Akynzeo – Fachinformation

Technische Informationen für Fachkreise. Für Patientinnen und Patienten: Beipackzettel von Akynzeo.

Technische Informationen für medizinisches Fachpersonal (Ärzte und Apotheker). Die Fachinformation (SmPC) ist das offizielle, von der EMA zugelassene Dokument. Sie ersetzt nicht den Beipackzettel oder den ärztlichen Rat.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Akynzeo 300 mg/0,5 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Hartkapsel enthält 300 mg Netupitant sowie Palonosetronhydrochlorid entsprechend 0,5 mg Palonosetron. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Jede Hartkapsel enthält 7 mg Sorbitol (Ph.Eur.) (E 420) und 20 mg Saccharose. Es kann ferner Spuren von (3-sn-Phosphatidyl)cholin aus Soja enthalten. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel. Opake Gelatinekapsel der Größe „0“ (Länge 21,7 mm) bestehend aus einem weißen Unterteil und einem karamellfarbenen Oberteil, mit dem Aufdruck „HE1“ auf dem Unterteil. Die Hartkapsel ist mit drei Tabletten und einer Weichkapsel gefüllt.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Akynzeo wird angewendet bei Erwachsenen zur: Prävention von akuter und verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen bei stark emetogener Chemotherapie auf Cisplatin-Basis aufgrund einer Krebserkrankung. Prävention von akuter und verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen bei mäßig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Eine 300 mg/0,5 mg-Kapsel ist etwa eine Stunde vor Beginn jedes Chemotherapiezyklus einzunehmen. Die empfohlene orale Dexamethason-Dosis ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Netupitant/Palonosetron-Kapseln um etwa 50 % zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.5 und Behandlungsschema der klinischen Studien in Abschnitt 5.1). Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wegen der langen Halbwertszeit der Wirkstoffe und der bei Patienten über 75 Jahren begrenzten Erfahrungen ist bei Anwendung dieses Arzneimittels in dieser Patientengruppe Vorsicht geboten.

Einschränkung der Nierenfunktion Bei Patienten mit leichter bis starker Einschränkung der Nierenfunktion wird eine Dosisanpassung nicht als erforderlich erachtet. Die renale Ausscheidung ist bei Netupitant vernachlässigbar. Eine leichte bis mäßige Einschränkung der Nierenfunktion hat keinen nennenswerten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Palonosetron. Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion erhöhte sich die systemische Gesamtexposition gegenüber intravenös angewendetem Palonosetron im Vergleich zu nierengesunden Probanden um etwa 28 %. Bei hämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Palonosetron oder Netupitant nicht untersucht, und es liegen keine Daten zur Wirksamkeit oder Sicherheit der Netupitant/PalonosetronKapseln bei diesen Patienten vor. Daher sollte die Anwendung bei diesen Patienten vermieden werden. Eingeschränkte Leberfunktion Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5-8) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Begrenzte Daten liegen bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score ≥ 9) vor. Da die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion mit einer erhöhten Exposition gegenüber Netupitant verbunden sein kann, sollte dieses Arzneimittel bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit der Akynzeo-Kapseln bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Zum Einnehmen. Die Hartkapsel ist im Ganzen zu schlucken und darf nicht geöffnet werden, da sie 4 einzelne pharmazeutische Komponenten enthält, die gleichzeitig verabreicht werden müssen. Sie kann zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Obstipation Da Palonosetron die Dickdarmpassage verlängern kann, sollten Patienten mit anamnestisch bekannter Obstipation oder Anzeichen eines subakuten Ileus nach der Gabe überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8). Serotonin-Syndrom Unter der Anwendung von 5-HT3-Antagonisten allein oder in Kombination mit anderen serotonergen Arzneimitteln (darunter selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) und SerotoninNoradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI)) liegen Meldungen über ein Serotonin-Syndrom vor. Es empfiehlt sich eine entsprechende Beobachtung der Patienten auf Serotonin-Syndrom-ähnliche Symptome (siehe Abschnitt 4.8).

Verlängerung des QT-Intervalls Eine Studie mit EKG-Befundung wurde an gesunden erwachsenen männlichen und weiblichen freiwilligen Probanden durchgeführt, die oral angewendetes Netupitant in einer Dosierung von 200 oder 600 mg in Kombination mit oral angewendetem Palonosetron in einer Dosierung von 0,5 bzw. 1,5 mg erhielten. Die Studie zeigte keine klinisch bedeutsamen Wirkungen auf EKGParameter: der größte Punktschätzer des Placebo- und Baseline-korrigierten QTc-Intervalls betrug 7,0 ms (einseitige obere 95 %-Konfidenzgrenze 8,8 ms) und wurde 16 Stunden nach Gabe supratherapeutischer Dosen (600 mg Netupitant und 1,5 mg Palonosetron) beobachtet. Die obere 95 %-Konfidenzgrenze der Punktschätzer des Placebo- und Baseline-korrigierten QTc-Intervalls lag über einen Zeitraum von 2 Tagen nach Gabe der Prüfsubstanz zu allen Zeitpunkten durchweg innerhalb von 10 ms. Da die Netupitant /Palonosetron–Kapseln jedoch einen 5-HT3-Rezeptorantagonisten enthalten, ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche das QT-Intervall verlängern, bzw. bei Patienten, bei denen das QT-Intervall verlängert ist oder die zur Entwicklung einer Verlängerung des QT-Intervalls neigen. Hiermit ist unter anderem zu rechnen bei Patienten mit eigen- oder familienanamnestisch bekannter Verlängerung des QT-Intervalls, Elektrolytstörungen, dekompensierter (kongestiver) Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien, Überleitungsstörungen sowie bei Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel einnehmen, welche zu einer Verlängerung des QT-Intervalls oder zu Elektrolytstörungen führen. Eine Hypokaliämie und Hypomagnesiämie sollten vor der Anwendung korrigiert werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion, da bei diesen Patienten nur begrenzte Daten vorliegen. Bei Patienten, die gleichzeitig oral mit Wirkstoffen behandelt werden, die vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite aufweisen, sollte dieses Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Chemotherapeutika, die CYP3A4-Substrate sind Netupitant ist ein mäßiger CYP3A4-Inhibitor und kann die Exposition gegenüber Chemotherapeutika erhöhen, die CYP3A4-Substrate sind, wie z. B. Docetaxel (siehe Abschnitt 4.5). Daher sollten die Patienten daraufhin überwacht werden, ob es unter Chemotherapeutika, die CYP3A4-Substrate sind, wie z. B. Irinotecan, vermehrt zu toxischen Wirkungen kommt. Zudem kann Netupitant auch die Wirksamkeit von Chemotherapeutika beeinträchtigen, zu deren Aktivierung eine Metabolisierung durch CYP3A4 erforderlich ist. Sonstige Bestandteile Dieses Arzneimittel enthält 7 mg Sorbitol (Ph.Eur.) (E 420) pro Hartkapsel. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (Ph.Eur.) (E 420) (oder Fructose) –haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (Ph.Eur.) (E 420) (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen. Der Gehalt an Sorbitol (Ph.Eur.) (E 420) oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen. Dieses Arzneimittel enthält außerdem 20 mg Sucrose (Zucker) pro Hartkapsel. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Sucrase-IsomaltaseMangel sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Hartkapsel, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Es kann ferner Spuren von (3-sn-Phosphatidyl)cholin aus Soja enthalten. Daher sollten Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Erdnüssen oder Soja engmaschig auf Anzeichen einer allergischen Reaktion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wenn die Netupitant/Palonosetron-Kapseln gleichzeitig mit einem anderen CYP3A4-Inhibitor angewendet werden, könnten erhöhte Netupitant-Plasmakonzentrationen vorliegen. Wenn dieses Arzneimittel gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, welche die CYP3A4-Aktivität induzieren, könnten die Netupitant-Plasmakonzentrationen erniedrigt werden und dies kann zu einer verminderten Wirksamkeit führen. Dieses Arzneimittel kann die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln erhöhen, die über CYP3A4 metabolisiert werden. Beim Menschen wird Netupitant in erster Linie durch hepatische Metabolisierung eliminiert, welche durch CYP3A4 vermittelt wird, wobei nur eine marginale renale Ausscheidung erfolgt. In einer Dosierung von 300 mg ist Netupitant beim Menschen ein Substrat und mäßiger Inhibitor von CYP3A4. Palonosetron wird sowohl durch renale Ausscheidung als auch über Stoffwechselwege aus dem Körper eliminiert, wobei letztere über mehrere CYP-Enzyme vermittelt werden. Palonosetron wird hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert, während die Isoenzyme CYP3A4 und CYP1A2 nur geringfügig an der Metabolisierung beteiligt sind. Basierend auf In-vitro-Studien werden Cytochrom P450-Isoenzyme von Palonosetron in klinisch relevanten Konzentrationen weder gehemmt noch induziert. Wechselwirkung zwischen oral angewendetem Netupitant und oral angewendetem Palonosetron: Zwischen oral angewendetem Netupitant und oral angewendetem Palonosetron wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet. Wechselwirkung mit CYP3A4-Substraten: Dexamethason Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Netupitant zusammen mit einem DexamethasonSchema (20 mg an Tag 1, anschließend 8 mg zweimal täglich von Tag 2 bis Tag 4) erhöhte die Exposition gegenüber Dexamethason zeit- und dosisabhängig in signifikantem Umfang. Bei gleichzeitiger Gabe von 300 mg Netupitant vergrößerten sich die AUC0-24 (Tag 1), die AUC24-36 (Tag 2) sowie die AUC84-108 und die AUC84-∞ (Tag 4) von Dexamethason um den Faktor 2,4. Das pharmakokinetische Profil von Netupitant war bei kombinierter Anwendung mit Dexamethason unverändert. Daher sollte die orale Dexamethason-Dosis bei gleichzeitiger Anwendung von Netupitant/Palonosetron-Kapseln um etwa 50 % reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Chemotherapeutika (Docetaxel, Etoposid, Cyclophosphamid) Bei gleichzeitiger Anwendung der Netupitant/Palonosetron-Kapseln war die Exposition gegenüber Docetaxel und Etoposid um 37 % bzw. 21 % erhöht. Für Cyclophosphamid wurde nach gleichzeitiger Gabe von Netupitant keine konsistente Beeinflussung beobachtet. Orale Kontrazeptiva Bei Anwendung zusammen mit einer oralen Einmalgabe von 60 mcg Ethinylestradiol und 300 mcg Levonorgestrel hatten die Netupitant/Palonosetron-Kapseln keinen nennenswerten Einfluss auf die AUC von Ethinylestradiol und vergrößerte die AUC von Levonorgestrel um den Faktor 1,4; klinische Auswirkungen auf die Wirksamkeit der hormonalen Kontrazeption sind unwahrscheinlich. Relevante Veränderungen der Netupitant- und Palonosetron-Pharmakokinetik wurden nicht beobachtet. Erythromycin und Midazolam Die Exposition gegenüber Erythromycin bzw. Midazolam war bei gleichzeitiger Anwendung der jeweiligen Substanz und Netupitant auf das etwa 1,3- bzw. 2,4-Fache erhöht. Diese Wirkungen wurden nicht als klinisch bedeutsam erachtet. Das pharmakokinetische Profil von Netupitant war von der gleichzeitigen Anwendung von Midazolam bzw. Erythromycin unbeeinflusst. Die möglichen

Auswirkungen erhöhter Plasmakonzentrationen von Midazolam oder anderen über CYP3A4 metabolisierten Benzodiazepinen (Alprazolam, Triazolam) sollten berücksichtigt werden, wenn diese Wirkstoffe und die Netupitant/Palonosetron-Kapseln gleichzeitig angewendet werden. Serotonerge Arzneimittel (z. B. SSRI und SNRI) Nach gleichzeitiger Anwendung von 5-HT3-Antagonisten und anderen serotonergen Arzneimitteln (darunter SSRI wie Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Fluvoxamin, Citalopram oder Escitalopram und SNRI wie Venlafaxin oder Duloxetin) liegen Meldungen über ein Serotonin-Syndrom vor (siehe Abschnitt 4.4). Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Akynzeo Netupitant wird in erster Linie durch CYP3A4 metabolisiert; daher kann die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche die CYP3A4-Aktivität hemmen oder induzieren, die Plasmakonzentrationen von Netupitant beeinflussen. Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) ist daher Vorsicht geboten, und die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin) ist zu vermeiden. Außerdem sollte dieses Arzneimittel bei Patienten, die gleichzeitig oral mit Wirkstoffen behandelt werden, die vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite aufweisen, wie z. B. Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Alfentanil, Diergotamin, Ergotamin, Fentanyl und Chinidin, mit Vorsicht angewendet werden. Einfluss von Ketoconazol und Rifampicin Bei Anwendung des CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol zusammen mit Netupitant/PalonosetronKapseln nahm die AUC von Netupitant um den Faktor 1,8 und die Cmax um den Faktor 1,3 im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Netupitant/Palonosetron-Kapseln zu. Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Palonosetron. Bei Anwendung des CYP3A4-Induktors Rifampicin zusammen mit Akynzeo nahm die AUC von Netupitant um den Faktor 5,2 und die Cmax um den Faktor 2,6 ab. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Palonosetron. Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) ist daher Vorsicht geboten, und die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin) ist zu vermeiden. Weitere Wechselwirkungen Es ist unwahrscheinlich, dass die Netupitant/Palonosetron-Kapseln mit Arzneimitteln, die P-gpSubstrate sind, in Wechselwirkung tritt. Netupitant ist kein Substrat für P-gp. Nach Gabe von Netupitant an Tag 8 einer 12-tägigen Behandlung mit Digoxin wurden keine Veränderungen der Digoxin-Pharmakokinetik beobachtet. Eine Hemmung des Effluxtransporters BCRP und des Glucuronidierungsisoenzyms UGT2B7 durch Netupitant und dessen Metaboliten ist unwahrscheinlich und ist, wenn es dazu kommen sollte, von geringer klinischer Relevanz. In-vitro-Daten zeigen, dass Netupitant UGT2B7 hemmt; das Ausmaß einer solchen Wirkung unter klinischen Bedingungen ist nicht bekannt. Es wird zur Vorsicht geraten, wenn Netupitant zusammen mit einem oralen Substrat dieses Enzyms (z. B. Zidovudin, Valproinsäure, Morphin) angewendet wird. In-vitro-Daten lassen darauf schließen, dass Netupitant den Effluxtransporter BCRP hemmt. Die klinische Relevanz dieser Wirkung ist nicht bekannt. In-vitro-Daten zeigen, dass Netupitant ein P-gp-Inhibitor ist. In einer an gesunden freiwilligen Probanden durchgeführten Studie hat Netupitant keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber dem P-gp-Substrat Digoxin gezeigt, erhöhte aber dessen Cmax um den Faktor 1,09 [90 %-KI 0,9-1,31]. Es wird nicht ausgeschlossen, dass dieser Effekt bei Krebspatienten ausgeprägter und dann klinisch relevant sein kann, insbesondere bei Vorliegen von Nierenfunktionsstörungen. Daher wird zur Vorsicht geraten, wenn Netupitant mit Digoxin oder mit anderen P-gp-Substraten wie Dabigatran oder Colchicin kombiniert wird.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Frauen Frauen im gebärfähigen Alter dürfen unter der Behandlung mit Netupitant/Palonosetron-Kapseln nicht schwanger sein und auch nicht schwanger werden. Bei allen prämenopausalen Frauen ist vor der Behandlung ein Schwangerschaftstest durchzuführen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu einem Monat nach der Behandlung mit diesem Arzneimittel eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Schwangerschaft Netupitant Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Netupitant bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, unter anderem teratogene Wirkungen am Kaninchen ohne Sicherheitsabstand, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Palonosetron Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Palonosetron bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen von Palonosetron in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Die Netupitant/Palonosetron-Kapseln sind während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Palonosetron oder Netupitant in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Die Netupitant/Palonosetron-Kapseln sollen während der Stillzeit nicht angewendet werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit diesem Arzneimittel und für 1 Monat nach der letzten Dosis unterbrochen werden. Fertilität Netupitant In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet. Palonosetron In einer Studie an Ratten wurde eine Degeneration des Epithels der Samenkanälchen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Netupitant/Palonosetron-Kapseln haben mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Da es unter der Behandlung zu Benommenheit, Somnolenz oder Ermüdung kommen kann, sollten die Patienten angewiesen werden, keine Fahrzeuge zu führen und keine Maschinen zu bedienen, wenn solche Symptome auftreten.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Unter den Netupitant/Palonosetron-Kapseln häufig berichtete Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (3,6 %), Obstipation (3,0 %) und Ermüdung (1,2 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach MedDRA-Körpersystemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeitsangaben basieren auf folgender Konvention: Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Tabelle 1: Nebenwirkungen Systemorganklasse Häufig Infektionen und parasitäre Erkrankungen Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Psychiatrische Erkrankungen Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

Gelegentlich

Selten Zystitis

Neutropenie Leukozytose

Leukopenie Lymphozytose

Appetit vermindert

Hypokaliämie

Schlaflosigkeit

Akute Psychose Stimmungsänderung Schlafstörung Hypästhesie

Benommenheit/ Schwindelgefühl

Augenerkrankungen Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Herzerkrankungen

Vertigo Atrioventrikulärer Block ersten Grades Kardiomyopathie Überleitungsstörung Tachykardie

Gefäßerkrankungen

Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Schluckauf

Somnolenz Konjunktivitis Verschwommenes Sehen Tinnitus Arrhythmie Atrioventrikulärer Block zweiten Grades Linksschenkelblock Rechtsschenkelblock Mitralklappeninsuffizienz Myokardischämie Ventrikuläre Extrasystolen Flush Hypotonie

Systemorganklasse Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Untersuchungen

Häufig Gelegentlich Obstipation Aufgetriebener Bauch Bauchschmerzen Diarrhoe Dyspepsie Flatulenz Übelkeit Alopezie Urtikaria

Selten Mundtrockenheit

Ermüdung

Wärmegefühl

Asthenie

Lebertransaminasen erhöht Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Kreatinin im Blut erhöht Elektrokardiogramm QT verlängert

Dysphagie Aufstoßen Hämorrhoiden Zunge belegt Erbrechen Erythem Pruritus Ausschlag Rückenschmerzen Schmerzen in den Gliedmaßen

Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs Anomaler Geschmack des Arzneimittels Bilirubin im Blut erhöht Kreatinphosphokinase im Blut erhöht Kreatinphosphokinase vom MuscleBrain-Typ im Blut erhöht Blutharnstoff erhöht Elektrokardiogramm STStreckensenkung Elektrokardiogramm ST-T-Strecke abnormal Myoglobin im Blut erhöht Neutrophilenzahl erhöht Troponin erhöht

Aus der Anwendung von intravenös appliziertem Palonosetron nach dem Inverkehrbringen liegen sehr seltene Fälle von Anaphylaxie, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen und Schock vor. Anzeichen sind u. a. Nesselsucht, Juckreiz, Angioödem, niedriger Blutdruck, Engegefühl im Rachen, Engegefühl in der Brust, Dyspnoe und Bewusstlosigkeit. Ferner liegen Berichte über ein Serotonin-Syndrom vor. Anzeichen sind u. a. Tremor, Agitiertheit, Schweißausbruch, myoklonische Bewegungen, Hypertonie und Fieber Kombinationskapsel mit Netupitant und Palonosetronhydrochlorid Dieses Arzneimittel kann Spuren von (3-sn-Phosphatidyl)cholin aus Soja enthalten. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Erdnuss oder Soja sollten daher engmaschig auf Anzeichen allergischer Reaktionen überwacht werden. Anzeichen sind u. a. Nesselsucht, Hautausschlag, Juckreiz, Atemnot oder Schluckbeschwerden, Anschwellen von Mund, Gesicht, Lippen, Zunge oder Rachen und gelegentlich auch ein Blutdruckabfall. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Auf der Grundlage von Erfahrungen bei gesunden Probanden, die oralem Netupitant in einer Dosis von 600 mg in Kombination mit Palonosetron 1,50 mg ausgesetzt waren, bestehen die möglichen akuten Symptome einer Überdosierung in Kopfschmerz, Schwindelgefühl, Obstipation, Angst, Herzklopfen, euphorischer Stimmung und Schmerzen in den Beinen. Im Falle einer Überdosierung ist das Arzneimittel abzusetzen, und der Patient ist allgemein unterstützend zu behandeln und zu überwachen. Wegen der antiemetischen Aktivität von Netupitant und Palonosetron ist unter Umständen mit Arzneimitteln keine effektive Emesis auslösbar. Es wurden keine Dialyse-Studien durchgeführt. Aufgrund des großen Verteilungsvolumens von Palonosetron und Netupitant ist eine Dialyse jedoch vermutlich keine effektive Therapie bei einer Überdosierung.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Es wurde gezeigt, dass Netupitant die Blut-Hirn-Schranke mit einer striatalen NK1-Rezeptorbelegung von 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % und 76,0 % zu den Zeitpunkten 6, 24, 48, 72 bzw. 96 Stunden nach Gabe von 300 mg Netupitant überwindet. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit In zwei separaten zulassungsrelevanten Studien wurde gezeigt, dass die orale Gabe von Akynzeo in Kombination mit Dexamethason die akute und verzögert auftretende Übelkeit und Erbrechen bei stark und mäßig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung verhindert. Studie bei stark emetogener Chemotherapie (Highly Emetogenic Chemotherapy, HEC) In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Parallelgruppenstudie an 694 Patienten wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Einmalgaben von oral angewendetem Netupitant in Kombination mit oral angewendetem Palonosetron bei Krebspatienten, die ein Chemotherapieschema unter Einschluss von Cisplatin (mediane Dosis = 75 mg/m2) erhielten, mit einer oralen Einmalgabe von Palonosetron verglichen. Die Beurteilung der Wirksamkeit von Akynzeo erfolgte bei 135 Patienten, die eine orale Einmalgabe (Netupitant 300 mg und Palonosetron 0,5 mg) erhielten, im Vergleich zu 136 Patienten, die oral angewendetes Palonosetron 0,5 mg allein erhielten. Die Behandlungsschemata für den Akynzeo-Arm und den Arm mit Palonosetron 0,5 mg sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt. Tabelle 2: Orales antiemetisches Behandlungsschema –– HEC-Studie Behandlungsschema Akynzeo Palonosetron

Tag 1 Akynzeo (Netupitant 300 mg + Palonosetron 0,5 mg) Dexamethason 12 mg Palonosetron 0,5 mg Dexamethason 20 mg

Tage 2 bis 4 Dexamethason 8 mg einmal täglich Dexamethason 8 mg zweimal täglich

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Rate mit komplettem Ansprechen (complete response, CR) (definiert als keine Emesis-Episoden, keine Notfallmedikation) innerhalb von 120 Stunden (Gesamtphase) nach Beginn der Gabe der stark emetogenen Chemotherapie. Eine Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse aus dieser Studie ist in der nachfolgenden Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Prozentualer Anteil ansprechender Patienten nach Behandlungsgruppe und Phase unter einer Chemotherapie auf Cisplatin-Basis Akynzeo

Palonosetron 0,5 mg

N = 135

N = 136

p-Wert

89,6

76,5

0,004

98,5

89,7

0,007

90,4

80,1

0,018

Akutphase

98,5

89,7

0,007

Verzögerte Phase

91,9

80,1

0,006

Gesamtphase

91,1

76,5

0,001

Akutphase

98,5

93,4

0,050

Verzögerte Phase

90,4

80,9

0,004

79,4

0,021

Primärer Endpunkt Komplettes Ansprechen Gesamtphase§ Wichtigste sekundäre Endpunkte Komplettes Ansprechen Akutphase‡ Verzögerte Phase

†

Keine Emesis

Keine nennenswerte Übelkeit

Gesamtphase 89,6 Akutphase: 0 bis 24 Stunden nach Cisplatin-Gabe. † Verzögerte Phase: 25 bis 120 Stunden nach Cisplatin-Gabe. § Gesamtphase: 0 bis 120 Stunden nach Cisplatin-Gabe. ‡

Studie bei mäßig emetogener Chemotherapie (MEC) In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, verumkontrollierten Parallelgruppenstudie zum Nachweis der Überlegenheit wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einmalgabe von Akynzeo mit einer oralen Einmalgabe von Palonosetron 0,5 mg bei Krebspatienten verglichen, bei denen zur Behandlung eines soliden malignen Tumors der erste Zyklus eines Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Chemotherapieschemas vorgesehen war. Zur Zeit der Studiendurchführung galten Anthracyclin-/Cyclophosphamid-haltige Chemotherapieschemata als mäßig emetogen. In jüngsten Leitlinien wurden diese zu stark emetogenen Schemata hochgestuft. Alle Patienten erhielten eine orale Einmalgabe Dexamethason. Tabelle 4: Orales antiemetisches Behandlungsschema – MEC-Studie Behandlungsschema Akynzeo Palonosetron

Tag 1

Tage 2 bis 3

Akynzeo (Netupitant 300 mg Palonosetron 0,5 mg) Dexamethason 12 mg Palonosetron 0,5 mg Dexamethason 20 mg

Keine antiemetische Behandlung

Nach Abschluss von Zyklus 1 hatten die Patienten die Möglichkeit, an einer mehrzyklischen Verlängerung mit derselben Behandlung teilzunehmen, die ihnen in Zyklus 1 zugewiesen worden war. Es gab keine vorab festgelegte Obergrenze für die bei einem bestimmten Patienten mögliche Anzahl aufeinander folgender Wiederholungszyklen. Insgesamt 1.450 Patienten (Akynzeo n = 725; Palonosetron n = 725) erhielten eine Studienmedikation. Von diesen führten 1.438 Patienten (98,8 %) Zyklus 1 zu Ende, und 1.286 Patienten (88,4 %) setzten die Behandlung im Rahmen der mehrzyklischen Verlängerung fort. Insgesamt 907 Patienten (62,3 %) schlossen die mehrzyklische Verlängerung mit bis zu maximal acht Behandlungszyklen ab. Insgesamt 724 Patienten (99,9 %) wurden mit Cyclophosphamid behandelt. Alle Patienten wurden zusätzlich entweder mit Doxorubicin (68,0 %) oder mit Epirubicin (32,0 %) behandelt. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die CR-Rate in der verzögerten Phase, d. h. 25-120 Stunden nach Beginn der Gabe der Chemotherapie. Eine Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse aus dieser Studie ist in der nachfolgenden Tabelle dargestellt. Tabelle 5: Prozentualer Anteil ansprechender Patienten nach Behandlungsgruppe und Phase unter einer Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Chemotherapie – Zyklus 1 Akynzeo N = 724 %

Palonosetron 0,5 mg N = 725 %

p-Wert*

Primärer Endpunkt Komplettes Ansprechen Verzögerte Phase† 76,9 69,5 0,001 Wichtigste sekundäre Endpunkte Komplettes Ansprechen Akutphase‡ 88,4 85,0 0,047 § Gesamtphase 74,3 66,6 0,001 Keine Emesis Akutphase 90,9 87,3 0,025 Verzögerte Phase 81,8 75,6 0,004 Gesamtphase 79,8 72,1 < 0,001 Keine nennenswerte Übelkeit Akutphase 87,3 87,9 n.s. Verzögerte Phase 76,9 71,3 0,014 Gesamtphase 74,6 69,1 0,020 * p-Wert aus dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach Altersklasse und Region. ‡ Akutphase: 0 bis 24 Stunden nach dem Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Schema † Verzögerte Phase: 25 bis 120 Stunden nach dem Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Schema § Gesamtphase: 0 bis 120 Stunden nach dem Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Schema Die Patienten setzten die Behandlung im Rahmen der mehrzyklischen Verlängerung über bis zu 7 weitere Chemotherapiezyklen fort. Die antiemetische Aktivität von Akynzeo blieb bei denjenigen Patienten, die in jedem von mehreren Zyklen weiterbehandelt wurden, in allen Wiederholungszyklen erhalten. Der Einfluss von Übelkeit und Erbrechen auf den Alltag der Patienten wurde mithilfe des Fragebogens „Functional Living Index–Emesis“ (FLIE) erhoben. Der prozentuale Anteil von Patienten, die insgesamt keinen Einfluss auf den Alltag angaben, war in der Akynzeo-Gruppe (78,5 %) um 6,3 % höher (p-Wert = 0,005) als in der Palonosetron-Gruppe (72,1 %).

Mehrzyklische Sicherheitsstudie an Patienten, die entweder eine stark emetogene Chemotherapie oder eine mäßig emetogene Chemotherapie erhielten In einer separaten Studie wurden insgesamt 413 Patienten, die initiale und Wiederholungszyklen einer Chemotherapie (einschließlich Schemata auf Carboplatin-, Cisplatin-, Oxaliplatin- und DoxorubicinBasis) erhielten, randomisiert und erhielten entweder Akynzeo (n = 309) oder Aprepitant und Palonosetron (n = 104). Die Sicherheit und Wirksamkeit blieben in allen Zyklen erhalten. Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Akynzeo eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Prävention von akuter und verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen bei stark emetogener Chemotherapie auf CisplatinBasis und mäßig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Netupitant Daten zur absoluten Bioverfügbarkeit von Netupitant beim Menschen liegen nicht vor; auf der Grundlage von Daten aus zwei Studien mit intravenös angewendetem Netupitant wird die Bioverfügbarkeit beim Menschen auf über 60 % geschätzt. In Studien mit oraler Einmalgabe war Netupitant zwischen 15 Minuten und 3 Stunden nach der Einnahme im Plasma messbar. Die Plasmakonzentrationen folgten einer Resorptionskinetik erster Ordnung und erreichten den Cmax-Wert nach etwa 5 Stunden. Für Dosen zwischen 10 mg und 300 mg fand sich ein überproportionaler Anstieg der Cmax und AUC-Parameter. Bei 82 gesunden Probanden, die eine orale Einmalgabe Netupitant 300 mg erhielten, betrug die maximale Netupitant-Plasmakonzentration (Cmax) 486 ± 268 ng/ml (Mittelwert ± SD), die mediane Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) 5,25 Stunden und die AUC 15.032 ± 6.858 h.ng/ml. In einer gepoolten Auswertung zeigten Frauen im Vergleich zu Männern eine größere Exposition gegenüber Netupitant; es fand sich ein 1,31-facher Anstieg der Cmax, eine 1,02fache Vergrößerung der AUC und eine 1,36-fache Verlängerung der Halbwertszeit. Die AUC0-∞ und die Cmax von Netupitant stiegen nach einer fettreichen Mahlzeit um den Faktor 1,1 bzw. 1,2 an. Palonosetron Nach oraler Gabe wird Palonosetron gut resorbiert, wobei seine absolute Bioverfügbarkeit 97 % erreicht. Nach oraler Einmalgabe einer gepufferten Lösung waren die mittleren maximalen Palonosetron-Konzentrationen (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-∞) im Dosisbereich von 3,0 bis 80 μg/kg bei gesunden Probanden dosisproportional. Bei 36 gesunden männlichen und weiblichen Probanden, die eine orale Einmalgabe von 0,5 mg Palonosetron erhielten, betrug die maximale Plasmakonzentration (Cmax) 0,81 ± 1,66 ng/ml (Mittelwert ± SD) und die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) 5,1 ± 1,7 Stunden. Bei weiblichen Probanden (n = 18) war die mittlere AUC um 35 % größer und die mittlere Cmax um 26 % höher als bei männlichen Probanden (n = 18). Bei 12 Krebspatienten, die eine Stunde vor der Chemotherapie eine orale Einmalgabe von 0,5 mg Palonosetron erhielten, betrug die Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml und die Tmax 5,1 ± 5,9 Stunden. Die AUC war bei Krebspatienten um 30 % größer als bei gesunden Probanden. Eine fettreiche Mahlzeit hatte auf die Cmax und AUC von oral angewendetem Palonosetron keinen Einfluss. Verteilung Netupitant Nach oraler Einmalgabe von 300 mg war die Verteilungskinetik von Netupitant bei Krebspatienten charakterisiert durch ein Zwei-Kompartiment-Modell mit einer geschätzten medianen systemischen Clearance von 20,5 l/h und einem großen Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (486 l). Bei

Konzentrationen von 10 bis 1.500 ng/ml beträgt die Plasmaproteinbindung von Netupitant und seinen zwei Hauptmetaboliten M1 und M3 beim Menschen > 99 %. Der dritte Hauptmetabolit M2 liegt zu > 97 % an Plasmaproteine gebunden vor. Palonosetron Palonosetron besitzt ein Verteilungsvolumen von etwa 8,3 ± 2,5 l/kg. Palonosetron liegt zu etwa 62 % an Plasmaproteine gebunden vor. Biotransformation Netupitant Bei oralen Netupitant-Dosen ab 30 mg wurden im menschlichen Plasma drei Metaboliten nachgewiesen (das Desmethyl-Derivat M1, das N-Oxid-Derivat M2 und das OH-Methyl-Derivat M3). In-vitro-Untersuchungen zur Metabolisierung lassen darauf schließen, dass CYP3A4 und in geringerem Umfang auch CYP2D6 und CYP2C9 an der Metabolisierung von Netupitant beteiligt sind. Über 96 h nach oraler Einmalgabe von 300 mg Netupitant lagen die mittleren PlasmaNetupitant/Plasma-Radioaktivitäts-Quotienten zwischen 0,13 und 0,49. Die Quotienten waren zeitabhängig, wobei die Werte ab 24 h nach der Einnahme graduell abnahmen, was auf eine rasche Metabolisierung von Netupitant hinweist. Die mittlere Cmax von M1, M2 und M3 betrug etwa 11 %, 47 % bzw. 16 % der Cmax der Muttersubstanz; M2 wies im Vergleich zur Muttersubstanz die kleinste AUC auf (14 %), während die AUC von M1 und M3 etwa 29 % bzw. 33 % der AUC der Muttersubstanz betrug. Die Metaboliten M1, M2 und M3 erwiesen sich in einem pharmakodynamischen Tiermodell alle als pharmakologisch aktiv, wobei M3 der wirkstärkste und M2 der Metabolit mit der geringsten Aktivität war. Palonosetron Palonosetron wird über verschiedene Wege eliminiert, wobei etwa 50 % zu zwei primären Metaboliten metabolisiert werden: N-Oxid-Palonosetron und 6-S-Hydroxypalonosetron. Diese Metaboliten besitzen jeweils weniger als 1 % der 5-HT3-Rezeptor-antagonisierenden Aktivität von Palonosetron. In-vitro-Untersuchungen zur Metabolisierung lassen darauf schließen, dass CYP2D6 und in geringerem Umfang auch CYP3A4 und CYP1A2 an der Metabolisierung von Palonosetron beteiligt sind. Die klinisch-pharmakokinetischen Parameter differieren jedoch zwischen langsamen (poor) und schnellen (extensive) Metabolisierern von CYP2D6-Substraten nicht signifikant. Elimination Netupitant Nach Einmalgabe von Akynzeo erfolgt die Elimination von Netupitant aus dem Körper multiexponentiell, mit einer scheinbaren mittleren Eliminationshalbwertszeit von 88 Stunden bei Krebspatienten. Die renale Clearance ist kein bedeutsamer Eliminationsweg für Netupitant bzw. seine Metaboliten. Der mittlere Anteil einer oralen Netupitant-Dosis, der unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, beträgt weniger als 1 %; insgesamt wurden 3,95 % der radioaktiven Dosis im Urin und 70,7 % in den Fäzes wiedergefunden. Etwa die Hälfte der als [14C]-Netupitant oral applizierten Radioaktivität wurde innerhalb von 120 h nach der Applikation im Urin und in den Fäzes wiedergefunden. Die Hochrechnung ergab, dass die Elimination über beide Ausscheidungswege bis zum Tag 29-30 nach der Applikation abgeschlossen ist. Palonosetron Nach oraler Einmalgabe von 0,75 mg [14C]-Palonosetron an sechs gesunde Probanden wurden 85 % bis 93 % der gesamten Radioaktivität mit dem Urin und 5 % bis 8 % mit den Fäzes ausgeschieden. Die Menge an unverändertem Palonosetron, die mit dem Urin ausgeschieden wurde, betrug etwa 40 % der gegebenen Dosis. Bei gesunden Probanden, denen Palonosetron-Kapseln zu 0,5 mg gegeben wurden, betrug die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) von Palonosetron 37 ± 12 Stunden (Mittelwert ± SD), und bei Krebspatienten lag die t½ bei 48 ± 19 Stunden. Nach intravenöser Einmalgabe von etwa 0,75 mg Palonosetron betrug die Gesamtkörperclearance von Palonosetron bei

gesunden Probanden 160 ± 35 ml/h/kg (Mittelwert ± SD) und die renale Clearance 66,5 ±18,2 ml/h/kg. Spezielle Patientengruppen Eingeschränkte Leberfunktion Netupitant Die maximalen Konzentrationen und die Gesamtexposition von Netupitant waren bei Patienten mit leicht (n = 8), mäßig (n = 8) und stark (n = 2) eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu entsprechenden lebergesunden Probanden erhöht; allerdings bestand sowohl bei den Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion als auch bei den lebergesunden Probanden eine ausgeprägte individuelle Variabilität. Die Exposition gegenüber Netupitant (Cmax, AUC0-t und AUC0-∞) war im Vergleich zu den entsprechenden lebergesunden Probanden bei den Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion um 11 %, 28 % bzw. 19 % und bei den Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion um 70 %, 88 % bzw. 143 % höher. Somit ist bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich. Begrenzte Daten liegen bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score ≥ 9) vor. Palonosetron Eine Einschränkung der Leberfunktion hat keinen nennenswerten Einfluss auf die Gesamtkörperclearance von Palonosetron im Vergleich zu gesunden Probanden. Zwar ist die terminale Eliminationshalbwertszeit von Palonosetron bei den Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion verlängert und die mittlere systemische Exposition gegenüber Palonosetron erhöht, doch begründet dies keine Dosisreduktion. Eingeschränkte Nierenfunktion Netupitant Spezielle Studien zur Untersuchung von Netupitant bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht durchgeführt. In der ADME-Studie (Untersuchung der Resorption, Verteilung, Biotransformation und Elimination) wurden weniger als 5 % von Netupitant und allen seinen Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden, und weniger als 1 % der Netupitant-Dosis wurde unverändert mit dem Urin eliminiert. Nach Einmalgabe ist daher davon auszugehen, dass jegliche Kumulation von Netupitant oder seinen Metaboliten vernachlässigbar ist. Zudem ergab die populationspharmakokinetische Studie keine Korrelation zwischen PK-Parametern von Netupitant und Markern einer Nierenfunktionsstörung. Palonosetron Eine leichte bis mäßige Einschränkung der Nierenfunktion hat keinen nennenswerten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Palonosetron. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion erhöhte sich die systemische Gesamtexposition gegenüber intravenös angewendetem Palonosetron im Vergleich zu nierengesunden Probanden um etwa 28 %. In einer populationspharmakokinetischen Studie wiesen Patienten mit einer verminderten Kreatinin-Clearance (CLCR) auch eine verminderte Palonosetron-Clearance auf; es ist jedoch davon auszugehen, dass diese Reduktion die Palonosetron-Exposition nicht nennenswert verändert. Daher kann Akynzeo bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ohne Dosisanpassung angewendet werden. Weder Netupitant noch Palonosetron wurden bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz untersucht.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Palonosetron Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet. Aus präklinischen Studien ergaben sich Hinweise darauf, dass Palonosetron nur in sehr hohen Konzentrationen die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligten Ionenkanäle blockieren und die Aktionspotentialdauer verlängern kann. In einer Toxizitätsstudie an Ratten stand Palonosetron nach einmonatiger wiederholter oraler Verabreichung in Zusammenhang mit einer Degeneration des Epithels der Samenkanälchen. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen. Hinsichtlich des Durchtritts durch die Plazentaschranke liegen nur begrenzte Daten aus tierexperimentellen Studien vor (siehe Abschnitt 4.6). Palonosetron ist nicht mutagen. Hohe Dosen Palonosetron (jede Dosis führte mindestens zur 15-fachen therapeutischen Exposition beim Menschen), die täglich über zwei Jahre gegeben wurden, führten vermehrt zu Lebertumoren, endokrinen Neoplasien (in Schilddrüse, Hypophyse, Pankreas, Nebennierenmark) und Hauttumoren bei Ratten, jedoch nicht bei Mäusen. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind nicht vollständig bekannt, aber aufgrund der verwendeten hohen Dosierungen und da das Arzneimittel beim Menschen zur einmaligen Anwendung vorgesehen ist, werden diese Ergebnisse als für den Menschen nicht relevant bewertet. Netupitant und dessen Kombination mit Palonosetron Präklinische Effekte basierend auf Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe wurden nur nach Expositionen beobachtet, die über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet. Nach wiederholter Gabe von Netupitant wurde bei Ratten und Hunden Phospholipidose (schaumige Makrophagen) beobachtet. Nach der Erholungsphase waren die Effekte reversibel oder teilweise reversibel. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt. Aus präklinischen Studien ergaben sich Hinweise darauf, dass Netupitant und seine Metaboliten sowie die Kombination mit Palonosetron nur in sehr hohen Konzentrationen die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligten Ionenkanäle blockieren und die Aktionspotentialdauer verlängern können. Tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Netupitant lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Fertilität, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen. Nach täglicher Gabe von Netupitant in einer Dosierung von 10 mg/kg/Tag und höher während der Organogenesephase wurden bei Kaninchen vermehrt fetale Stellungsanomalien der Gliedmaßen und Pfoten, fusionierte Sternebrae und Agenesie des akzessorischen Lungenlappens beobachtet. In einer Dosisfindungs-Pilotstudie an Kaninchen wurden bei vier Feten aus einem Wurf in der Gruppe, die 30 mg/kg/Tag erhielt, Gaumenspalten, Mikrophthalmie und Aphakie beobachtet. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt. Zum Durchtritt durch die Plazentaschranke und zur Laktation liegen aus tierexperimentellen Studien mit Netupitant keine Daten vor. Netupitant ist nicht mutagen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Hartkapselinhalt Netupitant-Tabletten Mikrokristalline Cellulose (E 460) Saccharose(mono/di/tri)laurat Povidon (K-30) Croscarmellose-Natrium

Siliciumdioxid-Hydrat Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.) Magnesiumstearat (Ph.Eur.) Palonosetron-Weichkapsel Weichkapselinhalt Glycerolmonocaprylocaprat (Ph.Eur.) (Typ I) Glycerol Polyglyceroldioleat Gereinigtes Wasser Butylhydroxyanisol (Ph.Eur.) (E 320) Weichkapselhülle Gelatine Glycerol Sorbitol (Ph.Eur.) (E 420) Sorbitan Titandioxid (E 171) Hartkapselhülle Gelatine Titandioxid (E 171) Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) Eisen(III)-oxid (E 172) Druckfarbe Verestertes Schellack Eisen(II,III)-oxid (E 172) Propylenglycol (E 1520)

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/Aluminium-Blisterpackung. Packungsgröße: eine Hartkapsel oder 4 x 1 Hartkapsel in perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Irland.

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/15/1001/001 EU/1/15/1001/002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 27. Mai 2015 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 9. Januar 2020

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Akynzeo 235 mg/0,25 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 235 mg Fosnetupitant (als Dihydrochlorid), was 197,5 mg Netupitant entspricht, und 0,25 mg Palonosetron (als Hydrochlorid). Nach Rekonstitution und Verdünnung enthält 1 ml Lösung 4,7 mg Fosnetupitant, entsprechend 3,95 mg Netupitant, und 0,005 mg Palonosetron. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Jede Durchstechflasche enthält etwa 24,8 mg Natrium. Nach Rekonstitution und Verdünnung mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung enthält die fertige Lösung ungefähr 202 mg Natrium. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Weißes bis weißliches amorphes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Die empfohlene Dosis beträgt 235 mg/0,25 mg (Inhalt einer Durchstechflasche Pulver, rekonstituiert und verdünnt) und ist als Infusion über 30 Minuten zu geben. Die Infusion ist etwa 30 Minuten vor Beginn jedes Chemotherapiezyklus zu beginnen (siehe Abschnitt 6.6). Am Ende der Infusion ist die Infusionsleitung mit der gleichen Trägerlösung zu spülen, damit sichergestellt ist, dass die vollständige Menge des Arzneimittels gegeben wurde. Die empfohlene orale Dexamethason-Dosis ist bei gleichzeitiger Anwendung der Kombination Fosnetupitant und Palonosetronhydrochlorid um etwa 50 % zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.5 und Behandlungsschema der klinischen Studien in Abschnitt 5.1).

Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wegen der langen Halbwertszeit der Wirkstoffe und der bei Patienten über 75 Jahren begrenzten Erfahrungen ist bei Anwendung dieses Arzneimittels in dieser Patientengruppe Vorsicht geboten. Eingeschränkte Nierenfunktion Bei Patienten mit leichter bis starker Einschränkung der Nierenfunktion wird eine Dosisanpassung nicht als erforderlich erachtet. Die renale Ausscheidung ist bei Netupitant vernachlässigbar. Eine leichte bis mäßige Einschränkung der Nierenfunktion hat keinen nennenswerten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Palonosetron. Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion erhöhte sich die systemische Gesamtexposition gegenüber intravenös angewendetem Palonosetron im Vergleich zu nierengesunden Probanden um etwa 28 %. Bei hämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Palonosetron oder Netupitant nicht untersucht, und es liegen keine Daten zur Wirksamkeit oder Sicherheit der Kombination Fosnetupitant und Palonosetronhydrochlorid bei diesen Patienten vor. Daher sollte die Anwendung bei diesen Patienten vermieden werden. Eingeschränkte Leberfunktion Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5-8) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Begrenzte Daten liegen bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score ≥ 9) vor. Da die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion mit einer erhöhten Exposition gegenüber Netupitant verbunden sein kann, sollte dieses Arzneimittel bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Akynzeo bei Kindern im Alter von 1 Monat bis unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Dieses Arzneimittel soll intravenös gegeben werden. Die intravenöse Anwendung soll vorzugsweise in Form einer über 30 Minuten laufenden intravenösen Infusion erfolgen (siehe Abschnitt 6.6). Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI)) liegen Meldungen über ein Serotonin-Syndrom vor. Es empfiehlt sich eine entsprechende Beobachtung der Patienten auf Serotonin-Syndrom-ähnliche Symptome (siehe Abschnitt 4.8). Verlängerung des QT-Intervalls Eine Studie mit EKG-Befundung wurde an gesunden erwachsenen männlichen und weiblichen freiwilligen Probanden durchgeführt, die oral angewendetes Netupitant in einer Dosierung von 200 mg oder 600 mg in Kombination mit oral angewendetem Palonosetron in einer Dosierung von 0,5 mg bzw. 1,5 mg erhielten. Die Studie zeigte keine klinisch bedeutsamen Wirkungen auf EKG-Parameter: der größte Punktschätzer des Placebo- und Baseline-korrigierten QTc-Intervalls betrug 7,0 ms (einseitige obere 95 %-Konfidenzgrenze 8,8 ms) und wurde 16 Stunden nach Gabe supratherapeutischer Dosen (600 mg Netupitant und 1,5 mg Palonosetron) beobachtet. Die obere 95 %-Konfidenzgrenze der Punktschätzer des Placebo- und Baseline-korrigierten QTc-Intervalls lag über einen Zeitraum von 2 Tagen nach Gabe des Arzneimittels zu allen Zeitpunkten durchweg innerhalb von 10 ms. Da die Kombination Netupitant und Palonosetronhydrochlorid jedoch einen 5-HT3-RezeptorAntagonisten enthält, ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche das QT-Intervall verlängern, bzw. bei Patienten, bei denen das QT-Intervall verlängert ist oder die zur Entwicklung einer Verlängerung des QT-Intervalls neigen. Hiermit ist unter anderem zu rechnen bei Patienten mit eigen- oder familienanamnestisch bekannter Verlängerung des QT-Intervalls, Elektrolytstörungen, dekompensierter (kongestiver) Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien, Überleitungsstörungen sowie bei Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel einnehmen, welche zu einer Verlängerung des QT-Intervalls oder zu Elektrolytstörungen führen. Eine Hypokaliämie und Hypomagnesiämie sollten vor der Anwendung korrigiert werden. Außer im Zusammenhang mit einer weiteren Chemotherapeutika-Gabe soll dieses Arzneimittel in den Tagen nach der Chemotherapie nicht zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen eingesetzt werden. Es soll nicht zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach einer Chemotherapie eingesetzt werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion, da bei diesen Patienten nur begrenzte Daten vorliegen. Bei Patienten, die gleichzeitig oral mit Wirkstoffen behandelt werden, die vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite aufweisen, sollte dieses Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Chemotherapeutika, die CYP3A4-Substrate sind Netupitant ist ein mäßiger CYP3A4-Inhibitor und kann die Exposition gegenüber Chemotherapeutika erhöhen, die CYP3A4-Substrate sind, wie z. B. Docetaxel (siehe Abschnitt 4.5). Daher sollten die Patienten daraufhin überwacht werden, ob es unter Chemotherapeutika, die CYP3A4-Substrate sind, wie z. B. Irinotecan, vermehrt zu toxischen Wirkungen kommt. Zudem kann Netupitant auch die Wirksamkeit von Chemotherapeutika beeinträchtigen, zu deren Aktivierung eine Metabolisierung durch CYP3A4 erforderlich ist. Sonstige Bestandteile Dieses Arzneimittel enthält 24,8 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1,24 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Nach Rekonstitution und Verdünnung mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung enthält die fertige Lösung etwa 202 mg Natrium pro Dosis, entsprechend 10,1 % der von der WHO empfohlenen Tageshöchstmenge von 2 g für einen Erwachsenen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen Nach intravenöser Gabe wird Fosnetupitant rasch zu Netupitant umgewandelt. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln nach der Anwendung von intravenösem Fosnetupitant sind bei Wirkstoffen wahrscheinlich, die mit oralem Netupitant interagieren. Die folgende Information stammt aus Studien mit oralem Netupitant und Studien mit intravenösem Fosnetupitant. Beim Menschen wird Netupitant in erster Linie durch hepatische Metabolisierung eliminiert, welche durch CYP3A4 vermittelt wird, wobei nur eine marginale renale Ausscheidung erfolgt. In einer Dosierung von 300 mg ist Netupitant beim Menschen ein Substrat und mäßiger Inhibitor von CYP3A4. Palonosetron wird sowohl durch renale Ausscheidung als auch über Stoffwechselwege aus dem Körper eliminiert, wobei letztere über mehrere CYP-Enzyme vermittelt werden. Palonosetron wird hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert, während die Isoenzyme CYP3A4 und CYP1A2 nur geringfügig an der Metabolisierung beteiligt sind. Basierend auf In-vitro-Studien werden Cytochrom P450-Isoenzyme von Palonosetron in klinisch relevanten Konzentrationen weder gehemmt noch induziert. Wechselwirkung zwischen oral angewendetem Netupitant und oral angewendetem Palonosetron Zwischen oral angewendetem Netupitant und oral angewendetem Palonosetron wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet. Wechselwirkung mit CYP3A4-Substraten Dexamethason Die gleichzeitige Gabe einer oralen Einzeldosis von 300 mg Netupitant oder einer intravenösen Einzeldosis von 235 mg Fosnetupitant zusammen mit einem Dexamethason-Schema (20 mg an Tag 1, anschließend 8 mg zweimal täglich von Tag 2 bis Tag 4) erhöhte die Exposition gegenüber Dexamethason zeit- und dosisabhängig in signifikantem Umfang. Bei gleichzeitiger Gabe von 300 mg Netupitant oder 235 mg Fosnetupitant vergrößerte sich die AUC84-∞ (Tag 4) von Dexamethason um den Faktor 2,4. Das pharmakokinetische Profil von Netupitant war bei kombinierter Anwendung mit Dexamethason unverändert. Daher sollte die orale Dexamethason-Dosis bei gleichzeitiger Anwendung der Kombination Fosnetupitant und Palonosetronhydrochlorid um etwa 50 % reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Chemotherapeutika (Docetaxel, Etoposid, Cyclophosphamid) Bei gleichzeitiger Anwendung von Netupitant/Palonosetron-Kapseln war die Exposition gegenüber Docetaxel und Etoposid um 37 % bzw. 21 % erhöht. Für Cyclophosphamid wurde nach gleichzeitiger Gabe von Netupitant keine konsistente Beeinflussung beobachtet. Orale Kontrazeptiva Bei Anwendung zusammen mit einer oralen Einmalgabe von 60 mcg Ethinylestradiol und 300 mcg Levonorgestrel hatten die Netupitant/Palonosetron-Kapseln keinen nennenswerten Einfluss auf die AUC von Ethinylestradiol und vergrößerte die AUC von Levonorgestrel um den Faktor 1,4; klinische Auswirkungen auf die Wirksamkeit der hormonalen Kontrazeption sind unwahrscheinlich. Relevante Veränderungen der Netupitant- und Palonosetron-Pharmakokinetik wurden nicht beobachtet. Erythromycin und Midazolam Die Exposition gegenüber Erythromycin bzw. Midazolam war bei gleichzeitiger Anwendung der jeweiligen Substanz und oral angewendetem Netupitant auf das etwa 1,3- bzw. 2,4-Fache erhöht. Diese Wirkungen wurden nicht als klinisch bedeutsam erachtet. Das pharmakokinetische Profil von Netupitant war von der gleichzeitigen Anwendung von Midazolam bzw. Erythromycin unbeeinflusst. Die möglichen Auswirkungen erhöhter Plasmakonzentrationen von Midazolam oder anderen über CYP3A4 metabolisierten Benzodiazepinen (Alprazolam, Triazolam) sollten berücksichtigt werden,

wenn diese Wirkstoffe gleichzeitig mit der Kombination Netupitant und Palonosetronhydrochlorid angewendet werden. Serotonerge Arzneimittel (z. B. SSRI und SNRI) Nach gleichzeitiger Anwendung von 5-HT3-Antagonisten und anderen serotonergen Arzneimitteln (darunter SSRI wie Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Fluvoxamin, Citalopram oder Escitalopram und SNRI wie Venlafaxin oder Duloxetin) liegen Meldungen über ein Serotonin-Syndrom vor (siehe Abschnitt 4.4). Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Akynzeo Netupitant wird in erster Linie durch CYP3A4 metabolisiert; daher kann die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche die CYP3A4-Aktivität hemmen oder induzieren, die Plasmakonzentrationen von Netupitant beeinflussen. Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) ist daher Vorsicht geboten, und die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin) ist zu vermeiden. Außerdem sollte dieses Arzneimittel bei Patienten, die gleichzeitig oral mit Wirkstoffen behandelt werden, die vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite aufweisen, wie z. B. Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Alfentanil, Diergotamin, Ergotamin, Fentanyl und Chinidin, mit Vorsicht angewendet werden. Einfluss von Ketoconazol und Rifampicin Bei Anwendung des CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol zusammen mit oral angewendeten Netupitant/Palonosetron-Kapseln nahm die AUC von Netupitant um den Faktor 1,8 und die Cmax um den Faktor 1,3 im Vergleich zur alleinigen Gabe von Akynzeo zu. Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Palonosetron. Bei Anwendung des CYP3A4-Induktors Rifampicin zusammen mit oral angewendetem Akynzeo nahm die AUC von Netupitant um den Faktor 5,2 und die Cmax um den Faktor 2,6 ab. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Palonosetron. Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) ist daher Vorsicht geboten, und die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin) ist zu vermeiden. Weitere Wechselwirkungen Es ist unwahrscheinlich, dass Fosnetupitant/Palonosetron Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit Arzneimitteln, die P-gp-Substrate sind, in Wechselwirkung tritt. Netupitant ist kein Substrat für P-gp. Nach Gabe von Netupitant an Tag 8 einer 12-tägigen Behandlung mit Digoxin wurden keine Veränderungen der Digoxin-Pharmakokinetik beobachtet. Eine Hemmung des Effluxtransporters BCRP durch Fosnetupitant, Netupitant und dessen Metaboliten ist unwahrscheinlich und ist, wenn es dazu kommen sollte, von geringer klinischer Relevanz. In-vitro-Daten zeigen, dass Fosnetupitant UGT2B7/UGT2B15 hemmt und Netupitant UGT2B7; das Ausmaß einer solchen Wirkung unter klinischen Bedingungen ist nicht bekannt. Es wird daher zur Vorsicht geraten, wenn Netupitant und Fosnetupitant zusammen mit einem oralen Substrat dieses Enzyms (z. B. Zidovudin, Valproinsäure, Morphin) angewendet wird. In-vitro-Daten lassen darauf schließen, dass Netupitant den Effluxtransporter BCRP hemmt. Die klinische Relevanz dieser Wirkung ist nicht bekannt. In-vitro-Daten zeigen, dass Netupitant ein P-gp-Inhibitor ist. In einer an gesunden freiwilligen Probanden durchgeführten Studie hat Netupitant keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber dem P-gp-Substrat Digoxin gezeigt, erhöhte aber dessen Cmax um den Faktor 1,09 [90 %-KI 0,9-1,31]. Es wird nicht ausgeschlossen, dass dieser Effekt bei Krebspatienten ausgeprägter und dann klinisch relevant sein kann, insbesondere bei Vorliegen von Nierenfunktionsstörungen. Daher wird zur Vorsicht geraten, wenn Netupitant mit Digoxin oder mit anderen P-gp-Substraten wie Dabigatran oder Colchicin kombiniert wird.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen Akynzeo enthält den 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten Palonosetron, der die Verlängerung des QTIntervalls vergrößern kann. Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wie u. a. Levofloxacin, Amitriptylin, Alfuzosin, Azithromycin, Arsen(III)-oxid, ist daher Vorsicht angezeigt (siehe Abschnitt 4.4). Darüber hinaus ist Vorsicht geboten, wenn Fosnetupitant/Palonosetron gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, von denen bekannt ist, dass sie Hypokaliämie auslösen, wie Ampicillin, Salbutamol, Terbutalin, Furosemid, Thiazide, oder zu Bradykardie führen, wie Betablocker, Verapamil, Diltiazem, Digitalis und Antiarrhythmika.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Frauen Frauen im gebärfähigen Alter dürfen unter der Behandlung mit Fosnetupitant/Palonosetron Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nicht schwanger sein und auch nicht schwanger werden. Bei allen prämenopausalen Frauen ist vor der Behandlung ein Schwangerschaftstest durchzuführen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu einem Monat nach der Behandlung mit diesem Arzneimittel eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Schwangerschaft Fosnetupitant Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Fosnetupitant oder Netupitant bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, unter anderem teratogene Wirkungen am Kaninchen ohne Sicherheitsabstand, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Palonosetron Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Palonosetron bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen von Palonosetron in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Akynzeo ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Palonosetron oder Netupitant in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Akynzeo soll während der Stillzeit nicht angewendet werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit diesem Arzneimittel und für 1 Monat nach der letzten Dosis unterbrochen werden. Fertilität Fosnetupitant In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet. Palonosetron In einer Studie an Ratten wurde eine Degeneration des Epithels der Samenkanälchen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Akynzeo hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Da es unter der Behandlung zu Benommenheit, Somnolenz oder Ermüdung kommen

kann, sollten die Patienten angewiesen werden, keine Fahrzeuge zu führen und keine Maschinen zu bedienen, wenn solche Symptome auftreten.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Unter Akynzeo häufig berichtete Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (3,6 %), Obstipation (3,0 %) und Ermüdung (1,2 %). Keines dieser Ereignisse war schwerwiegend. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach MedDRA-Körpersystemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeitsangaben basieren auf folgender Konvention: Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Tabelle 1: Nebenwirkungen Systemorganklasse Häufig Infektionen und parasitäre Erkrankungen Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Psychiatrische Erkrankungen Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

Gelegentlich

Selten Zystitis

Neutropenie Leukozytose

Leukopenie Lymphozytose

Appetit vermindert

Hypokaliämie

Schlaflosigkeit

Akute Psychose Stimmungsänderung Schlafstörung Hypästhesie

Benommenheit/ Schwindelgefühl

Augenerkrankungen Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Herzerkrankungen

Vertigo Atrioventrikulärer Block ersten Grades Kardiomyopathie Überleitungsstörung Tachykardie

Gefäßerkrankungen

Hypertonie

Systemorganklasse Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Untersuchungen

Häufig

Gelegentlich Schluckauf

Selten

Obstipation Aufgetriebener Bauch Bauchschmerzen Diarrhoe Dyspepsie Flatulenz Übelkeit Alopezie Urtikaria

Mundtrockenheit

Ermüdung

Wärmegefühl

Asthenie

Lebertransaminasen erhöht Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Kreatinin im Blut erhöht Elektrokardiogramm QT verlängert

Dysphagie Aufstoßen Hämorrhoiden Zunge belegt Erbrechen Erythem Pruritus Ausschlag Rückenschmerzen Schmerzen in den Gliedmaßen

Darüber hinaus wurde unter oral angewendetem Palonosetron noch über Augenschwellung, Dyspnoe und Myalgie als Nebenwirkungen berichtet, während der Entwicklung der Kombination Netupitant und Palonosetronhydrochlorid wurden diese Erscheinungen jedoch nicht beobachtet. Alle diese Nebenwirkungen traten gelegentlich auf. Aus der Anwendung von intravenös appliziertem Palonosetron nach dem Inverkehrbringen liegen sehr seltene Fälle von Anaphylaxie, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen und Schock vor. Anzeichen sind u. a. Nesselsucht, Juckreiz, Angioödem, niedriger Blutdruck, Engegefühl im Rachen, Engegefühl in der Brust, Dyspnoe und Bewusstlosigkeit. Es liegen Berichte über ein Serotonin-Syndrom unter Palonosetron allein vor. Anzeichen sind u. a. Tremor, Agitiertheit, Schweißausbruch, myoklonische Bewegungen, Hypertonie und Fieber. Das Sicherheitsprofil von Akynzeo 235 mg/0,25 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung war vergleichbar mit dem von Akynzeo 300 mg/0,5 mg Hartkapseln. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, Serotonin-(5HT3)Antagonisten; ATC-Code: A04AA55 Wirkmechanismus Netupitant ist ein selektiver Antagonist an humanen Substanz P/Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptoren. Fosnetupitant ist das Prodrug von Netupitant und wird nach intravenöser Anwendung rasch zu Netupitant umgewandelt (siehe Abschnitt 5.2). Palonosetron ist ein 5-HT3-Rezeptor-Antagonist mit hoher Bindungsaffinität zu diesem Rezeptor und geringer oder fehlender Affinität zu anderen Rezeptoren. Chemotherapeutika rufen durch Stimulation der Freisetzung von Serotonin aus den enterochromaffinen Zellen des Dünndarms Übelkeit und Erbrechen hervor. Serotonin aktiviert anschließend 5-HT3-Rezeptoren auf vagalen Afferenzen, wodurch der Brechreflex ausgelöst wird.

Eine verzögert auftretende Emesis wurde mit der Aktivierung der (im zentralen und peripheren Nervensystem weit verbreiteten) Tachykinin-Familie-Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptoren durch Substanz P in Zusammenhang gebracht. Wie in Studien in vitro und in vivo gezeigt wurde, hemmt Netupitant durch Substanz P vermittelte Reaktionen. Es wurde gezeigt, dass Netupitant die Blut-Hirn-Schranke mit einer striatalen NK1-Rezeptorbelegung von 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % und 76,0 % zu den Zeitpunkten 6, 24, 48, 72 bzw. 96 Stunden nach Gabe von 300 mg Netupitant überwindet. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit In zwei separaten zulassungsrelevanten Studien wurde gezeigt, dass die orale Gabe von Akynzeo in Kombination mit Dexamethason die akute und verzögert auftretende Übelkeit und Erbrechen bei stark und mäßig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung verhindert. Studie bei stark emetogener Chemotherapie (Highly Emetogenic Chemotherapy, HEC) In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Parallelgruppenstudie an 694 Patienten wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Einmalgaben von oral angewendetem Netupitant in Kombination mit oral angewendetem Palonosetron bei Krebspatienten, die ein Chemotherapieschema unter Einschluss von Cisplatin (mediane Dosis = 75 mg/m2) erhielten, mit einer oralen Einmalgabe von Palonosetron verglichen. Die Beurteilung der Wirksamkeit von Akynzeo erfolgte bei 135 Patienten, die eine orale Einmalgabe (Netupitant 300 mg und Palonosetron 0,5 mg) erhielten, im Vergleich zu 136 Patienten, die oral angewendetes Palonosetron 0,5 mg allein erhielten. Die Behandlungsschemata für den Akynzeo-Arm und den Arm mit Palonosetron 0,5 mg sind in der nachfolgenden Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2: Orales antiemetisches Behandlungsschema –– HEC-Studie Behandlungsschema Akynzeo Palonosetron

Tag 1 Akynzeo (Netupitant 300 mg + Palonosetron 0,5 mg) Dexamethason 12 mg Palonosetron 0,5 mg Dexamethason 20 mg

Tage 2 bis 4 Dexamethason 8 mg einmal täglich Dexamethason 8 mg zweimal täglich

Tabelle 3: Prozentualer Anteil ansprechender Patienten nach Behandlungsgruppe und Phase unter einer Chemotherapie auf Cisplatin-Basis Akynzeo

Palonosetron 0,5 mg

N = 135

N = 136

p-Wert

89,6

76,5

0,004

98,5

89,7

0,007

90,4

80,1

0,018

Akutphase

98,5

89,7

0,007

Verzögerte Phase

91,9

80,1

0,006

Gesamtphase

91,1

76,5

0,001

Akutphase

98,5

93,4

0,050

Verzögerte Phase

90,4

80,9

0,004

79,4

0,021

Primärer Endpunkt Komplettes Ansprechen Gesamtphase§ Wichtigste sekundäre Endpunkte Komplettes Ansprechen Akutphase‡ Verzögerte Phase

†

Keine Emesis

Keine nennenswerte Übelkeit

Gesamtphase 89,6 Akutphase: 0 bis 24 Stunden nach Cisplatin-Gabe. † Verzögerte Phase: 25 bis 120 Stunden nach Cisplatin-Gabe. § Gesamtphase: 0 bis 120 Stunden nach Cisplatin-Gabe. ‡

Tag 1

Tage 2 bis 3

Akynzeo (Netupitant 300 mg + Palonosetron 0,5 mg) Dexamethason 12 mg Palonosetron 0,5 mg Dexamethason 20 mg

Keine antiemetische Behandlung

Nach Abschluss von Zyklus 1 hatten die Patienten die Möglichkeit, an einer mehrzyklischen Verlängerung mit derselben Behandlung teilzunehmen, die ihnen in Zyklus 1 zugewiesen worden war. Es gab keine vorab festgelegte Obergrenze für die bei einem bestimmten Patienten mögliche Anzahl aufeinander folgender Wiederholungszyklen. Insgesamt 1.450 Patienten (Akynzeo n = 725; Palonosetron n = 725) erhielten eine Studienmedikation. Von diesen führten 1.438 Patienten (98,8 %) Zyklus 1 zu Ende, und 1.286 Patienten (88,4 %) setzten die Behandlung im Rahmen der mehrzyklischen Verlängerung fort. Insgesamt 907 Patienten (62,3 %) schlossen die mehrzyklische Verlängerung mit bis zu maximal acht Behandlungszyklen ab. Insgesamt 724 Patienten (99,9 %) wurden mit Cyclophosphamid behandelt. Alle Patienten wurden zusätzlich entweder mit Doxorubicin (68,0 %) oder mit Epirubicin (32,0 %) behandelt. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die CR-Rate in der verzögerten Phase, d. h. 25-120 Stunden nach Beginn der Gabe der Chemotherapie. Eine Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse aus dieser Studie ist in der nachfolgenden Tabelle 5 dargestellt. Tabelle 5: Prozentualer Anteil ansprechender Patienten nach Behandlungsgruppe und Phase unter einer Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Chemotherapie – Zyklus 1 Akynzeo N = 724 %

Palonosetron 0,5 mg N = 725 %

p-Wert*

Mehrzyklische Sicherheitsstudie an Patienten, die entweder eine stark emetogene Chemotherapie oder eine mäßig emetogene Chemotherapie erhielten In einer separaten Studie wurden insgesamt 413 Patienten, die initiale und Wiederholungszyklen einer Chemotherapie (einschließlich Schemata auf Carboplatin-, Cisplatin-, Oxaliplatin- und DoxorubicinBasis) erhielten, randomisiert und erhielten entweder Akynzeo (n = 309) oder Aprepitant und Palonosetron (n = 104). Die Sicherheit und Wirksamkeit blieben in allen Zyklen erhalten. Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Akynzeo eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Prävention von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen entsprechend der Entscheidung über das pädiatrische Prüfkonzept (PIP) im zugelassenen Anwendungsgebiet gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Netupitant Daten zur absoluten Bioverfügbarkeit von Netupitant beim Menschen liegen nicht vor; auf der Grundlage von Daten aus zwei Studien mit intravenös angewendetem Netupitant wird die Bioverfügbarkeit beim Menschen auf über 60 % geschätzt. In Studien mit oraler Einmalgabe war Netupitant zwischen 15 Minuten und 3 Stunden nach der Einnahme im Plasma messbar. Die Plasmakonzentrationen folgten einer Resorptionskinetik erster Ordnung und erreichten den Cmax-Wert nach etwa 5 Stunden. Für Dosen zwischen 10 mg und 300 mg fand sich ein überproportionaler Anstieg der Cmax und AUC-Parameter. Bei 82 gesunden Probanden, die eine orale Einmalgabe Netupitant 300 mg erhielten, betrug die maximale Netupitant-Plasmakonzentration (Cmax) 486 ± 268 ng/ml (Mittelwert ± SD), die mediane Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) 5,25 Stunden und die AUC 15.032 ± 6.858 h.ng/ml. In einer gepoolten Auswertung zeigten Frauen im Vergleich zu Männern eine größere Exposition gegenüber Netupitant; es fand sich ein 1,31-facher Anstieg der Cmax, eine 1,02fache Vergrößerung der AUC und eine 1,36-fache Verlängerung der Halbwertszeit. Die AUC0-∞ und die Cmax von Netupitant stiegen nach einer fettreichen Mahlzeit um den Faktor 1,1 bzw. 1,2 an. Fosnetupitant Nach Einmalgabe von Akynzeo als 30-minütige Infusion an gesunde Probanden und Krebspatienten erreichte Fosnetupitant die Cmax am Ende der Infusion mit einer scheinbaren terminalen Halbwertszeit von weniger als 1 Stunde. Innerhalb von 30 Minuten nach Abschluss der Infusion sank die Konzentration von Fosnetupitant auf weniger als 1 % der Cmax. Die pharmakokinetischen Parameter von Netupitant und Palonosetron waren ähnlich wie diejenigen, die nach Anwendung von Akynzeo 300 mg/0,5 mg Hartkapseln festgestellt wurden. Tabelle 6: PK Parameter (Mittelwert und VK%) nach Anwendung einer Einzeldosis Akynzeo Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei gesunden freiwilligen Probanden (GFP) und Krebspatienten

Cmax (ng/ml) tmax1 (h) AUC (ng*h/ml)

Fosnetupitant

Netupitant

Palonosetron2

6431 (14)

841 (21)

2,1 (61)

Patienten

3478 (45)

590 (28)

0,8 (35)

GFP

0,5 (0,25 – 0,5)

0,5 (0,5 – 0,4)

0,55

Patienten

0,5 (0,5 – 0,6)

0,6 (0,5 – 4)

0,6 (0,5 – 6)

GFP

2938 (12)

13854 (21)

35 (33)

Patienten

1401 (46)

15588 (32)

36 (30)

GFP

t1/2 (h)

Fosnetupitant

Netupitant

Palonosetron2

GFP

0,96 (57)

36,1 (19)

43 (32)

Patienten

0,75 (54)

144 (50)

58 (47)

1 Median (Min-Max); 2 intravenöser Bolus bei GFP

Die Cmax und AUC von Fosnetupitant waren bei Patienten niedriger als bei gesunden Probanden, obwohl die systemische Exposition gegenüber Netupitant vergleichbar war. Bei gesunden Probanden kam es nach einer Erhöhung der Dosis Fosnetupitant von 17,6 auf 353 mg zu einem dosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Fosnetupitant. Palonosetron Nach oraler Gabe wird Palonosetron gut resorbiert, wobei seine absolute Bioverfügbarkeit 97 % erreicht. Nach oraler Einmalgabe einer gepufferten Lösung waren die mittleren maximalen Palonosetron-Konzentrationen (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-∞) im Dosisbereich von 3,0 bis 80 μg/kg bei gesunden Probanden dosisproportional. Bei 36 gesunden männlichen und weiblichen Probanden, die eine orale Einmalgabe von 0,5 mg Palonosetron erhielten, betrug die maximale Plasmakonzentration (Cmax) 0,81 ± 1,66 ng/ml (Mittelwert ± SD) und die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) 5,1 ± 1,7 Stunden. Bei weiblichen Probanden (n = 18) war die mittlere AUC um 35 % größer und die mittlere Cmax um 26 % höher als bei männlichen Probanden (n = 18). Bei 12 Krebspatienten, die eine Stunde vor der Chemotherapie eine orale Einmalgabe von 0,5 mg Palonosetron erhielten, betrug die Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml und die Tmax 5,1 ± 5,9 Stunden. Die AUC war bei Krebspatienten um 30 % größer als bei gesunden Probanden. Eine fettreiche Mahlzeit hatte auf die Cmax und AUC von oral angewendetem Palonosetron keinen Einfluss. Verteilung Netupitant Nach oraler Einmalgabe von 300 mg war die Verteilungskinetik von Netupitant bei Krebspatienten charakterisiert durch ein Zwei-Kompartiment-Modell mit einer geschätzten medianen systemischen Clearance von 20,5 l/h und einem großen Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (486 l). Bei Konzentrationen von 10 bis 1.500 ng/ml beträgt die Plasmaproteinbindung von Netupitant und seinen zwei Hauptmetaboliten M1 und M3 beim Menschen > 99 %. Der dritte Hauptmetabolit M2 liegt zu > 97 % an Plasmaproteine gebunden vor. Fosnetupitant Das mittlere (± SD) Verteilungsvolumen (Vz) von Fosnetupitant betrug bei gesunden Probanden 124 ± 76 l und bei Patienten 296 ±535 l. Die Bindung von Fosnetupitant an menschliche Plasmaproteine betrug 92 % bei 1 Mikromolar und 95 % bei 10 Mikromolar. Die freie Fraktion lag im Bereich von 5 bis 8 %. Palonosetron Palonosetron besitzt ein Verteilungsvolumen von etwa 8,3 ± 2,5 l/kg. Palonosetron liegt zu etwa 62 % an Plasmaproteine gebunden vor. Biotransformation Netupitant Bei oralen Netupitant-Dosen ab 30 mg wurden im menschlichen Plasma drei Metaboliten nachgewiesen (das Desmethyl-Derivat M1, das N-Oxid-Derivat M2 und das OH-Methyl-Derivat M3). In-vitro-Untersuchungen zur Metabolisierung lassen darauf schließen, dass CYP3A4 und in geringerem Umfang auch CYP2D6 und CYP2C9 an der Metabolisierung von Netupitant beteiligt sind. Über 96 h nach oraler Einmalgabe von 300 mg Netupitant lagen die mittleren PlasmaNetupitant/Plasma-Radioaktivitäts-Quotienten zwischen 0,13 und 0,49. Die Quotienten waren zeitabhängig, wobei die Werte ab 24 h nach der Einnahme graduell abnahmen, was auf eine rasche

Metabolisierung von Netupitant hinweist. Die mittlere Cmax von M1, M2 und M3 betrug etwa 11 %, 47 % bzw. 16 % der Cmax der Muttersubstanz; M2 wies im Vergleich zur Muttersubstanz die kleinste AUC auf (14 %), während die AUC von M1 und M3 etwa 29 % bzw. 33 % der AUC der Muttersubstanz betrug. Die Metaboliten M1, M2 und M3 erwiesen sich in einem pharmakodynamischen Tiermodell alle als pharmakologisch aktiv, wobei M3 der wirkstärkste und M2 der Metabolit mit der geringsten Aktivität war. Fosnetupitant Fosnetupitant wird in vivo durch metabolische Hydrolyse rasch zu Netupitant umgewandelt. Bei Patienten, die Akynzeo 235 mg/0,25 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung intravenös erhielten, betrug die Exposition gegenüber Netupitant das 17-Fache der Exposition gegenüber Fosnetupitant, wie anhand ihres AUC-Quotienten festgestellt wurde. Aus dem freigesetzten Netupitant bildeten sich rasch die Netupitant-Metaboliten M1, M2 und M3. Bei Patienten betrug die Exposition gegenüber M1, M2 und M3 32 %, 21 % bzw. 28 % der Exposition gegenüber Netupitant, wie anhand ihrer AUC-Quotienten festgestellt wurde. Die mediane tmax für M1, M2 und M3 betrug 12, 2 bzw. 12 Stunden. Palonosetron Palonosetron wird über verschiedene Wege eliminiert, wobei etwa 50 % zu zwei primären Metaboliten metabolisiert werden: N-Oxid-Palonosetron und 6-S-Hydroxypalonosetron. Diese Metaboliten besitzen jeweils weniger als 1 % der 5-HT3-Rezeptor-antagonisierenden Aktivität von Palonosetron. In-vitro-Untersuchungen zur Metabolisierung lassen darauf schließen, dass CYP2D6 und in geringerem Umfang auch CYP3A4 und CYP1A2 an der Metabolisierung von Palonosetron beteiligt sind. Die klinisch-pharmakokinetischen Parameter differieren jedoch zwischen langsamen (poor) und schnellen (extensive) Metabolisierern von CYP2D6-Substraten nicht signifikant. Elimination Netupitant Nach Einmalgabe von Akynzeo erfolgt die Elimination von Netupitant aus dem Körper multiexponentiell, mit einer scheinbaren mittleren Eliminationshalbwertszeit von 88 Stunden bei Krebspatienten. Die renale Clearance ist kein bedeutsamer Eliminationsweg für Netupitant bzw. seine Metaboliten. Der mittlere Anteil einer oralen Netupitant-Dosis, der unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, beträgt weniger als 1 %; insgesamt wurden 3,95 % der radioaktiven Dosis im Urin und 70,7 % in den Fäzes wiedergefunden. Etwa die Hälfte der als [14C]-Netupitant oral applizierten Radioaktivität wurde innerhalb von 120 h nach der Applikation im Urin und in den Fäzes wiedergefunden. Die Hochrechnung ergab, dass die Elimination über beide Ausscheidungswege bis zum Tag 29-30 nach der Applikation abgeschlossen ist. Fosnetupitant Nach intravenöser Applikation von Akynzeo 235 mg/0,25 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nahmen die Fosnetupitant-Plasmakonzentrationen nach einem biexponentiellen Profil ab. Dreißig Minuten nach Infusionsende betrug die mittlere Plasmakonzentration von Fosnetupitant weniger als 1 % der Cmax. Palonosetron Nach oraler Einmalgabe von 0,75 mg [14C]-Palonosetron an sechs gesunde Probanden wurden 85 % bis 93 % der gesamten Radioaktivität mit dem Urin und 5 % bis 8 % mit den Fäzes ausgeschieden. Die Menge an unverändertem Palonosetron, die mit dem Urin ausgeschieden wurde, betrug etwa 40 % der gegebenen Dosis. Bei gesunden Probanden, denen Palonosetron-Kapseln zu 0,5 mg gegeben wurden, betrug die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) von Palonosetron 37 ± 12 Stunden (Mittelwert ± SD), und bei Krebspatienten lag die t½ bei 48 ± 19 Stunden. Nach intravenöser Einmalgabe von etwa 0,75 mg Palonosetron betrug die Gesamtkörperclearance von Palonosetron bei gesunden Probanden 160 ± 35 ml/h/kg (Mittelwert ± SD) und die renale Clearance 66,5 ±18,2 ml/h/kg.

Spezielle Patientengruppen Eingeschränkte Leberfunktion Netupitant Die maximalen Konzentrationen und die Gesamtexposition von Netupitant waren bei Patienten mit leicht (n = 8), mäßig (n = 8) und stark (n = 2) eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu entsprechenden lebergesunden Probanden erhöht; allerdings bestand sowohl bei den Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion als auch bei den lebergesunden Probanden eine ausgeprägte individuelle Variabilität. Die Exposition gegenüber Netupitant (Cmax, AUC0-t und AUC0-∞) war im Vergleich zu den entsprechenden lebergesunden Probanden bei den Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion um 11 %, 28 % bzw. 19 % und bei den Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion um 70 %, 88 % bzw. 143 % höher. Somit ist bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich. Begrenzte Daten liegen bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score ≥ 9) vor. Palonosetron Eine Einschränkung der Leberfunktion hat keinen nennenswerten Einfluss auf die Gesamtkörperclearance von Palonosetron im Vergleich zu gesunden Probanden. Zwar ist die terminale Eliminationshalbwertszeit von Palonosetron bei den Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion verlängert und die mittlere systemische Exposition gegenüber Palonosetron erhöht, doch begründet dies keine Dosisreduktion. Eingeschränkte Nierenfunktion Netupitant Spezielle Studien zur Untersuchung von Netupitant bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht durchgeführt. In der ADME-Studie (Untersuchung der Resorption, Verteilung, Biotransformation und Elimination) wurden weniger als 5 % von Netupitant und allen seinen Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden, und weniger als 1 % der Netupitant-Dosis wurde unverändert mit dem Urin eliminiert. Nach Einmalgabe ist daher davon auszugehen, dass jegliche Kumulation von Netupitant oder seinen Metaboliten vernachlässigbar ist. Zudem ergab die populationspharmakokinetische Studie keine Korrelation zwischen PK-Parametern von Netupitant und Markern einer Nierenfunktionsstörung. Palonosetron Eine leichte bis mäßige Einschränkung der Nierenfunktion hat keinen nennenswerten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Palonosetron. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion erhöhte sich die systemische Gesamtexposition gegenüber intravenös angewendetem Palonosetron im Vergleich zu nierengesunden Probanden um etwa 28 %. In einer populationspharmakokinetischen Studie wiesen Patienten mit einer verminderten Kreatinin-Clearance (CLCR) auch eine verminderte Palonosetron-Clearance auf; es ist jedoch davon auszugehen, dass diese Reduktion die Palonosetron-Exposition nicht nennenswert verändert. Daher kann Akynzeo bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ohne Dosisanpassung angewendet werden. Weder Netupitant noch Palonosetron wurden bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz untersucht.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus präklinischen Studien ergaben sich Hinweise darauf, dass Palonosetron nur in sehr hohen Konzentrationen die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligten Ionenkanäle blockieren und die Aktionspotentialdauer verlängern kann. In einer Toxizitätsstudie an Ratten stand Palonosetron nach einmonatiger wiederholter oraler Verabreichung in Zusammenhang mit einer Degeneration des Epithels der Samenkanälchen. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen. Hinsichtlich des Durchtritts durch die Plazentaschranke liegen nur begrenzte Daten aus tierexperimentellen Studien vor (siehe Abschnitt 4.6). Palonosetron ist nicht mutagen. Hohe Dosen Palonosetron (jede Dosis führte mindestens zur 15-fachen therapeutischen Exposition beim Menschen), die täglich über zwei Jahre gegeben wurden, führten vermehrt zu Lebertumoren, endokrinen Neoplasien (in Schilddrüse, Hypophyse, Pankreas, Nebennierenmark) und Hauttumoren bei Ratten, jedoch nicht bei Mäusen. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind nicht vollständig bekannt, aber aufgrund der verwendeten hohen Dosierungen und da das Arzneimittel beim Menschen zur einmaligen Anwendung vorgesehen ist, werden diese Ergebnisse als für den Menschen nicht relevant bewertet. Netupitant und dessen Kombination mit Palonosetron Präklinische Effekte basierend auf Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe wurden nur nach Expositionen beobachtet, die über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet. Nach wiederholter Gabe von Netupitant wurde bei Ratten und Hunden Phospholipidose (schaumige Makrophagen) beobachtet. Nach der Erholungsphase waren die Effekte reversibel oder teilweise reversibel. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt. Aus präklinischen Studien ergaben sich Hinweise darauf, dass Netupitant und seine Metaboliten sowie die Kombination mit Palonosetron nur in sehr hohen Konzentrationen die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligten Ionenkanäle blockieren und die Aktionspotentialdauer verlängern können. Tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Netupitant lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Fertilität, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen. Nach täglicher Gabe von Netupitant in einer Dosierung von 10 mg/kg/Tag und höher während der Organogenesephase wurden bei Kaninchen vermehrt fetale Stellungsanomalien der Gliedmaßen und Pfoten, fusionierte Sternebrae und Agenesie des akzessorischen Lungenlappens beobachtet. In einer Dosisfindungs-Pilotstudie an Kaninchen wurden bei vier Feten aus einem Wurf in der Gruppe, die 30 mg/kg/Tag erhielt, Gaumenspalten, Mikrophthalmie und Aphakie beobachtet. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt. Zum Durchtritt durch die Plazentaschranke und zur Laktation liegen aus tierexperimentellen Studien mit Netupitant keine Daten vor. Netupitant ist nicht mutagen. Fosnetupitant Die tägliche intravenöse Gabe von Fosnetupitant an Ratten (mit dem 3-Fachen der humanen AUC von Netupitant bei der in jedem Chemotherapiezyklus zu applizierenden empfohlenen Einzeldosis) während des Zeitraums der Organogenese führte zu einer verzögerten Pubisossifikation. Unter der täglichen Gabe von bis zu 13 mg/kg Fosnetupitant an Ratten (dem 2-Fachen der humanen AUC von Netupitant bei der in jedem Chemotherapiezyklus zu applizierenden empfohlenen Einzeldosis) wurden keine Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung beobachtet. Aufgrund der begrenzten systemischen Exposition gegenüber Fosnetupitant bei trächtigen Ratten ist es nicht möglich, einen auf der AUC basierenden Vergleich zwischen der Exposition gegenüber Fosnetupitant bei Ratten und beim Menschen zu ziehen. Bei täglicher intravenöser Gabe von Fosnetupitant in einer Dosis von 6 mg/kg/Tag und höher (dem 9-Fachen der humanen AUC von Fosnetupitant und dem 0,4-Fachen der humanen AUC von Netupitant bei der in jedem Chemotherapiezyklus zu applizierenden empfohlenen Einzeldosis) an Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese wurde eine Zunahme der Resorptionen beobachtet. Unter 3 mg/kg/Tag (dem 5,4-Fachen der humanen AUC von Fosnetupitant und dem 0,4-Fachen der humanen AUC von Netupitant bei der in jedem Chemotherapiezyklus zu applizierenden empfohlenen Einzeldosis) wurden bei Kaninchen keine Auswirkungen beobachtet. Die tägliche intravenöse Gabe von 39 mg/kg Fosnetupitant an Ratten (das 3-Fache der AUC von

Netupitant bei der in jedem Chemotherapiezyklus zu applizierenden empfohlenen Einzeldosis) während der Organogenese bis zur und während der Laktation führte zu niedrigeren Körpergewichten bei den Nachkommen bei der Geburt bis zur Reife und zu einer verzögerten körperlichen Entwicklung (Loslösung der Ohrmuschel, Öffnen der Augen und Präputialseparation). Diese Auswirkungen standen in einem Zusammenhang mit maternaler Toxizität (reduzierte Gewichtzunahme und geringere Futteraufnahme). Bei den Nachkommen oder Muttertieren traten unter 13 mg/kg/Tag (dem 2-Fachen der humanen AUC von Netupitant bei der in jedem Chemotherapiezyklus zu applizierenden empfohlenen Einzeldosis) keine Auswirkungen auf. Kombination Fosnetupitant–Palonosetron Intravenöse und intraarterielle Gabe an Kaninchen: Als klinische Anzeichen wurden ein sehr leichtes bis leichtes Erythem beobachtet. Bei der mikroskopischen Untersuchung wurden keine Veränderungen festgestellt. Paravenöse Gabe (eine in der Klinik nicht beabsichtigte Anwendungsart/Fehlanwendung) an Kaninchen: Als klinische Anzeichen wurden ein sehr leichtes bis leichtes Erythem und ein sehr leichtes Ödem beobachtet. Bei der mikroskopischen Untersuchung wurde über chronische Entzündung (leicht bis mäßig), epidermale Hyperplasie (von geringfügig bis leicht) der Dermis berichtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.) Natriumedetat (Ph.Eur.) (E386) Natriumhydroxid (E524) (zur pH-Werteinstellung) Salzsäure 10 % (E507) (1M zur pH-Werteinstellung)

6.2. Inkompatibilitäten

Akynzeo Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist nicht mit Lösungen kompatibel, die divalente Kationen (z B. Ca2+, Mg2+) enthalten, wie z B. Hartmann-Lösung und Ringer-Lactat-Lösung. Akynzeo Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht gleichzeitig mit anderen intravenösen Substanzen, Zusatzstoffen oder Arzneimitteln infundiert oder damit gemischt werden, wenn die Kompatibilität nicht eindeutig nachgewiesen ist. Wenn für aufeinanderfolgende Infusionen mit mehreren verschiedenen Arzneimitteln die gleiche Infusionsleitung verwendet wird, ist die Leitung vor und nach der Infusion von Akynzeo mit 9 mg/ml (0,9 %) NatriumchloridInjektionslösung zu spülen.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre. Die rekonstituierte und verdünnte Lösung nicht über 25 °C lagern. Das Arzneimittel soll nach der Rekonstitution sofort verdünnt werden. Die chemische, physikalische und mikrobiologische Gebrauchsstabilität nach Rekonstitution und Verdünnung ist für 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

50-ml-Durchstechflasche aus Glas für eine Einzeldosis mit 20 mm Gummistopfen und 20 mm Aluminiumschnappdeckel als Verschluss. Packung mit 1 Durchstechflasche.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Akynzeo muss vor der Anwendung rekonstituiert und anschließend verdünnt werden. Zubereitung von Akynzeo Schritt 1

Unter aseptischen Kautelen 20 ml 5 % Glucose-Injektion oder 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung in die Durchstechflasche injizieren. Es ist darauf zu achten, dass das Lösungsmittel bei der Zugabe zur Durchstechflasche entlang der Wand der Durchstechflasche injiziert und nicht direkt in die Flasche gespritzt wird, um Schaumbildung zu vermeiden. Die Durchstechflasche für 3 Minuten vorsichtig schwenken. Das Pulver muss sich ganz aufgelöst haben, bevor die Lösung im Infusionsbeutel verdünnt wird.

Schritt 2

Unter aseptischen Kautelen eine Durchstechflasche oder einen Beutel für die Infusion vorbereiten, die bzw. der mit 30 ml 5 % Glucose Injektion oder 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung gefüllt ist.

Schritt 3

Die Verdünnung soll sofort nach der Rekonstitution erfolgen (entsprechend Schritt 1). Unter aseptischen Kautelen das gesamte Volumen der rekonstituierten Lösung aus der AKYNZEO-Durchstechflasche entnehmen und für die Infusion in die Durchstechflasche bzw. in den Beutel mit 30 ml 5 % Glucose Injektion oder 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung überführen, sodass sich ein Gesamtvolumen von 50 ml ergibt.

Schritt 4

Durchstechflasche oder Beutel vorsichtig umdrehen, bis sich der Inhalt vollständig gelöst hat.

Schritt 5

Vor der Anwendung ist die fertige verdünnte Lösung auf Schwebeteilchen und Verfärbung zu überprüfen. Die Durchstechflasche oder der Beutel müssen entsorgt werden, wenn Schwebeteilchen und/oder eine Verfärbung zu sehen sind.

Akynzeo darf nicht mit Lösungen rekonstituiert oder gemischt werden, deren physikalische und chemische Kompatibilität nicht bestätigt worden ist (siehe Abschnitt 6.2). Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/15/1001/003

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 27. Mai 2015 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 9. Januar 2020

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Akynzeo 235 mg/0,25 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede 20-ml-Durchstechflasche enthält 235 mg Fosnetupitant (als Dihydrochlorid), was 197,5 mg Netupitant entspricht, und 0,25 mg Palonosetron (als Hydrochlorid). Jeder ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 11,75 mg Fosnetupitant, was 9,87 mg Netupitant entspricht, und 0,0125 mg Palonosetron. Nach Verdünnung enthält 1 ml Lösung 4,7 mg Fosnetupitant, entsprechend 3,95 mg Netupitant, und 0,005 mg Palonosetron. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Jede Durchstechflasche enthält etwa 24,4 mg Natrium. Nach Verdünnung mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung enthält die fertige Lösung ungefähr 202 mg Natrium. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Die empfohlene Dosis beträgt 235 mg/0,25 mg (Inhalt einer Durchstechflasche Konzentrat, verdünnt) und ist als Infusion über 30 Minuten zu geben. Die Infusion ist etwa 30 Minuten vor Beginn jedes Chemotherapiezyklus zu beginnen (siehe Abschnitt 6.6). Am Ende der Infusion ist die Infusionsleitung mit der gleichen Trägerlösung zu spülen, damit sichergestellt ist, dass die vollständige Menge des Arzneimittels gegeben wurde. Die empfohlene orale Dexamethason-Dosis ist bei gleichzeitiger Anwendung der Kombination Fosnetupitant und Palonosetronhydrochlorid um etwa 50 % zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.5 und Behandlungsschema der klinischen Studien in Abschnitt 5.1).

Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wegen der langen Halbwertszeit der Wirkstoffe und der bei Patienten über 75 Jahren begrenzten Erfahrungen ist bei Anwendung dieses Arzneimittels in dieser Patientengruppe Vorsicht geboten. Eingeschränkte Nierenfunktion Bei Patienten mit leichter bis starker Einschränkung der Nierenfunktion wird eine Dosisanpassung nicht als erforderlich erachtet. Die renale Ausscheidung ist bei Netupitant vernachlässigbar. Eine leichte bis mäßige Einschränkung der Nierenfunktion hat keinen nennenswerten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Palonosetron. Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion erhöhte sich die systemische Gesamtexposition gegenüber intravenös angewendetem Palonosetron im Vergleich zu nierengesunden Probanden um etwa 28 %. Bei hämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Palonosetron oder Netupitant nicht untersucht, und es liegen keine Daten zur Wirksamkeit oder Sicherheit der Kombination Fosnetupitant und Palonosetronhydrochlorid bei diesen Patienten vor. Daher sollte die Anwendung bei diesen Patienten vermieden werden. Eingeschränkte Leberfunktion Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5-8) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Begrenzte Daten liegen bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score ≥ 9) vor. Da die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion mit einer erhöhten Exposition gegenüber Netupitant verbunden sein kann, sollte dieses Arzneimittel bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Akynzeo bei Kindern im Alter von 1 Monat bis unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Dieses Arzneimittel soll intravenös gegeben werden. Die intravenöse Anwendung soll vorzugsweise in Form einer über 30 Minuten laufenden intravenösen Infusion erfolgen (siehe Abschnitt 6.6). Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es empfiehlt sich eine entsprechende Beobachtung der Patienten auf Serotonin-Syndrom-ähnliche Symptome (siehe Abschnitt 4.8). Verlängerung des QT-Intervalls Eine Studie mit EKG-Befundung wurde an gesunden erwachsenen männlichen und weiblichen freiwilligen Probanden durchgeführt, die oral angewendetes Netupitant in einer Dosierung von 200 mg oder 600 mg in Kombination mit oral angewendetem Palonosetron in einer Dosierung von 0,5 mg bzw. 1,5 mg erhielten. Die Studie zeigte keine klinisch bedeutsamen Wirkungen auf EKG-Parameter: der größte Punktschätzer des Placebo- und Baseline-korrigierten QTc-Intervalls betrug 7,0 ms (einseitige obere 95 %-Konfidenzgrenze 8,8 ms) und wurde 16 Stunden nach Gabe supratherapeutischer Dosen (600 mg Netupitant und 1,5 mg Palonosetron) beobachtet. Die obere 95 %-Konfidenzgrenze der Punktschätzer des Placebo- und Baseline-korrigierten QTc-Intervalls lag über einen Zeitraum von 2 Tagen nach Gabe des Arzneimittels zu allen Zeitpunkten durchweg innerhalb von 10 ms. Da die Kombination Netupitant und Palonosetronhydrochlorid jedoch einen 5-HT3-RezeptorAntagonisten enthält, ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche das QT-Intervall verlängern, bzw. bei Patienten, bei denen das QT-Intervall verlängert ist oder die zur Entwicklung einer Verlängerung des QT-Intervalls neigen. Hiermit ist unter anderem zu rechnen bei Patienten mit eigen- oder familienanamnestisch bekannter Verlängerung des QT-Intervalls, Elektrolytstörungen, dekompensierter (kongestiver) Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien, Überleitungsstörungen sowie bei Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel einnehmen, welche zu einer Verlängerung des QT-Intervalls oder zu Elektrolytstörungen führen. Eine Hypokaliämie und Hypomagnesiämie sollten vor der Anwendung korrigiert werden. Außer im Zusammenhang mit einer weiteren Chemotherapeutika-Gabe soll dieses Arzneimittel in den Tagen nach der Chemotherapie nicht zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen eingesetzt werden. Es soll nicht zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach einer Chemotherapie eingesetzt werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion, da bei diesen Patienten nur begrenzte Daten vorliegen. Bei Patienten, die gleichzeitig oral mit Wirkstoffen behandelt werden, die vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite aufweisen, sollte dieses Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Chemotherapeutika, die CYP3A4-Substrate sind Netupitant ist ein mäßiger CYP3A4-Inhibitor und kann die Exposition gegenüber Chemotherapeutika erhöhen, die CYP3A4-Substrate sind, wie z. B. Docetaxel (siehe Abschnitt 4.5). Daher sollten die Patienten daraufhin überwacht werden, ob es unter Chemotherapeutika, die CYP3A4-Substrate sind, wie z. B. Irinotecan, vermehrt zu toxischen Wirkungen kommt. Zudem kann Netupitant auch die Wirksamkeit von Chemotherapeutika beeinträchtigen, zu deren Aktivierung eine Metabolisierung durch CYP3A4 erforderlich ist. Sonstige Bestandteile Dieses Arzneimittel enthält 24,4 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1,22 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Nach Verdünnung mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung enthält die fertige Lösung etwa 202 mg Natrium pro Dosis, entsprechend 10,1 % der von der WHO empfohlenen Tageshöchstmenge von 2 g für einen Erwachsenen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

wenn diese Wirkstoffe gleichzeitig mit der Kombination Netupitant und Palonosetronhydrochlorid angewendet werden. Serotonerge Arzneimittel (z. B. SSRI und SNRI) Nach gleichzeitiger Anwendung von 5-HT3-Antagonisten und anderen serotonergen Arzneimitteln (darunter SSRI wie Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Fluvoxamin, Citalopram oder Escitalopram und SNRI wie Venlafaxin oder Duloxetin) liegen Meldungen über ein Serotonin-Syndrom vor (siehe Abschnitt 4.4). Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Akynzeo Netupitant wird in erster Linie durch CYP3A4 metabolisiert; daher kann die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche die CYP3A4-Aktivität hemmen oder induzieren, die Plasmakonzentrationen von Netupitant beeinflussen. Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) ist daher Vorsicht geboten, und die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin) ist zu vermeiden. Außerdem sollte dieses Arzneimittel bei Patienten, die gleichzeitig oral mit Wirkstoffen behandelt werden, die vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite aufweisen, wie z. B. Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Alfentanil, Diergotamin, Ergotamin, Fentanyl und Chinidin, mit Vorsicht angewendet werden. Einfluss von Ketoconazol und Rifampicin Bei Anwendung des CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol zusammen mit oral angewendeten Netupitant/Palonosetron-Kapseln nahm die AUC von Netupitant um den Faktor 1,8 und die Cmax um den Faktor 1,3 im Vergleich zur alleinigen Gabe von Akynzeo zu. Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Palonosetron. Bei Anwendung des CYP3A4-Induktors Rifampicin zusammen mit oral angewendetem Akynzeo nahm die AUC von Netupitant um den Faktor 5,2 und die Cmax um den Faktor 2,6 ab. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Palonosetron. Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) ist daher Vorsicht geboten, und die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin) ist zu vermeiden. Weitere Wechselwirkungen Es ist unwahrscheinlich, dass Fosnetupitant/Palonosetron Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit Arzneimitteln, die P-gp-Substrate sind, in Wechselwirkung tritt. Netupitant ist kein Substrat für P-gp. Nach Gabe von Netupitant an Tag 8 einer 12-tägigen Behandlung mit Digoxin wurden keine Veränderungen der Digoxin-Pharmakokinetik beobachtet. Eine Hemmung des Effluxtransporters BCRP durch Fosnetupitant, Netupitant und dessen Metaboliten ist unwahrscheinlich und ist, wenn es dazu kommen sollte, von geringer klinischer Relevanz. In-vitro-Daten zeigen, dass Fosnetupitant UGT2B7/UGT2B15 hemmt und Netupitant UGT2B7; das Ausmaß einer solchen Wirkung unter klinischen Bedingungen ist nicht bekannt. Es wird daher zur Vorsicht geraten, wenn Netupitant und Fosnetupitant zusammen mit einem oralen Substrat dieses Enzyms (z. B. Zidovudin, Valproinsäure, Morphin) angewendet wird. In-vitro-Daten lassen darauf schließen, dass Netupitant den Effluxtransporter BCRP hemmt. Die klinische Relevanz dieser Wirkung ist nicht bekannt. In-vitro-Daten zeigen, dass Netupitant ein P-gp-Inhibitor ist. In einer an gesunden freiwilligen Probanden durchgeführten Studie hat Netupitant keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber dem P-gp-Substrat Digoxin gezeigt, erhöhte aber dessen Cmax um den Faktor 1,09 [90 %-KI 0,9-1,31]. Es wird nicht ausgeschlossen, dass dieser Effekt bei Krebspatienten ausgeprägter und dann klinisch relevant sein kann, insbesondere bei Vorliegen von Nierenfunktionsstörungen. Daher wird zur Vorsicht geraten, wenn Netupitant mit Digoxin oder mit anderen P-gp-Substraten wie Dabigatran oder Colchicin kombiniert wird.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Frauen Frauen im gebärfähigen Alter dürfen unter der Behandlung mit Fosnetupitant/Palonosetron Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nicht schwanger sein und auch nicht schwanger werden. Bei allen prämenopausalen Frauen ist vor der Behandlung ein Schwangerschaftstest durchzuführen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu einem Monat nach der Behandlung mit diesem Arzneimittel eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Schwangerschaft Fosnetupitant Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Fosnetupitant oder Netupitant bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, unter anderem teratogene Wirkungen am Kaninchen ohne Sicherheitsabstand, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Palonosetron Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Palonosetron bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen von Palonosetron in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Akynzeo ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Palonosetron oder Netupitant in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Akynzeo soll während der Stillzeit nicht angewendet werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit diesem Arzneimittel und für 1 Monat nach der letzten Dosis unterbrochen werden. Fertilität Fosnetupitant In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet. Palonosetron In einer Studie an Ratten wurde eine Degeneration des Epithels der Samenkanälchen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Akynzeo hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Da es unter der Behandlung zu Benommenheit, Somnolenz oder Ermüdung kommen

kann, sollten die Patienten angewiesen werden, keine Fahrzeuge zu führen und keine Maschinen zu bedienen, wenn solche Symptome auftreten.

4.8. Nebenwirkungen

Kopfschmerzen

Gelegentlich

Selten Zystitis

Neutropenie Leukozytose

Leukopenie Lymphozytose

Appetit vermindert

Hypokaliämie

Schlaflosigkeit

Akute Psychose Stimmungsänderung Schlafstörung Hypästhesie

Benommenheit/ Schwindelgefühl

Augenerkrankungen Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Herzerkrankungen

Vertigo Atrioventrikulärer Block ersten Grades Kardiomyopathie Überleitungsstörung Tachykardie

Gefäßerkrankungen

Hypertonie

Systemorganklasse Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Untersuchungen

Häufig

Gelegentlich Schluckauf

Selten

Obstipation Aufgetriebener Bauch Bauchschmerzen Diarrhoe Dyspepsie Flatulenz Übelkeit Alopezie Urtikaria

Mundtrockenheit

Ermüdung

Wärmegefühl

Asthenie

Lebertransaminasen erhöht Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Kreatinin im Blut erhöht Elektrokardiogramm QT verlängert

Dysphagie Aufstoßen Hämorrhoiden Zunge belegt Erbrechen Erythem Pruritus Ausschlag Rückenschmerzen Schmerzen in den Gliedmaßen

Darüber hinaus wurde unter oral angewendetem Palonosetron noch über Augenschwellung, Dyspnoe und Myalgie als Nebenwirkungen berichtet, während der Entwicklung der Kombination Netupitant und Palonosetronhydrochlorid wurden diese Erscheinungen jedoch nicht beobachtet. Alle diese Nebenwirkungen traten gelegentlich auf. Aus der Anwendung von intravenös appliziertem Palonosetron nach dem Inverkehrbringen liegen sehr seltene Fälle von Anaphylaxie, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen und Schock vor. Anzeichen sind u. a. Nesselsucht, Juckreiz, Angioödem, niedriger Blutdruck, Engegefühl im Rachen, Engegefühl in der Brust, Dyspnoe und Bewusstlosigkeit. Es liegen Berichte über ein Serotonin-Syndrom unter Palonosetron allein vor. Anzeichen sind u. a. Tremor, Agitiertheit, Schweißausbruch, myoklonische Bewegungen, Hypertonie und Fieber. Das Sicherheitsprofil von Akynzeo 235 mg/0,25 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung war vergleichbar mit dem von Akynzeo 300 mg/0,5 mg Hartkapseln. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Tag 1 Akynzeo (Netupitant 300 mg + Palonosetron 0,5 mg) Dexamethason 12 mg Palonosetron 0,5 mg Dexamethason 20 mg

Tage 2 bis 4 Dexamethason 8 mg einmal täglich Dexamethason 8 mg zweimal täglich

Tabelle 3: Prozentualer Anteil ansprechender Patienten nach Behandlungsgruppe und Phase unter einer Chemotherapie auf Cisplatin-Basis Akynzeo

Palonosetron 0,5 mg

N = 135

N = 136

p-Wert

89,6

76,5

0,004

98,5

89,7

0,007

90,4

80,1

0,018

Akutphase

98,5

89,7

0,007

Verzögerte Phase

91,9

80,1

0,006

Gesamtphase

91,1

76,5

0,001

Akutphase

98,5

93,4

0,050

Verzögerte Phase

90,4

80,9

0,004

79,4

0,021

Primärer Endpunkt Komplettes Ansprechen Gesamtphase§ Wichtigste sekundäre Endpunkte Komplettes Ansprechen Akutphase‡ Verzögerte Phase

†

Keine Emesis

Keine nennenswerte Übelkeit

Gesamtphase 89,6 Akutphase: 0 bis 24 Stunden nach Cisplatin-Gabe. † Verzögerte Phase: 25 bis 120 Stunden nach Cisplatin-Gabe. § Gesamtphase: 0 bis 120 Stunden nach Cisplatin-Gabe. ‡

Tag 1

Tage 2 bis 3

Akynzeo (Netupitant 300 mg + Palonosetron 0,5 mg) Dexamethason 12 mg Palonosetron 0,5 mg Dexamethason 20 mg

Keine antiemetische Behandlung

Nach Abschluss von Zyklus 1 hatten die Patienten die Möglichkeit, an einer mehrzyklischen Verlängerung mit derselben Behandlung teilzunehmen, die ihnen in Zyklus 1 zugewiesen worden war. Es gab keine vorab festgelegte Obergrenze für die bei einem bestimmten Patienten mögliche Anzahl aufeinander folgender Wiederholungszyklen. Insgesamt 1.450 Patienten (Akynzeo n = 725; Palonosetron n = 725) erhielten eine Studienmedikation. Von diesen führten 1.438 Patienten (98,8 %) Zyklus 1 zu Ende, und 1.286 Patienten (88,4 %) setzten die Behandlung im Rahmen der mehrzyklischen Verlängerung fort. Insgesamt 907 Patienten (62,3 %) schlossen die mehrzyklische Verlängerung mit bis zu maximal acht Behandlungszyklen ab. Insgesamt 724 Patienten (99,9 %) wurden mit Cyclophosphamid behandelt. Alle Patienten wurden zusätzlich entweder mit Doxorubicin (68,0 %) oder mit Epirubicin (32,0 %) behandelt. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die CR-Rate in der verzögerten Phase, d. h. 25-120 Stunden nach Beginn der Gabe der Chemotherapie. Eine Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse aus dieser Studie ist in der nachfolgenden Tabelle 5 dargestellt. Tabelle 5: Prozentualer Anteil ansprechender Patienten nach Behandlungsgruppe und Phase unter einer Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Chemotherapie – Zyklus 1 Akynzeo N = 724 %

Palonosetron 0,5 mg N = 725 %

p-Wert*

Mehrzyklische Sicherheitsstudie an Patienten, die entweder eine stark emetogene Chemotherapie oder eine mäßig emetogene Chemotherapie erhielten In einer separaten Studie wurden insgesamt 413 Patienten, die initiale und Wiederholungszyklen einer Chemotherapie (einschließlich Schemata auf Carboplatin-, Cisplatin-, Oxaliplatin- und DoxorubicinBasis) erhielten, randomisiert und erhielten entweder Akynzeo (n = 309) oder Aprepitant und Palonosetron (n = 104). Die Sicherheit und Wirksamkeit blieben in allen Zyklen erhalten. Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Akynzeo eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Prävention von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen entsprechend der Entscheidung über das pädiatrische Prüfkonzept (PIP) im zugelassenen Anwendungsgebiet gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption Netupitant Daten zur absoluten Bioverfügbarkeit von Netupitant beim Menschen liegen nicht vor; auf der Grundlage von Daten aus zwei Studien mit intravenös angewendetem Netupitant wird die Bioverfügbarkeit beim Menschen auf über 60 % geschätzt. In Studien mit oraler Einmalgabe war Netupitant zwischen 15 Minuten und 3 Stunden nach der Einnahme im Plasma messbar. Die Plasmakonzentrationen folgten einer Resorptionskinetik erster Ordnung und erreichten den Cmax-Wert nach etwa 5 Stunden. Für Dosen zwischen 10 mg und 300 mg fand sich ein überproportionaler Anstieg der Cmax und AUC-Parameter. Bei 82 gesunden Probanden, die eine orale Einmalgabe Netupitant 300 mg erhielten, betrug die maximale Netupitant-Plasmakonzentration (Cmax) 486 ± 268 ng/ml (Mittelwert ± SD), die mediane Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) 5,25 Stunden und die AUC 15.032 ± 6.858 h.ng/ml. In einer gepoolten Auswertung zeigten Frauen im Vergleich zu Männern eine größere Exposition gegenüber Netupitant; es fand sich ein 1,31-facher Anstieg der Cmax, eine 1,02fache Vergrößerung der AUC und eine 1,36-fache Verlängerung der Halbwertszeit. Die AUC0-∞ und die Cmax von Netupitant stiegen nach einer fettreichen Mahlzeit um den Faktor 1,1 bzw. 1,2 an. Fosnetupitant Nach Einmalgabe von Akynzeo als 30-minütige Infusion an gesunde Probanden und Krebspatienten erreichte Fosnetupitant die Cmax am Ende der Infusion mit einer scheinbaren terminalen Halbwertszeit von weniger als 1 Stunde. Innerhalb von 30 Minuten nach Abschluss der Infusion sank die Konzentration von Fosnetupitant auf weniger als 1 % der Cmax. Die pharmakokinetischen Parameter von Netupitant und Palonosetron waren ähnlich wie diejenigen, die nach Anwendung von Akynzeo 300 mg/0,5 mg Hartkapseln festgestellt wurden. Tabelle 6: PK Parameter (Mittelwert und VK%) nach Anwendung einer Einzeldosis Akynzeo Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei gesunden freiwilligen Probanden (GFP) und Krebspatienten

Cmax (ng/ml) tmax1 (h) AUC (ng*h/ml)

Fosnetupitant

Netupitant

Palonosetron2

6431 (14)

841 (21)

2,1 (61)

Patienten

3478 (45)

590 (28)

0,8 (35)

GFP

0,5 (0,25 – 0,5)

0,5 (0,5 – 0,4)

0,55

Patienten

0,5 (0,5 – 0,6)

0,6 (0,5 – 4)

0,6 (0,5 – 6)

GFP

2938 (12)

13854 (21)

35 (33)

Patienten

1401 (46)

15588 (32)

36 (30)

GFP

t1/2 (h)

Fosnetupitant

Netupitant

Palonosetron2

GFP

0,96 (57)

36,1 (19)

43 (32)

Patienten

0,75 (54)

144 (50)

58 (47)

1 Median (Min-Max); 2 intravenöser Bolus bei GFP

Metabolisierung von Netupitant hinweist. Die mittlere Cmax von M1, M2 und M3 betrug etwa 11 %, 47 % bzw. 16 % der Cmax der Muttersubstanz; M2 wies im Vergleich zur Muttersubstanz die kleinste AUC auf (14 %), während die AUC von M1 und M3 etwa 29 % bzw. 33 % der AUC der Muttersubstanz betrug. Die Metaboliten M1, M2 und M3 erwiesen sich in einem pharmakodynamischen Tiermodell alle als pharmakologisch aktiv, wobei M3 der wirkstärkste und M2 der Metabolit mit der geringsten Aktivität war. Fosnetupitant Fosnetupitant wird in vivo durch metabolische Hydrolyse rasch zu Netupitant umgewandelt. Bei Patienten, die Akynzeo 235 mg/0,25 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung intravenös erhielten, betrug die Exposition gegenüber Netupitant das 17-Fache der Exposition gegenüber Fosnetupitant, wie anhand ihres AUC-Quotienten festgestellt wurde. Aus dem freigesetzten Netupitant bildeten sich rasch die Netupitant-Metaboliten M1, M2 und M3. Bei Patienten betrug die Exposition gegenüber M1, M2 und M3 32 %, 21 % bzw. 28 % der Exposition gegenüber Netupitant, wie anhand ihrer AUC-Quotienten festgestellt wurde. Die mediane tmax für M1, M2 und M3 betrug 12, 2 bzw. 12 Stunden. Palonosetron Palonosetron wird über verschiedene Wege eliminiert, wobei etwa 50 % zu zwei primären Metaboliten metabolisiert werden: N-Oxid-Palonosetron und 6-S-Hydroxypalonosetron. Diese Metaboliten besitzen jeweils weniger als 1 % der 5-HT3-Rezeptor-antagonisierenden Aktivität von Palonosetron. In-vitro-Untersuchungen zur Metabolisierung lassen darauf schließen, dass CYP2D6 und in geringerem Umfang auch CYP3A4 und CYP1A2 an der Metabolisierung von Palonosetron beteiligt sind. Die klinisch-pharmakokinetischen Parameter differieren jedoch zwischen langsamen (poor) und schnellen (extensive) Metabolisierern von CYP2D6-Substraten nicht signifikant. Elimination Netupitant Nach Einmalgabe von Akynzeo erfolgt die Elimination von Netupitant aus dem Körper multiexponentiell, mit einer scheinbaren mittleren Eliminationshalbwertszeit von 88 Stunden bei Krebspatienten. Die renale Clearance ist kein bedeutsamer Eliminationsweg für Netupitant bzw. seine Metaboliten. Der mittlere Anteil einer oralen Netupitant-Dosis, der unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, beträgt weniger als 1 %; insgesamt wurden 3,95 % der radioaktiven Dosis im Urin und 70,7 % in den Fäzes wiedergefunden. Etwa die Hälfte der als [14C]-Netupitant oral applizierten Radioaktivität wurde innerhalb von 120 h nach der Applikation im Urin und in den Fäzes wiedergefunden. Die Hochrechnung ergab, dass die Elimination über beide Ausscheidungswege bis zum Tag 29-30 nach der Applikation abgeschlossen ist. Fosnetupitant Nach intravenöser Applikation von Akynzeo 235 mg/0,25 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nahmen die Fosnetupitant-Plasmakonzentrationen nach einem biexponentiellen Profil ab. Dreißig Minuten nach Infusionsende betrug die mittlere Plasmakonzentration von Fosnetupitant weniger als 1 % der Cmax. Palonosetron Nach oraler Einmalgabe von 0,75 mg [14C]-Palonosetron an sechs gesunde Probanden wurden 85 % bis 93 % der gesamten Radioaktivität mit dem Urin und 5 % bis 8 % mit den Fäzes ausgeschieden. Die Menge an unverändertem Palonosetron, die mit dem Urin ausgeschieden wurde, betrug etwa 40 % der gegebenen Dosis. Bei gesunden Probanden, denen Palonosetron-Kapseln zu 0,5 mg gegeben wurden, betrug die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) von Palonosetron 37 ± 12 Stunden (Mittelwert ± SD), und bei Krebspatienten lag die t½ bei 48 ± 19 Stunden. Nach intravenöser Einmalgabe von etwa 0,75 mg Palonosetron betrug die Gesamtkörperclearance von Palonosetron bei gesunden Probanden 160 ± 35 ml/h/kg (Mittelwert ± SD) und die renale Clearance 66,5 ±18,2 ml/h/kg.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.) Natriumedetat (Ph.Eur.) (E386) Natriumhydroxid (E524) (zur pH-Werteinstellung) Salzsäure 10 % (E507) (1M zur pH-Werteinstellung) Wasser

6.2. Inkompatibilitäten

Akynzeo Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist nicht mit Lösungen kompatibel, die divalente Kationen (z B. Ca2+, Mg2+) enthalten, wie z B. Hartmann-Lösung und Ringer-Lactat-Lösung. Akynzeo Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht gleichzeitig mit anderen intravenösen Substanzen, Zusatzstoffen oder Arzneimitteln infundiert oder damit gemischt werden, wenn die Kompatibilität nicht eindeutig nachgewiesen ist. Wenn für aufeinanderfolgende Infusionen mit mehreren verschiedenen Arzneimitteln die gleiche Infusionsleitung verwendet wird, ist die Leitung vor und nach der Infusion von Akynzeo mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung zu spülen.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre. Die verdünnte Lösung nicht über 25 °C lagern. Die chemische, physikalische und mikrobiologische Gebrauchsstabilität nach Verdünnung ist für 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 ºC lagern. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

20 ml-Durchstechflasche aus Glas für eine Einzeldosis mit 20 mm Gummistopfen und 20 mm Aluminiumschnappdeckel als Verschluss. Packung mit 1 Durchstechflasche.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Akynzeo muss vor der Anwendung verdünnt werden. Zubereitung von Akynzeo Schritt 1

Unter aseptischen Kautelen eine Durchstechflasche oder einen Beutel für die Infusion vorbereiten, die bzw. der mit 30 ml 5 % Glucoseinjektion oder 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung gefüllt ist.

Schritt 2

Unter aseptischen Kautelen das gesamte Volumen des Konzentrats aus der AKYNZEO-Durchstechflasche entnehmen und für die Infusion in die Durchstechflasche bzw. in den Beutel mit 30 ml 5 % Glucoseinjektion oder 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung überführen, sodass sich ein Gesamtvolumen von 50 ml ergibt.

Schritt 3

Akynzeo darf nicht mit Lösungen verdünnt oder gemischt werden, deren physikalische und chemische Kompatibilität nicht bestätigt worden ist (siehe Abschnitt 6.2). Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/15/1001/004

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

9. Datum der Erteilung der Zulassung: 27. Mai 2015 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 9. Januar 2020

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Akynzeo 300 mg/0,5 mg Suspension zum Einnehmen im Beutel

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder Beutel enthält 300 mg Netupitant sowie Palonosetronhydrochlorid entsprechend 0,5 mg Palonosetron. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Jeder Beutel enthält: 137,5 mg Natriumcitrat-Dihydrat (32,2 mg Natrium) 10 mg Kaliumsorbat (2,6 mg Kalium) 8 863,3 mg flüssiges Sorbitol (nicht kristallisierend) (E 420) (6 204,3 mgSorbitol) Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Suspension zum Einnehmen. Weiße bis cremefarbene homogene Suspension.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Ein 300 mg/0,5 mg-Beutel ist etwa eine Stunde vor Beginn jedes Chemotherapiezyklus einzunehmen. Die empfohlene orale Dexamethason-Dosis ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Netupitant/Palonosetron-Beuteln um etwa 50 % zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.5 und Behandlungsschema der klinischen Studien in Abschnitt 5.1). Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wegen der langen Halbwertszeit der Wirkstoffe und der bei Patienten über 75 Jahren begrenzten Erfahrungen ist bei Anwendung dieses Arzneimittels in dieser Patientengruppe Vorsicht geboten.

Einschränkung der Nierenfunktion Bei Patienten mit leichter bis starker Einschränkung der Nierenfunktion wird eine Dosisanpassung nicht als erforderlich erachtet. Die renale Ausscheidung ist bei Netupitant vernachlässigbar. Eine leichte bis mäßige Einschränkung der Nierenfunktion hat keinen nennenswerten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Palonosetron. Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion erhöhte sich die systemische Gesamtexposition gegenüber intravenös angewendetem Palonosetron im Vergleich zu nierengesunden Probanden um etwa 28 %. Bei hämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Palonosetron oder Netupitant nicht untersucht, und es liegen keine Daten zur Wirksamkeit oder Sicherheit der Netupitant/PalonosetronBeutel bei diesen Patienten vor. Daher sollte die Anwendung bei diesen Patienten vermieden werden. Eingeschränkte Leberfunktion Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5-8) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Begrenzte Daten liegen bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score ≥ 9) vor. Da die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion mit einer erhöhten Exposition gegenüber Netupitant verbunden sein kann, sollte dieses Arzneimittel bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit der Akynzeo-Beuteln bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Zum Einnehmen. Kann zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden. Den gesamten Inhalt des Beutels direkt in den Mund drücken.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

200 oder 600 mg in Kombination mit oral angewendetem Palonosetron in einer Dosierung von 0,5 bzw. 1,5 mg erhielten. Die Studie zeigte keine klinisch bedeutsamen Wirkungen auf EKGParameter: der größte Punktschätzer des Placebo- und Baseline-korrigierten QTc-Intervalls betrug 7,0 ms (einseitige obere 95 %-Konfidenzgrenze 8,8 ms) und wurde 16 Stunden nach Gabe supratherapeutischer Dosen (600 mg Netupitant und 1,5 mg Palonosetron) beobachtet. Die obere 95 %-Konfidenzgrenze der Punktschätzer des Placebo- und Baseline-korrigierten QTc-Intervalls lag über einen Zeitraum von 2 Tagen nach Gabe der Prüfsubstanz zu allen Zeitpunkten durchweg innerhalb von 10 ms. Da die Netupitant /Palonosetron–Beutel jedoch einen 5-HT3-Rezeptorantagonisten enthalten, ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche das QT-Intervall verlängern, bzw. bei Patienten, bei denen das QT-Intervall verlängert ist oder die zur Entwicklung einer Verlängerung des QT-Intervalls neigen. Hiermit ist unter anderem zu rechnen bei Patienten mit eigen- oder familienanamnestisch bekannter Verlängerung des QT-Intervalls, Elektrolytstörungen, dekompensierter (kongestiver) Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien, Überleitungsstörungen sowie bei Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel einnehmen, welche zu einer Verlängerung des QT-Intervalls oder zu Elektrolytstörungen führen. Eine Hypokaliämie und Hypomagnesiämie sollten vor der Anwendung korrigiert werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion, da bei diesen Patienten nur begrenzte Daten vorliegen. Bei Patienten, die gleichzeitig oral mit Wirkstoffen behandelt werden, die vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite aufweisen, sollte dieses Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Chemotherapeutika, die CYP3A4-Substrate sind Netupitant ist ein mäßiger CYP3A4-Inhibitor und kann die Exposition gegenüber Chemotherapeutika erhöhen, die CYP3A4-Substrate sind, wie z. B. Docetaxel (siehe Abschnitt 4.5). Daher sollten die Patienten daraufhin überwacht werden, ob es unter Chemotherapeutika, die CYP3A4-Substrate sind, wie z. B. Irinotecan, vermehrt zu toxischen Wirkungen kommt. Zudem kann Netupitant auch die Wirksamkeit von Chemotherapeutika beeinträchtigen, zu deren Aktivierung eine Metabolisierung durch CYP3A4 erforderlich ist. Sonstige Bestandteile Sorbitol Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen/erhalten. Natrium Dieses Arzneimittel enthält 32,2 mg Natrium pro Beutel, entsprechend 1,61 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Kalium Dieses Arzneimittel enthält 2,60 mg Kalium pro Beutel. Dies ist zu berücksichtigen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sowie Personen unter kontrollierter Kalium-Diät.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wenn die Netupitant/Palonosetron-Beutel gleichzeitig mit einem anderen CYP3A4-Inhibitor angewendet werden, könnten erhöhte Netupitant-Plasmakonzentrationen vorliegen. Wenn dieses Arzneimittel gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, welche die CYP3A4-Aktivität induzieren, könnten die Netupitant-Plasmakonzentrationen erniedrigt werden und dies kann zu einer verminderten Wirksamkeit führen. Dieses Arzneimittel kann die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln erhöhen, die über CYP3A4 metabolisiert werden.

Beim Menschen wird Netupitant in erster Linie durch hepatische Metabolisierung eliminiert, welche durch CYP3A4 vermittelt wird, wobei nur eine marginale renale Ausscheidung erfolgt. In einer Dosierung von 300 mg ist Netupitant beim Menschen ein Substrat und mäßiger Inhibitor von CYP3A4. Palonosetron wird sowohl durch renale Ausscheidung als auch über Stoffwechselwege aus dem Körper eliminiert, wobei letztere über mehrere CYP-Enzyme vermittelt werden. Palonosetron wird hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert, während die Isoenzyme CYP3A4 und CYP1A2 nur geringfügig an der Metabolisierung beteiligt sind. Basierend auf In-vitro-Studien werden Cytochrom P450-Isoenzyme von Palonosetron in klinisch relevanten Konzentrationen weder gehemmt noch induziert. Wechselwirkung zwischen oral angewendetem Netupitant und oral angewendetem Palonosetron Zwischen oral angewendetem Netupitant und oral angewendetem Palonosetron wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet. Wechselwirkung mit CYP3A4-Substraten Dexamethason Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Netupitant zusammen mit einem DexamethasonSchema (20 mg an Tag 1, anschließend 8 mg zweimal täglich von Tag 2 bis Tag 4) erhöhte die Exposition gegenüber Dexamethason zeit- und dosisabhängig in signifikantem Umfang. Bei gleichzeitiger Gabe von 300 mg Netupitant vergrößerten sich die AUC0-24 (Tag 1), die AUC24-36 (Tag 2) sowie die AUC84-108 und die AUC84-∞ (Tag 4) von Dexamethason um den Faktor 2,4. Das pharmakokinetische Profil von Netupitant war bei kombinierter Anwendung mit Dexamethason unverändert. Daher sollte die orale Dexamethason-Dosis bei gleichzeitiger Anwendung von Netupitant/Palonosetron-Beuteln um etwa 50 % reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Chemotherapeutika (Docetaxel, Etoposid, Cyclophosphamid) Bei gleichzeitiger Anwendung der Netupitant/Palonosetron-Beutel war die Exposition gegenüber Docetaxel und Etoposid um 37 % bzw. 21 % erhöht. Für Cyclophosphamid wurde nach gleichzeitiger Gabe von Netupitant keine konsistente Beeinflussung beobachtet. Orale Kontrazeptiva Bei Anwendung zusammen mit einer oralen Einmalgabe von 60 mcg Ethinylestradiol und 300 mcg Levonorgestrel hatten die Netupitant/Palonosetron-Beutel keinen nennenswerten Einfluss auf die AUC von Ethinylestradiol und vergrößerte die AUC von Levonorgestrel um den Faktor 1,4; klinische Auswirkungen auf die Wirksamkeit der hormonalen Kontrazeption sind unwahrscheinlich. Relevante Veränderungen der Netupitant- und Palonosetron-Pharmakokinetik wurden nicht beobachtet. Erythromycin und Midazolam Die Exposition gegenüber Erythromycin bzw. Midazolam war bei gleichzeitiger Anwendung der jeweiligen Substanz und Netupitant auf das etwa 1,3- bzw. 2,4-Fache erhöht. Diese Wirkungen wurden nicht als klinisch bedeutsam erachtet. Das pharmakokinetische Profil von Netupitant war von der gleichzeitigen Anwendung von Midazolam bzw. Erythromycin unbeeinflusst. Die möglichen Auswirkungen erhöhter Plasmakonzentrationen von Midazolam oder anderen über CYP3A4 metabolisierten Benzodiazepinen (Alprazolam, Triazolam) sollten berücksichtigt werden, wenn diese Wirkstoffe und die Netupitant/Palonosetron-Beutel gleichzeitig angewendet werden. Serotonerge Arzneimittel (z. B. SSRI und SNRI) Nach gleichzeitiger Anwendung von 5-HT3-Antagonisten und anderen serotonergen Arzneimitteln (darunter SSRI wie Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Fluvoxamin, Citalopram oder Escitalopram und SNRI wie Venlafaxin oder Duloxetin) liegen Meldungen über ein Serotonin-Syndrom vor (siehe Abschnitt 4.4).

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Akynzeo Netupitant wird in erster Linie durch CYP3A4 metabolisiert; daher kann die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche die CYP3A4-Aktivität hemmen oder induzieren, die Plasmakonzentrationen von Netupitant beeinflussen. Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) ist daher Vorsicht geboten, und die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin) ist zu vermeiden. Außerdem sollte dieses Arzneimittel bei Patienten, die gleichzeitig oral mit Wirkstoffen behandelt werden, die vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite aufweisen, wie z. B. Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Alfentanil, Diergotamin, Ergotamin, Fentanyl und Chinidin, mit Vorsicht angewendet werden. Einfluss von Ketoconazol und Rifampicin Bei Anwendung des CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol zusammen mit Netupitant/Palonosetron-Beuteln nahm die AUC von Netupitant um den Faktor 1,8 und die Cmax um den Faktor 1,3 im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Netupitant/Palonosetron-Beuteln zu. Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Palonosetron. Bei Anwendung des CYP3A4-Induktors Rifampicin zusammen mit Akynzeo nahm die AUC von Netupitant um den Faktor 5,2 und die Cmax um den Faktor 2,6 ab. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Palonosetron. Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) ist daher Vorsicht geboten, und die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin) ist zu vermeiden. Weitere Wechselwirkungen Es ist unwahrscheinlich, dass die Netupitant/Palonosetron-Beutel mit Arzneimitteln, die P-gpSubstrate sind, in Wechselwirkung tritt. Netupitant ist kein Substrat für P-gp. Nach Gabe von Netupitant an Tag 8 einer 12-tägigen Behandlung mit Digoxin wurden keine Veränderungen der Digoxin-Pharmakokinetik beobachtet. Eine Hemmung des Effluxtransporters BCRP und des Glucuronidierungsisoenzyms UGT2B7 durch Netupitant und dessen Metaboliten ist unwahrscheinlich und ist, wenn es dazu kommen sollte, von geringer klinischer Relevanz. In-vitro-Daten zeigen, dass Netupitant UGT2B7 hemmt; das Ausmaß einer solchen Wirkung unter klinischen Bedingungen ist nicht bekannt. Es wird zur Vorsicht geraten, wenn Netupitant zusammen mit einem oralen Substrat dieses Enzyms (z. B. Zidovudin, Valproinsäure, Morphin) angewendet wird. In-vitro-Daten lassen darauf schließen, dass Netupitant den Effluxtransporter BCRP hemmt. Die klinische Relevanz dieser Wirkung ist nicht bekannt. In-vitro-Daten zeigen, dass Netupitant ein P-gp-Inhibitor ist. In einer an gesunden freiwilligen Probanden durchgeführten Studie hat Netupitant keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber dem P-gp-Substrat Digoxin gezeigt, erhöhte aber dessen Cmax um den Faktor 1,09 [90 %-KI 0,9-1,31]. Es wird nicht ausgeschlossen, dass dieser Effekt bei Krebspatienten ausgeprägter und dann klinisch relevant sein kann, insbesondere bei Vorliegen von Nierenfunktionsstörungen. Daher wird zur Vorsicht geraten, wenn Netupitant mit Digoxin oder mit anderen P-gp-Substraten wie Dabigatran oder Colchicin kombiniert wird.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Frauen Frauen im gebärfähigen Alter dürfen unter der Behandlung mit Netupitant/Palonosetron-Beuteln nicht schwanger sein und auch nicht schwanger werden. Bei allen prämenopausalen Frauen ist vor der

Behandlung ein Schwangerschaftstest durchzuführen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu einem Monat nach der Behandlung mit diesem Arzneimittel eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Schwangerschaft Netupitant Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Netupitant bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, unter anderem teratogene Wirkungen am Kaninchen ohne Sicherheitsabstand, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Palonosetron Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Palonosetron bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen von Palonosetron in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Die Netupitant/Palonosetron-Beutel sind während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Palonosetron oder Netupitant in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Die Netupitant/Palonosetron-Beutel sollen während der Stillzeit nicht angewendet werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit diesem Arzneimittel und für 1 Monat nach der letzten Dosis unterbrochen werden. Fertilität Netupitant In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet. Palonosetron In einer Studie an Ratten wurde eine Degeneration des Epithels der Samenkanälchen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Netupitant/Palonosetron-Beutel haben mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Da es unter der Behandlung zu Benommenheit, Somnolenz oder Ermüdung kommen kann, sollten die Patienten angewiesen werden, keine Fahrzeuge zu führen und keine Maschinen zu bedienen, wenn solche Symptome auftreten.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Unter der Anwendung der Netupitant/Palonosetron-Beutel häufig berichtete Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (3,6 %), Obstipation (3,0 %) und Ermüdung (1,2 %). Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach MedDRA-Körpersystemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeitsangaben basieren auf folgender Konvention: Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Tabelle 1: Nebenwirkungen Systemorganklasse Häufig Infektionen und parasitäre Erkrankungen Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Psychiatrische Erkrankungen Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

Gelegentlich

Selten Zystitis

Neutropenie Leukozytose

Leukopenie Lymphozytose

Appetit vermindert

Hypokaliämie

Schlaflosigkeit

Akute Psychose Stimmungsänderung Schlafstörung Hypästhesie

Benommenheit/ Schwindelgefühl

Augenerkrankungen Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Herzerkrankungen

Vertigo Atrioventrikulärer Block ersten Grades Kardiomyopathie Überleitungsstörung Tachykardie

Gefäßerkrankungen

Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Schluckauf

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Obstipation Aufgetriebener Bauch Bauchschmerzen Diarrhoe Dyspepsie Flatulenz Übelkeit Alopezie Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Mundtrockenheit Dysphagie Aufstoßen Hämorrhoiden Zunge belegt Erbrechen Erythem Pruritus Ausschlag Rückenschmerzen Schmerzen in den Gliedmaßen

Systemorganklasse Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Untersuchungen

Häufig Ermüdung

Gelegentlich Asthenie

Lebertransaminasen erhöht Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Kreatinin im Blut erhöht Elektrokardiogramm QT verlängert

Selten Wärmegefühl Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs Anomaler Geschmack des Arzneimittels Bilirubin im Blut erhöht Kreatinphosphokinase im Blut erhöht Kreatinphosphokinase vom MuscleBrain-Typ im Blut erhöht Blutharnstoff erhöht Elektrokardiogramm STStreckensenkung Elektrokardiogramm ST-T-Strecke abnormal Myoglobin im Blut erhöht Neutrophilenzahl erhöht Troponin erhöht

Aus nach der Markteinführung erhobenen Daten geht hervor, dass das Nebenwirkungsprofil generell dem Profil ähnelt, das in klinischen Prüfungen beobachtet wurde. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Netupitant Netupitant, der neuen Komponente der Fixkombination, sind keine häufig auftretenden Nebenwirkungen zuzuschreiben. Palonosetron Über Fälle von Obstipation mit Stuhlimpaktion, die eine stationäre Behandlung erforderlich machte, wurde im Zusammenhang mit der Gabe von Palonosetron 0,75 mg berichtet. Darüber hinaus wurde unter oral angewendetem Palonosetron noch über Augenschwellung, Dyspnoe und Myalgie als Nebenwirkungen berichtet, während der Entwicklung dieses Arzneimittels wurden diese Erscheinungen jedoch nicht beobachtet. Alle diese Nebenwirkungen traten gelegentlich auf. Aus der Anwendung von intravenös appliziertem Palonosetron nach dem Inverkehrbringen liegen sehr seltene Fälle von Anaphylaxie, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen und Schock vor. Anzeichen sind u. a. Nesselsucht, Juckreiz, Angioödem, niedriger Blutdruck, Engegefühl im Rachen, Engegefühl in der Brust, Dyspnoe und Bewusstlosigkeit. Ferner liegen Berichte über ein Serotonin-Syndrom vor. Anzeichen sind u. a. Tremor, Agitiertheit, Schweißausbruch, myoklonische Bewegungen, Hypertonie und Fieber Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, Serotonin-5HT3Rezeptorantagonisten; ATC-Code: A04AA55 Wirkmechanismus Netupitant ist ein selektiver Antagonist an humanen Substanz P/Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptoren. Palonosetron ist ein 5-HT3-Rezeptorantagonist mit hoher Bindungsaffinität zu diesem Rezeptor und geringer oder fehlender Affinität zu anderen Rezeptoren. Chemotherapeutika rufen durch Stimulation der Freisetzung von Serotonin aus den enterochromaffinen Zellen des Dünndarms Übelkeit und Erbrechen hervor. Serotonin aktiviert anschließend 5-HT3-Rezeptoren auf vagalen Afferenzen, wodurch der Brechreflex ausgelöst wird. Eine verzögert auftretende Emesis wurde mit der Aktivierung der (im zentralen und peripheren Nervensystem weit verbreiteten) Tachykinin-Familie-Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptoren durch Substanz P in Zusammenhang gebracht. Wie in Studien in vitro und in vivo gezeigt wurde, hemmt Netupitant durch Substanz P vermittelte Reaktionen. Es wurde gezeigt, dass Netupitant die Blut-Hirn-Schranke mit einer striatalen NK1-Rezeptorbelegung von 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % und 76,0 % zu den Zeitpunkten 6, 24, 48, 72 bzw. 96 Stunden nach Gabe von 300 mg Netupitant überwindet. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit In zwei separaten zulassungsrelevanten Studien wurde gezeigt, dass die orale Gabe von Akynzeo in Kombination mit Dexamethason die akute und verzögert auftretende Übelkeit und Erbrechen bei stark und mäßig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung verhindert. Studie bei stark emetogener Chemotherapie (Highly Emetogenic Chemotherapy, HEC) In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Parallelgruppenstudie an 694 Patienten wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Einmalgaben von oral angewendetem Netupitant in Kombination mit oral angewendetem Palonosetron bei Krebspatienten, die ein Chemotherapieschema unter Einschluss von Cisplatin (mediane Dosis = 75 mg/m2) erhielten, mit einer oralen Einmalgabe von Palonosetron verglichen. Die Beurteilung der Wirksamkeit von Akynzeo erfolgte bei 135 Patienten, die eine orale Einmalgabe (Netupitant 300 mg und Palonosetron 0,5 mg) erhielten, im Vergleich zu 136 Patienten, die oral angewendetes Palonosetron 0,5 mg allein erhielten.

Die Behandlungsschemata für den Akynzeo-Arm und den Arm mit Palonosetron 0,5 mg sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt. Tabelle 2: Orales antiemetisches Behandlungsschema –– HEC-Studie Behandlungsschema Akynzeo Palonosetron

Tag 1 Akynzeo (Netupitant 300 mg + Palonosetron 0,5 mg) Dexamethason 12 mg Palonosetron 0,5 mg Dexamethason 20 mg

Tage 2 bis 4 Dexamethason 8 mg einmal täglich Dexamethason 8 mg zweimal täglich

Palonosetron 0,5 mg

N = 135

N = 136

p-Wert

89,6

76,5

0,004

98,5

89,7

0,007

90,4

80,1

0,018

Akutphase

98,5

89,7

0,007

Verzögerte Phase

91,9

80,1

0,006

Gesamtphase

91,1

76,5

0,001

Akutphase

98,5

93,4

0,050

Verzögerte Phase

90,4

80,9

0,004

79,4

0,021

Primärer Endpunkt Komplettes Ansprechen Gesamtphase§ Wichtigste sekundäre Endpunkte Komplettes Ansprechen Akutphase‡ Verzögerte Phase

†

Keine Emesis

Keine nennenswerte Übelkeit

Gesamtphase 89,6 Akutphase: 0 bis 24 Stunden nach Cisplatin-Gabe. † Verzögerte Phase: 25 bis 120 Stunden nach Cisplatin-Gabe. § Gesamtphase: 0 bis 120 Stunden nach Cisplatin-Gabe. ‡

von Akynzeo mit einer oralen Einmalgabe von Palonosetron 0,5 mg bei Krebspatienten verglichen, bei denen zur Behandlung eines soliden malignen Tumors der erste Zyklus eines Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Chemotherapieschemas vorgesehen war. Zur Zeit der Studiendurchführung galten Anthracyclin-/Cyclophosphamid-haltige Chemotherapieschemata als mäßig emetogen. In jüngsten Leitlinien wurden diese zu stark emetogenen Schemata hochgestuft. Alle Patienten erhielten eine orale Einmalgabe Dexamethason. Tabelle 4: Orales antiemetisches Behandlungsschema – MEC-Studie Behandlungsschema Akynzeo Palonosetron

Tag 1

Tage 2 bis 3

Akynzeo (Netupitant 300 mg Palonosetron 0,5 mg) Dexamethason 12 mg Palonosetron 0,5 mg Dexamethason 20 mg

Keine antiemetische Behandlung Keine antiemetische Behandlung

N = 724 %

Palonosetron 0,5 mg N = 725 %

p-Wert*

76,9

69,5

0,001

88,4 74,3

85,0 66,6

0,047 0,001

90,9 81,8 79,8

87,3 75,6 72,1

0,025 0,004 < 0,001

87,3

87,9

n.s.

Akynzeo

Primärer Endpunkt Komplettes Ansprechen Verzögerte Phase† Wichtigste sekundäre Endpunkte Komplettes Ansprechen Akutphase‡ Gesamtphase§ Keine Emesis Akutphase Verzögerte Phase Gesamtphase Keine nennenswerte Übelkeit Akutphase

Palonosetron 0,5 mg N = 724 N = 725 % % p-Wert* Verzögerte Phase 76,9 71,3 0,014 Gesamtphase 74,6 69,1 0,020 * p-Wert aus dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach Altersklasse und Region. ‡ Akutphase: 0 bis 24 Stunden nach dem Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Schema † Verzögerte Phase: 25 bis 120 Stunden nach dem Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Schema § Gesamtphase: 0 bis 120 Stunden nach dem Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Schema Akynzeo

Die Patienten setzten die Behandlung im Rahmen der mehrzyklischen Verlängerung über bis zu 7 weitere Chemotherapiezyklen fort. Die antiemetische Aktivität von Akynzeo blieb bei denjenigen Patienten, die in jedem von mehreren Zyklen weiterbehandelt wurden, in allen Wiederholungszyklen erhalten. Der Einfluss von Übelkeit und Erbrechen auf den Alltag der Patienten wurde mithilfe des Fragebogens „Functional Living Index–Emesis“ (FLIE) erhoben. Der prozentuale Anteil von Patienten, die insgesamt keinen Einfluss auf den Alltag angaben, war in der Akynzeo-Gruppe (78,5 %) um 6,3 % höher (p-Wert = 0,005) als in der Palonosetron-Gruppe (72,1 %). Mehrzyklische Sicherheitsstudie an Patienten, die entweder eine stark emetogene Chemotherapie oder eine mäßig emetogene Chemotherapie erhielten In einer separaten Studie wurden insgesamt 413 Patienten, die initiale und Wiederholungszyklen einer Chemotherapie (einschließlich Schemata auf Carboplatin-, Cisplatin-, Oxaliplatin- und DoxorubicinBasis) erhielten, randomisiert und erhielten entweder Akynzeo (n = 309) oder Aprepitant und Palonosetron (n = 104). Die Sicherheit und Wirksamkeit blieben in allen Zyklen erhalten. Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Akynzeo eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Prävention von akuter und verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen bei stark emetogener Chemotherapie auf CisplatinBasis und mäßig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Die AUC0-∞ und die Cmax von Netupitant stiegen nach einer fettreichen Mahlzeit um den Faktor 1,1 bzw. 1,2 an. Bei 72 gesunden Probanden erwies sich eine orale Einmalgabe der Netupitant-PalonosetronSuspension hinsichtlich Netupitant als bioäquivalent zur Einmalgabe der Hartkapsel (AUC0-t: 88,73, 96,19 [% des 90%-Konfidenzintervalls des Verhältnisses Suspension/Kapsel]). Palonosetron Nach oraler Gabe wird Palonosetron gut resorbiert, wobei seine absolute Bioverfügbarkeit 97 % erreicht. Nach oraler Einmalgabe einer gepufferten Lösung waren die mittleren maximalen Palonosetron-Konzentrationen (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-∞) im Dosisbereich von 3,0 bis 80 μg/kg bei gesunden Probanden dosisproportional. Bei 36 gesunden männlichen und weiblichen Probanden, die eine orale Einmalgabe von 0,5 mg Palonosetron erhielten, betrug die maximale Plasmakonzentration (Cmax) 0,81 ± 1,66 ng/ml (Mittelwert ± SD) und die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) 5,1 ± 1,7 Stunden. Bei weiblichen Probanden (n = 18) war die mittlere AUC um 35 % größer und die mittlere Cmax um 26 % höher als bei männlichen Probanden (n = 18). Bei 12 Krebspatienten, die eine Stunde vor der Chemotherapie eine orale Einmalgabe von 0,5 mg Palonosetron erhielten, betrug die Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml und die Tmax 5,1 ± 5,9 Stunden. Die AUC war bei Krebspatienten um 30 % größer als bei gesunden Probanden. Eine fettreiche Mahlzeit hatte auf die Cmax und AUC von oral angewendetem Palonosetron keinen Einfluss. Bei 72 gesunden Probanden erwies sich eine orale Einmalgabe der Netupitant-PalonosetronSuspension hinsichtlich Palonosetron als bioäquivalent zur Einmalgabe der Hartkapsel (AUC0-t: 97,42, 101,28 [% des 90%-Konfidenzintervalls des Verhältnisses Suspension/Kapsel]). Verteilung Netupitant Nach oraler Einmalgabe von 300 mg war die Verteilungskinetik von Netupitant bei Krebspatienten charakterisiert durch ein Zwei-Kompartiment-Modell mit einer geschätzten medianen systemischen Clearance von 20,5 l/h und einem großen Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (486 l). Bei Konzentrationen von 10 bis 1.500 ng/ml beträgt die Plasmaproteinbindung von Netupitant und seinen zwei Hauptmetaboliten M1 und M3 beim Menschen > 99 %. Der dritte Hauptmetabolit M2 liegt zu > 97 % an Plasmaproteine gebunden vor. Palonosetron Palonosetron besitzt ein Verteilungsvolumen von etwa 8,3 ± 2,5 l/kg. Palonosetron liegt zu etwa 62 % an Plasmaproteine gebunden vor. Biotransformation Netupitant Bei oralen Netupitant-Dosen ab 30 mg wurden im menschlichen Plasma drei Metaboliten nachgewiesen (das Desmethyl-Derivat M1, das N-Oxid-Derivat M2 und das OH-Methyl-Derivat M3). In-vitro-Untersuchungen zur Metabolisierung lassen darauf schließen, dass CYP3A4 und in geringerem Umfang auch CYP2D6 und CYP2C9 an der Metabolisierung von Netupitant beteiligt sind. Über 96 h nach oraler Einmalgabe von 300 mg Netupitant lagen die mittleren PlasmaNetupitant/Plasma-Radioaktivitäts-Quotienten zwischen 0,13 und 0,49. Die Quotienten waren zeitabhängig, wobei die Werte ab 24 h nach der Einnahme graduell abnahmen, was auf eine rasche Metabolisierung von Netupitant hinweist. Die mittlere Cmax von M1, M2 und M3 betrug etwa 11 %, 47 % bzw. 16 % der Cmax der Muttersubstanz; M2 wies im Vergleich zur Muttersubstanz die kleinste AUC auf (14 %), während die AUC von M1 und M3 etwa 29 % bzw. 33 % der AUC der Muttersubstanz betrug. Die Metaboliten M1, M2 und M3 erwiesen sich in einem pharmakodynamischen Tiermodell alle als pharmakologisch aktiv, wobei M3 der wirkstärkste und M2 der Metabolit mit der geringsten Aktivität war.

Palonosetron Palonosetron wird über verschiedene Wege eliminiert, wobei etwa 50 % zu zwei primären Metaboliten metabolisiert werden: N-Oxid-Palonosetron und 6-S-Hydroxypalonosetron. Diese Metaboliten besitzen jeweils weniger als 1 % der 5-HT3-Rezeptor-antagonisierenden Aktivität von Palonosetron. In-vitro-Untersuchungen zur Metabolisierung lassen darauf schließen, dass CYP2D6 und in geringerem Umfang auch CYP3A4 und CYP1A2 an der Metabolisierung von Palonosetron beteiligt sind. Die klinisch-pharmakokinetischen Parameter differieren jedoch zwischen langsamen (poor) und schnellen (extensive) Metabolisierern von CYP2D6-Substraten nicht signifikant. Elimination Netupitant Nach Einmalgabe von Akynzeo erfolgt die Elimination von Netupitant aus dem Körper multiexponentiell, mit einer scheinbaren mittleren Eliminationshalbwertszeit von 88 Stunden bei Krebspatienten. Die renale Clearance ist kein bedeutsamer Eliminationsweg für Netupitant bzw. seine Metaboliten. Der mittlere Anteil einer oralen Netupitant-Dosis, der unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, beträgt weniger als 1 %; insgesamt wurden 3,95 % der radioaktiven Dosis im Urin und 70,7 % in den Fäzes wiedergefunden. Etwa die Hälfte der als [14C]-Netupitant oral applizierten Radioaktivität wurde innerhalb von 120 h nach der Applikation im Urin und in den Fäzes wiedergefunden. Die Hochrechnung ergab, dass die Elimination über bei