Amifampridin Amarox 10 mg Tabletten – Fachinformation

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Amifampridin Amarox 10 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält Amifampridinphosphat, entsprechend 10 mg Amifampridin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette.

Weiße bis cremefarbene, runde, etwa 10 mm große, bikonvexe Tabletten mit abgeschrägten Kanten und einer Bruchkerbe. Auf der einen Seite der Tablette ist über der Bruchkerbe „A“ und unter der Bruchkerbe „93“ eingeprägt, auf der anderen Seite ist die Tablette glatt. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Symptomatische Behandlung des Lambert-Eaton-Myasthenischen Syndroms (LEMS) bei Erwachsenen.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung ist unter Aufsicht eines in der Behandlung der Krankheit erfahrenen Arztes einzuleiten.

Dosierung Amifampridin Amarox sollte aufgeteilt auf mehrere Dosen, drei- bis viermal täglich, eingenommen werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 15 mg Amifampridin pro Tag; diese kann durch Erhöhung um 5 mg alle 4 bis 5 Tage bis auf ein Maximum von 60 mg pro Tag gesteigert werden. Eine Einzeldosis darf 20 mg nicht überschreiten.

Die Tabletten sind mit den Mahlzeiten einzunehmen. Siehe auch Abschnitt 5.2 für weitere Informationen zur Bioverfügbarkeit von Amifampridin in der Anwendung im nicht nüchternen und im nüchternen Zustand.

Wenn die Behandlung abgebrochen wird, können bei Patienten die Symptome von LEMS auftreten.

Nieren- oder Leberinsuffizienz Wenn Amifampridin Amarox bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz angewendet wird, ist Vorsicht geboten. Eine Anfangsdosis von 5 mg Amifampridin (eine halbe Tablette) einmal pro Tag wird bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leber- oder Nierenfunktionsstörung empfohlen. Bei

Seite 1 von 13 Patienten mit leichter Nieren- oder Leberfunktionsstörung wird eine Anfangsdosis von 10 mg Amifampridin (zweimal täglich 5 mg) pro Tag empfohlen. Bei diesen Patienten ist die Dosis langsamer zu titrieren als bei Patienten ohne Leber- oder Niereninsuffizienz; die Dosen sind in Schritten von 5 mg alle 7 Tage zu steigern. Wenn Nebenwirkungen auftreten, sollte die Dosissteigerung abgebrochen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amifampridin Amarox bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 17 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung Nur zum Einnehmen.

4.3. Gegenanzeigen

 Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile  Epilepsie  nicht kontrolliertes Asthma  gleichzeitige Anwendung von Sultoprid (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1)  gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (siehe Abschnitt 4.5)  gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit einem bekannten Potential für die Auslösung von QTc-Verlängerung bei Patienten mit kongenitalen QT-Syndromen (siehe Abschnitt 4.4)

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nieren- und Leberinsuffizienz Die Pharmakokinetik von Amifampridin wurde in einer Einzeldosis-Phase-I-Studie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Es wurden keine Studien an Patienten mit Leberinsuffizienz durchgeführt. Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz müssen wegen des Risikos deutlich erhöhter Exposition gegenüber dem Arzneimittel sorgfältig überwacht werden. Die Amifampridin-Dosis ist bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz langsamer zu titrieren als bei Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion. Wenn unerwünschte Wirkungen auftreten, ist die Dosissteigerung abzubrechen (siehe Abschnitt 4.2).

Krampfanfälle Die Exposition gegenüber Amifampridin ist mit einem erhöhten Risiko für epileptische Anfälle verbunden. Das Risiko für Anfälle ist dosisabhängig und bei Patienten mit Risikofaktoren, die die epileptische Krampfschwelle herabsetzen, erhöht; dazu gehört die Anwendung in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die bekanntlich die Schwelle für das Auftreten epileptischer Anfälle herabsetzen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn ein Krampfanfall auftritt, ist die Behandlung abzubrechen.

Karzinogenitätsrisiko In einer 2-jährigen Fütterungsstudie zur Karzinogenizität wurden benigne und maligne Schwannome bei mit Amifampridin behandelten Ratten beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Amifampridin war in einer Standard-Testreihe von In-vitro- und In-vivo-Tests nicht genotoxisch. Ein Zusammenhang zwischen der Verabreichung von Amifampridin und der Entwicklung von Tumoren beim Menschen ist zum jetzigen Zeitpunkt nicht bekannt.

Die meisten Schwannome sind gutartig und asymptomatisch. Sie können sich an verschiedenen Stellen bilden, sodass die klinische Präsentation vielfältig sein kann. Die Diagnose Schwannom sollte bei

Seite 2 von 13 Patienten in Betracht gezogen werden, die Symptome wie eine bei Palpation schmerzhafte Masse oder Symptome ähnlich einer kompressiven Neuropathie entwickeln. Schwannome wachsen im Allgemeinen langsam und können über Monate oder Jahre keinerlei Symptome verursachen. Der Nutzen einer fortgesetzten Behandlung mit Amifampridin sollte für alle Patienten, die an einem Schwannom erkranken, geprüft werden.

Amifampridin sollte bei Patienten mit erhöhtem Schwannomrisiko, z. B. bei Patienten mit Vorerkrankungen wie Tumoren, Neurofibromatose Typ 2 oder Schwannomatose, mit Vorsicht eingesetzt werden.

Kardiale Wirkungen Klinische und EKG-Überwachung sind bei der Einleitung der Behandlung und danach jährlich angezeigt. Bei Zeichen und Symptomen, die auf kardiale Arrhythmien hindeuten, ist sofort ein EKG durchzuführen.

Begleiterkrankungen Die Patienten müssen angewiesen werden, jeden ihrer behandelnden Ärzte darüber zu informieren, dass sie dieses Arzneimittel einnehmen, da eine engmaschige Überwachung einer Begleiterkrankung, insbesondere von Asthma, erforderlich sein kann.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Arzneimittel, die durch Stoffwechsel oder aktive Sekretion ausgeschieden werden Es gibt keine Daten über die Wirkungen von Amifampridin auf den Stoffwechsel oder die aktive Sekretion anderer Arzneimittel beteiligt sind. Demzufolge ist besondere Vorsicht bei Patienten geboten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die durch Stoffwechsel oder aktive Sekretion ausgeschieden werden. Überwachung ist ratsam, wenn dies möglich ist. Die Dosis des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels ist erforderlichenfalls anzupassen. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Substanzen, die potente Inhibitoren von Enzymen sind, die Arzneimittel verstoffwechseln (siehe Abschnitt 5.2) Potente Cytochrom P450 (CYP450)-Enzyminhibitoren, z. B. Cimetidin, Ketoconazol, hemmen den Stoffwechsel von Amifampridin durch humane N-Acetyl-Transferase (NAT)-Enzyme wahrscheinlich eher nicht und tragen damit nicht zu einer erhöhten Amifampridin-Exposition bei. Die Ergebnisse aus der In-vitro-Studie zur CYP450-Hemmung deuten darauf hin, dass Amifampridin wahrscheinlich keine Rolle in Metabolismus-basierten klinischen Arzneimittelwechselwirkungen bezogen auf die Hemmung des CYP1A2-, CYP2A6-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6-, CYP2E1- und CYP3A4-Metabolismus von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln spielt. Ungeachtet dessen sind die Patienten, wenn die Behandlung mit einem potenten Enzyminhibitor oder renalen Transporterinhibitor eingeleitet wird, engmaschig auf unerwünschte Wirkungen zu überwachen. Wenn die Behandlung mit einem potenten Inhibitor abgesetzt wird, sollten die Patienten auf Wirksamkeit überwacht werden, da eine Steigerung der Amifampridin-Dosis erforderlich sein kann.

Substanzen, die potente Induktoren von Enzymen sind, die Arzneimittel verstoffwechseln (siehe Abschnitt 5.2) Die Ergebnisse aus In-vitro-Studien lassen ein geringes Potential für Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln aufgrund der Enzyminduktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4-Enzyme durch Amifampridin vermuten

Seite 3 von 13 Pharmakodynamische Wechselwirkungen Aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften von Amifampridin ist die gleichzeitige Anwendung von Sultoprid oder anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine QT-Verlängerung hervorrufen (z. B. Disopyramid, Cisaprid, Domperidon, Rifampicin und Ketoconazol) kontraindiziert, da diese Kombination das Risiko für eine ventrikuläre Tachykardie, insbesondere für Torsades de pointes erhöhen kann (siehe Abschnitte 4.3 und 5.1).

Kombinationen, bei deren Anwendung Vorsicht geboten ist

Arzneimittel, die bekanntermaßen die epileptische Krampfschwelle herabsetzen Die gleichzeitige Anwendung von Amifampridin und Substanzen, die bekanntermaßen die epileptische Krampfschwelle herabsetzen, kann zu einem erhöhten Risiko für das Auftreten epileptischer Anfälle führen. Die Entscheidung, krampffördernde Substanzen oder Substanzen, die die epileptische Krampfschwelle herabsetzen, gleichzeitig anzuwenden, sollte sorgfältig im Hinblick auf den Schweregrad der damit verbundenen Risiken abgewogen werden. Zu diesen Substanzen gehören die meisten Antidepressiva (trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin- Wiederaufnahmehemmer), Neuroleptika (Phenothiazine und Butyrophenone), Mefloquin, Bupropion und Tramadol (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Kombinationen, die zu berücksichtigen sind

Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung Die gleichzeitige Anwendung von Amifampridin und Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung kann die Wirkung beider Wirkstoffe herabsetzen und ist zu berücksichtigen. Zu den Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung zählen trizyklische Antidepressiva, die meisten anticholinergen H1-Antihistaminika, Anticholinergika, Antiparkinsonmittel, anticholinerge Spasmolytika, Disopyramid, Phenothiazin-Neuroleptika und Clozapin.

Arzneimittel mit cholinerger Wirkung Die gleichzeitige Anwendung von Amifampridin und Arzneimitteln mit cholinerger Wirkung (z. B. direkte oder indirekte Cholinesteraseinhibitoren) kann zu einer erhöhten Wirkung beider Arzneimittel führen und ist zu berücksichtigen.

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien Die gleichzeitige Anwendung von Amifampridin und nicht-depolarisierenden Muskelrelaxanzien (z. B. Mivacurium, Pipercurium) kann zu einer verminderten Wirkung beider Arzneimittel führen und ist zu berücksichtigen.

Depolarisierende Muskelrelaxantien Die gleichzeitige Anwendung von Amifampridin und depolarisierenden Muskelrelaxanzien (z. B. Suxamethonium) kann zu einer verminderten Wirkung beider Arzneimittel führen und ist zu berücksichtigen.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Amifampridin Amarox sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Amifampridin Amarox eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Für Amifampridin liegen keine hinreichenden klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Amifampridin hat bei Kaninchen keine Wirkungen auf die Lebensfähigkeit und Entwicklung von Embryonen/Feten gezeigt, aber bei Ratten wurden mehr Muttertiere mit Totgeburten beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Seite 4 von 13 Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Amifampridin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. In Tierstudien wurde Amifampridin in der Milch säugender Muttertiere festgestellt. Bei der Untersuchung gesäugter neugeborener Tiere zeigten sich keine unerwünschten Wirkungen durch die Amifampridin-Exposition über die Muttermilch. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Amifampridin Amarox verzichtet werden soll/die Behandlung mit Amifampridin Amarox zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität Über die Wirkungen von Amifampridin auf die Reproduktionsfunktion liegen präklinische Sicherheitsdaten vor. In präklinischen Studien mit Amifampridin wurde keine Beeinträchtigung der Reproduktion beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aufgrund von unerwünschten Wirkungen wie Schläfrigkeit, Benommenheit, Krampfanfällen und verschleiertem Sehen kann Amifampridin geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben (siehe Abschnitt 4.8).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die am meisten berichteten unerwünschten Wirkungen sind Parästhesien (wie z. B. periphere und peribukkale Parästhesien) und gastrointestinale Beschwerden (wie Epigastralgie, Diarrhö, Übelkeit und Bauchschmerzen). Die Intensität und Inzidenz der meisten unerwünschten Wirkungen ist dosisabhängig.

In der nachstehenden Tabelle sind die für Amifampridin berichteten unerwünschten Wirkungen aufgelistet.

Tabellarische Liste unerwünschter Wirkungen Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Häufigkeiten wurden auf der Grundlage einer klinischen Studie zur Untersuchung der Wirkungen von Amifampridin auf die kardiale Repolarisation an gesunden Freiwilligen nach einer Einzeldosis von 30 mg oder 60 mg geschätzt.

Tabelle 1: Für Amifampridin Amarox berichtete unerwünschte Wirkungen

MedDRA MedDRA Nebenwirkung Häufigkeit Systemorganklasse Psychiatrische Schlafstörungen, Angstzustände Nicht bekannt Erkrankungen Erkrankungen des Konvulsionen, Chorea, Myoklonie, Nicht bekannt Nervensystems Benommenheit, Schwächegefühl, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen Schwindel1, Hypästhesie1, Parästhesie1 Sehr häufig

Seite 5 von 13  MedDRA MedDRA Nebenwirkung Häufigkeit Systemorganklasse Augenerkrankungen Verschwommenes Sehen Nicht bekannt Herzerkrankungen Herzrhythmusstörungen, Palpitationen Nicht bekannt Gefäßerkrankungen Raynaud-Syndrom Nicht bekannt Kalte Extremitäten1 Häufig Erkrankungen der Bronchiale Hypersekretion, Asthma- Nicht bekannt Atemwege, des Anfall bei asthmatischen Patienten oder Brustraums und Patienten mit Asthma in der Mediastinums Vorgeschichte, Husten Erkrankungen des Orale Hypästhesie1, orale Parästhesie1, Sehr häufig Gastrointestinaltrakts periphere und peribuccale Parästhesien, Übelkeit1 Abdominale Schmerzen Häufig Diarrhö, Epigastralgie Nicht bekannt Leber- und Erhöhte Leberenzymwerte Nicht bekannt Gallenerkrankungen (Transaminasen) Erkrankungen der Hyperhidrose1, kalter Schweiß1 Sehr häufig Haut und des Unterhautgewebes 1 Unerwünschte Wirkungen, die in einer klinischen Studie zur Untersuchung der Wirkungen von Amifampridin auf die kardiale Repolarisation an gesunden Freiwilligen nach einer Einzeldosis von 30 mg oder 60 mg beobachtet wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Es liegen nur wenige Erfahrungen mit Überdosierung vor. Zu den Manifestationen einer akuten Überdosierung gehören unter anderem Erbrechen und abdominale Schmerzen. Bei Überdosierung sollten die Patienten die Behandlung absetzen. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt. Eine unterstützende Behandlung sollte in dem Maß erfolgen, wie dies klinisch indiziert ist. Dazu gehört eine engmaschige Überwachung der Vitalzeichen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Mittel für das Nervensystem, ATC-Code: N07XX05.

Wirkmechanismus Amifampridin blockiert die spannungsabhängigen Kaliumkanäle und verlängert dadurch die Depolarisation der präsynaptischen Zellmembran. Die Verlängerung des Wirkungspotentials fördert den Kalziumtransport in die Nervenenden. Die daraus resultierende Erhöhung der intrazellulären

Seite 6 von 13 Kalziumkonzentrationen erleichtert die Exozytose acetylcholinhaltiger Vesikel, was wiederum die neuromuskuläre Transmission fördert.

Es verbessert die Muskelstärke und die Amplituden des Summenmuskelaktionspotentials (CMAP – compound muscle action potential) in Ruhe mit einer gewichteten mittleren Gesamtdifferenz von 1,69 mV (95 % CI 0,60 – 2,77).

Pharmakodynamische Wirkung Das pharmakodynamische Profil von Amifampridin wurde für eine Palette von Dosierungen untersucht. Eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie an 26 Patienten mit Lambert- Eaton-Myasthenischem Syndrom (LEMS) berichtete klinische Wirksamkeit für Amifampridin bei der empfohlenen maximalen Standarddosis von 60 mg/Tag (Sanders et al. 2000). Zwei weitere Studien an insgesamt 57 Patienten mit LEMS berichteten Daten für höhere Amifampridin-Dosierungen. McEvoy et al. berichteten 1989 Daten aus einer Kurzzeitstudie an 12 Patienten mit LEMS. Daraus ging hervor, dass die Anwendung von Amifampridin in Dosierungen bis zu 100 mg/Tag für einen Zeitraum von 3 Tagen bei der Behandlung autonomer und motorischer Symptome von LEMS wirksam war. Sanders et al. legten 1998 Daten über Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung mit Amifampridin bei Dosierungen bis zu 100 mg pro Tag an 45 Patienten mit LEMS vor, die im Durchschnitt 31 Monate behandelt wurden. Deshalb können in Ausnahmefällen höhere Dosierungen bis zu maximal 80 mg pro Tag von Nutzen sein, wenn sie zusammen mit einer entsprechenden Sicherheitsüberwachung angewendet werden. Es wird empfohlen, dass die Dosissteigerung von 60 mg pro Tag auf 80 mg pro Tag in Erhöhungen von 5 mg alle 7 Tage erfolgt. Die Dosissteigerung muss abgesetzt werden, wenn Nebenwirkungen oder EKG-Anomalien festgestellt werden.

Zur Bewertung der pharmakokinetischen QTc-Beziehung der Amifampridinkonzentration auf die kardiale Repolarisation bei gesunden Freiwilligen wurde die Auswirkung einer Einzeldosis von 30 mg oder 60 mg Amifampridinphosphat verwendet. Diese Beurteilung wurde in einer doppelblinden, randomisierten Phase-1-Studie mit Cross-over-Design durchgeführt, um die Auswirkungen von Amifampridinphosphat auf das EKG bei diesen Dosen im Vergleich zu Placebo und Moxifloxacin (einer Positivkontrolle) bei gesunden Männern und Frauen, die langsame Acetylierer sind, zu definieren (n = 52). Basierend auf der gemessenen Herzfrequenz und der Dauer der PR- und QTc- Intervalle gab es keine Auswirkung von Amifampridinphosphat auf die Herzfrequenz, die atrioventrikuläre Reizleitung oder die kardiale Repolarisation. Kein Proband entwickelte nach Gabe von Amifampridinphosphat neue, klinisch relevante Veränderungen in der EKG-Morphologie. Basierend auf der Beurteilung der QTc-Intervalle gab es keine Auswirkung von Amifampridinphosphat auf die kardiale Repolarisation.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Es wurde eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Auslassstudie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Amifampridinphosphat bei Patienten mit LEMS im Alter von 18 Jahren oder älter (n = 26) durchgeführt. Für die Patienten wurde für mindestens 7 Tage vor der Randomisierung eine stabile Amifampridinphosphat-Dosis und Amifampridinphosphat-Frequenz aufrechterhalten. In dieser viertägigen Studie wurden Patienten an Tag 0 nach dem Zufallsprinzip (1:1) Amifampridinphosphat (in der für den Patienten optimalen Dosis) oder Placebo zugewiesen. Die Die Ausgangswert-Beurteilungen wurden an Tag 0 durchgeführt. Die primären Endpunkte waren die Änderung in Bezug auf den Ausgangswert (CFB) des Patient Global Impression (SGI) Scores und des Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) Scores an Tag 4. Ein sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Änderung des CGI-I Scores in Bezug auf den Ausgangswert an Tag 4, die durch die behandelnden Ärzte festgestellt wurde. Patienten durften peripher wirksame Cholinesterasehemmer oder Kortikosteroide in stabilen Dosen anwenden. Patienten mit kürzlicher Anwendung immunmodulierender Therapien (z. B. Azathioprin, Mycophenolat, Ciclosporin), von Rituximab, intravenösem Immunglobulin G und Plasmapherese wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 55,5 Jahren (Bereich: 31 bis 75 Jahre). 62 % waren

Seite 7 von 13 weiblich und 38 % waren männlich.

Nach dem viertägigen, doppelblinden Unterbrechungszeitraum war die Muskelstärke bei den mit Amifampridinphosphat behandelten Patienten gleichgeblieben, wohingegen die mit Placebo behandelten Patienten im Vergleich dazu eine Abnahme der Muskelstärke aufwiesen. Die beobachtete Mittelwertdifferenz bei der Änderung der QMG insgesamt und des SGI in Bezug auf den Ausgangswert zwischen den Behandlungen betrug jeweils -6,54 (95 % CI: -9,78, -3,29; p = 0,0004) und 2,95 (95 % CI: 1,53, 4,38; p = 0,0003), beides statistisch signifikant zugunsten von Amifampridinphosphat. Außerdem zeigten die von den Ärzten an Tag 4 bestimmten CGI-I-Scores eine signifikante Verbesserung bei Patienten, die weiterhin Amifampridinphosphat erhielten, im Vergleich zu Placebo (p = 0,0020).

Zusammenfassung der Änderungen bei den primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkten in Bezug auf den Ausgangswert

Beurteilung Amifampridin (n = 13) Placebo (n = 13) a QMG-Scores LS-Mittelwertd 0,00 6,54 LS-Mittelwertdiff. (95 % CI) -6,54 (-9,78; -3,29) d p-Wert 0,0004 b SGI-Scores LS-Mittelwertd -0,64 -3,59 LS-Mittelwertdiff. (95 % CI) 2,95 (1,53; 4,38) d p-Wert 0,0003 c CGI-I-Scores Mittelwert (SA) 3,8 (0,80) 5,5 (1,27) e p-Wert 0,0020 a Gesamtbereich des QMG-Scores 0 – 39, 13 Punkte, 0 – 3 Punkte für jeden Test. Je mehr Punkte = desto schlimmer die Symptome. b SGI ist eine 7-Punkte-Skala zur Bewertung des Gesamteindrucks der Wirkungen der Studienbehandlung (1 = sehr schlimm bis 7 = sehr erfreulich). c CGI-I ist eine 7-Punkte-Skala auf Basis der Veränderung von Symptomen, Verhalten und funktionalen Fähigkeiten (1 = sehr stark verbessert bis 7 = sehr stark verschlechtert). d Die CFB für den QMG-Gesamtscore wurde als das Ansprechen modelliert, mit Fixed-Effects- Bedingungen für die Behandlung und QMG bei Studienbeginn. e p-Wert basierend auf dem Wilcoxon-Rangsummentest für Behandlungsunterschiede.

Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Oral verabreichtes Amifampridin wird beim Menschen schnell resorbiert, wobei die Spitzenplasmakonzentrationen innerhalb von 0,6 bis 1,3 Stunden (Mittelwerte) erreicht werden.

Seite 8 von 13 Beim Menschen wird die Geschwindigkeit und der Grad der Resorption von Amifampridin durch die Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit beeinflusst (siehe Tabelle 2). Im Vergleich zu einer Einnahme unabhängig von einer Mahlzeit kam es zu einem Abfall der Cmax und einer Verkleinerung der Fläche unter der Kurve (AUC) sowie zu einer Verlängerung der Zeit bis zur Erreichung der maximalen Plasmakonzentrationen, wenn Amifampridinphosphat zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wurde. Eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen von Cmax (Tmax) auf das Doppelte wurde bei gleichzeitiger Einnahme einer Mahlzeit beobachtet. Genauso fanden sich auch höhere Werte für Cmax und AUC0-∞ im nüchternen Zustand im Vergleich zum nicht nüchternen Zustand. Insgesamt verlangsamte und verringerte Nahrung die Absorption von Amifampridin und führte (basierend auf den geometrischen Mittelwerten [Nüchtern zu Nicht-Nüchtern]) zu einer durchschnittlichen Abnahme der Exposition um ~ 44 % (Cmax) bzw. ~ 20 % (AUC).

Im Hinblick auf die terminale Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma belief sich der Unterschied in der Studie, die die Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit untersuchte, auf das 3- bis 4-Fache zwischen den einzelnen Probanden. Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 93 – 100 % basierend auf den Wiederfindungsraten von nicht metabolisiertem Amifampridin und einem 3-N-acetylierten Hauptmetaboliten von Amifampridin im Urin.

Tabelle 2: Pharmakokinetische Parameter für Amifampridin bei nicht nüchternen und nüchternen Probanden nach der Einnahme einer Einzeldosis von Amifampridinphosphat.

Amifampridin Cmax (ng/ml) AUC0-∞ Tmax (h) t1/2 (h) 20 mg Mittel (SD), (ng∙h/ml) Mittel (SD), Mittel (SD), Varianzbereich Mittel (SD), Varianzbereich Varianzbereich Varianzbereich Nüchtern 59,1 (34,4), 117 (76,6), 0,637 (0,247), 2,5 (0,73), (n = 45) 16 – 137 22,1 – 271 0,25 – 1,5 1,23 – 4,31 Nicht 40,6 (31,3), 109 (76,4), 1,31 (0,88), 2,28 (0,704), nüchtern* 2,81 – 132 9,66 – 292 0,5 – 4,0 0,822 – 3,78 (n = 46) * Nach Verzehr einer fettreichen Standardmahlzeit

In einer Studie an gesunden Probanden wurde die systemische Exposition von Amifampridin insbesondere durch die gesamte metabolische Aktivität der Acetylierung der NAT-Enzyme und den NAT2-Genotyp erheblich beeinflusst. Die NAT-Gene sind sehr polymorph und führen zu Phänotypen mit variablen Acetylierungsaktivitäten von langsam bis schnell. In der Studie mit gesunden Probanden wurden schnelle Acetylierer als Probanden mit einem Koffein-Metaboliten-Verhältnis > 0,3 und langsame Acetylierer als Probanden mit einem Koffein-Metaboliten-Verhältnis < 0,2 definiert. Bei langsamen Acetylierern fand sich im Vergleich zu schnellen Acetylierern eine deutlich höhere Exposition gegenüber Amifampridin. Statistisch signifikante Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parameter Cmax, AUC0-∞, t1/2 und der scheinbaren Clearance von Amifampridin wurden zwischen den schnellen und langsamen Acetylierern bei allen Dosierungen beobachtet. In dieser Studie erlitten langsame Acetylierer mehr Nebenwirkungen als schnelle Acetylierer. Das Sicherheitsprofil in dieser Studie stimmte mit den Nebenwirkungen, die bei Patienten unter Amifampridin beobachtet wurden, überein.

Seite 9 von 13 Tabelle 3: Mittelwerte der PK-Parameter für Amifampridin bei gesunden Probanden nach der Einnahme einer Einzeldosis (5 – 30 mg) bei Langsam- und Schnell-Acetylierer-Phänotypen

Amifampridin- 5 10 20 30 Dosis (mg) Probanden (n) 6 6 6 6 6 6 6 6 Acetylierer- Schnell Langsam Schnell Langsam Schnell Langsam Schnell Langsam Phänotyp Mittelwerte der Amifampridin PK-Parameter AUC0-t 2,89 30,1 9,55 66,3 24,7 142 43,5 230 (ng∙h/ml) AUC0-∞ 3,57 32,1 11,1 68,9 26,2 146 45,2 234 (ng∙h/ml) Cmax (ng/ml) 3,98 17,9 9,91 34,4 16,2 56,7 25,5 89,6 Tmax (h) 0,750 0,830 0,805 1,14 1,04 1,07 0,810 1,29 t 1/2 (h) 0,603 2,22 1,21 2,60 1,23 2,93 1,65 3,11 Das mittlere Koffein-Acetylierer-Verhältnis bei diesen 12 Probanden, die vier Eskalationsdosierungen erhielten, betrug 0,408 und 0,172 für schnelle bzw. langsame Acetylierer-Typen.

Verteilung Die Verteilung von Amifampridin wurde bei der Ratte untersucht. Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem [14C] Amifampridin, wird das radioaktive Material rasch aus dem Gastrointestinaltrakt aufgenommen und weit im Körper verteilt. Die Gewebekonzentrationen sind im Allgemeinen ähnlich wie oder höher als die Plasmakonzentrationen, wobei die höchste Konzentration in den Ausscheidungsorganen (Leber, Nieren und Gastrointestinaltrakt) und in bestimmten Geweben mit Drüsenfunktion (Tränendrüse, Speicheldrüsen, Schleimdrüsen, Hypophyse und Schilddrüse).

Biotransformation In-vitro- und In-vivo-Studien beim Menschen deuten darauf hin, dass Amifampridin zu einem einzigen 3-N-acetylierten Hauptmetaboliten verstoffwechselt wird.

Elimination Beim Menschen werden 93,2 % bis 100 % des Amifampridin innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme von Amifampridin (19 %) und als 3-N-acetylierter Metabolit von Amifampridin (74,0 % bis 81,7 %) über den Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma beträgt etwa 2,5 Stunden für Amifampridin und 4 Stunden für den 3-N-acetylierten Metaboliten von Amifampridin. Der Gesamt-Clearance von Amifampridin basiert vor allem auf dem Abbau durch N-Acetylierung und der Acetylator-Phänotyp hat einen größeren Einfluss auf den Stoffwechsel einer Person und die Elimination von Amifampridin, als die Ausscheidung über die Nieren (siehe Tabelle 4).

Eingeschränkte Nierenfunktion Die Exposition gegenüber Amifampridin war im Allgemeinen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion; dabei hatte der NAT2-Phänotyp allerdings eine größere Auswirkung auf die Exposition einer Person gegenüber Amifampridin als die Nierenfunktion (siehe Tabelle 4). Die Amifampridin-Exposition (AUC0-∞) war im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion bis zu 2-fach höher bei langsamen Acetylierern und bis zu 3- fach höher bei schnellen Acetylierern mit stark eingeschränkter Nierenfunktion. Die Exposition (Cmax) wurde durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nur minimal beeinflusst, unabhängig von Acetylator- Status.

Im Gegensatz dazu wurde die 3-N-Acetyl-Metabolit-Exposition durch eine eingeschränkte

Seite 10 von 13 Nierenfunktion stärker beeinflusst als die Exposition gegenüber Amifampridin. Die 3-N-Acetyl- Metabolit-Exposition (AUC0-∞) war im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion bis zu 6,8-fach höher bei langsamen Acetylierern und bis zu 4-fach höher bei schnellen Acetylierern mit schwerer Niereninsuffizienz. Die Exposition (Cmax) wurde durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nur minimal beeinflusst, unabhängig von Acetylator-Status. Der Metabolit zeigt zwar keine Wirkung an den Kaliumkanälen, potentielle Off-Target-Wirkungen aufgrund von Akkumulation sind bisher nicht bekannt.

Tabelle 4: Mittelwerte der PK-Parameter von Amifampridin bei gesunden Probanden und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nach Einnahme einer Einzeldosis (10mg) in langsamen und schnellen Acetylator-Phänotypen

Geringe Mittlere Schwere Nierenstatus Normal Beeinträchtigung Beeinträchtigung Beeinträchtigung Teilnehmer 4 4 4 4 4 4 4 4 (N) NAT2 Schnell Langsam Schnell Langsam Schnell Langsam Schnell Langsam Phänotype Mittelwerte der PK-Parameter von Amifampridin AUC 0-∞ 10,7 59,1 16,1 81,3 14,3 126 32,8 119 (ng·h/ml) Cmax (ng/ml) 7,65 38,6 11,1 33,5 8,33 52,5 9,48 44,1 Tmax (h) 0,44 0,43 0,88 0,88 0,51 0,55 0,56 0,63 t1/2 (h) 1,63 2,71 1,86 2,95 1,72 3,89 1,64 3,17 Mittelwerte der PK-Parameter von 3-N-acetyl Amifampridin AUC 0 -∞ 872 594 1264 1307 2724 1451 3525 4014 (ng·h/ml) Cmax (ng/ml) 170 115 208 118 180 144 164 178 Tmax (h) 1,13 0,75 1,44 1,38 2,00 1,13 1,63 2,81 t 1/2 (h) 4,32 4,08 5,35 7,71 13,61 6,99 18,22 15,7

Beeinträchtigte Leberfunktion Es liegen keine Daten über die Pharmakokinetik von Amifampridin bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kinder und Jugendliche Es liegen keine Daten über die Pharmakokinetik von Amifampridin bei Kindern und Jugendlichen vor (siehe Abschnitt 4.2).

Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Amifampridin wurde nicht untersucht.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Studien zur Sicherheitspharmakologie an Ratten ergaben bis zu 10 mg/kg keine Wirkungen auf das respiratorische System oder bei bis zu 40 mg/kg auf das zentrale Nervensystem.

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden ließen Wirkungen auf das zentrale und das vegetative Nervensystem, ein erhöhtes Leber- und Nierengewicht und kardiale Wirkungen (atrio-ventrikulärer Block 2. Grades) erkennen. Aufgrund der Sensitivität der verwendeten

Seite 11 von 13 Tiermodelle wurden in Tierstudien keine Sicherheitsabstände zur Humanexposition erreicht.

In einer 2-jährigen Fütterungsstudie zur Karzinogenizität verursachte Amifampridin eine geringfügige, aber statistisch signifikante dosisbezogene Zunahme von Schwannomen bei beiden Geschlechtern und von Endometriumkarzinomen bei weiblichen Ratten. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Amifampridin war in einer Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Tests nicht genotoxisch.

Es wurden Tierstudien an Ratten und Kaninchen zur Untersuchung der Reproduktions- und Entwicklungstoxizität von Amifampridin in Dosierungen bis zu 75 mg/kg/Tag durchgeführt. Amifampridin zeigte in Dosierungen bis zu 75 mg/kg/Tag weder unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten noch auf die postnatale Entwicklung oder Fertilität der Nachkommen behandelter Tiere. In einer perinatalen/postnatalen Reproduktionsstudie an trächtigen Ratten wurde unter Amifampridin in Dosierungen von 22,5 mg/kg/Tag bzw. 75 mg/kg/Tag (entspricht basierend auf dem Cmax dem 1,1- bzw. 2,7-Fachen der 80-mg-Tagesdosis für Menschen) eine dosisabhängige Zunahme der Muttertiere mit Totgeburten festgestellt (16,7 % bis 20 %). Allerdings zeigten sich in einer ähnlichen Studie an trächtigen Kaninchen mit Dosierungen bis zu 57 mg/kg/Tag keine Wirkungen auf die Lebensfähigkeit von Embryonen/Feten, die direkt vor der Geburt untersucht worden waren.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose Hochdisperses Siliciumdioxid Calciumstearat (Ph. Eur.)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Weiße, undurchsichtige Durchdrückblisterpackung aus PVC/PVdC-Aluminium mit 100 Tabletten

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Seite 12 von 13 7. INHABER DER ZULASSUNG

Amarox Pharma GmbH Hans-Stießberger-Straße 2a 85540 Haar Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER

7016817.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

04.05.2026

10. STAND DER INFORMATION

05.2026

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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