazu betrug die mg/dl oder <0,906 mmol/l (11,6%), mittels Blutdrucksenkung für ein Bei Patienten mit Hypertonie und normaler Elektrokardiogramm oder Behandlungsschema, in dessen Verlauf die Nierenfunktion bewirken therapeutische Elektrokardiographie diagnostizierte Kombination Lisinopril/Hydrochlorothiazid Dosen von Amlodipin eine Verringerung Linksherzhypertrophie (20,9%) oder waren von 10 mg/12,5 mg auf 20 mg/12,5 mg des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine aktive Zigarettenraucher (21,9%). titriert wurde, 32/28 mmHg. Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate und des effektiven renalen Plasmaflusses, Primärer kombinierter Endpunkt waren In zwei Langzeit-Follow-up-Studien blieb ohne die Filtrationsfraktion zu verändern tödlich verlaufende koronare Herzkrankheit die Wirksamkeit von Amlodipin/Valsartan oder Proteinurie auszulösen. oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt. Es über ein Jahr erhalten. Ein plötzliches gab keinen signifikanten Unterschied beim Absetzen von Amlodipin/Valsartan war Wie bei anderen Calciumkanalblockern primären Endpunkt zwischen der nicht mit einem schnellen Anstieg des haben hämodynamische Messungen der Amlodipin- und der Chlorthalidon- Blutdrucks verbunden. Herzfunktion in Ruhe und während basierten Therapie: Risk Ratio (RR) 0,98, Belastung (oder Training) bei mit 95% KI (0,90-1,07) p=0,65. Bei den Alter, Geschlecht, Rasse oder Body-Mass- Amlodipin behandelten Patienten mit sekundären Endpunkten war die Inzidenz Index (≥30 kg/m2, <30 kg/m2) hatten normaler ventikulärer Funktion im der Herzinsuffizienz (Bestandteil des keinen Einfluss auf die Wirkung von Allgemeinen einen geringfügigen Anstieg kombinierten kardiovaskulären Endpunkts) Amlodipin/Valsartan. des Herzindex ohne signifikante in der Amlodipin-Gruppe signifikant höher Beeinflussung von dP/dt oder des als in der Chlorthalidon-Gruppe (10,2% vs. Amlodipin/Valsartan wurde nur bei linksventrikulären enddiastolische Drucks 7,7%, RR 1,38, 95%-KI [1,25-1,52] Hypertonikern untersucht. Valsartan wurde oder Volumens gezeigt. In p<0,001). Allerdings gab es keinen bei Patienten nach einem Myokardinfarkt hämodynamischen Studien zeigte signifikanten Unterschied in der und Herzinsuffizienz untersucht. Amlodipin im therapeutischen Dosisbereich Gesamtmortalität zwischen der Amlodipin- Amlodipin wurde bei Patienten mit keine negativ inotropen Effekte bei und der Chlorthalidon-basierten Therapie chronischer stabiler Angina pectoris, gesunden Tieren und Menschen, auch wenn RR 0,96, 95%-KI [0,89-1,02] p=0,20. vasospastischer Angina und angiographisch bei Menschen gleichzeitig ein Beta-Blocker nachgewiesener koronarer Herzkrankheit gegeben wurde. Valsartan untersucht. Amlodipin verändert bei gesunden Tieren Valsartan ist ein oral wirksamer, potenter Amlodipin oder Menschen weder die und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor- Sinusknotenfunktion noch die Antagonist. Es wirkt spezifisch auf den Die Amlodipin-Komponente von atrioventrikuläre Überleitung. In klinischen Rezeptor-Subtyp AT1, der für die Amlodipin/Valsartan hemmt den Studien, in denen Amlodipin zusammen bekannten Effekte von Angiotensin II transmembranösen Einstrom von mit Beta-Blockern bei Patienten mit verantwortlich ist. Die erhöhten Calciumionen in Herzmuskelzellen und Bluthochdruck oder Angina pectoris Plasmaspiegel von Angiotensin II in Folge glatte Gefäßmuskelzellen. Die gegeben wurde, wurden keine nachteiligen der AT1-Rezeptorblockade mit Valsartan blutdrucksenkende Wirkung von Wirkungen auf elektrokardiographische stimulieren möglicherweise den nicht Amlodipin beruht auf einem direkt Parameter beobachtet. blockierten AT2-Rezeptor, der die Wirkung relaxierenden Effekt auf die glatte des AT1-Rezeptors auszugleichen scheint. Gefäßmuskulatur, der zu einer Anwendung bei Patienten mit Hypertonie Valsartan übt keinerlei partielle Erniedrigung des peripheren agonistische Wirkung auf den AT1- Gefäßwiderstands und damit des Es wurde eine „Antihypertensive and Rezeptor aus und besitzt eine vielfach (ca. Blutdrucks führt. Experimentelle Daten Lipid-Lowering treatment to prevent Heart 20.000-fache) höhere Affinität für den deuten darauf hin, dass Amlodipin sowohl Attack Trial (ALLHAT)“ genannte AT1-Rezeptor als für den AT2-Rezeptor. an Dihydropyridin- als auch an Nicht- randomisierte, doppelblinde Morbiditäts- Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Mortalitäts-Studie zum Vergleich neuerer Valsartan hemmt nicht ACE, auch bekannt Die Kontraktilität des Herzmuskels und der Therapieregime durchgeführt: Amlodipin als Kininase II, welche Angiotensin I zu glatten Gefäßmuskulatur ist abhängig vom 2,5-10 mg/Tag (Calciumkanalblocker) oder Angiotensin II umwandelt und Bradykinin Einstrom extrazellulärer Calciumionen in Lisinopril 10-40 mg/Tag (ACE-Inhibitor) abbaut. Weil kein Effekt auf ACE diese Zellen, der über spezifische als First-Line-Therapien im Vergleich zum vorhanden ist und somit keine Verstärkung Ionenkanäle erfolgt. Regime mit dem Thiazid-Diuretikum von Bradykinin oder Substanz P stattfindet, Chlorthalidon 12,5-25 mg/Tag bei leichter ist es unwahrscheinlich, dass Angiotensin- Nach Gabe therapeutischer Dosen an bis mittlerer Hypertonie. II-Antagonisten mit Husten verbunden sind. Patienten mit Hypertonie verursacht In klinischen Studien, in denen Valsartan Amlodipin eine Vasodilatation, die zu einer Insgesamt 33.357 hypertensive Patienten mit einem ACE-Hemmer verglichen wurde, Reduktion des Blutdrucks im Liegen und im Alter von 55 Jahren oder älter wurden war die Häufigkeit von trockenem Husten im Stehen führt. Diese Senkung des randomisiert und über durchschnittlich 4,9 bei Patienten, die mit Valsartan behandelt Blutdrucks führt bei chronischer Jahre nachverfolgt. Die Patienten hatten wurden, signifikant geringer (p <0,05) als Anwendung weder zu einer signifikanten mindestens einen zusätzlichen Risikofaktor bei Patienten, die mit einem ACE-Hemmer Veränderung der Herzfrequenz noch der für eine koronare Herzkrankheit, behandelt wurden (2,6% vs. 7,9%). In einer Plasma-Katecholamin-Spiegel. einschließlich Myokardinfarkt oder klinischen Studie an Patienten, bei denen Schlaganfall in der Anamnese (>6 Monate zuvor unter der Therapie mit einem ACE- vor Einschluss in die Studie) oder Hemmer trockener Husten aufgetreten war, 9  Fachinformation TAD Mk1riN Amlo-Valsacor® 5 mg/80 mg;- 5 mg/160 mg; - 10 mg/160 mg Filmtabletten kam es unter Valsartan bei 19,5%, unter Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer Elimination: Die Elimination von einem Thiazid-Diuretikum bei 19,0% und und ARBs bei Patienten mit diabetischer Amlodipin erfolgt biphasisch mit einer unter einem ACE-Hemmer bei 68,5% der Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet terminalen Eliminationshalbwertszeit von Patienten zu Husten (p <0,05). Valsartan werden (siehe Abschnitt 4.4). ca. 30 bis 50 Stunden. Steady-State- bindet oder blockiert keine anderen Plasmaspiegel werden nach Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren kontinuierlicher Gabe über 7-8 Tage bekannter Bedeutung für die Trial in Type 2 Diabetes Using erreicht. 10% des ursprünglichen kardiovaskuläre Regulation. Cardiovascular and Renal Disease Amlodipin werden als unveränderte Endpoints) wurde untersucht, ob die Substanz und 60% als Amlodipin- Die Gabe von Valsartan an Patienten mit Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu Metabolite über den Urin ausgeschieden. Hypertonie führt zu einer einer Standardtherapie mit einem ACE- Blutdrucksenkung, ohne die Pulsfrequenz Hemmer oder ARB bei Patienten mit Valsartan zu beeinflussen. Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder Resorption: Nach oraler Einnahme von Bei den meisten Patienten setzt die kardiovaskulärer Erkrankung einen Valsartan alleine werden Plasma- antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen Spitzenspiegel nach 2-4 Stunden erreicht. Stunden nach Verabreichung einer oralen eines erhöhten Risikos unerwünschter Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Einzeldosis ein; die maximale Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl Valsartan beträgt 23%. Nahrung verringert Blutdrucksenkung wird innerhalb von 4-6 kardiovaskuläre Todesfälle als auch die Exposition (gemessen als AUC) Stunden erreicht. Die antihypertensive Schlaganfälle traten in der Aliskiren- gegenüber Valsartan um ca. 40% und den Wirkung hält nach Einnahme über 24 Gruppe numerisch häufiger auf als in der Plasma-Spitzenspiegel (Cmax) um ca. 50%. Stunden an. Die maximale Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Allerdings sind die Plasmakonzentrationen Blutdrucksenkung wird bei wiederholter Ereignisse und besondere schwerwiegende ab der 8. Stunde nach Einnahme von Anwendung mit allen Dosierungen im unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit Allgemeinen nach 2-4 Wochen erreicht und Hypotonie, Nierenfunktionsstörung). vergleichbar. Diese Verringerung der AUC wird bei Langzeittherapie aufrechterhalten. ist jedoch nicht von einer klinisch Plötzliches Absetzen von Valsartan wurde 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften signifikanten Verringerung der bisher nicht mit einer Rebound-Hypertonie Linearität Wirksamkeit begleitet. Valsartan kann oder anderen unerwünschten Ereignissen in daher entweder mit oder ohne Nahrung Verbindung gebracht. Amlodipin und Valsartan zeigen eine eingenommen werden. lineare Pharmakokinetik. Andere: duale Blockade des Renin- Verteilung: Das Verteilungsvolumen von Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) Amlodipin/Valsartan Valsartan beträgt nach intravenöser Gabe im Steady-State etwa 17 l. Dies deutet In zwei großen randomisierten, Nach oraler Einnahme von darauf hin, dass Valsartan nicht übermäßig kontrollierten Studien („ONTARGET” Amlodipin/Valsartan werden Plasma- im Gewebe verteilt wird. Valsartan wird [ONgoing Telmisartan Alone and in Spitzenspiegel von Valsartan und stark (zu 94-97%) an Serumproteine, vor combination with Ramipril Global Amlodipin nach 3 bzw. 6-8 Stunden allem an Serumalbumin, gebunden. Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” erreicht. Die Rate und das Ausmaß der [The Veterans Affairs Nephropathy in Resorption von Amlodipin/Valsartan sind Biotransformation: Valsartan wird nicht zu Diabetes]) wurde die gleichzeitige äquivalent zur Bioverfügbarkeit von einem hohen Grad verstoffwechselt, und Anwendung eines ACE-Hemmers mit Valsartan und Amlodipin, wenn diese als lediglich 20% der Dosis werden in Form einem ARB untersucht. getrennte Tabletten eingenommen werden. von Metaboliten wieder gefunden. Ein Hydroxy-Metabolit wurde im Plasma in Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Amlodipin niedrigen Konzentrationen nachgewiesen Patienten mit einer kardiovaskulären oder (weniger als 10% der AUC von Valsartan). einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Resorption: Nach oraler Einnahme Dieser Metabolit ist pharmakologisch Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus therapeutischer Dosen von Amlodipin inaktiv. Typ 2 mit nachgewiesenen alleine werden Plasma-Spitzenspiegel nach Endorganschäden durchgeführt. Die „VA 6-12 Stunden erreicht. Die absolute Elimination: Valsartan zeigt eine NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten Bioverfügbarkeit liegt zwischen 64% und multiexponentielle Abbaukinetik (t½α <1 mit Diabetes mellitus Typ 2 und 80%. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin Stunde und t½ß ungefähr 9 Stunden). diabetischer Nephropathie durchgeführt. wird durch Nahrungsaufnahme nicht Valsartan wird hauptsächlich über den beeinflusst. Stuhl (ca. 83% der Dosis) und den Urin (ca. Diese Studien zeigten keinen signifikanten 13% der Dosis) als unveränderte Substanz vorteilhaften Effekt auf renale und/oder Verteilung: Das Verteilungsvolumen ausgeschieden. kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, beträgt etwa 21 l/kg. In-vitro-Studien haben Nach intravenöser Gabe beträgt die Plasma- während ein höheres Risiko für gezeigt, dass etwa 97,5% des Clearance von Valsartan ungefähr 2 Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung zirkulierenden Amlodipin an Plasma- l/Stunde und die renale Clearance 0,62 und/oder Hypotonie im Vergleich zur Eiweiße gebunden sind. l/Stunde (ungefähr 30% der Gesamt- Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund Clearance). Die Halbwertszeit von vergleichbarer pharmakodynamischer Biotransformation: Amlodipin wird in der Valsartan beträgt 6 Stunden. Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch Leber in hohem Maße (ca. 90%) zu auf andere ACE-Hemmer und ARBs inaktiven Metaboliten abgebaut. Spezielle Populationen übertragbar.

10  Fachinformation TAD Mk1riN Amlo-Valsacor® 5 mg/80 mg;- 5 mg/160 mg; - 10 mg/160 mg Filmtabletten Pädiatrische Population (Alter unter 18 Männchen und Weibchen Ulzerationen und Jahren) Erosionen der Magenschleimhaut Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das beobachtet. Ähnliche Veränderungen 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis Bei pädiatrischen Patienten sind keine wurden auch in der Gruppe, die nur von 10 mg beim Menschen, bezogen auf pharmakokinetischen Daten verfügbar. Valsartan erhielt, beobachtet (8,5- bis 11,0- mg/m2) zeigten sich keine Auswirkungen fache Exposition im Vergleich zur auf die Fertilität von mit Amlodipin Ältere (65 Jahre oder älter) klinischen Dosis von 160 mg Valsartan). behandelten Ratten (Männchen: 64 Tage; Weibchen: 14 Tage vor der Paarung). In Die Zeit bis zum Erreichen der Plasma- Eine erhöhte Inzidenz und ein höherer einer anderen Studie an Ratten, in der Spitzenspiegel von Amlodipin ist bei Schweregrad renal tubulärer männliche Ratten über 30 Tage mit jungen und älteren Patienten vergleichbar. Basophilie/Hyalinisierung, Dilatation und Amlodipinbesilat in Dosen behandelt Bei älteren Patienten scheint die Clearance Harnzylinderbildung sowie interstitiell wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der von Amlodipin abzunehmen. Dies führt zu lymphozytärer Entzündung und medialer Dosierung beim Menschen vergleichbar einer Zunahme der Fläche unter der Kurve Arteriolenhypertrophie wurden bei 8 bis waren, wurde sowohl eine Abnahme des (AUC) und der Eliminationshalbwertszeit. 13-facher (Valsartan) und 7 bis 8-facher follikelstimulierenden Hormons und des Die mittlere systemische AUC von (Amlodipin) Exposition einer klinischen Testosterons im Plasma als auch eine Valsartan ist bei älteren Patienten um 70% Dosis von 160 mg Valsartan und 10 mg Abnahme der Spermiendichte und eine höher als bei jüngeren, deshalb ist bei Amlodipin beobachtet. ÄhnlicheVerringerung reifer Spermatiden und Dosiserhöhungen Vorsicht geboten. Veränderungen wurden auch in der Gruppe, Sertoli-Zellen gefunden. die nur Valsartan erhielt, beobachtet (8,5 Nierenfunktionsstörungen bis 11-fache Exposition einer klinischen Kanzerogenität, Mutagenität Dosis von 160 mg Valsartan). Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird Bei Ratten und Mäusen, die über zwei durch eine Nierenfunktionsstörung nicht In einer Studie zur embryofetalen Jahre Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, signifikant beeinflusst. Wie bei einer Entwicklung bei Ratten wurden eine 1,25 und 2,5 mg/kg im Futter erhielten, Substanz, bei der die renale Clearance erhöhte Inzidenz von Uretererweiterung, ergaben sich keine Hinweise auf eine lediglich 30% der gesamten Plasma- Missbildung der Sternebrae und nicht Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für Clearance ausmacht, zu erwarten, wurde ossifizierter Zehenglieder der Vorderpfoten Mäuse ebenso viel und für Ratten das keine Korrelation zwischen der bei im Vergleich zu 160 mg Valsartan und Doppelte* der empfohlenen Maximaldosis Nierenfunktion und der systemischen 10 mg Amlodipin ungefähr 12-facher von 10 mg beim Menschen, bezogen auf Exposition von Valsartan gefunden. (Valsartan) bzw. 10-facher (Amlodipin) mg/m2) lag nahe an der maximal von klinischer Exposition beobachtet. Eine Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an Leberfunktionsstörungen Uretererweiterung wurde auch in der der der von Ratten. Gruppe, die nur Valsartan erhielt, Zur Anwendung von Amlodipin bei beobachtet (12-fache Exposition im Mutagenitätsstudien ergaben keine Patienten mit eingeschränkter Vergleich zu einer klinischen Dosis von arzneimittelbedingten Wirkungen auf dem Leberfunktion liegen sehr begrenzte 160 mg Valsartan). Gen- oder auf dem Chromosomen-Niveau. klinische Daten vor. Bei Patienten mit In dieser Studie gab es nur geringfügige eingeschränkter Leberfunktion ist die Hinweise auf eine toxische Wirkung auf die * Ausgehend von einem 50 kg schweren Clearance von Amlodipin verringert. Dies Muttertiere (geringfügige Reduktion des Patienten führt zu einer um etwa 40-60% erhöhten Körpergewichts). Der Schwellenwert, bis AUC. Im Durchschnitt ist die Exposition zu dem kein Einfluss auf die Entwicklung Valsartan (gemessen als AUC) gegenüber Valsartan beobachtet werden konnte (no observed bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer effect level), betrug das 3-fache (Valsartan) Basierend auf den konventionellen Studien chronischer Lebererkrankung doppelt so bzw. 4-fache (Amlodipin) der klinischen zu Sicherheitspharmakologie, chronischer hoch wie bei gesunden Freiwilligen Exposition (basierend auf der AUC). Toxizität, Genotoxizität, Kanzerogenität (angepasst bezüglich Alter, Geschlecht und lassen die präklinischen Daten keine Gewicht). Bei Patienten mit Für die einzelnen Wirkstoffe gibt es keine besonderen Gefahren für den Menschen Lebererkrankungen ist Vorsicht geboten Hinweise auf Mutagenität, Klastogenität erkennen. (siehe Abschnitt 4.2). oder Kanzerogenität. Bei Ratten führten für das Muttertier 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Amlodipin toxische Dosen (600 mg/kg/Tag) während Amlodipin/Valsartan der letzten Tage der Tragzeit und der Reproduktionstoxizität Säugeperiode zu einem geringeren Die folgenden unerwünschten Wirkungen Überleben, einer geringeren mit möglicher klinischer Relevanz wurden In Studien zur Reproduktionstoxizität Gewichtszunahme und einer verzögerten in Tierstudien beobachtet: wurden bei Ratten und Mäusen bei Entwicklung (Ohrmuschelentwicklung und Dosierungen, die rund 50-mal höher waren Hörkanalöffnung) bei den Jungtieren (siehe Histopathologische Anzeichen einer als die auf mg/kg bezogene empfohlene Abschnitt 4.6). Diese bei Ratten Entzündung des Drüsenmagens wurden bei Maximaldosis beim Menschen, eine verabreichten Dosen (600 mg/kg/Tag) sind männlichen Ratten bei einer im Vergleich Verzögerung des Geburtstermins, eine in etwa 18-mal so hoch wie die für die zur klinischen Anwendung von 160 mg Verlängerung des Geburtsvorgangs und Anwendung beim Menschen auf mg/m2- Valsartan und 10 mg Amlodipin ungefähr eine erhöhte perinatale Mortalität der Basis empfohlenen Höchstdosen 1,9-fachen (Valsartan) bzw. 2,6-fachen Nachkommen beobachtet. (Berechnungen gehen von einer oralen (Amlodipin) Exposition beobachtet. Bei Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg höheren Expositionen wurden bei Beeinträchtigung der Fertilität schweren Patienten aus). 11  Fachinformation TAD Mk1riN Amlo-Valsacor® 5 mg/80 mg;- 5 mg/160 mg; - 10 mg/160 mg Filmtabletten 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für In präklinischen Sicherheitsstudien die Aufbewahrung verursachten hohe Dosen (200 bis 600 Nicht über 30°C lagern. mg/kg Körpergewicht) bei Ratten eine Reduzierung des roten Blutzellbildes 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) Blisterpackung (OPA/Aluminium/PVC- und Veränderungen in der renalen Aluminium-Folie): 10, 14, 28, 30, 56, 60, Hämodynamik (leichte Erhöhung von Blut- 84, 90, 98 und 100 Tabletten, in einer Harnstoff-Stickstoff, tubuläre Hyperplasie Faltschachtel. und Basophilie bei männlichen Tieren). Diese bei Ratten verabreichten Dosen (200 Es werden möglicherweise nicht alle bis 600 mg/kg/Tag) sind in etwa 6- bis 18- Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. mal so hoch wie die für die Anwendung beim Menschen auf mg/m2-Basis 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen die Beseitigung und sonstige Hinweise gehen von einer oralen Dosis von 320 zur Handhabung mg/Tag und einem 60 kg schweren Nicht verwendetes Arzneimittel oder Patienten aus). Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Bei Marmosetten wurden bei vergleichbaren Dosen gleichartige, aber 7. INHABER DER ZULASSUNG ausgeprägtere Veränderungen insbesondere TAD Pharma GmbH in der Niere beobachtet. Es entwickelten Heinz-Lohmann-Straße 5 sich Nephropathien einschließlich eines 27472 Cuxhaven Anstieges von Blut-Harnstoff-Stickstoff Tel.: (04721) 606-0 und Kreatinin. Fax: (04721) 606-266 E-Mail: [email protected] Eine Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen wurde in beiden 8. ZULASSUNGSNUMMERN Spezies beobachtet. Alle Veränderungen, 94529.00.00 insbesondere die bei Marmosetten, sind auf 94530.00.00 die pharmakologische Wirkung einer 94531.00.00 verlängerten Hypotonie zurückzuführen. Für die Anwendung von therapeutischen 9. DATUM DER ERTEILUNG DER Dosen bei Menschen scheint die ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER Hypertrophie von renalen ZULASSUNG juxtaglomerulären Zellen keine Bedeutung Datum der Erteilung der Zulassung: zu haben. 21.04.2016 Datum der letzten Verlängerung der Zulas- 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN sung: 16.12.2020 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Tablettenkern: 10. STAND DER INFORMATION Mikrokristalline Cellulose März 2025 Mannitol (Ph.Eur.) Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] 11. VERKAUFSABGRENZUNG Croscarmellose-Natrium Verschreibungspflichtig Povidon K25 Hochdisperses Siliciumdioxid Dieses Arzneimittel enthält eine Natriumdodecylsulfat Zubereitung aus Stoffen, deren Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht Filmüberzug: allgemein bekannt ist. Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) Opadry II white bestehend aus: Poly(vinylalkohol) Titandioxid Macrogol 3000 Talkum

6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre