Aflunov – Fachinformation

Technische Informationen für Fachkreise. Für Patientinnen und Patienten: Beipackzettel von Aflunov.

Technische Informationen für medizinisches Fachpersonal (Ärzte und Apotheker). Die Fachinformation (SmPC) ist das offizielle, von der EMA zugelassene Dokument. Sie ersetzt nicht den Beipackzettel oder den ärztlichen Rat.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

AFLUNOV Injektionssuspension in einer Fertigspritze. Zoonotischer Influenzaimpfstoff (H5N1) (Oberflächenantigen, inaktiviert, adjuvantiert).

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Influenzavirus-Oberflächenantigene (Hämagglutinin und Neuraminidase)* vom Stamm: A/Turkey/Turkey/1/2005 (H5N1)-ähnlicher Stamm (NIBRG-23) (Stamm 2.2.1) 7,5 Mikrogramm** pro 0,5 ml Dosis * **

vermehrt in befruchteten Hühnereiern aus gesunden Hühnerbeständen in Mikrogramm Hämagglutinin ausgedrückt.

MF59C.1 als Adjuvans, bestehend aus: Squalen Polysorbat 80 Sorbitan-Trioleat Natriumcitrat Citronensäure

9,75 Milligramm pro 0,5 ml 1,175 Milligramm pro 0,5 ml 1,175 Milligramm pro 0,5 ml 0,66 Milligramm pro 0,5 ml 0,04 Milligramm pro 0,5 ml

AFLUNOV kann Restbestandteile von Ei- und Hühnerproteinen, Ovalbumin, Kanamycin, Neomycinsulfat, Formaldehyd, Hydrocortison und Cetyltrimethylammoniumbromid enthalten, welche während des Herstellungsprozesses verwendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionssuspension in einer Fertigspritze. Milchig-weiße Flüssigkeit.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Aktive Immunisierung gegen Influenza-A-Viren des H5N1-Subtyps bei Personen im Alter von 6 Monaten und älter. AFLUNOV sollte unter Beachtung der amtlichen Empfehlungen angewendet werden.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung Personen im Alter von 6 Monaten und älter: Anwendung von zwei Dosen (von jeweils 0,5 ml) im Abstand von 21 Tagen. Die Daten hinsichtlich einer dritten Dosis (Auffrischungsimpfung), die 6 Monate nach der ersten Dosis verabreicht wurde, sind begrenzt (siehe Abschnitt 4.8 und 5.1). Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei älteren Personen über 70 Jahren vor (siehe Abschnitt 5.1).

Falls eine Influenza-Pandemie aufgrund des A/H5N1-Virus offiziell ausgerufen wird, können Personen, die bereits früher mit einer oder zwei Dosen von AFLUNOV geimpft worden sind, das Hämagglutinin (HA)-Antigen enthielt, welches von einem anderen Stamm desselben Influenza-Subtyps wie der pandemische Influenzastamm abgeleitet worden war, eine einzelne Dosis anstelle der zwei Dosen AFLUNOV erhalten, die bei zuvor ungeimpften Personen notwendig sind (siehe Abschnitt 5.1). Kinder und Jugendliche Zur Anwendung bei Kindern unter 6 Monaten liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Der Impfstoff wird durch intramuskuläre Injektion vorzugsweise in den anterolateralen Aspekt des Oberschenkels bei Kleinkindern oder in die Deltamuskelregion des Oberarms bei älteren Personen verabreicht.

4.3. Gegenanzeigen

Anamnese mit anaphylaktischen (d.h. lebensbedrohlichen) Reaktionen gegen irgendeinen Bestandteil oder Restbestandteil (Ei- und Hühnerproteine, Ovalbumin, Kanamycin, Neomycinsulfat, Formaldehyd, Hydrocortison und Cetyltrimethylammoniumbromid) in diesem Impfstoff. Im Falle einer pandemischen Situation, die durch den in diesem Impfstoff enthaltenen Stamm verursacht wurde, kann jedoch die Verabreichung dieses Impfstoffs an Personen mit anaphylaktischen Reaktionen in der Anamnese, wie oben definiert, zweckmäßig sein, vorausgesetzt die Einrichtungen zur Wiederbelebung sind im Bedarfsfall sofort verfügbar.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen der Name und die Chargennummer des verabreichten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden. Bei Verabreichung dieses Impfstoffes an Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1) oder einen Restbestandteil (Eier, Hühnerproteine, Ovalbumin, Kanamycin, Neomycinsulfat, Formaldehyd, Hydrocortison und Cetyltrimethylammoniumbromid) ist besondere Vorsicht geboten. Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen muss dafür gesorgt sein, dass für den Fall seltener anaphylaktischer Reaktionen nach Verabreichung des Impfstoffes eine entsprechende medizinische Behandlung und Überwachung sofort verfügbar ist. Bei Patienten mit fieberhaften Erkrankungen sollte die Immunisierung bis zur Entfieberung verschoben werden. Immungeschwächte Personen Bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem, sei es aufgrund einer immunsuppressiven Therapie, eines genetischen Defekts, einer HIV-Infektion oder anderer Ursachen, kann die Immunantwort auf eine aktive Immunisierung vermindert sein. Der Impfstoff darf unter keinen Umständen intravaskulär oder intradermal verabreicht werden. Es liegen keine Daten zum subkutanen Verabreichungsweg von AFLUNOV vor. Daher müssen von den Verantwortlichen im Gesundheitswesen der Nutzen und die potenziellen Risiken einer Verabreichung des Impfstoffs an Personen mit Thrombozytopenie oder anderen Blutungsstörungen eingeschätzt werden, bei denen eine intramuskuläre Injektion kontraindiziert ist, außer der potenzielle Nutzen überwiegt das Blutungsrisiko.

Schutz gegen Influenza Es gibt kein etabliertes Immunkorrelat für den Schutz vor Influenza A (H5N1). Eine schützende Immunantwort kann möglicherweise nicht bei allen geimpften Personen ausgelöst werden. Ein gewisser Grad einer kreuzreaktiven Immunität wurde gegen H5N1-Viren aus von dem Impfstamm abweichenden Stämmen beobachtet. Der Umfang des Schutzes, der gegen H5N1-Stämme anderer Kladen hervorgerufen werden kann, ist jedoch nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.1). Es liegen keine Sicherheits-, Immunogenitäts- oder Wirksamkeitsdaten vorliegen, die die Austauschbarkeit von AFLUNOV mit anderen monovalenten H5N1-Impfstoffen unterstützen. Synkopen (Ohnmacht), können nach oder sogar vor einer Impfung als psychogene Reaktion auf den Einstich mit der Injektionsnadel auftreten. Diese können während der Erholungsphase von neurologischen Symptomen wie vorübergehende Sehstörung, Parästhesie und tonisch-klonischen Bewegungen der Gliedmaßen begleitet sein. Es ist wichtig, dass im Vorfeld Maßnahmen ergriffen werden, um Verletzungen durch die Ohnmacht zu verhindern. Bestandteile mit bekannter Wirkung Natrium Dieser Impfstoff enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. er ist nahezu „natriumfrei“. Kalium Dieser Impfstoff enthält Kalium, aber weniger als 1 mmol (39 mg) pro Dosis, d. h. er ist nahezu „kaliumfrei“.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

AFLUNOV kann gleichzeitig mit nicht-adjuvantierten saisonalen Influenzaimpfstoffen verabreicht werden und die Immunisierung sollte an verschiedenen Gliedmaßen durchgeführt werden. Zur gleichzeitigen Verabreichung von AFLUNOV mit Impfstoffen, bei denen es sich nicht um nicht-adjuvantierte saisonale Influenzaimpfstoffe handelt, liegen keine Daten vor. Falls die gleichzeitige Verabreichung mit einem anderen Impfstoff in Erwägung gezogen wird, sollten die Impfungen an verschiedenen Gliedmaßen durchgeführt werden. Hierbei ist zu beachten, dass die Nebenwirkungen verstärkt auftreten können.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Die begrenzten Daten, die von Frauen vorliegen, welche während der klinischen Prüfungen mit AFLUNOV oder vergleichbaren pandemischen MF59C.1-adjuvantierten H1N1v-Impfstoffen schwanger wurden, waren für eine Beurteilung der mit dem Impfstoff während einer Schwangerschaft verbundenen Risiken nicht ausreichend. Es wird allerdings geschätzt, dass während der H1N1-Pandemie 2009 mehr als 90.000 Frauen während der Schwangerschaft mit Focetria (einem pandemischen H1N1-Impfstoff, der mit AFLUNOV vergleichbar ist) geimpft wurden, der dieselbe Menge von adjuvantiertem MF59C.1 enthält wie AFLUNOV. Daten von Meldungen unerwünschter Ereignisse aus der Spontanerfassung nach Markteinführung und einer Interventionsstudie ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen einer Focetria-Exposition während der Schwangerschaft. Darüber hinaus zeigten zwei große Beobachtungsstudien zur Beurteilung der Sicherheit einer FocetriaExposition während der Schwangerschaft bei fast 10.000 geimpften schwangeren Frauen und ihrem Nachwuchs im Vergleich zur ungeimpften Kontrolle keine Zunahme der Häufigkeit von

Schwangerschaftsdiabetes, Präeklampsie, Fehlgeburten, Totgeburten, niedrigem Geburtsgewicht, Frühgeburt, Tod des Neugeborenen und kongenitalen Missbildungen. Da davon auszugehen ist, dass AFLUNOV nicht in einer Notfallsituation angewendet wird, kann die Verabreichung während der Schwangerschaft als Vorsichtsmaßnahme verschoben werden. Die Verantwortlichen im Gesundheitswesen müssen den Nutzen und die potenziellen Risiken einer Verabreichung des Impfstoffs an Schwangere unter Beachtung der amtlichen Empfehlungen abschätzen. Stillzeit Es liegen keine Daten zur Anwendung von AFLUNOV während der Stillzeit vor. Der potenzielle Nutzen für die Mutter und die Risiken für den Säugling sollten vor der Verabreichung von AFLUNOV an stillende Mütter berücksichtigt werden. Fertilität Es liegen keine Daten zur menschlichen Fertilität vor. Eine Studie an Kaninchen zeigte keine toxischen Auswirkungen von AFLUNOV auf die Fortpflanzung und Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Die männliche Fertilität wurde bei Tieren nicht untersucht.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

AFLUNOV hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Einige der in Abschnitt 4.8 genannten Nebenwirkungen können jedoch vorübergehend Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die Sicherheit des MF59C.1-adjuvantierten H5N1-Impfstoffs, der entweder den Stamm A/turkey/Turkey/1/2005 oder den Stamm A/Vietnam/1194/2004 enthielt, wurde in neun klinischen Prüfungen bei gesunden Probanden an 5055 Erwachsenen und älteren Personen (7,5 oder 15 Mikrogramm HA) und Kindern (7,5 Mikrogramm HA) evaluiert. Von den erwachsenen Probanden waren 4041 18 bis 60 Jahre alt, 540 Probanden waren ältere Personen von 61 Jahren oder älter. In der pädiatrischen Population waren 214 Probanden 6 bis 35 Monate alt, 167 Probanden 3 bis 8 Jahre alt und 93 Probanden 9 bis 17 Jahre alt. Das Gesamtsicherheitsprofil war bei Erwachsenen, älteren Personen sowie Kindern und Jugendlichen vergleichbar. Unabhängig von der Antigendosis oder der Altersgruppe waren die meisten lokalen und systemischen Nebenwirkungen nach der Anwendung von kurzer Dauer, setzten kurz nach dem Zeitpunkt der Impfung ein und waren von leichter oder mittelschwerer Art. In allen Studien fand sich nach der zweiten Impfung eine allgemeine Tendenz zu einer Reduktion der berichteten lokalen Nebenwirkungen, verglichen mit der ersten Injektion. Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 60 Jahren waren die am häufigsten (≥ 10 %) berichteten Nebenwirkungen Schmerzen an der Injektionsstelle (59 %), Myalgie (34 %), Kopfschmerzen (26 %), Rötungen an der Injektionsstelle (24 %), Ermüdung (24 %), Verhärtungen an der Injektionsstelle (21 %), Schwellungen an der Injektionsstelle (15 %), Schüttelfrost (13 %) und Unwohlsein (13 %). Bei älteren Personen (≥ 61 Jahre) waren die am häufigsten (≥ 10 %) berichteten Nebenwirkungen Schmerzen an der Injektionsstelle (35 %), Myalgie (24 %), Rötungen an der Injektionsstelle (17 %), Kopfschmerzen (16 %), Schüttelfrost (12 %), Ermüdung (10 %) und Unwohlsein (10 %). Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 bis 17 Jahren waren die am häufigsten (≥ 10 %) berichteten Nebenwirkungen Schmerzen an der Injektionsstelle (95 %), Kopfschmerzen (61 %), Myalgie (60 %), Ermüdung (41 %), Rötungen an der Injektionsstelle (60 %), Verhärtungen an der Injektionsstelle (34 %), Schwellungen an der Injektionsstelle (34 %), Unwohlsein (32 %), Übelkeit (25 %), Schwitzen (18 %), Schüttelfrost (19 %), Diarrhö (18 %) und Ecchymose an der Injektionsstelle (16 %). Bei Kleinkindern und Kindern im Alter von 6 bis 35 Monaten waren die am häufigsten (≥ 10 %) berichteten Nebenwirkungen Rötungen an der Injektionsstelle (62 %), Reizbarkeit (57 %), Druckschmerz (55 %), unübliches Weinen (48 %), Schläfrigkeit (45 %), Verhärtungen an der Injektionsstelle (38 %), Schwellungen an der Injektionsstelle (37 %), Veränderung der Essgewohnheiten (36 %), Diarrhö (34 %), Fieber (27 %), Ecchymose an der Injektionsstelle (19 %), Erbrechen (10 %), Schwitzen (10 %) und ungewöhnliches Schwitzen (10 %). Die nach jeder der Impfdosen (d.h. erste, zweite Dosis oder Auffrischungsdosis) gemeldeten geziehlt abgefragten und nicht geziehlt abgefragten Nebenwirkungen bei Personen aller Altersgruppen sind nach der Häufigkeit ihres Auftretens und der Systemorganklasse gemäß MedDRA-Konvention aufgeführt: Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100, < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000). MedDRASystemorganklasse Erkrankungen des Immun systems Stoffwechselund Ernährungsstörungen Erkrankungen des Nerven systems Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10 000, ˂ 1/1 000) Anaphylaxie

Veränderung der Essgewohnheiten1 Kopfschmerze n

Appetitlosigkeit

Übelkeit2, Diarrhö2, Erbrechen2 Schwitzen2, ungewöhnliche s Schwitzen1

Urtikaria

Skelettmuskulatur- , Bindegewebsund Knochenerkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Myalgie

Schwellungen an der Injektionsstelle , Schmerzen an der Injektionsstelle , Druckschmerz an der Injektionsstelle , Verhärtungen an der Injektionsstelle , Rötungen an der Injektionsstelle , Ecchymose an der Injektionsstelle , Ermüdung, Unwohlsein, Schüttelfrost/F rösteln, Schläfrigkeit1, Reizbarkeit1, unübliches Weinen1, Fieber3

Arthralgie

Blutung an der Injektionsstelle

1 Meldungen nur bei Kleinkindern und Kindern im Alter von 6-35 Monaten.

2 Bei Erwachsenen (18-60 Jahre) und älteren Personen (≥ 61 Jahre) als häufig gemeldet.

3 Nur bei Kleinkindern und Kindern im Alter von 6 Monaten bis 8 Jahren als sehr häufig gemeldet. Bei Jugendlichen und

Erwachsenen im Alter von 9 bis 60 Jahren als häufig gemeldet und bei älteren Personen (≥ 61 Jahre) als gelegentlich.

Ein Großteil dieser Nebenwirkungen klingt im Allgemeinen innerhalb von 3 Tagen ohne Behandlung wieder ab. Klinische Studien mit speziellen Patientenpopulationen In zwei klinischen Studien, V87_25 und V87_26, mit speziellen Patientenpopulationen wurde das Auftreten von Nebenwirkungen bei erwachsenen (18-60 Jahre) und älteren Probanden (≥ 61 Jahre), die entweder gesund waren oder bei denen eine Grunderkrankung oder eine immunsuppressive Erkrankung vorlag, ausgewertet. Im Rahmen der Studien V87_25 und V87_26 stimmten die Daten für die Sicherheit von AFLUNOV bei gesunden Probanden mit den aus früheren klinischen Studien vorliegenden Daten zur Sicherheit überein. Bei immungeschwächten Probanden im Alter von 18 bis 60 Jahren wurden allerdings leicht höhere Raten für Übelkeit (13,0 %) berichtet. Darüber hinaus wurden für immungeschwächte Probanden und Probanden mit Grunderkrankungen höhere Raten für Arthralgie (bis zu 23,3 %) berichtet.

Die im Folgenden aufgeführten abgefragten Nebenwirkungen wurden in diesen beiden Studien zusätzlich erfasst und mit den nachstehend genannten Häufigkeiten für alle Probanden, die AFLUNOV erhielten, unabhängig vom Alter oder Gesundheitszustand, berichtet: Durchfall (bis zu 11,9 %), Appetitverlust (bis zu 10,9 %) und Erbrechen (bis zu 1,7 %). In beiden Studien wurden für Probanden mit Grunderkrankungen und immunsuppressiven Erkrankungen im Vergleich zu gesunden Probanden (unabhängig vom Alter) häufiger Fälle mit Durchfall, Appetitverlust und Erbrechen berichtet. Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung Es liegen keine Erfahrungen mit AFLUNOV nach der Markteinführung vor. Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die in klinischen Studien erfasst wurden, liegen Meldungen der folgenden Nebenwirkungen aus der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung von Focetria H1N1v vor (zugelassen für die Anwendung ab dem Alter von 6 Monaten während der Influenzapandemie 2009, und mit dem gleichen MF59-Adjuvans und hergestellt nach dem gleichen Verfahren wie AFLUNOV). Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Lymphadenopathie Erkrankungen des Immunsystems Allergische Reaktionen, anaphylaktische Reaktionen einschließlich Dyspnoe, Bronchospasmus, laryngeales Ödem, die in seltenen Fällen zu Schock führen Erkrankungen des Nervensystems Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Synkope, Präsynkope, Neuralgie, Parästhesien, Krämpfe und Neuritis Herzerkrankungen Palpitationen, Tachykardie Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Bauchschmerzen Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Generalisierte Hautausschläge einschließlich Juckreiz, unspezifischer Ausschlag, Angioödem Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie Nach der Markteinführung von saisonalen nicht-adjuvantierten trivalenten Impfstoffen für alle Altersgruppen und einem saisonalen trivalenten MF59-adjuvantierter Subunit-Influenzaimpfstoff, zugelassen für Personen ab 65 Jahren, wurde in Anwendungsbeobachtungen über folgende zusätzliche Nebenwirkungen berichtet: Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Thrombozytopenie (in einigen Fälle reversible Thrombozytenzahlen von unter 5000/mm³) Erkrankungen des Nervensystems Neurologische Störungen wie Enzephalomyelitis und Guillain-Barré-Syndrom Gefäßerkrankungen

Vaskulitis, die mit einer vorübergehenden renalen Beteiligung verbunden sein kann. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Erythema multiforme Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Großflächiges Anschwellen der injizierten Extremität über eine Dauer von mehr als einer Woche, Cellulite-ähnliche Reaktionen an der Injektionsstelle (in einigen Fällen Schwellung, Schmerzen und Rötung eines Bereichs von mehr als 10 cm sowie über eine Dauer von mehr als einer Woche) Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.gz

4.9. Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Influenzaimpfstoff, ATC-Code: J07BB02. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Es wurden klinische Studien mit AFLUNOV durchgeführt, bei denen entweder der Stamm A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) (Stamm 1) oder der Stamm A/Turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) (Stamm 2.2.1) eingesetzt wurde. Immunantwort auf AFLUNOV A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) und A/Turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) Erwachsene (18-60 Jahre) Eine klinische Prüfung der Phase II (V87P1) wurde mit AFLUNOV (A/Vietnam/1194/2004) bei 312 gesunden Erwachsenen durchgeführt. Zwei Dosen AFLUNOV wurden in einem Abstand von 3 Wochen an 156 gesunde Erwachsene verabreicht. Die Immunogenität wurde bei 149 Probanden beurteilt. 2.693 erwachsene Probanden wurden in eine andere klinische Prüfung der Phase III (V87P13) aufgenommen und erhielten in einem Abstand von 3 Wochen zwei Dosen AFLUNOV (A/Vietnam/1194/2004). Die Immunogenität wurde in einer Untergruppe (N=197) der Studienpopulation beurteilt. In eine dritte klinische Studie (V87P11) wurden 194 Erwachsene aufgenommen, denen zwei Dosen AFLUNOV (A/Turkey/Turkey/1/2005) in einem Abstand von 3 Wochen verabreicht wurden. Die Immunogenität wurde bei 182 Probanden beurteilt. Die Seroprotektionsrate*, die Serokonversionsrate** und der Serokonversionsfaktor*** in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/Vietnam/1194/2004 und H5N1 A/Turkey/Turkey/1/2005 wurden bei Erwachsenen mittels SRH (single radial haemolysis) bestimmt und sind wie folgt:

Anti-HA-Antikörper (SRH)

Seroprotektionsrate (95% KI)* Serokonversionsrate (95% KI)** Serokonversionsfaktor (95% KI)***

Anti-HA-Antikörper (SRH)

Studie V87P1 A/Vietnam/1194/20 21 Tage nach der 2. Dosis N=149 85% (79-91) 85% (78-90)

91% (87-95) 78% (72-84)

Studie V87P11 A/Turkey/Turkey/1/20 21 Tage nach der 2. Dosis N=182 91% (85-94) 85% (79-90)

7,74 (6,6-9,07)

4,03 (3,54-4,59)

6 (5,2-6,93)

Studie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=69 <4 mm² 87 % (77-94) 87 % (77-94)

Studie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=128 ≥4 mm² 94 % (88-97) 73 % (65-81)

Studie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=197

Baseline-Serostatus Seroprotektionsrate (9 5%-KI)* Serokonversionsrate (95 %-KI)** Serokonversionsfaktor 8,87 (7,09-11) 2,71 (2,38-3,08) (95 %-KI)*** * Seroprotektion: SRH-Bereich ≥ 25 mm ** Serokonversion war definiert als ein SRH-Bereich ≥ 25 mm2 für Probanden, die bei Baseline seronegativ waren (SHR-Bereich ≤ 4 mm2 an Tag 1) oder als signifikanter Anstieg (mindestens 50 %) im SHRBereich für Probanden, die bei Baseline seropositiv waren (SHR-Bereich > 4 mm2 an Tag 1) *** geometrische Mittelwerte (GMR) des SRH

Die Ergebnisse der Mikroneutralisation (MN) gegen homologe A/Vietnam/1194/2004-Stämme zeigen eine Seroprotektionsrate und Serokonversionsrate zwischen 67 % (60-74) und 85 % (78-90) bzw. 65 % (58-72) und 83 % (77-89). Die Immunantwort auf die Impfung, die mit Hilfe des MN-Tests beurteilt wurde, entspricht den mittels SRH gemessenen Ergebnissen. In der Studie V87P11 weisen die MN-Ergebnisse gegen homologe A/Turkey/Turkey/1/2005-Stämme auf eine Seroprotektions- und Serokonversionsrate von 85 % (79-90) bzw. 93 % (89-96) hin. Die mit dem MN-Test beurteilte Immunreaktion auf die Impfung entspricht den Ergebnissen, die mittels SRH erhalten wurden. Die Antikörperpersistenz nach der Grundimmunisierung wurde in dieser Population mittels Hämagglutinationshemmtest (HAH), SRH und MN-Test ermittelt. Verglichen mit den Antikörpertitern, die am Tag 43 nach Abschluss der Grundimmunisierung erreicht wurden, waren die Antikörpertiter am Tag 202 um ein Fünftel auf die Hälfte der vorherigen Werte reduziert. Ältere Patienten (≥ 61 Jahre) Die Seroprotektionsrate*, die Serokonversionsrate** und der Serokonversionsfaktor*** in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 (A/Vietnam/1194/2004 und A/Turkey/Turkey/1/2005) wurden bei Probanden über 61 Jahren (eine begrenzte Zahl der Patienten war über 70 Jahre alt; N=123) mittels SRH (single radial haemolysis) in drei klinischen Studien bestimmt und sind aus untenstehender Tabelle ersichtlich:

Anti-HA-Antikörper (SRH) Seroprotektionsrate (95% KI)* Serokonversionsrate (95% KI)** Serokonversionsfaktor (95% KI)***

Studie V87P1 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=84a 80% (70-88)

Studie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=210b 82% (76-87)

Studie V87P11 A/Turkey/Turkey/1/2005 21 Tage nach der 2. Dosis N=132c 82% (74-88)

70% (59-80)

63% (56-69)

70% (61-77)

4,96 (3,87-6,37)

2,9 (2,53-3,31)

3,97 (3,36-4,69)

Anti-HA-Antikörper (SRH)

Baseline-Serostatus Seroprotektionsrate (95% KI)* Serokonversionsrate (95% KI)** Serokonversionsfaktor (95% KI)***

Studie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=66 <4 mm² 82% (70-90) 82% (70-90)

Studie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=143 ≥4 mm² 82% (75-88) 54% (45-62)

8,58 (6,57-11)

1,91 (1,72-2,12)

Alter: 62-88 Jahre; b Alter: 61-68 Jahre; c Alter: 61-89 Jahre

* **

***

Seroprotektion: SRH-Bereich ≥ 25 mm2 Serokonversion war definiert als ein SRH-Bereich ≥ 25 mm2 für Probanden, die bei Baseline seronegativ waren (SHR-Bereich ≤ 4 mm2 an Tag 1) oder als signifikanter Anstieg (mindestens 50%) im SHRBereich für Probanden, die bei Baseline seropositiv waren (SHR-Bereich > 4 mm2 an Tag 1) geometrische Mittelwerte (GMR) des SRH

Die MN-Ergebnisse gegen homologe A/Vietnam/1194/2004-Stämme (Studien V87P1 und V87P13) zeigen eine Seroprotektionsrate und Serokonversionsrate im Bereich zwischen 57 % (50-64) und 79 % (68-87) bzw. 55 % (48-62) und 58 % (47-69). Die MN-Ergebnisse weisen ähnlich wie die SRH-Ergebnisse auf eine starke Immunantwort nach Abschluss der Grundimmunisierung bei einer älteren Probandenpopulation hin. In der Studie V87P11 weisen die MN-Ergebnisse gegen homologe A/Turkey/Turkey/1/2005-Stämme auf eine Seroprotektions- und Serokonversionsrate von 68 % (59-75) bzw. 81 % (74-87) hin. Die mit dem MN-Test beurteilte Immunreaktion auf die Impfung ist ähnlich wie die Ergebnisse, die mittels SRH erhalten wurden. Die Antikörperpersistenz nach der Grundimmunisierung wurde bei älteren Patienten, die mittels HAH, SRH und MN-Test bestimmt wurde, am Tag 202 im Vergleich zum Tag 43 nach Abschluss des Grundimmunisierungsschemas von der Hälfte auf ein Fünftel der Werte nach der Impfung reduziert. Bis zu 50 % (N=33) der älteren Probanden im Alter von 62 bis 88 Jahren, die in der Studie V87P1 mit AFLUNOV immunisiert worden waren, zeigten noch immer eine Seroprotektion an Monat 6. Eine dritte (Auffrischungs)-Dosis von AFLUNOV wurde ab 6 Monaten nach der Grundimmunisierung verabreicht. Die SRH-Ergebnisse sind nachstehend angegeben. Die Seroprotektionsrate*, die Serokonversionsrate** und der Serokonversionsfaktor*** in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/Vietnam/1194/2004 wurden mittels SRH (single radial haemolysis) bestimmt und sind aus folgender Tabelle ersichtlich:

SRH Seroprotektionsrate (95% KI)* Serokonversionsrate (95% KI)** Serokonversionsfaktor (95% KI)***

* **

***

Studie Studie Studie V87P1 ältere V87P1 Erwachsene V87P2 Erwachsene Personen Auffrischungsdosis Auffrischungsdosis Auffrischungsdosis nach der 2. Dosis nach der 2. Dosis nach der 2. Dosis N=71 N=13 N=38 89% (79-95) 85% (55-98) 84% (69-94) 83% (72-91) 69% (39-91) 63% (46-78) 5,96 (4,72-7,53)

2,49 (1,56-3,98)

5,15 (3,46-7,66)

Daten zur Kreuzreaktivität bei Erwachsenen Kreuzreaktive Immunantwort, die von A/Vietnam/1194/2004 gegen A/Turkey/Turkey/1/2005 und A/Indonesia/5/2005 ausgelöst wurde Eine gewisse heterologe Immunantwort gegen A/Turkey/Turkey/1/2005 (NIBRG23; Stamm 2.2) und A/Indonesia/5/2005 (Stamm 2.1) war sowohl nach der zweiten als auch nach der dritten Impfung nachweisbar, was auf eine Kreuzreaktivität des Stamm 1-Impfstoffs gegen die Stämme der Gruppe 2 hindeutet. Die Seroprotektionsrate*, die Serokonversionsrate** und der Serokonversionsfaktor*** in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/Turkey/Turkey/1/2005 wurden nach der zweiten Dosis bei Erwachsenen zwischen 18 und 60 Jahren mittels SRH (single radial haemolysis) und HAH (Hämagglutinationshemmtest) bestimmt und sind aus folgender Tabelle ersichtlich: Anti-HA-Antikörper

SRH

Seroprotektionsrate (95% KI)* Serokonversionsrate (95% KI)** Serokonversionsfaktor (95% KI)***

Studie V87P12 21 Tage nach der 2. Dosis N=60 65% (52-77)

Studie V87P3 21 Tage nach der 2. Dosis N=30 90% (73-98)

Studie V87P13 21 Tage nach der 2. Dosis N=197 59% (52-66)

65% (52-77)

86% (68-96)

49% (42-56)

4,51 (3,63-5,61)

7,67 (6,09-9,67)

2,37 (2,1-2,67)

N=60 N=30 N=197 HAH Seroprotektionsrate 28% (17-41) 24% (10-44) 23% (18-30) (95% KI)° Serokonversionsrate 28% (17-41) 21% (8-40) 19% (14-25) (95% KI)° Serokonversionsfaktor 2,3 (1,67-3,16) 1,98 (1,22-3,21) 1,92 (1,64-2,25) (95% KI)°° * Seroprotektion: SRH-Bereich ≥ 25 mm2 ** Serokonversion war definiert als ein SRH-Bereich ≥ 25 mm2 für Probanden, die bei Baseline seronegativ waren (SHR-Bereich ≤ 4 mm2 an Tag 1) oder als signifikanter Anstieg (mindestens 50%) im SHR-Bereich für Probanden, die bei Baseline seropositiv waren (SHR-Bereich > 4 mm2 an Tag 1) *** geometrische Mittelwerte (GMR) des SRH ° gemessen mit dem HAH ≥ 40 °° geometrische Mittelwerte (GMR) des HAH Die MN-Ergebnisse für die drei klinischen Studien in der o. g. Tabelle ergaben eine Seroprotektionsrate und Serokonversionsrate gegen A/Turkey/Turkey/2005 im Bereich zwischen 10% (2-27) und 39% (32-46) bzw. 10% (2-27) und 36% (29-43). Die MN-Ergebnisse zeigen eine GMR gegen A/Turkey/Turkey/2005 im Bereich zwischen 1,59 und 2,95. Kreuzreaktive Immunantwort, die von A/Turkey/Turkey/1/2005 gegen A/Indonesia/5/2005 und A/Vietnam/1194/2004 ausgelöst wurde Eine heterologe Immunantwort gegen A/Indonesia/5/2005 (Stamm 2.1) war in der Studie V87P11 nach der zweiten Impfung zu beobachten, was auf eine Kreuzreaktivität des Stamm 2.2.1-Impfstoffs gegen Stämme der Gruppe 2.1 hindeutet. Die Seroprotektionsrate*, die Serokonversionsrate** und der Serokonversionsfaktor*** in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/Indonesia/5/2005 und A/Vietnam/1194/2004 wurden nach der

zweiten Dosis bei Erwachsenen (18 - 60 Jahre) und älteren Probanden (≥ 61 Jahre) mittels SRH und HAH bestimmt und sind aus folgender Tabelle ersichtlich: Anti-HAAntikörper

SRH

HAH

Seroprotektionsrate (95% KI)* Serokonversionsrate (95% KI)** Serokonversionsfaktor (95% KI)*** Seroprotektionsrate (95% KI)° Serokonversionsrate (95% KI)° Serokonversionsfaktor (95% KI)°°

V87P11 Erwachsene (18-60 Jahre) N=182 A/Indonesia/ A/Vietnam/ 5/2005 1194/2004 (77-88) (54-69) (72-85) (53-68) 6,24 4,45 (5,44-7,16) (3,85-5,14) N=194 (43-57) (40-55) (42-56) (37-51) 4,71 4,25 (3,74-5,93) (3,36-5,37)

V87P11 Ältere Personen (6189 Jahre) N=132 A/Indonesia/ A/Vietnam/ 5/2005 1194/2004 52-69 (37-54) (56-73) (35-53) 3,87 3,03 (3,31-4,53) (2,56-3,58) N=148 (26-42) (31-48) (25-41) (26-42) 2,69 2,8 (2,18-3,32) (2,2-3,55)

tatsächlicher Altersbereich der eingeschlossenen Patientenpopulation * gemessen mit SRH ≥ 25 mm2 ** Serokonversion war definiert als ein SRH-Bereich ≥ 25 mm2 für Probanden, die bei Baseline seronegativ a

*** ° °°

waren (SHR-Bereich ≤ 4 mm2 an Tag 1) oder als signifikanter Anstieg (mindestens 50%) im SHRBereich für Probanden, die bei Baseline seropositiv waren (SHR-Bereich > 4 mm2 an Tag 1)

geometrische Mittelwerte des SRH gemessen mit dem HAH ≥ 40 geometrische Mittelwerte des HAH

Die MN-Ergebnisse für A/Indonesia/5/2005 zeigten eine Seroprotektionsrate von 38% (31-45) bei Erwachsenen (18-60 Jahre) und 14% (8-20) bei älteren Personen (≥ 61 Jahre); eine Serokonversionsrate von 58% (50-65) bei Erwachsenen und 30% (23-38) bei älteren Personen und schließlich eine GMR von 4,67 (3,95-5,56) bei Erwachsenen und 2,19 (1,86-2,58) bei älteren Personen. Die MN-Ergebnisse für A/Vietnam1194/2004 zeigten eine Seroprotektionsrate von 10% (6-16) bei Erwachsenen (18-60 Jahre) und 6% (3-11) bei älteren Personen (≥ 61 Jahre); eine Serokonversionsrate von 19% (13-25) bei Erwachsenen und 7% (4-13) bei älteren Personen und schließlich eine GMR von 1,86 (1,63-2,12) bei Erwachsenen und 1,33 (1,17-1,51) bei älteren Personen. Aktivierung des Langzeit-Immungedächtnisses durch die Auffrischungsdosis: Eine einzelne Impfung mit AFLUNOV (A/Vietnam/1194/2004) induzierte eine hochgradige und rasche serologische Reaktion bei Probanden, die 6 bis 8 Jahre früher eine Grundimmunisierung mit zwei Dosen eines anderen H5N-Ersatzimpfstoffs mit derselben Formulierung wie AFLUNOV, aber unter Verwendung des H5N3-Stamms erhalten hatten. In einer klinischen Phase-I-Prüfung (V87P3) wurden erwachsenen Probanden zwischen 18 und 65 Jahren, die 6 bis 8 Jahre zuvor eine Grundimmunisierung mit 2 Dosen MF59-adjuvantiertem H5N3-Impfstoff/A/Duck/Singapore/97 erhalten hatten, 2 Auffrischungsdosen von AFLUNOV (A/Vietnam/1194/2004) verabreicht. Die SRH-Ergebnisse nach der ersten Dosis, die eine präpandemische Grundimmunisierung plus eine einzelne heterologe Auffrischungsdosis nachahmen, zeigten eine Seroprotektion und Serokonversionsraten von 100 % (74-100) und einen achtzehnfachen Anstieg im SHR-Bereich (GMR).

Alternative Impfprogramme: In einer klinischen Prüfung, die 4 verschiedene Impfprogramme bei 240 Probanden zwischen 18 und 60 Jahren auswertete, wobei die zweite Dosis entweder 1, 2, 3 oder 6 Wochen nach der ersten AFLUNOV-Dosis (A/Vietnam/1194/2004) erfolgte, erreichten alle Gruppen des Impfschemas 3 Wochen nach der zweiten Impfung hohe Konzentrationen für Antikörper, die mittels SHR bestimmt wurden. Die mittels SHR bestimmten Seroprotektionsraten reichten von 86 % bis 98 %; die Serokonversionsraten reichten von 64 % bis 90 % und die GMR reichte von 2,92 bis 4,57. Das Ausmaß der Immunantwort war geringer in jener Gruppe, die die zweite Dosis 1 Woche später erhielt und größer in den Gruppen mit längeren Abständen zwischen den Verabreichungen. Probanden mit Grunderkrankungen oder immunsuppressiven Erkrankungen: Die Immunogenität von AFLUNOV (A/Turkey/Turkey/1/2005) bei erwachsenen (18 bis 60 Jahre) und älteren Probanden (≥ 61 Jahre) mit Grunderkrankungen (Studie V87_25) oder immunsuppressiven Erkrankungen (vorwiegend Probanden mit HIV-Infektion) (Studie V87_26) wurde im Vergleich zu gesunden erwachsenen (18 bis 60 Jahre) und älteren Probanden (≥ 61 Jahre) in zwei klinischen randomisierten kontrollierten Phase-III-Studien (mit einem saisonalen trivalenten inaktivierten MF59adjuvantierten Subunit-Influenzaimpfstoff, der für die Anwendung bei älteren Patienten ab 65 Jahren zugelassen ist, als Vergleichspräparat) beurteilt. In der Studie V87_25 und der Studie V87_26 waren 96 Probanden bzw. 67 Probanden älter als 70 Jahre. In beiden Studien wurde die Immunogenität von AFLUNOV sowohl nach der ersten als auch nach der zweiten Dosis mit Hilfe von HAH, SRH und MN-Test nachgewiesen. Geometrischer Mittelwert*, Seroprotektionsrate*, Serokonversionsrate* und der Serokonversionsfaktor** für Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/Turkey/Turkey/1/2005 wurden 21 Tage nach der zweiten Dosis mittels SRH (single radial haemolysis) bestimmt und sind wie folgt:

Anti-HAAntikörper (SRH) Geometrischer Mittelwert (95% KI)* Seroprotektionsrate (95% KI)* Serokonversionsrat e (95% KI)* Serokonversionsfak tor (95% KI)**

Anti-HAAntikörper (SRH) Geometrischer Mittelwert (95% KI)* Seroprotektionsrate (95% KI)* Serokonversionsrat e (95% KI)*

Erwachsene (20-60 Jahre)a Erkrankungen N=140

Studie V87_25 Erwachsene (19-60 Jahre) a Gesund N=57

Ältere (61-84 Jahre) a Erkrankungen N=143

Ältere (61-79 Jahre) a Gesund N=57

31,07 (27,43-35,19)

58,02 (48,74-69,06)

29,34 (26,07-33,01)

27,78 (22,57-34,18)

65,00 (56,5-72,9) 72,86 (64,7-80) 3,33 (2,94-3,77)

89,47 (78,5-96) 98,25 (90,6-99,96) 6,58 (5,53-7,83) Studie V87_26 Erwachsene (18-59 Jahre) a Gesund N = 57

58,74 (50,2-66,9) 64,34 (55,9-72,2) 2,37 (2,10-2,66)

57,89 (44,1-70,9) 66,67 (52,9-78,6) 2,96 (2,41-3,64)

Ältere (61-84 Jahre) a Immungeschwächt N = 139

Ältere (61-91 Jahre) a Gesund N = 62

Erwachsene (20- 60 Jahre) a Immungeschwächt N = 143 26,50 (22,49-31,22)

48,58 (40,01-58,99)

26,85 (23,01-31,33)

23,91 (18,89-30,26)

60,84 (52,3-68,9) 61,54 (53-69,5)

87,72 (76,3-94,9) 89,47 (78,5-96)

58,99 (50,3-67,3) 64,75 (56,2-72,7)

53,23 (40,1-66) 56,45 (43,3-69)

Serokonversionsfak tor (95% KI)**

* **

3,16 (2,69-3,73)

7,10 (5,85-8,62)

3,15 (2,70-3,68)

2,83 (2,24-3,58)

tatsächlicher Altersbereich der eingeschlossenen Patientenpopulation gemessen mit SRH-Test, Seroprotektion: SRH-Bereich ≥ 25 mm2, Serokonversion: SRH-Bereich ≥ 25 mm2 für Probanden mit einem SHR-Bereich ≤ 4 mm2 bei Baseline oder einem Mindestanstieg von 50% im SHR-Bereich für Probanden mit > 4 mm2. geometrische Mittelwerte des SRH

Die HAH-Ergebnisse für die beiden klinischen Studien zeigten niedrigere Werte als die, die im Rahmen der vorhergehenden Studien berichtet wurden. Die Serokonversionsraten gegen den homologen Stamm A/Turkey/Turkey/1/2005 reichten von 37,50% bis 43,10% bei gesunden Erwachsenen und von 19,18% bis 26,47% bei erwachsenen Probanden mit immunsuppressiven Erkrankungen oder Grunderkrankungen; die Serokonversionsraten reichten von 21,43% bis 30,65%und von 24,49% bis 27,86% bei älteren Probanden mit immunsuppressiven Erkrankungen oder Grunderkrankungen. In beiden Studien wurden vergleichbare Trends für Seroprotektionsraten beobachtet. Die MN-Ergebnisse gegen den homologen Stamm A/Turkey/Turkey/1/2005 zeigen eine Serokonversionsrate von 66,67% bei gesunden Erwachsenen und reichen von 33,57% bis 54,14% bei Erwachsenen mit immunsuppressiven Erkrankungen oder Grunderkrankungen; die Serokonversionsraten reichten von 24,39% bis 29,03% bei gesunden älteren Probanden und von 31,65% bis 39,42% bei älteren Probanden mit immunsuppressiven Erkrankungen oder Grunderkrankungen. In beiden Studien wurden vergleichbare Trends für Seroprotektionsraten beobachtet. In beiden Studien, V87_25 und V87_26, deuten die niedrigeren Werte für Antikörper (gemessen mit HAH, SRH und MN-Test) und die reduzierten Seroprotektionsraten bei Erwachsenen und älteren Probanden (≥ 61 Jahre) mit Grunderkrankungen oder immunsuppressiven Erkrankungen darauf hin, dass AFLUNOV nicht dasselbe Maß an Schutz gegen den A/H5N1-Stamm erreicht wie bei gesunden Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4). Diese Studien boten begrenzte Daten zur Imunogenität bei Probanden mit einigen Grunderkrankungen (insbesondere Nierenfunktionsstörungen und periphere Gefäßerkrankungen) und einigen immunsuppressiven Erkrankungen (insbesondere transplantierte Patienten und Patienten, die im Rahmen einer Krebstherapie behandelt werden). In diesen Studien wurden bei gesunden älteren Probanden im Vergleich zu gesunden Erwachsenen auch niedrigere Werte für Antikörper und reduzierte Seroprotektionsraten gegen den homologen Stamm A/Turkey/Turkey/1/2005 gemessen, obwohl vorherige Untersuchungen die Induzierung ausreichender immunogener Reaktionen gegen H5N1-Stämme gezeigt hatten (siehe vorstehende Informationen zu älteren Patienten). Kinder und Jugendliche Die Immunogenität von aH5N1 in der pädiatrischen Population wurde in Studie V87P6 und V87_30 bewertet. Studie V87P6 wurde mit AFLUNOV (A/Vietnam/1194/2004) bei 471 Kindern zwischen 6 Monaten und 17 Jahren durchgeführt. Zwei Dosen AFLUNOV (7,5 Mikrogramm HA mit 100 % MF59Adjuvans, jeweils 0,5 ml) wurden in einem Abstand von drei Wochen und eine dritte Dosis (7,5 Mikrogramm HA mit 100 % MF59-Adjuvans, jeweils 0,5 ml) wurde 12 Monate nach der ersten Dosis verabreicht. 3 Wochen nach der zweiten Impfung (Tag 43) erzielten alle Altersgruppen (d.h. 6 bis 35 Monate, 3 bis 8 Jahre und 9 bis 17 Jahre) hohe Antikörpertiter gegen (A/Vietnam/1194/2004), die mit SRH und HAH gemessen wurden und in der untenstehenden Tabelle angeführt sind.

Kinder (6 bis 35 Monate)

Kinder (3 bis 8 Jahre)

Jugendliche (9 bis 17 Jahre)

N=134

N=91

N=89

HAH

Seroprotektionsrate (95%-KI)* Tag 43

97 % (92-99)

97 % (91-99)

89 % (80-94)

Serokonversionsrate (95%-KI)**Tag 43 Serokonversionsfaktor (95%-KI)*** Tag 43 bis Tag 1

97 % (92-99) (109-151)

97 % (91-99) (97-142)

89 % (80-94) (51-88)

N=133 100 % (97-100)

N=91 100 % (96-100)

N=90 100 % (96-100)

98 % (95-100) (14-18)

100 % (96-100) (13-17)

99 % (94-100) (12-16)

Seroprotektionsrate (95%-KI)° Tag 43 SRH

* ** *** ° °° °°°

Serokonversionsrate (95%-KI)°° Tag 43 Serokonversionsfaktor (95%-KI)°°° Tag 43 bis Tag 1

Seroprotektion definiert als HAH-Titer ≥ 1:40 Serokonversion definiert als nicht messbarer Titer bis ≥ 1:40 oder 4-facher Anstieg von einem messbaren Titer an Tag 1 Geometrische Mittelwerte von HAH Seroprotektion: SRH-Bereich ≥ 25 mm2 Serokonversion war definiert als ein SRH-Bereich ≥ 25 mm2 für Probanden, die zu Beginn der Studie seronegativ waren (SHR-Bereich ≤ 4 mm2 an Tag 1) oder als signifikanter Anstieg (mindestens 50 %) im SHR-Bereich für Probanden, die zu Beginn der Studie seropositiv waren (SHR-Bereich > 4 mm2 an Tag 1) Geometrische Mittelwerte von SRH

Die MN-Ergebnisse gegen A/Vietnam/1194/2004 zeigen eine Seroprotektionsrate von 99 % (95 %-KI: 94-100); eine Serokonversionsrate im Bereich zwischen 97 % (95 %-KI: 91-99) und 99 % (95 %-KI: 96-100) und eine GMR im Bereich zwischen 29 (95 %-KI: 25-35) und 50 (95 %-KI: 44-58). Studie V87_30 war eine randomisierte, für Beobachter verblindete, multizentrische Studie zur Ermittlung der Immunogenität von sechs Formulierungen bezogen auf das Verhältnis von H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 und MF59 Adjuvans. In dieser Studie wurden 420 pädiatrische Probanden im Alter von 6 Monaten bis 8 Jahren in zwei Alterskohorten aufgeteilt: Alter 6 bis 35 Monate (N=210) und Alter 3 bis 8 Jahre (N=210. Der Impfstoff wurde als zwei separate Injektionen im Abstand von 3 Wochen verabreicht. Die Antikörperspiegel gegen A/turkey/Turkey/1/2005 wurden mit HAH- und MN-Tests drei Wochen nach der zweiten Impfung (Tag 43) gemessen. Das immunologische Ansprechen auf die zugelassene Formulierung (7,5 Mikrogramm HA mit 100 % MF59 Adjuvans, 0,5-ml-Dosis) und die in der Studie angewendete Formulierung mit dem halben Antigengehalt (3,75 Mikrogramm HA mit 100 % MF59 Adjuvans, 0,5-ml-Dosis) ist unten gezeigt.

Formulierung

7,5 Mikrogramm HA/ 100 % MF59 Adjuvans

Altersgruppen

6 bis 35 Monate 3 bis 8 Jahre

Seroprotektionsrate (95%-KI) * HAH

Tag 43

Serokonversionsrate (95%-KI)** Tag 43

3,75 Mikrogramm HA/ 100 % MF59 Adjuvans

N=31

N=36

6 bis 35 Monate N=36

87 % (70-96)

86 % (71-95)

88 % (72-97)

87 % (70-96)

86 % (71-95)

88 % (72-97)

3 bis 8 Jahre N=33

Serokonversionsfaktor (95%-KI)*** Tag 43 bis Tag 1

* ** ***

% mit Titer ≥ 1:40 (95%-KI) Tag 43 Serokonversionsrate (95%-KI)** Tag 43 Serokonversionsfaktor (95%-KI)*** Tag 43 bis Tag 1

(14-40)

(14-34)

(19-51)

(13-31)

100 % (89-100)

100 % (90-100)

100 % (89-100)

100 % (90-100)

100 % (89-100)

(117-231)

(92-171)

(156-294)

(95-182)

Informationen aus nichtklinischen Studien Die Fähigkeit, Schutz gegen homologe und heterologe Impfstämme hervorzurufen, wurde im Frettchen-Modell (Studie 764-N106857) untersucht. AFLUNOV (A/Vietnam/1194/2004 Klade 1) sowie ein AFLUNOV-ähnlicher H5N1-Impfstoff (A/Turkey/Turkey/2005, Klade 2.2.1) wurden geprüft. Die Tiere erhielten eine oder zwei Dosen des Impfstoffs, der 3,75 oder 7,5 Mikrogramm des Antigens enthielt. Im Anschluss wurden die Tiere an Tag 42 nach der zweiten Impfdosis einer intranasalen Challenge mit einer tödlichen Dosis des A/Vietnam/1203/04-Virus ausgesetzt. Alle Tiere, die 2 Dosen von AFLUNOV erhielten, waren geschützt und 94 % der Tiere, die eine AFLUNOV-Einzeldosis erhielten, waren geschützt. 87 % der Tiere, die mit einem zum Impfstamm heterologen Virus belastet wurden, zeigten nach 2 Impfstoffdosen einen Schutz, während eine Einzeldosis des heterologen Impfstoffs 56 % der Tiere schützte. In einer ähnlichen Studie wurde die intranasale Virusbelastung erst etwa 4 Monate nach Verabreichung der zweiten Impfstoffdosis durchgeführt (Studie 780-N007104). In dieser Studie waren 100 % der Tiere gegen den homologen Virusstamm geschützt, während 81 % der Tiere einen Schutz gegen den heterologen Stamm aufwiesen. Die Impfung schützte die Tiere gegen eine letale Virusbelastung, selbst wenn die HAH-Antikörpertiter niedrig oder nicht nachweisbar waren. In Studie 673-N106850 erwies sich AFLUNOV mit 7,5 Mikrogramm Antigen (A/Vietnam/1194/2004) als immunogen und war in der Lage, vollständig vor Mortalität zu schützen und die Virusausscheidung in Nasenspülungen nach einer tödlichen Infektionsdosis mit einem homologen Virus zu verringern. In Studie CBI-PCS-008 war AFLUNOV mit entweder 7,5 oder 15 Mikrogramm Antigen (A/Vietnam/1192/2004) in der Lage, den Anteil virusausscheidender Tiere sowie das Ausmaß der Virusausscheidung nach einer nicht-tödlichen Infektionsdosis mit einem homologen Virus zu verringern. Serologische Tests zeigten, dass beide Dosen immunogen waren und kreuzreaktive Antikörper gegen A/turkey/Turkey/1/2005 induzierten (Studie VIV-PCS-001). Die Wirksamkeit gegen eine Belastung mit dem heterologen A/Indonesia/5/2005-Virus wurde ebenfalls geprüft (Studie 2810200). Die Frettchen erhielten eine oder zwei Impfstoffdosen (A/Vietnam/1194/2004). Nach der Verabreichung von zwei Dosen des Impfstoffs waren 92 % der Tiere und nach einer Einzeldosis des Impfstoffs 50 % der Tiere gegen die Infektion mit dem A/Indonesia/5/2005-Virus geschützt. Die Lungenschäden waren in den geimpften Gruppen reduziert. Die Ausscheidung von Viren und die Virustiter in der Lunge waren ebenfalls verringert, was darauf hindeutet, dass die Impfung das Risiko einer Virusübertragung reduzieren dürfte.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Nicht zutreffend.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien mit AFLUNOV sowie einem saisonalen MF59C.1-adjuvantierten Influenzaimpfstoff zur Toxizität bei wiederholter Gabe, lokalen Verträglichkeit, weiblichen Fertilität sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität (bis zum Ende der Stillzeit) lassen die nichtklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid Kaliumchlorid Kaliumdihydrogenphosphat Dinatriumphosphat-Dihydrat Magnesiumchlorid-Hexahydrat Calciumchlorid-Dihydrat Wasser für Injektionszwecke Adjuvans siehe Abschnitt 2.

6.2. Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren. Gefrorener Impfstoff ist zu verwerfen. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

0,5 ml in einer Fertigspritze (Glas Typ I) mit Kolbenstopfen (Brombutylkautschuk). Packungen mit 1 oder 10 Fertigspritzen Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Vor Gebrauch vorsichtig schütteln. Das normale Erscheinungsbild von AFLUNOV nach dem Schütteln entspricht dem einer milchigweißen Suspension. Vor der Verabreichung ist die Suspension visuell zu überprüfen. Im Falle von Partikeln und/oder eines abnormen Aussehens sollte der Impfstoff verworfen werden. Nicht verwendeter Impfstoff oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Seqirus S.r.l. Via del Pozzo 3/A, S. Martino 53035 Monteriggioni (SI) Italien.

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/10/658/001-002

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 29. November 2010 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. Juli 2015

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.