Alyftrek – Fachinformation

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg Filmtabletten Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 50 mg Deutivacaftor, 20 mg Tezacaftor und Vanzacaftor-Calcium-Dihydrat entsprechend 4 mg Vanzacaftor. Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 125 mg Deutivacaftor, 50 mg Tezacaftor und Vanzacaftor-Calcium-Dihydrat entsprechend 10 mg Vanzacaftor. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette) Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg Filmtabletten Violette runde Tablette mit der Prägung „V4“ auf der einen Seite und auf der anderen Seite ohne Prägung (7,35 mm Durchmesser). Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg Filmtabletten Violette kapselförmige Tablette mit der Prägung „V10“ auf der einen Seite und auf der anderen Seite ohne Prägung (15 mm x 7 mm).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Alyftrek-Tabletten werden angewendet zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF) bei Patienten ab 6 Jahren, die mindestens eine Nicht-Klasse-I-Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Alyftrek darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose verordnet werden. Wenn der Genotyp des CF-Patienten nicht bekannt ist, sollte das Vorliegen von mindestens einer CFTR-Mutation, die gemäß klinischen und/oder In-vitro-Daten anspricht, (mithilfe einer Genotypisierungsmethode) bestätigt werden (siehe Abschnitt 5.1). Alyftrek darf nur bei Patienten

angewendet werden, bei denen eine CF diagnostiziert wurde. Die CF-Diagnose ist auf der Grundlage der diagnostischen Leitlinien und einer klinischen Beurteilung zu stellen. Es gibt nur wenige CF-Patienten mit Mutationen, die nicht in Tabelle 4 aufgeführt sind und die auf die Behandlung ansprechen könnten. Bei solchen Patienten kann die Behandlung in Erwägung gezogen werden, wenn der Arzt der Ansicht ist, dass der potenzielle Nutzen der Behandlung die möglichen Risiken überwiegt und der Patient einer strengen ärztlichen Überwachung unterliegt. Dies schließt CFPatienten mit zwei Klasse-I (Null)-Mutationen (Mutationen, die bekanntermaßen kein CFTR-Protein bilden) aus, da bei diesen Patienten nicht mit einem Ansprechen auf die Modulatortherapie zu rechnen ist (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 5.1). Dosierung Eine Überwachung der Transaminasen (ALT und AST) und des Gesamtbilirubins wird für alle Patienten vor Beginn der Behandlung, alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen. Bei Patienten mit einer Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder erhöhten Transaminasenwerten sollte eine häufigere Überwachung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren sollten entsprechend den Dosierungsempfehlungen in Tabelle 1 behandelt werden. Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für CF-Patienten ab 6 Jahren Alter

Körpergewicht

≥ 6 Jahre

< 40 kg ≥ 40 kg

Tagesdosis (einmal täglich) Drei Tabletten mit 50 mg Deutivacaftor/20 mg Tezacaftor/4 mg Vanzacaftor Zwei Tabletten mit 125 mg Deutivacaftor/50 mg Tezacaftor/10 mg Vanzacaftor

Jede Dosis sollte auf einmal zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden, und zwar einmal täglich zu etwa der gleichen Tageszeit (siehe Art der Anwendung). Versäumte Dosis Wenn seit der versäumten Dosis höchstens 6 Stunden vergangen sind, sollte der Patient die versäumte Dosis baldmöglichst einnehmen und die Einnahme am nächsten Tag nach dem ursprünglichen Behandlungsplan fortsetzen. Wenn seit der versäumten Dosis mehr als 6 Stunden vergangen sind, sollte der Patient die versäumte Dosis auslassen und die Einnahme am nächsten Tag nach dem ursprünglichen Behandlungsplan fortsetzen. Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren Bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin, Verapamil) oder starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) ist die Dosis entsprechend den Angaben in Tabelle 2 zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Tabelle 2: Dosierungsschema bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren Alter

Körpergewicht

< 40 kg ≥ 6 Jahre ≥ 40 kg

Mäßige CYP3A-Inhibitoren

Starke CYP3A-Inhibitoren

Zwei Tabletten mit 50 mg Deutivacaftor/20 mg Tezacaftor/4 mg Vanzacaftor jeden zweiten Tag Eine Tablette mit 125 mg Deutivacaftor/50 mg Tezacaftor/10 mg Vanzacaftor jeden zweiten Tag

Zwei Tabletten mit 50 mg Deutivacaftor/20 mg Tezacaftor/4 mg Vanzacaftor einmal wöchentlich Eine Tablette mit 125 mg Deutivacaftor/50 mg Tezacaftor/10 mg Vanzacaftor einmal wöchentlich

Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Bei älteren Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Eingeschränkte Leberfunktion Leicht eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Die Leberfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2). Mäßig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) Die Anwendung wird nicht empfohlen. Eine Behandlung mit D-IVA/TEZ/VNZ sollte nur dann in Betracht gezogen werden, wenn ein eindeutiger medizinischer Bedarf vorliegt und der Nutzen der Behandlung das Risiko übersteigt. Im Falle einer Behandlung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Die Leberfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2). Stark eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) Alyftrek sollte nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Eingeschränkte Nierenfunktion Bei CF-Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen. Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz vor (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von D-IVA/TEZ/VNZ bei Kindern unter 6 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten aus klinischen Studien vor. D-IVA/TEZ/VNZ darf bei Kindern unter 1 Jahr nicht angewendet werden, weil Studien mit Tezacaftor an juvenilen Ratten sicherheitsrelevante Befunde ergeben haben (siehe Abschnitt 5.3). Art der Anwendung Zum Einnehmen. Patienten mit CF sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen zu schlucken. Die Tabletten dürfen vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerdrückt oder zerbrochen werden, da derzeit keine klinischen Daten vorliegen, die für andere Anwendungsarten sprechen.

Die Tabletten sind zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit einzunehmen. Beispiele für fetthaltige Mahlzeiten oder Zwischenmahlzeiten sind mit Butter oder Öl zubereitete Speisen oder solche, die Eier, Käse, Nüsse, Vollmilch oder Fleisch enthalten (siehe Abschnitt 5.2). Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung zu verzichten (siehe Abschnitt 4.5).

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Erhöhte Transaminasenwerte und Leberschädigung Bei Patienten mit und ohne vorbestehender Lebererkrankung im fortgeschrittenen Stadium, die ein Arzneimittel mit Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor einnahmen, welches denselben Wirkstoff (Tezacaftor) und einen ähnlichen Wirkstoff (Ivacaftor) enthielt wie Alyftrek, wurde über Fälle von Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplantation innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung berichtet. Erhöhte Transaminasenwerte sind bei CF-Patienten verbreitet und wurden auch bei manchen CF-Patienten beobachtet, die mit D-IVA/TEZ/VNZ behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, die IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA einnehmen, waren die Transaminasenanstiege manchmal von gleichzeitigen Anstiegen des Gesamtbilirubins begleitet. Bei allen CF-Patienten werden Kontrollen der Transaminasenwerte (ALT und AST) und des Gesamtbilirubins vor Beginn der Behandlung, alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen. Bei CF-Patienten mit anamnestisch bekannter Lebererkrankung oder anamnestisch bekannten Transaminasenanstiegen sind häufigere Kontrollen in Erwägung zu ziehen. Falls ein Patient klinische Zeichen oder Symptome entwickelt, die auf eine Leberschädigung hindeuten (z. B. Gelbsucht und/oder dunkler Urin, unerklärliche Übelkeit oder Erbrechen, Schmerzen im rechten oberen Quadranten oder Anorexie), ist die Behandlung zu unterbrechen, und es muss umgehend eine Bestimmung der Transaminasenwerte und des Gesamtbilirubins im Serum durchgeführt werden. Bei ALT- oder AST-Werten > 5 × Obergrenze des Normalbereichs [ULN, upper limit of normal] oder ALT- bzw. AST-Werten > 3 × ULN und Bilirubin > 2 × ULN ist die Behandlung zu unterbrechen. Die Laborwerte sind engmaschig zu kontrollieren, bis sich die auffälligen Werte wieder normalisiert haben. Nach der Normalisierung sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung gegeneinander abzuwägen (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2). Patienten, die die Behandlung nach einer Unterbrechung wieder aufnehmen, müssen engmaschig überwacht werden. Bei CF-Patienten mit bereits vorliegenden Lebererkrankungen im fortgeschrittenen Stadium (wie z. B. Leberzirrhose, portale Hypertonie) ist D-IVA/TEZ/VNZ mit Vorsicht anzuwenden und nur, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken überwiegt. Im Falle einer Behandlung müssen diese Patienten nach Behandlungsbeginn engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2). Patienten, die ein Arzneimittel mit Tezacaftor oder Ivacaftor wegen unerwünschter Wirkungen absetzten oder die Einnahme vorübergehend unterbrachen Es liegen keine Sicherheitsdaten für D-IVA/TEZ/VNZ von Patienten vor, die eine Behandlung mit einem Arzneimittel, das Tezacaftor oder Ivacaftor enthielt, zuvor wegen unerwünschter Wirkungen abbrachen oder unterbrachen. Bei diesen Patienten sind vor der Anwendung von D-IVA/TEZ/VNZ Nutzen und Risiken der Behandlung gegeneinander abzuwägen. Wenn D-IVA/TEZ/VNZ bei diesen Patienten angewendet wird, müssen sie in einem klinisch angemessenen Rahmen engmaschig überwacht werden.

Eingeschränkte Leberfunktion Die Behandlung wird bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen. Bei CF-Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung von D-IVA/TEZ/VNZ nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Im Falle einer Behandlung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollten nicht mit D-IVA/TEZ/VNZ behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2). Depressionen und andere psychiatrische Erkrankungen Bei Patienten, die mit D-IVA/TEZ/VNZ behandelt wurden, liegen Berichte über Depressionen und Angstzustände vor. In einigen Fällen wurde über eine Verbesserung der Symptome nach dem Absetzen der Behandlung berichtet. Patienten (und Betreuer) sind darauf hinzuweisen, dass sie auf depressive Verstimmungen, Suizidgedanken, Schlaflosigkeit, Angstzustände oder ungewöhnliche Verhaltensänderungen achten müssen und sie sind anzuweisen, bei Auftreten solcher Symptome ihren Arzt zu verständigen (siehe Abschnitt 4.8). Eingeschränkte Nierenfunktion Es liegen keine Erfahrungen mit D-IVA/TEZ/VNZ bei CF-Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion / terminaler Niereninsuffizienz vor. Daher sollte die Anwendung bei dieser Patientenpopulation mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Mutationen, bei denen das Ansprechen auf die Modulatortherapie unwahrscheinlich ist Bei Patienten, deren Genotyp aus zwei CFTR-Mutationen besteht, die bekanntermaßen kein CFTRProtein bilden (d. h. zwei Klasse-I-Mutationen), ist nicht mit einem Ansprechen auf die Behandlung zu rechnen. Klinische Studien mit einem direkten Vergleich von D-IVA/TEZ/VNZ mit TEZ/IVA oder IVA Es wurden keine klinischen Studien mit einem direkten Vergleich von D-IVA/TEZ/VNZ mit TEZ/IVA oder IVA bei Patienten durchgeführt, die keine F508del-Varianten aufweisen. Patienten nach Organtransplantation D-IVA/TEZ/VNZ wurde bei CF-Patienten nach Organtransplantation nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten, die sich einer Organtransplantation unterzogen haben, wird daher nicht empfohlen. Im Falle einer Behandlung siehe Abschnitt 4.5 für Wechselwirkungen mit häufig angewendeten Immunsuppressiva. Hautausschläge Die Häufigkeit von Hautausschlägen war bei Frauen höher als bei Männern, insbesondere bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass hormonelle Kontrazeptiva eine Rolle beim Auftreten von Hautausschlägen spielen. Bei CF-Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden und einen Hautausschlag entwickeln, ist eine Unterbrechung der Behandlung mit D-IVA/TEZ/VNZ und der hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung zu ziehen. Nach Abklingen des Hautausschlags sollte geprüft werden, ob eine Wiederaufnahme der Behandlung mit D-IVA/TEZ/VNZ ohne hormonelle Kontrazeptiva angemessen ist. Wenn der Hautausschlag nicht zurückkehrt, kann auch die Wiederaufnahme der Anwendung von hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten In die klinischen Studien zu D-IVA/TEZ/VNZ war keine ausreichende Zahl von CF-Patienten im Alter von 65 Jahren und älter eingeschlossen, um festzustellen, ob diese Patienten anders ansprechen als jüngere Erwachsene. Die Dosisempfehlungen beruhen auf dem pharmakokinetischen Profil und den Erkenntnissen aus klinischen Studien mit Tezacaftor/Ivacaftor (TEZ/IVA) in Kombination mit Ivacaftor (IVA) und Ivacaftor (IVA)-Monotherapie (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln CYP3A-Induktoren Bei gleichzeitiger Anwendung von mäßigen oder starken CYP3A-Induktoren wird eine Abnahme der Bioverfügbarkeit von Vanzacaftor (VNZ), Tezacaftor (TEZ) und Deutivacaftor (D-IVA) erwartet, was möglicherweise zu einem Wirksamkeitsverlust bei D-IVA/TEZ/VNZ führt. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). CYP3A-Inhibitoren Bei gleichzeitiger Anwendung von mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren ist die Bioverfügbarkeit von VNZ, TEZ und D-IVA erhöht. Daher muss die Dosis reduziert werden, wenn es gleichzeitig mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Katarakte Bei CF-Patienten unter 18 Jahren wurde unter der Behandlung mit Ivacaftor (IVA) enthaltenden Behandlungsregimen über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Kortikosteroiden, eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches auf die Behandlung mit IVA zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Da D-IVA ein deuteriertes Isotopolog von IVA ist, werden bei CF-Patienten unter 18 Jahren, die eine Behandlung mit D-IVA/TEZ/VNZ beginnen, vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen (siehe Abschnitt 5.3). Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Natrium Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von D-IVA/TEZ/VNZ CYP3A-Induktoren VNZ, TEZ und D-IVA sind Substrate von CYP3A. VNZ und D-IVA sind sensitive Substrate von CYP3A. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren kann unter Umständen zu einer reduzierten Bioverfügbarkeit und folglich zu einer verminderten Wirksamkeit von D-IVA/TEZ/VNZ führen. Die gleichzeitige Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Beispiele für mäßige oder starke CYP3A-Induktoren sind: • Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut (Hypericum perforatum) und Efavirenz CYP3A-Inhibitoren Bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, stieg die AUC von VNZ um das 10,5-Fache an, die AUC von TEZ um das 4,0- bis 4,5-Fache und die AUC von D-IVA um das 11,1-Fache. Die Dosis von D-IVA/TEZ/VNZ sollte reduziert werden, wenn sie gleichzeitig mit starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Beispiele für starke CYP3A-Inhibitoren sind: • Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol • Telithromycin und Clarithromycin Simulationen deuteten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren die AUC von VNZ um das etwa 2,4- bis 3,9-Fache, die AUC von TEZ um das 2,1-Fache und die AUC von D-IVA um das 2,9- bis 4,8-Fache erhöhen könnte. Die Dosis von D-IVA/TEZ/VNZ ist zu reduzieren, wenn sie gleichzeitig mit starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Beispiele für mäßige CYP3A-Inhibitoren sind: • Fluconazol • Erythromycin • Verapamil Der gleichzeitige Verzehr von Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Inhaltstoffe enthält, die mäßige CYP3A-Inhibitoren sind, in Verbindung mit der Einnahme von D-IVA/TEZ/VNZ kann die Bioverfügbarkeit von VNZ, TEZ und D-IVA erhöhen. Während der Behandlung ist auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, zu verzichten (siehe Abschnitt 4.2). Ciprofloxacin Die gleichzeitige Anwendung von D-IVA/TEZ/VNZ und Ciprofloxacin wurde nicht untersucht. Ciprofloxacin hatte jedoch keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von TEZ oder IVA und es ist auch kein klinisch relevanter Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von VNZ oder D-IVA zu erwarten. Eine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung von D-IVA/TEZ/VNZ und Ciprofloxacin ist daher nicht erforderlich. Arzneimittel, die von VNZ, TEZ und D-IVA beeinflusst werden CYP2C9-Substrate D-IVA kann CYP2C9 hemmen; daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von D-IVA/TEZ/VNZ mit Warfarin eine Überwachung der INR (International Normalized Ratio) empfohlen. Andere Arzneimittel, bei denen es zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit durch D-IVA/TEZ/VNZ kommen kann, sind Glimepirid und Glipizid. Bei der Anwendung dieser Arzneimittel ist daher Vorsicht geboten. Wechselwirkungspotenzial mit Transportern Die gleichzeitige Anwendung von D-IVA/TEZ/VNZ und P-Glycoprotein (P-gp)-Substraten wurde nicht untersucht. Allerdings erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Tezacaftor/Ivacaftor (TEZ/IVA) mit Digoxin, einem sensitiven P-gp-Substrat, die AUC von Digoxin um das 1,3-Fache. Die Anwendung von D-IVA/TEZ/VNZ kann die systemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die sensitive Substrate von P-gp sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie ihre Nebenwirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Digoxin oder anderen P-pg-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite, wie z. B. Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus, ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Überwachung durchgeführt werden. Ausgehend von In-vitro-Daten haben VNZ, TEZ und D-IVA ein geringes Potenzial für eine Hemmung von OATP1B1 in klinisch relevanten Konzentrationen. D-IVA hat in vitro ein vergleichbares Hemmpotenzial bei OATP1B1 wie IVA. Die gleichzeitige Anwendung von TEZ/IVA mit Pitavastatin, einem OATP1B1-Substrat, hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Pitavastatin. Substrate des Brustkrebsresistenzproteins (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) VNZ und D-IVA sind Inhibitoren des BCRP in vitro. Die gleichzeitige Anwendung von D-IVA/TEZ/VNZ mit BCRP-Substraten kann die Bioverfügbarkeit dieser Substrate erhöhen. Dazu liegen jedoch noch keine klinischen Untersuchungen vor. Bei gleichzeitiger Anwendung mit BCRPSubstraten ist daher Vorsicht geboten und eine adäquate Überwachung ist erforderlich. Hormonelle Kontrazeptiva Die gleichzeitige Anwendung von D-IVA/TEZ/VNZ und oralen Kontrazeptiva wurde nicht untersucht. TEZ in Kombination mit IVA und IVA allein wurden zusammen mit Ethinylestradiol/Norethindron untersucht und hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit des oralen Kontrazeptivums. In vitro haben VNZ, TEZ und D-IVA nur ein geringes Potenzial für eine Induktion oder Inhibition von CYP3A. Es ist nicht zu erwarten, dass D-IVA/TEZ/VNZ einen Einfluss auf die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva hat. Kinder und Jugendliche Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von D-IVA/TEZ/VNZ bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen ist es vorzuziehen, eine Anwendung von Alyftrek während der Schwangerschaft zu vermeiden. Stillzeit Begrenzte Daten zeigen, dass TEZ in die Muttermilch übergeht und im Plasma von gestillten Neugeborenen/Säuglingen behandelter Mütter nachgewiesen wurde. VNZ wird in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden. Die Wirkung von D-IVA wurde nicht untersucht, jedoch zeigen begrenzte Daten, dass IVA beim Menschen in die Muttermilch übergeht und im Plasma von gestillten Neugeborenen/Säuglingen behandelter Mütter nachgewiesen wurde. Ein Risiko für Neugeborene/Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Alyftrek verzichtet werden soll/die Behandlung mit Alyftrek zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen. Fertilität Es liegen keine Daten über die Wirkung von VNZ, TEZ und D-IVA auf die Fertilität beim Menschen vor. Die Wirkungen von D-IVA auf die Fertilität wurden nicht an Raten untersucht. Jedoch zeigte IVA

eine Wirkung auf die Fertilität von weiblichen und männlichen Ratten. VNZ und TEZ hatten keinen Einfluss auf die Fertilität und Fortpflanzungsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

D-IVA/TEZ/VNZ hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es liegen Berichte über Schwindelgefühl bei CF-Patienten unter der Behandlung mit TEZ/IVA in Kombination mit IVA sowie unter IVA-Monotherapie vor (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit Schwindelgefühl sind anzuweisen, so lange kein Fahrzeug zu führen oder keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigsten Nebenwirkungen bei CF-Patienten ab 12 Jahren, die mit Alyftrek behandelt wurden, waren Kopfschmerzen (15,8 %) und Diarrhoe (12,1 %). In klinischen Studien betrug die Häufigkeit von Behandlungsabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen 3,8 %. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten, waren ein Anstieg der Alaninaminotransferase (1,5 %) und ein Anstieg der Aspartataminotransferase (1,3 %). Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen unter Alyftrek waren ein ALT-Anstieg (0,4 %) und ein AST-Anstieg (0,4 %). Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Tabelle 3 zeigt Nebenwirkungen, die unter D-IVA/TEZ/VNZ, TEZ/IVA in Kombination mit IVA und unter IVA-Monotherapie beobachtet wurden. Die Nebenwirkungen sind nach der MedDRAHäufigkeitsklassifikation aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 3: Nebenwirkungen nach bevorzugtem Begriff und Häufigkeit Systemorganklasse Nebenwirkungen Infektionen und parasitäre Infektion der oberen Atemwege Erkrankungen Nasopharyngitis Influenza* Rhinitis Psychiatrische Erkrankungen Depressionen* Angstzustände* Erkrankungen des Kopfschmerz* Nervensystems Schwindelgefühl Erkrankungen des Ohrs und des Ohrenschmerzen Labyrinths Beschwerden im Ohr Tinnitus Trommelfellhyperämie Vestibuläre Störungen Verstopfte Ohren Erkrankungen der Atemwege, Oropharyngeale Schmerzen des Brustraums und Verstopfte Nase Mediastinums Verstopfte Nasennebenhöhlen

Häufigkeit Sehr häufig Sehr häufig Sehr häufig Häufig Häufig Häufig Sehr häufig Sehr häufig Häufig Häufig Häufig Häufig Häufig Gelegentlich Sehr häufig Sehr häufig Häufig

Tabelle 3: Nebenwirkungen nach bevorzugtem Begriff und Häufigkeit Systemorganklasse Nebenwirkungen Häufigkeit Pharynxerythem Häufig Erkrankungen des Bauchschmerzen Sehr häufig Gastrointestinaltrakts Diarrhoe* Sehr häufig Übelkeit Häufig Leber- und Gallenerkrankungen Transaminasenanstiege Sehr häufig * Alaninaminotransferase erhöht Häufig * Aspartataminotransferase erhöht Häufig Erkrankungen der Haut und des Hautausschlag* Häufig Unterhautgewebes Erkrankungen der Raumforderung in der Brust Häufig Geschlechtsorgane und der Brustentzündung Gelegentlich Brustdrüse Gynäkomastie Gelegentlich Affektion der Brustwarzen Gelegentlich Brustwarzenschmerzen Gelegentlich Untersuchungen Bakterien im Sputum Sehr häufig * Kreatinphosphokinase im Blut erhöht Häufig * Nebenwirkungen, die während klinischer Studien mit Deutivacaftor/Tezacaftor/Vanzacaftor beobachtet wurden. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Transaminasenanstiege In den Studien 121-102 und 121-103 betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8 ×, > 5 × oder > 3 × ULN unter D-IVA/TEZ/VNZ 1,3 %, 2,5 % bzw. 6,0 %. Die Inzidenz von Transaminasenanstiegen als Nebenwirkung unter D-IVA/TEZ/VNZ betrug 9,0 %. Von den mit D-IVA/TEZ/VNZ behandelten Patienten brachen 1,5 % die Behandlung wegen erhöhter Transaminasenwerte ab. In Studie 121-105, Kohorte B1, bei CF-Patienten ab 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) >8 ×, >5 × und >3 × ULN 0 %, 1,3 % bzw. 3,8 %. Hautausschläge In den Studien 121-102 und 121-103 betrug die Inzidenz von Hautausschlägen (z. B. Hautausschlag, juckender Hautausschlag) unter D-IVA/TEZ/VNZ 11,0 %. Die Hautausschläge waren generell leicht bis mittelschwer. Die Inzidenz von Hautausschlägen betrug 9,4 % bei Männern und 13,0 % bei Frauen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Kreatinphosphokinaseanstieg In den Studien 121-102 und 121-103 betrug die Inzidenz maximaler Kreatinphosphokinasespiegel > 5 × ULN unter D-IVA/TEZ/VNZ 7,9 %. Von den mit D-IVA/TEZ/VNZ behandelten Patienten brachen 0,2 % die Behandlung wegen eines Kreatinphosphokinaseanstiegs ab. Kinder und Jugendliche Die Sicherheitsdaten von D-IVA/TEZ/VNZ in Studie 121-105, Kohorte B1, wurden bei 78 Patienten mit CF im Alter von 6 bis unter 12 Jahren ausgewertet. Die Sicherheitsdaten von D-IVA/TEZ/VNZ in Studie 121-102 und Studie 121-103 wurden bei 67 Patienten mit CF im Alter von 12 bis unter 18 Jahren ausgewertet. Das Sicherheitsprofil von Kindern und Jugendlichen deckt sich im Allgemeinen mit dem von erwachsenen Patienten.

Transaminasenanstiege In Studie 121-105, Kohorte B1, bei CF-Patienten von 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) >8 ×, >5 × und >3 × ULN 0,0 %, 1,3 % und 3,8 %. Von den mit Alyftrek behandelten Patienten hatte keiner einen Transaminasenanstieg > 3 x ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins von > 2 x ULN assoziiert war, und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab (siehe Abschnitt 4.4). Hautausschlag In Studie 121-105 bei CF-Patienten von 6 bis unter 12 Jahren trat bei 4 Patienten (5,1 %) mindestens 1 Hautausschlag auf. Die Hautausschläge waren leicht. Die Hautausschläge führten nicht zum Absetzen oder Abbruch der Behandlung. Linsentrübung In Studie 121-105 bei Patienten von 6 bis unter 12 Jahren trat bei 1 CF-Patienten (1,3 %) eine Linsentrübung auf. Andere besondere Patientengruppen Das Sicherheitsprofil von D-IVA/TEZ/VNZ war im Allgemeinen in allen Subgruppen von Patienten ähnlich; dies gilt auch für die Auswertung nach Alter, Geschlecht, Ausgangswert für das forcierte exspiratorische Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) und die geographische Region. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Bei einer Überdosierung mit Alyftrek steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, einschließlich Überwachung der Vitalparameter und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für den Respirationstrakt, ATC-Code: R07AX33 Wirkmechanismus VNZ und TEZ sind CFTR-Korrektoren, die an verschiedene Stellen des CFTR-Proteins binden, so eine additive Wirkung auf die zelluläre Verarbeitung und den Transport von bestimmten CFTRMutationsformen (einschließlich F508del-CFTR) haben und dadurch die Menge an CFTR-Protein an der Zelloberfläche im Vergleich zu jedem der beiden Wirkstoffe allein erhöhen. D-IVA verstärkt die CFTR-Kanal-Öffnungswahrscheinlichkeit (oder Gating-Aktivität) des CFTR-Proteins auf der Zelloberfläche. Die kombinierte Wirkung von VNZ, TEZ und D-IVA besteht in einer Zunahme der Menge und Funktion des CFTR-Proteins auf der Zelloberfläche, was zu einer erhöhten CFTR-Aktivität führt, die anhand des CFTR-vermittelten Chloridtransports in vitro und der Schweißchloridkonzentration (SwCl-Konzentration) bei CF-Patienten messbar ist.

CFTR-Chloridtransport-Assay in Fischer Rat Thyroid (FRT)-Zellen, die mutiertes CFTR exprimieren Das Ansprechen des Chloridtransports von mutiertem CFTR-Protein auf D-IVA/TEZ/VNZ wurde in elektrophysiologischen Studien in der Ussing-Kammer unter Verwendung eines Panels von FRTZelllinien, die mit einzelnen CFTR-Mutationen transfiziert waren, untersucht. D-IVA/TEZ/VNZ erhöhten den Chloridtransport in den FRT-Zellen, die bestimmte CFTR-Mutationen exprimieren. Der Schwellenwert für das Ansprechen des CFTR-Chloridtransports in vitro war definiert als ein Nettoanstieg von mindestens 10 % des Normalwerts gegenüber dem Ausgangswert, weil dies prädiktiv für ein klinisches Ansprechen ist oder zumindest eine vernünftige Vorhersage des klinischen Ansprechens erwarten lässt. Die Höhe der Nettoveränderung gegenüber dem Ausgangswert des CFTR-vermittelten Chloridtransports in vitro korreliert bei einzelnen Mutationen nicht mit dem Umfang des klinischen Ansprechens. Bei CF wird das Vorliegen einer CFTR-Mutation, die gemäß der In-vitro-Daten in FRT-Zellen auf D-IVA/TEZ/VNZ anspricht, wahrscheinlich zu einem klinischen Ansprechen führen. Tabelle 4 zeigt CFTR-Mutationen, die in das Anwendungsgebiet für die Alyftrek-Behandlung aufgenommen wurden. Das Auftreten von in dieser Tabelle aufgeführten CFTR-Mutationen darf nicht die Diagnose einer zystischen Fibrose ersetzen und kann nicht als einziges Kriterium für die Verordnung der Behandlung herangezogen werden. Tabelle 4: Liste der auf D-IVA/TEZ/VNZ ansprechenden CFTR-Mutationen auf der Grundlage von klinischen Daten und/oder In-vitro-Daten 1140-1151dup E116K# H939R;H949L‡ N396Y S1159F⁎ 1461insGAT E116Q H949L N418S S1159P# 1507_1515del9 E1221V H954P N847S S1188L 1650C/G E1228K I1023R N900K S1188P 2055del9 E1401G I105N P1013H S1251N⁎ 2183A→G E1409K I1051V P1013L S1255P 2789+5G→A† E1433K I1139V# P1021L S13F E193K# P1021T S13P 2851A/G I119M P1050A S1362N 293A→G I119V E217G P111A S158G 3007del6 I1203V E257G P111L S158N 3131del15 I1230T E264V P1372T S158R 3132T→G I1234L E279D P140S S158T 3141del9 I1234Vdel6aa E282D P205S# S182R 3143del9 I125T E292K S18I 314del9 I1269N# E384K P355L # # S18N 3195del6 E403D P41R I1366N S308P 3199del6 P439S E474K I1366T S341P 3272-26A→G† P477S E479D I1398S S364P P499A E527G I148L 3331del6 S42F P499S E528A I148N 3410T→C S434P P574H E56K# I148T;H609R‡ 3523A→G S485C P5L# 3601A→C E588K I175V# # # S492F 3761T→G E588V I203M P67L S50P 3791C/T I331N E60K# P731L S519G 3849+10kbC→T† I336K⁎ P750L E725K S531P P798S E822K# 3850G→A I336L S549I P988R 3978G→C I444S E826K S549N⁎ P99L 4193T→G I444T E831X† P99R 546insCTA# I497S E92K# S549R⁎ # Q1012P I502N 548insTAC F1016S S557F Q1100P I502T⁎ 711+3A→G† S589I F1052V# Q1209P S589N# A1006E# F1074L# I506L A1018E F1078S I506T Q1238R S624R

Tabelle 4: Liste der auf D-IVA/TEZ/VNZ ansprechenden CFTR-Mutationen auf der Grundlage von klinischen Daten und/oder In-vitro-Daten A1025D F1099L# I506V Q1291H S686Y A1067P F1107L I506V;D1168G‡ Q1291R# S737F# # A1067T F1286S I521S Q1309H S821G F191V# I530N Q1313K S898R A1067V I539T Q1352H S912L# A107G F200I I556V Q151K A1081V F311del# S912L;G1244 I586V Q179K A1087P V‡ F311L# # I601F Q2X A1136T F312del S912T Q237E# A120T# F433L S912W I601T F508C;S1251N‡ # I616T S945L⁎ Q237H# A1285G ⁎ I618N A1285V F508del Q237P S955P ‡ # A1319E Q30P S977F# F508del;R1438W I618T # ‡ A1364V Q359K/T360K F575Y I86M S977F;R1438 A1374D I980K# W‡ F587I Q359R# A141D F587L I982M Q372H T1036I A1466S F693L(TTG) I991M Q452P T1036N# # A155P F834L K1060T Q493L T1057R A209S F87L Q493R T1086A K1080Q A234D# F932S Q552P T1086I K162E F994C Q715H T1246I K464E A234V G1047D Q799K T1299I K464N A238V G1047R Q890R T1299K K481E A300D G1061R Q98P T1396P K522E A309D # # # G1069R Q98R T164P K522Q A349V T338I# K536E A357T G1123R R1048G ⁎ K564E A455E G1127E R1066C T351I K598E G1173S R1066G T351S A455V K68E G1237V R1066H⁎ T351S;R851L‡ A457P ⁎ K951E G1244E A457T R1066L T388M L100V A462P R1066M T465I G1244R L1011S A46D R1066P T465N G1247R L102R A46V R1070P T501A G1249E L102R;F1016S‡ R1070Q# A534E T582I G1249R# A554E# T582S G1265V L1040F R1070W# T604I G126D# L1065P A559T R1097H T896I L1065R A559V R1128G G1298V # ⁎ T908N L1077P A561E R1162Q G1349D T990I A566D R117C G149R L1227S A613T R117C;G576A;R668C‡ V1008D G149R;G576A;R6 L1260P V1010D A62P 68C‡ L1324P# R117G# # V1108L A72D G178E L1335F R117H V1114L A872E L1335P# R117L# G178R# # ‡ V1153E# A959V G194R L1339F R117L;L997F # # A9V L137P G194V R117P V11I C128R L137R V1240G# G213E R1239S ‡ C1355F L1388P G213E;R668C R1283G V1293G# # c.1367_1369dupTTG L145H R1283M G213V V1293I C225R L145V G226R V1318A R1283S# # C225Y L1480P G239R V1415F R1422W C491R G241W V201M# R1438W L159S # C590Y G253R R1453W L15P V232A C76W G27E R170C V232D# L15P;L1253F‡ C866W G27R R248K L165S V317A C866Y G314A R248T L167R V322M # # CFTRdup22,23 G314E L183I R258G V392G

Tabelle 4: Liste der auf D-IVA/TEZ/VNZ ansprechenden CFTR-Mutationen auf der Grundlage von klinischen Daten und/oder In-vitro-Daten CFTRdup1-3 G314R L206W⁎ R297Q V393L # D110E G424S L210P R31L# V456A D110H# G437D L227P R334L# V456F G451V L293P V520F D110N R334Q# G461R L327P V520I D112N R334W§ # G461V L32P V562I;A1006E D1152A R347H ‡ G463D L333F D1152H⁎ R347L# ⁎ G463V L333H D1154G R347P V562L G480C L346P# D1154N V591A R352G G480D D1168G V603F R352Q⁎ L365P G480S D1270N# V855I L441P R352W# G500D V915L L453S D1270Y R3M G544S V920L L467F D1305E R516G G545R V920M L558F D1312G R516S G551A V93D L568F D1377H R553Q# G551D⁎ V938G L594P D1445N R555G V93G L610S D192G# R55K G551R # W1098C⁎ L619S R560S G551S D192N ‡# L633P R560T D249Y G576A;R668C W1282G L636P R600S D373N W1282R⁎ G576A;S1359Y‡ # L88S R709Q D426N G622D W202C L927P R74Q# D44G W361R G622V L967F;L1096R‡ R74Q;R297Q‡ D443Y# W496R G628A ‡# G628R D443Y;G576A;R668C L973F R74Q;V201M;D1270N W79R ‡ Y1014C# G723V L986P D513G ⁎ # G85E M1028R D529G R74W Y1014DEL M1101K⁎ D537N Y1032C# G85V R74W;D1270N‡# D565G G91R M1101R R74W;R1070W;D1270 Y1032N D567N G930E M1137R N‡ Y1073C # D572N G970D M1137V Y1092H R74W;S945L‡ # ‡# D579G M1157I Y109C G970S R74W;V201M M1210K Y109H G970V D58H R74W;V201M;D1270 M1354T Y109N# H1054D⁎ D58V N‡# # ‡ M150K D614G H1054Y R74W;V201M;L997F Y122C M150R H1079P Y1381H D651H R74W;V201M;Q1268 M152L H1085P Y161C D651N R‡ # # M152V H1085R Y161D D806G R751L H1197L Y161S# D828G M265R# R75L ‡ H1375N D891G R75Q;L1065P M348K Y301C H1375P# D924N# M394L Y517C R75Q;N1088D‡ M469V Y563N⁎ D979A H1375R R75Q;S549N‡ # M498I D979V H139L R765S Y569C M595V H139R R766K Y569H D985H M952I# H139Y R792G# Y577F D985Y H146R Y84H D993A M952T# R792Q H147del Y89C D993G R810G M961L H147P Y913C D993Y R851L N1088D H199Q Y913S deltaM1140 R933G# N1195T H199R Y919C E1104K N1303I S1045Y H199Y E1104V N1303K¶ S108F H609L E1123del S1118F N186K H609R E1126K S1141N N187K H620P N287K H620Q N287Y # H939R

Tabelle 4: Liste der auf D-IVA/TEZ/VNZ ansprechenden CFTR-Mutationen auf der Grundlage von klinischen Daten und/oder In-vitro-Daten Es gibt Patienten mit CF, die zwei seltene Nicht-F508del-CFTR-Mutationen aufweisen, die nicht in Tabelle 4 aufgeführt sind. Sofern bei diesen Patienten nicht zwei Klasse-I (Null)-Mutationen (Mutationen, die bekanntlich kein CFTR-Protein bilden) vorliegen (siehe Abschnitt 4.1), könnten sie auf die Behandlung ansprechen. Bei solchen Patienten kann Alyftrek in Erwägung gezogen werden, wenn der behandelnde Arzt der Ansicht ist, dass der potenzielle Nutzen der Behandlung die möglichen Risiken überwiegt und der Patient einer strengen ärztlichen Überwachung unterliegt. Die individuelle CF-Diagnose ist auf der Grundlage der diagnostischen Leitlinien und einer klinischen Beurteilung zu stellen, da bei Patienten mit demselben Genotyp erhebliche Unterschiede im Phänotyp bestehen können. ⁎

Mutationen, die von klinischen Daten unterstützt werden. Nicht-kanonische Spleißmutationen, bei denen die Wirksamkeit aus klinischen Daten anderer CFTRModulatoren extrapoliert wird, weil diese Mutationen nicht für den FRT-Assay geeignet sind. ‡ Komplexe/zusammengesetzte Mutationen, bei denen ein einzelnes Allel des CFTR-Gens mehrere Mutationen hat, die unabhängig von Mutationen auf dem anderen Allel existieren. ¶ N1303K wird aus klinischen Daten von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA extrapoliert und durch Daten des HBE (Human Bronchial Epithelial)-Assay untermauert. # Mutationen, die von FRT-Daten unter TEZ/IVA- oder einer IVA-Monotherapie extrapoliert wurden, bei denen ein positives Ergebnis auf ein klinisches Ansprechen hindeutet. § Ein Ansprechen von R334W wird durch die Extrapolation klinischer Daten aus der veröffentlichten Literatur zu IVA/TEZ/ELX vorhergesagt. †

Nicht näher bezeichnete Mutationen werden auf der Grundlage des FRT-Assays mit D-IVA/TEZ/VNZ berücksichtigt, bei dem ein positives Ergebnis auf ein klinisches Ansprechen hindeutet. Pharmakodynamische Wirkungen Wirkungen auf die Schweißchloridkonzentration In Studie 121-102 (Patienten mit CF, die heterozygot für eine F508del- und eine CFTR-Mutation sind, für die entweder keine Produktion von CFTR-Protein vorhergesagt wird oder die zu einem CFTRProtein führt, das kein Chlorid transportiert und in vitro nicht auf andere CFTR-Modulatoren [IVA und TEZ/IVA] anspricht) betrug der Behandlungsunterschied zwischen D-IVA/TEZ/VNZ und IVA/TEZ/ELX für die mittlere absolute Veränderung der SwCl-Konzentration vom Ausgangswert bis einschließlich Woche 24 -8,4 mmol/l (95 %-KI: -10,5; -6,3; p < 0,0001). In Studie 121-103 (Patienten mit CF, die homozygot für die F508del-Mutation, heterozygot für die F508del-Mutation sind und entweder eine Gating- oder Restfunktionsmutation haben, oder mindestens eine Mutation, die auf IVA/TEZ/ELX anspricht, und keine F508del-Mutation haben) betrug der Behandlungsunterschied zwischen D-IVA/TEZ/VNZ und IVA/TEZ/ELX für die mittlere absolute Veränderung der SwCl-Konzentration vom Ausgangswert bis einschließlich Woche 24 -2,8 mmol/l (95 %-KI: -4,7; -0,9; p = 0,0034). In Studie 121-105, Kohorte B1 (Patienten mit CF im Alter von 6 bis unter 12 Jahren mit mindestens einer Mutation, die auf IVA/TEZ/ELX anspricht), betrug die mittlere absolute Veränderung der SwClKonzentration vom Ausgangswert bis einschließlich Woche 24 -8,6 mmol/l (95 %-KI: -11,0; -6,3). Kardiovaskuläre Wirkungen Wirkung auf das QT-Intervall Nach Dosen bis zum 6-Fachen der empfohlenen Höchstdosis VNZ und bis zum 3-Fachen der empfohlenen Höchstdosis von TEZ und D-IVA wurde das QT/QTc-Intervall bei gesunden Probanden nicht in einem klinisch relevanten Ausmaß verlängert.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Die Wirksamkeit von D-IVA/TEZ/VNZ wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, IVA/TEZ/ELX-kontrollierten Phase-III-Studien (Studie 121-102 und 121-103) an Patienten mit CF ab 12 Jahren untersucht. Das pharmakokinetische Profil, die Sicherheit und die Wirksamkeit von D-IVA/TEZ/VNZ an CF-Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren sind durch Ergebnisse aus Studien mit D-IVA/TEZ/VNZ an CF-Patienten im Alter ab 12 Jahren (Studien 121-102 und 121-103) und weiteren Daten aus einer offenen Phase-III-Studie (Studie 121-105, Kohorte B1) belegt. Studie 121-102 und 121-103 Studie 121-102 war eine 52-wöchige, randomisierte, doppelblinde, IVA/TEZ/ELX-kontrollierte Studie an Patienten mit CF, die heterozygot für eine F508del- und eine CFTR-Mutation sind, für die entweder keine Produktion von CFTR-Protein vorhergesagt wird oder die zu einem CFTR-Protein führt, das kein Chlorid transportiert und in vitro nicht auf andere CFTR-Modulatoren (IVA und TEZ/IVA) anspricht. Insgesamt 398 Patienten mit CF ab 12 Jahren erhielten IVA/TEZ/ELX während einer 4-wöchigen Einleitungsphase und wurden anschließend auf eine Behandlung mit D-IVA/TEZ/VNZ oder IVA/TEZ/ELX während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums randomisiert. Das mittlere Alter betrug 30,8 Jahre (Bereich: 12,2 Jahre; 71,6 Jahre; 14,3 % waren unter 18 Jahre alt), 41 % waren Frauen und 59 % Männer. Nach der 4-wöchigen Einleitungsphase betrug das mittlere ppFEV1 bei Baseline 67,1 Prozentpunkte (Bereich: 28,0; 108,6), der mittlere CFQ-R RD-Score bei Baseline betrug 84,4 (Bereich: 22,2; 100) und die mittlere SwCl-Konzentration bei Baseline betrug 53,9 mmol/l (Bereich: 10,0 mmol/l; 113,5 mmol/l). Studie 121-103 war eine 52-wöchige randomisierte, doppelblinde, IVA/TEZ/ELX-kontrollierte Studie an Patienten mit CF, die einen der folgenden Genotypen aufwiesen: homozygot für die F508del-Mutation, heterozygot für eine F508del-Mutation und entweder eine Gating- oder Restfunktionsmutation oder mindestens eine Mutation, die auf IVA/TEZ/ELX anspricht, und keine F508del-Mutation ist. Insgesamt 573 Patienten mit CF ab 12 Jahren erhielten IVA/TEZ/ELX während einer 4-wöchigen Einleitungsphase und wurden anschließend auf eine Behandlung mit D-IVA/TEZ/VNZ oder IVA/TEZ/ELX während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums randomisiert. Das mittlere Alter betrug 33,7 Jahre (Bereich: 12,2 Jahre; 71,2 Jahre; 13,8 % waren unter 18 Jahre alt), 48,9 % waren Frauen und 51,1 % Männer. Nach der 4-wöchigen Einleitungsphase betrug das mittlere ppFEV1 bei Baseline 66,8 Prozentpunkte (Bereich: 36,4; 112,5), der mittlere CFQ-R RD-Score bei Baseline betrug 85,7 (Bereich: 27,8; 100) und die mittlere SwCl-Konzentration bei Baseline 42,8 mmol/l (Bereich: 10,0 mmol/l; 113,3 mmol/l). In beiden Studien war der primäre Endpunkt die Bewertung der Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber Baseline bis einschließlich Woche 24. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Überlegenheit in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der SwCl-Konzentration gegenüber Baseline bis einschließlich Woche 24. Tabelle 5 enthält eine Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse der Studien 121-102 und 121-103. Tabelle 5: Wirksamkeitsanalysen von Studie 121-102 und Studie 121-103 Studie 121-102 Analyse*

Statistik

D-IVA/TEZ/ VNZ N = 196

Studie 121-103

IVA/TEZ/ELX N = 202

D-IVA/TEZ/ VNZ N = 284

IVA/TEZ/ELX N = 289

Primärer Endpunkt ppFEV1 bei Baseline (Prozentpunkte) Absolute Veränderung des

Mittelwert (SD)

67,0 (15,3)

67,2 (14,6)

67,2 (14,6)

66,4 (14,9)

n LS-Mittelwert (SE)

0,5 (0,3)

0,3 (0,3)

0,2 (0,3)

0,0 (0,2)

Tabelle 5: Wirksamkeitsanalysen von Studie 121-102 und Studie 121-103 Studie 121-102

D-IVA/TEZ/ VNZ

Studie 121-103

D-IVA/TEZ/ VNZ

Analyse*

Statistik

ppFEV1 gegenüber Baseline bis einschließlich Woche 24 (Prozentpunkte)

LSMittelwertdifferenz, 95 %-KI

0,2 (-0,7; 1,1)

0,2 (-0,5; 0,9)

p-Wert (1-seitig) für Nicht-Unterlegenheit†

< 0,0001

< 0,0001

N = 196

IVA/TEZ/ELX N = 202

N = 284

IVA/TEZ/ELX N = 289

Wichtigster sekundärer Endpunkt SwClKonzentration bei Baseline (mmol/l) Absolute Veränderung der SwClKonzentration gegenüber Baseline bis einschließlich Woche 24 (mmol/l)

Mittelwert (SD)

53,6 (17,0)

54,3 (18,2)

43,4 (18,5)

42,1 (17,9)

n LS-Mittelwert (SE) LSMittelwertdifferenz, 95 %-KI

-7,5 (0,8)

0,9 (0,8)

-5,1 (0,7)

-2,3 (0,7)

-8,4 (-10,5; -6,3)

p-Wert (2-seitig)

-2,8 (-4,7; -0,9)

< 0,0001

0,0034

Andere sekundäre Endpunkte § Anzahl pulmonaler Exazerbationen bis einschließlich Woche 52 Absolute Veränderung des CFQ-R RD-Scores gegenüber Baseline bis einschließlich Woche 24 (Punkte)

Anzahl der Ereignisse Ereignisrate pro Jahr Ratenunterschied, 95 %-KI n LS-Mittelwert (SE)

0,32

0,42

-0,10 (-0,24; 0,04) 0,5 (1,1)

LSMittelwertdifferenz, 95 %-KI

-1,7 (1,0)

2,3 (-0,6; 5,2)

0,29

0,26

0,03 (-0,07; 0,13) -1,2 (0,8)

-1,2 (0,8)

-0,1 (-2,3; 2,1)

ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; KI: Konfidenzintervall; SD: Standardabweichung; SE: Standardfehler; CFQ-R RD: Cystic Fibrosis Questionnaire Revised (respiratory domain), überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose (respiratorische Domäne); SwCl: Schweißchloridkonzentration Hinweis: Die Analysen wurden auf Basis der Gesamtgruppe (FAS, full analysis set) durchgeführt. Das FAS war definiert als alle randomisierten Patienten, die Träger der relevanten CFTR-Allelmutation sind und mindestens 1 Dosis der Studienmedikation erhielten. * Um einen Ausgangswert für die Behandlung zu ermitteln, wurde eine 4-wöchige Einleitungsphase mit IVA/TEZ/ELX durchgeführt. † Die vorab festgelegte Nicht-Unterlegenheits-Marge betrug -3,0 Prozentpunkte. § Nicht auf Multiplizität kontrolliert.

In den Studien 121-102 und 121-103 blieb die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber Baseline und die absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration gegenüber Baseline bis einschließlich Woche 24 bis einschließlich Woche 52 erhalten. Studie 121-105 Studie 121-105 war eine offene Studie an Patienten mit CF und mindestens einer Mutation, die auf IVA/TEZ/ELX ansprach. In Kohorte B1 wurden die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von D-IVA/TEZ/VNZ während eines 24-wöchigen Behandlungszeitraums an insgesamt 78 Patienten mit CF im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittleres Alter 9,1 Jahre (Bereich: 6,2 Jahre bis 12,0 Jahre); 43,6 % weibliche und 56,4 % männliche Teilnehmer) untersucht. In Kohorte B1 erhielten alle Patienten zu Baseline IVA/TEZ/ELX. Das mittlere ppFEV1 bei Baseline betrug unter IVA/TEZ/ELX

99,7 Prozentpunkte (Bereich: 29,3; 146,0), der mittlere CFQ-R RD-Score bei Baseline unter IVA/TEZ/ELX betrug 84,8 (Bereich: 16,7; 100) und die mittlere SwCl-Konzentration bei Baseline unter IVA/TEZ/ELX betrug 40,4 mmol/l (Bereich: 11,5 mmol/l; 109,5 mmol/l). In Studie 121-105, Kohorte B1, waren Sicherheit und Verträglichkeit die primären Endpunkte. Die Wirksamkeitsendpunkte umfassten die absolute Veränderung des ppFEV1, die absolute Veränderung der SwCl-Konzentration, die absolute Veränderung des CFQ-R –Scores für die respiratorische Domäne sowie die Anzahl pulmonaler Exazerbationen (PEx) bis einschließlich Woche 24. Tabelle 6 enthält eine Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse. Tabelle 6: Wirksamkeitsanalysen, Studie 121-105 (Kohorte B1) Statistik

D-IVA/TEZ/VNZ N = 78

ppFEV1 bei Baseline

Mittelwert (SD)

99,7 (15,1)

SwCl-Konzentration bei Baseline

Mittelwert (SD)

40,4 (20,9)

LS-Mittelwert (95 %-KI)

0,0 (-2,0; 1,9)

LS-Mittelwert (95 %-KI)

-8,6 (-11,0; -6,3)

LS-Mittelwert (95 %-KI)

3,9 (1,5; 6,3)

Ereignisrate pro Jahr

0,15

Analyse Sekundäre Wirksamkeitsanalysen

Absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis einschließlich Woche 24 (Prozentpunkte) Absolute Veränderung der SwClKonzentration von Baseline bis einschließlich Woche 24 (mmol/l) Absolute Veränderung des CFQ-R–Scores für die respiratorische Domäne von Baseline bis einschließlich Woche 24 (Punkte) Anzahl pulmonaler Exazerbationen bis einschließlich Woche 24

KI: Konfidenzintervall; ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; SD: Standardabweichung; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose.

Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für D-IVA/TEZ/VNZ eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von VNZ, TEZ und D-IVA ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CFPatienten vergleichbar. Nach Beginn der einmal täglichen Anwendung von D-IVA/TEZ/VNZ erreichen die Plasmakonzentrationen von VNZ innerhalb von 20 Tagen einen Steady-State, die von TEZ innerhalb von 8 Tagen und die von D-IVA ebenfalls innerhalb von 8 Tagen. Nach der Anwendung von D-IVA/TEZ/VNZ bis zum Erreichen des Steady-State liegt der Kumulationsquotient auf der Grundlage der AUC für VNZ bei etwa 6,09, der von TEZ bei 1,92 und der von D-IVA bei 1,74. Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter für D-IVA/TEZ/VNZ im Steady-State bei CF-Patienten ab 12 Jahren sind in Tabelle 7 gezeigt.

Tabelle 7: Mittlere (SD) pharmakokinetische Parameter von VNZ, TEZ und D-IVA im Steady-State bei Patienten mit CF ab 12 Jahren Dosis Wirkstoff Cmax (µg/ml) AUC0-24h (µg∙h/ml) VNZ 0,812 (0,344) 18,6 (8,08) D-IVA 250 mg /TEZ TEZ 6,77 (1,24) 89,5 (28,0) 100 mg /VNZ 20 mg 39,0 (15,3) D-IVA 2,33 (0,637) SD: Standardabweichung; Cmax: gemessene Höchstkonzentration; AUC0-24h: Fläche unter der KonzentrationsZeit-Kurve im Steady-State.

Resorption VNZ, TEZ und D-IVA werden mit einer medianen (Bereich) Zeitdauer bis zum Erreichen der Höchstkonzentration (tmax) von etwa 7,80 Stunden (3,70 bis 11,9 Stunden), 1,60 Stunden (1,40 bis 1,70 Stunden) bzw. 3,7 Stunden (2,7 bis 11,4 Stunden) resorbiert. Die Bioverfügbarkeit (AUC) von VNZ erhöht sich um das etwa 4- bis 6-Fache, wenn es zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustand angewendet wird. Auch die Bioverfügbarkeit von D-IVA erhöht sich um das etwa 3- bis 4-Fache, wenn es zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustand angewendet wird, während eine Mahlzeit keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von TEZ hat (siehe Abschnitt 4.2). Verteilung VNZ und D-IVA werden zu > 99 % an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Albumin und alpha 1-saures Glycoprotein. TEZ wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Albumin. Nach oraler Verabreichung von D-IVA/TEZ/VNZ betrug der Mittelwert (SD) für das scheinbare Verteilungsvolumen von VNZ, TEZ und D-IVA 90,4 (31,3) l, 123 (43,2) l bzw. 157 (47,3) l. Weder VNZ, TEZ noch D-IVA gehen bevorzugt in menschliche Erythrozyten über. Biotransformation VNZ wird beim Menschen umfangreich metabolisiert, hauptsächlich durch CYP3A4/5. VNZ hat keine im Blut vorkommenden Hauptmetaboliten. TEZ wird beim Menschen ebenfalls umfangreich metabolisiert, hauptsächlich durch CYP3A4/5. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 100 mg 14C-TEZ an gesunde männliche Probanden traten M1-TEZ, M2-TEZ und M5-TEZ als die drei im menschlichen Blut vorkommenden Hauptmetaboliten von TEZ auf. M1-TEZ hat eine ähnliche Wirkstärke wie TEZ und gilt als pharmakologisch aktiv. M2-TEZ ist wesentlich weniger pharmakologisch aktiv als TEZ oder M1-TEZ, und M5-TEZ gilt nicht als pharmakologisch aktiv. Ein weiterer im Blut auftretender Metabolit von untergeordneter Bedeutung, M3-TEZ, wird durch direkte Glucuronidation von TEZ gebildet. D-IVA wird in erster Linie durch CYP3A4/5 metabolisiert, wobei zwei zirkulierende Hauptmetaboliten entstehen, M1-D-IVA und M6-D-IVA. M1-D-IVA besitzt etwa ein Fünftel der Wirkstärke von D-IVA und gilt als pharmakologisch aktiv. M6-D-IVA gilt nicht als pharmakologisch aktiv. Elimination Nach oraler Gabe von D-IVA/TEZ/VNZ betrugen die mittleren (SD) scheinbaren Clearance-Werte von VNZ, TEZ und D-IVA 1,18 (0,455) l/h, 0,937 (0,338) l/h und 6,52 (2,77) l/h. Die mittleren (SD) terminalen Halbwertszeiten von VNZ, TEZ und D-IVA nach Verabreichung der FixdosisKombinationstabletten mit D-IVA/TEZ/VNZ betragen etwa 54,0 (10,1) Stunden, 92,4 (23,1) Stunden bzw. 17,3 (2,67) Stunden. Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde

festgestellt, dass die mittleren (SD) effektiven Halbwertszeiten von VNZ, TEZ und D-IVA nach Verabreichung der Fixdosis-Kombinationstabletten mit D-IVA/TEZ/VNZ bei Patienten mit CF etwa 92,8 (30,2) Stunden, 22,5 (5,85) Stunden and 19,2 (8,71) Stunden betragen. Ausscheidung Nach oraler Gabe von 14C-VNZ allein wurde der größte Teil der Radioaktivität (91,6 %) in den Fäzes überwiegend in Form von Metaboliten ausgeschieden. Nach oraler Gabe von 14C-TEZ allein wurde der größte Teil der Dosis (72 %) in den Fäzes (unverändert oder als M2-TEZ) ausgeschieden und etwa 14 % wurden im Urin wiedergefunden (überwiegend als M2-TEZ). Daraus ergab sich eine mittlere Gesamtwiederfindung von 86 % bis zu 26 Tage nach Gabe der Dosis. Die präklinischen Daten deuten darauf hin, dass der größte Teil von 14C-D-IVA in den Fäzes ausgeschieden wird. Die ausgeschiedenen Hauptmetaboliten von D-IVA waren M1-D-IVA und M6-D-IVA. Aufgrund der ähnlichen Struktur (deuteriertes Isotopolog) und der präklinischen Daten wird davon ausgegangen, dass die Ausscheidung von D-IVA beim Menschen ähnlich ist wie die von IVA. Nach oraler Gabe von 14C-IVA allein wurde der größte Teil von IVA (87,8 %) nach Metabolisierung mit den Fäzes eliminiert. Die Ausscheidung von IVA und dessen Metaboliten im Urin war minimal (nur 6,6 % der IVA-Dosis wurden im Urin wiedergefunden). Eingeschränkte Leberfunktion D-IVA/TEZ/VNZ wurde nicht bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-PughKlasse C) untersucht. Nach einer Einzeldosis von D-IVA/TEZ/VNZ zeigten Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion eine um etwa 30 % niedrigere Gesamtexposition von VNZ, eine vergleichbare Gesamtexposition von TEZ und eine um 20 % niedrigere Gesamtexposition von D-IVA im Vergleich zu gesunden Probanden mit gematchten demographischen Daten. Eingeschränkte Nierenfunktion Die Ausscheidung von VNZ, TEZ und D-IVA im Urin ist vernachlässigbar (siehe Ausscheidung). VNZ allein oder in Kombination mit TEZ und D-IVA wurde nicht bei CF-Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR weniger als 30 ml/min) oder bei CF-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz untersucht. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen (PK) Analyse wurde festgestellt, dass die Bioverfügbarkeit von VNZ bei Patienten mit leicht (N = 126; eGFR 60 bis weniger als 90 ml/min/1,73 m2) und mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (N = 2; eGFR 30 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m2) mit der von Patienten mit normaler Nierenfunktion (N = 580; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 oder höher) vergleichbar zu sein scheint. Eine populationspharmakokinetische (PK) Analyse zeigte, dass die Bioverfügbarkeit von TEZ bei Patienten mit leicht (N = 172; eGFR 60 bis weniger als 90 ml/min/1,73 m2) und mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (N = 8; eGFR 30 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m2) vergleichbar war mit der von Patienten mit normaler Nierenfunktion (N = 637; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 oder höher). Eine populationspharmakokinetische (PK) Analyse zeigte, dass die Bioverfügbarkeit von D-IVA bei Patienten mit leicht (N = 132; eGFR 60 bis weniger als 90 ml/min/1,73 m2) und mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (N = 2; eGFR 30 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m2) vergleichbar war mit der von Patienten mit normaler Nierenfunktion (N = 577; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 oder höher) (siehe Abschnitt 4.2).

Ethnie Die ethnische Abstammung hatte laut einer populationspharmakokinetischen Analyse keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von VNZ bei weißhäutigen (N = 664) und nicht weißhäutigen Patienten (N = 44). Bei den nicht weißhäutigen Patienten handelte es sich um 9 Dunkelhäutige oder Afroamerikaner, 7 Asiaten, 7 Patienten mit multipler ethnischer Abstammung, 2 Ureinwohner Nordamerikas oder Alaskas, 2 Patienten mit einem anderen ethnischen Hintergrund und 17 Patienten, die nicht erfasst wurden. Die sehr begrenzten populationspharmakokinetischen Daten weisen auf eine vergleichbare Bioverfügbarkeit von TEZ bei weißhäutigen (N = 652) und nicht weißhäutigen (N = 8) Patienten hin. Bei den nicht weißhäutigen Patienten handelte es sich um 5 Dunkelhäutige oder Afroamerikaner und 3 gebürtige Hawaiianer oder Bewohner anderer Pazifikinseln. Die ethnische Abstammung hatte bei weißhäutigen (N = 670) und nicht weißhäutigen Patienten (N = 41) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von D-IVA, wie eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte. Bei den nicht weißhäutigen Patienten handelte es sich um 18 Dunkelhäutige oder Afroamerikaner, 2 Asiaten, 3 Patienten mit multipler ethnischer Abstammung, 1 Patient mit einem anderen ethnischen Hintergrund und 17 Patienten, die nicht erfasst wurden. Geschlecht Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Männern und Frauen in Bezug auf die Bioverfügbarkeit von VNZ (433 Männer im Vergleich zu 275 Frauen), TEZ und D-IVA. Ältere Patienten Die klinischen Studien mit D-IVA/TEZ/VNZ schlossen 2 CF-Patienten ab 65 Jahren ein. Diese Patientenzahl reicht nicht aus, um festzustellen, ob sie anders auf die Behandlung ansprechen als jüngere CF-Patienten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Kinder und Jugendliche mit CF im Alter von 6 bis unter 18 Jahren Die in Phase-III-Studien beobachtete Bioverfügbarkeit von VNZ, TEZ und D-IVA, die mit Hilfe einer populationspharmakokinetischen Analyse ermittelt wurde, ist in Tabelle 8 nach Altersgruppen zusammengestellt. Die Bioverfügbarkeit von VNZ, TEZ und D-IVA bei Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren liegt in dem bei erwachsenen CF-Patienten beobachteten Bereich. Tabelle 8: Mittlere (SD) Bioverfügbarkeit von Vanzacaftor, Tezacaftor und Deutivacaftor nach Altersgruppe VNZ TEZ M1-TEZ D-IVA Altersgrup Körperg Dosis AUC0-24h AUC0-24h AUC0-24h,ss AUC0-24h pe ewicht (µg∙h/ml) (µg∙h/ml) (μg∙h/ml) (µg∙h/ml) VNZ 12 mg 1 x tgl./ < 40 kg TEZ 60 mg 13,0 (4,90) 69,1 (20,7) 163 (42,2) 30,2 (11,6) (N = 70) 1 x tgl./ D-IVA 150 mg 1 x tgl. 6 bis < 12 Jahre VNZ 20 mg 1 x tgl./ TEZ 100 mg > 40 kg 18,6 (7,49) 101 (33,7) 162 (51,5) 48,5 (18,7) 1 x tgl./ (N = 8) D-IVA 250 mg 1 x tgl.

Tabelle 8: Mittlere (SD) Bioverfügbarkeit von Vanzacaftor, Tezacaftor und Deutivacaftor nach Altersgruppe VNZ TEZ M1-TEZ D-IVA Altersgrup Körperg Dosis AUC0-24h AUC0-24h AUC0-24h,ss AUC0-24h pe ewicht (µg∙h/ml) (µg∙h/ml) (μg∙h/ml) (µg∙h/ml) VNZ 20 mg 12 bis 15,8 (6,52) 93,0 (32,5) 149 (41,2) 37,1 (15,3) 1 x tgl./ < 18 Jahre (N = 66) TEZ 100 mg 1 x tgl./ D-IVA 250 mg ≥ 18 Jahre 19,0 (8,22) 89,0 (27,2) 130 (35,2) 39,3 (15,3) (N = 414) 1 x tgl. SD: Standardabweichung; AUC0-24h: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady-State.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Vanzacaftor Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Fertilität und Trächtigkeit VNZ war in Dosen von 10 mg/kg/Tag bei Ratten und in Dosen von 40 mg/kg/Tag bei Kaninchen nicht teratogen (etwa das 30- bzw. 22-Fache der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis [MRHD], basierend auf den AUCs von VNZ). VNZ hatte in oralen Dosen von bis zu 12,5 mg/kg/Tag bei männlichen Ratten und in Dosen von 10 mg/kg/Tag bei weiblichen Ratten (etwa das 19-Fache der MRHD bei männlichen Tieren und das 30-Fache der MRHD bei weiblichen Tieren, basierend auf der AUC von Vanzacaftor) keine Auswirkungen auf die Fertilität und die frühembryonale Entwicklung. Bei trächtigen Ratten wurde eine Plazentagängigkeit von VNZ beobachtet. Tezacaftor Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei trächtigen Ratten wurde eine Plazentagängigkeit von TEZ beobachtet. Studien zur Toxizität bei juvenilen Ratten, die vom 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt (postnatal day, PND 7 bis 35) exponiert wurden, zeigten auch bei niedrigen Dosen Mortalität und moribunde Zustände. Die Befunde waren dosisabhängig und im Allgemeinen schwerwiegender, wenn die Gabe von Tezacaftor zu einem früheren Zeitpunkt nach der Geburt begonnen wurde. Bei der Exposition von Ratten ab dem 21. bis zum 49. Tag nach der Geburt (PND 21 bis 49) zeigte sich auch bei der höchsten Dosis, die etwa dem Zweifachen der für den Menschen vorgesehenen Dosis entsprach, keine Toxizität. Tezacaftor und sein Metabolit M1-TEZ sind Substrate für P-Glykoprotein. Eine geringere P-Glykoprotein-Aktivität im Gehirn bei jüngeren Ratten führte zu höheren Konzentrationen von Tezacaftor und M1-TEZ im Gehirn. Diese Ergebnisse sind für die Anwendung in der pädiatrischen Population im Alter ab 6 Jahren vermutlich nicht relevant, da die Expressionslevel von P-Glykoprotein bei dieser Population denen von Erwachsenen entsprechen. Fertilität und Trächtigkeit TEZ hatte in oralen Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag bei männlichen Ratten und in Dosen von 100 mg/kg/Tag bei weiblichen Ratten (etwa das 3-Fache der MRHD bei männlichen Tieren und das 3-

Fache der MRHD bei weiblichen Tieren basierend auf der AUC von Tezacaftor) keine Auswirkungen auf die Fertilität und die frühembryonale Entwicklung. Deutivacaftor D-IVA ist ein deuteriertes Isotopolog von IVA, deren Toxizitätsprofile anhand einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie an Ratten miteinander verglichen wurden. Es wurden keine weiteren Toxizitätsstudien zu D-IVA durchgeführt, da die aus Studien mit IVA vorliegenden Toxizitätsdaten als ausreichend für den Nachweis des Toxizitätsprofils von D-IVA eingestuft wurden. Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten wie bei IVA keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Fertilität und Trächtigkeit (IVA) Der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level) für Fertilitätsbefunde betrug bei männlichen Ratten 100 mg/kg/Tag (das 8-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von IVA und seinen Metaboliten) und bei weiblichen Ratten 100 mg/kg/Tag (das 5-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von IVA und seinen Metaboliten). In der prä- und postnatalen Studie reduzierte IVA die Überlebens- und Laktationsindizes und führte zu einer Verringerung des Körpergewichts bei den Nachkommen. Der NOAEL für Lebensfähigkeit und Wachstum der Jungtiere liegt bei einer Expositionshöhe, die etwa dem 5-Fachen der systemischen Exposition von IVA und seinen Metaboliten bei Erwachsenen bei der MRHD entspricht. Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde eine Plazentagängigkeit von IVA beobachtet. Studien an juvenilen Tieren Bei juvenilen Ratten, die vom 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt mit IVA-Dosen von 10 mg/kg/Tag und höher (dem 0,3-Fachen der MRHD auf der Grundlage der systemischen Bioverfügbarkeit von IVA und dessen Metaboliten) behandelt worden waren, wurden Kataraktbefunde festgestellt. Dieser Befund wurde bei Feten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Tag der Trächtigkeit mit IVA behandelt wurden, bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahme bis zum 20. Tag nach der Geburt einer gewissen IVA-Exposition unterlagen, bei 7 Wochen alten Ratten sowie bei 3,5 bis 5 Monate alten Hundewelpen, die mit IVA behandelt wurden, nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4). Deutivacaftor/Tezacaftor/Vanzacaftor Kombinationsstudien zur Toxizität nach wiederholter Gabe an Ratten, die eine gleichzeitige Verabreichung von VNZ, TEZ und D-IVA beinhalteten, um das Potenzial für eine additive und/oder synergistische Toxizität zu untersuchen, ergaben keine unerwarteten Toxizitäten oder Interaktionen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Croscarmellose-Natrium (E468) Hypromellose (E464) Hypromelloseacetatsuccinat Magnesiumstearat (E470b) Mikrokristalline Cellulose (E460(i)) Natriumdodecylsulfat (E487)

Filmüberzug Karmin (E120) Brillantblau FCF Aluminiumlake (E133) Hydroxypropylcellulose (E463) Hypromellose (E464) Eisen(III)-oxid (E172) Talkum (E553b) Titandioxid (E171)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg Filmtabletten 3 Jahre Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg Filmtabletten 3 Jahre

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Thermoform-Blister, bestehend aus PCTFE (Poly(chlortrifluorethylen)-Folie, die auf eine PVC (Polyvinylchlorid)-Folie laminiert und mit einer Blisterfolie (Aluminium) versiegelt ist. Packungsgrößen Deutivacaftor 125 mg/Tezacaftor 50 mg/Vanzacaftor 10 mg Filmtabletten Alyftrek-Packung mit 56 Tabletten (4 Blisterkarten mit jeweils 14 Tabletten) Deutivacaftor 50 mg/Tezacaftor 20 mg/Vanzacaftor 4 mg Filmtabletten Alyftrek-Packung mit 84 Tabletten (4 Blisterkarten mit jeweils 21 Tabletten)

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irland Tel.: +353 (0)1 761 7299

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/25/1943/001 EU/1/25/1943/002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 30. Juni 2025.

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.