Abiratel 500 mg Filmtabletten – Fachinformation

Fachinformation TAD I1 rm Abiratel® 500 mg Filmtabletten 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMIT- Exposition von Abirateron (siehe Abschnitte Fache der oberen Grenze des Normbereichs TELS 4.5 und 5.2). [upper limit of normal, ULN]), soll die Abiratel® 500 mg Filmtabletten Behandlung unverzüglich unterbrochen Dosierung von Prednison oder Prednisolon werden (siehe Abschnitt 4.4). Nach 2. QUALITATIVE UND QUANTITATI- Beim mHSPC wird Abiratel mit 5 mg Rückgang der Leberwerte auf die VE ZUSAMMENSETZUNG Prednison oder Prednisolon täglich Ausgangswerte des Patienten kann eine Jede Filmtablette enthält 500 mg angewendet. erneute Behandlung mit einer reduzierten Abirateronacetat. Dosis von 500 mg (zwei Tabletten) einmal Beim mCRPC wird Abiratel mit 10 mg täglich erfolgen. Bei Patienten, die erneut Sonstige Bestandteile mit bekannter Prednison oder Prednisolon täglich behandelt werden, sollen die Serum- Wirkung: angewendet. Transaminasen über drei Monate Lactose: 253,2 mg mindestens alle zwei Wochen und Eine medizinische Kastration mit einem anschließend einmal monatlich überwacht Vollständige Auflistung der sonstigen luteinisierenden Hormon Releasing Hormon werden. Tritt die Hepatotoxizität unter Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1. (LHRH)-Analogon soll während der reduzierter Dosis von 500 mg täglich erneut Behandlung von Patienten, die nicht auf, muss die Behandlung abgebrochen 3. DARREICHUNGSFORM chirurgisch kastriert sind, fortgeführt werden. Filmtablette (Tablette) werden. Wenn Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt Grau-violett bis violettfarbene ovale, Empfohlene Kontrollen während der Behandlung eine schwere bikonvexe Filmtabletten. Serum-Transaminasen sollen vor Beginn der Hepatotoxizität entwickeln (ALT oder AST Tablettenabmessungen: ca. 20 mm lang und Behandlung, in den ersten drei Monaten der 20-fach über der ULN), muss die 10 mm breit. Behandlung alle zwei Wochen und Behandlung abgebrochen und diese anschließend einmal im Monat bestimmt Patienten dürfen nicht erneut behandelt 4. KLINISCHE ANGABEN werden. Blutdruck, Serum-Kalium und werden. 4.1 Anwendungsgebiete Flüssigkeitsretention sollen einmal im Abiratel ist indiziert mit Prednison oder Monat kontrolliert werden. Patienten mit Leberfunktionsstörung Prednisolon: einem erheblichen Risiko für eine Bei Patienten mit vorbestehender leichter - zur Behandlung des neu diagnostizierten kongestive Herzinsuffizienz sollen in den Leberfunktionsstörung, Child-Pugh Klasse Hochrisiko-metastasierten ersten drei Monaten der Behandlung alle A, ist keine Dosisanpassung erforderlich. hormonsensitiven Prostatakarzinoms zwei Wochen und anschließend einmal im (mHSPC) bei erwachsenen Männern in Monat kontrolliert werden (siehe Abschnitt Eine mäßige Leberfunktionsstörung (Child- Kombination mit 4.4). Pugh Klasse B) erhöht die systemische Androgenentzugstherapie (androgen Exposition von Abirateron nach einer oralen deprivation therapy, ADT) (siehe Bei Patienten mit vorbestehender Einmaldosis von 1.000 mg Abirateronacetat Abschnitt 5.1). Hypokaliämie oder bei Patienten, die um das ungefähr 4-Fache (siehe Abschnitt - zur Behandlung des metastasierten während der Behandlung mit Abiratel eine 5.2). Es liegen keine Daten zur klinischen kastrationsresistenten Prostatakarzinoms Hypokaliämie entwickeln, ist ein Sicherheit und Wirksamkeit von multiplen (mCRPC) bei erwachsenen Männern mit Beibehalten des Kalium-Spiegels der Abirateronacetat-Dosen bei Patienten mit asymptomatischem oder mild Patienten von ≥ 4,0 mmol/l zu mäßiger bis schwerer symptomatischem Verlauf der berücksichtigen. Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse Erkrankung nach Versagen der B oder C) vor. Es kann keine Empfehlung Androgenentzugstherapie, bei denen eine Falls Patienten Toxizitäten im Schweregrad zur Dosisanpassung gegeben werden. Die Chemotherapie noch nicht klinisch ≥ 3, einschließlich Hypertonie, Anwendung von Abiratel soll bei Patienten indiziert ist (siehe Abschnitt 5.1). Hypokaliämie, Ödeme und andere nicht mit mäßiger Leberfunktionsstörung, bei - zur Behandlung des mCRPC bei mineralkortikoid-bedingte Toxizitäten, denen ein Nutzen deutlich das potenzielle erwachsenen Männern, deren entwickeln, soll die Behandlung Risiko überwiegt, mit Vorsicht bewertet Erkrankung während oder nach einer unterbrochen werden und eine werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Docetaxel-haltigen Chemotherapie entsprechende medizinische Versorgung Abiratel soll bei Patienten mit schwerer progredient ist. eingeleitet werden. Die Behandlung mit Leberfunktionsstörung nicht angewendet Abiratel soll nicht fortgesetzt werden, bis werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). 4.2 Dosierung und Art der Anwendung die Symptome der Toxizität auf Dieses Arzneimittel sollte von einem Arzt, Schweregrad 1 oder auf den Ausgangswert Nierenfunktionsstörung der Erfahrung mit der Behandlung eines zurückgegangen sind. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist metastasierten Prostatakarzinoms hat, Im Falle einer versäumten Tagesdosis von keine Dosisanpassung erforderlich (siehe verschrieben werden. Abiratel, Prednison oder Prednisolon soll Abschnitt 5.2). Da jedoch bei Patienten mit die Behandlung am folgenden Tag mit der Prostatakarzinom und schwerer Dosierung üblichen Tagesdosierung fortgeführt Nierenfunktionsstörung keine klinischen Die empfohlene Dosis beträgt 1.000 mg werden. Erfahrungen vorliegen, ist bei diesen (zwei 500 mg Tabletten) als tägliche Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt Einmalgabe, die nicht zusammen mit Hepatotoxizität 4.4). Nahrungsmitteln eingenommen werden darf Falls Patienten während der Behandlung (siehe „Art der Anwendung“ unten). Die eine Hepatotoxizität entwickeln (Anstieg Kinder und Jugendliche Einnahme der Tabletten zusammen mit der Alaninaminotransferase [ALT] oder der Es gibt keinen relevanten Nutzen von Nahrungsmitteln erhöht die systemische Aspartataminotransferase [AST] über das 5- Abiratel bei Kindern und Jugendlichen.

1  Fachinformation TAD I1 rm Abiratel® 500 mg Filmtabletten Herzinsuffizienz der New York Heart Serum-Transaminasen umgehend bestimmt Art der Anwendung Association (NYHA)-Klasse III oder IV werden. Wenn es zu irgendeinem Zeitpunkt Abiratel ist zum Einnehmen. (Studie 301) oder Herzinsuffizienz der zu einem Anstieg von ALT oder AST über Die Filmtabletten müssen einmal täglich auf Klasse II bis IV (Studien 3011 und 302) oder das 5-Fache der ULN kommt, soll die leeren Magen als Einzeldosis eingenommen mit einer kardialen Ejektionsfraktion von < Behandlung unverzüglich unterbrochen und werden. Abiratel darf frühestens zwei 50% waren von der Phase-III-Studie mit die Leberfunktion engmaschig überwacht Stunden nach dem Essen eingenommen Abirateronacetat ausgeschlossen. Patienten werden. Eine erneute Behandlung kann erst werden und Nahrungsmittel dürfen. mit Vorhofflimmern oder anderen kardialen nach Rückgang der Leberwerte auf die frühestens eine Stunde nach der Einnahme Arrhythmien, die eine medizinische Ausgangswerte des Patienten und mit einer von Abiratel gegessen werden.. Therapie benötigen, waren von den Studien reduzierten Dosierung durchgeführt werden Abiratel Filmtabletten müssen unzerteilt mit 3011 und 302 ausgeschlossen. Die (siehe Abschnitt 4.2). Wasser eingenommen werden. Sicherheit bei Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion Wenn Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt 4.3 Gegenanzeigen (LVEF) von < 50% oder einer während der Behandlung eine schwere - Überempfindlichkeit gegen den Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder Hepatotoxizität entwickeln (ALT oder AST Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 IV (Studie 301) oder einer Herzinsuffizienz 20-fach über der ULN), muss die genannten sonstigen Bestandteile. der NYHA-Klasse II bis IV (Studien 3011 Behandlung abgebrochen und die Patienten - Frauen, die schwanger sind oder und 302) wurde nicht nachgewiesen (siehe dürfen nicht erneut behandelt werden. schwanger sein könnten (siehe Abschnitt Abschnitte 4.8 und 5.1). 4.6). Patienten mit einer aktiven oder - Schwere Leberfunktionsstörung [Child- Vor Beginn der Behandlung von Patienten symptomatischen viralen Hepatitis wurden Pugh Klasse C (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 mit einem erheblichen Risiko für eine von klinischen Studien ausgeschlossen. und 5.29]. kongestive Herzinsuffizienz (z. B. Daher liegen keine Daten vor, die die - Abiratel mit Prednison oder Prednisolon Herzinsuffizienz, unkontrollierte Anwendung von Abiratel in dieser ist in der Kombination mit Ra-223 Hypertonie oder kardiale Ereignisse wie Population stützen. kontraindiziert. ischämische Herzerkrankung in der Anamnese) ist eine Kontrolle der Es liegen keine Daten zur klinischen 4.4 Besondere Warnhinweise und Herzfunktion (z. B. Echokardiogramm) in Sicherheit und Wirksamkeit von multiplen Vorsichtsmaßnahmen für die Betracht zu ziehen. Vor Beginn der Abirateronacetat-Dosen bei Patienten mit Anwendung Behandlung mit Abiratel soll eine mäßiger bis schwerer Hypertonie, Hypokaliämie, Herzinsuffizienz behandelt und die Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz Herzfunktion optimiert werden. Hypertonie, B oder C) vor. Die Anwendung von Abiratel infolge eines Mineralkortikoid- Hypokaliämie, und Flüssigkeitsretention soll bei Patienten mit mäßiger Überschusses sollen korrigiert und kontrolliert werden. Leberfunktionsstörung, bei denen ein Abiratel kann aufgrund der erhöhten Während der Behandlung sollen Blutdruck, Nutzen deutlich das potenzielle Risiko Mineralkortikoid-Spiegel infolge der Serum-Kalium, Flüssigkeitsretention überwiegt, sorgfältig überprüft werden CYP17-Inhibition (siehe Abschnitt 5.1) (Gewichtszunahme, periphere Ödeme) und (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Abiratel soll Hypertonie, Hypokaliämie und andere Anzeichen und Symptome für eine bei Patienten mit schwerer Flüssigkeitsretention hervorrufen (siehe Herzinsuffizienz über drei Monate alle zwei Leberfunktionsstörung nicht angewendet Abschnitt 4.8). Die gleichzeitige Gabe eines Wochen und anschließend einmal im Monat werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2). Kortikosteroids supprimiert die kontrolliert und Anomalien korrigiert Ausschüttung des adrenokortikotropen werden. Eine QT-Verlängerung wurde bei Nach Markteinführung liegen seltene Hormons (ACTH), wodurch die Inzidenz Patienten beobachtet, die eine Hypokaliämie Berichte über akutes Leberversagen und und die Schwere dieser Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Abirateron- fulminante Hepatitis vor, einige mit verringert werden. Vorsicht ist bei der Behandlung entwickelten. Die Herzfunktion tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8). Behandlung von Patienten geboten, deren ist nach klinischer Indikation zu Grunderkrankungen durch einen kontrollieren, eine entsprechende Absetzen von Kortikosteroiden und Blutdruckanstieg, Hypokaliämie (z. B. Versorgung ist einzuleiten und ein Abbruch Absicherung von Stresssituationen Patienten unter Herzglykosiden), oder dieser Behandlung ist in Betracht zu ziehen, Vorsicht ist geboten und eine Überwachung Flüssigkeitsretention (z. B. Patienten mit wenn eine klinisch signifikante auf eine Insuffizienz der Nebennierenrinde Herzinsuffizienz, schwerer oder instabiler Verminderung der Herzfunktion auftritt soll erfolgen, wenn Patienten die Angina pectoris, kürzlich aufgetretenem (siehe Abschnitt 4.2). Behandlung mit Prednison oder Prednisolon Myokardinfarkt oder ventrikulärer absetzen. Wenn die Behandlung mit Arrhythmie beeinträchtigt werden könnten, Hepatotoxizität und Leberfunktionsstörung Abiratel nach Absetzen der Kortikosteroide sowie bei Patienten mit schwerer In kontrollierten klinischen Studien traten fortgeführt wird, sollen die Patienten auf Nierenfunktionsstörung). deutlich erhöhte Leberwerte auf, die zum Symptome eines Überschusses an Absetzen der Behandlung oder einer Mineralkortikoiden überwacht werden Bei Patienten mit einer kardiovaskulären Dosismodifikation führten (siehe Abschnitt (siehe Informationen oben). Erkrankung in der Anamnese soll Abiratel 4.8). Serum-Transaminasenspiegel sollen mit Vorsicht angewendet werden. Patienten vor Beginn der Behandlung, in den ersten Bei Patienten unter Prednison oder mit unkontrollierter Hypertonie, klinisch drei Monaten der Behandlung alle zwei Prednisolon, die ungewohntem Stress signifikanter Herzerkrankung nachgewiesen Wochen und anschließend einmal im Monat ausgesetzt sind, kann eine erhöhte Dosis von durch Myokardinfarkt, arterielle bestimmt werden. Wenn klinische Kortikosteroiden vor, während und nach der thrombotische Ereignisse in den letzten 6 Symptome oder Anzeichen auftreten, die auf Stresssituation indiziert sein. Monaten, schwere oder instabile Angina, eine Hepatotoxizität hindeuten, sollen

2  Fachinformation TAD I1 rm Abiratel® 500 mg Filmtabletten Knochendichte Kombination von Abirateron und werden, es sei denn, es gibt keine Bei Männern mit metastasiertem Prednison/Prednisolon mit Ra-223 therapeutische Alternative. fortgeschrittenem Prostatakarzinom kann Die Behandlung mit Abirateron und eine verminderte Knochendichte auftreten. Prednison/Prednisolon in der Kombination In einer separaten klinischen Die Anwendung von Abiratel zusammen mit Ra-223 ist kontraindiziert (siehe pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit mit einem Glucokortikoid könnte diesen Abschnitt 4.3). Grund hierfür ist ein gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Effekt verstärken. erhöhtes Frakturrisiko und ein Trend zu Anwendung von Ketoconazol, einem einer erhöhten Mortalität bei Patienten mit starken CYP3A4-Inhibitor, keinen klinisch Vorangegangene Therapie mit Ketoconazol asymptomatischem oder mild relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik Bei Patienten, die zuvor wegen eines symptomatischem Prostatakarzinom, wie in von Abirateron. Prostatakarzinoms mit Ketoconazol klinischen Studien beobachtet wurde. behandelt wurden, könnten geringere Es wird empfohlen, eine nachfolgende Potentieller Einfluss auf die Exposition von Response-Raten auftreten. Behandlung mit Ra-223 nicht vor Ablauf anderen Arzneimitteln von 5 Tagen nach Einnahme der letzten Abirateron ist ein Inhibitor der Arzneimittel- Hyperglykämie Dosis Abiratel in Kombination mit metabolisierenden Leberenzyme CYP2D6 Die Anwendung von Glucokortikoiden kann Prednison/Prednisolon zu beginnen. und CYP2C8. eine Hyperglykämie verstärken. Daher soll In einer Studie, die die Wirkung von der Blutzucker-Wert bei Patienten mit Sonstige Bestandteile mit bekannter Abirateronacetat (plus Prednison) auf eine Diabetes häufig gemessen werden. Wirkung: Einzeldosis des CYP2D6-Substrats Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Dextromethorphan untersuchte, war die Hypoglykämie Patienten mit der seltenen hereditären systemische Exposition mit Es wurden Fälle von Hypoglykämie Galactose-Intoleranz, völligem Lactase- Dextromethorphan (AUC) um etwa 2,9-fach berichtet, wenn Abirateronacetat mit Mangel oder Glucose-Galactose- erhöht. Die AUC24 für Dextrorphan, den Prednison/Prednisolon von Patienten Malabsorption sollten Abiratel nicht aktiven Metaboliten von angewendet wurde, die bei einem einnehmen. Dextromethorphan, stieg um ca. 33% an. vorbestehenden Diabetes Pioglitazon oder Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 Repaglinid erhielten (siehe Abschnitt 4.5). mmol Natrium (23 mg) pro zwei Tabletten Vorsicht ist geboten bei Anwendung Daher soll der Blutzucker-Wert bei (tägliche Dosis), d. h. es ist nahezu zusammen mit Arzneimitteln, die durch Patienten mit Diabetes beobachtet werden. „natriumfrei“. CYP2D6 aktiviert oder metabolisiert werden, insbesondere bei Arzneimitteln mit Anwendung zusammen mit Chemotherapie 4.5 Wechselwirkungen mit anderen enger therapeutischer Breite. Bei Die Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln und sonstige Arzneimitteln mit enger therapeutischer Abirateronacetat bei gleichzeitiger Wechselwirkungen Breite, die durch CYP2D6 metabolisiert Anwendung mit einer zytotoxischen Einfluss von Nahrungsmitteln auf werden, soll eine Reduzierung der Dosis in Chemotherapie ist nicht erwiesen (siehe Abirateronacetat Betracht gezogen werden. Arzneimittel, die Abschnitt 5.1). Die Anwendung zusammen mit durch CYP2D6 metabolisiert werden, sind Nahrungsmitteln erhöht die Resorption von beispielsweise Metoprolol, Propranolol, Potentielle Risiken Abirateronacetat erheblich. Die Desipramin, Venlafaxin, Haloperidol, Bei Männern mit metastasiertem Wirksamkeit und Sicherheit bei Gabe Risperidon, Propafenon, Flecainid, Codein, Prostatakarzinom, einschließlich derer unter zusammen mit Nahrungsmitteln wurde nicht Oxycodon und Tramadol (die drei letzten Behandlung mit Abiratel, können Anämien nachgewiesen. Daher darf dieses Arzneimittel benötigen CYP2D6, um ihre und sexuelle Funktionsstörungen auftreten. Arzneimittel nicht zusammen mit aktiven analgetisch wirksamen Metaboliten Nahrungsmitteln eingenommen werden zu bilden). Einfluss auf die Skelettmuskulatur (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Es wurden Fälle von Myopathie und von In einer CYP2C8-Arzneimittel- Rhabdomyolyse bei mit Abirateron Wechselwirkungen mit anderen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden behandelten Patienten berichtet. Die meisten Arzneimitteln war die AUC von Pioglitazon bei Fälle traten innerhalb der ersten 6 Monate Potentieller Einfluss von anderen gleichzeitiger Gabe einer 1.000 mg der Behandlung auf und waren nach Arzneimitteln auf die Exposition von Einzeldosis Abirateronacetat um 46% Absetzen von Abirateron reversibel. Abirateron erhöht und die AUCs von M-III und M-IV, Vorsicht ist geboten bei Patienten, die In einer klinischen pharmakokinetischen den aktiven Metaboliten von Pioglitazon, gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt Interaktionsstudie mit gesunden Probanden, jeweils um 10% verringert. Patienten sollen werden, die mit der Entstehung von die mit einem starken CYP3A4-Induktor auf Anzeichen einer Toxizität in Myopathie/Rhabdomyolyse assoziiert sind. Rifampicin 600 mg täglich über 6 Tage Verbindung mit einem CYP2C8-Substrat vorbehandelt wurden, gefolgt von einer mit enger therapeutischer Breite überwacht Wechselwirkungen mit anderen Einzeldosis Abirateronacetat 1.000 mg, war werden, wenn dieses gleichzeitig Arzneimitteln die mittlere Plasma AUC∞ von Abirateron angewendet wird. Beispiele für Starke CYP3A4-Induktoren sollen aufgrund um 55% verringert. Arzneimittel, die über CYP2C8 des Risikos einer verringerten Exposition metabolisiert werden, sind u. a. Pioglitazon von Abirateron während der Behandlung Starke CYP3A4-Induktoren (z. B. und Repaglinid (siehe Abschnitt 4.4). vermieden werden, es sei denn, es gibt keine Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, therapeutische Alternative (siehe Abschnitt Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital, In vitro zeigten die Hauptmetabolite 4.5). Johanniskraut [Hypericum perforatum]) Abirateron-Sulfat und N-Oxid-Abirateron- sollen während der Behandlung vermieden Sulfat eine Hemmung des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1, was

3  Fachinformation TAD I1 rm Abiratel® 500 mg Filmtabletten infolgedessen zu einem Anstieg der haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt Patienten der Placebo-Gruppe: Konzentrationen von Arzneimitteln führen (siehe Abschnitt 5.3). Hypokaliämie bei 18% gegenüber 8%, kann, die durch OATP1B1 eliminiert Hypertonie bei 22% gegenüber 16% und werden. Es liegen keine klinischen Daten Schwangerschaft Flüssigkeitsretention (periphere Ödeme) bei vor, die eine Transporter-basierte Abiratel ist nicht zur Anwendung bei Frauen 23% gegenüber 17%. Bei mit Interaktion bestätigen. bestimmt und ist kontraindiziert bei Frauen, Abirateronacetat behandelten Patienten die schwanger sind oder sein könnten (siehe gegenüber mit Placebo behandelten Anwendung mit Arzneimitteln, die Abschnitte 4.3 und 5.3). Patienten wurden bei 6% gegenüber 1% bekanntermaßen das QT-Intervall Hypokaliämie der CTCAE-Schweregrade 3 verlängern Stillzeit und 4 (Version 4.0), bei 7% gegenüber 5% Da eine Androgendeprivationstherapie das Abiratel ist nicht zur Anwendung bei Frauen Hypertonie der CTCAE-Schweregrade 3 QT-Intervall verlängern kann, ist bei bestimmt. und 4 (Version 4.0) sowie bei 1% gegenüber gleichzeitiger Anwendung von Abiratel mit 1% Flüssigkeitsretention (periphere Ödeme) Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT- Fertilität der Schweregrade 3 und 4 beobachtet. Intervall verlängern, oder mit Arzneimitteln, Abirateronacetat beeinträchtigte die Mineralkortikoide Wirkungen konnten im die Torsades de Pointes induzieren können, Fertilität männlicher und weiblicher Ratten. Allgemeinen erfolgreich medizinisch wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Diese Effekte waren jedoch vollständig behandelt werden. Die gleichzeitige Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III reversibel (siehe Abschnitt 5.3). Anwendung eines Kortikosteroids (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, verringert die Inzidenz und die Schwere Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, 4.7 Auswirkungen auf die dieser Nebenwirkungen (siehe Abschnitt Antipsychotika etc., Vorsicht geboten. Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit 4.4). zum Bedienen von Maschinen Anwendung mit Spironolacton Abiratel hat keinen oder einen zu Tabellarische Auflistung der Spironolacton bindet an den vernachlässigenden Einfluss auf die Nebenwirkungen Androgenrezeptor und kann die Serumlevel Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum In Studien mit Patienten mit metastasiertem des prostataspezifischen Antigens (PSA) Bedienen von Maschinen. fortgeschrittenem Prostatakarzinom, die mit erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit einem LHRH-Analogon behandelt wurden Abiratel wird nicht empfohlen (siehe 4.8 Nebenwirkungen oder bei denen vorher eine Orchiektomie Abschnitt 5.1). Zusammenfassung des Sicherheitsprofils durchgeführt worden war, wurde Die Analyse der Nebenwirkungen aus Abirateronacetat in einer Dosierung von 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und kombinierten Phase-III-Studien mit 1.000 mg täglich in Kombination mit niedrig Stillzeit Abirateronacetat zeigte folgende dosiertem Prednison oder Prednisolon Frauen im gebärfähigen Alter Nebenwirkungen bei ≥ 10% der Patienten: (entweder 5 oder 10 mg täglich, je nach Es liegen keine Daten zur Anwendung von periphere Ödeme, Hypokaliämie, Indikation) gegeben. Abirateron in der Schwangerschaft beim Hypertonie, Harnwegsinfektion und Anstieg Menschen vor. Dieses Arzneimittel ist nicht der Alaninaminotransferase (ALT) und/oder Im Folgenden werden die Nebenwirkungen, zur Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Anstieg der Aspartataminotransferase die in klinischen Studien und nach Alter bestimmt. (AST). Sonstige wichtige Nebenwirkungen Markteinführung beobachtet wurden, nach schließen Herzerkrankungen, ihrer Häufigkeit aufgeführt. Bei den Kontrazeption bei Männern und Frauen Hepatotoxizität, Frakturen und allergische Häufigkeitsangaben werden folgende Es ist nicht bekannt, ob Abirateron oder Alveolitis ein. Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ seine Metabolite im Sperma vorhanden sind. 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich Ein Kondom ist erforderlich, wenn der Abirateron kann als pharmakodynamische (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < Patient mit einer schwangeren Frau sexuell Folge seines Wirkmechanismus zu 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht aktiv ist. Hat der Patient Geschlechtsverkehr Hypertonie, Hypokaliämie und bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der mit einer Frau im gebärfähigen Alter, ist Flüssigkeitsretention führen. In Phase-III- verfügbaren Daten nicht abschätzbar). sowohl ein Kondom als auch eine andere Studien wurden die erwarteten zuverlässige Verhütungsmethode mineralkortikoiden Nebenwirkungen In jeder Häufigkeitskategorie werden die erforderlich. Tierexperimentelle Studien häufiger bei Patienten beobachtet, die mit Nebenwirkungen in abnehmendem Abirateronacetat behandelt wurden, als bei Schweregrad dargestellt.

Tabelle1: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach Markteinführung aufgetreten sind Systemorganklasse Nebenwirkung und Häufigkeit Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig: Harnwegsinfektion Häufig: Sepsis Erkrankungen des Immunsystems Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen Endokrine Erkrankungen Gelegentlich: Nebenniereninsuffizienz Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig: Hypokaliämie Häufig: Hypertriglyceridämie Herzerkrankungen Häufig: Herzinsuffizienz*, Angina Pectoris, Vorhofflimmern, Tachykardie Gelegentlich: andere Arrhythmien Nicht bekannt: Myokardinfarkt, QT-Verlängerung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

4  Fachinformation TAD I1 rm Abiratel® 500 mg Filmtabletten Gefäßerkrankungen Sehr häufig: Hypertonie Erkrankungen der Atemwege, des Selten: allergische Alveolitisa Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Diarrhö Häufig: Dyspepsie Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufig: erhöhte Alaninaminotransferase und/oder erhöhte Aspartataminotransferaseb Selten: fulminante Hepatitis, akutes Leberversagen Erkrankungen der Haut und des Häufig: Hautausschlag Unterhautzellgewebes Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Gelegentlich: Myopathie, Rhabdomyolyse Knochenerkrankungen Erkrankungen der Niere und der Häufig: Hämaturie Harnwege Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig: periphere Ödeme Beschwerden am Verabreichungsort Verletzung, Vergiftung und durch Häufig: Frakturen** Eingriffe bedingte Komplikationen * Herzinsuffizienz umfasst auch kongestive Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Dysfunktion und verminderte Ejektionsfraktion ** Frakturen beinhalten Osteoporose sowie alle Frakturen mit Ausnahme der pathologischen Frakturen a Nebenwirkungsmeldungen nach Markteinführung b Erhöhte Alaninaminotransferase und/oder erhöhte Aspartataminotransferase umfasst erhöhte ALT, erhöhte AST und abnormale Leberfunktion.

Die folgenden Nebenwirkungen des Beschreibung ausgewählter ALT, AST und Gesamt-Bilirubin berichtet. CTCAE-Schweregrades 3 (Version 4.0) Nebenwirkungen In klinischen Phase-III-Studien wurde von traten bei Patienten, die mit Abirateronacetat Hepatotoxizität Grad 3 und 4 (bzw. ALT- behandelt wurden, auf: Hypokaliämie 5%, Kardiovaskuläre Reaktionen oder AST-Anstieg von > 5-fach ULN oder Harnwegsinfektion 2%, erhöhte Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, Bilirubin- Anstieg von > 1,5-fach ULN), Alaninaminotransferase und/oder erhöhte klinisch signifikanter Herzerkrankung im typischerweise während der ersten 3 Monate Aspartataminotransferase 4%, Hypertonie Sinne eines Myokardinfarktes, eines nach Behandlungsbeginn, bei ungefähr 6% 6%, Frakturen 2%, periphere Ödeme, arteriellen thrombotischen Ereignisses in der Patienten berichtet, die Abirateronacetat Herzinsuffizienz 1% und Vorhofflimmern den letzten 6 Monaten, einer schweren oder erhielten. In Studie 3011 trat Hepatotoxizität 1%. Im CTCAE-Schweregrad 3 (Version instabilen Angina, einer Herzinsuffizienz Grad 3 oder 4 bei 8,4% der mit Abirateron 4.0) traten bei < 1% der Patienten der NYHA-Klasse III oder IV (Studie 301) behandelten Patienten auf. Bei zehn Hypertriglyceridämie und Angina Pectoris oder einer Herzinsuffizienz der Klasse II bis Patienten, die Abirateron erhielten, kam es auf. Im CTCAE-Schweregrad 4 (Version IV (Studien 3011 und 302) oder einer wegen Hepatotoxizität zum 4.0) traten bei < 1% der Patienten kardialen Ejektionsfraktion von < 50% Behandlungsabbruch; bei zwei lag eine Harnwegsinfektion, erhöhte waren von den drei Phase-III-Studien Hepatotoxizität Grad 2 vor, bei sechs lag Alaninaminotransferase und/oder erhöhte ausgeschlossen. Alle eingeschlossenen eine Hepatotoxizität Grad 3 vor und bei zwei Aspartataminotransferase, Hypokaliämie, Patienten (aktiv behandelte und mit Placebo lag eine Hepatotoxizität Grad 4 vor. Kein Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern und behandelte Patienten) erhielten eine Patient verstarb in der Studie 3011 aufgrund Frakturen auf. begleitende Androgenentzugstherapie, von Hepatotoxizität. In den klinischen vorwiegend unter Verwendung von LHRH- Phase-III-Studien traten erhöhte Leberwerte In der hormonsensitiven Population (Studie Analoga, die mit Diabetes, Myokardinfarkt, eher bei den Patienten mit erhöhten ALT- 3011) wurde eine höhere Inzidenz für zerebrovaskulären Ereignissen und oder AST-Ausgangswerten auf als bei den Hypertonie und Hypokaliämie beobachtet. plötzlichem Herztod in Verbindung Patienten mit normalen Ausgangswerten. Bei 36,7% der Patienten der gebracht wird. Die Inzidenz für Wenn um > 5-fach ULN erhöhte ALT- oder hormonsensitiven Population wurde über kardiovaskuläre Nebenwirkungen in den AST-Werte oder um > 3-fach ULN erhöhte Hypertonie berichtet (Studie 3011) im Phase-III-Studien bei Patienten, die Bilirubinwerte gemessen wurden, wurde die Vergleich zu 11,8% bzw. 20,2% in den Abirateronacetat eingenommen haben, Gabe von Abirateronacetat ausgesetzt oder Studien 301 und 302. Hypokaliämie wurde verglichen mit Patienten, die Placebo abgebrochen. In zwei Fällen kam es zu bei 20,4% der Patienten der eingenommen haben, war wie folgt: deutlich erhöhten Leberwerten (siehe hormonsensitiven Population beobachtet Vorhofflimmern 2,6% vs. 2,0%, Abschnitt 4.4). Diese zwei Patienten mit (Studie 3011) im Vergleich zu 19,2% bzw. Tachykardie 1,9% vs. 1,0%, Angina einer normalen Baseline-Leberfunktion 14,9% in den Studien 301 und 302. Pectoris 1,7% vs. 0,8%, Herzinsuffizienz entwickelten eine Erhöhung der ALT- oder 0,7% vs. 0,2% und Arrhythmie 0,7% vs. AST-Werte um 15- bis 40-fach ULN und Inzidenz und Schweregrad der 0,5%. der Bilirubin-Werte um 2- bis 6-fach ULN. Nebenwirkungen waren höher in der Nach Absetzen der Behandlung Subgruppe der Patienten mit einem initialen Hepatotoxizität normalisierten sich die Leberwerte bei ECOG-Performance-Status Grad 2 sowie Bei Patienten, die mit Abirateronacetat beiden Patienten und ein Patient wurde auch bei älteren Patienten (≥ 75 Jahre). behandelt wurden, wurde über erneut behandelt, ohne dass die erhöhten Hepatotoxizität mit erhöhten Werten für Werte noch einmal auftraten. In Studie 302 5  Fachinformation TAD I1 rm Abiratel® 500 mg Filmtabletten wurden bei 35 (6,5%) Patienten, die mit Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Androgenen auf Konzentrationen, die Abirateronacetat behandelt wurden, Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. geringer sind als die, die durch die alleinige Erhöhungen der ALT- oder AST-Werte Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- Gabe von LHRH-Analoga oder eine beobachtet. Erhöhungen der Allee 3, D-53175 Bonn, Website: Orchiektomie erreicht werden. Dies Aminotransferase zeigten sich bei allen bis www.bfarm.de anzuzeigen. resultiert aus der selektiven Inhibition des auf 3 Patienten rückläufig (2 mit neuen für die Androgen-Biosynthese multiplen Lebermetastasen und 1 mit 4.9 Überdosierung erforderlichen Enzyms CYP17. PSA dient Erhöhung des AST-Wertes ungefähr 3 Erfahrungen zur Überdosierung von als Biomarker bei Patienten mit Wochen nach der letzten Abirateronacetat- Abirateron beim Menschen sind begrenzt. Prostatakarzinom. In einer klinischen Phase- Dosis). In klinischen Phase-III-Studien III-Studie an Patienten, die auf eine wurde über ein Absetzen der Behandlung Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle vorherige Chemotherapie mit Taxanen nicht aufgrund von Erhöhungen der ALT- und einer Überdosierung soll die Behandlung mehr angesprochen hatten, wiesen 38% der AST-Werte oder abnormaler Leberfunktion ausgesetzt und allgemeine unterstützende Patienten, die mit Abirateronacetat bei 1,1% der mit Abirateronacetat Maßnahmen eingeleitet werden, behandelt wurden, und 10% der Patienten behandelten Patienten sowie bei 0,6% der einschließlich der Überwachung von unter Placebo einen Rückgang des PSA- mit Placebo behandelten Patienten berichtet; Arrhythmien, Hypokaliämie und Werts um mindestens 50% gegenüber dem es wurde über keine Todesfälle aufgrund hinsichtlich Anzeichen und Symptomen Ausgangswert auf. hepatotoxischer Ereignisse berichtet. einer Flüssigkeitsretention. Auch die Leberfunktion soll untersucht werden. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit In klinischen Studien wurde das Risiko für Die Wirksamkeit wurde in drei eine Hepatotoxizität durch Ausschluss von 5. PHARMAKOLOGISCHE randomisierten, Placebo-kontrollierten, Patienten mit einer Hepatitis oder EIGENSCHAFTEN multizentrischen, klinischen Phase-III- signifikanten Veränderungen der 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Studien an Patienten mit mHSPC (Studie Leberwerte zu Beginn der Studie verringert. Pharmakotherapeutische Gruppe: 3011) und mCRPC (Studien 302 und 301) In der Studie 3011 wurden Patienten mit Endokrine Therapie, andere nachgewiesen. In die Studie 3011 wurden ALT- und AST-Ausgangswerten von > 2,5- Hormonantagonisten und verwandte Mittel, Patienten eingeschlossen, die maximal 3 fach ULN, Bilirubinwerten von > 1,5-fach ATC-Code: L02BX03. Monate vor Randomisierung neu mit ULN oder Patienten mit aktiver oder mHSPC diagnostiziert wurden und symptomatischer viraler Hepatitis oder Wirkmechanismus Hochrisiko-Prognosefaktoren aufwiesen. chronischer Lebererkrankung, Aszites oder Abirateronacetat wird in vivo zu Abirateron, Hochrisiko-Prognose war definiert als Blutgerinnungsstörungen infolge einer einem Androgen-Biosynthese-Inhibitor Vorliegen von mindestens 2 der folgenden 3 Leberfunktionsstörung ausgeschlossen. In umgewandelt. Abirateron inhibiert selektiv Risikofaktoren: (1) Gleason-Score von ≥ 8; der Studie 301 wurden Patienten mit ALT- das Enzym 17α-Hydroxylase/C17,20-lyase (2) Vorliegen von mindestens 3 Läsionen in und AST-Ausgangswerten von ≥ 2,5-fach (CYP17). Dieses Enzym wird in Hoden, der Knochenszintigraphie; (3) Vorliegen ULN ohne Lebermetastasen bzw. > 5-fach Nebennieren und Prostata-Tumorgewebe von messbaren viszeralen Metastasen ULN bei vorhandenen Lebermetastasen exprimiert und ist für die Androgen- (ausgeschlossen Lymphknotenbefall). Im ausgeschlossen. In der Studie 302 waren Biosynthese erforderlich. CYP17 katalysiert aktiven Arm wurde Abirateronacetat in Patienten mit Lebermetastasen nicht die Umwandlung von Pregnenolon bzw. einer Dosierung von 1.000 mg täglich in eingeschlossen und Patienten mit ALT- und Progesteron in die Testosteron-Vorstufen Kombination mit niedrig dosiertem AST-Ausgangswerten ≥ 2,5-fach ULN DHEA bzw. Androstenedion durch 17α- Prednison 5 mg einmal täglich zusätzlich zur wurden ausgeschlossen. Traten bei Hydroxylierung und Spaltung der C17,20- ADT (LHRH-Agonist oder Orchiektomie) Patienten während der klinischen Studien Bindung. Die CYP17-Inhibition führt gegeben. Letztere entsprach der abnormale Leberwerte auf, wurden außerdem zu einer erhöhten Standardbehandlung. Patienten im Kontroll- unverzüglich die nötigen Maßnahmen Mineralkortikoid-Produktion in den Arm erhielten ADT und Placebo für sowohl ergriffen: Ein Abbruch der Behandlung war Nebennieren (siehe Abschnitt 4.4). Abirateronacetat als auch Prednison. Die in erforderlich und eine erneute Behandlung der Studie 302 eingeschlossenen Patienten wurde erst wieder aufgenommen, wenn die Androgensensitive Prostatakarzinome waren Docetaxel-naïv; Patienten hingegen, Leberwerte wieder auf die Ausgangswerte sprechen auf eine androgenspiegelsenkende die in der Studie 301 eingeschlossen waren, des Patienten zurückgegangen waren (siehe Behandlung an. Androgenentzugstherapien, hatten zuvor Docetaxel erhalten. Den Abschnitt 4.2). Patienten mit erhöhten ALT- wie eine Behandlung mit LHRH-Analoga Patienten wurde entweder ein LHRH- oder AST-Werten > 20-fach ULN wurden oder eine Orchiektomie, senken die Analogon gegeben, oder es war zuvor eine nicht erneut behandelt. Die Sicherheit einer Androgenproduktion in den Hoden, wirken Orchiektomie bei ihnen vorgenommen erneuten Behandlung bei diesen Patienten sich jedoch nicht auf die worden. Im aktiven Behandlungsarm wurde ist nicht bekannt. Der Mechanismus für eine Androgenproduktion in den Nebennieren Abirateronacetat in einer Dosierung von Hepatotoxizität ist nicht bekannt. oder im Tumor aus. Eine Behandlung mit 1.000 mg täglich in Kombination mit niedrig Abirateronacetat senkt den Serum- dosiertem Prednison oder Prednisolon 5 mg Meldung des Verdachts auf Testosteron-Spiegel auf nicht nachweisbare zweimal täglich gegeben. Die Nebenwirkungen Konzentrationen (bei Verwendung Kontrollgruppe erhielt Placebo mit niedrig Die Meldung des Verdachts auf handelsüblicher Tests), wenn es gemeinsam dosiertem Prednison oder Prednisolon 5 mg Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von mit LHRH-Analoga gegeben wird (oder zweimal täglich. großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine eine Orchiektomie vorgenommen wurde). kontinuierliche Überwachung des Nutzen- Änderungen in der PSA-Konzentration im Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Pharmakodynamische Wirkungen Serum allein sind nicht immer ein Hinweis Angehörige von Gesundheitsberufen sind Abirateronactetat senkt den Spiegel von auf einen klinischen Nutzen. Daher wurde in aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Serum-Testosteron und anderen allen Studien empfohlen, die

6  Fachinformation TAD I1 rm Abiratel® 500 mg Filmtabletten Studienbehandlungen der Patienten so lange Herzerkrankung oder Herzinsuffizienz der PSA-Progression. Die Behandlung wurde beizubehalten, bis die weiter unten New York Heart Association (NYHA)- bis zur Krankheitsprogression, zum aufgeführten Abbruchkriterien der Klasse II-IV waren ausgeschlossen. Widerruf der Einwilligung, zum Auftreten jeweiligen Studie erreicht wurden. Patienten mit vorheriger von inakzetabler Toxizität oder zum Tod Arzneimitteltherapie, Strahlentherapie oder fortgesetzt. In allen Studien war die Anwendung von Operation eines metastasierten Spironolacton nicht erlaubt, da Prostatakarzinoms waren ausgeschlossen Radiographisch progressionsfreies Spironolacton an den Androgenrezeptor mit Ausnahme von bis zu 3 Monaten ADT Überleben war definiert als Zeit von der bindet und die Serum-PSA-Werte erhöhen oder 1 palliativen Bestrahlungszyklus oder Randomisierung bis zum Auftreten einer kann. einer chirurgischen Behandlung von radiographischen Progression oder zum Tod Symptomen, die durch Metastasen aufgrund jeglicher Ursache. Studie 3011 (Patienten mit neu verursacht wurden. Co-primäre Radiographische Progression umfasste den diagnostiziertem Hochrisiko- mHSPC) Wirksamkeitsendpunkte waren Progressionsnachweis anhand einer Das mediane Alter der in Studie 3011 (n = Gesamtüberleben (overall survial, OS) und Knochenszintigraphie (nach den 1.199) eingeschlossenen Patienten betrug 67 radiographisch progressionsfreies modifizierten Kriterien der prostate cancer Jahre. Die Anzahl mit Abirateronacetat Überleben (radiographic progression free working group 2, PCWG2) oder den behandelter Patienten betrug bezogen auf survival, rPFS). Der mediane Progressionsnachweis von ihre ethnische Herkunft 832 Kaukasier Schmerzausgangswert, gemessen anhand Weichteilläsionen anhand von CT oder (69,4%), 246 Asiaten (20,5%), 25 Schwarz- des brief pain inventory-short form (BPI- MRT (nach den Kriterien für die Bewertung oder Afro-Amerikaner (2,1%), 80 anderer SF) betrug sowohl in der Behandlungs- als des Ansprechens der Behandlung bei ethnischer Herkunft (6,7%), 13 auch in der Placebo-Gruppe 2,0. Neben den soliden Tumoren = response evaluation unbekannter/nicht berichteter Herkunft co-primären Endpunkten wurde auch der criteria in solid tumors, RECIST 1.1). (1,1%) und 3 mit indianischem oder Nutzen anhand folgender Faktoren beurteilt: alaskischem Ursprung (0,3%). Der ECOG- Zeit bis zum nächsten skelettalen Ereignis Es wurde ein signifikanter Unterschied im Performance-Status war bei 97% der (skeletal-related event, SRE), Zeit bis zur rPFS zwischen den Behandlungsgruppen Patienten 0 oder 1. Patienten mit bekannten Folgetherapie des Prostatakarzinoms, Zeit beobachtet (siehe Tabelle 2 und Abbildung Hirnmetastasen, unkontrollierter bis zum Beginn einer Chemotherapie, Zeit 1). Hypertonie, klinisch relevanter bis zur Schmerzprogression und Zeit bis zur

Tabelle 2: Radiographisch progressionsfreies Überleben – Stratifizierte Analyse; Intent-to-treat Population (Studie PCR3011) AA-P Placebo Randomisierte Patienten 597 602 Ereignis 239 (40,0%) 354 (58,8%) Zensiert 358 (60,0%) 248 (41,2%) Zeit bis Ereignis (Monate) Median (95% KI) 33,02 (29,57, NE) 14,78 (14,69, 18,27) Bereich (0,0+, 41,0+) (0,0+, 40,6+) p-Werta < 0,0001 Hazard Ratio (95% KI)b 0,466 (0,394, 0,550) Hinweis: + = zensierte Beobachtung, NE (not estimable) = nicht auswertbar. Die radiographische Progression und der Tod sind in der Definition des rPFS-Ereignisses berücksichtigt. AA-P = Patienten, die Abirateronacetat und Prednison erhielten. a p-Wert stammt aus einem Log-Rank-Test, stratifiziert nach ECOG-PS-Score (0/1 oder 2) und viszeralen Läsionen (nicht vorhanden oder vorhanden). b Hazard Ratio geht auf ein stratified proportional hazards model zurück. Hazard Ratio < 1 favorisiert AA-P.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des radiographisch progressionsfreien Überlebens; Intent-to-treat Population (Studie PCR3011)

7  Fachinformation THD I1 rm Abiratel® 500 mg Filmtabletten IOU

80 C

0 4 B 12 16 20 24 28 32 33 40

MDnite ab Fandomisierung Ri iko-Pfi iiten

Abir IeroncbI 533 464 4(N) 353 31 251 177 102 51 21

PIaceb 02 488 367 289 214 188 127 81 41 17 7 Abir teronacet 1 ------Placebo

Im Vergleich zu Placebo plus ADT war eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) zugunsten von AA-P plus ADT mit einer 34%igen Reduktion des Risikos zu versterben zu beobachten (HR = 0,66; 95% KI: 0,56; 0,78; p< 0,0001), (siehe Tabelle 3 und Abbildung 2).

Tabelle 3: Gesamtüberleben der Patienten, die entweder mit Abirateronacetat oder mit Placebos in Studie PCR3011 behandelt wurden (Intent-to-Treat Analyse) Gesamtüberleben Abirateronacetat mit Prednison Placebos (N=597) (N=602) Todesfälle (%) 275 (46%) 343 (57%) Medianes Überleben (Monate) 53.3 36.5 (95% KI) (48.2, NE) (33.5, 40.0) Hazard Ratio (95% KI)1 0.66 (0.56, 0.78) NE=nicht auswertbar 1 Das Hazard-Ratio geht auf ein stratified proportional hazards model zurück. Ein Hazard Ratio < 1 favorisiert Abirateronacetat mit Prednison.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens; Intent-To-Treat Population in Studie PCR3011

8  Fachinformation TAD I1 rm Abiratel® 500 mg Filmtabletten 100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Manate ab 9idc,misierun RIs1ko-Paernen Abiataruiecetet 597 585 529 479 425 389 351 311 240 124 40 0 0 Placebo 302 564 505 432 338 315 256 220 135 39 23 0 0

AI*ateronecatat ------PIacelx

Die Subgruppen-Analysen fallen konsistent definiert und ein Score von 2-3 als mild Verschlechterung des ECOG-Performance- zugunsten der Behandlung mit symptomatisch. Score um ≥ 1 Punkt und Zeit bis zur PSA- Abirateronacetat aus. Der Progression nach den Kriterien der Prostate Behandlungseffekt von AA-P in Hinblick Das mittlere Alter der in Studie 302 Cancer Working Group-2 (PCWG2) auf das rPFS und OS erwies sich in allen eingeschlossenen Patienten betrug 71 Jahre beurteilt. Die Studienbehandlung wurde vordefinierten Subgruppen als vorteilhaft für die mit Abirateronacetat plus Prednison zum Zeitpunkt des eindeutigen klinischen und stimmte konsistent mit dem der oder Prednisolon behandelten Patienten und Progresses abgebrochen. Die Behandlung Gesamtstudienpopulation überein, mit 70 Jahre für die mit Placebo plus Prednison konnte nach Ermessen des Prüfarztes auch Ausnahme der Subgruppe mit einem oder Prednisolon. Die Anzahl mit zum Zeitpunkt des bestätigten ECOG-Score von 2, bei der kein Abirateronacetat behandelter Patienten radiographischen Progresses beendet vorteilhafter Trend beobachtet wurde; hier betrug bezogen auf ihre ethnische Herkunft werden. können keine aussagekräftigen 520 Kaukasier (95,4%), 15 Schwarze Schlussfolgerungen aufgrund des geringen (2,8%), 4 Asiaten (0,7%) und 6 Patienten Das radiographisch progressionsfreie Stichprobenumfangs (n = 40) gezogen waren anderer ethnischer Herkunft (1,1%). Überleben (rPFS) wurde anhand werden. Die eingeschlossenen Patienten wiesen in sequentieller bildgebender Verfahren nach beiden Studienarmen einen Eastern Kriterien der PCWG2 (für Zusätzlich zu den beobachteten postiven Cooperative Oncology Group (ECOG)- Knochenläsionen) und modifizierter Effekten hinsichtlich Gesamtüberleben und Performance-Status von 0 bei 76% und von Kriterien zur Bewertung des Ansprechens rPFS zeigte sich ein Vorteil für 1 bei 24% der Patienten auf. 50% der solider Tumore (für Weichteilläsionen, Abirateronacetat im Vergleich zur Placebo- Patienten hatten nur Knochenmetastasen, Response Evaluation Criteria In Solid Behandlung bezüglich aller prospektiv weitere 31% der Patienten hatten Knochen- Tumors, RECIST) bestimmt. Zur Analyse definierten sekundären Endpunkte. und Weichteil- oder des rPFS wurden zentral geprüfte Befunde Lymphknotenmetastasen und 19% der des radiographischen Progresses verwendet. Studie 302 (Chemotherapie-naïve Patienten hatten nur Weichteil- oder Patienten) Lymphknotenmetastasen. Patienten mit Zum Zeitpunkt der geplanten rPFS-Analyse In diese Studie waren Chemotherapie-naïve viszeralen Metastasen waren waren 401 Ereignisse eingetreten: 150 Patienten eingeschlossen, die ausgeschlossen. Co-primäre Endpunkte (28%) der mit Abirateronacetat behandelten asymptomatisch oder mild symptomatisch waren Gesamtüberleben und radiographisch Patienten und 251 (46%) der mit Placebo waren, und bei denen eine Chemotherapie progressionsfreies Überleben (rPFS). behandelten Patienten wiesen einen noch nicht klinisch indiziert war. Ein Brief Zusätzlich zu den co-primären Endpunkten radiographischen Nachweis eines Pain Inventory-Short Form (BPI-SF)-Score wurde ein Vorteil durch Zeit bis zum Progresses auf oder waren verstorben. Es von 0-1 als stärkster Schmerz in den letzten Opiatgebrauch bei krebsbedingten wurde ein signifikanter Unterschied im rPFS 24 Stunden wurde als asymptomatisch Schmerzen, Zeit bis zum Beginn einer zwischen den Behandlungsgruppen zytotoxischen Chemotherapie, Zeit bis zur beobachtet (Tabelle 4 und Abbildung 3).

9  Fachinformation TAD I1 rm Abiratel® 500 mg Filmtabletten Tabelle 4: Studie 302: Radiographisch progressionsfreies Überleben von Patienten, die entweder mit Abirateronacetat oder Placebo in Kombination mit Prednison oder Prednisolon plus LHRH-Analoga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden Abirateronacetat Placebo (N = 546) (N = 542) Radiographisch progressionsfreies Überleben (rPFS) Progression oder Tod 150 (28%) 251 (46%) Medianes rPFS in Monaten Nicht erreicht 8,3 (95% KI) (11,66; NE) (8,12; 8,54) p-Wert* < 0,0001 Hazard Ratio** (95% KI) 0,425 (0,347; 0,522) NE = Nicht auswertbar * p-Wert berechnet mit einem Log-Rank-Test stratifiziert nach ECOG-Score zu Beginn der Studie (0 oder 1) ** Hazard Ratio < 1 zugunsten von Abirateronacetat

Abbildung 3: Kaplan Meier Kurven des radiographisch progressionsfreien Überlebens von Patienten, die entweder mit Abirateronacetat oder Placebo in Kombination mit Prednison oder Prednisolon plus LHRH-Analoga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden 1UC

60 0

40 0

23 -

0 0 8 0 12 to is MonI b Rndomis rung A 540 48@ 340 164 413 12 U 542 133 3 13 P13:ebo

AA = Abirateronacetat

Patientendaten wurden über den Zeitpunkt radiographischen Progression oder Tod um der zweiten Interimanalyse des Sechshundertsieben (607) Patienten hatten 47% im Vergleich zu Placebo (HR=0,530; Gesamtüberlebens (OS) hinaus gesammelt. einen radiographischen Progress oder waren 95% KI: [0,451; 0,623], p<0,0001). Das Eine Sensitivitätsanalyse der verstorben: 271 (50%) in der mediane rPFS betrug 16,5 Monate in der Nachbeobachtungsdaten des rPFS nach Abirateronacetat-Gruppe und 336 (62%) in Abirateronacetat-Gruppe und 8,3 Monate in Einschätzung des Prüfarztes ist in Tabelle 5 der Placebo-Gruppe. Die Behandlung mit der Placebo-Gruppe. und Abbildung 4 dargestellt. Abirateronacetat reduzierte das Risiko der

Tabelle 5: Studie 302: Radiographisch progressionsfreies Überleben von Patienten, die entweder mit Abirateronacetat oder Placebo in Kombination mit Prednison oder Prednisolon plus LHRH-Analoga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden (Zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse des OS – Einschätzung des Prüfarztes)

10  Fachinformation TAD I1 rm Abiratel® 500 mg Filmtabletten Abirateronacetat Placebo (N = 546) (N = 542)

Radiographisch progres- sionsfreies Überleben (rPFS) Progression oder Tod 271 (50%) 336 (62%) Medianes rPFS in Monaten 16,5 8,3 (95% KI) (13,80; 16,79) (8,05; 9,43) p-Wert* < 0,0001 Hazard Ratio** (95% KI) 0,530 (0,451; 0,623) * p-Wert berechnet mit einem Log-Rank-Test stratifiziert nach ECOG-Score zu Beginn der Studie (0 oder 1) ** Hazard Ratio < 1 zugunsten von Abirateronacetat

Abbildung 4: Kaplan Meier Kurven des radiographisch progressionsfreien Überleben von Patienten, die entweder mit Abirateronacetat oder Placebo in Kombination mit Prednison oder Prednisolon plus LHRH-Analoga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden (Zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse des OS – Einschätzung des Prüfarztes)

AA = Abirateronacetat

Eine geplante Interimsanalyse (IA) des OS Abbruchgrenze für eine statistische signifikanter Vorteil des OS zugunsten der wurde nach 333 beobachteten Todesfällen Signifikanz (siehe Tabelle 6). Die Abirateron-Behandlungsgruppe wurde mit durchgeführt. Die Studie wurde aufgrund Nachbeobachtung des Überlebens wurde einer 19,4%-igen Reduktion des Risikos zu des Ausmaßes des klinischen Vorteils nach dieser IA fortgesetzt. versterben (HR=0,806; 95% KI: [0,697; entblindet und Patienten in der 0,931], p=0,0033) und einer Verbesserung Placebogruppe eine Behandlung mit Die geplante finale Analyse für das OS des medianen OS von 4,4 Monaten Abirateronacetat angeboten. Das wurde durchgeführt, nachdem 741 (Abirateronacetat 34,7 Monate, Placebo Gesamtüberleben war unter Todesfälle beobachtet worden waren (bei 30,3 Monate) gezeigt (siehe Tabelle 6 und Abirateronacetat länger als unter Placebo medianer Nachbeobachtung von 49 Abbildung 5). Diese Verbesserung wurde mit einer 25%-igen Reduktion des Risikos Monaten). Fünfundsechzig Prozent (354 gezeigt, obwohl 44% der Patienten im zu versterben (HR = 0,752; 95% KI: [0,606; von 546) der mit Abirateronacetat Placeboarm Abirateronacetat als 0,934], p=0,0097), aber das OS war nicht behandelten Patienten im Vergleich zu 71% Folgetherapie erhielten. ausgereift und die Interimsergebnisse (387 von 542) der mit Placebo behandelten erreichten nicht die präspezifizierte Patienten waren verstorben. Ein statistisch

Tabelle 6: Studie 302: Gesamtüberleben von Patienten, die entweder mit Abirateronacetat oder Placebo in Kombination mit Prednison oder Prednisolon plus LHRH-Analoga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden

11  Fachinformation THD I1 rm Abiratel® 500 mg Filmtabletten Abirateronacetat Placebo (N = 546) (N = 542) Interimsanalyse des Gesamtüberlebens Todesfälle (%) 147 (27%) 186 (34%) Medianes Überleben (Monate) Nicht erreicht 27,2 (95% KI) (NE; NE) (25,95; NE) p-Wert* 0,0097 Hazard Ratio** (95% KI) 0,752 (0,606; 0,934) Finale Analyse des Gesamtüberlebens Todesfälle (%) 354 (65%) 387 (71%) Medianes Gesamtüberleben in 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3) Monaten (95% KI) p-Wert* 0,0033 Hazard Ratio** (95% KI) 0,806 (0,697; 0,931) NE = Nicht auswertbar * p-Wert berechnet mit einem Log-Rank-Test stratifiziert nach ECOG-Score zu Beginn der Studie (0 oder 1) ** Hazard Ratio < 1 zugunsten von Abirateronacetat

Abbildung 5: Kaplan Meier Überlebenskurven von Patienten, die entweder mit Abirateronacetat oder Placebo in Kombination mit Prednison oder Prednisolon plus LHRH-Analoga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden, finale Analyse

AA = Abirateronacetat

Zusätzlich zu den beobachteten und 5,6 Monate bei Patienten, welche Patienten mit messbarer Verbesserungen im Gesamtüberleben und Placebo erhielten (HR=0,488; 95% KI: Weichteilmanifestation zeigten sich unter rPFS zeigte sich ein Vorteil für [0,420; 0,568], p < 0,0001). Die Zeit bis zur der Behandlung mit Abirateronacetat Abirateronacetat im Vergleich zu Placebo PSA-Progression wurde unter der signifikant mehr Fälle vollständigen und hinsichtlich aller sekundären Endpunkte wie Behandlung mit Abirateronacetat etwa partiellen Tumor- Ansprechens. folgt: verdoppelt (HR=0,488). Der Anteil an Zeit bis zur PSA-Progression nach Kriterien Patienten mit einem bestätigten PSA- Zeit bis zum Opiatgebrauch bei der PCWG2: Die mediane Zeit bis zur PSA- Ansprechen war in der Abirateronacetat- krebsbedingten Schmerzen: Zum Zeitpunkt Progression betrug 11,1 Monate bei Gruppe größer als in der Placebo-Gruppe der finalen Analyse betrug die mediane Zeit Patienten, welche Abirateronacetat erhielten (62% gegenüber 24%; p < 0,0001). Bei bis zum Opiatgebrauch bei Schmerzen 12  Fachinformation TAD I1 rm Abiratel® 500 mg Filmtabletten aufgrund von Prostatakrebs 33,4 Monate bei ein objektives Ansprechen erreichten, definierten radiologischen Progression und Patienten, welche Abirateronacetat erhielten betrug 36% in der Abirateronacetat-Gruppe symptomatischen oder klinischen und 23,4 Monate bei Patienten, welche und 16% in der Placebo-Gruppe (p < Progression auftrat. Patienten mit einer Placebo erhielten (HR=0,721; 95% KI: 0.0001). früheren Ketoconazol-Therapie zur [0,614; 0,846], p < 0,0001). Behandlung des Prostatakarzinoms wurden Schmerz: Die Behandlung mit von dieser Studie ausgeschlossen. Der Zeit bis zum Beginn einer zytotoxischen Abirateronacetat reduzierte signifikant das primäre Endpunkt war das Chemotherapie: Die mediane Zeit bis zum Progressionsrisiko der mittleren Gesamtüberleben. Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie Schmerzintensität um 18% im Vergleich zu betrug 25,2 Monate bei Patienten, welche Placebo (p=0,0490). Die mediane Zeit bis Das mittlere Alter der in die Studie Abirateronacetat erhielten und 16,8 Monate zur Progression betrug 26,6 Monate in der eingeschlossenen Patienten betrug 69 Jahre bei Patienten, welche Placebo erhielten Abirateron-Gruppe und 18,4 Monate in der (zwischen 39 und 95 Jahre). Die Anzahl mit (HR=0,580; 95% KI: [0,487; 0,691], p < Placebo-Gruppe. Abirateronacetat behandelter Patienten 0,0001). betrug bezogen auf ihre ethnische Herkunft Zeit bis zur Verschlechterung des FACT-P 737 Kaukasier (93,2%), 28 Schwarze Zeit bis zur Verschlechterung des ECOG- (Gesamt-Punktzahl): die Behandlung mit (3,5%), 11 Asiaten (1,4%) und 14 Patienten Performance-Score um ≥ 1 Punkt: Die Abirateronacetat senkte das Risiko einer waren anderer ethnischer Herkunft (1,8%). mediane Zeit bis zur Verschlechterung des Verschlechterung des FACT-P 11% der eingeschlossenen Patienten wiesen ECOG-Performance-Score um ≥ 1 Punkt (Gesamtpunktzahl) um 22% im Vergleich einen ECOG-Performance- Score von 2 auf. betrug 12,3 Monate bei Patienten, welche zu Placebo (p=0,0028). Die mediane Zeit bis 70% zeigten im radiologischen Nachweis Abirateronacetat erhielten und 10,9 Monate zur Verschlechterung des FACT-P (Gesamt- eine Progression der Erkrankung mit oder bei Patienten, welche Placebo erhielten Score) betrug 12,7 Monate in der ohne PSA-Progression. 70% hatten zuvor (HR=0,821; 95% KI: [0,714; 0,943], Abirateron-Gruppe und 8,3 Monate in der eine und 30% zweimal eine zytotoxische p=0,0053). Placebo-Gruppe. Chemotherapie erhalten. Lebermetastasen waren bei 11% der mit Abirateronacetat Die folgenden Studienendpunkte zeigten Studie 301 (Patienten, welche eine behandelten Patienten vorhanden. einen statistisch signifikanten Vorteil vorangegangene Chemotherapie erhalten zugunsten einer Behandlung mit hatten) Aus einer geplanten Analyse, die nach 552 Abirateronacetat: In der Studie 301 wurden Patienten Todesfällen durchgeführt wurde, ging eingeschlossen, welche zuvor Docetaxel hervor, dass 42% (333 von 797) der mit Objektives Ansprechen: Objektives erhalten hatten. Es war nicht erforderlich, Abirateronacetat behandelten Patienten und Ansprechen war definiert als der Anteil der dass die Patienten unter Docetaxel eine 55% (219 von 398) der mit Placebo Patienten mit messbarer Erkrankung, die ein Krankheitsprogression zeigten, da die behandelten Patienten verstorben waren. vollständiges oder partielles Ansprechen Chemotherapie auch aufgrund Eine statistisch signifikante Verbesserung nach RECIST-Kriterien erreichten (um als resultierender Toxizität abgebrochen des medianen Gesamtüberlebens war bei Ziel-Läsion berücksichtigt zu werden, werden konnte. Die Studienbehandlung der Patienten zu beobachten, die mit wurde ein Lymphknotendurchmesser zu Patienten wurde beibehalten, bis eine PSA- Abirateronacetat behandelt wurden (siehe Beginn der Studie ≥ 2 cm vorausgesetzt). Progression (bestätigter Anstieg um 25% Tabelle 7). Der Anteil der Patienten mit messbarer gegenüber dem Ausgangswert/Nadir des Erkrankung zu Beginn der Studie, welche Patienten) zusammen mit einer im Protokoll

Tabelle 7: Gesamtüberleben von Patienten, die entweder mit Abirateronacetat oder Placebo in Kombination mit Prednison oder Prednisolon plus LHRH-Analoga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden Abirateronacetat Placebo (N = 797) (N = 398) Primäre Überlebensrate Todesfälle (%) 333 (42%) 219 (55%) Medianes Überleben (Monate) 14,8 10,9 (95% KI) (14,1; 15,4) (10,2; 12,0) p-Werta < 0,0001

13  Fachinformation THD I1 rm Abiratel® 500 mg Filmtabletten Hazard Ratio (95% KI)b 0,646 (0,543; 0,768) Aktualisierte Überlebensan- alyse Todesfälle (%) 501 (63%) 274 (69%) Medianes Überleben (Monate) 15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1) (95% KI) Hazard Ratio (95% KI) b 0,740 (0,638; 0,859) a Der p-Wert geht auf einen Log-Rank-Test zurück, der nach ECOG-Performance-Status-Score (0-1 versus 2), Schmerz- Score (fehlend versus vorhanden), Anzahl früherer Chemotherapien (1 versus 2) und Typ der Krankheitsprogression (nur PSA versus radiologisch) stratifiziert wurde. b Hazard Ratio geht auf ein stratified proportional hazards model zurück. Hazard Ratio < 1 begünstigt Abirateronacetat

Nach den ersten Behandlungsmonaten hatte zu jedem Bewertungszeitpunkt ein höherer Anteil der mit Abirateronacetat behandelten Patienten im Vergleich zum Anteil der mit Placebo behandelten Patienten überlebt (siehe Abbildung 6).

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Überlebenskurven von Patienten, die entweder mit Abirateronacetat oder Placebo in Kombination mit Prednison oder Prednisolon plus LHRH-Analoga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden

AA = Abirateronacetat

Subgruppen-Analysen zum Überleben zeigten einen konsistenten Überlebensvorteil für die Behandlung mit Abirateronacetat (siehe Abbildung 7).

Abbildung 7: Gesamtüberleben nach Subgruppe: Hazard Ratio und 95% Konfidenzintervall

14  Fachinformation IRD I1 rm Abiratel® 500 mg Filmtabletten r•.I in r-1:n L . Var bIe Subgruppe &A PI ceFn HP 95% KI N &II F Li ner Alle 14,5 10 066 (0.56, 0.79) 11 5

ECD2 : 'i - S1 i I cl_I 1&3 11 7 0134 (0.53, 0.78) 1 063

T.3 7 I O.?1 (0-53 •1 24) 127 II . 16.2 13 0.64 (0 50, 0. 2) 13139

126 SS 0,68 (1153, 0,85) .536

1&4 11 5 0.63 (0 51 0Th) 833

2 14 103 0,74 (0.55, 0.99) 362

ru PSA E 123 I —H 0.139 (1:1 42, 0 2) 3133

14.2 104 069 (0.56, 084) 832

1215 8.4 0.70 (0.52, 0.94) 353

Nein 154 112 0.132 (0.50, 076) 1542

0.5 0.75 1 1.5

Ps ez:

AA = Abirateronacetat; BPI = Brief Pain Inventory (Schmerz-Score); KI=Konfidenzintervall; ECOG=Performance-Score der Eastern Cooperative Oncology Group; HR=Hazard Ratio; NE=nicht auswertbar

Zusätzlich zur beobachteten Verbesserung mindestens 30% gegenüber dem Verglichen mit der Placebo-Gruppe hatte des Gesamtüberlebens sprachen alle Ausgangswert auf der Skala für den ein kleinerer Anteil der Patienten in der sekundären Endpunkte der Studie für stärksten Schmerz im BPI-Schmerz-Score Abirateron-Gruppe skelettale Ereignisse Abirateronacetat und waren nach (BPI-SF) über die letzten 24 Stunden ohne nach 6 Monaten (18% gegenüber 28%), Anpassung für multiples Testen statistisch Erhöhung der Analgetika bei zwei nach 12 Monaten (30% gegenüber 40%) und signifikant: aufeinander folgenden Bewertungen im nach 18 Monaten (35% gegenüber 40%). Abstand von vier Wochen beobachtet Die Zeit bis zum ersten skelettalen Ereignis Patienten, die Abirateronacetat erhalten werden konnte. Nur Patienten mit einem in der 25. Perzentile war in der Abirateron- hatten, wiesen eine signifikant höhere PSA- Schmerzausgangswert von ≥ 4 und Gruppe mit 9,9 gegenüber 4,9 Monaten Gesamt-Responserate auf (definiert als ≥ mindestens einem nach dem doppelt so hoch wie in der Kontrollgruppe. 50%iger Rückgang gegenüber dem Schmerzausgangswert erhobenen Wert Ein skelettales Ereignis was definiert als Ausgangswert) als Patienten, die Placebo gingen in die Bewertung zum pathologische Fraktur, erhalten hatten: 38% gegenüber 10%, p < Schmerzrückgang ein (n = 512). Rückenmarkskompression, palliative 0,0001. Knochenbestrahlung oder Operation am Ein geringerer Anteil der mit Knochen. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression Abirateronacetat behandelten Patienten betrug bei mit Abirateronacetat behandelten verzeichnete im Vergleich zu Kinder und Jugendliche Patienten 10,2 Monate und bei mit Placebo placebobehandelten Patienten eine Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat behandelten Patienten 6,6 Monate (HR = Schmerz-Progression nach 6 (22% für Abirateronacetat eine Freistellung von 0,580; 95% KI: [0,462; 0,728], p < 0,0001). gegenüber 28%), 12 (30% gegenüber 38%) der Verpflichtung zur Vorlage von und 18 Monaten (35% gegenüber 46%). Ergebnissen zu Studien in allen Das mediane radiologische Schmerz-Progression war definiert als pädiatrischen Altersklassen in progressionsfreie Überleben betrug bei mit Zunahme von ≥ 30% gegenüber dem fortgeschrittenem Prostatakarzinom Abirateronacetat behandelten Patienten 5,6 Ausgangswert auf der Skala für den gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Monate und bei Patienten, die Placebo stärksten Schmerz im BPI-Schmerz-Score Informationen zur Anwendung bei Kindern erhielten, 3,6 Monate (HR = 0,673; 95% KI: (BPI-SF) über die letzten 24 Stunden ohne und Jugendlichen). [0,585; 0,776], p < 0,0001). Verringerung der Analgetika bei zwei aufeinander folgenden Besuchen oder einer 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Schmerz Erhöhung der Analgetika um ≥ 30% bei Nach Gabe von Abirateronacetat wurde die Der Anteil der Patienten mit einem zwei aufeinander folgenden Besuchen. Die Pharmakokinetik von Abirateron und Schmerzrückgang war in der Abirateron- Zeit bis zur Schmerz-Progression beim 25. Abirateronacetat bei gesunden Probanden, Gruppe statistisch signifikant höher als in Perzentil betrug in der Abirateron-Gruppe bei Patienten mit metastasiertem der Placebo-Gruppe (44% gegenüber 27%, 7,4 Monate und in der Placebo-Gruppe 4,7 fortgeschrittenem Prostatakarzinom und bei p = 0,0002). Ein Responder auf eine Monate. Probanden ohne Krebserkrankung mit Schmerztherapie war definiert als Patient, Leber- oder Nierenfunktionsstörung bei dem ein Rückgang der Schmerzen um Skelettale Ereignisse untersucht. Abirateronacetat wird in vivo 15  Fachinformation TAD I1 rm Abiratel® 500 mg Filmtabletten schnell in den Androgen-Biosynthese- und Abirateron (etwa 55% bzw. 22% der Methode verglichen. Die systemische Inhibitor Abirateron umgewandelt (siehe angewendeten Dosis). Exposition von Abirateron stieg nach Abschnitt 5.1). einmaliger oraler Gabe von 1.000 mg bei Leberfunktionsstörung Personen mit dialysepflichtiger terminaler Resorption Die Pharmakokinetik von Abirateronacetat Niereninsuffizienz nicht an. Die Gabe bei Nach oraler Gabe von Abirateronacetat in wurde bei Probanden mit vorbestehender Patienten mit einer Einschränkung der nüchternem Zustand beträgt die Zeit bis zum leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder Nierenfunktion, einschließlich einer Erreichen der maximalen Abirateron- mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) schweren Einschränkung der Konzentration im Plasma etwa 2 Stunden. Leberfunktionsstörung und bei gesunden Nierenfunktion, erfordert keine Kontrollpersonen untersucht. Die Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2). Die Gabe von Abirateronacetat mit systemische Abirateron-Exposition stieg Allerdings liegen keine klinischen Nahrungsmitteln führt im Vergleich zur nach einmaliger oraler Gabe von 1.000 mg Erfahrungen bei Patienten mit Gabe im nüchternen Zustand, abhängig vom bei Probanden mit einer vorbestehenden Prostatakarzinom und schwerer Fettgehalt der Mahlzeit, zu einem bis zu 10- leichten Leberfunktionsstörung um etwa Einschränkung der Nierenfunktion vor. Bei fachen (AUC) und bis zu 17-fachen (Cmax) 11% und bei Probanden mit einer diesen Patienten ist Vorsicht geboten. Anstieg der mittleren systemischen vorbestehenden mäßigen Abirateron-Exposition. Angesichts der Leberfunktionsstörung um 260% an. Die 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit normalen Variation bei Inhalt und mittlere Halbwertzeit von Abirateron In allen tierexperimentellen Zusammensetzung der Mahlzeiten führt die verlängert sich bei Probanden mit einer Toxizitätsstudien waren die zirkulierenden Einnahme von Abiratel zusammen mit leichten Leberfunktionsstörung auf etwa 18 Testosteron-Spiegel signifikant reduziert. Mahlzeiten potenziell zu einer sehr Stunden und bei Probanden mit einer Infolgedessen wurden eine Reduzierung der variablen Exposition. Daher darf Abiratel mäßigen Leberfunktionsstörung auf etwa 19 Organgewichte, morphologische und/oder nicht zusammen mit Nahrungsmitteln Stunden. histopathologische Veränderungen an eingenommen werden. Abiratel Reproduktionsorganen sowie an Filmtabletten müssen einmal täglich auf In einer weiteren Studie wurde die Nebennieren, Hypophyse und Brustdrüsen leeren Magen als Einzeldosis eingenommen Pharmakokinetik von Abirateron bei beobachtet. Alle Veränderungen waren werden. Abiratel darf frühestens zwei Probanden mit vorbestehender schwerer vollständig oder teilweise reversibel. Die Stunden nach dem Essen eingenommen (Child-Pugh-Klasse C) Veränderungen an den werden und Nahrungsmittel dürfen Leberfunktionsstörung (N=8) und bei 8 Reproduktionsorganen und den Androgen- frühestens eine Stunde nach der Einnahme gesunden Kontrollprobanden mit normaler sensitiven Organen sind konsistent mit der von Abiratel gegessen werden. Die Leberfunktion untersucht. Verglichen mit Pharmakologie von Abirateron. Alle mit der Filmtabletten müssen unzerteilt mit Wasser den Probanden mit normaler Leberfunktion Behandlung zusammenhängenden geschluckt werden (siehe Abschnitt 4.2). stieg bei den Probanden mit einer schweren hormonellen Veränderungen waren Leberfunktionsstörung die AUC von reversibel oder zeigten sich nach einem Verteilung Abirateron um etwa 600% an und der Anteil Regenerationszeitraum von 4 Wochen Die Plasma-Proteinbindung von 14C- an frei verfügbarem Wirkstoff erhöhte sich rückläufig. Abirateron im menschlichen Plasma beträgt um 80%. 99,8%. Das scheinbare Verteilungsvolumen Abirateronacetat führte zu einer beträgt etwa 5.630 l, was darauf hindeutet, Bei Patienten mit vorbestehender leichter Herabsetzung der Fertilität in dass sich Abirateron stark im peripheren Leberfunktionsstörung ist keine Reproduktionsstudien an männlichen und Gewebe verteilt. Dosisanpassung erforderlich. Die weiblichen Ratten, welche sich 4 bis 16 Anwendung von Abirateronacetat soll bei Wochen nach Absetzen des Biotransformation Patienten mit mäßiger Abirateronacetats vollständig zurückbildete. Nach oraler Gabe von 14C-Abirateronacetat Leberfunktionsstörung, bei denen ein als Kapseln wird Abirateronacetat zu Nutzen deutlich das potentielle Risiko In einer Studie an Ratten zur Abirateron hydrolysiert und dann durch überwiegt, sorgfältig überprüft werden Entwicklungstoxizität beeinflusste Sulfatierung, Hydroxylierung und (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Abirateronacetat die Schwangerschaft und Oxidation primär in der Leber metabolisiert. Abirateronacetat soll bei Patienten mit führte zu reduziertem Faetalgewicht und Der Großteil der zirkulierenden schwerer Leberfunktionsstörung nicht Überleben. Es wurden Auswirkungen auf Radioaktivität (etwa 92%) liegt in Form von angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, die äußeren Geschlechtsorgane beobachtet, Metaboliten von Abirateron vor. Von 15 4.3 und 4.4). auch wenn Abirateronacetat nicht teratogen nachweisbaren Metaboliten machen die war. beiden Hauptmetabolite Abirateron-Sulfat Bei Patienten, die während der Behandlung und N-Oxid-Abirateron-Sulfat jeweils 43% eine Hepatotoxizität entwickeln, kann eine In den Studien zur Reproduktions- und der gesamten Radioaktivität aus. Unterbrechung der Behandlung und eine Entwicklungstoxizität an Ratten waren alle Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Veränderungen in Bezug zu der Elimination Abschnitte 4.2 und 4.4). pharmakologischen Wirkung von Die mittlere Halbwertzeit von Abirateron im Abirateron. Plasma beträgt basierend auf Daten von Nierenfunktionsstörung gesunden Probanden etwa 15 Stunden. Nach Die Pharmakokinetik von Abirateronacetat Abgesehen von den Veränderungen der oraler Gabe von 1.000 mg 14C- wurde bei Patienten mit terminaler Reproduktionsorgane, die in allen Abirateronacetat werden etwa 88% der Niereninsuffizienz und festem tierexperimentellen Toxizitätsstudien radioaktiven Dosis im Fäzes und etwa 5% Hämodialyse-Programm gegenüber beobachtet wurden, lassen die präklinischen im Urin gefunden. Die Hauptbestandteile im Kontrollpersonen mit normaler Daten, die auf den konventionellen Studien Fäzes sind unverändertes Abirateronacetat Nierenfunktion nach der matched-pair- zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei

16  Fachinformation TAD I1 rm Abiratel® 500 mg Filmtabletten wiederholter Gabe, Genotoxizität und 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für karzinogenes Potenzial basieren, keine die Beseitigung und sonstige Hinweise zur besonderen Gefahren für den Menschen Handhabung erkennen. In einer 6-monatigen Studie an Aufgrund seines Wirkmechanismus kann transgenen Mäusen (Tg.rasH2) war dieses Arzneimittel den sich entwickelnden Abirateronacetat nicht karzinogen. In einer Fetus schädigen. Daher sollen Frauen, die 24-monatigen Karzinogenitätsstudie an schwanger sind oder schwanger sein Ratten erhöhte Abirateronacetat die könnten, es nicht ohne Schutzvorkehrungen, Inzidenz für Interstitialzell-Neoplasien in z.B. Handschuhe, handhaben. den Hoden. Dieses Ergebnis wird mit der pharmakologischen Wirkung vonNicht verwendetes Arzneimittel oder Abirateron in Verbindung gebracht und ist Abfallmaterial ist entsprechend den rattenspezifisch. Bei weiblichen Ratten warnationalen Anforderungen zu beseitigen. Abirateronacetat nicht karzinogen. Dieses Arzneimittel kann für die aquatische Umwelt ein Risiko darstellen (siehe Beurteilung der Risiken für die Umwelt Abschnitt 5.3). (Environmental risk assessment [ERA]) Der Wirkstoff Abirateron stellt ein Umweltrisiko für die aquatische Umwelt 7. INHABER DER ZULASSUNG dar, insbesondere für Fische. TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 27472 Cuxhaven 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Tel.: (04721) 606 0 Tablettenkern: Fax: (04721) 606 333 Lactose-Monohydrat E-Mail: [email protected] Hypromellose Natriumdodecylsulfat 8. ZULASSUNGSNUMMER Croscarmellose-Natrium 7000493.00.00 Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid beschichtet 9. DATUM DER ERTEILUNG DER Hochdisperses Siliciumdioxid ZULASSUNG Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] Datum der Erteilung der Zulassung: 18.Juli.2022 Filmüberzug: Macrogol 3350 10. STAND DER INFORMATION Poly(vinylalkohol) Mai 2025 Talkum Titandioxid (E171) 11. VERKAUFSABGRENZUNG Eisen(III)-oxid (E172) Verschreibungspflichtig Eisen(II,III)-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Blisterpackung (PVC/PE/PVDC//Pap/Al): 56, 60 oder 90 Filmtabletten in einer Faltschachtel. Blisterpackung (PVC/PE/PVDC//Pap/Al), Kalenderpackung: 14, 56 oder 112 Filmtabletten in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.