Amlo-Valsacor 5 mg/320 mg Filmtabletten – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEI- Bei Erwachsenen mit einer Kreatinin- Die Sicherheit und Wirksamkeit von Am- MITTELS Clearance > 10 ml/min ist keine Dosisanpas- lodipin bei einer hypertensiven Krise konn- Amlo-Valsacor 5 mg/320 mg Filmtabletten sung erforderlich. Amlodipin ist nicht dialy- ten noch nicht bestätigt werden. Amlo-Valsacor 10 mg/320 mg Filmtabletten sierbar (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Schwangerschaft 2. QUALITATIVE UND QUANTITATI- Eingeschränkte Leberfunktion VE ZUSAMMENSETZUNG Eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor- Amlo-Valsacor 5 mg/320 mg Filmtabletten Amlo-Valsacor ist bei Patienten mit schwe- Antagonisten (AIIRAs) sollte nicht während Jede Filmtablette enthält 5 mg Amlodipin ren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert der Schwangerschaft begonnen werden. Au- (als Amlodipinbesilat) und 320 mg Vals- (siehe Abschnitt 4.3). ßer in dem Fall, dass eine Fortführung der artan. Behandlung mit AIIRAs für dringend erfor- Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer derlich gehalten wird, sollten Patientinnen, Amlo-Valsacor 10 mg/320 mg Filmtabletten Leberfunktionsstörung ohne Cholestase be- die eine Schwangerschaft planen, auf alter- Jede Filmtablette enthält 10 mg Amlodipin trägt die maximale empfohlene Dosis 80 mg native blutdrucksenkende Therapien umge- (als Amlodipinbesilat) und 320 mg Vals- Valsartan. Wegen der höheren Stärke von stellt werden, die ein bekanntes Sicherheits- artan. Valsartan wird Amlo-Valsacor für Patienten profil in der Schwangerschaft aufweisen. mit leichten bis mäßigen Leberfunktionsstö- Wenn eine Schwangerschaft festgestellt Vollständige Auflistung der sonstigen Be- rungen ohne Cholestase nicht empfohlen. Es wird, sollte die Behandlung mit AIIRAs un- standteile, siehe Abschnitt 6.1. liegen keine Dosierungsempfehlungen für verzüglich abgebrochen werden und, falls Amlodipin bei Patienten mit leichten bis mä- erforderlich, mit einer alternativen Therapie 3. DARREICHUNGSFORM ßigen Leberfunktionsstörungen vor (siehe begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und Filmtablette (Tablette) Abschnitte 4.4 und 5.2). 4.6).

Amlo-Valsacor 5 mg/320 mg Filmtabletten Ältere Patienten (65 Jahre oder älter) Patienten mit Natrium- und/oder Volumen- Braune, bikonvexe, kapselförmige Filmtab- mangel letten (Tablettenabmessungen: 16 mm x 8,5 Bei älteren Patienten werden die üblichen mm, Dicke: 5,5 mm – 7,5 mm) Dosisregime empfohlen. Bei Patienten mit schwerem Natrium- und/oder Volumenmangel, wie solche, die Amlo-Valsacor 10 mg/320 mg Filmtabletten Kinder und Jugendliche hoch dosierte Diuretika erhalten, kann es in Bräunlich-gelbe, bikonvexe, kapselförmige seltenen Fällen zu Beginn der Behandlung Filmtabletten mit möglichen dunklen Fle- Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amlo- mit Valsartan zu einer symptomatischen Hy- cken (Tablettenabmessungen: 16 mm x 8,5 Valsacor bei Kindern im Alter von unter 18 potonie kommen. Ein Natrium- und/oder mm, Dicke: 5,8 mm – 7,8 mm). Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Volumenmangel sollte daher vor Therapie- Daten vor. beginn mit Valsartan z. B. durch eine Ver- 4. KLINISCHE ANGABEN ringerung der Dosis des Diuretikums ausge- 4.1 Anwendungsgebiete Art der Anwendung glichen werden. Behandlung der essenziellen Hypertonie. Zum Einnehmen. Es wird empfohlen, Amlo- Hyperkaliämie Amlo-Valsacor wird als Substitutionsthera- Valsacor mit etwas Wasser einzunehmen. pie bei Erwachsenen angewendet, deren Die gleichzeitige Anwendung mit Kali- Blutdruck durch Valsartan und Amlodipin 4.3 Gegenanzeigen umpräparaten, kaliumsparenden Diuretika, derselben Dosis In Form getrennter Tablet- - Überempfindlichkeit gegen die Wirk- kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder ande- ten ausreichend kontrolliert ist. stoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 ge- ren Arzneimitteln, die den Kaliumspiegel er- nannten sonstigen Bestandteile. höhen (Heparin usw.), sollte mit Vorsicht 4.2 Dosierung und Art der Anwendung - Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Le- und unter häufiger Kontrolle des Kalium- Dosierung berzirrhose oder Cholestase. spiegels erfolgen. - Die gleichzeitige Anwendung von Amlo- Die empfohlene Dosierung von Amlo-Va- Valsacor mit Aliskiren-haltigen Arznei- Nierenarterienstenose lsacor beträgt 1 Tablette pro Tag. mitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nieren- Amlodipin/Valsartan sollte mit Vorsicht zur Zur Initialtherapie ist die fixe Dosiskombi- funktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) Behandlung von Hypertonie bei Patienten nation nicht geeignet. Eine individuelle Do- kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarte- siseinstellung mit den Einzelsubstanzen 5.1). rienstenose oder Arterienstenose einer Ein- (Amlodipin und Valsartan) ist vor dem - Zweites und drittes Schwangerschaftstri- zelniere angewendet werden, da sich Blut- Wechsel auf die Fixdosiskombination zu mester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Harnstoff und Serumkreatinin bei diesen Pa- empfehlen. - Schwere Hypotonie. tienten erhöhen können. Daher wird bei Pa- - Schock (einschließlich kardiogener tienten, die mit Amlodipin/Valsartan behan- Schock). delt werden, eine Überwachung der Nieren- Zur Vereinfachung können Patienten, die - Obstruktion des linksventrikulären Aus- funktion empfohlen. Valsartan und Amlodipin in Form getrennter flusstrakts (z. B. hypertrophe obstruktive Tabletten/Kapseln erhalten, auf Amlo-Va- Kardiomyopathie und hochgradige Aor- Nierentransplantation lsacor mit der gleichen Dosierung wie in den tenstenose). Einzeltabletten umgestellt werden. - Hämodynamisch instabile Herzinsuffizi- Bisher gibt es keine Erfahrungen zur siche- enz nach akutem Myokardinfarkt. ren Anwendung von Amlodipin/Valsartan Eingeschränkte Nierenfunktion bei Patienten, die vor kurzem eine Nieren- 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- transplantation hatten. sichtsmaßnahmen für die Anwendung Eingeschränkte Leberfunktion Valsartan wird hauptsächlich unverändert Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptor- Wenn die Therapie mit einer dualen Blo- über die Galle ausgeschieden Bei Patienten Antagonisten ab. Wenn ein intestinales An- ckade als absolut notwendig erachtet wird, mit eingeschränkter Leberfunktion sind die gioödem diagnostiziert wird, sollte Vals- sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezia- Halbwertzeit von Amlodipin verlängert und artan abgesetzt und eine angemessene Über- listen und unter Durchführung engmaschi- die AUC-Werte erhöht; Dosisempfehlungen wachung eingeleitet werden, bis die Symp- ger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektro- bestehen nicht. tome vollständig verschwunden sind. lytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE- Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor- Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz/Post-Myokard-Infarkt Antagonisten sollten bei Patienten mit dia- Leberfunktionsstörung ohne Cholestase be- betischer Nephropathie nicht gleichzeitig trägt die maximale empfohlene Dosis 80 mg Als Folge der Hemmung des Renin-Angio- angewendet werden. Valsartan. Wegen der höheren Stärke von tensin-Aldosteron-Systems können bei ent- Valsartan wird Amlo-Valsacor für Patienten sprechend veranlagten Personen Verände- Amlo-Valsacor wurde bei keiner anderen mit leichten bis mäßigen Leberfunktionsstö- rungen der Nierenfunktion erwartet werden. Patientenpopulation außer Hypertonikern rungen ohne Cholestase nicht empfohlen Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizi- untersucht. (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bei Patienten enz, deren Nierenfunktion möglicherweise mit schwerer Leberfunktionsstörung, billiä- von der Aktivität des Renin-Angiotensin- Natrium rer Leberzirrhose oder Cholestase ist Amlo- Aldosteron-Systems abhängig ist, war die Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 Valsacor kontraindiziert. Behandlung mit ACE-Hemmern und Angi- mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist otensin-Rezeptor-Antagonisten mit Oligurie nahezu „natriumfrei“. Eingeschränkte Nierenfunktion und/oder progressiver Azotämie und (selten) akutem Nierenversagen und/oder Tod ver- 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz- Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance bunden. Ähnliche Ereignisse wurden für Va- neimitteln und sonstige Wechselwirkun- < 10 ml/min und dialsysepflichtigen Patien- lsartan berichtet. Die Evaluierung von Pati- gen ten gibt es gegenwärtig keine Erfahrung zur enten mit Herzinsuffizienz oder Post-Myo- Wechselwirkungen, die auf die Kombina- Sicherheit von Valsartan. Bei Erwachsenen kard-Infarkt sollte immer eine Beurteilung tion zurückzuführen sind mit einer Kreatinin-Clearance > 10 ml/min der Nierenfunktion beinhalten. ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Es wurden keine Studien zur Erfassung von Abschnitte 4.2 und 5.2). In einer placebokontrollierten Langzeitstu- Wechselwirkungen zwischen Amlodi- die (PRAISE-2) mit Amlodipin bei Patien- pin/Valsartan und anderen Arzneimitteln Amlodipin kann bei Patienten mit Nieren- ten mit einer nicht ischämischen Herzinsuf- durchgeführt. funktionsstörungen in normaler Dosis ange- fizienz nach NYHA III und IV (Klassifizie- wendet werden. Änderungen der Amlodi- rung nach der New York Heart Association) Bei gleichzeitiger Anwendung in Betracht pinkonzentrationen im Plasma korrelieren war Amlodipin mit einer erhöhten Anzahl zu ziehen nicht mit dem Grad der Nierenfunktionsein- von Berichten über Lungenödeme verbun- schränkung. Amlodipin ist nicht dialysierbar den, obwohl es im Vergleich zu Placebo kei- Andere Antihypertensiva (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). nen signifikanten Unterschied in der Häufig- keit der Verschlechterung der Herzinsuffizi- Häufig verwendete Antihypertensiva (z.B. Primärer Hyperaldosteronismus enz gab. Alpha-Blocker, Diuretika) und andere Arz- neimittel, die hypotensive Nebenwirkungen Patienten mit primärem Hyperaldosteronis- Calciumkanalblocker, einschließlich Am- haben können (z.B. trizyklische Antidepres- mus sollten nicht mit dem Angiotensin-II- lodipin, sollten bei Patienten mit dekompen- siva, Alpha-Blocker zur Behandlung einer Antagonisten Valsartan behandelt werden, sierter Herzinsuffizienz mit Vorsicht ange- gutartigen Prostatahyperplasie), können die da ihr Renin-Angiotensin-System von der wendet werden, da sie das Risiko zukünfti- blutdrucksenkende Wirkung der Kombina- Primärerkrankung betroffen ist. ger kardiovaskulärer Ereignisse sowie das tion verstärken. Mortalitätsrisiko erhöhen können. Angioödeme Wechselwirkungen, die auf Amlodipin zu- Bei Patienten, die mit Valsartan behandelt Aorten- und Mitralklappenstenose rückzuführen sind wurden, wurde über Angioödeme, inklusive Anschwellen von Larynx und Glottis, die Wie bei allen anderen Vasodilatatoren ist bei Die gleichzeitige Anwendung wird nicht eine Verengung der Atemwege und/oder Patienten mit Mitralklappenstenose bzw. empfohlen Anschwellen von Gesicht, Lippen, Pharynx signifikanter Aortenstenose, die nicht hoch- und/oder der Zunge bewirken, berichtet. Bei gradig ist, besondere Vorsicht angebracht. Grapefruit oder Grapefruitsaft einigen dieser Patienten traten Angioödeme schon vorher unter anderen Arzneimitteln, Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Al- Die Anwendung von Amlodipin mit Grape- einschließlich ACE-Hemmern, auf. Amlodi- dosteron-Systems (RAAS) fruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfoh- pin/Valsartan sollte bei Patienten, die An- len, da die Bioverfügbarkeit bei einigen Pa- gioödeme entwickeln, sofort abgesetzt und Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige tienten erhöht sein kann, was zu erhöhten darf nicht erneut verabreicht werden. Anwendung von ACE-Hemmern, Angioten- blutdrucksenkenden Effekten führt. sin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliski- Intestinales Angioödem ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliä- Vorsicht ist erforderlich bei gleichzeitiger mie und eine Abnahme der Nierenfunktion Anwendung von (einschließlich eines akuten Nierenversa- Bei Patienten, die mit Angiotensin-II- gens) erhöht. Eine duale Blockade des CYP3A4-Inhibitoren Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Vals- RAAS durch die gleichzeitige Anwendung artan behandelt wurden, wurde über intesti- von ACE-Hemmern, Angiotensin-II- Die gleichzeitige Anwendung von Amlodi- nale Angioödeme berichtet (siehe Abschnitt Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird pin mit starken oder mäßigen CYP3A4- 4.8). Bei diesen Patienten traten Bauch- deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte Inhibitoren (Proteaseinhibitoren, Azol-An- schmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durch- 4.5 und 5.1). timykotika, Makroliden wie z. B. Erythro- fall auf. Die Symptome klangen nach dem mycin oder Clarithromycin, Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhö- Bei gleichzeitiger Anwendung in Betracht zu Uptake-Transporters OATP1B1 und des he- hung der Amlodipin-Exposition führen. Die ziehen patischen Efflux-Transporters MRP2 ist. klinischen Konsequenzen dieser geänderten Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren des Pharmakokinetik können bei Älteren ausge- Andere Uptake-Transporters (Rifampicin, Ciclospo- prägter sein. Daher können eine klinische rin) oder des Efflux-Transporters (Ritona- Kontrolle sowie eine Dosisanpassung not- In klinischen Wechselwirkungsstudien vir) kann die systemische Valsartan-Exposi- wendig werden. zeigte Amlodipin keinen Einfluss auf die tion erhöhen. Beim Beginn oder Ende der Pharmakokinetik von Atorvastatin, Digoxin, gleichzeitigen Behandlung mit derartigen CYP3A4-Induktoren Warfarin oder Ciclosporin. Arzneimitteln sollte eine angemessene Be- treuung erfolgen. Bei gleichzeitiger Anwendung von bekann- Wechselwirkungen, die auf Valsartan zu- ten CYP3A4-Induktoren kann es zu unter- rückzuführen sind Duale RAAS-Blockade mit Angiotensin-II- schiedlichen Plasmaspiegeln von Amlodipin Rezeptor-Antagonisten (ARBs), ACE- kommen. Somit sollte der Blutdruck über- Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen Hemmern oder Aliskiren wacht und eine Dosisregulierung in Betracht gezogen werden, sowohl während als auch Lithium Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, nach der gleichzeitigen Gabe insbesondere dass eine duale Blockade des RAAS durch von starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Eine reversible Zunahme der Serum-Li- gleichzeitige Anwendung von ACE- Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum per- thium-Konzentrationen und der Toxizität Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor- foratum]). von Lithium wurde bei gleichzeitiger Gabe Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich von Lithium mit Inhibitoren des Angioten- zur Anwendung einer einzelnen Substanz, Simvastatin sin-konvertierenden Enzyms oder Angioten- die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren sin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließ- Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hy- Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Do- lich Valsartan, berichtet. Deshalb wird einepotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme sierungen von 10 mg Amlodipin mit 80 mg sorgfältige Überwachung der Serum-Li- der Nierenfunktion (einschließlich eines Simvastatin resultierte in einer 77%igen Er- thium-Konzentration bei gleichzeitiger An- akuten Nierenversagens) einher geht (siehe höhung der Exposition von Simvastatin im wendung empfohlen. Wird auch ein Diureti- Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1). Vergleich zu Simvastatin allein. Es wird kum angewendet, kann möglicherweise das empfohlen die Dosis von Simvastatin auf 20 Risiko einer Lithium-Toxizität mit Amlodi- Andere mg täglich bei Patienten, die Amlodipin er- pin/Valsartan weiter erhöht sein. halten, zu reduzieren. Bei Monotherapie mit Valsartan wurden Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräpa- keine klinisch bedeutsamen Arzneimittel- Dantrolen (Infusion) rate, kaliumhaltige Salzersatzmittel und an- wechselwirkungen mit den folgenden Arz- dere Mittel, die den Kaliumspiegel erhöhen neistoffen beobachtet: Cimetidin, Warfarin, Im Tiermodell wird nach Verabreichung können Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, von Verapamil und intravenösem Dantrolen Hydrochlorothiazid, Amlodipin, Gliben- letales Kammerflimmern und Kreislaufkol- Wenn ein Arzneimittel, das den Kaliumspie- clamid. laps in Verbindung mit Hyperkaliämie beo- gel beeinflusst, in Kombination mit Vals- bachtet. Aufgrund des Hyperkaliämie-Risi- artan verordnet wird, ist eine Überwachung 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still- kos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe des Kalium-Plasmaspiegels angezeigt. zeit von Kalziumkanalblockern wie Amlodipin Schwangerschaft bei den Patienten zu vermeiden, die emp- Vorsicht ist erforderlich bei gleichzeitiger fänglich für eine maligne Hyperthermie sind Anwendung von Amlodipin oder wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden. Nicht steroidalen entzündungshemmenden Die Sicherheit von Amlodipin während der Arzneimitteln (NSAIDs), einschließlich se- Schwangerschaft konnte bisher noch nicht Tacrolimus lektiver COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure bestätigt werden. In tierexperimentellen Stu- (>3 g/Tag) und nicht selektiver NSAIDs dien wurde bei hohen Dosen eine Reproduk- Es besteht das Risiko eines erhöhten Ta- Wenn Angiotensin-II-Antagonisten gleich- tionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt crolimusspiegels im Blut bei gleichzeitiger zeitig mit NSAIDs verabreicht werden, kann 5.3). Eine Anwendung während der Gabe mit Amlodipin. Um eine Toxizität von eine Abschwächung der antihypertensiven Schwangerschaft wird nur dann empfohlen, Tacrolimus zu vermeiden, muss bei der Ver- Wirkung auftreten. Darüber hinaus kann die wenn keine sichereren Therapiealternativen abreichung von Amlodipin an einen Patien- gleichzeitige Gabe von Angiotensin-II- zur Verfügung stehen und die Krankheit ein ten unter Tacrolimusbehandlung der Ta- Antagonisten und NSAIDs zu einem erhöh- höheres Risiko für Mutter und Fötus be- crolimusspiegel im Blut überwacht und die ten Risiko einer Nierenfunktionsverschlech- dingt. Tacrolimusdosis gegebenenfalls angepasst terung und zu einem Anstieg des Serumka- werden. liums führen. Eine Überwachung der Nie- Valsartan renfunktion wird daher zu Beginn der Be- mTOR(mechanistic Target of Rapamycin)- gleittherapie empfohlen. Die Patienten soll- Die Anwendung von Angiotensin-II- Inhibitoren ten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen. Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) wird wäh- rend des ersten Schwangerschaftstrimesters mTOR-Inhibitoren wie z. B. Sirolimus, Inhibitoren der Uptake-Transporter (Rifam- nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wäh- Temsirolimus und Everolimus sind CYP3A- picin, Ciclosporin) oder Efflux-Transporter rend des zweiten und dritten Schwanger- Substrate und Amlodipin ist ein schwacher (Ritonavir) schaftstrimesters ist die Anwendung von CYP3A-Inhibitor. Amlodipin kann bei AIIRAs kontraindiziert (siehe Abschnitte gleichzeitiger Anwendung mit mTOR-Inhi- Die Ergebnisse einer In-Vitro-Studie mit hu- 4.3 und 4.4). bitoren die mTOR-Inhibitoren-Exposition manem Lebergewebe weisen darauf hin, erhöhen. dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Die epidemiologische Datenlage hinsicht- Amlodipin geht beim Menschen in die Mut- 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch- lich eines teratogenen Risikos nach Exposi- termilch über. Der Anteil der mütterlichen tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen tion gegenüber ACE-Hemmern während des Dosis, der auf den Säugling übergeht, wird von Maschinen ersten Schwangerschaftstrimesters ist nicht in einem Interquartilbereich von 3 bis 7 % Patienten, die Amlodipin/Valsartan einneh- schlüssig. Eine geringfügige Zunahme des geschätzt, mit einem Maximum von 15 %. men und Fahrzeuge führen oder Maschinen Risikos kann jedoch nicht ausgeschlossen Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin Auswir- bedienen sollten beachten, dass gelegentlich werden. Obwohl es keine kontrollierten epi- kungen auf Säuglinge hat. Es sind keine In- Schwindel oder Müdigkeit auftreten kön- demiologischen Daten zum Risiko durch formationen über die Anwendung von Vals- nen. Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten artan während der Stillzeit verfügbar, des- (AIIRAs) gibt, könnte ein ähnliches Risiko halb wird Amlo-Valsacor während der Still- Amlodipin kann einen geringen oder mäßig auch für diese Arzneimittelklasse bestehen. zeit nicht empfohlen. Stattdessen sind alter- ausgeprägten Einfluss auf die Verkehrstüch- Außer in dem Fall, dass eine Fortführung der native Therapien mit besser bekanntem Si- tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Behandlung mit AIIRAs für dringend erfor- cherheitsprofil vorzuziehen, insbesondere Maschinen haben. Patienten, die Amlodi- derlich gehalten wird, sollten Patientinnen wenn ein Neugeborenes oder eine Frühge- pin/Valsartan einnehmen und ein Fahrzeug die eine Schwangerschaft planen auf alter- burt gestillt wird. führen oder Maschinen bedienen sollten be- native blutdrucksenkende Therapien umge- achten, dass gelegentlich Schwindel, Kopf- stellt werden, die ein bekanntes Sicherheits- Fertilität schmerzen, Müdigkeit oder Übelkeit auftre- profil in der Schwangerschaft aufweisen. ten können und die Reaktionsfähigkeit be- Wenn eine Schwangerschaft festgestellt Es liegen keine klinischen Studien mit Am- einträchtigt sein kann. wird, sollte die Behandlung mit AIIRAs un- lodipin/Valsartan zur Fertilität vor. verzüglich abgebrochen werden und, falls 4.8 Nebenwirkungen erforderlich, mit einer alternativen Therapie Valsartan Zusammenfassung des Sicherheitsprofils begonnen werden. Es ist bekannt, dass die Exposition gegen- Valsartan hatte keine negativen Wirkungen Die Unbedenklichkeit von Amlodipin/Vals- über AIIRAs während des zweiten und drit- auf die Reproduktionsleistung von männli- artan wurde in fünf kontrollierten klinischen ten Schwangerschaftstrimesters beim Men- chen oder weiblichen Ratten bei Dosen von Studien an 5.175 Patienten, von denen 2.613 schen eine toxische Wirkung auf den Fötus bis zu 200 mg/kg/Tag. Dies ist das 6-fache Valsartan in Kombination mit Amlodipin er- (Verschlechterung der Nierenfunktion, Oli- der empfohlenen Maximaldosis beim Men- hielten, untersucht. Die folgenden Neben- gohydramnie, Verzögerung der Ossifikation schen auf mg/m2-Basis (die Berechnungen wirkungen wurden als die häufigsten, die des Schädels) und das Neugeborene (Nie- gehen von einer oralen Dosis von 320 wichtigsten oder schwersten befunden: renversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) mg/Tag und einem 60-kg-Patienten aus). Nasopharyngitis, Grippe, Überempfindlich- ausübt (siehe Abschnitt 5.3). keit, Kopfschmerzen, Synkopen, orthostati- Amlodipin sche Hypotonie, Ödeme, eindrückbare Falls eine Exposition gegenüber AIIRAs ab Ödeme, Gesichtsödeme, periphere Ödeme, dem zweiten Schwangerschaftstrimester er- Bei einigen Patienten, die mit Calciumka- Müdigkeit, Flush, Asthenie und Flush mit folgt sein sollte, wird eine Ultraschallunter- nalblockern behandelt worden waren, wur- Wärmegefühl. suchung der Nierenfunktion und des Schä- den reversible biochemische Veränderungen dels empfohlen. im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet. Liste der Nebenwirkungen Die klinischen Daten in Hinblick auf einen Neugeborene, deren Mütter AIIRAs einge- möglichen Einfluss von Amlodipin auf die Die Nebenwirkungen sind nach der Häufig- nommen haben, sollten eng auf eine Hypo- Fertilität sind noch ungenügend. In einer keit ihres Auftretens geordnet: Sehr häufig tonie überwacht werden (siehe Abschnitte Studie an Ratten zeigten sich Auswirkungen (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegent- 4.3 und 4.4). auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe lich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, Abschnitt 5.3). < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht Stillzeit bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der ver- fügbaren Daten nicht abschätzbar).

MedDRA-Organsystem- Nebenwirkungen Häufigkeit klasse Amlodipin/ Amlodipin Valsartan Valsartan Infektionen und parasi- Nasopharyngitis häufig - - täre Erkrankungen Influenza häufig - Erkrankungen des Blutes Hämoglobin und Hämatokrit verrin- - - nicht bekannt und des Lymphsystems gert Leukopenie - sehr selten - Neutropenie - - nicht bekannt Thrombozytopenie, manchmal mit - sehr selten nicht bekannt Purpura Erkrankungen des Im- Überempfindlichkeit selten sehr selten nicht bekannt munsystems Stoffwechsel- und Ernäh- Anorexie gelegentlich - - rungsstörungen Hyperkalzämie gelegentlich - - Hyperglykämie - sehr selten - Hyperlipidämie gelegentlich - - Hyperurikämie gelegentlich - - Hypokaliämie häufig - - Hyponatriämie gelegentlich - - Psychiatrische Erkran- Depression - gelegentlich - kungen Angst selten gelegentlich - Schlaflosigkeit/ Schlafstörungen - gelegentlich - Stimmungsschwankungen - gelegentlich - Verwirrung - selten - Erkrankungen des Ner- Koordinationsstörungen gelegentlich - - vensystems Schwindel gelegentlich häufig - Schwindel bei Lagewechsel gelegentlich - - Geschmacksstörungen - gelegentlich - Extrapyramidales Syndrom - nicht bekannt - Kopfschmerzen häufig häufig - Hypertonus - sehr selten - Parästhesien gelegentlich gelegentlich - Periphere Neuropathie, Neuropathie - sehr selten - Somnolenz gelegentlich häufig - Tremor - gelegentlich - Hypästhesie - gelegentlich - Augenerkrankungen Sehstörungen selten gelegentlich - Beeinträchtigung des Sehvermögens gelegentlich gelegentlich - Erkrankungen des Ohrs Tinnitus selten gelegentlich - und des Labyrinths Schwindel gelegentlich - gelegentlich Herzerkrankungen Palpitationen gelegentlich häufig - Synkope selten gelegentlich - Tachykardie gelegentlich - - Arrhythmien (einschließlich - sehr selten - Bradykardie, ventrikuläre Tachykar- die und Vorhofflimmern) Myokardinfarkt - sehr selten - Gefäßerkrankungen Flush - häufig - Hypotonie selten gelegentlich - Orthostatische Hypotonie gelegentlich - - Vaskulitis - sehr selten nicht bekannt Erkrankungen der Atem- Husten gelegentlich sehr selten gelegentlich wege, des Brustraums Dyspnoe - gelegentlich - und Mediastinums Schmerzen im Hals- und Rachenraum gelegentlich - - Rhinitis - gelegentlich - Erkrankungen des Gast- Abdominale Beschwerden, Ober- gelegentlich häufig gelegentlich rointestinaltrakts bauchschmerzen Veränderung der Stuhlgewohnheiten - gelegentlich - Verstopfung gelegentlich - - Diarrhö gelegentlich gelegentlich - Mundtrockenheit gelegentlich gelegentlich - Dyspepsie - gelegentlich - Gastritis - sehr selten - Gingivahyperplasie - sehr selten - Übelkeit gelegentlich häufig - Pankreatitis - sehr selten - Erbrechen - gelegentlich - Intestinales Angioödem - - sehr selten Leber- und Gallen-er- Leberenzyme erhöht, einschließlich - sehr selten* nicht bekannt krankungen Anstieg des Bilirubins im Blut Hepatitis - sehr selten* - Intrahepatische Cholestase, Ikterus - sehr selten - Erkrankungen der Haut Alopezie - gelegentlich - und des Unterhaut-zellge- Angioödem - sehr selten nicht bekannt webes Bullöse Dermatitis - - nicht bekannt Erythem gelegentlich - - Erythema multiforme - sehr selten - Exanthem selten gelegentlich - Hyperhidrosis selten gelegentlich - Photosensibilitätsreaktion - gelegentlich - Pruritus selten gelegentlich nicht bekannt Purpura - gelegentlich - Ausschlag gelegentlich gelegentlich nicht bekannt Verfärbung der Haut - gelegentlich -  Toxische epidermale Nekrolyse - nicht bekannt - Urtikaria und andere Formen von - sehr selten - Ausschlag Exfoliative Dermatitis - sehr selten - Stevens-Johnson-Syndrom - sehr selten - Quincke-Ödem - sehr selten - Skelettmuskulatur-, Bin- Arthralgie gelegentlich gelegentlich - degewebs- und Knochen- Rückenschmerzen gelegentlich gelegentlich - erkrankungen Gelenkschwellung gelegentlich - - Muskelkrämpfe selten gelegentlich - Myalgie - gelegentlich nicht bekannt Knöchelschwellung - häufig - Schweregefühl selten - - Erkrankungen der Nieren Blutkreatininspiegel erhöht - - nicht bekannt und Harnwege Miktionsstörungen - gelegentlich - Nykturie - gelegentlich - Pollakisurie selten gelegentlich - Polyurie selten - - Niereninsuffizienz und Nierenfunkti- - - nicht bekannt onsstörung Erkrankungen der Ge- Impotenz - gelegentlich - schlechtsorgane und der Erektile Dysfunktion selten - - Brustdrüse Gynäkomastie - gelegentlich - Allgemeine Erkrankun- Asthenie häufig gelegentlich - gen und Beschwerden am Unwohlsein, allgemeines Krankheits- - gelegentlich - Verabreichungsort gefühl Erschöpfung häufig häufig gelegentlich Gesichtsödeme häufig - - Flush, Flush mit Wärmegefühl häufig - - Nicht-kardiale Schmerzen im Brust- - gelegentlich - korb Ödeme häufig häufig - Periphere Ödeme häufig - - Schmerzen - gelegentlich - Eindrückbare Ödeme häufig - - Untersuchungen Blutkaliumspiegel erhöht - - nicht bekannt Gewichtszunahme - gelegentlich - Gewichtsabnahme - gelegentlich - * meistens im Zusammenhang mit Cholestase

Zusätzliche Information zur Kombination

Periphere Ödeme, eine bekannte Nebenwirkung von Amlodipin, wurden im Allgemeinen bei Patienten unter der Amlodipin/Valsartan- Kombination mit einer geringeren Inzidenz beobachtet als bei Patienten, die Amlodipin alleine erhielten. In doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien war die Häufigkeit von peripheren Ödemen in Abhängigkeit von der Dosierung wie folgt:

% Patienten mit peripheren Öde- Valsartan (mg) men 0 40 80 160 320 Amlodipin 0 3,0 5,5 2,4 1,6 0,9 (mg) 2,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9 5 3,1 4,8 2,3 2,1 2,4 10 10,3 --- --- 9,0 9,5

Die mittlere Inzidenz peripherer Ödeme, berechnet bei gleicher Gewichtung über alle Dosierungen, betrug unter der Amlodipin/Vals- artan-Kombination 5,1%.

Meldung des Verdachts auf Nebenwir- mittel und Medizinprodukte, Abt. Pharma- Das wichtigste Symptom einer Überdosie- kungen kovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, rung mit Valsartan ist wahrscheinlich eine Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de an- ausgeprägte Hypotonie mit Schwindel, Be- kungen nach der Zulassung ist von großer zuzeigen. wusstseinseinschränkung, Kreislaufversa- Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- gen und/oder Schock. Eine Überdosierung liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- 4.9 Überdosierung mit Amlodipin kann zu ausgeprägter peri- hältnisses des Arzneimittels. Symptome pherer Vasodilatation und möglicherweise Angehörige von Gesundheitsberufen sind zu reflektorischer Tachykardie führen. Eine aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Ne- Zu Überdosierungen mit Amlodipin/Vals- ausgeprägte und möglicherweise persistie- benwirkung dem Bundesinstitut für Arznei- artan liegen bisher keine Erfahrungen vor. rende systemische Hypotonie bis hin zu Schock mit tödlichem Ausgang wurde be- Senkung des Blutdrucks im Liegen und im schrieben. Stehen über 24 Stunden. Aufgrund des lang- Insgesamt 33.357 hypertensive Patienten im samen Wirkungseintritts, ist bei Amlodipin- Alter von 55 Jahren oder älter wurden rand- Als Folge einer Überdosierung mit Amlodi- gabe nicht mit akutem Blutdruckabfall zu omisiert und über durchschnittlich 4,9 Jahre pin wurde selten von nicht-kardiogenem rechnen. nachverfolgt. Die Patienten hatten mindes- Lungenödem berichtet, welches sich verzö- tens einen zusätzlichen Risikofaktor für eine gert manifestieren kann (24-48 Stunden Nach Gabe therapeutischer Dosen an Patien- koronare Herzkrankheit, einschließlich My- nach Einnahme) und Beatmungshilfe erfor- ten mit Hypertonie verursacht Amlodipin okardinfarkt oder Schlaganfall in der Anam- derlich macht. Frühzeitige Wiederbele- eine Vasodilatation, die zu einer Reduktion nese (>6 Monate vor Einschluss in die Stu- bungsmaßnahmen (einschließlich Flüssig- des Blutdrucks im Liegen und im Stehen die) oder Dokumentation anderer athero- keitsüberschuss) zum Erhalt der Durchblu- führt. Diese Senkung des Blutdrucks führt sklerotischer Herzerkrankungen (insgesamt tung und der Herzleistung können Auslöser bei chronischer Anwendung weder zu einer 51,5%), Typ-2-Diabetes (36,1%), HDL- sein. signifikanten Veränderung der Herzfre- Cholesterin <35 mg/dl oder <0,906 mmol/l quenz noch der Plasma-Katecholamin-Spie- (11,6%), mittels Elektrokardiogramm oder Behandlung gel. Elektrokardiographie diagnostizierte Links- herzhypertrophie (20,9%) oder waren aktive Wenn die Einnahme erst kurz zurückliegt, Sowohl bei älteren als auch bei jüngeren Pa- Zigarettenraucher (21,9%). kann die Auslösung von Erbrechen oder eine tienten korrelieren die Plasmakonzentratio- Magenspülung in Betracht gezogen werden. nen mit der Wirkung. Primärer kombinierter Endpunkt waren töd- Es wurde gezeigt, dass bei gesunden Frei- lich verlaufende koronare Herzkrankheit willigen die Gabe von Aktivkohle unmittel- Bei Patienten mit Hypertonie und normaler oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt. Es gab bar oder bis zu zwei Stunden nach der Ein- Nierenfunktion bewirken therapeutische keinen signifikanten Unterschied beim pri- nahme von Amlodipin die Resorption von Dosen von Amlodipin eine Verringerung mären Endpunkt zwischen der Amlodipin- Amlodipin deutlich verringert. Eine klinisch des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine und der Chlorthalidon-basierten Therapie: signifikante Hypotonie aufgrund einer Über- Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate Risk Ratio (RR) 0,98, 95% KI (0,90-1,07) dosierung mit Amlodipin/Valsartan erfor- und des effektiven renalen Plasmaflusses, p=0,65. Bei den sekundären Endpunkten dert eine aktive Unterstützung des Herz- ohne die Filtrationsfraktion zu verändern war die Inzidenz der Herzinsuffizienz (Be- Kreislauf-Systems, einschließlich engma- oder Proteinurie auszulösen. standteil des kombinierten kardiovaskulären schiger Überwachung von Herz- und Lun- Endpunkts) in der Amlodipin-Gruppe signi- genfunktion, Hochlagerung der Extremitä- Wie bei anderen Calciumkanalblockern ha- fikant höher als in der Chlorthalidon-Gruppe ten und Beachtung des zirkulierenden Flüs- ben hämodynamische Messungen der Herz- (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95%-KI [1,25- sigkeitsvolumens und der Urinmenge. Zur funktion in Ruhe und während Belastung 1,52] p<0,001). Allerdings gab es keinen Wiederherstellung des Gefäßtonus und des (oder Training) bei mit Amlodipin behan- signifikanten Unterschied in der Gesamt- Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor hilf- delten Patienten mit normaler ventikulärer mortalität zwischen der Amlodipin- und der reich sein, sofern keine Kontraindikation ge- Funktion im Allgemeinen einen geringfügi- Chlorthalidon-basierten Therapie RR 0,96, gen dessen Verwendung vorliegt. Intravenös gen Anstieg des Herzindex ohne signifi- 95%-KI [0,89-1,02] p=0,20. verabreichtes Calcium-Gluconat kann zur kante Beeinflussung von dP/dt oder des Umkehr der Effekte der Calciumkanalblo- linksventrikulären enddiastolische Drucks Valsartan ckade von Nutzen sein. oder Volumens gezeigt. In hämodynami- schen Studien zeigte Amlodipin im thera- Wirkmechanismus Es ist unwahrscheinlich, dass Valsartan oder peutischen Dosisbereich keine negativ inot- Valsartan ist ein oral wirksamer, potenter Amlodipin über Hämodialyse entfernt wer- ropen Effekte bei gesunden Tieren und Men- und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor- den können. schen, auch wenn bei Menschen gleichzeitig Antagonist. Es wirkt spezifisch auf den Re- ein Beta-Blocker gegeben wurde. zeptor-Subtyp AT1, der für die bekannten 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN- Effekte von Angiotensin II verantwortlich SCHAFTEN Amlodipin verändert bei gesunden Tieren ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angio- 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften oder Menschen weder die Sinusknotenfunk- tensin II in Folge der AT1-Rezeptorblockade Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel mit tion noch die atrioventrikuläre Überleitung. mit Valsartan stimulieren möglicherweise Wirkung auf das Renin-Angiotensin-Sys- In klinischen Studien, in denen Amlodipin den nicht blockierten AT2-Rezeptor, der die tem; Angiotensin-II-Antagonisten und Cal- zusammen mit Beta-Blockern bei Patienten Wirkung des AT1-Rezeptors auszugleichen ciumkanalblocker, ATC-Code: C09DB01 mit Bluthochdruck oder Angina pectoris ge- scheint. Valsartan übt keinerlei partielle a- geben wurde, wurden keine nachteiligen gonistische Wirkung auf den AT1-Rezeptor Amlodipin Wirkungen auf elektrokardiographische Pa- aus und besitzt eine vielfach (ca. 20.000-fa- rameter beobachtet. che) höhere Affinität für den AT1-Rezeptor Wirkmechanismus als für den AT2-Rezeptor. Die Amlodipin-Komponente von Amlodi- Klinische Wirksamkeit und Sicherheit pin/Valsartan hemmt den transmembranö- Valsartan hemmt nicht ACE, auch bekannt sen Einstrom von Calciumionen in Herz- Es wurde eine „Antihypertensive and Lipid- als Kininase II, welche Angiotensin I zu An- muskelzellen und glatte Gefäßmuskelzellen. Lowering treatment to prevent Heart Attack giotensin II umwandelt und Bradykinin ab- Die blutdrucksenkende Wirkung von Am- Trial (ALLHAT)“ genannte randomisierte, baut. Weil kein Effekt auf ACE vorhanden lodipin beruht auf einem direkt relaxieren- doppelblinde Morbiditäts-Mortalitäts-Stu- ist und somit keine Verstärkung von den Effekt auf die glatte Gefäßmuskulatur, die zum Vergleich neuerer Therapieregime Bradykinin oder Substanz P stattfindet, ist es der zu einer Erniedrigung des peripheren durchgeführt: Amlodipin 2,5-10 mg/Tag unwahrscheinlich, dass Angiotensin-II- Gefäßwiderstands und damit des Blutdrucks (Calciumkanalblocker) oder Lisinopril 10- Antagonisten mit Husten verbunden sind. In führt. 40 mg/Tag (ACE-Inhibitor) als First-Line- klinischen Studien, in denen Valsartan mit Therapien im Vergleich zum Regime mit einem ACE-Hemmer verglichen wurde, war Pharmakodynamische Wirkungen dem Thiazid-Diuretikum Chlorthalidon die Häufigkeit von trockenem Husten bei Bei Hypertonikern führt die einmal tägliche 12,5-25 mg/Tag bei leichter bis mittlerer Patienten, die mit Valsartan behandelt wur- Gabe von Amlodipin zu einer signifikanten Hypertonie. den, signifikant geringer (p <0,05) als bei Patienten, die mit einem ACE-Hemmer be- Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet handelt wurden (2,6% vs. 7,9%). In einer werden (siehe Abschnitt 4.4). Resorption: Nach oraler Einnahme von Va- klinischen Studie an Patienten, bei denen zu- lsartan alleine werden Plasma-Spitzenspie- vor unter der Therapie mit einem ACE- In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial gel nach 2-4 Stunden erreicht. Die mittlere Hemmer trockener Husten aufgetreten war, in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan be- kam es unter Valsartan bei 19,5%, unter ei- and Renal Disease Endpoints) wurde unter- trägt 23%. Nahrung verringert die Exposi- nem Thiazid-Diuretikum bei 19,0% und un- sucht, ob die Anwendung von Aliskiren zu- tion (gemessen als AUC) gegenüber Vals- ter einem ACE-Hemmer bei 68,5% der Pati- sätzlich zu einer Standardtherapie mit einem artan um ca. 40% und den Plasma-Spitzen- enten zu Husten (p <0,05). Valsartan bindet ACE-Hemmer oder ARB bei Patienten mit spiegel (Cmax) um ca. 50%. Allerdings sind oder blockiert keine anderen Hormonrezep- Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer die Plasmakonzentrationen ab der 8. Stunde toren oder Ionenkanäle mit bekannter Be- Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulä- nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder deutung für die kardiovaskuläre Regulation. rer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die mit einer Mahlzeit vergleichbar. Diese Ver- Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos ringerung der AUC ist jedoch nicht von ei- Pharmakodynamische Wirkungen unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. ner klinisch signifikanten Verringerung der Die Gabe von Valsartan an Patienten mit Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Wirksamkeit begleitet. Valsartan kann daher Hypertonie führt zu einer Blutdrucksen- Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe entweder mit oder ohne Nahrung eingenom- kung, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflus- numerisch häufiger auf als in der Placebo- men werden. sen. Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende uner- Verteilung: Das Verteilungsvolumen von Bei den meisten Patienten setzt die antihy- wünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypo- Valsartan beträgt nach intravenöser Gabe im pertensive Wirkung innerhalb von 2 Stun- tonie, Nierenfunktionsstörung). Steady-State etwa 17 l. Dies deutet darauf den nach Verabreichung einer oralen Einzel- hin, dass Valsartan nicht übermäßig im Ge- dosis ein; die maximale Blutdrucksenkung 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften webe verteilt wird. Valsartan wird stark (zu wird innerhalb von 4-6 Stunden erreicht. Die Linearität 94-97%) an Serumproteine, vor allem an Se- antihypertensive Wirkung hält nach Ein- rumalbumin, gebunden. nahme über 24 Stunden an. Die maximale Amlodipin und Valsartan zeigen eine lineare Blutdrucksenkung wird bei wiederholter Pharmakokinetik. Biotransformation: Valsartan wird nicht zu Anwendung mit allen Dosierungen im All- einem hohen Grad verstoffwechselt, und le- gemeinen nach 2-4 Wochen erreicht und Amlodipin/Valsartan diglich 20% der Dosis werden in Form von wird bei Langzeittherapie aufrechterhalten. Metaboliten wieder gefunden. Ein Hydroxy- Plötzliches Absetzen von Valsartan wurde Nach oraler Einnahme von Amlodipin/Vals- Metabolit wurde im Plasma in niedrigen bisher nicht mit einer Rebound-Hypertonie artan werden Plasma-Spitzenspiegel von Konzentrationen nachgewiesen (weniger als oder anderen unerwünschten Ereignissen in Valsartan und Amlodipin nach 3 bzw. 6-8 10% der AUC von Valsartan). Dieser Meta- Verbindung gebracht. Stunden erreicht. Die Rate und das Ausmaß bolit ist pharmakologisch inaktiv. der Resorption von Amlodipin/Valsartan Klinische Wirksamkeit und Sicherheit sind äquivalent zur Bioverfügbarkeit von Elimination: Valsartan zeigt eine multiexpo- In zwei großen randomisierten, kontrollier- Valsartan und Amlodipin, wenn diese als nentielle Abbaukinetik (t½α <1 Stunde und ten Studien („ONTARGET” [ONgoing Tel- getrennte Tabletten eingenommen werden. t½ß ungefähr 9 Stunden). Valsartan wird misartan Alone and in combination with Ra- hauptsächlich über den Stuhl (ca. 83% der mipril Global Endpoint Trial] und „VA Amlodipin Dosis) und den Urin (ca. 13% der Dosis) als NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Ne- unveränderte Substanz ausgeschieden. phropathy in Diabetes]) wurde die gleichzei- Resorption: Nach oraler Einnahme thera- Nach intravenöser Gabe beträgt die Plasma- tige Anwendung eines ACE-Hemmers mit peutischer Dosen von Amlodipin alleine Clearance von Valsartan ungefähr 2 einem ARB untersucht. werden Plasma-Spitzenspiegel nach 6-12 l/Stunde und die renale Clearance 0,62 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfüg- l/Stunde (ungefähr 30% der Gesamt- Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Pati- barkeit liegt zwischen 64% und 80%. Die Clearance). Die Halbwertszeit von Vals- enten mit einer kardiovaskulären oder einer Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch artan beträgt 6 Stunden. zerebrovaskulären Erkrankung in der Vor- Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. geschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 Spezielle Populationen mit nachgewiesenen Endorganschäden Verteilung: Das Verteilungsvolumen beträgt durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“- etwa 21 l/kg. In-vitro-Studien haben gezeigt, Pädiatrische Population (Alter unter 18 Studie wurde bei Patienten mit Diabetes dass etwa 97,5% des zirkulierenden Amlodi- Jahren) mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropa- pin an Plasma-Eiweiße gebunden sind. thie durchgeführt. Bei pädiatrischen Patienten sind keine phar- Biotransformation: Amlodipin wird in der makokinetischen Daten verfügbar. Diese Studien zeigten keinen signifikanten Leber in hohem Maße (ca. 90%) zu inakti- vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kar- ven Metaboliten abgebaut. Ältere (65 Jahre oder älter) diovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliä- Elimination: Die Elimination von Amlodi- Die Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Spit- mie, akute Nierenschädigung und/oder Hy-pin erfolgt biphasisch mit einer terminalen zenspiegel von Amlodipin ist bei jungen und potonie im Vergleich zur Monotherapie be- Eliminationshalbwertszeit von ca. 30 bis 50 älteren Patienten vergleichbar. Bei älteren obachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer Stunden. Steady-State-Plasmaspiegel wer- Patienten scheint die Clearance von Amlodi- pharmakodynamischer Eigenschaften sind den nach kontinuierlicher Gabe über 7-8 pin abzunehmen. Dies führt zu einer Zu- diese Ergebnisse auch auf andere ACE- Tage erreicht. 10% des ursprünglichen Am- nahme der Fläche unter der Kurve (AUC) Hemmer und ARBs übertragbar. lodipin werden als unveränderte Substanz und der Eliminationshalbwertszeit. Die mitt- und 60% als Amlodipin-Metabolite über den lere systemische AUC von Valsartan ist bei Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer Urin ausgeschieden. älteren Patienten um 70% höher als bei jün- und ARBs bei Patienten mit diabetischer geren, deshalb ist bei Dosiserhöhungen Vor- Valsartan sicht geboten.  der Gruppe, die nur Valsartan erhielt, beo- keine Hinweise auf eine Kanzerogenität. Die Eingeschränkte Nierenfunktion bachtet (8,5 bis 11-fache Exposition einer höchste Dosis (für Mäuse ebenso viel und klinischen Dosis von 160 mg Valsartan). für Ratten das Doppelte* der empfohlenen Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, durch eine Nierenfunktionsstörung nicht In einer Studie zur embryofetalen Entwick- bezogen auf mg/m2) lag nahe an der maxi- signifikant beeinflusst. Wie bei einer Sub- lung bei Ratten wurden eine erhöhte Inzi- mal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch stanz, bei der die renale Clearance lediglich denz von Uretererweiterung, Missbildung nicht an der von Ratten. 30% der gesamten Plasma-Clearance aus- der Sternebrae und nicht ossifizierter Zehen- macht, zu erwarten, wurde keine Korrelation glieder der Vorderpfoten bei im Vergleich Mutagenitätsstudien ergaben keine arznei- zwischen der Nierenfunktion und der syste- zu 160 mg Valsartan und 10 mg Amlodipin mittelbedingten Wirkungen auf dem Gen- mischen Exposition von Valsartan gefun- ungefähr 12-facher (Valsartan) bzw. 10-fa- oder auf dem Chromosomen-Niveau. den. cher (Amlodipin) klinischer Exposition beo- bachtet. Eine Uretererweiterung wurde auch * Ausgehend von einem 50 kg schweren Pa- Eingeschränkte Leberfunktion in der der Gruppe, die nur Valsartan erhielt, tienten beobachtet (12-fache Exposition im Ver- Zur Anwendung von Amlodipin bei Patien- gleich zu einer klinischen Dosis von 160 mg Valsartan ten mit eingeschränkter Leberfunktion lie- Valsartan). gen sehr begrenzte klinische Daten vor. Bei In dieser Studie gab es nur geringfügige Basierend auf den konventionellen Studien Patienten mit eingeschränkter Leberfunk- Hinweise auf eine toxische Wirkung auf die zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei tion ist die Clearance von Amlodipin verrin- Muttertiere (geringfügige Reduktion des wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum gert. Dies führt zu einer um etwa 40-60% er- Körpergewichts). Der Schwellenwert, bis zu kanzerogenen Potential lassen die präklini- höhten AUC. Im Durchschnitt ist die Expo- dem kein Einfluss auf die Entwicklung beo- schen Daten keine besonderen Gefahren für sition (gemessen als AUC) gegenüber Vals- bachtet werden konnte (no observed effect den Menschen erkennen. artan bei Patienten mit leichter bis mittel- level), betrug das 3-fache (Valsartan) bzw. schwerer chronischer Lebererkrankung dop- 4-fache (Amlodipin) der klinischen Exposi- Bei Ratten führten für das Muttertier toxi- pelt so hoch wie bei gesunden Freiwilligen tion (basierend auf der AUC). sche Dosen (600 mg/kg/Tag) während der (angepasst bezüglich Alter, Geschlecht und letzten Tage der Tragzeit und der Säugepe- Gewicht). Amlo-Valsacor ist kontraindiziert Für die einzelnen Wirkstoffe gibt es keine riode zu einem geringeren Überleben, einer bei Patienten mit Leberinsuffizienz, biliäre Hinweise auf Mutagenität, Klastogenität geringeren Gewichtszunahme und einer ver- Leberzirrhose oder Cholestase und wird oder Kanzerogenität. zögerten Entwicklung (Ohrmuschelent- nicht empfohlen für Patienten mit leichten wicklung und Hörkanalöffnung) bei den bis mäßigen Leberfunktionsstörungen ohne Amlodipin Jungtieren (siehe Abschnitt 4.6). Diese bei Cholestase (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und Ratten verabreichten Dosen (600 4.4). Reproduktionstoxizität mg/kg/Tag) sind in etwa 18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim Menschen auf 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In Studien zur Reproduktionstoxizität wur- mg/m2-Basis empfohlenen Höchstdosen Amlodipin/Valsartan den bei Ratten und Mäusen bei Dosierun- (Berechnungen gehen von einer oralen Do- gen, die rund 50-mal höher waren als die auf sis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schwe- Die folgenden unerwünschten Wirkungen mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis ren Patienten aus). mit möglicher klinischer Relevanz wurden beim Menschen, eine Verzögerung des Ge- in Tierstudien beobachtet: burtstermins, eine Verlängerung des Ge- In präklinischen Sicherheitsstudien verur- burtsvorgangs und eine erhöhte perinatale sachten hohe Dosen (200 bis 600 mg/kg Histopathologische Anzeichen einer Ent- Mortalität der Nachkommen beobachtet. Körpergewicht) bei Ratten eine Reduzie- zündung des Drüsenmagens wurden bei rung des roten Blutzellbildes (Erythrozyten, männlichen Ratten bei einer im Vergleich Beeinträchtigung der Fertilität Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderun- zur klinischen Anwendung von 160 mg Va- gen in der renalen Hämodynamik (leichte lsartan und 10 mg Amlodipin ungefähr 1,9- Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das Erhöhung von Blut-Harnstoff-Stickstoff, tu- fachen (Valsartan) bzw. 2,6-fachen (Am- 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis buläre Hyperplasie und Basophilie bei lodipin) Exposition beobachtet. Bei höheren von 10 mg beim Menschen, bezogen auf männlichen Tieren). Diese bei Ratten verab- Expositionen wurden bei Männchen und mg/m2) zeigten sich keine Auswirkungen reichten Dosen (200 bis 600 mg/kg/Tag) Weibchen Ulzerationen und Erosionen der auf die Fertilität von mit Amlodipin behan- sind in etwa 6- bis 18-mal so hoch wie die Magenschleimhaut beobachtet. Ähnliche delten Ratten (Männchen: 64 Tage; Weib- für die Anwendung beim Menschen auf Veränderungen wurden auch in der Gruppe, chen: 14 Tage vor der Paarung). In einer an- mg/m2-Basis empfohlenen Höchstdosen die nur Valsartan erhielt, beobachtet (8,5- deren Studie an Ratten, in der männliche (Berechnungen gehen von einer oralen Do- bis 11,0-fache Exposition im Vergleich zur Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in sis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schwe- klinischen Dosis von 160 mg Valsartan). Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf ren Patienten aus). mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen Eine erhöhte Inzidenz und ein höherer vergleichbar waren, wurde sowohl eine Ab- Bei Marmosetten wurden bei vergleichbaren Schweregrad renal tubulärer Basophilie/Hy- nahme des follikelstimulierenden Hormons Dosen gleichartige, aber ausgeprägtere Ver- alinisierung, Dilatation und Harnzylinder- und des Testosterons im Plasma als auch änderungen insbesondere in der Niere beo- bildung sowie interstitiell lymphozytärer eine Abnahme der Spermiendichte und eine bachtet. Es entwickelten sich Nephropathien Entzündung und medialer Arteriolenhyper- Verringerung reifer Spermatiden und einschließlich eines Anstieges von Blut- trophie wurden bei 8 bis 13-facher (Vals- Sertoli-Zellen gefunden. Harnstoff-Stickstoff und Kreatinin. artan) und 7 bis 8-facher (Amlodipin) Expo- sition einer klinischen Dosis von 160 mg Kanzerogenität, Mutagenität Eine Hypertrophie der renalen juxtaglome- Valsartan und 10 mg Amlodipin beobachtet. rulären Zellen wurde in beiden Spezies beo- Ähnliche Veränderungen wurden auch in Bei Ratten und Mäusen, die über zwei Jahre bachtet. Alle Veränderungen, insbesondere Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und die bei Marmosetten, sind auf die pharmako- 2,5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben sich logische Wirkung einer verlängerten Hypo- Amlo-Valsacor 10 mg/320 mg Filmtablet- tonie zurückzuführen. Für die Anwendung ten: 2201176.00.00 von therapeutischen Dosen bei Menschen scheint die Hypertrophie von renalen juxtag- 9. DATUM DER ERTEILUNG DER lomerulären Zellen keine Bedeutung zu ha- ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ben. ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 20. Mai 2019 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Datum der letzten Verlängerung der Zulas- Tablettenkern: sung: Mikrokristalline Cellulose 02. Oktober 2023 Mannitol (Ph.Eur.) Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] 10. STAND DER INFORMATION Croscarmellose-Natrium März 2025 Povidon K25 Hochdisperses Siliciumdioxid 11. VERKAUFSABGRENZUNG Natriumdodecylsulfat Verschreibungspflichtig

Filmüberzug: Poly(vinylalkohol) Titandioxid (E171) Macrogol 3000 Talkum Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) Eisen(III)-oxid (E172) – nur in 5 mg/320 mg Tabletten

6.2. Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Blisterpackung (OPA/Aluminium/PVC- Aluminium-Folie): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 und 100 Tabletten, in einer Falt- schachtel. Perforierte Einzeldosisblisterpackung (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium-Folie): 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1 und 100 x 1 Tabletten, in ei- ner Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa- ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ab- fallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Tel.: (04721) 606 0 Fax: (04721) 606 333 E-Mail: [email protected]

8. ZULASSUNGSNUMMERN Amlo-Valsacor 5 mg/320 mg Filmtabletten: 2201175.00.00