Amlessa 8 mg/5 mg Tabletten – Fachinformation

Fachinformation

Amlessa 4 mg/5 mg; - 4 mg/10 mg; - 8 mg/5 mg; - 8 mg/10 mg Tabletten 1. BEZEICHNUNG DES Bruchkerbe auf einer Seite. Die Tabletten Für Patienten mit leichter bis mäßiger Le- ARZNEIMITTELS haben die Prägung U auf der einen Seite berfunktionsstörung liegen keine Dosie- Amlessa 4 mg/5 mg Tabletten und 4 auf der anderen Seite der Bruchker- rungsempfehlungen vor; deshalb sollte die Amlessa 4 mg/10 mg Tabletten be. Durchmesser: 9 mm. Die Tablette kann Dosis vorsichtig ausgewählt und am unte- Amlessa 8 mg/5 mg Tabletten in gleiche Dosen geteilt werden. ren Ende des Dosierungsbereichs begonnen Amlessa 8 mg/10 mg Tabletten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Um 4. KLINISCHE ANGABEN die optimale Initialdosis und Erhaltungsdo- 2. QUALITATIVE UND 4.1 Anwendungsgebiete sis bei Patienten mit eingeschränkter Leber- QUANTITATIVE Amlessa wird angewendet als Substituti- funktion zu bestimmen, sollte eine indivi- ZUSAMMENSETZUNG onstherapie zur Behandlung der essentiel- duelle Dosisanpassung der Einzelkompo- Amlessa 4 mg/5 mg Tabletten len Hypertonie und/oder stabilen koronaren nenten Amlodipin und Perindopril vorge- Jede Tablette enthält 4 mg Perindopril- Arterienkrankheit bei Patienten, die bereits nommen werden. Die Pharmakokinetik von Erbumin (entsprechend 3,34 mg Perindop- mit der gleichzeitigen Gabe von Perindopril Amlodipin wurde bei schweren Leberfunk- ril) und 5 mg Amlodopin (als Amlodipin- und Amlodipin im selben Dosierungsbe- tionsstörungen nicht untersucht. Die Thera- besilat). reich wie in der Kombination eingestellt pie mit Amlodipin sollte bei Patienten mit sind. schweren Leberfunktionsstörungen mit der Amlessa 4 mg/10 mg Tabletten geringsten Dosis eingeleitet und langsam Jede Tablette enthält 4 mg Perindopril- 4.2 Dosierung und Art der Anwendung angepasst werden. Erbumin (entsprechend 3,34 mg Perindop- Dosierung ril) und 10 mg Amlodopin (als Amlodipin- Kinder und Jugendliche besilat). Die empfohlene Dosis ist eine Tablette täg- lich. Amlessa sollte bei Kindern unter 18 Jahren Amlessa 8 mg/5 mg Tabletten Die feste Dosiskombination ist für die Initi- nicht angewendet werden, da die Sicherheit Jede Tablette enthält 8 mg Perindopril- altherapie nicht geeignet. und Wirksamkeit von Perindopril und Am- Erbumin (entsprechend 6,68 mg Perindop- lodipin in Kombination bei Kindern unter ril) und 5 mg Amlodopin (als Amlodipin- Sollte eine Änderung der Dosierung erfor- 18 Jahren nicht nachgewiesen ist. besilat). derlich sein, kann die Dosierung von Am- lessa verändert werden oder es kann die Art der Anwendung Amlessa 8 mg/10 mg Tabletten Dosisanpassung der Einzelkomponenten in Jede Tablette enthält 8 mg Perindopril- Betracht gezogen werden. Zum Einnehmen. Erbumin (entsprechend 6,68 mg Perindop- Eine Tablette am Tag sollte als Einzeldosis, ril) und 10 mg Amlodopin (als Amlodipin- Besondere Patientengruppen bevorzugt am Morgen und vor einer Mahl- besilat). zeit eingenommen werden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk- Vollständige Auflistung der sonstigen Be- tion und ältere Patienten (siehe Abschnitte 4.3 Gegenanzeigen standteile, siehe Abschnitt 6.1. 4.4 und 5.2) Die Perindopril-Komponente betreffend − Überempfindlichkeit gegen Perindopril 3. DARREICHUNGSFORM Die Eliminierung von Amlessa ist bei älte- oder jeden anderen ACE-Hemmer Tablette ren Patienten und Patienten mit einge- − Angioödem in der Anamnese im Zu- schränkter Nierenfunktion vermindert. sammenhang mit einer vorausgegange- Amlessa 4 mg/5 mg Tabletten: Deshalb gehört zur normalen ärztlichen nen ACE-Hemmer-Therapie weiße bis fast weiße, runde, leicht bikonve- Praxis eine regelmäßige Kontrolle von Kre- − Hereditäres oder idiopathisches An- xe Tabletten mit abgeschrägten Kanten, mit atinin und Kalium. gioödem der Prägung U 1 auf einer Seite der Tablet- − Zweites und drittes Schwanger- te, Durchmesser: 7 mm Amlessa kann bei Patienten mit einer Krea- schaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 tinin-Clearance ≥ 60 ml/min angewendet und 4.6) Amlessa 4 mg/10 mg Tabletten: werden und ist nicht geeignet für Patienten − Gleichzeitige Anwendung von Amlessa weiße bis fast weiße, kapselförmige, bikon- mit einer Kreatinin-Clearance ≤ 60 ml/min. und Aliskiren bei Patienten mit Diabetes vexe Tabletten mit Bruchkerbe auf einer Bei diesen Patienten wird eine individuelle mellitus oder Nierenfunktionsstörung Seite. Die Tabletten haben die Prägung U Dosisanpassung der Einzelkomponenten (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (siehe Ab- auf der einen Seite und 2 auf der anderen empfohlen. schnitte 4.5 und 5.1) Seite der Bruchkerbe. Abmessungen: − Gleichzeitige Anwendung einer Sacubit- 12,5 mm x 5,5 mm. Die Bruchkerbe dient Amlodipin wird in ähnlicher Dosierung in ril/Valsartan-Therapie. Die Behandlung nur zum Teilen der Tablette, um das Schlu- älteren und jüngeren Patienten gleich gut mit Amlessa darf frühestens 36 Stunden cken zu erleichtern, und nicht zum Teilen toleriert. Bei älteren Patienten ist keine Do- nach der letzten Dosis Sacubit- in gleiche Dosen. sianpassung notwendig, jedoch sollte eine ril/Valsartan begonnen werden (siehe Erhöhung der Dosis mit Vorsicht erfolgen. auch Abschnitte 4.4 und 4.5). Amlessa 8 mg/5 mg Tabletten: Änderungen der Amlodipin Plasmakon- − Extrakorporale Behandlungen, bei de- weiße bis fast weiße, runde, bikonvexe zentration korrelieren nicht mit dem nen Blut mit negativ geladenen Oberflä- Tabletten mit abgeschrägten Kanten, mit Schweregrad der eingeschränkten Nieren- chen in Kontakt kommt (siehe Abschnitt der Prägung U 3 auf einer Seite der Tablet- funktion. Amlodipin ist nicht dialysierbar. 4.5) te, Durchmesser: 9 mm − Signifikante bilaterale Nierenarteriens- Patienten mit eingeschränkter Leberfunkti- tenose oder Nierenarterienstenose bei Amlessa 8 mg/10 mg Tabletten: on (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2) Einzelniere (siehe Abschnitt 4.4) weiße bis fast weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit abgeschrägten Kanten und

1  Fachinformation

Amlessa 4 mg/5 mg; - 4 mg/10 mg; - 8 mg/5 mg; - 8 mg/10 mg Tabletten Die Amlodipin-Komponente betreffend Bei Patienten mit Angioödem in der gen Insektengifte) traten anaphylaktoide − Schwere Hypotonie, Anamnese, das nicht durch einen ACE- Reaktionen auf. Bei diesen Patienten konn- − Überempfindlichkeit gegen Amlodipin Hemmer bedingt war, kann ein erhöhtes Ri- ten diese Reaktionen durch vorübergehen- oder jedes andere Dihydropyridinderivat siko eines Angioödems bei der Anwendung des Absetzen des ACE-Hemmers vermie- − Schock, einschließlich kardiogener von einem ACE-Hemmer bestehen (siehe den werden, traten aber bei versehentlicher Schock Abschnitt 4.3). erneuter Einnahme wieder auf. − Obstruktion des linksventrikulären Aus- flusstrakts (z. B. hochgradige Aortens- Selten wurde von einem intestinalen An- Neutrope- tenose) gioödem bei mit ACE-Hemmern behandel- nie/Agranulozytose/Thrombozytopenie/Anä − Hämodynamisch instabile Herzinsuffi- ten Patienten berichtet. Diese Patienten lit- mie zienz nach einem akuten Myokardin- ten unter abdominalen Schmerzen (mit oder Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozy- farkt ohne Übelkeit und Erbrechen); in manchen topenie und Anämie wurden bei Patienten Fällen trat dabei vorher kein Angioödem im unter ACE-Hemmer-Therapie berichtet. Amlessa betreffend Gesicht auf und C1-Esterase-Spiegel waren Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion Alle Kontraindikationen die Einzelkompo- normal. Das Angioödem wurde mit Unter- und ohne weitere komplizierende Faktoren nenten betreffend, wie oben aufgeführt, suchungsmethoden einschließlich abdomi- tritt eine Neutropenie nur selten auf. Peri- treffen auch auf die Fixkombination Am- naler CT-Untersuchung, Ultraschall oder ndopril sollte bei Patienten mit kollagen- lessa zu. während einer Operation diagnostiziert; die ösen vaskulären Erkrankungen, immunsup- − Überempfindlichkeit gegen einen der in Symptome klangen nach Absetzen des pressiver Therapie, Behandlung mit Al- Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be- ACE-Hemmers ab. Ein intestinales An- lopurinol oder Procainamid oder einer standteile gioödem sollte in die Differentialdiagnose Kombination dieser komplizierenden Fak- von mit ACE-Hemmern behandelten Pati- toren nur mit äußerster Vorsicht angewen- 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- enten, die unter abdominalen Schmerzen det werden, vor allem, wenn eine Ein- sichtsmaßnahmen für die Anwendung leiden, mit einbezogen werden (siehe Ab- schränkung der Nierenfunktion besteht. Alle Warnhinweise die Einzelkomponenten schnitt 4.8). Manche dieser Patienten entwickelten betreffend, wie unten aufgeführt, treffen schwere Infektionen, die vereinzelt auch auch auf die Fixkombination Amlessa zu. Eine gleichzeitige Anwendung von ACE- auf intensive Antibiotikatherapie nicht an- Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist we- sprachen. Wenn Perindopril bei solchen Pa- Die Perindopril-Komponente betreffend gen des erhöhten Risikos eines An- tienten angewendet wird, ist eine regelmä- gioödems kontraindiziert. Eine Behandlung ßige Kontrolle der Leukozytenzahl angera- Besondere Warnhinweise mit Sacubitril/Valsartan darf frühestens 36 ten und die Patienten müssen instruiert Stunden nach der letzten Dosis Perindopril werden, jegliche Anzeichen einer Infektion Überempfindlichkeit/Angioödem begonnen werden. Eine Behandlung mit (z. B. Halsentzündung, Fieber) zu melden. Ein Angioödem des Gesichts, der Gliedma- Perindopril darf frühestens 36 Stunden nach ßen, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan be- Renovaskuläre Hypertonie und/oder des Kehlkopfes wurde in seltenen gonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und Es besteht ein erhöhtes Risiko einer Hypo- Fällen bei Patienten, die mit ACE- 4.5). tonie und Niereninsuffizienz, wenn Patien- Hemmern einschließlich Perindopril be- ten mit beidseitiger Nierenarterienstenose handelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt Eine gleichzeitige Gabe von ACE- oder einer Arterienstenose einer Einzelniere 4.8). Dies kann zu jedem Zeitpunkt wäh- Hemmern und Racecadotril, mTOR- mit ACE-Hemmern behandelt werden (sie- rend der Behandlung auftreten. In solchen Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, he Abschnitt 4.3). Die Behandlung mit Di- Fällen muss Amlessa unverzüglich abge- Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu ei- uretika kann ein verstärkender Faktor sein. setzt und der Patient sorgfältig überwacht nem erhöhten Risiko eines Angioödems Der Verlust der Nierenfunktion könnte werden bis die Symptome vollständig ab- führen (z. B. Schwellung der Atemwege auch bei Patienten mit einseitiger Stenose geklungen sind. Bei Schwellungen, die auf oder der Zunge mit oder ohne Atembe- der Nierenarterie eine nur geringfügige Än- Gesicht und Lippen beschränkt waren, war schwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht derung des Kreatinin im Serum bewirken. der Verlauf im Allgemeinen ohne Behand- ist geboten, wenn die Behandlung mit lung rückläufig, wobei Antihistaminika zur Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Si- Duale Blockade des Renin-Angiotensin- Linderung der Symptome hilfreich waren. rolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Aldosteron-Systems (RAAS) Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige In Verbindung mit einem Kehlkopfödem die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen. Anwendung von ACE-Hemmern, Angio- kann das Angioödem tödlich sein. Wenn tensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis- Zunge, Glottis oder der Kehlkopf betroffen Anaphylaktoide Reaktionen während LDL kiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkali- sind und somit die Gefahr einer Atem- (low density lipoprotein)-Apherese: ämie und eine Abnahme der Nierenfunktion wegsobstruktion besteht, müssen sofort die Selten traten bei Patienten, die ACE- (einschließlich eines akuten Nierenversa- entsprechenden Notfallmaßnahmen ergrif- Inhibitoren während einer LDL (low densi- gens) erhöht. Eine duale Blockade des fen werden. Dies kann die Verabreichung ty lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat RAAS durch gleichzeitige Anwendung von von Adrenalin beinhalten und/oder Maß- eingenommen haben, anaphylaktoide Reak- ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor- nahmen zur Atemwegssicherung. Bis zum tionen auf. Diese Reaktionen wurden durch Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb vollständigen und anhaltenden Abklingen vorübergehendes Absetzen des ACE- nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und der Symptome muss der Patient unter Inhibitors vor jeder Apherese vermieden. 5.1). strenger medizinischer Überwachung blei- ben. Anaphylaktoide Reaktionen während einer Wenn die Therapie mit einer dualen Blo- Desensibilisierung ckade als absolut notwendig erachtet wird, Bei Anwendung von ACE-Hemmern im sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezia- Rahmen einer Desensibilisierung (z. B. ge- listen und unter Durchführung engmaschi-

2  Fachinformation

Amlessa 4 mg/5 mg; - 4 mg/10 mg; - 8 mg/5 mg; - 8 mg/10 mg Tabletten ger Kontrollen von Nierenfunktion, Elekt- wöhnlich problemlos erfolgen kann, sobald rolytwerten und Blutdruck erfolgen. sich der Blutdruck nach einer Volumenex- Es besteht die Möglichkeit, dass Perindop- pansion wieder erhöht hat. ril, wie auch andere ACE-Hemmer, den ACE-Hemmer und Angiotensin-II- Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten Aorten-und Mitralklappenstenose/ Hyper- Hautfarbe weniger senkt als bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleich- trophe Kardiomyopathie: anderer Hautfarbe, möglicherweise weil die zeitig angewendet werden. Perindopril, wie auch andere ACE- Prävalenz eines niedrigen Reninspiegels bei Hemmer, sollte bei Patienten mit Mitral- Bluthochdruckpatienten schwarzer Haut- Primärer Aldosteronismus klappenstenose und Abflussbehinderung farbe höher ist. Patienten mit primärem Hyperaldostero- aus dem linken Ventrikel, wie z. B. Aorten- nismus reagieren im Allgemeinen nicht auf stenose oder hypertropher kardiomyopa- Husten Antihypertensiva die das Renin- thie, mit Vorsicht gegeben werden. Das Auftreten von Husten wurde in Zu- Angiotensin-System hemmen. Daher wird sammenhang mit ACE-Hemmern beobach- die Verwendung dieses Arzneimittels nicht Eingeschränkte Nierenfunktion: tet. Charakteristischerweise ist der Husten empfohlen. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht produktiv, persistierend und ver- (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) wird ei- schwindet nach Absetzen der Therapie. Bei Schwangerschaft ne individuelle Dosisanpassung mit den der Differentialdiagnose eines Hustens soll- Die Behandlung mit ACE-Hemmern sollte Einzelkomponenten empfohlen (siehe Ab- te ein ACE-Hemmer-induzierter Husten nicht während einer Schwangerschaft be- schnitt 4.2). daher in Betracht gezogen werden. gonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Um- Routineüberwachung der Kalium- und Kre- Chirurgischer Eingriff/Anästhesie stellung auf eine alternative blutdrucksen- atinin-Werte sind Bestandteil der normalen Bei Patienten, die einem größeren chirurgi- kende Behandlung mit geeignetem Sicher- medizinischen Versorgung von Patienten schen Eingriff unterzogen werden oder im heitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Rahmen einer Anästhesie mit Arzneimitteln denn, eine Fortführung der Behandlung mit Abschnitt 4.8). behandelt werden, die eine Blutdrucksen- ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. kung bewirken, kann Amlessa die Bildung Sobald eine Schwangerschaft festgestellt Bei einigen Patienten mit bilateraler Nie- von Angiotensin II infolge einer kompensa- wird, sollte die Behandlung mit ACE- renarterienstenose oder Stenose der Nieren- torischen Renin-Freisetzung hemmen. Die Hemmer sofort beendet und, falls erforder- arterie bei Einzelniere wurden unter ACE- Behandlung sollte daher einen Tag vor dem lich, mit einer Alternativbehandlung be- Hemmern Erhöhungen des Serumharnstoff- chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. gonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und und Kreatininspiegels beobachtet, die übli- Eine Hypotonie, die auf einen derartigen 4.6). cherweise nach Therapieende reversibel Mechanismus zurückgeführt wird, kann sind. Ein solches Risiko besteht vor allem durch Volumenexpansion behoben werden. Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei gleichzeitigem Vorliegen einer renovasku- Hyperkaliämie Hypotonie: lären Hypertonie besteht ein erhöhtes Risi- ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie ACE-Hemmer können einen Blutdruckab- ko für schwere Hypotonie und Niereninsuf- bewirken, da sie die Freisetzung von Al- fall verursachen. Symptomatische Hypoto- fizienz. Bei einigen Bluthochdruckpatien- dosteron verhindern. Die Wirkung ist im nie wird selten bei Patienten mit unkompli- ten ohne vorbestehende manifeste Nieren- Allgemeinen bei Patienten mit normaler zierter Hypertonie beobachtet, sondern tritt gefäßerkrankung kam es zu einem leichten Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings eher bei Patienten mit reduziertem Plas- und vorübergehenden Anstieg des Serum- kann es bei Patienten mit einer beeinträch- mavolumen, verursacht z. B. durch Diureti- harnstoffs und des Serum-Kreatinins, vor tigten Nierenfunktion und/oder bei Patien- ka, kochsalzarme Diät, Dialyse, Diarrhö allem wenn Perindopril gleichzeitig mit ei- ten, die Kalium-Ergänzungsmittel (ein- oder Erbrechen oder bei solchen mit schwe- nem Diuretikum verabreicht wurde. Dies schließlich Salzersatzmittel), kaliumspa- rer, Renin-abhängiger Hypertonie auf (sie- tritt eher bei Patienten mit vorbestehender rende Diuretika, Trimethoprim oder he Abschnitte 4.5 und 4.8). Bei Patienten Nierenschädigung auf. Cotrimoxazol (auch als Trime- mit einem hohen Risiko für symptomati- thoprim/Sulfamethoxazol bekannt) und ins- sche Hypotonie sollten der Blutdruck, die Eingeschränkte Leberfunktion: besondere Aldosteron-Antagonisten oder Nierenfunktion und der Serumkaliumspie- Selten wurden ACE-Hemmer mit einem Angiotensin-Rezeptor-Blocker einnehmen, gel während der Behandlung mit Amlessa Syndrom in Zusammenhang gebracht, das zu einer Hyperkaliämie kommen. Kalium- engmaschig kontrolliert werden. mit cholestatischem Ikterus beginnt, sich zu sparende Diuretika und Angiotensin- einer schweren hepatischen Nekrose entwi- Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die Ähnliches gilt für Patienten mit ischämi- ckelt und (manchmal) zum Tod führt. Der ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht an- schen Herzerkrankungen oder zerebrovas- Mechanismus dieses Syndroms ist nicht gewendet werden. Serumkalium und Nie- kulären Erkrankungen, bei denen ein star- bekannt. Patienten, die unter ACE- renfunktion sind zu überwachen (siehe Ab- ker Blutdruckabfall einen Myokardinfarkt Hemmer-Therapie eine Gelbsucht entwi- schnitt 4.5). oder einen zerebrovaskulären Zwischenfall ckeln oder deutlich erhöhte Leberenzym- auslösen kann. werte zeigen, müssen den ACE-Hemmer Diabetiker absetzen und eine entsprechende Nachbe- Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabe- Bei Auftreten einer Hypotonie ist der Pati- handlung erhalten (siehe Abschnitt 4.8). tika oder Insulin behandelt werden, sollte ent in Rückenlage zu bringen und sollte, der Blutzuckerspiegel während des ersten wenn nötig, eine isotonische Natriumchlo- Ethnische Unterschiede: Therapiemonates mit einem ACE-Hemmer ridlösung 9 mg/ml (0,9 %) (intravenöse In- ACE-Hemmer verursachen bei Patienten engmaschig kontrolliert werden (siehe Ab- fusion) erhalten. Eine vorübergehend auf- mit schwarzer Hautfarbe häufiger An- schnitt 4.5). tretende Hypotonie ist keine Kontraindika- gioödeme als bei Patienten mit nicht tion für weitere Dosen, deren Gabe ge- schwarzer Hautfarbe. Die Amlodipin-Komponente betreffend:

3  Fachinformation

Amlessa 4 mg/5 mg; - 4 mg/10 mg; - 8 mg/5 mg; - 8 mg/10 mg Tabletten Dieses Arzneimittel enthält weniger als Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. Arzneimittel, die das Risiko eines An- es ist nahezu „natriumfrei". gioödems erhöhen Die Sicherheit und Wirksamkeit von Am- Eine gleichzeitige Anwendung von ACE- lodipin bei einer hypertensiven Krise konn- 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz- Hemmern und Sacubitril/Valsartan ist we- ten nicht bestätigt werden neimitteln und sonstige Wechselwirkun- gen des erhöhten Risikos eines An- gen gioödems kontraindiziert (siehe Abschnitt Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizi- Die Perindopril-Komponente betreffend 4.3 und 4.4). enz: . Bei der Behandlung von Patienten mit Daten aus klinischen Studien haben ge- Die gleichzeitige Anwendung ist nicht emp- Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten. zeigt, dass eine duale Blockade des Renin- fohlen (siehe Abschnitt 4.4) Angiotensin- Aldosteron-Systems (RAAS) In einer Langzeit, Placebo-kontrollierten durch gleichzeitige Anwendung von ACE- Aliskiren Studie in Patienten mit schwerer Herzinsuf- Hemmern, Angiotensin-II Rezeptor- Für Patienten, ausgenommen jene Patienten fizienz (NYHA Klasse III und IV) war die Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich die unter Diabetes mellitus oder einge- berichtete Inzidenz von Lungenödemen in zur Anwendung einer einzelnen Substanz, schränkter Nierenfunktion leiden, ist das der mit Amlodipin behandelten Gruppe hö- die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Risiko für das Auftreten einer Hyperkaliä- her als in der Placebo-Gruppe (siehe Ab- Rate an unerwünschten Ereignissen wie mie, eine Verschlechterung der Nierenfunk- schnitt 5.1). Calciumkanalblocker, ein- Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Ab- tion sowie die kardiovaskuläre Morbidität schließlich Amlodipin, sollten bei Patienten nahme der Nierenfunktion (einschließlich und Mortalität erhöht. mit kongestiver Herzinsuffizienz mit Vor- eines akuten Nierenversagens) einhergeht sicht angewendet werden, da sie das Risiko (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1). Gleichzeitige Therapie mit ACE-Hemmern zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse und Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten und das Mortalitätsrisiko erhöhen können. Arzneimittel, die eine Hyperkaliämie indu- In der Literatur wurde davon berichtet, dass zieren bei Patienten mit bekannter Arteriosklerose, Patienten mit eingeschränkter Leberfunkti- Herzinsuffizienz oder Diabetes mit Endor- on: Einige Arzneimittel bzw. therapeutische ganschädigung die gleichzeitige Behand- Die Halbwertszeit von Amlodipin ist bei Klassen können das Risiko für das Auftre- lung mit ACE-Hemmern und Angiotensin- Patienten mit eingeschränkter Leberfunkti- ten einer Hyperkaliämie erhöhen: Aliskiren, Rezeptor-Antagonisten mit einer erhöhten on verlängert und die AUC-Werte sind hö- Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika, Häufigkeit von Hypotonie, Synkope, Hy- her; Dosisempfehlungen bestehen nicht. ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor- perkaliämie und einer Verschlechterung der Amlodipin sollte daher am unteren Ende Antagonisten, NSAR, Heparine, Immun- Nierenfunktion (einschließlich eines akuten des Dosierungsbereichs begonnen werden suppressiva wie Ciclosporin oder Ta- Nierenversagens) verbunden ist, im Ver- und sowohl bei Therapiebeginn als auch bei crolimus sowie Trimethoprim und Fixkom- gleich zur Anwendung eines einzelnen einer Dosiserhöhung mit Vorsicht verab- binationen mit Sulfamethoxazol (Cotrimo- RAAS-Wirkstoffes. Eine duale Blockade reicht werden. Bei Patienten mit stark ein- xazol). Die gleichzeitige Anwendung von (z. B. durch Kombination eines ACE- geschränkter Leberfunktion können eine Viacoram mit diesen Arzneimitteln erhöht Hemmers mit einem Angiotensin-II- langsame Dosistitration sowie eine engma- das Risiko für eine Hyperkaliämie. Rezeptor-Antagonisten) ist auf bestimmte schige Überwachung notwendig sein. Einzelfälle mit engmaschiger Überwachung Die gleichzeitige Anwendung ist kontrain- der Nierenfunktion, des Kalium-Spiegels Anwendung bei älteren Patienten: diziert (siehe Abschnitt 4.3): und des Blutdrucks zu beschränken. Bei älteren Patienten sollte eine Dosiserhö- hung mit Vorsicht erfolgen (siehe Ab- Aliskiren Estramustin schnitte 4.2 und 5.2). Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auf- Bei Patienten mit Diabetes oder einge- treten unerwünschter Wirkungen wie z. B. Anwendung bei Niereninsuffizienz: schränkter Nierenfunktion ist das Risiko für eines angioneurotischen Ödems (An- Amlodipin kann bei Patienten mit Nieren- das Auftreten einer Hyperkaliämie und für gioödems). versagen in normaler Dosierung angewen- eine Verschlechterung der Nierenfunktion det werden. Veränderungen der Plasma- sowie für kardiovaskuläre Morbidität und Co-Trimoxazol (Trime- konzentration von Amlodipin korrelieren Mortalität erhöht. thoprim/Sulfamethoxazol) nicht mit dem Grad der Nierenfunktionsstö- Patienten, die eine gleichzeitige Behand- rung. Amlodipin ist nicht dialysierbar. Extrakorporale Behandlungen lung mit Co-Trimoxazol (Trimethoprim/ Bei extrakorporalen Behandlungen, die Sulfamethoxazol) erhalten, könnten ein er- Amlessa betreffend: zum Kontakt zwischen Blut und negativ ge- höhtes Risiko für eine Hyperkaliämie haben Alle Warnhinweise die Einzelkomponenten ladenen Flächen führen, wie zum Beispiel (siehe Abschnitt 4.4). betreffend, wie oben aufgeführt, beziehen Dialyse oder Hämofiltration mit bestimm- sich auch auf die Fixkombination Amlessa. ten High-Flux-Membranen (z. B. Polyac- Kaliumsparende Diuretika, Kalium- rylnitrilmembranen) und LDL (low density Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Sal- Wechselwirkungen lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat zersatzmittel Die gleichzeitige Einnahme von Amlessa besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Obwohl der Serumkaliumwert üblicher- mit Lithium, kaliumsparenden Diuretika anaphylaktoide Reaktionen (siehe Ab- weise im Normbereich bleibt, kann bei ei- oder Kaliumsupplementen wird nicht emp- schnitt 4.3). Wenn eine solche Behandlung nigen Patienten, die mit Perindopril behan- fohlen. erforderlich ist, sollte die Verwendung ei- delt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. ner anderen Dialysemembran oder einer Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spirono- Natrium anderen Antihypertensiva-Klasse erwogen lacton, Triamteren oder Amilorid), Kalium- werden. Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Sal-

4  Fachinformation

Amlessa 4 mg/5 mg; - 4 mg/10 mg; - 8 mg/5 mg; - 8 mg/10 mg Tabletten zersatzmittel können zu einem signifikan- Bei Patienten unter einer Diuretikatherapie Eine gleichzeitige Anwendung von ACE- ten Anstieg des Serumkaliums führen. Vor- kann insbesondere bei Volumen- und/oder Hemmern und Racecadotril, mTOR- sicht ist auch geboten, wenn Perindopril zu- Salzverlust nach Therapiebeginn mit einem Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, sammen mit anderen Mitteln gegeben wird, ACE-Hemmer eine übermäßige Blutdruck- Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu ei- die das Serumkalium erhöhen, wie Trime- senkung auftreten. Mögliche hypotensive nem erhöhten Risiko eines Angioödems thoprim und Cotrimoxazol (Trime- Effekte können vermindert werden durch führen (siehe Abschnitt 4.4) thoprim/Sulfamethoxazol), weil Trime- Absetzen des Diuretikums, durch Volu- thoprim bekanntermaßen wie ein kalium- menerhöhung oder Salzeinnahme vor The- Nicht-steroidale Antirheumatika (NSARs) sparendes Diuretikum wie Amilorid wirkt. rapiebeginn mit niedriger und schrittweiser inklusive Acetylsalicylsäure ≥ 3 g/Tag Deshalb wird die Kombination von Peri- Dosiserhöhung von Perindopril. Die gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern ndopril mit den vorgenannten Arzneimit- und nicht-steroidalen Antirheumatika (d. h. teln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeiti- Wenn bei arterieller Hypertonie eine vo- Acetylsalicylsäure in antiphlogistischer Do- ge Anwendung angezeigt ist, muss sie mit rangegangene Diuretikatherapie zu Salz- sierung, COX-2-Hemmer und nichtselekti- Vorsicht und unter regelmäßiger Kontrolle /Volumenverlust geführt haben kann, muss ve NSAR) kann die antihypertensive Wir- des Serumkaliums erfolgen. entweder das Diuretikum vor Beginn der kung reduzieren. Die gleichzeitige Anwen- Behandlung mit dem ACE-Inhibitor abge- dung von ACE-Hemmern und NSAR kann Ciclosporin setzt werden, in diesem Fall kann darauf das Risiko einer Verschlechterung der Nie- Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE- eine Therapie mit einem nicht- renfunktion einschließlich akuten Nieren- Hemmern und Ciclosporin kann eine Hy- kaliumsparendes Diuretikum erneut wie- versagens und eines erhöhten Kaliumspie- perkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, derangesetzt werden, oder der ACE- gels steigern, insbesondere bei Patienten das Serumkalium zu überwachen. Hemmer muss mit einer niedrigen Dosis mit vorbestehender Einschränkung der Nie- begonnen und dann schrittweise erhöht renfunktion. Diese Kombination sollte da- Heparin werden. her vor allem bei älteren Patienten mit Vor- Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE- sicht angewandt werden. Die Patienten soll- Hemmern und Heparin kann eine Hyperka- Bei Patienten mit kongestivem kardialen ten gut hydratisiert sein und die Nieren- liämie auftreten. Es wird empfohlen, das Versagen, die mit Diuretika behandelt wer- funktion sollte nach Beginn der Kombinati- Serumkalium zu überwachen. den, ist die Behandlung mit einem ACE- onstherapie sowie danach in regelmäßigen Hemmer in sehr niedriger Dosierung zu be- Abständen kontrolliert werden. Die Kombination von Perindopril mit den ginnen, wenn möglich nach Reduktion der oben genannten Arzneimitteln wird nicht Dosis des begleitenden nicht- Die gleichzeitige Anwendung erfordert ge- empfohlen (siehe Abschnitt 4.4.). Falls kaliumsparenden Diuretikums. wisse Vorsichtsmaßnahmen dennoch eine Kombinationstherapie ange- zeigt ist, sollte sie mit Vorsicht angewendet In jedem Fall muss die Nierenfunktion (Se- Gliptine (Linagliptin, Saxagliptin, Sitaglip- und der Serumkaliumspiegel häufig kon- rum-Kreatinin) in den ersten Wochen einer tin, Vildagliptin) trolliert werden. Zur Anwendung von Spi- ACE-Hemmer-Behandlung überwacht Bei Patienten, die gleichzeitig einen ACE- ronolacton bei Herzinsuffizienz, siehe un- werden. Hemmer erhalten, besteht aufgrund der ten. durch das Gliptin reduzierten Aktivität der Kaliumsparende Diuretika (Eplerenon, Spi- Dipeptidylpeptidase 4 (DPP 4) ein erhöhtes Lithium ronolacton) Risiko für das Auftreten eines Angioödems. Reversible Erhöhungen der Serum- Kombination von Eplerenon oder Spirono- Lithiumkonzentrationen und Toxizität wur- lacton bei einer Dosierung von 12,5 mg bis Sympathomimetika den bei gleichzeitiger Einnahme mit ACE- 50 mg täglich und niedrig dosierten ACE- Sympathomimetika können den antihyper- Hemmern berichtet. Die Anwendung von Hemmern: tensiven Effekt von ACE-Hemmern ab- Perindopril mit Lithium wird nicht empfoh- schwächen. len. Falls aber die Kombination notwendig Bei der Behandlung einer Herzinsuffizienz erscheint, sollte der Serum-Lithiumspiegel NYHA-Klasse II - IV mit einer Ejektions- Gold sorgfältig überwacht werden (siehe Ab- Fraktion von <40% und vorangegangener Nitritähnliche Reaktionen (die Symptome schnitt 4.4). Therapie mit ACE-Hemmern und Schlei- beinhalten Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbre- fendiuretika besteht das Risiko für eine le- chen und Hypotonie) wurden in seltenen Die gleichzeitige Anwendung erfordert be- bensbedrohliche Hyperkaliämie, insbeson- Fällen bei Patienten berichtet, die mit inji- sondere Vorsichtsmaßnahmen dere bei Nichtbeachten der Verschrei- zierbarem Gold (Natriumaurothiomalat) bei bungsempfehlungen für diese Kombination. gleichzeitiger Therapie mit ACE-Hemmern Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika) einschließlich Perindopril behandelt wur- Epidemiologische Studien lassen vermuten, Vor Therapiebeginn mit dieser Kombinati- den. dass die gleichzeitige Behandlung mit on ist die Abwesenheit einer Hyperkaliämie ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, und einer Nierenfunktionsstörung zu über- Die Amlodipin-Komponente betreffend orale hypoglykämische Arzneimittel) eine prüfen. gesteigerte Blutzuckersenkung mit Risiko Die gleichzeitige Anwendung ist nicht emp- einer Hypoglykämie verursachen kann. Eine engmaschige Überwachung der Se- fohlen: Dieses Phänomen scheint während der ers- rumkaliumwerte und Kreatininwerte wird ten Wochen einer Kombinationstherapie im ersten Behandlungsmonat zu Beginn Dantrolen (Infusion): Im Tiermodell wur- und bei Patienten mit Nierenfunktionsstö- einmal wöchentlich, danach monatlich den nach Verabreichung von Verapamil rung eher aufzutreten. empfohlen. und intravenösem Dantrolen letales Kam- merflimmern und Kreislaufkollaps in Ver- Nicht-kaliumsparende Diuretika Arzneimittel, die das Risiko eines An- bindung mit Hyperkaliämie beobachtet. gioödems erhöhen Aufgrund des Hyperkaliämierisikos wird

5  Fachinformation

Amlessa 4 mg/5 mg; - 4 mg/10 mg; - 8 mg/5 mg; - 8 mg/10 mg Tabletten empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von mTOR-Inhibitoren die mTOR-Inhibitoren- anderen Vasodilatatoren kann zu einem Calciumkanalblockern, wie Amlodipin, bei Exposititon erhöhen. weiteren Absinken des Blutdrucks füh- denjenigen Patienten zu vermeiden, die ren und sollte daher mit Vorsicht erfol- empfänglich für eine maligne Hyperthermie Ciclosporin: Es wurden keine Studien zur gen. sind oder wegen einer malignen Hyper- Erfassung von Arzneimittelwechselwirkun- thermie behandelt werden. gen mit Ciclosporin und Amlodipin an ge- − Kortikoide, Tetracosactid: Verminde- sunden Probanden oder anderen Patienten- rung der blutdrucksenkenden Wirkung Die gleichzeitige Anwendung erfordert be- gruppen durchgeführt. Eine Ausnahme sind (Salz- und Wasserretention durch Kor- sondere Vorsichtsmaßnahmen: Patienten mit Nierentransplantation, bei de- tikoide). nen variable Anstiege der Talspiegelkon- CYP3A4-Induktoren: Bei gleichzeitiger zentrationen (durchschnittlich 0 % bis − Alpha-Blocker (Prazosin, Alfuzosin, Anwendung von bekannten CYP3A4- 40 %) von Ciclosporin beobachtet wurden. Doxazosin, Tamsulosin, Terazosin): Induktoren kann es zu unterschiedlichen Bei Patienten mit Nierentransplantation Verstärkung der blutdrucksenkenden Plasmaspiegeln von Amlodipin kommen. sollte unter Anwendung von Amlodipin ei- Wirkung und erhöhtes Risiko für or- Somit sollte der Blutdruck überwacht und ne Überwachung der Ciclosporinspiegel thostatische Hypotonie. eine Dosisregulierung in Betracht gezogen erwogen und, falls erforderlich, eine Dosis- werden, sowohl während als auch nach der reduktion von Ciclosporin vorgenommen − Amifostin: kann die blutdrucksenkende gleichzeitigen Gabe insbesondere von star- werden. Wirkung von Amlodipin verstärken. ken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]). Simvastatin: Die gleichzeitige Mehrfachga- − Trizyklische Antidepressi- be von 10 mg Amlodipin mit 80 mg Simva- va/Antipsychotika/Anästhetika: erhöhte CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige statin führte, im Vergleich zur alleinigen antihypertensive Wirkung und erhöhtes Anwendung von Amlodipin mit starken Gabe von Simvastatin, zu einer 77% igen Risiko für eine orthostatische Hypoten- oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren (Pro- Erhöhung der Simvastatinexposition. Bei sion. tease-Inhibitoren, Azol-Antimykotika, Patienten, die Amlodipin erhalten, ist die Makrolide wie Erythromycin oder Cla- Dosis von Simvastatin auf 20 mg täglich zu 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still- rithromycin, Verapamil oder Diltiazem) beschränken. zeit kann zu einer signifikanten Erhöhung der Aufgrund der Wirkung der Einzelkompo- Amlodipin-Exposition führen. Die klini- Andere Kombinationen: nenten dieses Kombinationsproduktes hin- schen Konsequenzen der geänderten Phar- sichtlich Schwangerschaft und Stillzeit makokinetik können bei älteren Patienten In klinischen Interaktionsstudien hat Am- ergibt sich folgendes: ausgeprägter sein. Daher können eine klini- lodipin nicht die Pharmakokinetik von sche Kontrolle und eine Dosisanpassung Atorvastatin, Digoxin oder Warfarin beein- Amlessa wird im ersten Schwanger- notwendig werden. flusst. schaftstrimester nicht empfohlen. Während des zweiten und dritten Schwanger- Bei Patienten, die Clarithromycin zusam- Die gleichzeitige Einnahme von Amlodipin schaftstrimesters ist Amlessa kontraindi- men mit Amlodipin erhalten, besteht ein mit Grapefruits oder Grapefruitsaft wird ziert. erhöhtes Risiko für eine Hypotonie. Bei nicht empfohlen, weil dadurch die Biover- gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin fügbarkeit von Amlodipin bei einigen Pati- Amlessa wird während der Stillzeit nicht und Amlodipin wird eine engmaschige enten erhöht sein kann. Dies würde zu einer empfohlen. Es muss eine Entscheidung Überwachung der Patienten empfohlen. verstärkten Blutdrucksenkung führen. darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung Die gleichzeitige Anwendung erfordert ge- Amlessa betreffend: mit Amlessa zu unterbrechen ist. wisse Vorsichtsmaßnahmen: Dabei soll der Nutzen der Therapie für die Die gleichzeitige Anwendung erfordert be- Frau berücksichtigt werden. Die blutdrucksenkende Wirkung von Am- sondere Vorsichtsmaßnahmen: lodipin verstärkt die blutdrucksenkende Schwangerschaft Wirkung anderer Arzneimittel mit antihy- Baclofen: Verstärkung der antihypertensi- pertensiven Eigenschaften. ven Wirkung. Überwachung des Blutdrucks Perindopril sowie ggf. Dosisanpassung des Antihyper- Die Anwendung von ACE-Hemmern Tacrolimus: Bei gleichzeitiger Verabrei- tensivums. wird im ersten Schwangerschaftstrimes- chung von Amlodipin besteht das Risiko ter nicht empfohlen (siehe Abschnitt eines erhöhten Tacrolimusspiegels im Blut. Die gleichzeitige Anwendung erfordert ge- 4.4). Die Anwendung von ACE- Um die Toxizität von Tacrolimus zu ver- wisse Vorsichtsmaßnahmen: Hemmern ist während des zweiten und meiden, muss bei mit Tacrolimus behandel- dritten Schwangerschaftstrimesters ten Patienten, die Amlodipin erhalten, der − Antihypertensiva (wie z. B. Beta- kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und Tacrolimusspiegel im Blut überwacht und Blocker) und Vasodilatatoren: 4.4). gegebenenfalls die Tacrolimusdosis ange- passt werden. − Eine gleichzeitige Anwendung dieser Es liegen keine endgültigen epidemiologi- Stoffe kann den blutdrucksenkenden Ef- mTOR (mechanistic target of Rapamycin)- schen Daten hinsichtlich eines teratogenen fekt von Perindopril und Amlodipin ver- Inhibitoren: TOR-Inhibitoren, wie z. B. Si- Risikos nach Anwendung von ACE- stärken. rolimus, Temsirolimus und Everolimus, Hemmern während des ersten Schwanger- sind CYP3ASubstrate und Amlodipin ist − Die gleichzeitige Anwendung von Nit- schaftstrimesters vor; ein geringfügig er- ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Amlodi- höhtes Risiko kann jedoch nicht ausge- roglycerin und anderen Nitraten oder schlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der pin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit

6  Fachinformation

Amlessa 4 mg/5 mg; - 4 mg/10 mg; - 8 mg/5 mg; - 8 mg/10 mg Tabletten ACE-Hemmer- Therapie nicht als notwen- die Anwendung von Amlessa nicht emp- leiden, kann die Reaktionsfähigkeit beein- dig erachtet wird, sollten Patientinnen, die fohlen. Eine alternative antihypertensive trächtigt sein. Vorsicht ist hier angezeigt, planen, schwanger zu werden, auf eine al- Therapie mit einem besser geeigneten Si- speziell zu Beginn der Behandlung. ternative antihypertensive Therapie mit ge- cherheitsprofil bei Anwendung in der Still- eignetem Sicherheitsprofil für Schwangere zeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn 4.8 Nebenwirkungen umgestellt werden. Wird eine Schwanger- Neugeborene oder Frühgeborene gestillt a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils schaft festgestellt, ist eine Behandlung mit werden. ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden Die folgenden Nebenwirkungen wurden und, wenn erforderlich, eine alternative Amlodipin unter der Behandlung mit Perindopril oder Therapie zu beginnen. Amlodipin geht beim Menschen in die Amlodipin. Einzeln gegeben, am häufigsten Muttermilch über. Der Anteil der mütterli- berichtet: Ödeme, Schläfrigkeit, Schwindel, Es ist bekannt, dass eine Therapie mit chen Dosis, der auf den Säugling übergeht, Kopfschmerzen (vor allem zu Behand- ACE-Hemmern während des zweiten und wird in einem Interquartilbereich von 3 bis lungsbeginn), Geschmacksstörungen, dritten Schwangerschaftstrimesters feto- 7 % geschätzt, mit einem Maximum von Parästhesie, Sehverschlechterung (ein- toxische Effekte (verminderte Nierenfunk- 15 %. Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin schließlich Doppeltsehen), Tinnitus, Verti- tion, Oligohydramnion, verzögerte Schäde- Auswirkungen auf Säuglinge hat. Es muss go, Palpitationen, Flush, Hypotonie (und lossifikation) und neonatal-toxische Effekte eine Entscheidung darüber getroffen wer- Folgeerscheinungen einer Hypotonie), (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliä- den, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder Dyspnoea, Husten, abdominale Schmerzen, mie) hat (siehe Abschnitt 5.3). ob die Behandlung mit Amlodipin zu un- Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, veränderte terbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen Darmentleerungsgewohnheiten, Diarrhö, Im Falle einer Exposition mit ACE- des Stillens für das Kind als auch der Nut- Verstopfung, Pruritus, Ausschlag, Exan- Hemmern ab dem zweiten Schwanger- zen der Amlodipin Therapie für die Frau zu them, Gelenkschwellungen (Knöchel- schaftstrimester werden Ultraschalluntersu- berücksichtigen. schwellungen), Muskelspasmen, Asthenie, chungen der Nierenfunktion und des Schä- Ermüdung. dels empfohlen. Fertilität b. Tabellarische Zusammenstellung der Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer Bei einigen Patienten, die mit Calciumka- Nebenwirkungen eingenommen haben, sollten häufig wie- nalblockern behandelt worden waren, wur- derholt auf Hypotonie untersucht werden den reversible biochemische Veränderun- Folgende Nebenwirkungen wurden unter (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). gen im Kopfteil der Spermatozoen beo- der Behandlung mit Perindopril oder Am- bachtet. Die klinischen Daten im Hinblick lodipin, einzeln gegeben, beobachtet und Amlodipin auf einen möglichen Einfluss von Amlodi- sind nach der MedDRA-Klassifikation nach Die Sicherheit von Amlodipin in der pin auf die Fertilität sind ungenügend. In Systemorganklasse und nach folgenden Schwangerschaft ist nicht erwiesen. einer Studie an Ratten zeigten sich Neben- Häufigkeiten geordnet: wirkungen auf die Fertilität der männlichen Tierexperimentelle Studien haben bei ho- Tiere (siehe Abschnitt 5.3). − Sehr häufig (≥1/10) hen Dosen eine Reproduktionstoxizität ge- − häufig (≥1/100, <1/10) zeigt (siehe Abschnitt 5.3). Eine Anwen- 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch- − gelegentlich (≥1/1.000, <1/100) dung während der Schwangerschaft wird tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen − selten (≥1/10.000, <1/1.000) nur dann empfohlen, wenn keine sichereren von Maschinen − sehr selten (<1/10.000) Therapiealternativen zur Verfügung stehen Es wurden keine Studien zur Auswirkung − nicht bekannt (auf Grundlage der ver- und die Krankheit ein höheres Risiko für von Amlessa auf die Verkehrstüchtigkeit fügbaren Daten nicht abschätzbar) Mutter und Fötus bedingt. und die Fähigkeit zum Bedienen von Ma- schinen durchgeführt. Amlodipin kann ge- In jeder Häufigkeitskategorie sind die Ne- Stillzeit ringe oder mäßig ausgeprägte Einflüsse auf benwirkungen mit abnehmender Schwere die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit aufgeführt. Perindopril zum Bedienen von Maschinen haben. Falls Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Patienten an Schwindel, Kopfschmerzen, Perindopril in der Stillzeit vorliegen, wird Ermüdung, Abgeschlagenheit oder Übelkeit

MedDRA Nebenwirkung Häufigkeit Systemorganklasse Amlodipin Perindopril Infektionen und Rhinitis Gelegentlich Sehr selten parasitäre Erkrankungen Erkrankungen des Blutes Eosinophilie Gelegentlich* und des Lymphsystems Leukopenie/Neutropenie (siehe Abschnitt 4.4) Sehr selten Sehr selten Agranulozytose oder Panzytopenie (siehe Abschnitt - Sehr selten 4.4) Thrombozytopenie (siehe Abschnitt 4.4) Sehr selten Sehr selten hämolytische Anämie bei Patienten mit kongenitalem - Sehr selten G6PD Mangel (siehe Abschnitt 4.4) Erkrankungen des Überempfindlichkeit Sehr selten Gelegentlich Immunsystems Endokrine Erkrankungen Syndrom der inadäquaten Ausschüttung von antidiure- Selten

7  Fachinformation

Amlessa 4 mg/5 mg; - 4 mg/10 mg; - 8 mg/5 mg; - 8 mg/10 mg Tabletten tischem Hormon (SIADH) Stoffwechsel- und Hyperkaliämie reversibel nach dem Absetzen (siehe - Gelegentlich* Ernährungsstörungen Abschnitt 4.4) Hyperglykämie, Sehr selten - Hyponatriämie - Gelegentlich* Hypoglykämie (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) - Gelegentlich* Psychiatrische Schlaflosigkeit Gelegentlich - Erkrankungen Stimmungsschwankungen (einschließlich Angst) Gelegentlich Gelegentlich Depression Gelegentlich Gelegentlich Schlafstörungen - Gelegentlich Erkrankungen des Schläfrigkeit (vor allem zu Behandlungsbeginn) Häufig - Nervensystems Schwindel (vor allem zu Behandlungsbeginn) Häufig Häufig Kopfschmerzen (vor allem zu Behandlungsbeginn) Häufig Häufig Geschmacksstörungen Gelegentlich Häufig Tremor Gelegentlich - Hypästhesie Gelegentlich - Parästhesie Gelegentlich Häufig Synkope Gelegentlich Gelegentlich Verwirrtheit Selten Sehr selten Hypertonie Sehr selten - periphere Neuropathie Sehr selten - zerebrovaskulärer Insult, möglicherweise als Folgeer- - Sehr selten scheinung einer übermäßigen Hypotonie bei Hochrisi- kopatienten (siehe Abschnitt 4.4) extrapyramidale Störungen (extrapyramidales Syn- Nicht bekannt - drom) Augenerkrankungen Sehverschlechterung Häufig Häufig Doppeltsehen Häufig - Erkrankungen des Ohrs Tinnitus Gelegentlich Häufig und des Labyrinths Vertigo - Häufig Herzerkrankungen Palpitationen Häufig Gelegentlich* Tachykardie - Gelegentlich* Angina pectoris (siehe Abschnitt 4.4) - Sehr selten Myokardinfarkt, möglicherweise als Folgeerscheinung Sehr selten Sehr selten einer übermäßigen Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe Abschnitt 4.4) Arrhythmie (einschließlich Bradykardie, ventrikulärer Gelegentlich Sehr selten Tachykardie und Vorhofflimmern) Gefäßerkrankungen Flush Häufig Selten Hypotonie (und Folgeerscheinungen einer Hypotonie) Gelegentlich Häufig Vasculitis Sehr selten Gelegentlich* Raynaud-Phänomen - Nich bekannt Erkrankungen der Dyspnoea Häufig Häufig Atemwege, des Husten Gelegentlich Häufig Brustraums und Bronchospasmus - Gelegentlich Mediastinums eosinophile Pneumonie - Sehr selten Erkrankungen des Gingival hyperplasia Sehr selten - Gastrointestinaltrakts abdominale Schmerzen Häufig Häufig Übelkeit Häufig Häufig Erbrechen Gelegentlich Häufig Dyspepsie Häufig Häufig Veränderte Darmentleerungsgewohnheiten Häufig - Mundtrockenheit Gelegentlich Gelegentlich Diarrhö Häufig Häufig Verstopfung Häufig Häufig Pancreatitis Sehr selten Sehr selten Gastritis Sehr selten - Leber- und Hepatitis, Ikterus Sehr selten - Gallenerkrankungen Hepatitis, entweder zytolytisch oder cholestatisch (sie- - Sehr selten he Abschnitt 4.4) Erhöhte Leberenzyme (meist konsistent mit Cholesta- Sehr selten - se)

8  Fachinformation

Amlessa 4 mg/5 mg; - 4 mg/10 mg; - 8 mg/5 mg; - 8 mg/10 mg Tabletten Erkrankungen der Haut Quincke-Ödem Sehr selten - und des Angioödem des Gesichts, der Gliedmaßen, Lippen, Sehr selten Gelegentlich Unterhautzellgewebes Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes (siehe Abschnitt 4.4) Erythema multiforme Sehr selten Sehr selten Alopezie Gelegentlich - Purpura Gelegentlich - Hautverfärbung Gelegentlich - Schwitzen Gelegentlich Gelegentlich Pruritus Gelegentlich Häufig Ausschlag, Exanthem Gelegentlich Häufig Urtikaria (siehe Abschnitt 4.4) Gelegentlich Gelegentlich Pemphigoid - Gelegentlich* Psoriasis Verschlechterung - Selten Stevens-Johnson-Syndrom Sehr selten - exfoliative Dermatitis Sehr selten - Lichtempfindlichkeitsreaktionen Sehr selten Gelegentlich* toxische epidermale Nekrolyse Nicht bekannt - Skelettmuskulatur-, Gelenkschwellungen (Knöchelschwellungen) Häufig - Bindegewebs- und Arthralgie Gelegentlich Knochenerkrankungen Myalgie Gelegentlich Gelegentlich* Muskelspasmen Häufig Häufig Rückenschmerzen Gelegentlich - Erkrankungen der Nieren Störungen beim Wasserlassen, Nykturie, Pollakisurie Gelegentlich - und Harnwege Nierenversagen - Gelegentlich akutes Nierenversagen - Selten Anurie/Oligurie Selten Erkrankungen der erektile Dysfunktion Gelegentlich Gelegentlich Geschlechtsorgane und Gynäkomastie Gelegentlich - der Brustdrüse Allgemeine Ödeme Sehr Häufig - Erkrankungen und periphere Ödeme - Gelegentlich* Beschwerden am Ermüdung Häufig - Verabreichungsort Thoraxschmerzen Gelegentlich Gelegentlich* Asthenie Häufig Häufig Schmerzen Gelegentlich - Unwohlsein Gelegentlich Gelegentlich* Pyrexie - Gelegentlich* Untersuchungen Gewicht erhöht, Gewicht erniedrigt Gelegentlich - Blutharnstoff erhöht - Gelegentlich* Kreatinin im Blut erhöht - Gelegentlich* Bilirubin im Blut erhöht - Selten Leberenzymwerte erhöht - Selten Hämoglobin erniedrigt, Hämatokrit erniedrigt -- Sehr selten Verletzung, Vergiftung Stürze - Gelegentlich* und durch Eingriffe bedingte Komplikationen * Die Häufigkeit für unerwünschte Ereignisse aus Spontanberichten wurde anhand von Daten aus klinischen Studien berechnet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwir- Allee 3, D-53175 Bonn, Website: Symptome: Die vorliegenden Daten lassen kungen www.bfarm.de, anzuzeigen. vermuten, dass eine schwerwiegende Über- Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- dosierung zu einer ausgeprägten peripheren kungen nach der Zulassung ist von großer 4.9 Überdosierung Vasodilatation und möglicherweise zu re- Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinu- Es gibt keine Information zur Überdosie- flektorischer Tachykardie führen kann. ierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- rung von Amlessa beim Menschen. Ausgeprägte und wahrscheinlich anhalten- Verhältnisses des Arzneimittels. de systemische Hypotonie, im Extremfall Angehörige von Gesundheitsberufen sind Für Amlodipin sind die Erfahrungen mit bis zum Schock, der auch tödlich sein kann, aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Ne- beabsichtigten Überdosierungen beim Men- wurde berichtet. benwirkung dem Bundesinstitut für Arz- schen begrenzt. neimittel und Medizinprodukte, Abt. Phar- Als Folge einer Überdosierung mit Am- makovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- lodipin wurde selten von nicht-

9  Fachinformation

Amlessa 4 mg/5 mg; - 4 mg/10 mg; - 8 mg/5 mg; - 8 mg/10 mg Tabletten kardiogenem Lungenödem berichtet, wel- Pharmakotherapeutische Gruppe: Substan- Das Absetzen der Behandlung führt nicht ches sich verzögert manifestieren kann (24- zen, die auf das Renin-Angiotensin-System zu einem Rebound-Effekt. 48 Stunden nach Einnahme) und Beat- wirken, ACE-Hemmer und Calciumkanal- mungshilfe erforderlich macht. Frühzeitige blocker, ATC Code: C09BB04. Perindopril mildert die Linksherzhypertro- Wiederbelebungsmaßnahmen (einschließ- phie. lich Flüssigkeitsüberschuss) zum Erhalt der Perindopril Durchblutung und der Herzleistung können Perindopril ist ein Hemmstoff des Enzyms, Es wurde bestätigt, dass Perindopril beim Auslöser sein. welches Angiotensin I in Angiotensin II Menschen vasodilatatorische Eigenschaften umwandelt (Angiotensin Converting En- hat. Es verbessert die Elastizität der großen Behandlung: Bei klinisch relevanter Hypo- zym ACE). Das Konversionsenzym, oder Arterien und senkt die Media-Lumen-Ratio tonie aufgrund einer Überdosis Amlodipin Kinase, ist eine Exopeptidase, die sowohl der kleinen Arterien. bedarf es aktiver Unterstützung des Herz- Angiotensin I in das vasokonstriktorische Kreislauf-Systems einschließlich engma- Angiotensin II, als auch den Vasodilatator Patienten mit stabiler koronarer Herzkrank- schiger Überwachung von Herz- und Lun- Bradykinin in ein inaktives Heptapeptid heit: genfunktion, Hochlagerung der Extremitä- umwandelt. Die Hemmung von ACE resul- Die EUROPA-Studie war eine multizentri- ten sowie Überwachung der Flüssigkeitsbi- tiert in einer Reduktion von Angiotensin II sche, internationale, randomisierte, doppel- lanz und der Urinausscheidung. im Plasma, welche zu einer gesteigerten blinde, placebo-kontrollierte klinische Mul- Plasma-Reninaktivität führt (durch Hem- ticenter-Studie, die über einen Zeitraum Zur Wiederherstellung des Gefäßtonus und mung des negativen Feedbacks der Renin- von 4 Jahren lief. Zwölftausendzweihun- des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor freisetzung) und zu einer verminderten Sek- dertachtzehn (12.218) Patienten über nützlich sein, sofern dieser nicht kontrain- retion von Aldosteron. Da ACE Bradykinin 18 Jahren wurden zwecks Einnahme von diziert ist. Intravenös verabreichtes Calci- inaktiviert, führt eine Hemmung von ACE Perindopril-Erbumin 8 mg (äquivalent zu umgluconat kann zur Aufhebung der Effek- ebenfalls zu einer gesteigerten Aktivität 10 mg Perindopril Arginin) (n=6.110) bzw. te der Calciumkanalblockade von Nutzen zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin- Placebo (n=6.108) randomisiert. sein. Systeme (und damit zu einer Aktivierung Bei der Studienpopulation war die Diagno- des Prostaglandinsystems). Es ist möglich, se einer koronaren Herzkrankheit bestätigt, In einigen Fällen kann eine Magenspülung dass dieser Mechanismus zur blutdrucksen- wobei keinerlei klinische Anzeichen einer sinnvoll sein. Bei gesunden Probanden hat kenden Wirksamkeit von ACE-Hemmern Herzinsuffizienz bestanden. Insgesamt hat- sich gezeigt, dass durch die Gabe von Ak- beiträgt und zum Teil für gewisse Neben- ten 90 % der Patienten in der Vorgeschichte tivkohle bis zu 2 Stunden nach Einnahme wirkungen (z. B. Husten) verantwortlich einen Myokardinfarkt erlitten und/oder sich von 10 mg Amlodipin die Resorption von ist. einer Revaskularisation unterzogen. Die Amlodipin reduziert wird. Mehrheit der Patienten erhielt die Studien- Perindopril ist über seinen aktiven Metabo- medikation zusätzlich zur konventionellen Da Amlodipin in großem Umfang an Plas- liten Perindoprilat wirksam. Die anderen Therapie, die aus Blutgerinnungshemmern, maproteine gebunden wird, ist eine Dialyse Metaboliten zeigen in vitro keine Hem- lipidsenkenden Wirkstoffen und Beta- nicht erfolgversprechend. mung der ACE-Aktivität. Blockern bestand. Das Hauptwirksamkeitskriterium bestand in Für Perindopril liegen hinsichtlich einer Hypertonie: der Kombination aus kardiovaskulärer Überdosierung beim Menschen nur be- Perindopril ist bei allen Schweregraden der Mortalität, nicht-tödlichem Myokardinfarkt grenzt Daten vor. Zu den Symptomen, die Hypertonie wirksam: leicht, mäßig und und/oder Herzstillstand mit erfolgreicher mit einer Überdosierung von ACE- schwer; es ist eine Senkung des systoli- Wiederbelebung. Die Behandlung mit Peri- Hemmern in Verbindung gebracht wurden, schen und diastolischen Blutdrucks sowohl ndopril-Erbumin 8 mg (äquivalent zu zählen Hypotonie, Kreislaufschock, Elekt- in liegender, als auch in stehender Position 10 mg Perindopril Arginin) einmal täglich rolytstörungen, Niereninsuffizienz, Hyper- festzustellen. führte zu einer signifikanten absoluten Sen- ventilation, Tachykardie, Palpitationen, kung des primären Endpunktes um 1,9 % Bradykardie, Schwindel, Angst und Husten. Perindopril senkt den peripheren Gefäßwi- (relative Risikoreduktion [RRR] von 20 %, derstand, was zu einer Senkung des syste- 95 % CI [9.4; 28.6] – p<0,001). Die Behandlung der Wahl bei Überdosie- mischen Blutdrucks führt. Infolgedessen Bei Patienten mit einem Myokardinfarkt rung ist die Infusion von Natriumchloridlö- steigt die periphere Durchblutung, ohne und/oder Revaskularisation in der Vorge- sung. Bei auftretender Hypotonie sollte der dass sich dies auf die Herzfrequenz aus- schichte wurde im Vergleich zu Placebo Patient in Schocklage gebracht werden. So- wirkt. hinsichtlich des primären Endpunktes eine fern verfügbar, kann eine Infusion mit An- absolute Senkung um 2,2 % beobachtet, giotensin II und/oder intravenösen Kate- In der Regel steigt der renale Blutfluss was einer Blutdrucksenkung um 22,4 % cholaminen in Betracht gezogen werden. normalerweise ohne Änderung der glome- entspricht (95 % CI [12.0; 31.6] – Perindopril kann durch Hämodialyse aus rulären Filtrationsrate (GFR). Die antihy- p<0.001). dem Blutkreislauf entfernt werden (siehe pertensive Wirkung erreicht ihr Maximum Abschnitt 4.4). Eine Schrittmacher- zwischen 4 und 6 Stunden nach Verabrei- In zwei großen randomisierten, kontrollier- Therapie ist bei therapieresistenter chung einer Einzeldosis und hält über min- ten Studien (ONTARGET [ONgoing Tel- Bradykardie angezeigt. Vitalzeichen, Ser- destens 24 Stunden an; die bleibende Wir- misartan Alone and in combination with umelektrolyt- und Kreatinin- kung entspricht ungefähr 87 % bis 100 % Ramipril Global Endpoint Trial] und Konzentrationen sollten kontinuierlich Prozent im Vergleich zur Wirkungsspitze. VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs überwacht werden. Die Blutdrucksenkung tritt rasch ein. Bei Nephropathy in Diabetes]) wurde die Patienten, die auf Perindopril ansprechen, gleichzeitige Anwendung eines ACE- 5. PHARMAKOLOGISCHE wird die Normalisierung des Blutdrucks in- Hemmers mit einem Angiotensin-II- EIGENSCHAFTEN nerhalb eines Monats erreicht und hält an, Rezeptor-Antagonisten untersucht. 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften ohne dass es zur Tachyphylaxie kommt.

10  Fachinformation

Amlessa 4 mg/5 mg; - 4 mg/10 mg; - 8 mg/5 mg; - 8 mg/10 mg Tabletten Daten aus klinischen Studien zur dualen Gruppe numerisch häufiger auf als in der Stehen über 24 Stunden. Aufgrund des Blockade des Renin-Angiotensin- Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Er- langsamen Wirkungseintritts ist bei Am- Aldosteron-Systems (RAAS) eignisse und besondere schwerwiegende lodipingabe nicht mit akutem Blutdruckab- unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, fall zu rechnen. Die ONTARGET-Studie wurde bei Patien- Hypotonie, Nierenfunktionsstörung). ten mit einer kardiovaskulären oder einer Bei Patienten mit Angina pectoris bewirkt zerebrovaskulären Erkrankung in der Vor- Amlodipin die einmal tägliche Gabe von Amlodipin geschichte oder mit Diabetes mellitus Typ Amlodipin ist ein Calciumantagonist vom eine Erhöhung der Belastungsdauer, eine 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden Dihydropyridin-Typ, der den Einstrom von Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten durchgeführt. Die VA NEPHRON-D- Calciumionen in die Herzmuskelzellen und der Beschwerden sowie der Zeit bis zur ST- Studie wurde bei Patienten mit Diabetes glatten Gefäßmuskelzellen hemmt (Blocka- Strecken-Senkung der Anfallshäufigkeit mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropa- de der langsamen Calciumkanäle; Calci- und des Nitratbedarfs. thie durchgeführt. umkanalblocker). Unter Amlodipin kam es zu keinen uner- Diese Studien zeigten keinen signifikanten Die blutdrucksenkende Wirkung von Am- wünschten metabolischen Wirkungen oder vorteilhaften Effekt auf renale und/oder lodipin beruht auf der direkten relaxieren- zu Veränderungen der Lipidwerte. Es kann kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, den Wirkung auf die glatte Gefäßmuskula- bei Patienten mit Asthma, Diabetes und während ein höheres Risiko für Hyperkali- tur. Die genaue Wirkungsweise, durch die Gicht angewendet werden. ämie, akute Nierenschädigung und/oder Amlodipin antianginös wirkt, ist noch nicht Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie vollständig bekannt, es verringert die Is- Patienten mit koronarer Herzkrankheit: beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer chämie jedoch durch folgende zwei Wir- In einer unabhängigen, randomisierten, pharmakodynamischer Eigenschaften sind kungen: doppelblinden, placebokontrollierten Mul- diese Ergebnisse auch auf andere ACE- tizenterstudie mit 1.997 Patienten (Compa- Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor- − Amlodipin erweitert die peripheren Ar- rison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Antagonisten übertragbar. teriolen und damit wird der periphere Occurences of Thrombosis – CAMELOT) Widerstand (Nachlast), gegen den das wurde die Wirkung von Amlodipin auf die Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer Herz arbeiten muss, gesenkt. Da die Verhinderung klinischer Ereignisse bei Pa- und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Herzfrequenz stabil bleibt, verringert tienten mit koronarer Herzkrankheit über- bei Patienten mit diabetischer Nephropathie diese Entlastung des Herzens den myo- prüft. Über 2 Jahre wurden von diesen Pati- nicht gleichzeitig angewendet werden. kardialen Energieverbrauch und den enten 663 mit 5 bis 10 mg Amlodipin be- Sauerstoffbedarf. handelt, 673 Patienten wurden mit 10 bis In der ALTITUDE-Studie (Aliskiren Trial 20 mg Enalapril behandelt und 655 Patien- in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular − Wahrscheinlich bewirkt Amlodipin eine ten erhielten Placebo zusätzlich zu einer and Renal Disease Endpoints) wurde unter- Dilatation von koronaren Arterien und Standardtherapie mit Statinen, Betablo- sucht, ob die Anwendung von Aliskiren zu- Arteriolen, sowohl in normalen als auch ckern, Diuretika und Acetylsalicylsäure. sätzlich zu einer Standardtherapie mit ei- in ischämischen Bereichen. Durch diese Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksam- nem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II- Dilatation wird die myokardiale Sauer- keit sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit stoffversorgung bei Patienten mit Spas- Die Ergebnisse zeigen, dass es bei Patien- Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer men der Koronararterien (Prinzmetal- ten mit koronarer Herzkrankheit unter der Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulä- oder vasospastische Angina) verstärkt. Behandlung mit Amlodipin zu weniger rer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Krankenhauseinweisungen wegen Angina Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos Bei Hypertonikern führt die einmal tägliche pectoris und Revaskularisierungsmaßnah- unerwünschter Ereignisse vorzeitig been- Gabe von Amlodipin zu einer signifikanten men kommt. det. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als Senkung des Blutdrucks im Liegen und im auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-

Tabelle 1. Häufigkeit signifikanter klinischer Ergebnisse in CAMELOT Kardiovaskuläre Ereignisse, Amlopidin vs. Placebo Anzahl (%) Hazard Ratio Ergebnisse Amlopidin Placebo Enalapril P-Wert (95% KI) Primärer Endpunkt unerwünschte kardiovaskuläre Ereig- 0,69 (0,54- 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,003 nisse 0,88) Einzelne Ereignisse Revaskularisation der Koronararterien 0,73 (0,54- 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,03 0,98) Krankenhauseinweisung wegen Angina 0,58 (0,41- 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,002 pectoris 0,82) Nicht tödlicher Myokardinfarkt 0,73 (0,37- 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,37 1,46) Apoplex oder transiente ischämische 0,50 (0,19- 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,15 Attacke 1,32) Kardiovaskulärer Tod 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48- 0,27

11  Fachinformation

Amlessa 4 mg/5 mg; - 4 mg/10 mg; - 8 mg/5 mg; - 8 mg/10 mg Tabletten 12,7) Krankenhauseinweisung wegen Herz- 0,59 (0,14- 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,46 insuffizienz 2,47) Herzstillstand mit Wiederbelebung 0 4 (0,6) 1 (0,1) n.z. 0,04 Neu aufgetretene periphere Ge- 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) 0,24 fäßkrankheit Abkürzungen: KI, Konfidenzintervall

Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffi- mindestens einen zusätzlichen Risikofaktor makonzentration von Perindoprilat im zienz: für eine koronare Herzkrankheit, ein- Plasma wird nach 3 bis 4 Stunden erreicht. schließlich Myokardinfarkt oder Apoplex Bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA- in der Anamnese (> 6 Monate vor Ein- Da durch Nahrungsaufnahme die Bildung Grad II bis IV zeigten hämodynamische schluss in die Studie) bzw. eine andere von Perindoprilat - und damit die Biover- Untersuchungen und kontrollierte klinische nachgewiesene atherosklerotische Herz- fügbarkeit - verringert ist, sollte Perindopril Belastungsstudien keine klinische Ver- Kreislauf-Erkrankung (insgesamt 51,5 %), oral als Einzeldosis am Morgen vor dem schlechterung durch Amlodipin. Messpa- Typ 2 Diabetes (36,1 %) HDL-C Essen eingenommen werden. rameter waren Belastbarkeit, linksventriku- < 35 mg/dl (11,6 %), durch EKG oder läre Ejektionsfraktion und klinische Symp- Echokardiographie bestätigte linksventriku- Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen tomatik. läre Hypertrophie (20,9 %), Zigarettenrau- der Perindopril-Dosis und Plasmaexpositi- cher (21,9 %). on nachgewiesen. Eine placebokontrollierte Studie (PRAISE) zur Untersuchung von Patienten mit Herz- Der primäre Endpunkt war die Kombinati- Verteilung insuffizienz der NYHA-Stadien III bis IV, on aus Tod durch koronare Herzkrankheit Das Verteilungsvolumen für ungebundenes die mit Digoxin, Diuretika und ACE- und nicht tödlichem Myokardinfarkt. Zwi- Perindoprilat beträgt etwa 0,2 l/kg. Die Pro- Hemmern behandelt wurden, zeigte, dass schen der Amlodipintherapie und der teinbindung von Perindoprilat an Plasma- Amlodipin zu keiner Erhöhung des Mortali- Chlortalidontherapie ergab sich hinsichtlich proteine, hauptsächlich an das Angiotensin tätsrisikos oder der kombinierten Mortalität des primären Endpunkts kein signifikanter Converting Enzym, liegt bei 20 %, ist je- und Morbidität bei Patienten mit Herzinsuf- Unterschied: RR 0,98; 95 %-KI (0,90-1,07) doch konzentrationsabhängig. fizienz führte. p=0,65. Bei den sekundären Endpunkten war die Häufigkeit von Herzinsuffizienz Elimination In einer anschließenden, langfristigen und (Bestandteil eines zusammengesetzten kar- Perindoprilat wird über den Urin ausge- placebokontrollierten Studie (PRAISE-2) diovaskulären Endpunkts) in der Amlodi- schieden und die terminale Halbwertszeit mit Amlodipin bei Patienten mit Herzinsuf- pingruppe im Vergleich mit der Chlor- der ungebundenen Fraktion beträgt etwa fizienz der NYHA-Stadien III und IV ohne talidongruppe signifikant höher (10,2 % vs. 17 Stunden. Innerhalb von 4 Tagen wird klinische Symptome oder objektive Befun- 7,7 %; RR 1,38; 95 %-KI [1,25-1,52] p ein Steady-State erreicht. de einer suggestiven oder zugrundeliegen- < 0,001). Bei der Gesamtmortalität gab es den ischämischen Erkrankung, die gleich- jedoch zwischen der Amlodipintherapie Ältere Patienten, Herzinsuffizienz, Nie- zeitig mit ACE-Hemmern, Digitalis und und der Chlortalidontherapie keine signifi- reninsuffizienz Diuretika in stabiler Dosis behandelt wur- kanten Unterschiede: RR 0,96; 95 %-KI Die Elimination von Perindoprilat ist bei äl- den, ergab sich für Amlodipin kein Einfluss [0,89-1,02] p=0,2. teren Patienten und auch bei Patienten mit auf die gesamte kardiovaskuläre Mortalität. Herzinsuffizienz oder Niereninsuffizienz In der gleichen Patientenpopulation wurde 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften verlangsamt (siehe Abschnitt 4.2). Daher Amlodipin mit vermehrt berichteten Lun- Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der gehört zur normalen ärztlichen Praxis eine genödemen in Verbindung gebracht. Resorption von Perindopril und Amlodipin regelmäßige Kontrolle von Kreatinin und aus Amlessa unterscheiden sich nicht signi- Kalium. Studie zur Vorbeugung eines Herzinfarktes fikant von der Geschwindigkeit und dem (ALLHAT): Ausmaß der Resorption von Perindopril Leberfunktionsstörung und Amlodipin in Einzelformulierungen. Die Clearance von Perindoprilat bei Dialy- Die randomisierte doppelblinde Studie se beträgt 70 ml/min. ALLHAT (Antihypertensive and Lipid- Perindopril Die Pharmakokinetik von Perindopril ist Lowering Treatment to Prevent Heart At- bei Patienten mit Leberzirrhose verändert: tack Trial) wurde durchgeführt, um die Resorption die hepatische Clearance des ursprüngli- Auswirkungen neuer Therapieansätze auf Perindopril wird nach oraler Einnahme chen Moleküls ist halbiert. Jedoch ist die Mortalität und Morbidität zu vergleichen: schnell resorbiert und die maximale Plas- Menge des gebildeten Perindoprilats nicht täglich 2,5 bis 10 mg Amlodipin (Calcium- makonzentration wird innerhalb von einer vermindert und deshalb ist keine Dosisan- kanalblocker) oder 10 bis 40 mg Lisinopril Stunde erreicht. Die Plasma-Halbwertszeit passung notwendig (siehe Abschnitte 4.2 (ACE-Hemmer) als First-Line-Therapie im von Perindopril beträgt 1 Stunde. und 4.4). Vergleich mit dem Thiaziddiuretikum Chlortalidon (12,5 bis 25 mg täglich) bei Perindopril ist ein Prodrug. 27 % der ein- Amlodipin leichter bis mittelschwerer Hypertonie. genommenen Perindopril-Dosis erreicht den Blutstrom als aktiver Metabolit Peri- Resorption, Verteilung, Plasma-Protein- In diese Studie wurden insgesamt 33.357 ndoprilat. Zusätzlich zu dem aktiven Peri- Bindung Hypertoniepatienten ab einem Alter von ndoprilat liefert Perindopril fünf Metaboli- Nach oraler Gabe therapeutischer Dosen 55 Jahren eingeschlossen und über durch- ten, die alle inaktiv sind. Die höchste Plas- wird Amlodipin gut absorbiert, wobei Spit- schnittlich 4,9 Jahre beobachtet. Sie hatten zenkonzentrationen nach 6 bis 12 Stunden

12  Fachinformation

Amlessa 4 mg/5 mg; - 4 mg/10 mg; - 8 mg/5 mg; - 8 mg/10 mg Tabletten erreicht werden. Die absolute Bioverfüg- In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen 6.3 Dauer der Haltbarkeit barkeit beträgt etwa 64 bis 80 %. Das Ver- wurde keine Kanzerogenität festgestellt. 3 Jahre teilungsvolumen beträgt ca. 21 l/kg. In vit- ro-Versuche haben gezeigt, dass etwa Amlodipin 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für 97,5 % des zirkulierenden Amlodipin an die Aufbewahrung Plasmaproteine gebunden sind. Reproduktionstoxizität In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin ist In Studien zur Reproduktionstoxizität wur- zu schützen. unabhängig von der Nahrungsaufnahme. den bei Ratten und Mäusen bei Dosierun- Für dieses Arzneimittel sind keine besonde- gen, die rund 50-mal höher waren als die ren Temperatur-Lagerungsbedingungen er- Biotransformation und Elimination auf mg/kg bezogene empfohlene Maximal- forderlich. Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt dosis beim Menschen, eine Verzögerung 35 bis 50 Stunden und ermöglicht eine des Geburtstermins, eine Verlängerung des 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses einmal tägliche Dosierung. Amlodipin wird Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinata- Blisterpackung (OPA/Al/PVC//Al-Folie): in der Leber größtenteils zu inaktiven Me- le Mortalität der Nachkommen beobachtet. 10, 30, 60, 90 und 100 Tabletten, in einer taboliten metabolisiert. Im Urin werden 10 Faltschachtel. % der unveränderten Substanz sowie 60 % Beeinträchtigung der Fertilität Perforierte Einzeldosis-Blisterpackung der Metaboliten ausgeschieden. Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das (OPA/Al/PVC//Al-Folie): 10 x 1, 30 x 1, 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis 60 x 1, 90 x 1, 100 x 1 Tabletten, in einer Ältere Patienten von 10 mg beim Menschen, bezogen auf Faltschachtel. Die Zeitspanne bis zum Erreichen der ma- mg/m2) zeigten sich keine Auswirkungen ximalen Plasmakonzentrationen von Am- auf die Fertilität von mit Amlodipin behan- Es werden möglicherweise nicht alle Pa- lodipin ist bei älteren und jüngeren Perso- delten Ratten (Männchen: 64 Tage; Weib- ckungsgrößen in den Verkehr gebracht. nen gleich. Bei älteren Patienten scheint die chen: 14 Tage vor der Paarung). In einer Amlodipin-Clearance herabgesetzt zu sein, anderen Studie an Ratten, in der männliche 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für was zu einer Erhöhung der AUC und der Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat die Beseitigung Eliminationshalbwertszeit führt. Erhöhung in Dosen behandelt wurden, die, bezogen Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ab- der AUC und der Eliminationshalbwertszeit auf mg/kg, mit der Dosierung beim Men- fallmaterial ist entsprechend den nationalen bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffi- schen vergleichbar waren, wurde sowohl Anforderungen zu beseitigen. zienz waren für die Patienten Altersgruppe eine Abnahme des follikelstimulierenden wie erwartet. Hormons und des Testosterons im Plasma 7. INHABER DER ZULASSUNG als auch eine Abnahme der Spermiendichte TAD Pharma GmbH Patienten mit eingeschränkter Leberfunkti- und eine Verringerung reifer Spermatiden Heinz-Lohmann-Straße 5 on und Sertoli-Zellen gefunden. 27472 Cuxhaven Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Le- Tel.: (04721) 606-0 bererkrankungen (siehe Abschnitte 4.2 und Kanzerogenität, Mutagenität Fax: (04721) 606-266 4.4). Patienten mit eingeschränkter Leber- Bei Ratten und Mäusen, die über zwei Jah- E-Mail: [email protected] funktion zeigen eine verringerte Clearance re Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 von Amlodipin, was zu einer verlängerten und 2,5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben 8. ZULASSUNGSNUMMERN Halbwertszeit und einer um ca. 40 bis 60 % sich keine Hinweise auf eine Kanzerogeni- Amlessa 4 mg/5 mg Tabletten: 97707.00.00 erhöhten AUC führt. tät. Die höchste Dosis (für Mäuse gleich Amlessa 4mg/10 mg Tabletten: viel und für Ratten das Doppelte* der emp- 97708.00.00 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit fohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Amlessa 8 mg/5 mg Tabletten: 97709.00.00 Perindopril Menschen, bezogen auf mg/m2) lag nahe an Amlessa 8 mg/10 mg Tabletten: In Studien zur chronischen oralen Toxizität der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, 97710.00.00 (Ratten und Affen) ist das Zielorgan die jedoch nicht an der von Ratten. Niere, mit reversibler Schädigung. 9. DATUM DER ERTEILUNG DER Mutagenitätsstudien ergaben keine arznei- ZULASSUNG Mutagenität wurde weder bei in vitro- noch mittelbedingten Wirkungen auf dem Gen- 24. Oktober 2017 bei in vivo-Studien beobachtet. oder auf dem Chromosomenniveau. 10. STAND DER INFORMATION Studien zur Reproduktionstoxizität (Ratten, * Ausgehend von einem 50 kg schweren Juni 2022 Mäuse, Kaninchen, Affen) ergaben keine Patienten Anzeichen einer Embryotoxizität oder 11. VERKAUFSABGRENZUNG Teratogenität. Jedoch wurde für die Klasse 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN Verschreibungspflichtig der ACE-Hemmer gezeigt, dass sie nachtei- 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile lige Effekte in der späten fetalen Entwick- Natriumhydrogencarbonat lung verursachen, die bei Nagern und Ka- Mikrokristalline Cellulose ninchen zum Tod des Fötus und kongenita- Vorverkleisterte Stärke (Mais) len Effekten führen: Nierenschäden sowie Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz eine erhöhte peri- und postnatale Mortalität Hochdisperses Siliciumdioxid wurden beobachtet. Die Fertilität war we- Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] der bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beeinträchtigt. 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.